C5.

ASPECTE PARTICULARE ALE

REGULILOR DE BUNA PRACTICA
DE FABRICATIE
Validarea de proces si validarea
igienizarii echipamentelor
Conf. Dr. Olah Neli - Kinga
VALIDAREA
 Pentru orice proces critic
 Studiile de validare trebuie să consolideze buna
practică de fabricaţie şi trebuie să fie conduse în
conformitate cu proceduri definite.
 Rezultatele şi concluziile trebuie să fie înregistrate.
 Orice modificare a unui proces duce la validare sau
revalidare
 Orice proces trebuie revalidat periodic, chiar dacă nu
există modificări
PLANIFICAREA ŞI DOCUMENTAŢIA
 Plan standard de validare  Protocolul de validare
 rezumat scurt, concis şi clar şi să  Descrie ce trebuie făcut
conţină date despre cel puţin
următoarele:  Condiţiile de acceptare
 politica de validare;  Raportul de validare
 structura organizatorică a  Face referire la protocol şi
activităţilor de validare; rezultate
 o prezentare concisă a  Descrie deficienţele
facilităţilor, sistemelor, Orice modificare trebuie
echipamentelor şi proceselor justificată
care vor fi validate;
 Face recomandări
 tipizate pentru documente:
tipizatul folosit pentru protocoale  Concluzii
şi rapoarte;
 planificări şi programe;
 controlul schimbărilor;
 referiri la documentele existente.
TIPURI DE VALIDARE
 În mod normal, validarea procesului trebuie să fie
terminată înaintea distribuţiei şi vânzării
medicamentului (validare prospectivă).
 În cazuri excepţionale, când acest lucru nu este posibil,
poate fi necesar să se valideze procesele în timpul
fabricaţiei de rutină (validare concurentă).
 Procesele folosite de un anume timp trebuie de
asemenea validate (validare retrospectivă).
 Orice validare începe cu calificarea echipamentelor de
lucru critice
 Asigură rezultatele de încredere
VALIDAREA PROSPECTIVĂ
 trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:
 a) descrierea pe scurt a procesului;
 b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie să fie
investigate;
 c)lista echipamentelor/facilităţilor care trebuie să fie utilizate (incluzând
echipamentul de măsurare/monitorizare/înregistrare), împreună cu statutul lor
referitor la calibrare;
 d) specificaţiile produsului finit, pentru eliberare;
 e) lista metodelor analitice, după caz;
 f) controalele în proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
 g) testări suplimentare care trebuie să fie realizate, cu criterii de
acceptabilitate şi validarea analitică, după cum este cazul;
 h) planul de prelevare;
 i) metode pentru înregistrarea şi evaluarea rezultatelor;
 j) funcţii şi responsabilităţi;
 k) calendarul propus.
VALIDAREA CONCURENTĂ
 Trebuie justificată, documentată şi aprobată
 Documentaţia este identică cu cea de la validarea prospectivă
VALIDAREA RETROSPECTIVĂ
 Se bazează pe date istorice
 Se bazează dar nu se limitează la:
 Înregistrări de procesare şi ambalare
 Grafice de control în proces
 Registre de întreţinere
 Controlul schimbărilor
 Studii de eficienţă şi stabilitate

 Se realizează pe 10-30 serii consecutive

VALIDAREA IGIENIZĂRII
 Confirmă eficacitatea igienizării
 Confirmă alegerea corectă a detergenţilor –
dezinfectanţilor
 Folosirea de metode de analiză validate pentru
demonstrarea eficacităţii igienizării
 Se validează doar curăţarea zonelor critice, deşi
igienizarea presupune curăţarea întregului
echipament
 Se monitorizează periodic pentru a asigura eficienţa
continuă
VALIDAREA IGIENIZĂRII
 Validarea procesului de igienizare trebuie efectuată în mod
obligatoriu în următoarele situaţii:
 concomitent cu validarea unui utilaj nou sau validarea procesului de
fabricaţie al unui produs nou;
 cu ocazia oricărei modificări semnificative a unui utilaj sau proces de
fabricaţie;
 cu ocazia oricărei modificări semnificative a procedurilor de igienizare.
 Validarea operaţiilor de igienizare se bazează în principal pe
verificarea că, după efectuarea igienizării respective, pe părţile
interesate ale aparaturii nu rămân resturi de produs sau de
detergenţi (utilizaţi pentru igienizare) în cantitate mai mare
decât o limită prestabilită.
CRITERIUL ALEGERII POZIŢIILOR CELOR
“MAI NEFAVORABILE”

 Pe parcursul probelor de validare trebuie identificate

părţile cel mai dificil de curăţat, fie datorită
conformaţiei, fie poziţiei: pe acestea trebuie efectuate
probele destinate să verifice eficacitatea curăţirii; este
logic să se presupună că dacă operaţiile de curăţire şi
igienizare se dovedesc eficiente faţă de aceste părţi
sau poziţii (locuri) “nefavorabile”, cu atât mai mult vor
avea eficienţa faţă de restul aparaturii.
CRITERIUL ALEGERII PRODUSULUI CEL
“MAI NEFAVORABIL”
 În cazul aparaturii utilizate pentru mai multe produse diferite, trebuie să se
identifice acela care conţine principiul activ cel mai greu de îndepărtat prin
operaţia de curăţare prevăzută: în acest scop se alege acela mai puţin
solubil în apă (pe baza probelor experimentale directe sau a datelor
cuprinse în farmacopee sau publicaţii similare).
CONTROALE ŞI CONDIŢII DE
ACCEPTARE
 Analizele de laborator de efectuat: în general se
determină resturile din principiul activ mn şi, atunci când
se utilizează, resturile de detergenţi;
 Instrucţiunile detaliate pentru executarea acestora
(metoda de analiză), cuprinzând următoarele indicaţii:
aparatura şi reactivii care se folosesc;
mostra produsului mn de folosit şi eventuala lui
pretratare; acesta trebuie să fie în stare lichidă, în
soluţie sau suspensie pregătită într-un anumit
mod, sau în forma sa obişnuită de fabricaţie;
tratamentul preliminar care trebuie aplicat părţilor
aparaturii, pieselor martor sau tampoanelor de
examinat;
procedeul de determinare a reziduurilor din principiul
activ mn;
procedeul de determinare a reziduurilor de detergent
(în general prin analiza conductometrică a apelor
de spălare);
numărul de repetări de efectuat (de regulă trei);
metodele de calcul ale rezultatelor.
Toate metodele de analiză adoptate trebuie în
prealabil validate şi trebuie să aibă o sensibilitate
compatibilă cu criteriile de acceptare.
 Criteriile de acceptare pentru fiecare analiză:
Pentru principiul activ mn se stabileşte în
general ca limită sensibilitatea metodei
de analiză utilizată, care trebuie să fie de
mărimea dozei maxime ineficace (căreia
nu-i corespunde nici o reacţie
farmacologică sau de 1/1000 din doza
farmacologică (doza minimă căreia îi
corespunde un efect terapeutic), funcţie
de care dintre cele două este mai scăzută.
Referirea la doza maximă ineficace este în
mod special importantă în cazul
produselor toxice.
pentru detergenţi, dacă se utilizează metode
conductometrice, limita este în mod
normal de ordinul a câţiva S.
este de asemenea prevăzută o examinare
vizuală a părţilor şi/sau a pieselor martor
la care trebuie să se constate absenţa
oricărei urme vizibile de impurităţi.
VERIFICAREA EFICIENŢEI CICLULUI DE
SPĂLARE
 Proba de validare comportă aplicarea unui ciclu de
spălare redus faţă de cel prevăzut de procedeul
standard (de exemplu cu o cantitate mai mică de apă
şi/sau o durată inferioară).
 Experimentarea are drept scop de a pune la punct un
ciclu de spălare redus, de aşa natură încât după
aplicarea acestuia pe părţile şi/sau piesele martor
“murdărite” conform celor descrise mai sus, cantităţile
rămase din principiul activ mn şi din detergentul
utilizat să se încadreze în criteriile de acceptare
prevăzute.
VALIDAREA CU CIP
 - Ciclul de spălare este în general compus din mai multe faze (prespălare, spălare, limpezire),
pentru fiecare dintre acestea trebuind să se standardizeze parametrii operativi optimi (durata,
debitul apei de spălare, temperatura, cantitatea de detergent, etc.).
 - Trebuie să se verifice şi să se rezolve următoarele aspecte critice:
 - Debitul apei de spălare şi de limpezire: pompele utilajului trebuie să asigure constant debitul stabilit,
în interiorul tubulaturii supuse spălării, în aşa fel încât acestea să fie complet pline pe parcursul
tratamentului; în acest scop are o importanţă deosebită verificarea metrologică şi etalonarea
manometrelor şi debitmetrelor cu care trebuie dotat utilajul.
 - Dispozitivele de stropire trebuie dimensionate şi amplasate astfel încât să garanteze că apa de spălare
ajunge pe toate părţile interesate ale utilajului.
 - În interiorul utilajului supus spălării nu trebuie să existe puncte de stagnare a apei.
 - Pe parcursul fazelor de spălare în care este prevăzută utilizarea detergenţilor, trebuie să se asigure o
concentraţie constantă a acestora.
 - Temperatura apei pe parcursul diferitelor faze de spălare trebuie să se menţină între valorile
prestabilite (în general între 60o – 80o C). În acest scop o atenţie specială trebuie acordată sistemului
de reglare a temperaturii, precum şi instrumentelor de măsură şi control aferente.
 - În cazul în care funcţionarea instalaţiei de spălare este asigurată de un sistem computerizat, acesta la
rândul său trebuie validat.
PROTOCOLUL DE VALIDARE
 Abrevieri şi definiţii
 Descrierea aparaturii care constituie
obiectul operaţiei de curăţire, completată
dacă este necesar de diagrame, scheme
etc.;
 Dacă utilajul este dotat cu dispozitiv
“clean-in-place”, trimitere la calificarea
acestuia
 Descrierea procedurii de curăţare (sau
trimitere la aceasta, dacă este deja
codificată) care constituie obiectul
validării.
 Descrierea detaliată a regulamentului de validare; în special trebuie
clar specificate următoarele informaţii:
 descrierea ciclului de spălare redus care trebuie aplicat;
 părţile şi/sau poziţiile “cele mai nefavorabile” asupra cărora
trebuie efectuate probele de validare, cu descrierea criteriilor
adoptate pentru alegerea acestora;
 descrierea eventualelor piese martor şi/sau tampoane de
utilizat;
 produsul mn şi principiul activ mn de utilizat, cu documentarea
criteriului adoptat (experimental sau bibliografic) pentru
alegerea acestora;
 metodele de depunere a eşantioanelor din produsul mn (şi
unde este cazul, de detergent) pe părţile sau/şi pe piesele
martor examinate;
 metode de analiză care trebuie folosite pentru determinarea
principiului activ mn şi a detergentului cu indicarea sensibilităţii
metodei şi indicarea validării acestora;
 numărul de repetări de efectuat (de regulă cel puţin trei).
 Probe experimentale
 Condiţii de acceptare
 Competenţe şi responsabilităţi
 Revalidare
 Documente anexate
RAPORTUL DE VALIDARE
 Descrierea schematică a probelor efectuate şi rezultatele obţinute;
 Descrierea detaliată şi justificarea eventualelor abateri/deviaţii
 Concluzii