Rolul markerilor tumorali în diagnosticul neoplasmului ovarian în cursul

sarcinii
Nicolae Bacalbașa, Irina Bălescu

Introducere

Principalii markeri tumorali cu valoare predictivă în ceea ce privește neoplasmele

ovariene survenite în cursul sarcinii

Cancer antigen 125 (CA125)

Human Epididymal Protein 4 (HE4)

Antigenul carcinoembrionar (CEA)

Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9)

Alfafetoproteina (AFP)

Inhibina B

Hormonul anti-Mullerian (AMH)

Lactat dehidrogenaza (LDH)

Beta HCG (beta human chorionic gonadotropin)

Concluzii

Referințe

1
Introducere

Markerii tumorali reprezintă substanțe a căror concentrație crește în cazul apariției unui
proces neoplazic precum și în cazul în care există diverse procese inflamatorii. O altă
particularitate a acestor substanțe este prezența lor de obicei în concentrații mai crescute față
de limita normală în cazul asocierii sarcinii, prezența acestor substanțe fiind considerată a fi
una normală în cazul dezvoltării sincrone fetale. Aceste substanțe sunt utilizate de obicei
pentru orientarea diagnostică precum și pentru urmărirea postoperatorie a pacienților
diagnosticați cu diverse neoplazii; principalul factor limitativ în ceea ce privește eficiența
dozării acestor markeri tumorali este legată de faptul că aceștia pot prezenta concentrații
crescute atât în cazul diverselor neoplazii precum și în cazul diverselor afecțiuni benigne dar
și în cazul pacientelor gravide [1,2].

Mai mult decât atât, unii autori consideră că markerii tumorali la pacientele gravide au mai
degrabă rol în monitorizarea evoluției bolii neoplazice și nu în orientarea inițială a
diagnosticului [3,4]. În această lumină, ghidurile de diagnostic și tratament propuse de
SAGES (the Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons) recomandă
practicarea laparoscopiei exploratorii oridecâteori există suspiciunea de neoplazie ovariană în
cursul sarcinii [4].

Cât despre asocierea dintre diversele neoplazii și sarcină, se pare că vârsta medie de apariție a
acestor procese maligne este de 33 ani, cele mai frecvent citate asocieri fiind cu neoplaziile
mamare precum și cu cele hematologice [5,6].

Principalii markeri tumorali cu valoare predictivă în ceea ce privește neoplasmele

ovariene survenite în cursul sarcinii

În ceea ce privește utilitatea markerilor tumorali în diagnosticul și monitorizarea

neoplasmelor ovariene în cursul sarcinii, aceștia au un rol limitat, în special din cauza faptului
că o mare parte a acestor markeri pot prezenta valori crescute în cursul sarcinii normale, în
absența asocierii unei patologii neoplazice ovariene. Cel mai frecvent studiați markeri
tumorali în cazul neoplaziilor ovariene în afara sarcinii sunt reprezentați de CA 125 și alfa
fetoproteina (AFP), ambii prezentând însă valori crescute chiat și în contextul unei sarcini
normale; un alt marker tumoral ce trebuie utilizat cu precauție în această situație specială este
reprezentat de beta HCG (beta human chorionic gonadotropin). Cu toate acestea, se pare că
toți cei 3 markeri citați mai sus pot fi utili în monitorizarea evoluției unei neoplazii ovariene
sincrone cu sarcina precum și în studierea răspunsului la tratament.

În schimb se pare că dozarea LDH, a hormonului anti-mullerian (AMH) precum și a a HE4

(human epididymis protein 4) poate fi utilă atât în diagnosticul cât și în urmărirea pacientelor
cu neoplasme ovariene survenite în cursul sarcinii deoarece nici unul din aceștia nu prezintă
valori crescute în cursul unei sarcini normale [1,7]. In ceea ce privește inhibina B, rezultatele
sunt inconstante, unele studii susținând că valorile serice ale acestui hormon cresc numai în
cazul asocierii dintre neoplazii ovariene și sarcină; în același timp însă alți autori susțin că

2
valorile serice ale inhibinei B cresc și la gravidele sănătoase într-un procent semnificativ
comparativ cu persoanele non-gravide [2].

Cancer antigen 125 (CA125)

În cursul sarcinii CA125 este secretat de celulele deciduale și de celulele amniotice, acest fapt
explicând de ce valorile sale serice pot fi crescute în această perioadă chiar și în absența unei
malignități asociate; faptul că acest marker se găsește în concentrații mari în lichidul amniotic
în timp ce în sângele din cordonul ombilical valorile sunt mult mai scăzute, este explicat de
producția sa de către celulele amniotice și nu de către făt în sine [8,9]. La adultul sănătos
această substanță este secretată de structurile derivate din epiteliul celomic (endocervix,
endometru) precum și de cele secretate de celulele mezoteliale (din pleură sau pericard). În
ceea ce privește neoplaziile ovariene, CA125 este secretat mai ales de neoplaziile seroase [2].
În ceea ce privește oscilațiile acestui marker în sarcină, se pare că cele mai mari valori sunt
înregistrate în cursul primului trimestru de sarcină, valorile maxime putând astfel să
depășească 550U/ml, urmând ca aceste valori să scadă odată cu creșterea vârstei gestaționale.
Cu toate acestea, unii autori subliniază însă că valori crescute ale acestui marker se pot
înregistra și în ultimele două trimestre de sarcină, fiind raportate valori de până la 2400U/ml
(în absența oricărui proces malign) [2,10-12]. În încercarea de a stabili de comun acord o
valoare de cut-off a nivelului seric al CA125, unii cercetători au stabilit această limită la 112
U/ml la pacientele gravide în cursul primului și celui de-al doilea trimestru (în timp ce la
restul populației limta este de 35 U/ml) [13]. Cât despre momentul în care valorile acestui
marker se normalizează, se pare că acesta este în primele luni postpartum. Astfel, în studiul
condus de Spiltzer și co. și publicat încă din anul 1998 autorii au subliniat că nivelele cele
mai mari ale CA125 sunt surprinse în cursul primelor săptămâni de sarcină, valoarea medie
fiind de 55,8 U/ml, acestea scăzând ușor în următoarele două trimestre și menținându-se la
acest nivel până la 2-10 săptămâni postpartum [14].

Interesant este faptul că greutatea moleculară a CA125 identificat în serul gravidelor

sănătoase este cu mult mai mare comparativ cu cea a moleculei identificate în serul
pacientelor diagnosticate cu neoplazii ovariene. Cât despre modul în care această moleculă
ajunge în serul pacientelor gravide, se pare că în primul trimestru de sarcină acesta ține de
invazia trofoblastică în decidua, proces ce induce rupturi celulare cu traversarea unor cantități
mari ale CA125 din unitatea fetoplacentară în circulație; ulterior, în cursul nașterii,
concentrațiile serice materne ale CA125 cresc în special la momentul detașării placentei
[8,15].

Human Epididymal Protein 4 (HE4)

HE4 (Human Epididymal Protein 4) reprezintă o altă moleculă ce a fost utilizată cu succes în
ultimele decenii în diagnosticarea precum și în monitorizarea evoluției pacientelor
diagnosticate cu neoplazii ovariene de tipul carcinoamelor seroase, endometriale, sau a celor

3
cu celule clare. Mai mult decât atât se pare că acesta poate fi utilizat în asociere cu CA125
sub forma scorului ROMA, scor ce are o sensibilitate mai mare în detecția tumorilor ovariene
maligne [16,17].

Valorile serice ale HE4 par să fie modificate atât de prezența neoplaziilor ovariene cât și de
vârsta pacientelor, de statusul menopauzal precum și de asocierea sarcinii. Unul din cele mai
largi studii ce a evaluat acest subiect a fost cel condus de Moore și publicat în anul 2014 în
American Journal of Obstetrics and Gynecology [17]. Studiul a inclus 101 persoane
sănătoase aflate în premenopauză, 91 persoane sănătoase aflate în postmenopauză și 67
gravide. Pacientele din grupul de premenopauză au avut vârsta maximă de 45 ani în timp ce
pacientele din grupul de postmenopauză au avut vârsta minimă de 55 ani. Vârsta medie a
pacientelor aflate în premenopauză a fost de 34,3 ani în timp ce vârsta medie a celor din
postmenopauză a fost de 62,8 ani; cât despre pacientele gravide, acestea au fost incluse în
studiu în cursul primului trimestru de sarcină și respectiv în cursul celui de-al doilea trimestru
de sarcină în câte 25 cazuri în timp ce ultimele 17 cazuri au fost incluse în timpul celui de-al
treilea trimestru de sarcină. Autorii au observat că, în timp ce între grupurile cu vârsta sub și
peste 30 ani nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește valorile medii
ale HE4, în momentul în care cutt off-ul de vârstă a crescut la 40 ani, diferențele între cele
două grupe au devenit semnificative statistic; astfel, în timp ce în cazul pacientelor cu vârsta
medie de sub 40 ani valoarea serică medie a HE4 a fost de 44,9pM, în cazul pacientelor cu
vârsta de peste 40 ani această valoare a crescut la 50,6pM (p=0,01). Mai mult decât atât,
autorii au demonstrat că pacientele aflate în premenopauză prezintă valori semnificativ mai
mici ale concentrației serice de HE4 comparativ cu pacientele aflate în postmenopauză
(46,6pM versus 57,6pM, p=0.001). În ceea ce privește pacientele gravide, acestea au
prezentat valori serice ale HE4 semnificativ mai mici comparativ cu pacientele nongravide
aflate în premenopauză, indiferent de trimestrul de sarcină în care s-a efectuat dozarea; astfel,
în grupul pacientelor gravide valoarea medie a HE4 a fost de 30,5pM în timp ce pentru
pacientele aflate în premenopauză această valoare a fost de 46,6 pM (p=0,001) [17].

Antigenul carcinoembrionar (CEA)

Antigenul carcinoembrionar, un marker tumoral comun ale cărui valori serice apar crescute în
diverse neoplazii, pare însă să nu fie influențat de prezența sarcinii. În consecință, acesta pare
să își păstreze rolul de orientare diagnostică și în cazul pacientelor gravide [18,19]. Această
moleculă se găsește în mod fiziologic în tractul gastrointestinal al fătului după primul
trimestru de sarcină, fiind secretat de esofagul și jejunul fetal în cursul celui de-al doilea
trimestru de sarcină și respectiv de colonul și rectul acestuia pe parcursul celui de-al treilea
trimestru de sarcină [19,20].

Unul din primele studii ce au atras atenția asupra acestui aspect a fost condus de Sarandakou
și co. în Universitatea din Atena și a inclus 56 paciente gravide aflate în săptămânile 38-42 de
sarcină [8]. Autorii au studiat concentrația CEA precum și a CA125 și a SCC în serul matern,
în fluidul amniotic precum și în sângele de la nivelul corodonului ombilical în timpul nașterii.
Astfel, autorii au observat că toți cei trei markeri au prezentat concentrații semnificativ mai
4
mari la nivelul lichidului amniotic în comparație cu nivelele din sângele matern și respectiv în
sângele din cordonul ombilical. În același timp, CEA și SCC au prezentat concentrațiile cele
mai scăzute la nivelul serului matern comparativ cu cele din cordonul ombilical, în timp ce
CA125 a prezentat cele mai mari concentrații în serul matern. Cât despre CEA, se pare că
cele mai mari valori au fost raportate în lichidul amniotic al primiparelor, în timp ce în serul
matern valori de peste 35U/ml au fost surprinse la numai 10% din paciente, valorile serice
crescute ale CEA fiind de cele mai multe ori asociate cu diabetul gestațional, sarcinile
gemelare și respectiv cu riscul de rupere prematură a membranelor [8].

Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9)

CA19-9 reprezintă o monosialogangliozidă secretată de tumorile mucinoase cu originea în

tractul gastrointestinal de tipul carcinoamelor pancreatice. Cu toate acestea, unele studii au
descris prezența unor nivele crescute ale acestui marker tumoral și în serul pacientelor
diagnosticate cu neoplasme ovariene, în special în cazul subtipului histopatologic mucinos.
Acest aspect prezintă un interes particular, mai ales datorită faptului că, în sarcina normală
CA19-9 nu prezintă valori crescute fiziologic. În consecință, creșterea nivelelor serice ale
CA19-9 la pacientele gravide ar putea reprezenta un factor orientativ către o posibilă asociere
a unei neoplazii [21-23].

Alfafetoprotiena (AFP)

Valori crescute ale AFP în cursul sarcinii pot fi asociate cu prezența tumorilor ovariene
maligne non-epiteliale de tipul tumorilor cu celule germinale; mai mult decât atât, în cazul
asocierii tumorilor de sinus endodermal, valorile serice ale AFP s-au dovedit a fi semnificativ
mai mari comparativ cu nivelul de bază detectat la gravidele sănătoase [24].

De asemenea, la pacientele diagnosticate cu tumori ovariene maligne non-epiteliale de tipul

tumorilor din cordoanele stromale sexuale, pot fi înregistrate valori crescute ale AFP. Astfel,
un studiu publicat de Erin A. Blake și co. în anul 2014 ce a inclus 46 astfel de cazuri, a
demonstrat prezența nivelelor crescute ale AFP în 42,9% din cazuri; alți markeri tumorali ce
au orientat diagnosticul în acest studiu au fost reprezentați de CA125, a cărei valoare a fost
crescută în 55,6% din cazuri și respectiv de testosteron, al cărui nivel seric a fost crescut la
84,6 % din cazuri. Concentrațiile serice crescute ale testosteronului identificate la majoritatea
pacientelor incluse în acest studiu sunt însă de așteptat în condițiile în care este cunoscut
caracterul puternic virilizant al acestor tumori. Cât despre principalele subtipuri
histopatologice identificate în acest studiu, se pare că cele mai frecvent întâlnite au fost
tumorile de granulaosă, urmate de tecoame și tumorile provenite din celulele Sertoli-Leydig
[25].

5
Inhibina B

Inhibina reprezintă un marker tumoral cu două subunități, inhibina A și respectiv inhibina B,

ale căror nivele variază în funcție de ciclul menstrual și statusul menopauzal [26,27].

Inhibina B reprezintă o substanță secretată la pacientele gravide de celulele granuloase și

tecale fetale ale cărei concentrații cresc în cursul sarcinii de la primul la ultimul trimestru de
sarcină. La adultul sănătos această substanță este secretată de aceleași grupe celulare, în timp
ce la pacientele cu neoplazii ovariene inhibina B este crescută mai ales în cazul prezenței
tumorilor granuloase sau mucinoase [2]. Cât despre comparația dintre nivelele serice ale
acestui parametru la pacientele gravide față de cele non-gravide, rezultatele sunt inconstante;
în timp ce unii autori au demonstrat că la pacientele non-gravide nivelele serice ale inhibinei
B sunt mult mai scăzute în comparație cu cele gravide, alți autori au raportat valori similare
între cele două categorii [28,29].

Hormonul anti-Mullerian (AMH)

AMH-ul este secretat în cazul pacientelor gravide de celulele Sertoli ale fătului mascul în
timp ce la adultul sănătos este secretat de celulele granuloase ovariene [2]. Nivelele serice ale
AMH-ului la pacientele gravide sunt similare cu cele detectate la persoanele sănătoase în
absența sarcinii; mai mult decât atât, se pare că nivelele serice ale AMH-ului scad în cursul
sarcinii odată cu creșterea vârstei gestaționale [2,30,31].

Atât inhibina B cât și AMH-ul pot fi însă utilizați ca markeri tumorali în special în cazul
tumorilor granuloase ovariene, leziuni ce reprezintă însă aproximativ 5% din totalul
neoplasmelor de ovar [2]. Mai mult decât atât, o creștere aparentă a inhibinei B în cursul
sarcinii poate fi cauzată de reacția încrucișată cu inhibina A, motiv pentru care se consideră
că determinarea AMH-ului este mai utilă [2].

Lactat dehidrogenaza (LDH)

LDH-ul este o substanță secretată la nivelul citoplasmei celulare fetale în cursul sarcinii, în
citoplasma celulelor persoanelor sănătoase adulte, precum și în cazul apariției tumorilor
ovariene germinale [2]. La gravidele sănătoase, nivelele serice ale acestui parametru rămân în
limite normale pe tot parcursul sarcinii [2,32,33]. Nivelele crescute ale acestui marker pot
sugera prezența tumorilor ovariene maligne nonepiteliale de tipul disgerminoamelor; mai
mult decât atât, determinarea valorilor serice ale LDH are atât scop diagnostic cât și de
monitorizare a evoluției gravidelor ce au fost supuse la un moment dat în timpul sarcinii
intervenției chirurgicale pentru disgerminoame [24].

Utilitatea LDH pentru orientarea diagnosticului de tumori germinale maligne ovariene este
subliniată și în studiul condus de Kodama și co. [34]; în acest studiu autorii au introdus 102
paciente diagnosticate cu astfel de tumori în timpul sarcinii, nivelele serice crescute ale LDH

6
fiind observate la 85,7% din cazuri. Un alt marker tumoral ce a avut valori semnificativ
crescute în rândul acestor paciente este reprezentat de AFP, nivele anormale fiind detectate în
peste 80% din cazuri. În ceea ce privește vârsta gestațională a pacientelor incluse în acest
studiu, aceasta a fost relativ simetric distribuită pe parcursul celor trei trimestre de sarcină,
30,7% din cazuri fiind surprinse în cursul primului și respectiv al celui de-al treilea trimestru
de sarcină, în timp ce restul de 38,6% din cazuri au fost surprinse în cursul celui de-al doilea
trimestru de sarcină. Cât despre subtipurile histologice identificate, cele mai frecvente au fost
reprezentate de disgerminoame în 38,2% din cazuri, tumori de sac Yolk în 30,4% din cazuri
și teratoame imature în 15,7% din cazuri [34].

Beta HCG (beta human chorionic gonadotropin)

Valorile serice ale betaHCG trebuiesc de asemenea interpretate cu precauție la pacientele

gravide, acestea fiind crescute fiziologic în timpul sarcinii [35]. Cu toate acestea, se pare că în
cazul pacientelor diagnosticate cu tumori germinale maligne acest parametru prezintă valori
serice constant crescute, fiind util astfel în orientarea diagnosticului dar și în urmărirea
acestor paciente [24]. Astfel, scăderea post terapeutică a valorilor serice ale beta HCG urmată
de o creștere ulterioară a acestora poate atrage atenția asupra riscului de apariție a
recurențelor. Cele mai frecvente subtipuri tumorale în care valorile serice ale beta HCG cresc
sunt reprezentate de coriocarcinoame, carcinoame embrionare precum și de tumorile
germinale cu celule mixte [36].

Concluzii

Dozarea markerilor tumorali din serul gravidelor la care se suspicionează asocierea unui
proces neoplazic ovarian poate orienta diagnosticul; cu toate acestea nu trebuie omis faptul
că, de cele mai multe ori, concentrațiile serice ale acestor substanțe pot fi crescute din cauza
prezenței sarcinii în sine, fără ca aceasta să asocieze și un proces tumoral malign. Odată pus
diagnosticul de malignitate, dozarea acestor parametri poate fi utilă în urmărirea oncologică a
acestor paciente până la încheierea sarcinii. Chiar și după finalizarea perioadei de gestație,
utilizarea markerilor tumorali trebuie făcută cu precauție, cunoscut fiind faptul că în unele
cazuri nivelele serice ale acestora rămân cresctute până la 10 săptămâni în mod fiziologic.

Referințe

1. Kulasingam V and Diamandis EP: Strategies for discovering novel cancer biomarkers
through utilization of emerging technologies. Nat Clin Pract Oncol 5: 588-599, 2008.

2. Han SN, Lotgerink A, Gziri MM, Van Calsteren K, Hanssens M, and Amant F:
Physiologic variations of serum tumor markers in gynecological malignancies during
pregnancy: a systematic review. BMC Med 10: 86, 2012.

7
3. Schmeler KM, Mayo-Smith WW, Peipert JF, Weitzen S, Manuel MD, and Gordinier
ME: Adnexal masses in pregnancy: surgery compared with observation. Obstet
Gynecol 105: 1098-1103, 2005.

4. Giuntoli RL, Vang RS, and Bristow RE: Evaluation and management of adnexal
masses during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 49: 492-505, 2006.

5. Van Calsteren K, Heyns L, De Smet F, Van Eycken L, Gziri MM, Van Gemert W,
Halaska M, Vergote I, Ottevanger N, and Amant F: Cancer during pregnancy: an
analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes. J Clin
Oncol 28: 683-689, 2010.

6. Stensheim H, Moller B, van Dijk T, and Fossa SD: Cause-specific survival for women
diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J
Clin Oncol 27: 45-51, 2009.

7. Fruscio R, de Haan J, Van Calsteren K, Verheecke M, Mhallem M, and Amant F:

Ovarian cancer in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 41: 108-117,
2017.

8. Sarandakou A, Kontoravdis A, Kontogeorgi Z, Rizos D, and Phocas I: Expression of

CEA, CA-125 and SCC antigen by biological fluids associated with pregnancy. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 44: 215-220, 1992.

9. Kobayashi F, Sagawa N, Nanbu Y, Nakamura K, Nonogaki M, Ban C, Fujii S, and

Mori T: Immunohistochemical localization and tissue levels of tumor-associated
glycoproteins CA 125 and CA 19-9 in the decidua and fetal membranes at various
gestational ages. Am J Obstet Gynecol 160: 1232-1238, 1989.

10. Schlageter MH, Larghero J, Cassinat B, Toubert ME, Borschneck C, and Rain JD:
Serum carcinoembryonic antigen, cancer antigen 125, cancer antigen 15-3, squamous
cell carcinoma, and tumor-associated trypsin inhibitor concentrations during healthy
pregnancy. Clin Chem 44: 1995-1998, 1998.

11. Haga Y, Sakamoto K, Egami H, Yoshimura R, and Akagi M: Evaluation of serum

CA125 values in healthy individuals and pregnant women. Am J Med Sci 292: 25-29,
1986.

12. Kenemans P, Bon GG, Kessler AC, Verstraeten AA, and van Kamp GJ: Multicenter
technical and clinical evaluation of a fully automated enzyme immunoassay for CA
125. Clin Chem 38: 1466-1471, 1992.

13. Aslam N, Ong C, Woelfer B, Nicolaides K, and Jurkovic D: Serum CA125 at 11-14
weeks of gestation in women with morphologically normal ovaries. BJOG 107: 689-
690, 2000.

14. Spitzer M, Kaushal N, and Benjamin F: Maternal CA-125 levels in pregnancy and the
puerperium. J Reprod Med 43: 387-392, 1998.

8
15. Bon GG, Kenemans P, Verstraeten AA, Go S, Philipi PA, van Kamp GJ, van Geijn
HP, and van Vugt JM: Maternal serum Ca125 and Ca15-3 antigen levels in normal
and pathological pregnancy. Fetal Diagn Ther 16: 166-172, 2001.

16. Drapkin R, von Horsten HH, Lin Y, Mok SC, Crum CP, Welch WR, and Hecht JL:
Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by
serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res 65: 2162-2169, 2005.

17. Moore RG, Brown AK, Miller MC, Skates S, Allard WJ, Verch T, Steinhoff M,
Messerlian G, DiSilvestro P, Granai CO, and Bast RC, Jr.: The use of multiple novel
tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic
mass. Gynecol Oncol 108: 402-408, 2008.

18. Beard DB and Haskell CM: Carcinoembryonic antigen in breast cancer. Clinical
review. Am J Med 80: 241-245, 1986.

19. Lindgren J: Carcinoembryonic antigen in fetal tissues and in material serum. Acta
Pathol Microbiol Scand A 88: 49-53, 1980.

20. Go VL, Ammon HV, Holtermuller KH, Krag E, and Phillips SF: Quantification of
carcinoembryonic antigen-like activities in normal, human gastrointestinal secretions.
Cancer 36: 2346-2350, 1975.

21. Kelly PJ, Archbold P, Price JH, Cardwell C, and McCluggage WG: Serum CA19.9
levels are commonly elevated in primary ovarian mucinous tumours but cannot be
used to predict the histological subtype. J Clin Pathol 63: 169-173, 2010.

22. Sarandakou A, Protonotariou E, and Rizos D: Tumor markers in biological fluids

associated with pregnancy. Crit Rev Clin Lab Sci 44: 151-178, 2007.

23. Canney PA, Wilkinson PM, James RD, and Moore M: CA19-9 as a marker for
ovarian cancer: alone and in comparison with CA125. Br J Cancer 52: 131-133, 1985.

24. Bignardi T and Condous G: The management of ovarian pathology in pregnancy. Best
Pract Res Clin Obstet Gynaecol 23: 539-548, 2009.

25. Blake EA, Carter CM, Kashani BN, Kodama M, Mabuchi S, Yoshino K, and Matsuo
K: Feto-maternal outcomes of pregnancy complicated by ovarian sex-cord stromal
tumor: a systematic review of literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 175: 1-7,
2014.

26. Robertson DM, Burger HG, and Fuller PJ: Inhibin/activin and ovarian cancer. Endocr
Relat Cancer 11: 35-49, 2004.

27. Groome NP, Illingworth PJ, O'Brien M, Pai R, Rodger FE, Mather JP, and McNeilly
AS: Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle. J Clin
Endocrinol Metab 81: 1401-1405, 1996.

9
28. Fowler PA, Evans LW, Groome NP, Templeton A, and Knight PG: A longitudinal
study of maternal serum inhibin-A, inhibin-B, activin-A, activin-AB, pro-alphaC and
follistatin during pregnancy. Hum Reprod 13: 3530-3536, 1998.

29. Wallace EM, Riley SC, Crossley JA, Ritoe SC, Horne A, Shade M, Ellis PM, Aitken
DA, and Groome NP: Dimeric inhibins in amniotic fluid, maternal serum, and fetal
serum in human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 82: 218-222, 1997.

30. Nelson SM, Stewart F, Fleming R, and Freeman DJ: Longitudinal assessment of
antimullerian hormone during pregnancy-relationship with maternal adiposity,
insulin, and adiponectin. Fertil Steril 93: 1356-1358, 2010.

31. Lutterodt M, Byskov AG, Skouby SO, Tabor A, and Yding AC: Anti-Mullerian
hormone in pregnant women in relation to other hormones, fetal sex and in circulation
of second trimester fetuses. Reprod Biomed Online 18: 694-699, 2009.

32. van Buul EJ, Steegers EA, Jongsma HW, Eskes TK, Thomas CM, and Hein PR:
Haematological and biochemical profile of uncomplicated pregnancy in nulliparous
women; a longitudinal study. Neth J Med 46: 73-85, 1995.

33. He S, Bremme K, Kallner A, and Blomback M: Increased concentrations of lactate

dehydrogenase in pregnancy with preeclampsia: a predictor for the birth of small-for-
gestational-age infants. Gynecol Obstet Invest 39: 234-238, 1995.

34. Kodama M, Grubbs BH, Blake EA, Cahoon SS, Murakami R, Kimura T, and Matsuo
K: Feto-maternal outcomes of pregnancy complicated by ovarian malignant germ cell
tumor: a systematic review of literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 181: 145-
156, 2014.

35. McCarthy A: Miscellaneous medical disorders Dewhurst's textbook of Obstetrics and

gynaecology. 7th ed. United States: Blackwell Publishing; pp. 283–238. 2007.

36. Aggarwal P and Kehoe S: Serum tumour markers in gynaecological cancers.

Maturitas 67: 46-53, 2010.

10