Universitatea de Stat din Moldova

Facultatea de Științe Economice

Catedra Economie, Marketing și Turism

Delepeev Silvia

SCOPUL, SARCINILE ȘI FUNCȚIILE STATULUI

Nume, prenume
Delepeev Silvia_______________

Conducător științific:
Dr. în drept, conf univ.

Alexandru Cuznețov___________

Chişinău, 2020
CUPRINS

INTRODUCERE...........................................................................................................................4
I. Capitolu 1. SCOPUL, SARCINILE ȘI FUNCȚIILE STATULUI........................................7
1.1 Prezenatea generală a azachalconelor și a tisemicarbazonelor..............................................7
1.2. Sinteza tiosemicarbazonelor pe baza unor azachalcone......................................................8
1.3 Evaluarea noilor derivați de chalcone-tiosemicarbazone ca agenți potențiali anti-leishmania
amazonensis și studiile sale de legare HAS.................................................................................9
1.4. Sinteza și proprietățile azachalconelor–precursori ai compușilor complecși și
heterocilclici...............................................................................................................................10
1.5 Acțiunea biologică a chalconilor/azachalcone și derivaților săi.........................................12
1.6 Sinteză, și proprietăți antimicrobiene ale noului substituitși ciclizat 2,3- tiazachalcone.....15
CONCLUZII................................................................................................................................19
BIBLIOGRAFIE..........................................................................................................................20

2
REZUMAT

Chalconele aparțin clasei flavonoide , despre care s-a constatat că prezintă o varietate de
activități biologice, de obicei asociate cu toxicitate scăzută și au atras un interes ridicat datorită
potențialelor lor efecte benefice asupra sanătății. Sinteza azachalconelor și tiosemicarbazonele
acestora ca compuși biologici activi se realizează pentru: găsirea noilor metode de sinteza a
azachalconelor și tiosemicarbazonelor acestora, studierea activității biologice a derivaților
azachalconelor obținute, concluzionarea rezultatelor obținute. Chalcone/azachalcone sunt
molecule multifuncționale care posedă activități farmacologice promițătoare, se concentrează
asupra aplicațiilor din reacția de condensare a lui Claisen-Schmidt folosită în sinteza.
Azachalconele și tiosemicarbazonele acestora sunt un adevărat intermediar în sinteza compușilor
heterociclici, a moleculei multifuncționale de mare activitate. Ele joacă un rol funcțional în
chimie agricolă, medicinală și industrială. În ultimii ani, s-au raportat unele chalcone-
tiosemicarbazone cu activități biologice promițătoare, cum ar fi anticancer și activități anti-
tirozinase. Mai mult, au fost raportate mai multe complexe metalice de chalcon-
tiosemicarbazone cu activitate biologică.
Studiile asupra interacțiunilor moleculare ale medicamentelor cu macromoleculele au
contribuit în mod semnificativ la înțelegerea farmacodinamicii preliminare sau la evaluarea
farmacocineticii potențialelor medicamente. Prin urmare, chalconele/azachalconele și derivatele
lor necesită progrese suplimentare prin modificarea și realizarea mai multor sinteze.

Chalcones belong to the flavonoid class, which have been found to exhibit a variety of
biological activities, usually associated with low toxicity and have attracted high interest due to
their potential beneficial effects on health. The synthesis of azachalcones and their
thiosemicarbazones as biologically active compounds is performed for: finding new methods for
the synthesis of azachalcones and their thiosemicarbazones, studying the biological activity of
azachalcon derivatives obtained, concluding the results obtained. Chalcone / azachalcone are
multifunctional molecules that possess promising pharmacological activities, focusing on
applications of the Claisen-Schmidt condensation reaction used in synthesis. Azachalcones and
their thiosemicarbazones are a real intermediate in the synthesis of heterocyclic compounds, of
the multifunctional molecule of high activity. They play a functional role in agricultural,
medicinal and industrial chemistry. In recent years, some chalcone-thiosemicarbazones have
been reported with promising biological activities, such as anticancer and anti-tyrosine activities.
Furthermore, several biologically active chalcon-thiosemicarbazone metal complexes have been
reported.
Studies on the molecular interactions of drugs with macromolecules have significantly
contributed to the understanding of the preliminary pharmacodynamics or to the evaluation of
the pharmacokinetics of potential drugs. Therefore, chalcones/azachalcones and their derivatives
require further progress by modifying and performing several syntheses.

3
INTRODUCERE

a) Actulitatea temei

Numărul sporit al deceselor din cauza unor maladii grave impune o necesitate
categorică de a găsi noi compuși biologic activi pentrua menține și a îmbunătăți în ansamblu
gestionarea si prevenirea acestor infecții. Cancerul este o problemă majoră la nivel mondial. Este
o boală fatală care stă lângă boli cardiovasculare în ceea ce privește mortalitatea. În prezent
există un mare interes științific și comercial în descoperirea medicamentelor anticanceroase
puternice și sigure [14]. Chalconele aparțin clasei flavonoide , despre care s-a constatat că
prezintă o varietate de activități biologice,de obicei asociate cu toxicitate scăzută și au atras un
interes ridicat datorită potențialelor lor efecte benefice asupra sanătății. Acestea prezentau
următoarele proprietăți farmacologice : anti-HIV, anticoagulant, antibacterian, antioxidant. Din
aceeași clasa de flavanoide, fac parte și clasa de compuși numită chalcone care afișează activități
biologic active, inclusiv antiinflamatoare, antibacteriene, antiioxidante și anticancer. Datorită
abundenței lor în plante si ușoara sinteza, această clasă de compuși a provocat un mare interes
pentru posibile utilizări terapeutice. Ele sunt, de asemenea, eficiente în vivo ca inhibitori
proliferativi ai celulelor, anti-tumorale și agenți chimioprevenitori. În proiectarea de noi
medicamente, dezvoltarea de molecule hibride prin combinație de diferite farmacofore poate
duce la compuși cu profiluri biologice înteresante. În ultimii ani, chimioterapia combinată cu
agenți care posedă diferite mecanisme de acțiune este una dintre metodele care este adoptată
pentru a trata cancerul. Prin urmare, o singură moleculă care conține mai mult de un
farmacophor, fiecare cu mod diferit de acțiune ar putea fi benefic pentru tratamentul cancerului.
S-a sintetizat o serie de hibrizi cumarină-chalcon, acestea au demonstrat o inhibare semnificativă
în cancerele rezistente la taxoli. Chalconele cuprind o clasă importantă de produşi naturali, care
prezintă activităţi biologice ca: antiinflamatoare, antibacteriene, antioxidante, antimalerie şi
anticancer [5]. Datorită faptului că chalconele se găsesc în plante şi uşor pot fi sintetizate, această
clasă de compuşi a trezit un mare interes pentru posibile utilizări terapeutice. Ele sunt, de
asemenea, eficiente in vivo ca celule proliferante, inhibitori şi ca agenţi de chimioprevenire. Mai
multe metode au fost raportate pentru sinteza chalconelor, azachalconelor, printre care
condensarea aldolului și condensarea Claisen-Schmidt ocupă încă poziții proeminente.
Condensarea Claisen – Schmidt între ariile cetone și aldehide aromatice în mediu acid sau bazic
de chalcone. Chalconele sunt caracterizate prin faptul că posedă o porțiune între două aromatice
inele. În efortul de a diversifica activitățile farmacologice ale chalconelor convenționale, o serie
de analogi heterociclici de clonă în care un heterociclu bogat în electroni tiofen înlocuiește
benzenul inelul a fost sintetizat. În ultimul timp o atenţie sporită se acordă tiosemicarbazonelor,
precum şi compuşilor heterociclici cu grupe tioamidice. La unii dintre aceşti compuşi a fost
depistat un spectru larg de activităţi biologice. O atenţie deosebită se acordă tiosemicarbazonelor,
care manifestă o gamă variată de activităţi biologice [14].

4
b) Scopul: Sinteza azachalconelor și tiosemicarbazonele acestora ca compuși biologici activi.
Obiective:
 Găsirea noilor metode de sinteza a azachalconelor și tiosemicarbazonelor acestora.
 Studierea activității biologice a derivaților azachalconelor obținute.
 Concluzionarea rezultatelor obținute.

c) Cuvinte-cheie: azachalcone, tiosemicarbazone, chalcone, compuși biologici activi.

d) Gradul de investigaţie a temei.

 Bhagat și colab. (2006), Folosit LiOH · H2O disponibil comercial, ca foarte dublu
catalizator eficient pentru condensarea Claisen-Schmidt a diferitelor arii metilcetone cu
arii / heteroaride aldehide, oferind o sinteză ușoară de 1,3-diaril-2-propenone în condiții
ușoare.
 Biswajit Chandra Das et al derivați de calcone sintetizați șievaluat activități
antihelmintice și anti-microbiene.
 Rajendra Prasad Y și colab. (2006) au sintetizat cinci chalcones noi decondensând 2-
hidroxi-1-acetonaftonă cu derivați de aldehidă în diluat soluție etanolică de hidroxid de
potasiu la temperatura camerei.
 Domnul Jayapal șiNY Sreedhar (1997)a propus: -nouă metodă pentru sinteza de
chalcone substituite cu 2,6-dihidroxi prin aldol condensation. în prezența SOCl2/ EtOH
ca catalizator.
 Yogesh S și colab. (1978) au sintetizat douăsprezece noi chalcone de Claisen-Schmid
tcondensarea și au studiat activitatea lor antifeedantă împotriva insectelordin bumbac
(Phenacoccus solanopsis). Toate chalconele au prezentat semnificații activitate.
 Venkatesan J et al (2007) activități biologice sintetizate și evaluate de 4, 6-diaryl-4,5-
dihidro-2-amino pirimidine substituite
 Vibhute Y et al (2011) au raportat o reacție eficientă și simplă din punct de vedere
operațional între 2-acetil-1-naftol/2-acetil-1-naftol substituit și diferite
substituitebenzaldehidele în prezența bazei oferă calconi cu randament cantitativ
folosindtehnica grindstone.
 Alka NC și colab. (2011) au realizat un program larg de căutare spre noi și
eficienteagenți antimicrobieni; chalconele substituite au fost sintetizate prin condensare
derivați de benzaldehidă cu derivați de acetofenonă în sodiu etanolic diluat soluție de
hidroxid la temperatura camerei.
 Rahman MA (2011) a prezentat punctele de vedere ale recenziei sintetizate recent
chalconi și derivații lor care dețin activități farmacologice importante.
 Chetana B. Patil (2009) a evidențiat potențialul antioxidant al chalcitonei, mecanismul
activitatea antioxidantă a chalconei și relația de activitate a structurii de chalconelor
derivați pentru capacitatea antioxidantă și diferite metode de evaluare a activității

5
 antioxidanteactivități de chalcone, antiinflamatoare, citotoxice și antihiperglicemice ale
chalconelor este discutat și în acest articol de recenzie.
 Rajitha G (2015) a sintetizat o serie de N- (naftalen-2-il) -3- (fenil substituit)prop-2-
enamidele au fost sintetizate prin reacția β-acetil amino-naftalinei cualdehide aromatice
substituite în prezență de etanol absolut și 30% NaOH.
 Bhandarkar SE și colab. (2014) 2-acetil-1-naftol 2 sunt preparate prin Modified Metoda
Nenchi care la tratamentul cu furfuraldehidă și KOH dă 1- (1-hidroxi naftalen-2-il) -3-
(furan-2-il) prop-2-ene-1-one 3 cu randament excelent.
 Siva sinker reddy L și colab. (2015) în urmărirea compușilor care arată activitate
antimicrobiană, sinteza noii morfoline legate de chalconele substituite realizată prin
condensarea diferitelor aldehide cu 4-aminoacetenonă diazotizatăcuplat la morfolină și
le-a evaluat pentru anticancer in-vitro, antiinflamatorși activități antibacteriene.
 Siva sinker reddy L et al (2016) în căutarea moleculelor care posedă activitatea
biologică, sinteza noilor chalcone pirolidine (AP-JP) obținute prin condensare a diferite
aldehide cu 4-aminoacetofenă diazotizată cuplate cu pirolidinași evaluați-le pentru
anticancer in vitro, antiinflamator și antibacterianactivitățile au fost întreprinse.
 Siva sinker reddy L și colab. (2016), pirazoline sintetizate și chalcone au fost testat
pentru activitatea anticancerului împotriva liniilor de celule de cancer de sân uman-MCF-
7 și MDAMB-468 în intervalul de la 100 nm la 100 um. Inhibarea albuminei bovineau
fost urmate denaturarea și hemoliza indusă de căldură în metodele vitroecran pentru
activitate antiinflamatoare [1].
e) Suportul metodologic şi teoretico-ştiinţific al lucrării.
Sintetiza a unei serii de azachalcane și tiosemicarbazonele acestora evaluând
activitatea lor biologică. Sinteza azachalconelor se va realiza folosind condensarea Claisen-
Schmidt. Reacția dintre o aldehidă sau cetonă având un α-hidrogen cu un compus carbonil
aromatic lipsit de α-hidrogen se numește condensare Claisen-Schmidt. Această reacție este
numită după doi dintre investigații săi pionieri Rainer Ludwig Claisen și JG Schmidt, care au
publicat în mod independent pe acest subiect în 1880 și 1881. Un exemplu este sinteza
dibenzilideneacetonei (( 1E, 4E) -1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-onă). Randamente cantitative în
reacțiile Claisen – Schmidt au fost raportate în absența solventului folosind hidroxid de sodiu
ca bază și plus benzaldehide. Deoarece compusul carbonil nucleofil enolizabil și compusul
carbonil electrofil sunt două substanțe chimice diferite, reacția Claisen-Schmidt este un
exemplu de proces de aldol încrucișat. Denumirea condensată de aldol este de asemenea
folosită frecvent, în special în biochimie, pentru a se referi doar la prima etapă (adăugare) a
procesului - reacția de aldol în sine - catalizată de aldolaze. Cu toate acestea, reacția de aldol
nu este formal o reacție de condensare, deoarece nu implică pierderea unei molecule mici. O
altă rută generală implică Friedel – Crafts acilarea unui compus aromatic substituit cu un
derivat de clorură de cinamoil substituit . Datorită prezenței grupării ketovinilenice reactive
în calcarurile lor de molecule și analogii lor prezintă diverse activități biologice, cum ar fi
antibacteriene , antivirale, antiprotozoal, antifungic, antiinflamator și antineoplastic [10].

6
I. Capitolu 1. INVESTIGAȚII BIBLIOGRAFICE

1.1 Prezenatea generală a azachalconelor și a tisemicarbazonelor.

Chalcone/azachalcone sunt molecule multifuncționale care posedă activități
farmacologice promițătoare, se concentrează asupra aplicațiilor din reacția de condensare a lui
Claisen-Schmidt folosită în sinteza chalconei, transformarea ei în compuși heterociclici și
activități farmacologice.

H
H

Fig.1.1*. Azachalconă

În ultimul timp o atenţie sporită se acordă tiosemicarbazonelor, precum şi compuşilor

heterociclici cu grupe tioamidice. La unii dintre aceşti compuşi a fost depistat un spectru larg de
activităţi biologice. O atenţie deosebită se acordă tiosemicarbazonelor, care manifestă o gamă
variată de activităţi biologice, cum ar fi: antimicrobiene, antifungice, antimalarice şi
antibacteriene, antivirale şi antitumorale. Tioacetazona este o tiosemicarbazonă cunoscută și sub
denumirea de amithiozone este un antibiotic oral care este utilizat în tratamentul tuberculozei.
Acesta a căzut într-o uzură aproape completă din cauza toxicității și introducerea de
medicamente anti-tuberculoză îmbunătățite precum izoniazida. Medicamentul are o activitate
slabă împotriva Mycobacterium tuberculosis și este util numai în prevenirea rezistenței la
medicamente mai puternice, cum ar fi izoniazida și rifampicina. Nu este folosit niciodată singur
pentru tratarea tuberculozei; este utilizat într-un mod similar cu etamutolul. Nu există niciun
avantaj în utilizarea tiacetazonei dacă regimul folosit conține deja etamutol, dar multe țări din
Africa sub-sahariană încă utilizează tioacetazona, deoarece este extrem de ieftin. Utilizarea
tioacetazonei este în scădere, deoarece poate provoca reacții cutanate severe (uneori fatale) la
pacienții cu HIV pozitiv [12].

7
 H

N NH2
O N

S
H3C N

Fig.1.2*. Structura tioacetazonei

1.2. Sinteza tiosemicarbazonelor pe baza unor azachalcone.

Tiosemicarbazonele sunt derivați ai tioureei, care manifestă diverse activități biologice

prezentând interes farmaceutic sporit cum ar fi antitumorale, antimicrobiene, antivirale și
antiparazitale. Preznța sistemului tridentat N-N-S conjugat în structura tiosemicarbazonelor pare
a fi esențială pentru manifestarea activității anticancer. Tiosemicarbazona 3-aminopiridin-2-
carboxaldehidei a fost testate foarte detaliat (20 etape la testarea clinica I și II ), pe diferite celule
tumorale care a demostrat activitate pronunțată antitumorală, însă aplicarea ei este limitată
toxicității înalte. Tiosemicarbazonele cu inel heterocyclic sunt cunoscute pentru proprietatea lor
remarcabilă de a coordona cu un șir de metale de tranziție, care, de obicei, duc la creșterea
activității biologice. Tiosemicarbazonele azachalconeor/chalconelor sunt compuși valoroși
datorită gamei largi de bioactivități, cum ar fi antiinflamatorii, antimicrobiene, antioxidante și
anticancerigene. Studiile recente au demonstrate că unele tiosemicarbazone ale 2-formilipiridinei
manifestă proprietăți de inhibitor al poiferării celulelor HL-60 ale leucemiei mieloide umane al
concentrația 0,1 µmol/L (IC50) care este de 40 ori mai active decât cisplatina[9].

N X
N N

N X=H,CH3,OCH3,NO2,N(CH3)2. N

NH R1=H,alil,cicloxexil,f enil. R2=H,alil,cicloxexil,f enil,N-f enilacetamida

NH

S NH S
NH

R2
R1

Fig.1.3*. Formula generală a tiosemicarbazonele sintetizate.

La interacțiunea tiosemicarbazonelor N-substituite cu azachalconele menționate echimolare în

etanol și încălzire la refluxul solventului timp de3-6 ore, se obțin substanțe microcristaline de diferite
culori. Pentru tiosemicarbazona N-cicloxexil (4-metoxifenil) azachalconei a fost posibilă investigarea
sctructurală cu ajutorul difracței cu raze X pe monocristal [9].

8
 1.3 Evaluarea noilor derivați de chalcone-tiosemicarbazone ca agenți potențiali anti-leishmania
amazonensis și studiile sale de legare HAS.

Leishmaniaza este cauzată de peste 20 de specii de Leishmania aparținând familiei

Trypanosomatidae. Acești paraziți sunt transmiși oamenilor prin mușcătura muștelor de nisip
feminine. Există trei forme principale ale bolii: cutanată, mucocutanată și viscerală. Această
boală este prevalentă în 98 de țări de pe cinci continente și este estimată a provoca de la 700.000
până la 1 milion de cazuri noi și de la 20.000 până la 30.000 de decese pe an. Tratamentele
chimioterapeutice pentru leishmaniază rămân nesatisfăcătoare datorită eficienței limitate, a
cronologiei îndelungate a tratamentului, a costurilor ridicate și a efectelor secundare severe.
Tratamentul la prima alegere implică utilizarea antimonialelor pentavalente (SbV) precum
stibogluconatul de sodiu (Pentostam®) și meglumina antimoniate (Glucantime®). A doua
alegere include pentamidina și amfotericina B, care sunt foarte toxice și provoacă reacții adverse
grave. Mai recent, medicamentul oral miltefosină a fost utilizat pentru tratamentul leishmaniozei
viscerale, dar prezintă un cost ridicat și un raport terapeutic scăzut și, în plus, are efecte
secundare gastrointestinale de la ușoare până la severe și teratogenicitate. Astfel, datorită acestor
dezavantaje grave ale tratamentului actual, dezvoltarea de medicamente mai sigure și mai
eficiente pentru tratamentul leishmaniozei este prioritară. În prezent, grupul de cercetare dezvoltă
noi compuși pe baza de produse naturale, cum ar fi chalcone și derivații acestora [11].
Chalconele sunt o clasă importantă de produse naturale cu activități biologice
răspândite. Această clasă moleculară este prezentă în mai multe specii vegetale, iar sinteza sa
este ușoară, reprezentând o oportunitate excelentă de a genera mai mulți derivați noi. Chalconii
au capacitatea de a coordona metalele și prezintă o gamă diversificată de activități biologice, de
exemplu, antiparazitare, anticancer și activitate antioxidantă. Derivații de tiosemicarbazoni
prezintă, de asemenea, proprietăți structurale interesante datorită mai multor efecte
farmacologice ale acestora, precum antiparazitare antimicrobiene și activități anticancerigene.
Compoziția moleculară din chalcone hibridizant și tiosemicarbazonele poate duce la molecule
noi și interesante, cu activități biologice favorabile. În ultimii ani, s-au raportat unele chalcone-
tiosemicarbazone cu activități biologice promițătoare, cum ar fi anticancer și activități anti-
tirozinase. Mai mult, au fost raportate mai multe complexe metalice de chalcon-
tiosemicarbazone cu activitate biologică. Studiile asupra interacțiunilor moleculare ale
medicamentelor cu macromoleculele au contribuit în mod semnificativ la înțelegerea
farmacodinamicii preliminare și / sau la evaluarea farmacocineticii potențialelor medicamente.
Conform acestui fapt, albumina serică umană (HSA) este cea mai abundentă proteină globulară
din fluxul sanguin uman, atrăgând un interes mare din partea industriei farmaceutice, deoarece se
poate lega de o varietate remarcabilă de molecule endogene și exogene, afectând livrarea și
eficacitatea acestora și modificând în principal proprietățile lor farmacocinetice. HSA este o
proteină globulară formată dintr-un singur lanț polipeptidic de 585 resturi de aminoacizi și este
compusă din trei domenii structurale similare (I, II și III). Rezidul de aminoacizi Trp-214 este
fluoroforul principal al HSA și, în general, fluorescența sa este utilizată pentru a obține parametri
care sunt legați de capacitatea de legare [11].

9
 S NH2

5a X=H
5b X=CH3
N
H 5c X=CN
N 5d X=F
5e X=Cl
5f X=Br
5g X=NO2

5a-g X

Fig.1.4*. Structuri hibride sintetice de chalcone-tiosemicarbazonă în studiu.

Pe baza fundalului descris mai sus, obiectivul principal al prezentei lucrări a fost sinteza
și caracterizarea unei serii inedite de șapte chalcono-tiosemicarbazone: 1-fenil-3- (4-X-fenil) -2-
ylprop-2-ro Tosemicarbazone -1-one, unde X = H (5a), CH3 (5b), CN (5c), F (5d), Br (5e), Cl
(5f) și NO2 (5g) (Figura 1) ca evaluare biologică a fiecărui compus spre promastigote,
amastigote axenice și intracelulare ale Leishmania amazonensis. Pentru compusul care a
prezentat cea mai bună activitate biologică, parametrul farmacocinetic preliminar a fost evaluat
prin capacitatea de a interacționa cu HSA (metode spectroscopice și teoretice) [11].

1.4. Sinteza și proprietățile azachalconelor–precursori ai compușilor complecși și heterocilclici.

Chalconele sunt considerate derivați ai flavonoidelor și izoflavonoidelor, în componența

cărora există două inele aromatice conectate printr-un fragment de prop-2-en-1-onă [2].
Posibilitatea modificării naturii inelelor aromatice creează o varietate imensă de substanțe cu
potențial de utilizare în industria farmaceutică și de producere a medicamentelor [3]. Scopul
cercetării constă în obținerea tiosemicarbazonelor pe baza azachalconelor noi și complexarea
compușilor obținuți cu metale 3 d, pentru cercetarea potențialului biologic al acestora. Cea mai
convenabilă metodă de sinteză a chalconelor este reacția clasică Claisen-Schmidt, care, în
general, decurge cu un randament înalt [4]. Situația se schimbă radical în cazul în care are loc
condensarea benzaldehidelor cu 2-acetilpiridina, deoarece reacția nu se oprește la etapa de
obținere a azachalconei și este urmată de adiția Michael dintre azachalcona formată și
carbanionul 2-acetilpiridinei.

10
 O O

O
CH2
+ R1
R1
H H2 O
R1

R1

R1

O
O

N
+
N
OH R1

R1

1. R1=H R2=OCH3
2. R1=H R2=N(CH3)2
3. R1=H R2=CH3
4. R1=OCH3 R2=OCH3

Fig.1.5*. Schema sintezei azachalconelor substituite pe baza 2-acetilpiridinei

Pentru obținerea azachalconelor fără produși secundari, a fost elaborată o nouă metodică
de sinteză. Parametrii optimali includ mediul apos-alcoolic, temperatura de 00 C, și picurarea
soluției apoase de KOH. Respectănd condițiile enumerate, pe baza 2-acetilpiridinei au fost
sintetizate 4 azachalcone, structura cărora a fost confirmată prin metode spectrale: 1H-RMN;
13C-RMN; IR. În următoarea etapă a fost realizată reacția de condensare dintre azachalcona (1)
și 4-ciclohexiltiosemicarbazida, cu scopul de a sintetiza tiosemicarbazone noi, cu toxicitate
redusă și selectivitate față de celulele tumorale. Pentru tiosemicarbazona N-ciclohexil (4-
metoxifenil) a azachalconei a fost posibilă investigarea structurală cu ajutorul difracției cu raze X
pe monocristal. Studiile arată că activitatea anticancerigenă este mai mare pentru complecșii
metalici decât pentru moleculele organice (liganzi) aproximativ de 5-10 ori, mecanismul de
inhibiție al proliferării celulelor de cancer fiind unul bazat pe interacțiunea dintre metal și
enzimă. Tiosemicarbazona obținută a fost folosită pentru obținerea compușilor complecși ai
cuprului pe baza sării Cu(NO3)2*3H2O. Structura monocristalelor compusului complex
[(Cu(L)NO3)2] a fost cercetată cu ajutorul razelor [7].

11
1.5 Acțiunea biologică a chalconilor/azachalcone și derivaților săi.
a) Activități farmacologice

Chalconele/azachalconele au dimensiuni largi și multiple activități farmacologice din

cauza α, β-legătură dublă și prezența și pozițiile de substituenți chimici care ajută la boli
cardiovasculare, parazitare infecții, durere, gastrită, cancer de stomac, ingrediente de formulare
cosmetică. Sunt utile ca anticancer, antidiabetic, antiinflamator, și agenți antidiuretici [13].

b) Activități antimalariene

Paraziții plasmatici oferă un marcher util pentru identificarea unui potențial

antiplasmodial. Syahri a sintetizat și evaluat mai multe chalcone pentru potențial antiplasmodial
și compusul 84 găsit activ cu un IC50 (0,59 mM) [40]. In alt stadiu de lucru, 4-benzimidazol
chalcona 85 a fost un puternic agent antimalarial din cauza împrumuturilor OCH3 în poziția doi
și patru a chalconei. Chalcone 86 a prezentat promițătoare activități antiplasmodiale (50%
inhibitoare concentrația [IC50] valori 7,45 ± 0,65 și 6,01 ± 0,29 μg / ml) [13].

Figura 1.6*. Derivați de chalcone cu activități antimalariene.

c) Activități antiinflamatorii

Rücker și colaboratorii au folosit electrofilicitatea analogi 87 și 88 de chalcone

substituiți alfa (CF3, Br și Cl) pentru a ajusta efectele terapeutice ca agenți antiinflamatori
puternici în activare factorul nuclear eritroid 2 (NFE2) - factorul 2 (Nrf2) și inhibarea factorului
nuclear kappa-lightchain- intensificator al celulelor B activate (NF-κB), cu efectele
corespunzătoare asupra acestor produse transcripționale cu gene semnificative a fost observată
reducerea în oxidul nitric inductibil sintaza (iNOS) la un interval nanomolar de IC50 valori.
Debarshi și Ruchi au mai raportat imidazol care conține Murrayanine chalcone 89 ca agent
antiinflamator promițător. Halo-azachalconuri sintetice 90 a prezentat o inhibiție mai
semnificativă [13].

12
 Figura 1.7*. Derivați de chalcone cu activități antiinflamatorii.

d) Activități anti-microbiene

Thasneem și colaboratorii săi a concluzionat că chalcona 91 cu NH2 și NO2 a prezentat

o activitate excelentă împotriva stafilococului aureus (ATCC5922) și Escherichia coli
(ATCC6633), în timp ce OH a arătat activitate excelentă împotriva Saccharomyces cerevisiae.
Într-o altă lucrare, compușii 92 cu substituenți H, 2-F și 2,5-diF afișați activități împotriva S.
aureus, S. pyogenes, E. faecalis, E. coli și P. aeruginosa în timp ce 9 substituentul H și compusul
93 au fost activi împotriva C. albicans testat [34]. Prezenta halogenilor din calconă 94 crește
susceptibilitatea microbiană. Özdemir și colaboratorii săi au găsit compusul 95 (4-Cl, 2,5-diCl)
activ semnificativ împotriva C. krusei decât medicamentul de referință (ketoconazol) în testul
bioluminiscenței ATP, în timp ce analiza citometriei fluxului a relevat faptul că procentul de
celule moarte tratate cu substituentul 4-Cl a fost mai mult decât cel tratat cu 2,5-Cl și
ketoconazol. Conform Test Ames MPF, compus 95 (4-Cl, 2,5-diCl) s-a dovedit a fi non-
genotoxic împotriva TA98 și TA100 cu/fără activare metabolică. Într-o altă lucrare, compusul 96
prezintă activitate anticandidă similară cu ketoconazolul mpotriva lui C. albicans (ATCC 24433),
C. Krusei (ATCC 6258), C. parapsiloză (ATCC 22019), și C. glabrata (ATCC 90030) și după
cum s-a găsit potențial inhibitor al biosintezei ergosterolului [13].

13
 Figura 1.8*. Derivați de chalcone cu activități anti-microbiene.

e) Activități anti-cancer

Într-o altă investigație, Özdemir și colaboratorio săi au găsit compus 98 (4-NO2 și 2-

NO2) activ și selectiv pe plămânul uman A549 adenocarcinom și HepG2 uman, linie de celule
carcinom hepatocelulare, respectiv decât cisplatin în testul MTT. Între timp, compusul 99 a
inhibat puternic CYP1B1 cu un an IC50 (∼0,2 μM) în Sacchrosomes ™ și Celule umane vii care
exprimă CYP1B1. In timp ce compusul 100 a avut atât anti-ligază (inhibă ADN-ligază I umană)
și antiproliferativ activitate (citotoxicitate sporită împotriva colonului cancer (DLD-1 la IC50
4.6μM)) [13].

Figura 1.9*. Derivat de chalcone cu activități anti-cancer.

14
f) Activitatea antifugică.

Sinteza și studiul activității antifungice a derivaților de azachalcone (I) și (II). Sinteza

azachalconei (1,3-di (piridin-2-il) prop-2-en-1-one) prin metoda clasică nu a permis obținerea
produsului dorit. Condensarea 2-acetilpiridineicu 2-formilpiridină catalizată cu carbonat de sodiu
în mediu apos s-a dovedit a fi eficient pentru a produce azachalcone. Produsele I și II au fost
obținute prin efectuarea reacție de condensare atât în cataliza de bază, cât și în prezența HCl (c.)
în alcool. Mecanismul de formare a produsului (I): condensul Claisen-Schmitd și Michaeladiție
generează diketona intermediară, care participă la dubla reacție de aldol cu a treia moleculă de 2-
acetilpiridină (Fig.1.10, I). Mecanismul de formare aprodusul (II) din azachalcon și diketona
intermediară prezentă în mediul de reacție, fost confirmată prin sinteza directă a produsului din
substanțele de pornire obținute ulterior ca urmare a adăugării de Michael, urmată de condensarea
intramoleculară și ciclizarea ulterioară (Fig.1.10, II). Pentru caracterizarea produselor finale și
intermediare FTIR, 1 s-a utilizat spectroscopie H-RMN, 13C-RMN. Structura compușilor I și II a
fost confirmată prin difracția de raze X pe monocristal (Fig.1.10, I and II) [8].

Fig.1.10*.Reacții de condensare între 2-acetilpiridină și 2-formilpiridină, care se completează

cuformarea inelului ciclohexan în compuși (I) și (II). I- Formula structurală a [2,4-dihidroxi2,4,6-
tri (piridin-2-il) ciclohexil] (piridin-2-il) metanonă], II- formula structurală a [4-hidroxi-2,4, 6-tri
(piridin-2-il) ciclohexan-1,3-diil] bis (piridin-2-il) metanonă].

1.6 Sinteză, și proprietăți antimicrobiene ale noului substituit ciclizat 2,3- tiazachalcone.

Așa numitele chalcone, adică derivați de 1,3-difenilprop-2-enone, sunt produse naturale

cunoscute pentru a acționa ca precursori ai flavonoidelor și produse dimerice care conțin
ciclobutan . Azachalconele conțin un N-atom inelar în inelul fenil, dând naștere la o parte piridil.
În anii trecuți, sintezele de azachalcones și derivații lor N-alchil-substituiți au fost studiate,
precum și fotochimia lor Mai departe, prepararea furanului și analogi tiofen ai azachalconelor au
fost descriși și unii dintre s-a dovedit că dețin o mare varietate de activități biologice, inclusiv
antituberculoză, antimicrobiană, antioxidantă, antiinflamatoare și antibacteriană. Având în

15
vedere proprietățile antimicrobiene ale azachalconelor și derivații săi, s-a pregătit recent o serie
de noi 2,3 - tiazachalcone substituite cu metil și s-au efectuat unele studii de structură -
activitate-relație (SAR). Prezenta investigație tratează sinteza, caracterizarea spectroscopică și
biologică activități ale unei serii de noi, 2,3- tiazachalcone compuși derivați, (vezi schema de
mai jos. Sinteza compușilor 1 - 9, efectuată prin proceduri standard este prezentată în schemă.
Toți compușii au fost complet caracterizați. Cea mai vizibilă caracteristică a structurii este
caracterizarea compușilor 1 - 3 și atribuirea rezonanțelor 1H-RMN a legăturii a, b-nesaturate
C¼C. Pe baza valorilor 3J (a, b) de 15,8, 15,8 și 15,4 Hz, respectiv, configurația (E) a fost
atribuită la 1 – 3 [6].

Fig.1.11*. Schema sintezei compușilor 1 – 9.

Derivații de N-alchil ai (E) -3-azachalconelor au atras un interes larg din cauza

activităților lor antimicrobiene. Astfel, s-a pregătit N-alchilat congeneri 4 - 6 de la 1 la 3 prin
reacție cu 1-bromodecan în fierbere MeCN (Schema). Prin urmare, configurația (E) a legăturii
C¼C conjugate, a, b nesaturate a fost reținută, așa cum este indicat de valorile corespunzătoare
3J. Când compușii 1 - 3 au fost expuși la lumina UV (lampa Hg de înaltă presiune 400-W) în
MeCN, ciclobutanii respectivi 7 - 9 au fost obținute cu randamente de 26, 25 și 17%, respectiv
după purificare prin cromatografie preparativă în strat subțire. Structurile lor au fost elucidate din
spectrele lor 1H- și 13C-RMN care au prezentat doi multipli simetrici, puternici ecranați pentru
grupele de metină ciclobutană (Sistemul AA’BB ”), cu rezonanță la d (H) 4.34 și 3.96 [d (C)
47.7 și 44.1)], pentru compusul 7, cu schimbări chimice similare pentru 8 și 9. Simularea acestor
RMN tiparele au permis calcularea următoarelor constante de cuplare pentru 7 - 9, respectiv: J
(A, A ”) ¼8.8, 9.0, 9.0; J (A, B) ¼5,4, 5,8, 5,8; J (A, B ”) ¼3.4, 3.2, 3.4; și J (B, B ”) ¼8.6, 9.2,
9.2 Hz. Mărimea acestor constante de cuplare și 1H- și modelele de semnal 13C-RMN pentru

16
inelele ciclobutanului de 7 - 9 sugerează că acești compuși au fost formați de tip trans; cap de cap
joncțiunea acidului d-truxinic [6].

Activitățile antimicrobiene ale noilor compuși 1 – 9 au fost determinate prin metoda de

microdiluție a bulionului. Compușii 1 - 6 au prezentat activități antimicrobiene împotriva Gram-
pozitiv și Bacterii gram-negative și împotriva unei ciuperci asemănătoare drojdiei. S-au prezentat
doar compușii 7 – 9 activități antimicrobiene împotriva bacteriei Gram-pozitive Staphylococcus
aureus. În general, compușii au fost mai activi față de bacteriile Gram-pozitive în comparație cu
tulpinile Gram-negative. Compușii 4 - 6 au prezentat activități antimicrobiene cu spectru larg de
activități. Acești trei compuși au fost activi împotriva tuturor organismelor de testare, cu excepția
Pseudomonas aeruginosa, cu valori ale concentrației de inhibare minimă (MIC) de 0,1–0,45 mg /
ml față de Bacillus cereus legat de alimente și aceeași concentrație a fost găsită a fi bactericid.
Compușii 4 - 6 au fost, de asemenea, foarte activi împotriva drojdiei ciuperca Candida tropicalis
și împotriva bacteriilor cu bacil neporicid (Listeria monocytogenes) și morfologie de cocus
(Staphylococcus aureus), cu valori MIC de 0,2 - 1,9 mg / ml și valori minime ale concentrației
bactericide (MBC) de 0,8 - 2,0 mg / ml, respectiv. Deși valorile MIC și MBC de 4 - 6 au fost
aceleași pentru Gramnegativ bacterii Escherichia coli și Yersinia pseudotuberculoză, valorile
MIC pentru Enterococcus faecalis a fost cuprins între 0,9 - 30 mg / ml, în timp ce MBC
corespunzător valorile au fost în intervalul 3,6 - 90 mg / ml.

Fig.1.12*. Activitatea antimicrobială (1-9).

Compușii 1-9 nu au arătat nicio activitate împotriva Pseudomonas aeruginosa.

Comparativ cu concluziile unui studiu anterior cu azachalconele analoge lipsite de inelul tiofenil,
compușii 1-6 au prezentat activități antimicrobiene mai bune, în special împotriva bacteriilor
Gram-negative. Mai mult, compușii 4 - 6 au fost mai active decât pseudotuberculoza Yersinia,
spre deosebire de analogii precedenți care nu au inel tiofenil. În mod similar, compușii 1 și 2 au
fost activi împotriva Staphylococcus aureus, în timp ce analogii lor fără inel tiofenil s-au arătat

17
anterior ca fiind inactivi. Controlul solventului (DMSO) nu a arătat niciun efect de inhibare
asupra tuturor microorganismelor de testare sub condițiile experimentale [6].
O serie noi de 2,3- tiazachalcone și unele dimerizate derivații acestora, compușii 1 - 9,
au fost sintetizați și testați împotriva a șapte diferite bacterii și o tulpină fungică. Majoritatea
compușilor au arătat semnificative activități antimicrobiene, mai bune decât cele observate
pentru unii studiați anterior congeneri care nu au un inel tiofenil. N-Alchilarea inelului piridilic
cu un decanil s-a constatat că lanțul este esențial pentru activitate, care, în caz contrar, era fie
scăzută sau uniform inexistentă, ceea ce indică faptul că N-alchilarea crește permeabilitatea
peretelui celular bacterian. Astfel, bacteriile Gram-pozitive au fost mai sensibile la Nalkylated
compuși 4 - 6, probabil datorită peretelui celular mai structurat, rețelei de peptidoglican și lipsa
unui strat de lipopolizaharide. Congenerii ciclizați 7 - 9 au prezentat activități puternice
diminuate față de bacterii gram pozitive și tulpina fungică testată, ca în cazul analogelor lipsit de
un fragment tiofenil . A existat un efect al poziției grupului Me la inelul tiofenil: metilarea în
poziția 3 a dat naștere unei activități reduse în general. Compușii 4 - 6 au prezentat activitate
antimicrobiană cu spectru larg [6].

18
CONCLUZII

Azachalconele și tiosemicarbazonele acestora sunt un adevărat intermediar în sinteza

compușilor heterociclici, a moleculei multifuncționale de mare activitate farmacologică care sunt
de obicei sintetizate prin condensarea Claisen-Schmidt . Chalcona/azachalcona joacă un rol
funcțional în chimia agricolă, medicinală și industrială. Datorită faptului că chalconele se găsesc
în plante şi uşor pot fi sintetizate, această clasă de compuşi a trezit un mare interes pentru
posibile utilizări terapeutice. Ele sunt, de asemenea, eficiente în vivo ca inhibitori proliferativi ai
celulelor, anti-tumorale și agenți chimioprevenitori. În proiectarea de noi medicamente,
dezvoltarea de molecule hibride prin combinație de diferite farmacofore poate duce la compuși
cu profiluri biologice înteresante. În ultimii ani, chimioterapia combinată cu agenți care posedă
diferite mecanisme de acțiune este una dintre metodele care este adoptată pentru a trata cancerul.
Prin urmare, chalconele/azachalconele și derivatele lor necesită progrese suplimentare prin
modificarea și realizarea mai multor sinteze.

19
BIBLIOGRAFIE

1. S.SHAH FAISAL, T.NAGAIAH, P.SIREESHA, S.AYESHA SULTANA, S.ANWAR

HUSSAIN: INSILICO DESIGN, SYNTHESIS,CHARACTERIZATION AND
BIOLOGICAL EVALUATION OF SOME NOVEL 1-HYDROXYNAPHTHALEN-2-
YL DERIVATIVES. pp.8 –10.
2. ROZMER, Z., PERJÉSI, P. Naturally occurring chalcones and their biological activities.
In: Phytochemistry Reviews, 2016, vol. 15, no. 1, pp.87-120.
3. PIEROTTIM, A. The molecular understanding of cancer: from the unspeakable illness to
a curable disease. In: Ecancer medical science, 2017, 11:747.
4. NOWAKOWSKA, Z. Structural assignment of stilbenethiols and chalconethiolsand
differentiation of their isomeric derivatives by means of 1Hand13C-NMR spectroscopy,
477-485, 2005, 10.1081/SL-200062816.
5. ANA POPUŞOI. INVESTIGAREA METODELOR DE SINTEZĂ PENTRU 3-
(ANTRACEN-9-IL)-1-(4-IZOTIOCIANATOFENIL)-PROP-2-EN-1-ONĂ.p 185.
6. Asu Ustaa), Ahmet Yas¸ara), Nagihan Yılmaza), Canan G'leÅa), Nuran Yaylıa),S¸ eng'l
Alpay Karaog˘ lub), and Nurettin Yaylı*a): Synthesis, Configuration, and Antimicrobial
Properties of Novel Substituted and Cyclized 2’,3’’-Thiazachalcones.pp 1482-1483.
7. Natalia BAERLE: SINTEZA ȘI PROPRIETĂȚILE AZACHALCONELOR –
PRECURSORI AI COMPUȘILOR COMPLECȘI ȘI HETEROCICLICI.pp 23-24.
8. Rusnac Roman 1*, Botnaru Maria 1, Tsapcov Victor 1, Burduniuc Olga 2, Balan Greta 3,
Gulea Aurelian 1: AZACHA LCONE DERIVAT IVES AND THEIR ANTIFUNGAL
ACT IVITY. p 39.
9. Maria BOTNARU, Roman RUSNAC, Natalia BAERLE, Victor ȚAPCOV,Sergiu
Șova ,Aurelian Gulea: SINTEZA TIOSEMICABAZONELOR NOI PE BAZA UNOR
AZACHALCONE.pp 220-221.
10. https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Book
%3A_Organic_Chemistry_with_a_Biological_Emphasis_v2.0_(Soderberg)/13%3A_Rea
ctions_at_the_%CE%B1-Carbon%2C_Part_II/13.04%3A_Claisen_Condensation.
(Accesat 25.05.2020).
11. Edinéia Pastro Mendes,1,2 Carla Marins Goulart,1 Otávio Augusto Chaves,1,3 Viviane
dos S. Faiões,4 Marilene M. Canto-Carvalho,4 Gerzia C. Machado,4 Eduardo Caio
Torres-Santos,4,* and Aurea Echevarria1,*: Evaluation of Novel Chalcone-
Thiosemicarbazones Derivatives as Potential Anti-Leishmania amazonensis Agents and
Its HSA Binding Studies.
12. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and dentistry/thiosemicarbazone.
(Accesat 25.05.2020).

20
13. Oluwaseyi Bukky Ovonramwen1*, Bodunde Joseph Owolabi1 and Amowie Philip
Oviawe1. Recent Advances in Chalcones: Synthesis,Transformation and
Pharmacological Activities.pp. 9-12.
14. Zdzisława Nowakowska a Elzbieta Wyrzykiewicz a,*, Bogdan Ke ̨dzia b: Synthesis and
antimicrobial properties of N-substituted derivatives of (E)-4-azachalcones.p1.

21