PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER

Conf. Dr. Monica Dragomir

Cancerul - perspectiva globala
In 2009 :
- 12,9 milioane cazuri noi
In 2020:
- 16,8 milioane de cazuri noi
In 2030:
- 27 milioane de cazuri noi
- 17 milioane de decese prin cancer
Pot fi salvate :
- 2 milioane de vieti in 2020
- 6,5 milioane de vieti in 2040
40% dintre cancere pot fi prevenite !!!
Cancerul este cea mai importanta cauza de deces in lume
Care sunt cele mai frecvente cancere?
Realitati despre cancer

Lupta impotriva cancerului se desfasoara la doua nivele

• Impotriva dobandirii cancerului (preventie)
• Impotriva decesului prin cancer

NIVELURILE DE PREVENTIE IN CANCER

• Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc
(expunerea la carcinogenii cunoscuti ) avand ca scop scaderea incidentei
cancerelor.

• Preventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase,

identificate prin actiuni de depistare sau prin diagnostic precoce.

• Preventia tertiara este preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala

si profesionala a bolnavilor tratati.

DEPISTAREA ≠ DIAGNOSTIC PRECOCE

Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice
ale bolii.
- Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele
aparent sanatoase de cele care pot suferi de boala.

Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin

autoexamen sau examen medical
PREVENTIA PRIMARA:
Recomandarile grupurilor de experti cancerologi
Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: A Global Perspective
WCRF: The World Cancer Reseaech Fund + AICR: American Institute for Cancer Research
• Descurajarea productiei,promovarii si utilizarii tutunului
• Consum moderat de alcool.
• Evitarea expunerii excesive la soare.
• Respectarea masurilor de protectie a muncii in activitatea profesionala.
• Recomandari legate de dieta si stil de viata:
- Alimentatie variata, bazata pe fructe si vegetale,
- Mentinerea greutatii normale
- Activitate fizica
- Regim alimentar « anticanceros »

• In 2020 unul din trei decese la adultii din intreaga lume este de asteptat
sa fi fost produs de fumat.

• Fumatul de tigari se afla in relatie cu decesele prin cancer cu localizare la

nivelul cavitatii bucale, esofagului, faringelui, laringelui, plamanului, pancreasulu
si vezicii biliare.
FCTC: The WHO Framework Convention on Tobacco Control
Conventia- cadru privind controlul fumatului
Mai 2003:
• 192 tari aproba textul primului tratat mondial al sanatatii
• 40 tari au ratificat tratatul
• Tratatul a devenit, formal, o lege internationala
• Tratatul moduleaza doar relatiile dintre tarile care l-au ratificat.

ALIMENTATIA
• Hidrocarburi aromatice policiclice in alimentele afumate sau arse;
• Aflatoxine in alune
• Compusii N-nitrozo formati din nitriti, in carne si legume
• Acetaldehida in bauturile alcoolice
• Acrilamida in alimentele bogate in carbohidrati prajite sau coapte

In realitate boala nu este produsa exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de dietele

occidentale moderne consistente, dar sarace in fructe si legume.
Cancerul poate fi prevenit in majoritatea cazurilor.
Cauzele principale ale cancerului sunt fumatul si dieta inadecvata.
• Intre 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite printr-o dieta
adecvata, prin activitate fizica si prin mentinerea unei greutati corporale optime.
• Raportat la incidenta actuala, o dieta adecvata poate preveni anual 3-4
milioane de cazuri de cancer.
• Regimurile care contin cantitati mari de legume si fructe pot preveni ≥ 20%
din totalul cazurilor de cancer.
 Modalitati de reducere a incidentei cancerului prin
dieta si stil de viata
Promovate de Societatea Americana de Cancer si UICC:

• Legume si fructe: se vor consuma legume si fructe 400-800 g/zi in 5 sau

mai multe portii/zi, tot timpul anului.

• Mentinerea greutatii corporale: se va evita atat subponderalitatea cat si

supraponderalitatea; se va limita cresterea in greutate la maturitate la maxim 5
kg.

• Activitate fizica zilnica moderata:

≥30 minute 5 zile/saptamana pentru adulti
≥ 60 minute 5 zile /saptamana pentru copii si adolescenti).

Rezumatul recomandarilor dietetice (2)

• Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase,
radacinoase, 600-800 g in 7 sau mai multe portii/zi. Alimentele vor suferi o
prelucrare termica minima. Se va limita consumul de zahar rafinat.
• Bauturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; daca totusi
se consuma se va limita la maxim doua bauturi/zi pentru barbati si una pentru
femei (o bautura= 250 ml bere, 100 ml vin, 25 ml bautura tare)
• Sarea: se va limita consumul alimentelor sarate si folosirea sarii la gatit.
Se vor folosi plante aromate si mirodenii.

Rezumatul recomandarilor dietetice (3)

• Conservarea: refrigerarea pentru pastrarea alimentelor perisabile.
• Aditivi si reziduuri: cand nivelul aditivilor, impuritatilor si a altor reziduuri
este ajustat corect, prezenta acestora in alimente si bauturi nu este periculoasa.
Utilizarea lor necorespunzatoare poate dauna sanatati (aceasta se aplica mai
ales in tarile in curs de dezvoltare).
• Prepararea: pentru carne si peste se va evita prajirea. Urmatoarele
produse se vor consuma doar ocazional: carne si peste preparate la gratar direct
in foc, carne conservata si afumata.

ACTIVITATE FIZICA ZILNICA

• Include activitatea fizica in activitatea ta zilnica ori de cate ori este posibil.
• Incearca sa mergi pe jos sau pe bicicleta pana la serviciu sau pana la
magazin dacat sa iei autobuzul sau masina.
• Urca si coboara pe scari in loc sa folosesti liftul.
• Plimba cainele
• Activitatile gospodaresti precum aranjatul patului, curatatul si spalatul
reprezinta activitati fizice zilnice benefice.

ALCOOLUL SI CANCERUL
• Legatura demonstrata dintre consumul de alcool si cancerele tractului
digestiv superior ( cavitate bucala, faringe, laringe, esofag)
• Exista dovezi privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul hapatic.
• Legatura probabila lintre alcool si cancerul mamar si rectal.
• Nu exista dovezi convingatoare privind relatia dintre consumul de alcool si
alte cancere.

PRINCIPII SI STRATEGII DE DEPISTARE

CE ESTE DEPISTAREA ?
• Depistare = screening = triaj

Tipuri de depistare:
 Depistare in masa = act de sanatate publica
Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica
Scop: împartirea populatiei în 2 grupe
- Grupa cu testul (-)
- Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru afirmarea sau
infirmarea dg. de cancer
 Depistare individuala (“oportunista”)- orientata de factori de risc
- se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv,
- este recomandata de medicul specialist
Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare:

• Boala - grava dar curabila

• Prevalenta inalta in stadiu preclinic
• Istoria naturala a bolii este cunoscuta
• Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si boala
declarata

• Testul de diagnostic: - sensibil si specific

- simplu si ieftin
- lipsit de risc
- sigur (fiabil)

• Diagnostic si tratament:
- Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri
- Tratamentul precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea mortalitatii
sau morbiditatii decat tratamentul inceput dupa manifestarea evidenta a bolii

PRINCIPALELE METODE DE DEPISTARE

• Clinice: autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce)
Ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de
prostata, inspectia leziunilor cutanate
• Radiologice: mamografia
• Metode endoscopice : eficacitate mare; acceptabilitate mica
• Metodele biologice
- interes public mare; interes medical redus
- Markerii biologici – nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii
• Examenele citologice:
- au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex.citologic cervico-
vaginal în depistarea cancerului de col uterin
- citologia exfoliativa – c. bronsic, vezical,

EVALUAREA (ECONOMICA) A ACTIUNII DE DEPISTARE

• Dificil de facut un raport cost/ eficienta

• Mamografia a redus cu 37% mortalitatea prin cancer mamar
• Citologia cervico-vaginala a redus cu 90% mortalitatea prin cancer de col
uterin

Screening - pentru care cancere?

• Eficienta screening-ului pentru cancerul mamar,col uterin si colo-rectal
este bine documentata.
• Nu exista nici o dovada ca screening-ul pentru cancer de prostata, cap si
gat sau melanom cutanat ar reduce numarul deceselor produse prin cancere cu
aceste localizari.
• Nu exista dovezi ca screening-ul pentru cancerul pulmonar este eficient;
preventia primara (A NU FUMA) poate reduce incidenta cu pana la 90%.

Cancerul mamar
• Nu este clara posibilitatea preventiei primare.
• Screening
 Mamografie
 Examen clinic mamar (executat de medic)
 Auto-examinarea sanului
• Mamografia efectuata la femei fara simptomatologie de cancer mamar
- este cel mai bun instrument de detectie precoce
- trebuie efectuata numai de specialisti pregatiti corespunzator

• Mamografia poate arata:

 - tumora mamara, inainte de a fi simptomatica sau
palpabila
- mici depozite da calciu la nivelul sanului
Indicatii:
• Femei de >40 ani la intervale de 1-2 ani.

 Reduce mortalitatea cu 30-35%

• Examenul clinic al sanului (efectuat de catre medic):

- reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 20-25%
- face parte din examenul medical de rutina
- nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani) - caracteristicile
anatomice ale gl. mamare se schimba in functie de varsta, ciclului menstrual,
sarcini, alaptare, menopauza, medicatie (anticonceptionala sau alti hormoni).
• Auto-examinarea
- reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 10-15%
- femeia trebuie sa anunte medicul in legatura cu orice modificare aparuta
la nivelul sanilor
- nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani)

Cancerul de col uterin

• Cauze si preventie primara:
-activitate sexuala precoce
- parteneri sexuali multipli ( creste riscul de infectie cu virusuri cu
transmitere sexuala)
- virusuri cu transmitere sexuala (HPV- human papillomaviruses, virusul
herpetic genital pot cauza cresterea anormala a celulelor din endocervix;
actioneaza impreuna cu alti factori)

• In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase

ramane cel mai eficient mod de prevenire a cancerului cervical.
•
• Testul Papanicolaou ( Pap smears):
- test simplu, nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul
colului si endocolului uterin
-cu niste periute fine se recolteaza celule de la nivelul colului si fundurilor
de sac
- se intind frotiuri care sunt colorate si examinate la microscop pentru
detectarea modificarilor celulare
 Senzitivitate: 51%
 Specificitate: 98%
 Reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin cu 90%
• Daca toate femeile ar efectua regulat teste Babes-Papanicolaou si control
clinic genital , cele mai multe stari premaligne ar putea fi depistate precoce si
vindecate conservator;
• Intervalul de screening este de 3 ani
• Intervalul de varsta: intervalul de viata sexuala activa
• Limita superioara: preferabil nu sub 60 de ani.

Cancerul colo-rectal
Testul sangerarilor oculte in scaun
• Screening in masa bine organizat

• La fiecare 2 ani in populatia asimptomatica peste 50 de ani , fara risc

familial

• Indepartarea polipilor identificati cu ocazia screeningului previne cancerul

colorectal
Factori de risc pentru cancer colo-rectal
 Varsta > 50 ani
 Polipi colonici
 Colita ulcerativa
 Dieta bogata in grasimi si carne, saraca in legume si fructe
 Dieta saraca in vegetale si alimente bogate in fibre
 Fumatul
 Istoric familial de cancer colo-rectal

Preventia cancerului colo-rectal

• Cancerul colo-rectal este cancerul care poate fi prevenit in cea mai
mare masura prin dieta si stil de viata.

• 66%-75% din cazuri pot fi evitate prin dieta si stilul de viata

recomandat
 Epidemiologia cancerului

Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul imbolnavirilor prin cancer, studiul

dinamicii imbolnavirilor de cancer raportate la populatia unei tari / regiuni. Include si
studiul factorilor de risc.
Etapele diagnosticului sunt: - suspiciunea – punerea in evidenta a factorilor de risc
- confirmarea
- certitudinea

Exista 3 subdiviziuni: - epidemiologia descriptiva – se ocupa de studiul prognosticului si

al deceselor
- analitica – studiul unor loturi din populatie
- experimentala – studiul efectelor factorilor de risc

Indicatorii sunt: extensivi – de greutate specifica, descriu structura fenomenului

intensivi – indici de frecventa sau de intensitate

Indicatorii intensivi:
1. Incidenta – numarul de cazuri noi de cancer intr-o perioada de timp, intr-o
comunitate, intr-o tara raportat la 100.000 de locuitori
2. Prevalenta – numarul de cazuri noi si vechi de cancer care exista la un moment
dat intr-o populatie, raportat la 100.000 de locuitori
3. Mortalitatea – numarul de decese prin cancer intr-o populatie pe an raportat la
100.000 de locuitori
4. Fatalitatea – procentul deceselor prin cancer din populatia cu cancer

Sursele acestor indicatori:

- carnetele de sanatate ale bolnavilor
- registrele intraspitalicesti
- Registrul National de Cancer
- Certificatele de deces
RNC e alimentat de fisa Onc 1 (nume, prenume, ocupatie, data nasterii si diagnosticul
clinic). Fisa Onc 2 este fisa de consultatie.
1980 – fisele Onc. Infiintarea sistemului de declarare obligatorie a cancerului

Obiectivele RNC:
- incidenta si localizarea
- tendintele de evolutie
- determinarea supravieturii

Anchetele prospective – determina cat cancer apare intr-o populatie cu factori de risc
retrospective – reevaluarea cazurilor deja diagnosticate

Problema factorilor de risc:

- etiologie multifactoriala
- etape de initiere – aceeasi celula suporta o modificare, de promotie – pacientul si
amploarea fenomenului
- factorii de risc - exogeni fizici
chimici
alimentari
virali
- endogeni genetici
imunologici
hormonali
stressul
constitutionali

Factorii exogeni:
1. fizici – radiatii ionizante, UV, microtraumatismele, campul electromagnetic
Radiatiile ionizante – de tip electromagnetic: fotonii
de tip corpuscular: electronii, fotonii, particule α, nucleii grei
Produc ionizari in materia vie.
Pacientele cu TBC pulmonar, care sunt expuse in mod repetat la radiografii, fac mai mult
cancer decat populatia neexpusa.

Radiatiile UV A
B – produc cancere de piele
Aceste cancere apar mai ales in tari cu expunere crescuta la soare, la populatia ce isi
desfasoara activitatea in aer liber: pescari, marinari. Apar pe zonele mai frecvent expuse
la soare. Xeroderma pigmentosum creste riscul aparitiei cancerului de piele.

Traumatismele – mici si repetate. De exemplu: nevii pigmentari

Campul electromagnetic – de-a lungul liniilor de inalta tensiune.

2. chimici – industriali
organici hidrocarburi aromatice, policiclice
amine aromate
hidrazide
pesticide (+ ierbicide = cancer hepatic)
insecticide
anorganici cromul si nichel – cancer al cavitatii bucale, nazale, cancere
pulmonare
arsenic – cancere pulmonare, hepatice
azbest – mezotelioame
medicamente - citostatice (ciclofosfamida – acroleina (produs de
metabolism) dau cancer de vezica urinara)
- cloramfenicolul – hemopatii maligne
- fenacetina – cancer renal
- hormonii dietilsilbestrol
etinilestradiol – cancer mamar si de col
testosteron – cancer de prostata
 - derivati de rezerpina – cancer mamar
alte substante: tuburile de plastic
uleiuri minerale
alcool
fumatul
micotoxinele – produsi chimici, metaboliti ai unor
mucegaiuri (alfatoxinele) ce
contamineaza faina de arahide – cancere hepatice

3. factori alimentari: - regimuri alimentare bogate in grasimi alimentare si

dulciuri – cancer mamar
- proteine si dulciuri – cancer de colon
- nitrozamide – conservarea mezelurilor

4. factori virali – virusuri cu ADN si cu ARN. Integrarea ADN-ului liral in celula

gazda. Exemplu: cancerul de col uterin – v herpes simplex. Fenomenul se
transmite genetic.

Factori endogeni

1. genetici – sunt citate doua feluri de cancere care au un motiv genetic: tumora
renala bilaterala Wilms la copilul mic si retinobrastomul bilateral. Se pot
transmite afectiuni cu caracter crescut de malignizare:
- polipoza rectocolonica familiala
- neurofibromatoza
- sindromul de instabilitate cromozomiala

2. imunologici - hiperplazii
- displazii stari precursoare
- tumori benigne
 3. factori constitutionali: sexul si varsta
Peste 80 de ani – cancer prostatic, e aproape regula.
30-39 – seminom
Cancerul osos la adolescen este primar, la o persoana in varsta este metastaza.
 Chimioterapia

Este o modalitate de a trata cancerul

Scopul chimioterapiei – combate macro sau micrometastazele

1. paliativ in cancerele diseminante
cand exista un beneficiu biologic – o imbunatatire a calitatii vietii

2. de reconvertire la operabilitate – trebuie sa fie redusa tumora (extinsa local) pentru a

fi operabila

3. chimioterapie adjuvanta sau de consolidare a rezultatului obtinut in operatie dupa

extirpare. Nu orice cancer operat se preteaza in acest scop. Se face cand exista
markeri histopatologici pozitivi (invazia intralimfatica si intravasculara). De exemplu:
*0 pentru o tumora de colon se face chimioterapie doar postoperator, se observa daca
a strapuns seroasa
*1 cancer mamar

4. chimioterapie neoadjuvanta – in cancerul aparent initial neoperabile; se face in

cancerele agresive (evaluate dupa timpul de dublare).
Cancerul mamar (determinarea catepsinei D – cantitate crescuta e semn de
agresivitate) – std 1 si 2 15% din pacienti mor dupa primul an de la operatie si acestea
se preteaza la CHTP neoadjuvanta.

5. chimioterapia curativa – cancere perfect controlabile prin citostatice, acestea raspund

foarte bine la radioterapie. Cancerele care cedeazala chimioterapie, cedeaza si la
radioterapie si la tratamentul chirurgical
Exemplu: seminom testicular, coriocarcinom placentar

Trebuie folosite substante care nu induc alt cancer.

Modalitati de raspuns

a. durata de supravietuire fara semne de boala

*2 daca ajunge sa depaseasca 10 ani de la controlul tumoral obtinem o „vindecare”
iar riscul de a face cancer este egal cu cel al populatiei generale
b. masurarea dimensiunilor tumorale – 2 diametre perpendiculare
timpul cat se mentin acele diametre ale tumorii. Exista trepte
- tumora ideala - remisiunea completa – pana la cel putin 4 saptamani
- remisiunea partiala – scadere la cel putin 50% ale tumorii
- stabilizare – scaderea cu minim 25%
c. cresterea tumorii sub tratament

Criterii subiective de urmarire a tratamentului:

 - starea biologica a bolnavului (nevoia de repaus a bolnavului, durere, numarul
de ore de somn)
- cand a aparut clinic primul semn/simptom
- varsta bolnavului
Se folosesc niste parametrii pentru starea biologica a bolnavului:
- scara OMS
 treapta v - ideal (sanatos) nu prezinta durere
 treapta ii - imobilizat la pat are aceeasi activitate
 treapta i - coma are aceleasi ore de somn
 treapta 0 - exitus isi face singur toaleta
- scara Karnofsky – 100 puncte
 100 perfect
 40 imobilizat
 20 coma superficiala
 10 coma profunda
 0 deces
Tumorile la sanul contralateral evolueaza mai prost decat la sanul tratat initial.

Bazele teoretice ale chimioterapiei

Toxicitatea relativ selectiva – se adreseaza cu precadere tesutului malign. Nu exista
tratament citostatic fara toxicitate, cel potin la nivel gastric.
Parametrii ce influenteaza toxicitatea a. farmacologici
b. biologici

a/ Farmacologici
- calea de administrare a citostaticului poate fi intraarteriala (cel mai bine dar nu
se mai practica) si venos. Administrarea orala pentru substatele usor
absorbabile, conditia este ca ele sa nu fie eliminate prin bile decat dupa ce si-
au facut efectul antitumoral
- transportul – proteine plasmatice
- metabolizarea citostaticului, cardul, eliminarea functionala
- toxicitatea intrinseca a tuturos substantelor
 imediata. Actioneaza asupra tesuturilor cu rata rapida de multiplicare
Exemplu: epiteliul folic pilor – alopecie, dupa intreruperea
tratamentului creste la loc.
epiteliul digestiv – toxicitate digestiva – se trateaza
greata, anorexia, varsaturile incoercibile,
perforatiile gastrointestinale – tratament antiemetic
central sau periferic
 tardiva. De exemplu antraciclinele antitumorale (doxorubicina,
farmorubicina) dau toxicitate cardiaca (IC ireversibila). Nu apare
imediat ci la o doza cumulata. Orice substanta folosita in tratamentul
cancerului poate produce un al doilea cancer.
- toxicitatea hematologica se monitorizeaza la 2 saptamani de la administrare
dearece atunci manifestarea toxica asupra maduvei se manifesta periferic:
  Numarul de leucocite (3000), trombocite (100.000),
hemoglobina 12g. sub aceste valori nu se fac tratamente
obisnuite.
 Se poate interveni cu sange sau cu componente ale sangelui:
masa trombocitara, eritrocitara, factori de cresteri
(eritropoietina), stimulare a granulocitelor (macrofage),
megacariocitului.
 Tratamentul se face secvential – serii la 3-4 saptamani
(pentru ca la 2 saptamani cade maduva, o saptamana se
reface)

b/ Factori biologici
- inomogenitatea tumorala: celule active, celule dormande, detritus, celule de
sustinere, celule in diviziune ceea ce determina o crestere inegala a tumorii
- Modalitatea de crestere a tumorii: cancerele hematologice au o crestere lineara
iar cele solide
- Tumora ideala este aceea la care toate celulele se divid
- 109 celule = 1 cm
- 105 celule - tumora in situ
- 1012 celule = 1 kg tumora – gazda moare

- In portiunea infraclinica, raspunsul la tratament e mai bun

- Distructia tumorala sub chimioterapie – distrugerea unui procent din celula
- Ciclu celular: Impartirea citostaticelor in functie de cum actioneaza pe fazele
ciclului celular:
 Specifice de faza. Ex: metrotrexatul: activ pe faza S, de sinteza a
acizilor nucleici
 Specifice de ciclu, nespecifice de faza (sa fie celula in diviziune, in
orice faza). Ex: antibioticele
 Nespecifice de faza, nespecifice de ciclu: pot fi active in G0. sunt
mai toxice decat altele si sunt foarte putine. Ex: derivatii din
nitrozuree (trec bariera hemato-encefalica avand structura hidro si
lipofila) si sunt folositi pentru tumorile cerebrale.
Ultima celula nu poate fi distrusa crin CHTP! Ultima celula e distrusa de organism.
In tratamentul cu citostatice e necesara mentinerea functiei imune intacte.
 STADIALIZAREA TNM

DEFINIŢIE
 Sistemul TNM reprezintă expresia extensiei anatomice a bolii neoplazice şi se
bazează pe definirea a 3 componente:
– T – extensia tumorii primare;
– N – absenţa sau prezenţa invaziei ganglionilor limfatici regionali;
– M – absenţa sau prezenţa metastazelor la distanţă .

GENERALITĂŢI
 Realizată de AJCC – The American Joint Committee on Cancer.
 Identică cu cea dată de UICC – International Union Against Cancer.
 Clasificarea TNM se bazează pe premisa că neoplasmele cu aceeaşi localizare
anatomică şi aceeaşi histologie au acelaşi model de creştere şi acelaşi prognostic.
 În viitor – se vor include în clasificarea cancerelor markerii biologici şi mutaţiile
genetice; în prezent acestea sunt considerate elemente adiţionale (suplimentare) şi nu în
mod necesar componente ale stadializării TNM .

OBIECTIVELE STADIALIZĂRII TNM

• Selectarea tratamentului adecvat (primar şi adjuvant).
• Estimarea prognosticului.
• Evaluarea răspunsului la tratament.
• Facilitează schimburile de informaţii între diverse centre de tratament.
• Contribuţie în cercetarea neoplaziilor umane.

REGULI GENERALE DE CLASIFICARE

• Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic pentru a fi stadializate TNM.
• În cazul în care nu există biopsie sau citologie, tumora poate fi stadializată, dar
trebuie analizată separat şi nu trebuie inclusă în analizele statistice de supravietuire.
• Se descriu 4 clasificări:
– Clinică – cTNM / TNM
– Patologică – pTNM
– În cazul recidivei – rTNM
– La autopsie - aTNM

CLASIFICAREA CLINICĂ – cTNM / TNM

• Se bazează pe date obţinute înaintea începerii tratamentului.
• Nu se limitează la examenul clinic; utilizează şi metode paraclinice (ex.
imagistică, endoscopie, biopsie, explorare chirurgicală).
• Stadiul clinic se desemnează înaintea începerii oricărui tatament specific şi nu se
va modifica ulterior.
• Este esenţial în selectarea şi evaluarea terapiei primare.
• Se încheie dacă se decide să nu se efectueze nici un tratament.

CLASIFICAREA PATOLOGICĂ - pTNM

• Utilizează informaţii obţinute înainte de tratament şi suplimentate sau modificate
de datele achiziţionate în timpul intervenţiei chirurgicale şi în mod deosebit de
informaţiile date de examinarea histopatologică.
• Furnizează informaţii suplimentare utile pentru estimarea prognosticului.
• Extensia patologică a tumorii primare (pT) necesită o rezecţie largă, astfel încât să
poată fi apreciată cea mai mare categorie de pT.
• O evaluare completă şi adecvată a extensiei în ganglionii limfatici regionali (pN)
– necesită înlăturarea unui număr suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai
mare categorie de pN. Exepţie – tehnica ganglionului santinelă.
• Dacă analiza histopatologică a ganglionilor excizaţi nu decelează invazie
neoplazică, dar numărul ganglionilor este mai mic decât cel sugerat util pentru disecţia
ganglionară (pentru fiecare localizare în parte) – se consideră a fi pN0.
• Celulele tumorale izolate (ITC – isolated tumor cells) – sunt celule singure sau
conglomerate de câteva celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de obicei prin
imunohistochimie.
• Prezenţa ITC în ganglionii limfatici regionali sau la distanţă – clasificată ca pN0,
respectiv pM0.
• Depistarea de celule tumorale izolate sau componente celulare neoplazice prin
tehnici non-morfologice (ex. flow-citometria, PCR) – pN0, pM0.
• Aceste cazuri trebuie analizate separat şi trebuie să aibă reguli speciale de
înregistrare în funcţie de localizarea anatomică.

CLASIFICAREA PATOLOGICĂ - pTNM

• Clasificarea patologică a metastazelor la distanţă poate fi clinică sau patologică,
când categoria de T şi/sau N întruneşte criteriile pentru stadializarea patologică .

CLASIFICAREA ÎN CAZUL RECIDIVEI - rTNM

• Realizată atunci când e necesară continuarea sau reluarea tratamentului pentru o
tumoră care a recidivat după o perioadă liberă de boală.
• Biopsia de confirmare a recurenţei este utilă, în măsura în care este clinic posibilă,
dar nu indispensabilă.
CLASIFICAREA LA AUTOPSIE - aTNM
• Se realizează după moartea pacientului, în situaţia în care neoplazia nu era
evidentă înaintea morţii.
• Cuprinde toate informaţiile patologice obţinute la momentul morţii.

DEFINIREA T, N, M

TUMORA PRIMARĂ - T
• Tx – tumora primară nu poate fi evaluată.
• T0 – fără evidenţa tumorii primare.
• Tis – carcinom in situ.
• T1,2,3,4 – creşterea mărimii şi/sau invaziei locale a tumorii primare.

GANGLIONII LIMFATICI REGIONALI - N

• Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
• N0 – fără invazie în ganglionii regionali.
• N1,2,3 – afectarea progresivă a ganglionilor limfatici.
Notă – extensia directă a tumorii primare într-un ganglion limfatic – este clasificată ca
metastază limfatică.
- invazia neoplazică a oricărui alt ganglion limfatic decât cei regionali – se consideră
metastază la distanţă.

METASTAZE LA DISTANŢĂ - M
• Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
• M0 – fără metastaze la distanţă.
• M1 – cu metastaze la distanţă.
Notă – pentru stadializarea patologică – dacă s-a obţinut suficient ţesut pentru a evalua
cea mai mare categorie de T, N- M1 poate fi stabilit clinic (cM1).
Categoria M1 este ulterior specificată în funcţie de organul afectat – ex. PUL, OSS, HEP,
BRA, LYM, MAR, PLE, ADR, SKI, OTH.
TIPUL HISTOPATOLOGIC
• Reprezintă o descriere calitativă a tumorii în funcţie de ţesutul normal sau tipul
celular cu care se aseamănă cel mai mult (ex. carcinom scuamos, osteosarcom,
colangiocarcinom etc.).
• În general – utilă – clasificarea histologică a tumorilor realizată de WHO (World
Health Organisation).

GRADUL HISTOLOGIC
• Este o apreciere calitativă a gradului de diferenţiere a tumorii exprimată ca fiind
proporţia în care o tumoră seamănă cu ţesutul normal de origine.
• Este exprimat numeric – G1 → G4 (G1 – bine diferenţiat, G4 – nediferenţiat).
• Utilizat şi în cazul altor parametrii predictori legaţi de ţesut – gradul nuclear,
indicele mitotic.

• Gx – gradul de diferenţiere nu poate fi apreciat.

• G1 – bine diferenţiat.
• G2 – moderat diferenţiat.
• G3 – slab diferenţiat.
• G4 – nediferenţiat.

• Sisteme de gradare histologică care să includă gradul nuclear celular şi activitatea

mitotică – în curs de evaluare.
• Dacă într-o tumoră există mai multe grade de diferenţiere – cel mai puţin
diferenţiat este considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective.
• NU se aplică pentru:
– carcinoamele tiroidiene
– carcinoamele pleoapei
– retinoblastoame
– tumori testiculare maligne
– melanoame cutanate.
• Unele tipuri histopatologice – prin definiţie G4:
– carcinoame cu celulă mică (indiferent de localizare)
– carcinom bronhopulmonar cu celulă mare
– sarcom Ewing
– rabdomiosarcoame ale ţesuturilor moi.

ELEMENTE DE DESCRIERE A STADIILOR TNM

– Sufixul m
– Prefixele y, r, a
– Invazia vasculară limfatică (L)
– Invazia venoasă (V)
– Tumora reziduală (R)

Sufixul m:
• Indică prezenţa de tumori multiple primare într-un singur organ.
• Este notat între paranteze – T(m)NM – ex. T2(m) sau T2(5).
• În cazul tumorilor multiple, simultane într-un organ – tumora cu cea mai mare
categorie de T este cea selectată pentru clasificare şi stadializare.
• Tumori simultane bilaterale în organe pereche – se clasifică separat ca tumori
independente în organe diferite.
• În unele situaţii (ex. neoplasm tiroidian, ovarian, hepatic) – multiplicitatea este un
criteriu de clasificare T.

Prefixul y
• Indică acele situaţii în care clasificarea s-a realizat în timpul sau după un
tratament multimodal specific iniţial.
• Se adaugă prefixul y la prescurtarea cTNM sau pTNM – ycTNM, ypTNM.
• Reprezintă extensia tumorii la momentul examinării.
• NU este o estimare a extensiei bolii înaintea începerii tratamentului.

Prefixul r
• Indică o tumoră recurentă, după un interval liber de boală.
• Se prescurtează rTNM.

Prefixul a
• Se foloseşte atunci când stadializarea TNM s-a realizat la autopsie.

Invazia vasculară limfatică (L)

• Lx – invazia vasculară limfatică nu poate fi apreciată.
• L0 – fără invazie vasculară limfatică.
• L1 – cu invazie vasculară limfatică .

Invazia venoasă (V):

• Vx – invazia venoasă nu poate fi apreciată
• V0 – fără invazie venoasă
• V1 – cu invazie venoasă microscopică
• V2 – cu invazie venoasă macroscopică .

Tumora reziduală (R):

• Indică prezenţa sau absenţa tumorii reziduale după terminarea tratamentului.
• Reflectă efectele tratamentului.
• Influenţează modalitatea terapeutică ulterioară aleasă.
• Este un puternic factor prognostic.
– Rx – prezenţa tumorii reziduale nu poate fi apreciată.
– R0 – fără tumoră reziduală.
– R1 – tumoră reziduală microscopică.
– R2 – tumoră reziduală macroscopică.

GRUPAREA PE STADII
• După stabilirea categoriilor cT, cN, cM şi/sau pT, pN, pM – acestea pot fi grupate
în stadii.
• Atât clasificarea TNM, cât şi stadiul odată stabilite, nu se modifică.
• Stadiile adoptate – sunt pe cât posibil omogene în ceea ce priveşte supravieţuirea.
• Dacă există dubiu în ceea ce priveşte categoria de T, N sau M – se ia în
considerare categoria cea mai mică (mai puţin avansată); acelaşi principiu se aplică şi
pentru gruparea pe stadii.
• Excepţie – CIS (carcinom in situ) – prin definiţie el nu invadează nici o structură
a organului care să permită celulelor neoplazice să disemineze în ganglionii limfatici
regionali sau la distanţă – se notează pTis cN0 cM0 – stadiul 0.

SUBSTADII TNM
• Categoriile TNM şi stadiile pot fi divizate în subseturi în scop de cercetare, atâta
timp cât definiţiile iniţiale nu s-au modificat.
• Ex. – orice clasificare T, N, M poate fi împărţită în subgrupuri pentru studiere –
dacă sunt validate, acestea vor putea fi supuse spre aprobare AJCC sau Comitetului TNM
al UICC.

EXEMPLIFICARE – NEOPLASMUL COLO-RECTAL

• Clasificarea clinică – se bazează pe: istoric, examen clinic, colonoscopie
cu biopsie; pentru evidenţierea metastazelor la distanţă – investigaţii suplimentare:
radiografie pulmonară, CT abdominal, ecografie abdominală, PET.
• Clasificarea patologică – după intervenţia chirurgicală şi analiza
anatomopatologică a piesei rezecate .
Categoria T:
• Tx – tumora primară nu poate fi evaluată.
• T0 – fără evidenţa tumorii primare.
• Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei propria.
• T1 – tumora invadează submucoasa.
• T2 – tumora invadează musculara proprie.
• T3 – tumora invadează subseroasa sau ţesuturile pericolice sau
perirectale neacoperite de peritoneu.
• T4 – tumora invadează direct alte organe sau structuri şi/sau perforează
peritoneul visceral.
Categoria N:
• Nx – invazia ganglionilor limfatici regionali nu poate fi apreciată.
• N0 – fără afectarea ganglionilor limfatici regionali.
• N1 – metastaze în 1-3 ggl. limfatici regionali.
• N2 – metastaze în ≥4 ggl. limfatici regionali.

Categoria M:
• Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
• M0 – fără metastaze la distanţă.
• M1 – cu metastaze la distanţă.

Clasificare pe stadii:
Stadiu 0 – Tis N0 M0
Stadiul I – T1 N0 M0
T2 N0 M0
Stadiul IIA – T3 N0 M0
Stadiul IIB – T4 N0 M0

Stadiul IIIA – T1-T2 N1 M0

Stadiul IIIB – T3-T4 N1 M0
Stadiul IIIC – oriceT N2 M0
Stadiul IV – oriceToriceN M1

Tipul histopatologic - pentru carcinoame (nu se aplică sarcoamelor,

limfoamelor sau tumorilor carcinoide):
• Adenocarcinom in situ
• Adenocarcinom
• Carcinom medular
• Carcinom mucinos (tipul coloid)
• Carcinom cu celule în inel de pecete
• Carcinom epidermoid
• Carcinom adenoscuamos
• Carcinom cu celulă mică
• Carcinom nediferenţiat.
EXEMPLIFICARE – NEOPLASMUL COLO-RECTAL
Gradul histologic:
• Gx – gradul de diferenţiere nu poate fi apreciat.
• G1 – bine diferenţiat.
• G2 – moderat diferenţiat.
• G3 – slab diferenţiat.
• G4 – nediferenţiat.

EXEMPLIFICARE – NEOPLASMUL COLO-RECTAL

Tumora reziduală:
• R0 – rezecţie completă, margini negative, fără tumoră reziduală după rezecţie.
• R1 – rezecţie incompletă, margini pozitive, tumoră microscopică reziduală după
rezecţia tumorii macroscopice.
• R2 – rezecţie incompletă, margini pozitive sau tumoră reziduală macroscopică
după rezecţie.
 FACTORI DE PROGNOSTIC IN
ONCOLOGIE

Definitii
 factor prognostic: variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta la
momentul diagnosticului sau a tratamentului initial, care este asociata cu o influenta
semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a supravietuirii fara semne de
boala
 factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o
anumita terapie

Rolul factorilor prognostici in oncologie

 stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor si de predictie a raspunsului
la tratament
 stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor subgrupe de pacienti (grupe de
risc) cu evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie (individualizarea
tratamentului)
 interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta
rezultatele finale (limbaj comun intre diferitele centre)
 Minimalizarea efectelor secundare ale terapiei, prin aplicarea unor tratamente mai
putin agresive la cei cu factori prognostici favorabili

Factori de prognostic- Caracteristici

 sa fie semnificativ: valoare predictiva independenta, validata de teste clinice si
biologice
 sa fie usor de determinat si reproductibil
 sa fie usor de interpretat
 sa ajute la indicatia terapeutica

FACTORI DE PROGNOSTIC
Din punct de vedere didactic factorii de prognostic pot fi impartiti in:
 Factori legati de boala (tumora)
 Factori legati de gazda (bolnavul)
 Factori legati de tratament (medicul)
 FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE BOALA

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

 Factori anatomopatologici
 stadiul histopatologic
 tipul histologic
 gradul de invazie
 gradul de diferentiere
 Factori clinici
 stadiu clinic (extensie locoregionala, sediu initial, extensie ganglionara, extensie
la distanta)
 evolutia preterapeutica
 semne si simptome asociate
 Factori biologici - markeri tumorali

1.Factori anatomopatologici

Apreciaza extensia reala anatomica a bolii si agresivitatea tumorii

 stadiul anatomopatologic - apreciaza extensia anatomopatologica a bolii,
respectand in general aceleasi criterii ca si la stadializarea clinica
 dimensiunile tumorii - diametru, nivel de invazie in profunzime
 Status-ul ganglionilor regionali - numarul si dimensiunile ganglionilor invadati
 diseminarea la distanta - tipul si localizarea metastazelor

 tipul histologic - unul din cei mai importanti factori prognostici alaturi de
stadializare
 pentru aceeasi localizare prognosticul difera in functie de tipul histologic;

 gradul de invazie - infiltratrea tumorii in tesuturile adiacente = factor prognostic

semnificativ
Criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica (Dukes(colon), Clark,
Breslow)melanom)
 infiltrarea tumorii in tesuturile vecine
 invazia intralimfatica si intravasculara
 invazia neurala
 infiltrarea limfocitara peritumorala (considerata de unii marker de aparare a
organismului gazda)
 ruperea capsulei ganglionare

Gradul de diferentiere (G)

 pentru unele localizari element prognostic principal, mai important chiar decat
tipul histologic, fiind un factor de agresivitate a tumorii
 face parte din stadializarea TNM
 se apreciaza in functie de aspectul celulelor tumorale, indice mitotic, prezenta
atipiilor
 G1 = bine diferentiat, G2 = moderat diferentiat, G3 = slab diferentiat, G4 =
nediferentiat;
 prognosticul este cu atat mai nefavorabil cu cat tumora este mai slab diferentiata
 pentru unele localizari exista sisteme particulare de grading: Gleason pentru
adenocarcinomul de prostata, SBR (Scarff, Bloom, Richardson) pentru carcinoamele
mamare

2.Factori clinici
Se obtin din:
- anamneza,
- examen clinic,
-Ex. paraclinice, imagistice
 Stadiu clinic - extensia bolii
 Se apreciaza in sistem international T (tumora) N (adenopatii) M (metastaze)
 reprezinta cel mai frecvent folosit factor prognostic si cel mai important
 apreciaza extensia locoregionala, ganglionara si la distanta
 Evolutia preterapeutica - poate sugera si evolutia ulterioara
 durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului (intervalul dintre aparitia
primului semn sau simptom si momentul diagnosticului si tratamentului)
 modul de evolutie in timp (timpul de dublare a volumului tumoral)
 Semne si simptome asociate
 semnele B( febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame,
 scaderea ponderala, febra reprezinta factori de prognostic si in alte localizari
(stomac, rinichi, plaman)
 de asemenea pot sugera afectarea altor organe, pot limita aplicarea unor
tratamente

3.Factori biologici
 Factori de prognostic de linia a II-a, sunt utili pentru aprecierea agresivitatii
tumorale
 Principalii factori biologici de prognostic sunt:
 markerii tumorali
 receptorii hormonali
 indici de proliferare
 enzime
 oncogene, antioncogene, produsii acestora

 markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare prognostica sunt:

 imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu
 antigene oncofetale
• antigen carcinoembrionic (CEA) in cancere digestive
• alfa fetoproteina (AFP)- in hepatoame, tumori disembrioplazice
 alte antigene specifice tumorale
• CA 15-3 in cancerul mamar
• PSA in cancerul prostatei
 enzime serice
• LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG - in cancere testiculare
• gama GT - in localizari hepatice
 hormoni
• HCG in coriocarcinom
• tiroglobulina - in cancere tiroidiene
• catecolamine - in tumori suprarenaliene
• serotonina - in carcinoide
• substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice

 dozarea receptorilor hormonali

 dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici - caracterul
hormonorezistent (absenta receptorilor hormonali) reprezinta un factor de prognostic
negative

 citometria de flux - pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii

evaluand procentul de celule aflate in faza S si continutul celular de AND (ploidia)
 aneuploidia si procentul crescut de celule aflate in faza S reprezinta factori de
prognostic negativ
 sunt importante si timpul de dublare al tumorii si durata ciclului celular

 dozarea unor enzime tumorale

 catepsina D - in cancerul mamar, orienteaza asupra capacitatii invazive
 activator de plasminogen-urokinaza - de asemenea marker de invazivitate
 aprecierea calitativa a modifcarilor de expresie a unor
oncogene (erbB, myc, ras, her2neu, BRCA), antioncogene
(p53, RB) sau a produsilor acestora (receptorii factorilor
epidermali de crestere, etc.)

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA

 Principalii factori prognostici legati de pacient sunt:
 varsta
 sexul
 sarcina
 starea biologica
 factori psihologici
 factori socioeconomici

 Varsta
 in unele cancere varsta influenteaza evolutia ulterioara
• leucemiile acute sunt mai grave la varstnici
• limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
• cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere
 de asemenea varsta influenteaza statusul biologic si starea organismului,
influentand astfel posibilitatile terapeutice si in consecinta evolutia
 Sexul
 are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere in care
prognosticul depinde de sex ( melanomul malign, unele hemopatii maligne au evolutie
mai buna la femei)
 Sarcina
 factor de prognostic negativ - deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor
terapeutice in melanoame, cancere mamare sau de col uterin
 se recomanda evitarea sarcinii in primii 2 - 3 ani de la incheierea tratamentului
 Factori psihologici
 influenteaza acceptarea tratamentelor
 de asemenea influenteaza calitatea relatiei medic/pacient
 Nivel socio-economic
 influenteaza de asemenea acceptarea tratamentului, prezentarea la medic (educatie
sanitara) si starea generala a organismului (nutritie, igiena)

 Starea biologica
 se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scala OMS (ECOG)
 influenteaza semnificativ prognosticul in unele localizari ca de exemplu in
cancerele gastrice, limfoame, cancer pulmonar
 starea de nutritie este un factor general de prognostic
 tarele de etilism sau tabagism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori
(cancerele sferei ORL)
 starea functionala a organismului influenteaza posibilitatea aplicarii anumitor
tratamente si deci prognosticul bolii

FACTORI PROGNOSTICI LEGATI DE TRATAMENT

Principalii factori iatrogeni care influenteaza prognosticul sunt:
 precocitatea diagnosticului
 corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar
 experienta personalului
 institutia de tratament
 calitatea relatiei medic - pacient
 posibilitatile de control si urmarire postterapeutica

 Precocitatea diagnosticului
 rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul (din momentul prezentarii la medic)
influenteaza evolutia ulterioara
 posibila in cazul tumorilor cu evolutie mai lenta
 corectitudinea tratamentului initial si tratamentul
pluridisciplinar
 tratamentul oncologic este o munca de echipa
 pentru fiecare localizare si stadiu exista o anumita secventialitate a modalitatilor
terapeutice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie) care influenteaza esential evolutia
ulterioara (doze, durata, amploarea interventiei)
 primul tratament aplicat influenteaza hotarator evolutia ulterioara

 experienta personalului
 experienta intregii echipe influenteaza evolutia (inclusiv experienta asistentelor) –
Ex. supraspecializarile medicale

 institutia de tratament
 influenteaza prognosticul prin posibilitatile tehnice disponibile dar si prin
experienta personalului, rapiditatea secventelor terapeutice, conditii de tratament,
medicamente disponibile

 calitatea relatiei medic - pacient

 poate influenta acceptarea de catre pacient a diferitelor tratamente

 posibilitatile de control si urmarire postterapeutica

 influenteaza evolutia prin depistarea precoce a unor eventuale recidive sau
metastaze, sau a efectelor secundare tratamentelor
 PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

 Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procesul prin care se urmareste

stabilirea certitudinii prezentei bolii si stabilirea cat mai exacta a extensiei bolii
 Pasii procesului diagnostic in oncologie:
Anamneza, examinarea clinica, formularea ipotezelor, examenele de laborator,
paraclinice si imagistice, diagnosticul patologic, stadializarea si evaluarea factorilor
prognostici
 In oncologie diagnosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii:
-certitudinea diagnosticului de cancer
-precocitatea diagnosticului
-formularea completa a diagnosticului

Certitudinea diagnosticului
 Diagnosticul de cancer
 sugerat de anamneză – precizează factorii de risc şi manifestările clinice
 susţinut de examenul clinic complet (general şi locoregional) şi de explorările
paraclinice şi de laborator
 confirmat de examenul histologic sau citologic.
 Diagnosticul de cancer (de certitudine) se stabileste cu ajutorul
examenului histopatologic, malignitatea afirmandu-se pe baza modificarii
morfologiei celulare si a arhitecturii tisulare;
 esentiala obtinerea corecta a materialului biologic
 uneori diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare examene
suplimentare (imunohistochimice)
 Nu este permisa inceperea nici unui tratament specific bolii canceroase fara un
diagnostic de certitudine

Precocitatea diagnosticului
 Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra evolutiei ulterioare
(supravietuire, eventuale handicapuri)
 In clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in
stadiile curabile ale acestuia
 Diagnosticul precoce poate fi
 infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de laborator, de cele
mai multe ori descoperire intamplatoare - stadiul 0 sau in situ
 clinic - cuprinzand in general stadiile I si II de boala

 Principalii factori implicati in diagnosticul precoce sunt:

 bolnavul - conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta
simptomatologiei (controale periodice); educatia sanitara are un rol important
 medicul - la examinarea unui pacient trebuie avuta in vedere si posibilitatea
existentei unui cancer; manifestarile precoce trebuie recunoscute; trebuie efectuat
examenul clinic corect si comple

Formularea completa a diagnosticului

Diagnosticul in oncologie parcurge aceleasi etape ca si in alte specialitati:
 diagnosticul clinic
 diagnosticul imagistic
 diagnosticul biologic

Diagnosticul clinic
 Cuprinde: anamneza, examenul fizic al aparatelor si sistemelor si examenul
locoregional
 Efectuat corect trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina prezenta bolii si sa
determine care organ este afectat.
 Din anamneza trebuie sa rezulte factorii de risc, semnele si simptomele care
sugereaza diagnosticul, data debutului, data primului examen medical
 Un examen clinic corect orienteaza asupra tipului de investigatii de laborator si
imagistice necesare si stabileste ordinea efectuarii lor
 Impotanta majora dar are un caracter limitat - nu poate preciza diagnosticul in
fazele infraclinice; nu poate stabili diagnostic complet de certitudine.

 Semne directe de cancer

 tumora - aceasta poate fi
• tumora primara - in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate
• tumora metastatica
• adenopatie - cel mai frecvent (in 60 - 70% din cazuri)
 ulceratia

 Semne indirecte de cancer

 scurgeri anormale (seroase, sanguinolente, purulente)
 semne de compresiune
• la nivel pelvi-abdominal - tulburari de tranzit, icter, dispnee, polakiurie, nicturie
• la nivel mediastinal - disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de vena cava
superioara
• la nivel medular - semne neurologice
 semne de stenoze sau obstructii
 sindroame paraneoplazice
 manifestari generale: pierdere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv, alterarea
starii generale

Societatea americana de cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce sau “de

alarma”:
 modificarea tranzitului intestinal, tulburari functionale digestive sau urinare
 modificari aparente ale leziunilor cutanate congenitale
 plaga care nu se vindeca, tumefactie care nu dispare
 hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii)
 nodul palpabil sau induratie (san, parti moi)
 tulburari permanente de deglutitie
 persistenta disfoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei

 Examenul locoregional
 pentru fiecare localizare sunt reguli precise de examinare care trebuie sa
precizeze sediul leziunii, numarul leziunilor din acelasi organ, forma, dimensiunile
exacte, consistenta, limitele, sensibilitatea, raporturile cu structurile vecine.
 Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare regionale

 Caseta oncologica
 obligatorie pentru toti pacientii
 Cuprinde: examenul clinic oncologic al cavitatii bucale, tegumentelor,
ganglionilor limfatici, sanilor, tuseul rectal cu examenul prostatei la barbatii peste
40 ani si examen genital cu citologie Papanicolau la toate femeile

Diagnosticul imagistic si paraclinic

 Nici un examen imagistic nu permite decat interpretarea unor imagini, fara sa
inlocuiasca examenul anatomopatologic
 Odata diagnosticul confirmat imagistica joaca un rol foarte important in
stabilirea extensiei bolii
 Metode invazive ; metode neinvazive
 Alegerea mijloacelor imagistice difera in functie de organ, tipul de tumora,
extensia clinica
 Prin metode imagistice se pot depista stadii infraclinice in unele localizari

Examen radiologic
 radiografii sau radioscopii simple, cu sau fara substanta de contrast (radiografie
pulmonara, mamografie, radiografii de oase, tranzit baritat, irigografie, urografie,
angiografii, etc.)
 radiografii marite
 radiografie digitala
 radiografie stereotaxica (apreciere tridimensionala)
 tomografie
 TAC
 tomografie cu emisie de pozitroni (metabolism tumoral )

 Metode radioizotopice
 scintigrafie (osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica, renala)
 scintigrafie computerizata
 scintigrafie cu anticorpi monoclonali legati de izotopi radioactivi

 Ecografie
 ecografie “externa” (mamara, abdominala, pelvina) sau endocavitara (transrectala,
transvaginala, transesofagiana) cu sau fara doppler
 Rezonanta magnetica nucleara
 Metode endoscopice
 permit explorarea directa, recoltarea de material pentru examen histopatologic sau
citologic
 se pot folosi endoscoape rigide sau flexibile
 cistoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie, rectoscopie, laparoscopie,
mediastinoscopie
 Laparoscopia si toracoscopia
 cand alte metode nu pot confirma diagnosticul iar suspiciunea de cancer nu poate
fi infirmata

Diagnosticul biologic
 determinari hematologice - hemoleucograma, VSH
 determinari enzimatice - pot oferi date despre agresivitatea tumorala, sunt markeri
prognostici in anumite cazuri
 determinari antigenice - antigene oncofetale sau antigene tumorale, mai
importanti pentru urmarirea postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-
9)
 determinari hormonale - HCG, tiroglobulina, catecolamine, serotonina, hormoni
ectopici
 proteine serice sau urinare modificate - proteina Bence-Johnes, raport
hidroxiprolina/creatinina
 modificari de expresie a unor oncogene sau antioncogene - her2neu, p53, BRCA
 determinari imunologice

Metode de laborator care certifica diagnosticul de

malignitate
 Ex.citologic
 citologie exfoliativa - Papanicolau, secretii (suc gastric, secretie bronsica, urina),
lichid pleural, ascita
 amprenta tumorala
 citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumori solide
 Biopsia
 punctie cu ac gros
 biopsie incizionala
 biopsie excizionala
 Examenul anatomopatologic

SUPRAVEGHEREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC

 Scop:
 depistarea si tratarea recidivelor locale sau metastazelor la distanta
 descoperirea si tratarea efectelor adverse ale tratamentului
 Perioade:
 perioada imediat post-terapeutica - din prima zi de tratament, pana la doua luni
dupa tratament; se urmaresc reactiile adverse acute ale tratamentului, recuperarea
organismului dupa tratament
 perioada de risc - cuprinsa intre doua luni si cinci ani de la terminarea
tratamentului; reprezinta intervalul in care frecventa recidivelor si metastazelor este
maxima; tot in aceasta perioada are loc recuperarea si reintegrarea sociala
 perioada de securitate relativa - dupa cinci ani de la incheierea tratamentului;
riscul de deces prin cancer se reduce progresiv

 Ritmicitate:
In primii trei ani – control la trei luni
Urmatorii doi ani – control la sase luni
peste 5 ani - anual

CUANTIFICAREA RASPUNSULUI TUMORAL

 VINDECAREA
 statistic – supravietuirea grupului tratat devine identica cu supravietuirea
populatiei din care a fost selectat
 clinic – risc de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat este identic cu acela
al unei persoane de aceeasi varsta si sex din populatia generala
 individual – probabilitatea ca decesul sa se produca prin alta cauza decat cancerul
 ESECUL TERAPEUTIC:
 Esec tumoral – evolutia tumorii primare – se datoreaza ineficientei tratamentului
locoregional
 Esec ganglionar – evolutia adenopatiei regionale – se asociaza de obicei cu
persistenta tumorii primare, dar si independent
 Esec metastatic – evolutie la distanta – reprezinta principala cauza de esec
RASPUNSUL LA TRATAMENT
 Raspuns obiectiv:
 Remisiune completa – disparitia completa a tuturor leziunilor observate,
mentinuta cel putin 4 saptamani
 Remisiune partiala – diminuarea cu > sau cel putin 50% a leziunilor
observate (timp de celputin 4 saptamani), fara aparitia altor leziuni
 Boala stationara – reducerea cu mai putin de 50% a leziunilor existente,
sau cresterea cu mai putin de 25% a acestora,fara aparitia de noi leziuni
 Boala evolutiva – cresterea cu cel putin 25% a leziunilor existente sau
aparitia de leziuni noi
 Raspuns subiectiv: se apreciaza cu ajutorul:
 Indice de performanta – evolutia favorabila a IP fata de evaluarea
precedenta indica raspuns pozitiv
 Curba ponderala – ascendenta exprima de asemenea evolutie favorabila
 Complianta sau acceptabilitatea tratamentului – proportia de bolnavi
care au efectuat tratamentul conform planului initial
 Calitatea vietii – se apreciaza fizic, psihologic, spiritual si social
 CRITERIU ECONOMIC
• Evaluarea raportului cost-beneficiu
 URGENTE ONCOLOGICE
2009- 2010
Conf. Dr. Monica Dragomir
Cauzele de spitalizare de urgenta in oncologie
• Durerea
• Tulburari de constienta
• Dispneea
• Febra
• Hemoragia
• “Pierderea autonomiei”
• Varsaturi

Cauzele de spitalizare de urgenta in oncologie

• Durerea:
- legata de evolutia tumorala
- iatrogena: mucozita
- legata de o complicatie intercurenta
• Tulburarile de constienta:
- prin evolutie tumorala ( M cerebrale sau meningeale)
- legate de tulburari hidroelectolitice: hiper Ca, Hipo Na
- iatrogene: antalgice psihotrope, asocieri medicamentoase

Cauzele de spitalizare de urgenta in oncologie

• Dispneea:
- prin evolutie tumorala ( epansament pleural, atelectazie, limfangita,
carcinomatoza pulmonara)
- embolie pulmonara ( f. frecventa in oncologie)

• Febra:
- in perioada neutropenica
- infectie de cateter

Cauzele de spitalizare de urgenta in oncologie

• Varsaturile:
- post-chimioterapie ( rare)
- sd. obstructiv digestiv
- HIC
- hipercalcemie
• Hemoragia:
 - de origine tumorala
- legata de trombopenie
-CID

Urgente metabolice
• Hipercalcemia
• Sd. de liza tumorala

Hipercalcemia
• Cea mai frecventa urgenta metabolica in oncologie
• Face parte din sd. Paraneoplazice
Apare in cancere cu sau fara metastaze osoase:
- cancer mamar
- cancer pulmonar
- cancer renal
- LNH cu malignitate inalta
- mielom

Mecanisme de aparitie:
• Cel mai frecvent:
- secretia de catre celulele tumorale a unei proteine PTH-like, care antreneaza
activitatea osteoclastica
- hipercalcemia este rezultatul resorbtiei osoase osteoclastice
• Hidroxilarea anormala a vitaminei D ( limfoame)
• IL6 (mielom)
De ce este hipercalcemia urgenta terapeutica?
- prognostic vital: risc de coma, tulburari de ritm cardiac
• Simptomatologie:
- sd. poliuro- polidispic
- greturi si varsaturi
- tulburari de constienta
- constipatie
- dureri difuze

• Diagnostic:
- dozarea calcemiei ( concomitent cu proteinemie, ionograma sanguina,
creatinemie – insuficient renala functionala)
• Tratament:
1. Rehidratare iv
( H-Ca antreneaza intotdeauna hipovolemie prin diureza osmotica, pe care
pacientul nu o poate compensa oral datorita greturilor si varsaturilor): pacient
deshidratat!!!

• Tratament:
2. Biofosfonati
- sunt inhibitori ai activitatii osteoclastelor
- actioneaza dupa 2-3 zile.... 3-4 sapt.
-Pamidronat ( Aredia): 90 mg in pev
- Zoledronat (Zometa): 4 mg in pev
3. Calcitonina:
- actioneaza rapid ( 12 ore)
4. Tratamentul cancerului de fond: chimioterapie

Urgente compresive
• Sindromul de vena cava superioara
• Sindromul de compresie medulara
• Hipertensiunea intracraniana

Sindromul de vena cava superioara

Circumstante de aparitie:
 La debutul unui cancer
• Tumora mediastinala +/- trumora bronsica
• Limfom cu grad inalt de malignitate, Boala Hodgkin
• Cancer bronsic, mai ales cu celule mici
• Metastaze mediastinale de la carcinoame
 In evolutia unui cancer: progresia tumorii sau aparitia metastazelor
mediastino-pulmonare
 In cursul tratamentului unui cancer: tromboza/ stenoza de (legat
de cateter)

Sindromul de vena cava superioara

Simptomatologie:
• Cefalee
• Edemul fetei, gatului si membrelor superioare, “ edem in pelerina”
• Turgescenta jugularelor, circulatie colaterala
Diagnostic:
• Rgr. Toracica
• CT torace
• Flebografia venei vace superioare ( uneori)
 Sindromul de vena cava superioara
• Tratament
• Corticoterapie cu viza decompresiva
• Anticoagulante cu viza preventiva si curativa
• Limitarea aportului hidric
• Tratamentul specific, in functie de tumora in cauza – instituit cat mai rapid

Sindrom de compresiune mediastinala

Compresia medulara
Simptomatologie de debut:
• Dureri rahidiene sau radiculare
• Tulburari motorii
• Tulburari de sensibilitate
• Tulburari sfincteriene
 Pareze, mers dificil, hipoestezie
Nu trebuie sa se astepte constituirea unui tablou simptomatic complet al unui sd.
de compresie medulara !!!!
La cel mai mic semn neurologic: RMN de urgenta ( CT=?)

Cauze

• Metastaze osoase in C. mamare, de prostata si renale (metastazare pe

cale sanguina

• Carcinom renal, mielom multiplu, melanom, sarcoame

• Sarcoamele si neuroblastomul: 80% din SCS la copil

• LNH: prin extensie directa a unei tumori paraspinale prin foramenul

epidural

• In leucemii: metastazare pe calea LCR

Tratament
• Corticoterapie in doze mari, in urgenta
• Tratament chirurgical:
- laminectomie +/- fixare
- vertebrectomie (rar)
• Radioterapie: unica sau postoperatorie
• Chimioterapie

Definition
Diffuse epidural, paraspinal and chest wall involvement

Hipertensiunea intracraniana
Circumstante de aparitie:
• HIC la debutul unei tumori cerebrale primitive
• HIC in cadrul unei metastaze cerebrale de la un cancer
necunoscut anterior
• HIC in cadrul unei metastaze cerebrale care apare in cursul
evolutiei unui cancer cunoscut si tratat

Simptomatologie:
• Cefalee intensa
• Varsaturi matinale
• Tulburari de constienta: somnolemta, confuzie
• Tulburari vizuale: diplopie
+/- semne neurologice de focar
convulsii focale sau generalizate
Ex. Clinic va cauta semne neurologice de localizare

Diagnostic
• CT cerebral
• RMN cerebral - daca CT nu este concludent
Tratament simptomatic:
• Limitarea aportului hidric
• Corticoterapie in doze mari
• Anticonvulsivante
• Antalgice
Tratament chirurgical
 PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

DEFINIŢIE, SCOP
• Radioterapia este specialitatea clinica ce se ocupa cu tratamentul cancerului ( si nu
numai) folosind efectul citotoxic relativ selectiv al radiatiilor ionizante.

• Scopul tratamentului este distrugerea celulelor tumorale prin administrarea in

volumul tinta definit a unei doze eficiente de radiatii cu asigurarea unor efecte negative
minime pentru tesuturile sanatoase din jur.
1cm3 de T contine 10 milioane de celule viabile. Pt distrugerea T (sterilizarea T)
fiecare celula trebuie sa devina incapabila de reproducere

SCOPUL RADIOTERAPIEI
-RT poate asigura eradicarea tumorii, cresterea supravietuirii in conditiile unei bune
calitati a vieţii;
- RT poate fi un tratament paliativ eficient prin oprirea sau incetinirea evolutiei locale,
prin efectul asupra simptomatologiei dureroase sau compresive.
-Scop curativ-cand exista probabilitatea unei supravietuiri indelungate dupa terminarea
tratamentului. .Eft scd ale terapiei trebuie sa fie acceptabile.
-Scop paliativ- cand speranta de viata este redusa: se utilizeaza in scopul ameliorarii
simptomatologiei si imbunatatirii calitatii vietii.Se folosesc doze mari care sa poata
asigura controlul bolii pe perioada de supravietuire.
-60% din pts oncologici beneficiaza de tratament RT in cursul evolutiei bolii; 50% scop
curativ (ca met unica sau asociata celorlalte), 50% in scop paliativ.

ISTORIC
• Prima aplicatie terapeutica a radiatiilor ionizante; 29 ianuarie 1896, la 60 de zile
de la comunicarea descoperirii de catre Roentgen.

CLASIFICARE
• RADIOTERAPIE EXTERNĂ
(TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) – sursa de radiatii este exterioara
corpului; iradiere transcutanata.
• BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) – sursa radioactivă vine în contact
direct cu ţesutul.
• IRADIERE METABOLICA (injectare subst radioactive cu tropism pt. an.
tesuturi; ex iod rad. pt tum tiroidiene radiocaptante)
 TEHNICI SPECIALE DE IRADIERE
– MODALITATI DE TRATAMENT UTILIZATE UNUI NUMAR MAI MIC DE
PACIENTI, FIE PRIN INDICATIE RESTRANSA FIE PRIN EXISTENTA UNUI
NUMAR REDUS DE INSTALATII NECESARE SAU DE PERSONAL CALIFICAT
DISPONIBIL.
– COST RIDICAT

TEHNICI SPECIALE DE IRADIERE

• IRADIERILE CORPOREALE TOTALE
• IRADIEREA CUTANATA TOTALA
• IRADIEREA HEMICORPOREALA
• IRADIEREA INTRAOPERATORIE
• IRADIEREA STEREOTAXICA
• RADIOTERAPIA CONFORMATIONALA
• IRADIEREA HEMICORPOREALA
• IRADIEREA PRIN FASCICULE DE NEUTRONI
• PROTONTERAPIA
• HADRONTERAPIA-IONI USORI
• HIPERTERMIA

• IRADIEREA CORPOREALA TOTALA

SCOP
-DISTRUGEREA CELULELOR MALIGNE-INAINTEA GREFEI MEDULARE IN
LEUCEMII, TUMORI SOLIDE
-DISTRUGEREA CELULELOR SUSA SI A CELULELOR IMUNOCOMPETENTE PENTRU
A PERMITE ALOGREFA
-DOZA-10GY
-ASOCIERE-CHIMIOTERAPIE AGRESIVA

• IRADIEREA CUTANATA TOTALA

-INDICATA IN LEZIUNILE SUPERFICIALE
-CAMP ANTERIOR SI POSTERIOR, CU UTILIZAREA DE PLACI PERSONALIZATE
FOLOSITE IN SCOPUL CREARII DE VARIATII DE ENERGIE A ELECTRONILOR.
-PROTECTII OCULARE
-DOZA 30GY

• IRADIEREA INTRAOPERATORIE
-ELIBERAREA UNEI DOZE UNICE DE RADIATII PE UN VOLUM TINTA
EVIDENTIAT PRIN ACTUL OPERATOR-ELECTRONI 6-16MEV
-SE IRADIAZA FIE RELICVATUL TUMORAL MICRO SAU MACROSCOPIC FIE
PATUL TUMORAL.
-DOZA 10-20 GY, FUNCTIE DE TIPUL INTERVENTIEI SI STRUCTURILE
VASCULO-NERVOASE DIN JUR.
-PROBLEME: BLOC OPERATOR IN CENTRUL DE IRADIERE, CIRCUITUL DE
MAXIMA SIGURANTA AL PACIENTULUI, CONDITII DE ASEPSIE;
-IRADIEREA SE FACE SUB ANESTEZIE GENERALA

• RADIOCHIRURGIE STEREOTAXICA
- SE FOLOSESC DOZE MARI
-ACCELERATOR LINIAR-IRADIEREA CU MINI FASCICULE DE FOTONI DE
INALTA ENERGIE, COLIMATI- CONVERGAND IN VOLUMUL TINTA
-GAMMA KNIFE-COBALT 60
-IRADIEREA CU PARTICULE GRELE-PROTONI, IONI DE HELIU
-FOLOSESTE FRACTII MULTIPLE, DOZE MICI.

PROTONTERAPIA
• MELANOAMELE OCHIULUI, SARCOAMELE DE BAZA DE CRANIU SAU
ALE CANALULUI MEDULAR
• TEHNICA DIFICILA, COSTISITOARE –CICLOTRON
• DISTRIBUTIE OPTIMA IN PROFUNZIME, EFECTE MINIME IN
TESUTURILE STRABATUTE PANA LA VOLUMUL TINTA

• HIPERTERMIA
• -RADACINI IN EGIPT-PAPIRUS MARTURIE
• RIDICAREA RELATIV MODERATA- A TEMPERATURII INTR-O PORTIUNE A
ORGANISMULUI
• SENSIBILE CELULELE AFLATE IN FAZA S A CICLULUI CELULAR, REPUTATE
RADIOREZISTENTE- RADIOTERMIA-ASOCIATA IRADIERII
• HIPERTERMIA LOCALIZATA-PRODUSA PRIN UNDE ELECTROMAGNETICE SI
CURENT DE INALTA FRECVENTA SAU PRIN ULTRASUNETE.

ELEMENTE DE FIZICA RADIAŢIILOR

• Radiaţii – fenomenele sau agenţii fizici care transportă energie dintr-o regiune a
spaţiului în alta; în conţinutul acestei noţiuni sunt cuprinse atât radiaţiile
electromagnetice, cât şi cele corpusculare.
• Conform modelului fizic actual – energia este cuantificată – alcătuită din cuante
sau particule în mişcare:
– pentru radiatiile electromagnetice – fotoni ;
– pentru radiaţiile corpusculare – neutroni, protoni, electroni sau fragmente nucleare
diverse: particule α, mezoni π, neutroni etc.
• Radiaţiile electromagnetice – cuprind: unde radio, radiaţia vizibilă,
radiaţiile calorice, microundele, radiaţii ultraviolete, radiaţii X şi γ. În tratamentul
antitumoral interesează numai radiaţiile X şi γ.

• Radiaţiile corpusculare –
– Utilizate in mod curent – fasciculele cu electroni.
– Protonii şi neutronii –folosiţi in centre cu resurse financiare
corespunzatoare.
– Particulele α, mezonii π şi ionii grei (produşi şi studiaţi doar în câteva
centre din SUA, Europa,Japonia).

INTERACŢIA RADIAŢIILOR ELECTROMAGNETICE CU

MATERIA
 Interacţii la nivel fizic
 Interacţii la nivel chimic
 Interacţii la nivel celular.
 Interacţii la nivel tisular .

INTERACŢII LA NIVEL FIZIC

• Fotonii X şi γ – radiaţii indirect ionizante; nu produc prin ele însele leziuni
chimice sau biologice;fenomenul fundamental – interacţia cu electronii orbitali – pe care
ii mobilizeaza expulzandu-i de pe orbitalul energetic (ionizare) sau trimitandu-I pe
niveluri energetice superioare din interiorul atomului sau moleculei.(excitare).

INTERACŢII LA NIVEL CHIMIC

Etapa chimica consta din totalitatea efectelor chimice,fizico-chimice produse prin
coliziunile dintre particulele incarcate si moleculele din mediu. Moleculele din mediul
traversat, ionizate sau excitate au un surplus de energie care poate fi expulzat prin
ruperea legaturilor covalente din molecule si formarea de radicali liberi.(efectul direct
al rad. Incidente) Efectul indirect este al radicalilor liberi.
Se produce radioliza apei, radioliza macromoleculelor intracelulare , radioliza
membranelor celulare.Apare cresterea activitatii proteinkinazei C membranare, cu
activarea unor gene implicate in declansarea apoptozei .

Radioliza ADN
• Leziuni ADN:
– Ruptura unuia sau ambelor lanţuri ce alcătuiesc dublul helix.
– Alterări ale bazelor.
– Distrugeri ale dezoxiribozelor.
– Formarea de dimeri.
• Celula este prevăzută cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a
leziunilor ADN.
• Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai marcată la celulele normale decât
cele tumorale, de unde şi efectele diferentiate pe care radiaţiile ionizante le au asupra
acestora.

Radioliza cromozomilor
• Alterări cromozomiale:
o Deleţii
o Translocaţii
o Inversii
o Formarea de cromozomi inelari
o Formarea de cromozomi dicentrici.
• Numărul de anomalii cromozomiale – proporţional cu doza primită; sunt necesari
0,5-2Gy (în funcţie de tipul celular) pentru a apare în medie o aberaţie cromozomială /
celulă.

INTERACŢII LA NIVEL CELULAR

• Iradierea poate fi urmată, câteva ore mai târziu, de moartea celulei afectate –
moarte imediată – (nu se produce de obicei decât la doze extrem de mari, superioare celor
utilizate în RT).
• O celulă lezată prin iradiere îşi pierde integritatea reproductivă – În timpul
diviziunii celula lezată poate urma mai multe căi:
– Poate muri în timpul încercărilor de diviziune.
– Poate produce forme neobişnuite, ca rezultat al încercărilor aberante de divizare.
– Poate rămâne aşa cum este, incapabilă de diviziune, dar funcţională (din punct de
vedere fiziologic) pentru o perioadă lungă de timp.
– Se poate divide, dând naştere uneia sau mai multor generaţii de celule fiice,
înainte ca unele sau chiar toate să devină sterile.
– Alterări minore.

• În mod obişnuit o anumită întârziere în diviziune se poate produce şi la celulele

care nu sunt lezate letal. Se poate defini moartea celulară întârziată ca fiind pierderea
capacităţii de multiplicare cvasinedefinită şi are mai multe consecinţe clinice:
– Viteza de regresie (a unei tumori după iradiere) reprezintă durata necesară pentru
atingerea morţii efective a descendenţilor celulari; este în mod esenţial legată de
activitatea mitotică a tumorii.
– Pentru ţesuturile sănătoase – faptul că dispariţia celulară este întârziată prin
moarte tardivă evită o depleţie celulară bruscă.
• Se consideră supravieţuitoare – celulele iradiate a căror descendenţă a depăşit net
a cincea generaţie (ceea ce nu exclude prezenţa anomaliilor cromozomiale compatibile cu
supravieţuirea).

• Radiosensibilitatea tumorală – este definită ca fiind susceptibilitatea celulelor la

acţiunea letală a radiaţiilor.
• Iradierea aceloraşi celule în condiţii diferite a prezentat unele deosebiri, ceea ce a
dus la apariţia a două noţiuni:
– Radiosensibilitatea inerentă (esenţială), intrinseca
– Radiosensibilitatea aparentă (condiţionată), extrinseca
• Radiosensibilitatea inerentă (esenţială) – acea radiosensibilitate determinată de
constituţia celulară, respectiv de conţinutul în ADN; este practic identică pentru toate
celulele mamifere, indiferent dacă sunt tumorale sau normale; variază cu fazele ciclului
celular.
• Radiosensibilitatea aparentă (condiţionată) – determinată de condiţiile în care
se efectuează iradierea (concentraţia de oxigen, calitatea radiaţiei, factori
radiosensibilzatori).
• Radiosensibilitatea-susceptibilitatea celulelor la actiunea letala a radiatiilor.
• Răspunsul la iradiere – reprezintă aparenţa clinică de regresie tumorală după o
anumită doză de radiaţii.
• Radiocurabilitatea – se referă la controlul local al tumorii prin iradiere,
indiferent de ritmul ei de regresie .
Fenomene care influenţează radiosensibilitatea tumorii – "cei 4 R ai
radioterapiei“:
 Repararea
 Redistribuţia
 Repopularea
 Reoxigenarea.

ELEMENTE DE DOZIMETRIE ŞI UNITĂŢI DE MĂSURĂ

• Doza absorbită (D) – este o măsură a cantitatii de energie transferata unitatii
de masa a substantei iradiate si care este responsabila de efectele semnificative din punct
de vedere biologic produse de către radiaţia ionizantă.
– Unitatea veche de măsură – Rad (radiation absorbed dose) – reprezintă
absorbţia unei energii de 100 erg per gram de material absorbant.
– 1Rad = 100erg/g = 10-2 J/kg.
– Unitatea de măsură actuală în S.I. – Gy (Gray).
– 1Gy = 1J/kg=100 Rad
(frecvent folosită – centiGray (cGy): 1cGy= 1Rad.)

IMPLICAŢII CLINICE ALE RADIOBIOLOGIEI

• Răspunsul unei tumori la acţiunea radiaţiilor ionizante este rezultatul interacţiunii
unui complex de factori care aparţin organismului, tumorii şi tehnicii de iradiere.
• Factorii care ţin de tehnica de iradiere:
– Doza absorbita,timpul de iradiere, volumul iradiat.
– Toţi acţionează în strânsă interdependenţă – cunoscuţi în mod obişnuit ca raport
doză-timp-volum.

BAZELE PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI

• Evaluarea extensiei tumorale (stadializare)
• Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale tumorii.
• Definirea scopului tratamentului (curativ sau paliativ).
• Selectarea modalităţilor de tratament optime (iradiere singură sau combinată cu
chimioterapia şi/sau chirurgia).
• Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului de tratat, în concordanţă cu
localizarea anatomică, tipul histopatologic, stadiul, invazia ganglionilor limfatici
regionali, alte caracteristici tumorale, ţesuturile normale învecinate .
• Evaluarea statusului de performanţă al pacientului la începutul tratamentului şi
controale periodice pe parcursul iradierii (aprecierea toleranţei tratamentului, apariţia
efectelor secundare pe ţesuturile normale, răspunsului tumoral).

REALIZAREA PLANULUI DE TRATAMENT

Etape:
• Poziţionarea bolnavului (+ realizarea imaginilor CT – în prezent,
utilizând tehnicile moderne, cu reconstrucţie 3D)
• Delimitarea tumorii, volumului ţintă şi structurilor critice.

• Stabilirea dozei.

• Stabilirea fascicolelor, formelor şi dimensiunilor câmpurilor.

• Calcularea dozei.

• Optimizarea planului şi evaluarea lui.

• Verificare.
VOLUMUL ŢINTĂ
• Volumul ţintă este împărţit în 3 componente:
– Volumul tumoral primar (“gross tumor volume” – GTV) – masa tumorală,
determinată prin palpare sau tehnici imagistice. Se folosesc noţiunile de GTV primar şi
GTV ganglionar.
– Volumul tumoral clinic (“clinical tumor volume”– CTV) – volumul tisular ce
conţine GTV şi/sau formaţiuni maligne microscopice subclinice. În specificarea CTV,
radioterapeutul trebuie să aibă în vedere extensia microscopică în vecinătatea tumorii şi
căile naturale de extensie.
– Volumul tumoral de plan (“planning tumor volume” – PTV) – se specifică
marginile care trebuie adăugate în jurul volumului ţintă clinic pentru a compensa
mişcările inerente ale pacientului, ale organelor şi tumorii .

ASOCIERI TERAPEUTICE

• RADIOTERAPIA PREOPERATORIE
– Scop – elimină boala microscopică de la marginile tumorii,
scade potenţialul de diseminare în momentul intervenţiei chirurgicale,
diminuă volumul tumoral – rată mai mare de rezecabilitate.
– Dezavantaje – poate interfera cu procesele normale de
vindecare şi cicatrizare postoperatorii.

• RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE
– Scop – elimină tumora reziduală, distruge focarele subclinice.
– Dezavantaje – întârziere în inceperea iradierii până la
vindecarea completă postoperatorie; modificări vasculare
postoperatorii pot influenţa efectul iradierii.

• RADIOTERAPIA ŞI CHIMIOTERAPIA
– Înaintea iradierii – reduce volumul tumoral.
– Concomitent cu iradierea – interferă cu tratamentul local – efect
aditiv şi chiar supraaditiv + cu efect pe boala subclinică metastatică.
 TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER

Definitie:
Utilizarea unor materiale biologice, celule sau produsi celulari care
actioneaza direct asupra proliferarii sau diferentierii celulelor maligne sau
modifica raspunsul organismului fata de tumora.
Metoda ce foloseste produsi cu efecte antiblastice
Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate stimula sau creste
numarul celulelor efectoare ale organismului

Variante
Imunoterapia
– activa
• specifica
• nespecifica (locala sau sistemica)
– pasiva
• anticorpi
• celule efectoare
– indirecta
Terapia genica

IMUNOTERAPIA
Raspunsul imun
Componenta aferenta
– limfocitele T si B care recunosc anumite antigene caracteristice celulelor
maligne
Centrul imun
– organele limfoide
Componenta eferenta
– celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer
activate, limfocite infiltrative tumorale, macrofage
– anticorpi produsi de limfocitele B
– citokine sintetizate de limfocite si monocite

Imunoterapia activa
Se refera la imunizarea organismului afectat de boala maligna
determinand in final o reactie imuna capabila sa elimine sau sa incetineasca
cresterea tumorii
 rezultatele depind de volumul si imunogenitatea tumorii si de
imunocompetenta gazdei

Imunoterapia activa nespecifica

Locala
– urmareste inducerea unui raspuns imun celular imediat sub actiunea unor
substante diverse
– cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti
adjuvanti imuni care sunt mai eficienti in contact direct cu tumora (BCG, C.
parvum)
– alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati sunt citokinele
sistemica
– stimulari sistemice cu adjuvanti imuni

Imunoterapia activa specifica

Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate
de obicei cu adjuvanti imuni cu rolul de a creste capacitatea macrofagelor de a
recunoaste antigenele tumorale si de a declansa raspunsul imun
Antigenicitatea celulelor tumorale este foarte importanta pentru acest tip
de imunoterapie
Primele experimente in cazul cancerelor cu etiopatogenie virala

Imunoterapia pasiva
Administrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala
Administrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un
raspuns antitumoral se mai numeste si imunoterapie adoptiva

Imunoterapia pasiva - anticorpi

Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali
Reprezinta o modalitate de terapie tintita
Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul
complementului sau prin citotoxicitate celulara anticorp-dependenta
Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine sau radioizotopi

Imunoterapia celulara adoptiva

Se folosesc celule efectoare
Initial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin
afereza, crescute in culturi stimulate cu interleukine si apoi reintroduse
pacientului
 In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase
specific de catre celulele tumorale

Imunoterapia indirecta
Cresterea gradului de imunocompetenta prin indepartarea factorilor
supresori

Citokinele
Proteine de reglare produse de celulele normale
Tipuri
– interleukine
• se foloseste interleukina 2 in cancerul renal, melanom, alte tumori
(limfoame, sarcoame, NSCLC, colorectal)
– interferoni
• se foloseste interferon alfa in cancer renal, melanom, leucemii (HCL,
LMC), limfoame, carcinoid, Kaposi
– factori de necroza tumorala
• se folosesc in melanoame, sarcoame
– factori de crestere
• se foloseste eritropoietina, factori de stimulare a coloniilor granulocitare,
granulocitar-macrofagice sau macrofagice, trombopoetina

Anticorpii monoclonali
Se leaga de antigenele tumorale de suprafata si pot duce la distrugerea
celulelor tumorale
Pot fi folositi ca vectori directionanti spre tinta a radioizotopilor, toxinelor,
citostaticelor (toxicitate sistemica redusa)
Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab
(limfoame CD20+), Bevacizumab (cancer colorectal)
Obstacole:
– antigenicitate tumorala heterogena
– legare redusa de tumora (incapacitatea de a penetra tumori mari)
– legare de antigene circulante
– dezvoltare de anticorpi impotriva lor

TERAPIA GENICA
Definitie
 Tehnica de tratament in care o gena functionala este inserata in genomul
unui pacient modificand genomul celulelor neoplazice pentru a corecta o eroare
genetica implicata in carcinogeneza

Modalitati de realizare
Activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea in celulele tumorale a
unor gene sensibile la respectivul medicament, numite “gene suicidare”
transferul unor gene supresoare tumorale sau inactivarea oncogenelor
prin mecanisme antisens
transferul unor gene raspunzatoare de producerea de citokine
anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor
 Studii clinice si evaluarea rezultatelor
terapeutice
in oncologie
Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie
Generalitati - studii clinice
 Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si
eficienta unei terapii medicale.
 Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu
leucemie acuta.
 Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui
produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani
 aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces
Definitia trialului clinic
 Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de
trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice
investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a
descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau
farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata
reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia
absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de
investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii
acestuia.

Trialuri de faza I
 Obiectivul principal este de a determina doza maxima
tolerata – MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza profilul
farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea,
excretia si durata de actiune).
 Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici
de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un
nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.
 Tipuri diferite de tumori
 Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
» Criteriile de includere
» Doza de start si schema de crestere a dozei
» Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
» Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II
 Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
 Scopul principal este de a determina eficienta produsului
(rata de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea
terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si
de a depista efectele adverse.
 Tipuri tumorale mai omogene
 Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata
raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea.
 Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza III

 un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau
mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie
experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa
compare doua sau mai multe tratamente existente.
 criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de
practica curenta (de populatia generala de bolnavi)
 confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv
cele tardive)
 obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si
supravietuirea globala
 doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii
fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre
computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)

 Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala
 Loturi mari (sute, mii)
 Loturi reprezentative pentru populatia generala
 Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui
medicament

Limitele studiilor clinice

 de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa
aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;
 studiile evalueaza unul sau doua produse;
 sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
 majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
 complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;
 se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu
sunt detectate efecte adverse rare;
 In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize
cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu
aceleasi obiective )

Protocolul studiului
 Cel mai important document al unui trial.
 Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
 Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul
stiintific; realizeaza legatura intre diferitii investigatori.
 De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
 Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este
multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa participe:
chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-
patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.

Obiectivele trialurilor - exemple

 Biostatistic:
 Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile
 Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent)
 Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul, recidiva, externarea
din spital, etc)
 Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..), grade (de
exemplu gradele de toxicitate la tratament)
 Calitatea vietii
 Scale analog vizuale
 Consumul de analgezice

Obiective de eficienta
 Rata de raspuns
 Supravietuire
 Supravietuire fara semne de boala
 Timpul pana la progresia bolii
 Durata raspunsului
 Calitatea vietii
 Farmaco-economie (cost-eficienta )

Obiective de siguranta terapeutica

 Toxicitati
– Efecte adverse
– Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare
– Intreruperea tratamentului in perioada studiului

Randomizarea
 Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel
incat factori subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului.
 Din punct de vedere al randomizarii putem avea:
 Experiment deschis – atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce tratament se
administreaza fiecarui subiect
 Experiment simplu-orb – unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste
produsul administrat
 Experiment dublu-orb – doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc
produsul administrat
 Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul si persoana responsabila de
administrarea produsului nu cunosc produsul administrat

Avantajele trialurilor randomizate:

 Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat
pacientiilor independent de factorii de prognostic.
 Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi
factori care ar putea influenta rezultatele: varsta, status de
performanta, grading tumoral, stadiul bolii.
 Determina omogenitatea bratelor studiului.
 Faciltate
 Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea
investigatorului (etica)

Principii etice
 Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile
biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt:
 Respectul persoanei – respect pentru autonomia pacientului si asigurarea
protectiei persoanelor cu autonomie diminuata
 Beneficienta – asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand
posibilele beneficii si minimizand posibilele inconveniente
 Justitia – corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul
subiectilor inclusi in studiu.
 Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi
importante.
– In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet Institutional de
Etica,
– In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin
semnarea consimtamantului informat

Comitetul Institutional de Etica

 Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de
etica aproba desfasurarea studiilor clinice au la baza principiile
etice:
 Risc minim pentru subiectii studiului
 Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
 Selectie echitabila
 Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de catre
reprezentantii lor legal autorizati
 Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor,
protectia drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Avantajele participarii la studii clinice

 Bolnavul beneficiază de competenţa unui grup de experţi
care asigură un standard ridicat al bilanţului preterapeutic şi
urmăririi.
 Medicul este obligat să crească acurateţea investigaţiilor
diagnostice şi terapeutice în cadrul standardului impus de experţii
care au iniţiat şi conduc trialul.
 Raţionalizarea procesului de decizie terapeutică, decizie care
se bazează pe date concrete.
 Acces la un tratament potential mai eficient decat cele
disponibile curent
 Ingijire medicala de calitate oferita de medici “de varf”
 Supraveghere atenta pentru efectele adverse
 Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite
 Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese
medicale semnificative
 Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin
tratamentul optim la momentul respectiv

Dezavantajele participarii la studii clinice

 Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele
cazuri primesc in schimb placebo)
 Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard
 Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile
de faza III, mai mare in trialurile de faza I)
 Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe
imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat cel standard
 Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate
cheltuielile
Evaluarea raspunsului la tratament

Boala stabilizata
 Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de
progresia bolii
 reducere a dimensiunilor cu mai putin de 50%
 crestere a dimensiunilor cu mai putin de 25%
 fara aparitia de noi leziuni
 NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA

DEFINITII SI DELIMITARI
 una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala
 in anii 60 recunoscuta oficial disciplina de ingrijiri paliative, care readuce in
atentie latura psiho-emotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a
tratamentului.
 OMS
 Ingrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament
curativ.
 Contolul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt
esentiale.
 Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si familiei
acestuia

 Adulti
 cancer in faze avansate
 unele boli neurologice
 SIDA
 insuficiente de organ
 geriatrie

 Copii
 cancer
 malformatii congenitale
 distrofii neuromusculare progresive
 insuficiente de organ
 SIDA
 fibroza chistica
 alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale.
 inlaturarea durerii.
 imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal.
 suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag.

PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA

 Tratament paliativ- cat mai devreme
 atitudini
 ingrijiri
 Pacientul in centrul atentiei
 Calitatea vietii
 Familia ca unitate de ingrijire
 Parteneriat in ingrijire
 Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua
PRINCIPII
 Pacientul in centrul atentiei
 respect individual pentru fiecare pacient
 consideratii culturale, etnice
 respectarea dorintei pacientului
 ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste
 Calitatea vietii
 satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de individ
 echilibru intre asteptari si realitate
ECHIPA
 Pacientul si familia
 Medicul
 Asistentul medical
 Infirmiera/ingrijitorul de domiciliu
 Asistentul social
 Psihologul
 Preotul
 Fizioterapeutul, terapistul ocupational, terapistul prin joc
 Dieteticianul
 Farmacistul
 Voluntarul

DUREREA
 30 – 40% la pacientii cu cancer la diagnostic
 65 – 85% la cei cu boala avansata
 Unul din cele mai frecvente si de temut simptome
 Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni
tisulare actuale / potentiale sau descrisa in astfel de termeni.
International association for the Study of Pain, 1992
 Este prin definitie subiectiva. Este “ceea ce pacientul spune ca este”.
 Durere totala
 simptome fizice +
 psihologic-emotionale +
 social +
 cultural +
 spiritual.

Durerea in cancer
Etiologie
 Invazie tumorala (70%)
 Invazie osoasa
 Obstructii de organ sau ducte
 Ulceratii ale mucoaselor
 Obstructie sau invazie vasculara
 invazie sau compresie neurala
 Asociata tratamentului (20%)
 Proceduri de diagnostic si stadializare
 Chirurgie
 Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita)
 Chimioterapie (mucozita, nevrita)
 Sindroame datorate cancerului (<10%)
 Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)
 Nelegate de boala sau tratament (<10%)

Durerea in cancer:
Caracter temporal:Acuta/Cronica
Debut:bine definit/insidios
Cauza:determinabila/indeterminabila
Management:tratament/preventie
Administrare:parenterala /oral/transdermal
Efecte adverse:acceptabile/inacceptabile

Fiziopatologie
 Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor
 Durere somatica
 Durere viscerala
 Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos

 Evaluare
La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:
 Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie
 Constituie un sindrom neoplazic specific
 Este nociceptiva, neuropatica sau mixta
 Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica
 Are impact negativ asupra apartinatorilor
Principii de evaluare:
 Pacientul trebuie crezut intotdeauna
 Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat
 Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne
orientam dupa elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete,
suspine), expresii faciale sau posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul
la o doza test de analgetic
 Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):
Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):
 Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate
 Caracteristica durerii, cum e resimtita
 Iradierea
 Severitatea, intensitatea
 Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp

 Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala

trebuie folosita de catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale
(scara verbala, numerica, analog vizuala, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau
multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii).
 Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa.
Probabilitatea ca tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii.

Evaluare
 0 – 4 = durere usoara
 4 – 7 = durere medie
 7 – 10 = durere severa

Principii de abordare
 plan multidisciplinar (durerea totala)
 tratament adecvat stadiului bolii
 consecventa in tratament
 toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente
anticanceroase, tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie)
 tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile
 obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in
repaus; al treilea = si in timpul miscarii, al activitatii)
 reevaluare frecventa

Durerea nociceptiva
Tratament
 Etiologic
 Chirurgie
 Radioterapie
 Chimioterapie
 Simptomatic

Tratament simptomatic
 Medicamentos:
 Analgetic
 adjuvante analgetice (coanalgetice)
 Tehnici neurodistructive
 Fizioterapie/ relaxare

Principii de tratament
 per os de cate ori este posibil
 la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit) pentru
prevenirea reaparitiei durerii
 respectand scara OMS
 doze individualizate, adecvate
 cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor – break trough)
 schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti
asupra efectelor adverse probabile

Scara OMS de terapia durerii

 treapta I – pana la VAS 4 – durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol,
AINS; +/- adjuvante
 treapta II – pana la VAS 7 – durere moderata; se poate adauga la tratamentul de
treapta I; opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante
 treapta III – peste VAS 7 – durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II;
opioid major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante

Durerea nociceptiva
Analgetice
 Non-opioide:
 Paracetamol
 Acid acetil-salicilic
 Opioide minore:
 Codeina
 Tramadol
 Opioide majore:
 Morfina
 Methadona
 Fentanyl

Analgetice non-opioide
Produs Cale de adm Doza max(mg) Durata(ore) Efecte adverse
Paracetamol O/IV/R 4000 4 rare
Acid O/IV 4000 4 sangerare GI
acetil-salicilic ulcerare GI

Opioide minore
Produs Cale Doza Durata Efecte adverse
max (ore)
(mg)

Codeina O/IV 600 4-6 Constipatie

G/V
SR codeine O 600 12 Constipatie
G/V
Tramadol O/IV/R 400 4-6 Constipatie
G

Durerea nociceptiva
Opioide majore
Produs cale Doza(mg) Durata echianalgetica (ore)

Morfina O/R 30-60 4-6

SC/IV 10 4-6
Topic 24
SR morfina O/R 30-60 8-12

Methadone O 20 4-6
IV 10 4-6

Fentanyl TD 0.1 72
O 0.8 2

Efecte adverse opioizi

 Frecvente
 constipatia
 greata si varsaturile
 sedarea si ameteala
 Ocazionale
 sindrom confuzional
 mioclonii
 xerostoma
 colici biliare
 retentie acuta de urina
 transpiratii
 prurit
 depresie respiratorie.

Strategii de reducere a efectelor adverse:

 supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv
 tratarea efectelor secundare
 schimbarea cu alt opioid
 reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-
farmacologic

Efecte adverse opioizi

Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la
administrarea unui antagonist.
 Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri,
hipersecretie lacrimala, salivara, sudorala; simtomele apar la 6 – 12 ore de la intreruperea
medicatiei sau mai repede la administrarea unui antagonist.
 La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24 – 72 ore de
la intrerupere.

 Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat

prin dorinta necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este
cel euforizant cat si comportamentul aberant legat de medicament: cautarea nestapanita a
acestuia, utilizarea necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative.

 Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizare indelungata (cresterea

progresiva a dozelor pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc
de obicei datorita progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele
adverse.

Opioide majore
 Mituri:
 Depresia respiratorie
 Addictie
 Toleranta
 Moarte

 Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii

dar care in anumite situatii au efect analgetic; la pacientii la care se asociaza cu un opioid
pentru analgezie mai buna sau pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid.
 antidepresive,
 anticonvulsivante,
 corticosteroizi,
 anestezice locale,
 relaxante musculare,
 neuroleptice,
 psihostimulante,
 antibiotice,
 analgezice topice,
 bifosfonati, etc.

Corticosteroizi
 Actiune:
 Inhibarea prostaglandinelor (edem)
 Indicatii:
 Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie medulara sau nervoasa
 Metastaze osoase
 Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale
 Infiltrarea tesuturilor moi
 Obstructii vasculare: sindrom de vena cava
 Medicamente:
 Dexamethazona
 Metilprednisolon
 Efecte adverse:
 Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara
 Gastrointestinale: sangerari
 Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism
 Infectii: candidoza orala
 Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa
 Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze

AINS
 Actiune:
 Inhibarea sintezei de prostaglandine
 Indicatii:
 Durere osoasa si de parti moi
 Febra de boala
 Medicamente:
 inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami
 inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib

Efecte adverse:
 Gastrointestinale:
 iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni
 Hemostaza:
 Inhibita functiilor plachetare
 Renale:
 retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita
 Hipersensitivitate:
 reactii alergice
 Cutanate:
 Rash
 Hematologice:
 Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie

Durerea nociceptiva
tehnici neurodistructive
 Bloc neurolitic:
 Periferic
 Plex
 Maduva
 Cerebral

Durerea neuropatica

Fiziopatologie
 Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati
Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii
 Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati
Sensibilitate la catecolaminele circulante
 Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul
dorsal Inhibarea neuronilor descendenti inhibitori
 Senzatie de durere in loc de atingere

Tratament
 Etiologic
 Chirurgie
 Radioterapie
 Chimioterapie
 Simptomatic

Tratament simptomatic
 Analgetice
 Co-analgetice:
 Anticonvulsante
 Antidepresive triciclice
 Stabilizatori de membrane

Anticonvulsante
 Actiune:
 Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala
 Indicatii:
 Durerea neuropatica cu caracter lancinat
 Medicamente:
 Carbamazepina
 valproat de sodiu
 Clonazepam
 Gabapentin

Efecte adverse:
 Greata si varsaturi
 Sedare
 Ataxie si confuzie
Antidepresive
 Actiune:
 Blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei
 Indicatii:
 Durerea neuropatica cu caracter de arsura
 Medicamente:
 Antidepresive triciclice: amitriptilina

• Efecte adverse:
 Sedare, somnolenta
 Efecte anticolinergice
 Hipotensiune ortostatica
 Ameteli
 Ataxie

Durerea in cancer: concluzii

 Durerea poate fi tratata in 80% din cazuri conform treptelor OMS

 Durerea trebuie tratata in echipa multidisciplinara

CONCLUZII
 Sa nu spui niciodata “nu mai e nimic de facut” pentru ca INTOTDEAUNA
SE MAI POATE FACE CEVA
 Sa tratezi bolnavul ASA CUM AI VREA SA FII TRATAT TU INSUTI
 Daca fiecare medic si asistenta medicala ar aplica principiile ingrijirii
paliative nu ar mai fi nevoie de serviciile paliative specializate ???
 CURS
Celula neoplazica
Factori care determina cresterea tumorilor umane
Evolutia locala
Metastazarea
Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod
obisnuit 3 etape:
 Diferentierea la forme mature
 Autoreplicarea
 Moartea
Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si
proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule
maligne.

Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura

celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie
monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere.
In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate
simultan, care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca
acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI DINTR-O SINGURA CELULA

Odata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele
fiice, cu aparitia unor subgrupuri de celule maligne dominante, care
supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de metastazare
si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa, iar
alte subgrupuri vor muri
Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de
diferentiere

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA

NORMALA
Celula canceroasa – caracteristici generale
 Hipercromatism
 Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare
 Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
 Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica
 Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
 Celula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii
stimulatori (ex factor de crestere transformat tip alfa TGF-alfa), altii inhibitori
(TGF-beta), aflati in echilibru:
 De tip endocrin (emitere la distanta)
 De tip paracrin (emitere in jurul celulelor secretante)
 De tip autocrin (emitere in propria celula)

Celula canceroasa – caracteristici generale

 Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune
asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive)
 Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor
limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI

CANCEROASE
Transformarea
Alterarea inhibitiei de contact
Modificari ale membranelor celulare
Modificari antigenice
Modificari genice
Modificari cromozomiale
Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor
descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a
produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor
singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

 Alterarea inhibitiei de contact a miscarii – celulele canceroase nu se
opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se
suprapun.
 Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la celulele normale
diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele
canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu
solid, cele canceroase si in mediu lichid.
3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE
Cancerul considerat boala a membranelor celulare
 modificari functionale
 alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar
 alterarile jonctiunilor intercelulare
 alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
 alterari ale enzimelor de suprafata
 alterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
 Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex.
antigenele din sistemul major de histocompatibilitate si antigenele pentru
leucocite din sistemul HLA
 Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule =
antigene heterologe
 Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele
normale
 Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu
expresie redusa
– Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi
folosite ca markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare
postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
 Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara,
dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina,
antigenul carcinoembrionic)
 Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala,
protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa
transformarea maligna a celulelor suse)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia
unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o
singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la
formarea tumorii.
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer
se impart in trei categorii:
– gene de reparare a ADN-ului
– gene propriuzise ale cancerului – oncogene
– gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un
numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu
de N (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale.
 Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme
specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezenta
 Anomalii cromozomiale de numar si/sau
 Anomalii cromozomiale de structura

a)Modificari cromozomiale de numar

Celula canceroasa poate fi diploida (numar normal de cromozomi) sau
aneuploida (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de N); aneuploidia
apare frecvent in celulele maligne dar nu este obligatorie, putand fi intalnita si in
alte boli sau sindroame (sindrom Dawn, sindrom Turner).
b)Modificari cromozomiale de structura
Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai frecvente alterari structurale
sunt:
Deletia
Aparitia cromozomilor inelari
Inversiile
Amplificarea genica
Translocatiile – implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fi
– translocatii reciproce
– translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul
glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si
lipidelor.
Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea
glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN
si ARN. De asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de
proteine si acizi nucleici in spatiul extracelular.
In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante
chimice specifice numite chalone care opresc cresterea acestor organe. Celulele
canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce chalone, fie nu mai raspund
la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI –

Nucleul
Modificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin
alterarea configuratieie membranei nucleare; cea mai importanta este protruzia
nucleara; mai apare lobulare si zimtuire.
 Modificarile dimensiunii – in celulele canceroase de obicei volumul este
crescut; cariomegalia este cel mai important criteriu de malignitate; poate apare
si in regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie, dupa cauterizare.
Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nucleara – de
regula creste heterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub
forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali. Hipercromazia, o
coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din
nucleu si starea fizica a acestuia.
Modificarile de numar – multinucleerea este prezenta in unele cancere;
anomaliile de numar sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un
prognostic defavorabil.

NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
Modificari de forma – cea mai sugestiva caracteristica a celulei
canceroase, prezentandu-se sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de
crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu
nucleoli densi au crestere mai rapida.
Modificari de dimensiuni – dimensiuni crescute, corelat cu gradul de
anaplazie si cu prognostic defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.
Modificari de structura – vacuolizarea centrala a nucleolului
Modificari de numar – numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de
anaplazie si cu prognosticul defavorabil.

MEMBRANA CELULARA
Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din
citoplasma = fragilitate celulara.

CITOPLASMA
Modificari de dimensiuni – dimensiunea citoplasmei determina de fapt
dimensiunea celulei; celulele canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza
(polimorfism marcat).
Modificari de forma – forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula
fuziforma, celula fus, celula mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca
urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a aglomerarii
celulelor; cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin;
celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de
neocapilare.
Modificari functionale – cu consecinta asupra formei
 eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic
 fagocitoza – inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia
(canibalism celular)
 Modificari biochimice – sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai
rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul
de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in
celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie
celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE –

CONCLUZII
 Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)
 Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene
 Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
 Proliferare necontrolata
 Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea
adeziunii, achizitionarea de rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna maiultor cancere
Determinata de:
– Factori carcinogenici
– Posibilitati de aparare ale gazdei
– Entitati morbide coexistente
– Celulele si tesutul de origine
– Factori imunologici
– Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:
– Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
– In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
– Combinarea celor doua
De obicei cresterea numerica este mai importanta decat cresterea in
dimensiuni
Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul
total de celule la maturitate este aproximativ constant.
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite
permanent
 Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar,
parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULAR-fazele ciclului

G1 – de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime
necesare sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere)
se trece de punctul de restrictie in faza S
S – de sinteza a ADN; dureaza 8-30 oreatat pentru celulele normale cat si
pentru cele neoplazice
G2 – sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua;
dureaza aproximativ o ora
M – faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie

(carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia
transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza elementele
acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate
ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra
in ciclul celular
Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:
Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)
Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor
Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul
celular
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in
celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau
metastaze)
Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic
(12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente
oncologice; altele au Td lung (17 zile – sarcom Ewing, 600 zile -
adenocarcinoame colorectale)
Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista
pierderi celulare – unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la
progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea – determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in
celulele stem
Promotia – determina transformarea celului normale in celula maligna
Proliferarea (progresia) – da nastere unui anumit tip de cancer
Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia
biologica a cancerului
 Faza preclinica – perioada de latenta sau de inductie tumorala – au loc
fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari
clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat
prin metode specifice.
Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor
anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ
30 dedublari
La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia
imagistic.
Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce
micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE

Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai
multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:
– Initierea
– Cresterea
– Promotia (promovarea)
– Conversia (preschimbarea)
– Propagarea
– Progresia
• Invazie
• Metastazare
1.INITIEREA
Eveniment pur genetic
Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent
carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia
si reinlocuirea nucleotidelor alterate)
Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite
celulelor fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

2.CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici,
chimici, microbieni, virali

3.PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
Este un fenomen epigenetic
 Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu
proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori
(epiteliale) si mult mai scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)
Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente
mutationale independente
Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare.
Initierea trebuie sa preceada promotia

4.CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne care ar putea avea o
evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre
un cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi
PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103 la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic

5.PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:
– Dezvoltarea masei celulare neoplazice
– Cresterea autonomiei celulare
– Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de
microcancer – cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109
celule)
 Cuprinde:
– Invazia locala
– metastazarea
a)INVAZIA LOCALA
Depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea
structurilor subjacente (în carcinoame) sau distrugerea stromei interstiţiale (la
sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului
normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape în aproape (contiguitate)
prin permeaţie şi embolizare. Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se
poate extinde în ţesuturile vecine prin acelaşi mecanism.
Dezvoltarea locală depinde de:
 Timpul de dublare caracteristic tumorii
 Agresivitatea celulară
 Capacitatea de apărare a gazdei
 Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule în repaus G0,
celule în diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor – datorită inegalităţii de
vascularizaţie).
Etapele invaziei locale
Scăderea adezivităţii celulelor maligne
Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazalăşi degradarea
acesteia
Locomoţia celulelor maligne
Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă.
Dezvoltarea locală a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care
stimulează neoangiogeneza tumorală.
Complicaţii ale evoluţiei locale
Complicaţii directe
– Hemoragia
– Obstrucţia
– Fistulizare
– Compresiune de vecinătate
Complicaţii indirecte
– Infecţii
– Modificări de coagulabilitate
– Paraneoplazii

b)METASTAZAREA
Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora
primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau
transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau ţesut cu care nu este în
raport anatomic.
 Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la
distanţă unde se fizează şi se dezvoltă pe cont propriu.

Etape ale metastazării

Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
Vehicularea în torentul circulator
Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
Extravazarea din microcirculaţie
Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv
Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie

Căi de metastazare
Calea vasculară
Calea limfatică
Calea peritoneală
Calea tubară
Calea bronhogenă
Calea lichidului cefalo-rahidian
Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor nervoase

Momentul apariţiei metastazelor

Poate fi:
– In timpul prezentei tumorii
– Dupa indepartarea ei
De obicei metastazarea apare după o perioadă de evoluţie locală, după ce
tumora a ajuns la un anumit volum
Sunt situaţii când apar precoce, încât constituie primul semn al uni cancer
Uneori tumora primară nu se poate determina nici la necropsie.
După tratamentul local şi regional al tumorii primare se admite că există o
perioadă critică de aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este maxim. De
aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minimă reziduală

Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii primitive are intenţie de radicalitate,
dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice
Prezenţa lor poate fi suspicionată pe baza unor factori prognostici de
agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant.
 FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Importanta problemei
• In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza colica familiala se
credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare.
• De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai
multe localizari.
• Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in practica a cunostintelor
geneticii va duce la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
• Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu scopul de a estima
riscul individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive

• Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara

stabilita in momentul fecundatiei
• Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu
• Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca
ambele alele de la nivelul locusului sunt identice individul este numit homozigot pentru
acel locus; daca alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot.

• Frecventa cancerelor umane cu determinare genetica este apreciata intre 5 - 10%

• In cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare si forme cu
predispozitie familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta doar 1 - 2% din
totalitatea cancerelor.
• Caracteristicile principale ale cancerelor cu determinism genetic sunt:
– frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
– aparitia la varste tinere
– caracterul multifocal sau bilateral

• In cadrul cancerelor ereditare deosebim:

– transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom,
neuroblastom)
– transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
– transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare
– transmiterea de neoplazii endocrine multiple
• Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea
cromozomiala exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine
cazuri
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Caracteristici
• Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si
cu aceeasi localizare primitiva
• varsta mica la momentul diagnosticului
• frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
• cancere colonice familiale
• melanom multiplu atipic familial
• cancer de san ereditar
• sindroame familiale de tumori endocrine multiple
• cancere familiale pediatrice
– retinoblastomul ereditar
– nefroblastomul ereditar
• neurofibromatoza

Cancere colonice familiale

• Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice
• Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal
sunt:
– polipoza adenomatoasa familiala
– cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)
– polipoza colica familiala juvenila
– sindromul Peutz-Jegers

Melanom multiplu atipic familial

• Se transmite autosomal dominant
• Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici
• In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor
pancreatice si a neoplaziilor in general
• reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor

Cancer mamar ereditar

• Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta
5 - 10% din adenocarcinoamele mamare
• Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)
 Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)
• Caracteristici:
– prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ
– tumorile sunt hipersecretante
– prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
– transmitere autosomal dominanta

Cancere familiale pediatrice

Retinoblastomul ereditar
• tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale
• 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale
• transmiterea este autosomal dominanta
• gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q;
• copiii au risc ulterior de malignitate, in special osteosarcoame si melanoame dar si
alte sarcoame, limfoame, leucemii, tumori cerebrale

Nefroblastomul ereditar
• incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
• forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ
particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard
mental;
• sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p
• copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau
limfoame

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Caracteristici
• Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui
grup familial
• riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
• varsta precoce la momentul diagnosticului
• nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni
exogeni

Exemple
• Cancere colonice
– caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica, dar poate la fel de
bine sa fie determinat de factori exogeni
– riscul relativ fata de normal este 2 - 4
•
• Adenocarcinom mamar
– riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4
– in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)
• Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
– adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
– adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (ANOMALII

CONSTITUTIONALE SI/SAU CITOGENETICE)
• Anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice se asociaza cu
risc crescut de cancer, in special in copilarie dar si la varsta adulta
• Nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de
aparitie a anumitor cancere
• Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA:
• Anomalii de embriogeneza
• Genodermatoze
– neurofibromatoza von Recklinghausen
– boala von Hippel-Lindau
• Aberatii cromozomiale constitutionale
– Trisomia 21 (risc crescut de leucemii)
– Sindromul Klinefelter (risc crescut de cancer mamar si de disembrioame
mediastinale)
• Sindroame de instabilitate cromozomiala
– Sindromul Bloom
– Anemia Fanconi
– Ataxie - teleangiectazie
– Xeroderma pigmentosum

SISTEME GENICE
• Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala,
protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna
a celulelor suse)
• Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii
prezinta fenotip manifest) sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
• Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip
tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena
este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii .
• Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt
– Oncogene
– Antioncogene
– Alte sisteme genice
• sisteme de reparare a leziunilor ADN
• gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

Oncogene
• Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt
forme aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor.
• Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in evolutia locala si la distanta
si concura la aparitia rezistentei la citostatice.
• Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea,
proliferarea si diferentierea celulara normala.
• Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia
fenotipului canceros
• De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene
• Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
 Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
 Translocatie
 Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
 Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex cromozomul Philadelphia
din leucemia mieloida cronica – fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
 Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-
o)
• Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
– c-abl – leucemie mieloida cronica
 c-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoame
 c-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar, stomac
 c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalian
 c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
 c-myc – cancer pulmonar, san, col uterin
 c-L-myc – cancer pulmonar
 c-N-myc – cancer pulmonar, neuroblastom
– c-Ha-ras – cancer de vezica urinara, melanom
– c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon
– c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian
– c-ret - cancer tiroidian
– c-ros - glioame
– c-K-sam – cancer gastric
– c-sis - glioame
– c-src – cancer colonic
– c-trk - cancer tiroidian

Gene supresoare tumorale(antioncogene)

• Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare
• Au in general caracter recesiv
• Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt
inactivate.
• Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele
supresoare:
 cancer pulmonar cu celule mici – gena p53
 polipoza colica familiala – gena FAP
 neurofibromatoza tip II – gena NF2
 tumori endocrine multiple tip I – gena MEN I
 nefroblastomul ereditar – gena WT1
 cancer colorectal – genele MCC (FAP) si OCC
 retinoblastom – gena RB
 sindrom Li-Fraumeni – gena p53
 cancer mamar – gena p53

Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1

• A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14.
• Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in:
 retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv)
 osteosarcom
 alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele cancere pulmonare cu celule mici, un
numar redus de cancere mamare si cancere genitourinare

Gena p53
• Reprezinta paznicul genomului.
• Este situata pe cromozomul 17p13.
• Codifica o proteina care impiedica celulele sa intre in faza S a ciclului, intervine
in reglarea transcriptiei dar are si alte functii: controlul sintezei de ADN in faza G1/S si
controlul apoptozei.
• Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV, aflatoxine) produc mutatii ale
genei p53, cu inactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal, pulmonar, scuamoase,
hepatic, de col uterin).

Sisteme de reparare a leziunilor ADN

• Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la originea unui numar de
boli asociate cu risc crescut de cancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala)
• Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se vor acumula
rapid, crescand probabilitatea activarii unei proto-oncogene, care devine oncogena, sau
inactivarii unei gene supresoare – deci probabilitate mai mare de a face cancer
• Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt:
– sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti alchilanti
– sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X
– reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele

Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

• Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism complex, cu o faza de
activare (oxidare prin citocrom p450, care duce la formarea carcinogenului activ) urmata
de o faza de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare) sub control enzimatic
(transferaze), ceea ce faciliteaza eliminarea metabolitilor;
• Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii substantelor chimice pot
transforma celula.
• Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de exemplu cancerul
pulmonar mai frecvent la cei cu metabolizare rapida a debrisoquinei)