Algoritmi de management pentru screeningul cancerului de col uterin și

tratamentul leziunilor precursoare pentru tarile cu resurse limitate

Partha Basu1,* | Filip Meheus2 | Youssef Chami3 | Roopa Hariprasad4 | Fanghui Zhao5 |
Rengaswamy Sankaranarayanan1

1.Introducere

Pe parcursul sfârșitului secolului 20, s-a obținut o reducere considerabilă a incidenței și

mortalității cancerului de col uterin în țările cu resurse ridicate, datorită implementării
sistematice a programelor de depistare a cancerului de col uterin bazate pe citologie (Pap),
folosind o abordare bazată pe populație.1 Aceste programe se bazează pe pe screeningul
citologic frecvent repetat din cauza sensibilității scăzute a metodei și sunt necesare vizite
multiple pentru confirmarea bolii (prin colposcopie și / sau histopatopatologie), tratament și
urmărire. Țările cu venituri mici și medii (LMIC) nu au reușit să pună în aplicare un astfel de
model logistic complex din cauza sistemelor de sănătate subdezvoltate - incluzând lipsa
infrastructurii de laborator și a resurselor umane și, prin urmare, sunt încărcate cu 86,5% din
decesele cauzate de cancerul de col uterin la nivel mondial.2 Testarea ADN a papilomavirusului
uman (HPV) a fost recomandată recent de OMS ca fiind prima alegere pentru screeningul
primar pentru cancerul de col uterin, din cauza caracterului obiectiv al testului, a creșterii sale
mari capacitate, reproductibilitate excelentă și valoare predictivă negativă ridicată, care
permite extinderea intervalului de screening la peste 5 ani.3 Câteva țări cu resurse ridicate din
Europa au înlocuit deja citologia cu testarea HPV în programele lor de screening.4 În LMICs
utilizarea Testarea HPV rămâne limitată la proiecte de demonerare la scară mică, din cauza
costurilor ridicate și a nevoii de cel puțin instalații de laborator modeste.5–7 Disponibilitatea
unor teste HPV mai puțin costisitoare, de îngrijire, poate îmbunătăți absorbția testul în LMIC-uri
în viitorul apropiat. OMS a recomandat inspecția vizuală cu acetic acid (VIA) ca al doilea cel mai
bun test de screening pentru tarile cu resurse reduse și peste 25 de țări au introdus VIA în
programele de screening național, în timp ce multe altele conduc programe pilot8.

Odată cu introducerea acestor noi teste de screening, au fost, de asemenea, investigate și

recomandate noi algoritmi de gestionare a femeilor pozitive. Obiectivele cheie sunt limitarea
numărului de vizite la unitățile sanitare și asigurarea respectării ridicate a tratamentului pentru
femeile cu leziuni cervicale. Acest lucru este cel mai relevant în tarile cu resurse reduse, unde
femeile trebuie să depășească barierele sociale și economice uriașe pentru a ajunge la clinici de
screening sau de tratament și sunt susceptibile să aibă doar o ocazie de-a lungul vieții de acces
la servicii.9 Algoritmi includ următoarele, care sunt discutate în secțiunile următoare - femeile
cu test pozitiv pot fi: (1) trimise pentru confirmarea diagnosticului prin colposcopie (o practică
tradițională în programele bazate pe citologie); (2) triaj printr-un test de rapid înainte de
sesizare; sau (3) tratatament imediat pentru suspiciuni de leziuni pre-maligne (Fig. 1).
Comparația diferiților algoritmi în ceea ce privește ratele de referință și eficacitățile acestora
pentru detectarea sau prevenirea bolii 3+ intraepiteliale cervicale (CIN) este prezentată în
tabelul 1.

2.Trimiterea pentru confirmare la colposcopie

Standardul de îngrijire pentru programele bazate pe citologie în țările cu resurse mari a fost
verificarea colposcopică și localizarea bolii la femeile cu test pozitiv. Cu toate acestea, facilitățile
pentru colposcopie sunt limitate în tarile cu resurse reduse, deoarece echipamentul specializat
și scump este dificil de procurat și întreținut, cerințele de instruire pentru furnizori sunt mari,
iar serviciile de histopatologie necesare sunt rareori disponibile. În consecință, noile algoritmi
de management ale femeilor pozitive în LMIC-urile urmăresc să reducă la minimum utilizarea
colposcopiei, dar în această revizuire este inclusă o anumită discuție a metodei.

În plus față de provocările logistice, colposcopia în programele bazate pe necitologie este mai
dificilă, deoarece colposcopistul se bazează adesea pe rezultatul citologiei pentru a diagnostica
anomalia morfologică. , când leziunile sunt prea mici sau subtile pentru a fi recunoscute
vizual.11 În celulele atipice cu semnificație nedeterminată, leziunea intraepitelială scuamoasă
de grad scăzut (ASCUS-LSIL) Triage Study (ALTS), sensibilitatea colposcopiei inițiale pentru
detectarea ulterioară a CIN 3+ a fost de doar 53% .12 Într-un studiu controlat randomizat în
India, riscul de cancer invaziv în rândul femeilor pozitive cu VIA cu colposcopie și histopatologie
aparent normală în decurs de 12 ani de urmărire a fost mult mai mare decât cel al femeilor
negative VIA (raport de risc 6,5; IC 95%, 1,6–27,1) .13 Riscul a fost similar cu cel observat la
femeile pozitive VIA cu anomalii detectate colposcopic, care nu au fost supuse biopsiei sau
tratamentului , demonstrând astfel inutilitatea colposcopiei în acest scenariu.

O altă limitare majoră a colposcopiei ca tehnică de triaj este specificitatea sa scăzută, care este
de aproximativ 50% pentru detectarea leziunilor cervicale de înaltă calitate, chiar și la mâinile
cu experiență să fie și mai scăzută atunci când specificitatea testului de screening primar este
scăzută, așa cum se întâmplă în cazul testului HPV sau VIA.15 Într-un studiu amplu bazat pe
comunitate în India, colposcopia a fost utilizată pentru triarea VIA și / sau a femeilor pozitive
HPV .16 Colposcopie anormala suspectata fals la 68,8% dintre femeile cu histopatologie
normală. O analiză sistematică, comună a exactității colposcopiei, a observat că pentru fiecare
1000 de femei pozitive , care se referă la colposcopie, 464 ar fi fals în diagnoză să aibă CIN 2 /
CIN 3 și ar fi tratate inutil (într-o „colposcopie- și- scenariu de tratare) .17 Pe baza unor astfel de
dovezi, OMS a recomandat trimiterea directă a femeilor cu test pozitiv la tratament, ocolind
colposcopia, un proces acum cunoscut sub numele de „test și tratament” .18.
3.Triajul cazurilor HPV pozitive

După cum s-a menționat mai sus, un dezavantaj major al testării HPV este specificitatea sa
scăzută - majoritatea femeilor infectate vor elimina infecția în 1-2 ani și nu vor dezvolta
boală19. Specificitatea estimată acumulată a testării HPV din 15 studii care au implicat 45 783
participanți a fost de 88%, ceea ce implică faptul că testul va fi fals pozitiv la 12 din 100 de femei
normale17. O stratificare a riscului de femei pozitive cu HPV este necesară pentru a decide cu
privire la administrarea ulterioară și mai multe triaje strategiile au fost evaluate. Citologia este
cel mai larg recomandata ca test pentru femeile pozitive cu HPV-triaj - acolo unde este
disponibilă o citologie garantată de calitate.20 de femei HPV pozitive cu o diagnoză de citologie
a ASCUS sau mai rău sunt destinate colposcopiei, iar restul este recomandat să aiba testare HPV
repetată după 1 an. Citologia funcționează mai bine într-un scenariu de triaj, deoarece
prevalența bolii este ridicată în eșantion și citologii au un număr limitat de exemplare de
evaluat. Există dovezi că competența citologilor se îmbunătățește prin cunoașterea prealabilă a
stării HPV.21

Femeile pozitive cu HPV pot fi testate în continuare pentru a ști dacă sunt pozitive pentru cele
mai multe tipuri cancerigene, HPV 16 și 18, iar aceste informații pot fi utilizate pentru a
transporta aceste femei la colposcopie. Datorită unor astfel de riscuri diferențiale, genotipul
pentru HPV 16/18 a fost evaluat ca un test de triaj pentru femeile cu rezultate pozitive HPV
nespecifice.22 Avantajele sunt că testul este mai reproductibil decât citologia, eșantionul
cervical original poate fi utilizat pentru triaj , iar testul poate fi furnizat concomitent cu
detectarea în comun a altor genotipuri HPV carcino-genice (de exemplu, testul Cobas [Roche
Molecular Systems, Branchburg, NJ, SUA], testul Xpert HPV [Cepheid, Sunnyvale, CA, SUA]). În
studiile de evaluare, riscul de CIN de grad înalt la femeile pozitive cu HPV 16/18 a depășit-o pe
cea la femeile care nu au HPV pozitiv cu citologie ASCUS, ceea ce semnifică necesitatea
trimiterilor colposcopice ale acestora femei.23,24 Recomandările actuale ale Societății
Americane pentru Colposcopie și Patologie Cervicală (ASCCP) sunt trimitere directă la
colposcopie pentru femeile pozitive HPV 16/18 și testare repetată după 1 an pentru femei
pozitive pentru alte tipuri de HPV.25 Ar trebui să fie luate în considerare cu atenție practicitatea
reamintirii femeilor care sunt HPV 16/18 negative, dar pozitive pentru alte tipuri oncogene,
deoarece aceste femei au încă un risc mai mare de a avea leziuni de grad înalt comparativ cu
femeile cu HPV negative.

Din păcate, în tarile limitate la resurse, nici citologia și nici genotipul HPV nu pot fi realizabile.
OMS recomandă VIA pentru femeile pozitive cu HPV în astfel de tari. Caracteristicile testului
VIA se îmbunătățesc, în general, atunci când sunt efectuate pe un număr limitat de femei cu
prevalență ridicată a bolii într-un mediu de triaj. Într-un studiu multicentric bazat pe
comunitate în India, ratele de trimitere la colposcopie pentru triajul VIA și triajul citologic (la
pragul ASCUS) au fost similare (41,2% vs 38,2%), cu sensibilități comparabile ale CIN 2 / CIN 3
(81,9% vs 84,0% ) .26 Celelalte avantaje ale triajului VIA sunt faptul că este un test de punct de
îngrijire și poate determina dacă tratamentul ablativ este adecvat, ceea ce permite tratamentul
unei femei la aceeași vizită. Cu toate acestea, performanța VIA este foarte variabilă în setări, iar
sensibilitatea poate fi foarte scăzută. Există îngrijorarea că testarea HPV urmată de triaj VIA
poate compromite sensibilitatea testului inițial și poate compensa beneficiul unei rate mai mici
de trimitere prin leziuni lipsă. Recomandarea directă a tuturor femeilor pozitive cu HPV la
colposcopie sau tratament poate fi o strategie mai bună, dacă testele VIA de bună calitate nu
pot fi asigurate.

Anumiți biomarkeri noi au fost, de asemenea, studiați pentru a tria femeile pozitive cu HPV.
Acestea sunt colorarea dublă de p16ink4a (un inhibitor al kinazei dependentă de ciclină care
este puternic supraexprimat în transformarea infecțiilor cu HPV), Ki- 67 (un marker de
proliferare celulară) și markeri de metilare (CADM1, MAL și miR-124-2) .27–29 Utilizarea
acestor markeri necesită numeroase resurse și, prin urmare, nu sunt considerate încă adecvate
pentru LMIC-uri. Cu toate acestea, un test rapid și logistic simplu - OncoE6 (Arbor Vita, Fremont,
CA, SUA) - pentru a detecta expresia oncoproteinei E6 a tipurilor 16, 18, 31, 33 și 45 cu risc
ridicat de HPV este evaluat în studiul ESTAMPA multicentric în mai multe țări din America
Latină, ca test de triaj potențial adecvat pentru LMICs.7 Într-un studiu preliminar din China,
testul a avut o sensibilitate mai mică (42,8%), dar o specificitate mai mare (94,3%) în
comparație cu genotipul HPV pentru a detecta CIN 2+ boală la HPV- femei pozitive.30

4.Triajul femeilor cu modificari minore la citologie

Unele dintre țările cu venituri medii precum Thailanda și Sri Lanka și-au reorganizat programele
de screening prin îmbunătățirea capacității citologice. Femeile cu un diagnostic citologic de
ASCUS au un risc foarte mic de a avea CIN de grad înalt, iar majoritatea acestor anomalii
regresează spontan. Într-un studiu realizat de sistemul de sănătate Kaiser Permanente de Nord
California (KPNC), riscul cumulativ de 5 ani de boală CIN 2+ în rândul femeilor cu vârste cuprinse
între 30 și 64 de ani pentru citologia inițială a ASCUS a fost de doar 6,9% .31 Recomandări
inutile la colposcopie a femeilor cu leziuni regresive nu numai că supraîncărcă sănătatea ca

sistem, dar, de asemenea, provoacă supra-tratament (cu complicații rezultate) și anxietate

pentru pacienți. Studiul ALT menționat mai sus a fost un studiu randomizat multi-centric, care a
evaluat trei strategii alternative de gestionare a femeilor cu citologie ASCUS - colposcopie
imediată, citologie repetată sau triaj prin test ADN cu risc HPV cu risc ridicat.32 Testare HPV
identificată 96% din femei cu CIN 3+, în timp ce 56% dintre femei se referă la colposcopie;
repetă citologia folosind un prag de triaj al ASCUS identificat cu 85% dintre femeile cu CIN 3+, în
timp ce 58% au raportat femei la col-poscopie. De asemenea, repetarea citologiei a dus la o
întârziere a sesizării cu cel puțin 6 luni și poate afecta conformitatea. Meta analizele ulterioare
ale strategiilor de triaj pentru rezultatele ASCUS au demonstrat clar sensibilitatea mai mare a
testării HPV la citologie cu rate de trimitere similare, ceea ce a dus la acceptarea testării HPV ca
standard de îngrijire pentru triaj a ASCUS rezultat în tarile cu resurse ridicate. 25,33

5.Strategii de reducere a numarului de vizite

Una dintre barierele majore ale reușitei programelor de depistare a cancerului de col uterin
este eșecul complet al diagnozei și al tratamentului femeilor pozitive. Această problemă este
frecventă în LMIC-uri, întrucât femeile nu își pot permite să călătorească la unitățile de sănătate
de mai multe ori din cauza constrângerilor sociale și economice, iar urmărirea eficientă a
pacienților nu este posibilă din cauza sistemelor de informații medicale precare. Respectarea
tratamentului poate fi îmbunătățită prin reducerea numărului de vizite prin oricare dintre
următoarele strategii.

5.1 Colposcopia si tratament imediat

Într-o abordare colposcopie și tratare, femeile trimise pentru colposcopie cu teste de screening
anormale li se oferă tratament în aceeași vizită, dacă colposcopistul suspectează anomalii de
grad înalt. Acest lucru îmbunătățește respectarea pacientului, reduce costul tratamentului și
provoacă mai puțin stres emoțional pentru femei. Această abordare este utilizată cu succes în
programul de screening VIA din Bangladesh, unde a îmbunătățit în mod semnificativ
respectarea tratamentului la aproape jumătate dintre femeile cu leziuni de înaltă calitate
suspectate colposcopic, care aveau boală CIN 2+ pe histopatologie.34 Mai mult de 90% dintre
femei accepta tratamentul în timpul vizitei de colposcopie. Riscul de supraîncărcare și
complicațiile rezultate sunt depășite cu mult de riscul ca femeile cu leziuni de grad înalt să
rămână netratate și apoi să dezvolte cancer invaziv. Într-un cadru rural, comunitar, în India,
asistente instruite au efectuat colposcopie și crioterapie pe femei pozitive VIA.35 Aproape 75%
dintre femeile eligibile au acceptat tratament în aceeași vizită; dintre acestea, 55,6% au
prezentat CIN pe histopatologie și doar 0,5% dintre femeile tratate cu CIN au detectat cancer
invaziv subclinic pe histopatologie.

5.2 Screening si tratament imediat

Cel mai mult este tratamentul femeilor pozitive (abordare prin screening și tratament) fără
verificare colposcopică sau histopatologică strategie eficientă pentru îmbunătățirea respectării,
deoarece aceasta implică cel mai mic număr de vizite (Fig. 1). Dacă screeningul și tratamentul
sunt finalizate în aceeași ședință, aceasta este cunoscută sub denumirea de abordare cu o
singură vizită. Strategia de screening și tratare poate fi folosită atât în programele de testare
VIA, cât și HPV și implică, de obicei, tratamentul printr-o tehnică ablativă. Pentru tratamentul
ablativ, joncțiunea squamocolumnară cervicală (SCJ) ar trebui să fie localizată pe ectocervix,
leziunea ar trebui să ocupe mai puțin de 75% din suprafața colului uterin și nu ar trebui să
existe o suspensie a cancerului invaziv.3 Pentru VIA, acestea caracteristicile sunt evaluate în
timpul procedurii în sine, când se aplică 3% -5% acid acetic pe colul uterin și leziunile sunt
relevate ca țesut care apare alb. Capacitatea de tratament pentru ablativ pentru femeia pozitivă
cu HPV este evaluată prin aplicarea similară a acidului acetic 3% -5% pe col uterin și se aplică
aceleași criterii ca mai sus sau nu există o leziune vizibilă. Femeile care nu sunt eligibile pentru
tratament ablativ sunt destinate tratamentului excizional.

Dovezile pentru recomandarea puternică a strategiei de screening și tratare de către OMS au

fost obținute dintr-un studiu controlat randomizat sud-african, în care femeile pozitive cu VIA
sau HPV potrivite pentru tratamentul ablativ au fost tratate cu crioterapie imediată în brațul
studiului.36 , 37 În brațul de control femeile pozitive cu ecran nu au fost tratate imediat, ci au
avut evaluare colposcopică după 6 luni. În comparație cu brațul de control, brațul HPV tratat a
raportat o reducere cu 77% a leziunilor CIN 3+ și brațul VIA tratat, o reducere de 38% pe 3 ani
de urmărire, ceea ce sugerează o protecție ridicată oferită de un algoritm atât de simplu.
Beneficiile depășesc cu mult potențialele prejudicii (dezbătute ulterior) ale tratării excesive.

Crioterapia leziunilor premaligne cervicale este extrem de eficientă, cu rate de vindecare

raportate de 90% pentru orice CIN și de 70% pentru CIN 3 dizolvarea chiar și într-un cadru de
îngrijire primară.38,39 Coagularea termică (cunoscută și sub denumirea de coagulare la rece)
este la fel de eficientă deoarece crioterapia pentru tratarea CIN și ambele tehnici au profiluri de
siguranță excelente, chiar și atunci când sunt formate de către furnizorii de non-fizici40. cu
56,4% dintre femeile VIA pozitive fiind eligibile pentru crioterapie și 87% dintre femeile eligibile
care acceptă tratament în aceeași zi.41 Într-un cadru rural din Malawi, femeile VIA-pozitive li s-a
oferit coagulare termică în cadrul vizitei de screening. Din cele 429 de femei VIA pozitive,
adecvate pentru tratament ablațional, 361 (84,1%) au primit tratament în aceeași zi, cu o rată
de vindecare foarte mare (> 90%) observată la 3–6 luni de urmărire. 42 Un proiect demonstrativ
în El Salvador, femeilor pozitive cu HPV au fost oferite fie tratament în aceeași zi, fie trimitere
pentru colposcopie și tratament tratat pe baza diagnosticului histopatologic. În primul grup,
88% dintre femei au finalizat tratamentul, în timp ce în grupul colposcopic doar 44% dintre
femei au fost conforme cu toate vizitele necesare, subliniind cu tărie faptul că o legătură
eficientă între screening și tratament poate fi realizată cel mai bine cu strategiile care implică
numărul minim de vizite.5

Unele dintre problemele practice care limitează punerea în aplicare a strategiei de

supraveghere a screeningului și tratarea sunt costurile supraîncărcării (atât financiare, cât și
personale), reglementări naționale care nu permit furnizorilor non-medic să efectueze
tratament, necesită o pregătire mare numărul de furnizori și susținerea crioterapiei într-un
cadru de asistență primară.43
6.Cost eficienta diferitelor metode de screening

Dovezile obținute din studiile de evaluare economică care compară metodele de depistare a
cancerului de col uterin au fost destul de consistente în a arăta că strategiile de screening care
cresc acoperirea și / sau necesită mai puține vizite (reducând astfel pierderea în urma
monitorizării femeilor pozitive) sunt mai rentabile. . Unul dintre primele studii de rentabilitate a
fost realizat în Africa de Sud folosind modelarea matematică și au arătat că o strategie de
testare VIA sau HPV urmată imediat cu crioterapia a fost mai rentabilă decât strategiile folosind
citologia convențională.44 O analiză ulterioară a același grup, utilizând aceeași abordare,
comparând strategiile de screening care ar putea fi efectuate la unitățile de asistență medicală
primară în cinci LMIC-uri au confirmat în mare măsură aceste rezultate.45 Abordări de
screening și tratare cu testare VIA sau HPV la vârsta de 35 de ani, cu screening de două sau trei
ori în viață (în funcție de țară), au fost considerate mai rentabile în comparație cu screeningul
citologic care necesită trei vizite. Observații similare au fost făcute în studiile efectuate în El
Salvador și China.46,47

Au fost examinate compensații între pierderile de urmat și alte caracteristici ale programelor de
screening - inclusiv acoperirea și sensibilitatea la test - 48 Valorile pentru sensibilitatea testului
și pierderea de urmărire au fost factorii cei mai influenți atunci când se compara VIA cu o vizită.
testarea HPV cu două vizite. VIA cu o vizită a fost atrăgătoare doar atunci când pierderea de
urmărire a depășit 60%.

Pentru multe LMIC-uri, stabilirea și susținerea unui program de screening de calitate a colului
cervical de calitate poate reprezenta o povară considerabilă pentru bugetul de sănătate. Costul
total estimat al screeningului cancerului de col uterin, testarea diagnosticului și tratarea
leziunilor precanceroase din 2015 până în 2024 pentru 102 CMM variază între 5,1 miliarde USD
și 42,3 miliarde USD, în funcție de scenariul de screening, intensitatea screeningului și viteza la
care programul este derulat.49 Cea de-a treia ediție a proiectului Priorități de control al bolilor
recomandă screeningul oportunist decât organizat cu testare VIA sau HPV și tratarea leziunilor
precanceroase ca parte a unui pachet esențial de intervenții de sănătate în țările cu venituri
mici. , datorită costului ridicat al programelor de screening organizate pe populație.50 În timp
ce LMIC-urile cu o sarcină ridicată a cancerului cervical ar trebui să depună toate eforturile
pentru a implementa screeningul cancerului de col uterin, facilități pentru diagnosticarea
precoce a cancerului de col uterin la femeile simptomatice, combinate cu accesibile, accesibile,
și tratamentul eficace trebuie, de asemenea, consolidat pentru a îmbunătăți stadiul de
prezentare a cancerului de col uterin și pentru a reduce morta minte de boală.

7.Intelegerea provocarilor
Chiar dacă algoritmii de screening și management alternativ discutați aici au simplificat logistica
cancerului de col uterin screening, implementarea programelor în CMM este limitată din mai
multe motive. Printre acestea se numără nevoile de a optimiza resursele fiscale și umane, de a
mobiliza și de a educa comunitățile, de a organiza servicii care răspund nevoilor și preferințelor
femeilor și de a consolida sistemele de informații de sănătate pentru a urmări femeile pozitive
pentru monitorizare. Un test cu adevărat de îngrijire și HPV la prețuri accesibile este încă evaziv.
Specificitatea mai mare a detectării oncoproteinei HPV E6 observată în studiile inițiale este
încurajatoare și are nevoie de evaluări suplimentare. Eficacitatea reală a programului
algoritmului pentru vizită de screening și tratare cu o singură vizită ar trebui studiată în
continuare în țările care au implementat o astfel de strategie. În cazul în care abordările cu
vizită unică nu sunt fezabile, ar trebui evaluate strategiile de îmbunătățire a monitorizării (cum
ar fi memento-urile pentru telefoane mobile și serviciile de tratare a informațiilor).

O analiză viitoare suplimentară pentru screening și management este apariția vaccinurilor HPV
extrem de eficiente, mai întâi împotriva HPV 16 și 18, iar acum împotriva tipurilor suplimentare
de risc ridicat. Într-o perioadă relativ scurtă, peste 80 de țări sau teritorii au introdus vaccinarea
împotriva HPV în programele lor de imunizare națională, iar 33 dintre acestea sunt LMIC, cu
multe alte proiecte-pilot care pun în aplicare.51 Impactul vaccinării împotriva HPV pe scară
largă va fi un eventual drastic. reducerea prevalenței bolii, însoțită de o scădere atât a
sensibilității, cât și a valorii predictive pozitive a citologiei și a VIA.52 Mai mult, vaccinurile
precoce au vizat doar HPV 16 și 18 și leziunile premaligne de grad ridicat cauzate de alte tipuri
de HPV oncogenic au o istorie naturală mai indolentă și pot necesita o abordare de
management diferită. Aceste întrebări vor pune noi provocări în ceea ce privește screeningul și
managementul LMIC-urilor și vor avea nevoie de atenția comunității de cercetare.

8.Biblografie

1. Laara E, Day NE, Hakama M. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic
countries: Association with organised screening pro-grammes. Lancet. 1987;1:1247–1249.

2. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase no. 11 [Internet]. 2013. http://globocan.iarc.fr.
Accessed February 10, 2017.

3. World Health Organization. Comprehensive cervical cancer control: A guide to essential

practice, 2nd edn. Geneva, Switzerland: WHO; 2014.

4. Ponti A, Anttila A, Ronco G, Senore C. Cancer Screening in the European Union (2017).
Report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening.
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/major_chronic_diseases/docs/2017_cancerscree
n-ing_2ndreportimplementation_en.pdf. Accessed February 11, 2017.
5. Cremer M, Maza M, Alfaro K, et al. Scale- up of an human papilloma-virus testing
implementation program in El Salvador. J Low Genit Tract Dis. 2017;21:26–32.

6. Basu P, Mittal S, Banerjee D, et al. Diagnostic accuracy of VIA and HPV detection as
primary and sequential screening tests in a cer-vical cancer screening demonstration project in
India. Int J Cancer. 2015;137:859–867.

7. World Health Organization. ESTAMPA: A multicentric study of cer-vical cancer screening

and triage with HPV testing. http://www.
who.int/reproductivehealth/projects/HRX17_ESTAMPA.pdf?ua=1. Accessed February 10, 2017.

8. Cervical Cancer Action. Global Progress in Visual Inspection (VIA) for Cervical Cancer
Screening. http://www.cervicalcanceraction.org/comments/comments.php. Accessed February
10, 2017.

9. Basu P, Sarkar S, Mukherjee S, et al. Women’s perceptions and social barriers determine
compliance to cervical screening: Results from a population based study in India. Cancer Detect
Prev. 2006;30:369–374.

10. Benedet JL, Matisic JP, Bertrand MA. The quality of community colpo-scopic practice.
Obstet Gynecol. 2004;103:92–100.

11. Schiffman M, Wentzensen N. Issues in optimising and standardising the accuracy and
utility of the colposcopic examination in the HPV era. Ecancermedicalscience. 2015;9:530.

12. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management
of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J
Obstet Gynecol. 2003;188:1383–1392.

13. Thulaseedharan JV, Malila N, Esmy PO, Muwonge R, Hakama M, Sankaranarayanan R.

Risk of invasive cancer among women visually screened and colposcopy triaged by trained
nurses in rural South India. Int J Gynecol Obstet. 2015;129:104–108.

14. Mitchell MF. Accuracy of colposcopy. Consult Obstet Gynecol. 1994;6:70–73.

15. Dalla Palma P, Giorgi Rossi P, Collina G, et al. The risk of false- positive histology
according to the reason for colposcopy referral in cervical cancer screening: A blind revision of
all histologic lesions found in the NTCC trial. Am J Clin Pathol. 2008;129:75–80.

16. Ghosh I, Mittal S, Banerjee D, et al. Study of accuracy of colposcopy in VIA and HPV
detection- based cervical cancer screening program. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2014;54:570–
575.
17. Mustafa RA, Santesso N, Khatib R, et al. Systematic reviews and meta- analyses of the
accuracy of HPV tests, visual inspection with acetic acid, cytology, and colposcopy. Int J Gynecol
Obstet. 2016;132:259–265.

18. World Health Organization. Guidelines for screening and treatment of precancerous
lesions for cervical cancer prevention. Geneva: WHO; 2013.

19. Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, et al. Longitudinal study of human

papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neopla-sia grade 2/3: Critical role of
duration of infection. J Natl Cancer Inst. 2010;102:315–324.

20. Ronco G, Biggeri A, Confortini M, et al. Health technology assessment report: HPV DNA
based primary screening for cervical cancer precur-sors. Epidemiol Prev. 2012;36:e1–e72.

21. Bergeron C, Giorgi-Rossi P, Cas F, et al. Informed cytology for triaging HPV- positive
women: Substudy nested in the NTCC randomized con-trolled trial. J Natl Cancer Inst. 2015;107.

22. Wright TC Jr, Stoler MH, Sharma A, Zhang G, Behrens C, Wright TL. Evaluation of HPV- 16
and HPV- 18 genotyping for the triage of women with high- risk HPV+ cytology- negative results.
Am J Clin Pathol. 2011;136:578–586.

23. Dijkstra MG, van Niekerk D, Rijkaart DC, et al. Primary hrHPV DNA testing in cervical
cancer screening: How to manage screen- positive women? A POBASCAM trial substudy. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:55–63.

24. Castle PE, Cuzick J, Stoler MH, et al. Detection of human papilloma-virus 16, 18, and 45
in women with ASC- US cytology and the risk

25. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the
management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit
Tract Dis. 2013;17:S1–S27.

26. Muwonge R, Wesley RS, Nene BM, et al. Evaluation of cytology and visual triage of
human papillomavirus- positive women in cervical can-cer prevention in India. Int J Cancer.
2014;134:2902–2909.

27. Wentzensen N, Fetterman B, Castle PE, et al. p16/Ki- 67 dual stain cytology for detection
of cervical precancer in HPV- positive women. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv257.

28. Bierkens M, Hesselink AT, Meijer CJ, et al. CADM1 and MAL promoter methylation levels
in hrHPV- positive cervical scrapes increase pro-portional to degree and duration of underlying
cervical disease. Int J Cancer. 2013;133:1293–1299.
29. De Strooper LM, van Zummeren M, Steenbergen RD, et al. CADM1, MAL and miR124- 2
methylation analysis in cervical scrapes to detect cervical and endometrial cancer. J Clin Pathol.
2014;67:1067–1071.

30. Qiao YL, Jeronimo J, Zhao FH, et al. Lower cost strategies for tri-age of human
papillomavirus DNA- positive women. Int J Cancer. 2014;134:2891–2901.

31. Katki HA, Schiffman M, Castle PE, et al. Benchmarking CIN 3+ risk as the basis for
incorporating HPV and Pap cotesting into cervical screening and management guidelines. J Low
Genit Tract Dis. 2013;17:S28–S35.

32. Solomon D, Schiffman M, Tarone R. Comparison of three manage-ment strategies for

patients with atypical squamous cells of undeter-mined significance: Baseline results from a
randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2001;93:293–299.

33. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, et al. Human papillomavirus testing versus repeat
cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2013;
(3):CD008054.

34. Nessa A, Rashid MH, Ferdous N, Chowdhury A. Screening for and management of high-
grade cervical intraepithelial neoplasia in Bangladesh: A cross- sectional study comparing two
protocols. J Obstet Gynaecol Res. 2013;39:564–571.

35. Sankaranarayanan R, Rajkumar R, Esmy PO, et al. Effectiveness, safety and acceptability
of ‘see and treat’ with cryotherapy by nurses in a cervical screening study in India. Br J Cancer.
2007;96:738–743.

36. Denny L, Kuhn L, De Souza M, Pollack AE, Dupree W, Wright TC Jr. Screen- and- treat
approaches for cervical cancer prevention in low- resource settings: A randomized controlled
trial. JAMA. 2005;294:2173–2181.

37. Denny L, Kuhn L, Hu CC, Tsai WY, Wright TC Jr. Human papillomavirus- based cervical
cancer prevention: Long- term results of a randomized screening trial. J Natl Cancer Inst.
2010;102:1557–1567.

38. Nene BM, Hiremath PS, Kane S, Fayette JM, Shastri SS, Sankaranarayanan R.
Effectiveness, safety, and acceptability of cryotherapy by midwives for cervical intraepithelial
neoplasia in Maharashtra, India. Int J Gynecol Obstet. 2008;103:232–236.

39. Luciani S, Gonzales M, Munoz S, Jeronimo J, Robles S. Effectiveness of cryotherapy

treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Obstet. 2008;101:172–177.
40. Dolman L, Sauvaget C, Muwonge R, Sankaranarayanan R. Meta- analysis of the efficacy
of cold coagulation as a treatment method for cervical intraepithelial neoplasia: A systematic
review. BJOG. 2014;121:929–942.

41. Parham GP, Mwanahamuntu MH, Kapambwe S, et al. Population- level scale- up of
cervical cancer prevention services in a low- resource setting: Development, implementation,
and evaluation of the cervical cancer prevention program in Zambia. PLoS ONE.
2015;10:e0122169.

42. Campbell C, Kafwafwa S, Brown H, et al. Use of thermo- coagulation as an alternative

treatment modality in a ‘screen- and- treat’ programme of cervical screening in rural Malawi.
Int J Cancer. 2016;139:908–915.

43. Paul P, Winkler JL, Bartolini RM, et al. Screen- and- treat approach to cervical cancer
prevention using visual inspection with acetic acid and cryotherapy: Experiences, perceptions,
and beliefs from demonstration projects in Peru, Uganda, and Vietnam. Oncologist.
2013;18:1278–1284.

44. Goldie SJ, Kuhn L, Denny L, Pollack A, Wright TC. Policy analysis of cervical cancer
screening strategies in low- resource settings: Clinical benefits and cost- effectiveness. JAMA.
2001;285:3107–3115.

45. Goldie SJ, Gaffikin L, Goldhaber-Fiebert JD, et al. Cost- effectiveness of cervical- cancer
screening in five developing countries. N Engl J Med. 2005;353:2158–2168.

46. Campos NG, Maza M, Alfaro K, et al. The comparative and cost- effectiveness of HPV-
based cervical cancer screening algorithms in El Salvador. Int J Cancer. 2015;137:893–902.

47. Levin CE, Sellors J, Shi JF, et al. Cost- effectiveness analysis of cervical cancer prevention
based on a rapid human papilloma-virus screening test in a high- risk region of China. Int J
Cancer. 2010;127:1404–1411.

48. Campos NG, Castle PE, Wright TC Jr, Kim JJ. Cervical cancer screen-ing in low- resource
settings: A cost- effectiveness framework for valu-ing tradeoffs between test performance and
program coverage. Int J Cancer. 2015;137:2208–2219.

49. Campos NG, Sharma M, Clark A, Kim JJ, Resch SC. Resources required for cervical cancer
prevention in low- and middle- income countries. PLoS ONE. 2016;11:e0164000.

50. Gelband H, Sankaranarayanan R, Gauvreau CL, et al. Costs, affordabil-ity, and feasibility
of an essential package of cancer control interven-tions in low- income and middle- income
countries: Key messages from Disease Control Priorities, 3rd edition. Lancet. 2016;387:2133–
2144.

51. Sankaranarayanan R, Bhatla N, Basu P. Current global status & impact of human
papillomavirus vaccination: Implications for India. Indian J Med Res. 2016;144:169–180.

52. Franco EL, Cuzick J. Cervical cancer screening following prophylactic human
papillomavirus vaccination. Vaccine. 2008;26(Suppl.1):A16–A23.

53. Castle P, Stoler MH, Wright TS, Sharma A, Wright TL, Behrens CM. Performance of
carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical
cancer screening of women aged 25 years and older: A subanalysis of the ATHENA study. Lancet
Oncol. 2011;12:880–890.