Prezervarea fertilității după tratarea neoplasmului ovarian în sarcină

Monica Mihaela Cîrstoiu , Alexandru Baroș

Introducere
Epidemiologie
Terapia cancerului de ovar în sarcină
Influența tipului histologic asupra prezervării fertilității
Opțiuni privind fertilitatea după managementul terapeutic al neoplasmului ovarian în sarcină
Concluzii
Referințe

1
Introducere
Principalele preocupări în tratamentul pacientelor gravide cu cancer vizează în primul rând
prognosticul malignității, tratamentul adecvat și supraviețuirea, dar este foarte important să se
țină seama și de complicațiile fetale pe termen lung după expunerea in utero la terapie
anticanceroasă, precum și de afectarea fertilității materne după tratament la vârste tinere.
Supraviețuirea pe termen lung în neoplasmul ovarian, în special pentru stadiile incipiente, face
necesară conservarea funcției ovariene după tratament, un rol important în acest sens având pe
lângă stadiul FIGO, vârsta pacientei, dorința unei alte sarcini, precum și tipul histologic.

Epidemiologie
Patologia neoplazică complică 1 la 1000 de sarcini [1], luând în calcul cancerul diagnosticat din
ziua concepției până la 1 an postpartum. În ceea ce privește neoplasmul ovarian, deși la 0,2-2%
din gravide sunt diagnosticate mase anexiale, formațiunile ovariene cu caracter malign sunt rare
[2,3]. În ansamblu, datele raportate în ultimele decenii indică totuși, o incidență în creștere a
cancerului ovarian în sarcină, ca urmare a răspândirii evaluării ecografice și creșterii vârstei de
concepție.

Terapia cancerului ovarian în sarcină

Există o serie de particularități în managementul terapeutic al cancerului ovarian în sarcină
datorită riscului materno-fetal și necesității prezervării fertilității la vârste tinere. Tratamentul
chirurgical în al doilea trimestru, urmat de chimioterapie par a fi sigure pentru mamă și făt [4].
Pe lângă simptomele acute cum ar fi durere, ruptură hemoragică sau torsiune, precum și masele
de dimensiuni mari (peste 8 cm), complexe, cele care persistă după 16 săptămâni de gestație sau
sunt asociate cu prezența bolii extraovariene justifică intervenția chirurgicală. Utilizarea
markerilor tumorali asociați cu malignități comune ovariene, care pot indica intervenții
chirurgicale, pot fi afectate de sarcină. Markerii a căror fiabilitate poate fi modificată în timpul
sarcinii sunt gonadotropina corionică umană, alfa-fetoproteina și CA-125, în timp ce markerii
care nu sunt afectați includ antigenul carcionembrionar, CA 19-9 și nivelurile de lactat
dehidrogenază [5,6]. Mai recent, proteina epididimică umană 4 (HE4), care s-a dovedit a fi utilă
în detectarea și gestionarea cancerului ovarian, are valori mai mici la femeile gravide comparativ
cu valorile premenopauză [7]. Studii ulterioare privind impactul sarcinii asupra HE4 și alți
biomarkeri pentru tumorile ovariene, inclusiv OVA1, sunt necesare. Când se efectuează o
intervenție chirurgicală, fie laparoscopie, fie laparotomie, evitarea rupturii este imperativă și
stadializarea chirurgicală (cu conservarea ovarului contralateral și a uterului) este recomandată
atunci când este posibil. Utilizarea chimioterapiei standard, și anume sărurile de platină și
taxanii, poate fi utilizată cu consecințe minime asupra fătului în al doilea și al treilea trimestru,
dar tratamentul trebuie individualizat [8].

2
Influența tipului histologic asupra prezervării fertilității
În afara sarcinii predomină carcinomul epitelial diagnosticat în stadii avansate, al cărui
management standard compromite complet fertilitatea, întrucât implică stadializare chirurgicală
completă, histerectomie abdominală totală, salpingo-ooforectomie bilaterală, disecție ganglionară
pelviană și para-aortică, omentectomie infracolică, citologie multiplă din lavaj peritoneal, biopsii
peritoneale multiple și chirurgie maxim citoreductivă, urmată de chimioterapie adjuvantă pe bază
de taxani / săruri de platină [9].
Pe durata sarcinii însă, studiile raportează incidențe variate ale tipurilor histologice, în
majoritatea seriilor de cazuri predominând tumorile cu celule germinative, urmate de cancerul cu
celule stromale de cordoane sexuale și tumorile borderline [10]. În sarcinile complicate cu cancer
ovarian, se obțin rezultate bune după terapie, iar prognosticul este legat de tipul histologic și
stadiul tumorilor, cancerul epitelial invaziv având cel mai sever prognostic. Din fericire însă, cele
mai multe tumori ovariene diagnosticate în sarcină sunt surprinse în stadii incipiente și odată cu
schimbările recente de atitudine privind chirurgia oncologică radicală, a crescut nevoia de
prezervare a fertilității. Conservarea țesutului ovarian în una sau ambele anexe și a uterului, se
recomandă pentru paciente tinere cu cancere non-epiteliale (în special tumori de celule
germinale) și tumorile ovariene epiteliale borderline limitate la un singur ovar [11,12]. Cu toate
acestea, rolul chirurgiei care prezervă fertilitatea nu a fost bine definit în cancerele epiteliale
invazive la vârste tinere [13].
Rezultatele oncologice și reproductive după intervenția chirurgicală care prezervă fertilitatea,
sunt relativ bine stabilite la femeile cu tumori ovariene borderline [14] și tumori maligne de
celule germinale [11].
 In tumorile borderline, chirurgia care prezervă fertilitatea poate fi practicată în stadiul I,
iar pentru stadiile II și III se pretează doar în cazul implanturilor neinvazive
peritoneale[15].. În ceea ce privește rezultatul fertilității după tratamentul conservator al
tumorilor cu potential malign redus, Nijman și colab. [16] și Mantzavinos și colab. [17]
au raportat un total de 4 paciente cu tumoră borderline (stadiul I, II sau III) care au suferit
inducerea ovulației fără recurența bolii, fiind urmărite între 2 până la 5 ani. Un studiu
multicentric francez [18] a raportat cazurile a 16 paciente cu tumori borderline (14 cu
boala de stadiul I, 1 în stadiul II și 1 stadiul III ) care au suferit o inducere de ovulație. Au
apărut cinci sarcini și nu a fost raportată nicio reapariție a bolii. Prin urmare, inducerea
ovulației poate fi discutată la paciente cu istoric de tumoră borderline, dar Morice și
colab.[15] recomandă să fie propusă numai la paciente cu boală de stadiul I și să se
încerce un număr limitat de cicluri. La paciente cu antecedente de anexectomie pentru
tumora borderline, crioprezervarea unei părți din ovar ar putea fi discutată în caz de
recurență a bolii [19]. Cu toate acestea, eficacitatea și siguranța pe termen lung a
inducerii ovulației și a crioconservării ovariene la pacienții cu antecedente de tumori
borderline nu au fost studiate.
 Cancerul ovarian cu celule germinative (MOGCT) afectează preponderent femeile de
vârstă reproductivă, reprezentând 18-26% din toate cancerele ovariene care complică
sarcina [20,21,22].

3
Aproximativ 60-70% din cazurile MOGCT sunt diagnosticate la stadiul I sau II, 20-30%
sunt stadiul III și etapa a IV-a și implicarea bilaterală este relativ rară [23], cu excepția
cazurilor de disgerminom, 10-15%. Chirurgia este primul și principalul pas în tratarea
pacientelor cu MOGCT. Stadializarea se poate limita la lavaj peritoneal, eliminarea
tumorilor și biopsia implanturilor suspecte, iar chirurgia conservatoare pare să fie sigură,
cu supraviețuire excelentă după urmărirea pe termen lung [24]. Există un consens general
că salpingo-oforectomia unilaterală, spălarea peritoneală și inspecția atentă a cavității
abdominale sunt adecvate, păstrând potențialul de fertilitate [25]. Implicarea bilaterală
apare în doar 4,3% din toate tumorile ovariene ale celulelor germinale și în ciuda
puținelor date disponibile despre siguranța și eficacitatea chistectomiei în MOGT-urile
bilaterale la femeile tinere care doresc o altă sarcină, doar enuclearea tumorii
contralaterale poate fi o opțiune, având în vedere chemosensibilitatea ridicată a acestor
tumori [26]. În MOGCT în stadiu avansat, chimioterapia neoadjuvantă a fost din ce în ce
mai frecvent utilizată la paciente cu tumori voluminoase confirmate histologic pentru a
crește șansa unei intervenții chirurgicale de menținere a fertilității, minimizând amploarea
intervenției chirurgicale necesare pentru a obține o citoreducție maximă[27].

În ceea ce privește chimioterapia pentru tumorile ovariene ale celulelor germinale în

sarcină, în conformitate cu ghidurile ESMO, combinația de cisplatină (75 mg / m2) și
paclitaxel săptămânal (80 mg / m2) este recomandată după primul trimestru de sarcină, pe
baza datelor privind siguranța în timpul sarcinii și a eficacității la paciente care nu sunt
gravide cu tumori recurente de celule germinale [28]. De notat, combinația pe bază de
etoposid, cisplatină și bleomicin (BEP), utilizată în mod obișnuit pentru tratamentul
tumorilor de celule germinale, nu este propusă în sarcină datorită riscului relativ crescut
de restricție a creșterii intrauterine fetale și a complicațiilor neonatale [29,30].
Funcția menstruală este menținută după o intervenție chirurgicală conservatoare urmată
de regimuri bazate pe platină în peste 85-95% dintre femeile cu MOGCT, cu vârsta
crescută fiind principalul factor de risc pentru pierderea funcției hormonale indusă de
chimioterapie [31]. În multe cazuri, depleția foliculară poate să apară în ciuda revenirii
menstruației cu FSH și estradiol normale. De fapt, FSH crește tardiv în insuficiența
ovariană și este, prin urmare, un predictor fiabil al rezervei ovariene pe termen lung.
Nivelul seric al AMH pare a fi cea mai sensibilă măsură a rezervei ovariene în
supraviețuitoarele de cancer și poate fi util pentru cuantificarea leziunilor ovariene după
tratamente pentru cancer.
Deoarece există puține studii din literatura științifică internațională, încă nu este stabilit
un management clar al fertilității la paciente cu MOGCT anterioare. La femeile care au
suferit intervenții chirurgicale ovariene și / sau care au primit chimioterapie, distrugerea
foliculilor plus fibroza stromală ovariană sunt un rezultat frecvent. Pentru femeile care
doresc să rămână gravide, momentul potrivit este la 24 de luni de la sfârșitul ultimului
ciclu de chimioterapie. În cazul în care pacientele vor să conceapă într-un timp scurt, este
important să se explice necesitatea de a aștepta timp de șase luni după ultimul ciclu de
chimioterapie, deoarece un ovocit are nevoie de 6 luni pentru a ajunge la maturitate
completă. Este indicată o analiză aprofundată cu examinarea cariotipului pentru a exclude

4
 tulburările genetice, în special pentru femeile cu disgerminom anterior. În timpul sarcinii
este important să se efectueze diagnostic prenatal și consiliere genetică, cu examinări
ultrasonografice repetate și ecocardiografie fetală pentru a exclude orice anomalii, deși
acestea sunt rar descrise [32].

 Pentru cancerul ovarian epitelial (COE), în stadiu incipient intervenția chirurgicală de

prezervare a fertilității este sigură pentru paciente cu stadiu IA [33, 34] și este considerată
rezonabilă la paciente cu stadiu IB [35], deși sunt necesare dovezi suplimentare pentru a
confirma definitiv siguranța operației în acest stadiu. Siguranța intervenției chirurgicale
de prezervare a fertilității la femeile cu stadiu IC și gradul 3 COE nu a fost determinată,
deși rezultatele mai multor serii recente au sugerat că intervenția este sigură la pacienții
cu stadializare IC , indiferent de grad (ruptură tumorală , invazie capsulară sau citologie
peritoneală pozitivă) [34,35], deși există un risc mai mare de recurență [35,36]. Prin
urmare, balanța între menținerea fertilității și riscul de recurență trebuie să fie discutată
temeinic cu pacienta. În plus, boala IC definită prin ruptura tumorală intraoperatorie este
asociată cu rezultate mai bune de supraviețuire comparativ cu celelalte tipuri de boli ale
stadiului IC.

Pacientele cu factori de risc ridicat, inclusiv histologie clară de risc înalt, creșterea
tumorilor prin capsulă, excrescențe de suprafață, celule maligne în lichidul de ascită sau
spălătură peritoneală, rupturi preoperatorii și aderențe dense, trebuie să primească
chimioterapie adjuvantă, constând în 3-6 cicluri de taxan / platină, după chirurgia de
prezervare a fertilității [37]. Pentru paciente cu cancer ovarian epitelial, combinația de
carboplatină cu paclitaxel săptămânal se recomandă după primul trimestru și pare a fi
relativ sigură [38, 39].

Deși doar 7-12% dintre pacienții cu COE în stadiu precoce au metastaze microscopice în
ovarul contralateral aparent normal [40], inspecția atentă a suprafeței ovariene și biopsiile
de leziuni sau chisturi suspecte sunt adecvate, dar trebuie avut în vedere că biopsia poate
provoca infertilitate mecanică sau insuficiență ovariană [41].

Trebuie examinat în plus și endometrul, dată fiind relația dintre neoplazia de ovar și cea
endometrială, putând exista trei situații: (1) cancer endometrial cu metastaze ovariene, (2)
cancer ovarian cu metastaze endometriale și (3) cancere primare sincrone ale ovarului și
endometrului. Deși este foarte dificil de distins boala metastatică de cancerele primare
sincrone, mai multe trăsături clinico-patologice pot să diferențieze aceste trei categorii
[42].
Aproximativ 10% din pacienții cu cancer ovarian și 5% din pacienții cu cancer
endometrial au tumori primare sincrone [43]. Cel mai frecvent tip histologic este cel
endometrioid, aproximativ 14% dintre pacientele cu cancer ovarian endometrioid , având
de asemenea, carcinom endometrioid al endometrului [44]. Prin urmare, pacientele cu
EOC de tip endometrioid trebuie supuse bipsiei endometriale în timpul intervențiilor
chirurgicale de prezervare a fertilității.

5
 În ceea ce privește chirurgia de prezervare a fertilității în sindroamele genetice asociate
cu cancer ovarian, aproximativ 5-10% din toate cancerele ovariene sunt ereditare [45],
cele mai frecvente sindroame genetice asociate cu cancer ovarian fiind sindromul
cancerului ereditar de sân și ovar (HBOC) asociat cu mutația genelor BRCA 1,2 [46] și
cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC) asociat cu mutații în genele
responsabile de repararea ADN-ului [47]. În comparație cu riscul de apariție a cancerului
ovarian de-a lungul vieții în populația generală (1,4%), riscul pentru femeile cu aceste
forme ereditare este prea mare pentru a justifica utilizarea chirurgiei de prezervare a
fertilității.

Opțiuni privind fertilitatea după managementul terapeutic al cancerului ovarian în sarcină

În ciuda recomandărilor ASCO din 2006, un sondaj la nivel național al medicilor oncologi din
2009 a arătat că mai puțin de 50% dintre pacienții supraviețuitori ai unei malignități s-au adresat
unui specialist în reproducere[48].
Compromiterea fertilității este plurifactorială în contextul terapiei pentru cancer ovarian în
sarcină, datorându-se gonadotoxicității potențiale a agenților chimioterapeutici, modificărilor
anatomice asociate intervenției chirurgicale sau eliminării organelor reproducătoare esențiale.
Astfel, problema fertilității în cazul cancerului ovarian în sarcină trebuie abordată cu implicarea
unor specialiști în reproducere, de preferință înainte de administrarea tratamentului antineoplazic.
Formele mai noi de chimioterapie, cum ar fi taxanii și derivații de platină, sunt mai puțin toxici
pentru ovar, astfel chimioterapia în cancerul ovarian este asociată cu rezultate pozitive ale
sarcinii [49,50], la fel ca și rezerva de țesut ovarian după chirurgie conservatoare, iar pentru
pacientele care își doresc o nouă sarcină este preferabil să aștepte aproximativ 2 ani înainte să
conceapă.
Ca markeri ai rezervei ovariene se pot utiliza hormonul de stimulare foliculară (FSH) dozat în
zilele 2-3 ale ciclului menstrual, sau preferabil, hormonul antimulerian (AMH) și evaluarea
ecografică cu numărarea foliculilor antrali. Tehnicile de conservare a fertilității utilizate depind
de vârsta pacientei și pot include crioprezervare de ovocite / embrioni, crioprezervarea tisulară a
țesuturilor ovariene, supresia ovariană cu agoniști ai hormonului de eliberare a
gonadotropinei( GnRH) pe durata chimioterapiei, intervenția chirurgicală de conservare a
fertilității și transpoziția ovarelor.
În plus față de chirurgia care prezervă fertilitatea în cazul cancerului ovarian epitelial prin
salpingooforectomie unilaterală și stadializare, pacientele cu stadiul IB pot suferi
salpingooforectomie bilaterală cu conservarea uterului, ceea ce garantează fertilitatea prin ovule
donate. Crioprezervarea a apărut ca o opțiune de conservare a fertilității și constă în variate
forme, incluzând crioprezervarea embrionului, ovocitului și țesutului ovarian. Crioprezervarea
embrionilor are rezultate superioare față de crioconservarea tisulară a ovocitelor și ovarelor.
Utilizarea tehnologiei de reproducere asistată, cum ar fi fertilizarea in vitro (FIV), poate fi o
opțiune după terapia conservatoare a cancerului ovarian în sarcină, dar în cazul în care utilizarea

6
stimulării hormonale este contraindicată, opțiunile disponibile includ surogatul și adopția [51]. În
cazul FIV, progresele recente care includ dezvoltarea antagoniștilor de GnRH au redus
semnificativ intervalul de la prezentarea pacientei la crioprezervarea gameților. Spre deosebire
de agoniștii GnRH, antagoniștii GnRH suprimă imediat eliberarea hipofizară a FSH și LH și nu
necesită 10-14 zile de administrare înainte de inițierea gonadotropinei. Antagoniștii GnRH sunt
inițiați aproximativ în ziua 6 de stimulare cu gonadotropină, care începe în ziua 2-3 a ciclului
menstrual. Această abordare necesită în continuare așteptarea menstruației înainte de inițierea
gonadotropinelor, dar scade intervalul până la recuperarea ovocitelor comparativ cu protocoalele
tradiționale de stimulare a FIV [52].
În cazul tumorilor ovariene borderline, după o intervenție chirurgicală conservatoare,
aproximativ jumătate dintre pacientele care încearcă să conceapă rămân însărcinate [53], în timp
ce pentru tumorile maligne cu celule germinale, rata de success este de până la 80% [54].
Tumorile ovariene epiteliale, în ciuda faptului că sunt mai agresive, fiind diagnosticate în stadii
incipiente în sarcină, accentul pe conservarea fertilității este în creștere, ratele de supraviețuire
după intervenția chirurgicală conservatoare sunt comparabile cu cele ale intervenție chirurgicale
radicale până la stadiul IC, iar dintre pacientele care încearcă să conceapă, peste 75% au rămas
însărcinate după o intervenție chirurgicală conservatoare [35].

Concluzii
Intervențiile chirurgicale care prezervă fertilitatea par a fi o opțiune terapeutică sigură și practică
pentru cazuri selecționate cu diagnostic de cancer ovarian în sarcină.
Stadializarea este de o importanță capitală pentru a preveni atât sub- , cât și supra-tratamentul și
pentru aplicarea adecvată a intervențiilor chirurgicale de prezervare a fertilității. Toate pacientele
trebuie supuse unei intervenții chirurgicale complete, inclusiv explorarea întregii cavități
peritoneale, multiple citologii peritoneale, biopsii peritoneale multiple, disecția ganglionilor
limfatici pelvini și para-aortici și omentectomie. Nu a fost încă stabilit dacă pacientele care se
dovedesc a fi un stadiu mai avansat după această intervenție conservatoare trebuie supuse unei
operații radicale.
Pacientele cu factori de risc ridicat, trebuie să primească chimioterapie adjuvantă. Mai mult,
pacientele trebuie informate asupra riscului potențial de recurență tumorală și necesității unei
supravegheri frecvente.
În absența unor recomandări standard suplimentare, managementul terapeutic optim al
neoplasmului ovarian în sarcină nu este încă bine stabilit, dar se recomandă abordarea acestor
cazuri în echipe multidisciplinare compuse din oncologi, obstetricieni, chirurgi, radiologi,
neonatologi și specialiști în reproducere, luându-se în considerare, în afară de riscurile materne și
fetale, o serie de factori etici, psihologici, religioși etc. Beneficiile intervențiilor chirurgicale
trebuie extinse dincolo de controlul strict al bolii, un interes aparte fiind acordat rezultatului final
funcțional, iar în cazul femeilor tinere păstrarea fertilității devine un aspect important al calității
vieții.

7
Din cauza lipsei de dovezi de nivel înalt, este dificil să se stabilească indicații și contraindicații
absolute pentru chirurgia care prezervă fertilitatea la paciente gravide cu neoplasm ovarian în
stadiu precoce. Deși sunt necesare studii randomizate controlate pentru a confirma siguranța
recomandărilor actuale, sub aspect etic astfel de studii sunt imposibil de realizat, întrucât
majoritatea cancerelor în stadiu incipient nu pot fi diagnosticate preoperator și nu se poate decide
aleatoriu prezervarea fertilității.
Utilizarea tehnicilor de asistare a reproducerii la femeile care au antecedente de cancer ovarian
rămâne controversată și totuși fezabilă. Deși datele pe termen scurt sunt promițătoare în ceea ce
privește fertilitatea și rezultatele oncologice, oncofertilitatea este încă în fază incipientă, iar studii
pe termen lung trebuie efectuate pentru a ne îmbunătăți cunoștințele despre recurență și
rezultatele de supraviețuire.

Referințe
1. Pereg D, Koren G & Lishner M. Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions.
Cancer Treat Rev 2008; 34: 302–312.
2. Hoover K, Jenkins TR. Evaluation and management of adnexal mass in pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 2011 Aug;205(2): 97e102.
3. Leiserowitz GS, Xing G, Cress R, Brahmbhatt B, Dalrymple JL, Smith LH (2006)
Adnexal masses in pregnancy: how often are they malignant. Gynecol Oncol 101(2):315–
321.
4. Tommaso Bignardi, George Condous,The management of ovarian pathology in
pregnancy Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 23 (2009)
539–548.
5. Sarandakou A, Protonotariou E, Rizos D. Tumor markers in biological fluids associated
with pegnancy. Crit Rev Clin Lab Sci 2007; 44:151
6. Engelen MJ, de Bruijn HW, Hollema H, ten Hoor KA, Willemse PH, Aalders JG, van der
Zee AG. Serum CA 125, carcinoembryonic antigen, and CA 19-9 as tumor markers in
borderline ovarian tumors. Gynecol Oncol 2000; 78: 16–20.
7. Moore RG, Miller MC, Eklund EE, et al. Serum levels of the ovarian cancer biomarker
HE4 are decreased in pregnancy and increase with age. Am J Obstet Gynecol 2012;
206:349.e1
8. Pakhee Aggarwal, Sean Keho, Ovarian tumours in pregnancy: a literature review,
European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 155 (2011)
119–124
9. Shih KK, Chi DS: Maximal cytoreductive effort in epithelial ovarian cancer surgery. J
Gynecol Oncol 2010; 21: 75–80.
10. Leiserowitz GS, Xing G, Cress R, Brahmbhatt B, Dalrymple JL, Smith LH (2006)
Adnexal masses in pregnancy: how often are they malignant. Gynecol Oncol 101(2):315–
321

8
11. Low JJ, Perrin LC, Crandon AJ, Hacker NF. Conservative surgery to preserve ovarian
function in patients with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 cases.
Cancer 2000;89:391–8
12. Brewer M, Gershenson DM, Herzog CE, Mitchell MF, Silva EG, Wharton JT. Outcome
and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma. J Clin Oncol
1999;17:2670–5
13. Peccatori FA, Azim HA Jr, Orecchia R, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2013;24(Suppl 6):vi160–70.
14. Battaglia F, Plotti F, Zullo MA, Panici PB, Plotti G: Successful pregnancy after
conservative surgery for stage IC ovarian cancer with serous borderline tumor on
contralateral ovary: a case report. Gynecol Oncol 2006; 100: 612–614
15. Morice P, Camatte S, El Hassan J, Pautier P, Duvillard P, Castaigne D: Clinical outcomes
and fertility after conservative treatment of ovarian borderline tumors. Fertil Steril 2001;
75: 92–96
16. Nijman HW, Burger CW, Baak JP, Schats R, Vermorken JB, Kenemans P. Borderline
malignancy of the ovary and controlled hyperstimulation, a report of 2 cases. Eur J
Cancer 1992;28A:1971–2.
17. Mantzavinos T, Kanakas N, Genatas C, Papadias K, Zourlas PA. Five years’ follow-up in
two patients with borderline tumours of the ovary hyperstimulated by gonadotrophin
therapy for in-vitro fertilization. Hum Reprod 1994;9:2032–3
18. Madelenat P, Meneux E, Fernandez H, Uzan S, Antoine JM. Place de l’assistance a` la
procre´ation apre`s traitement conservateur d’une tumeur ovarienne: enqueˆte
multicentrique franc¸aise. 10th Congres de la Societe Francaise d’Oncologie
Gynecologique, Poitiers, France, November 5–6, 1999
19. Ludwig M, Al-Hasani S, Felberbaum R, Diedrich K. New aspects of cryopreservation of
oocytes and embryos in assisted reproduction and future perspectives. Hum Reprod
1999;14:162–85
20. Gezginc K, Karatayli R, Yazici F, Acar A, Celik C, Capar M. Ovarian cancer during
pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2011;115:140–3.
21. Machado F, Vegas C, Leon J, et al. Ovarian cancer during pregnancy: analysis of 15
cases. Gynecol Oncol 2007;105:446–50
22. Aggarwal P, Kehoe S. Ovarian tumours in pregnancy: a literature review. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2011;155:119–24
23. Gershenson, D.M., 1994.Management of early ovarian cancer: germ cell and sex
cordstromal tumors. Gynecol. Oncol. 55, S62–72
24. Chan, J.K., Tewari, K.S., Waller, S., et al., 2008. The influence of conservative surgical
practices for malignant ovarian germ cell tumors. J. Surg. Oncol. 98 (2), 111–116
25. Makris GM, Fotiou A, Chrelias G, et al. Giving Birth After Fertility Sparing Treatment
for a Yolk Sac Tumour: Case Report. J Clin Diagn Res. 2017 Aug;11(8):12–13. [PMC
free article] [PubMed]
26. Beiner, M.E., Gotlieb, W.H., Korach, Y., et al., 2004. Cystectomy for immature teratoma
of the ovary. Gynecol. Oncol. 93, 381Y384

9
27. Nakamura, H., Makino, K., Kochi, M., et al., 2011. Evaluation of neoadjuvant therapy in
patients with nongerminomatous malignant germ cell tumors. J. Neurosurg. Pediatr. 7 (4),
431–438.
28. Han JY, Nava-Ocampo AA, Kim TJ, et al. Pregnancy outcome after prenatal exposure to
bleomycin, etoposide and cisplatin for malignant ovarian germ cell tumors: report of 2
cases. Reprod Toxicol 2005;19:557–61.
29. Cardonick E, Usmani A, Ghaffar S. Perinatal outcomes of a pregnancy complicated by
cancer, including neonatal follow-up after in utero exposure to chemotherapy: results of
an international registry. Am J Clin Oncol 2010;33:221–8.
30. Ghaemmaghami F, Abbasi F, Abadi AG. A favorable maternal and neonatal outcome
following chemotherapy with etoposide, bleomycin, and cisplatin for management of
grade 3 immature teratoma of the ovary. J Gynecol Oncol 2009;20:257–9.
31. Gadducci, A., Lanfredini, N., Tana, R., 2014. Menstrual function and childbearing
potential after fertility-sparing surgery and platinum-based chemotherapy for malignant
ovarian germ cell tumours. Gynecol. Endocrinol. 30 (7), 467–471
32. Chiara Di Tucci, A.Casorelli, E. Morrocchi, I. Palaia, L. Muzii, P. Benedetti Panici
Fertility management for malignant ovarian germ cell tumors patients Critical Reviews in
Oncology / Hematology 120 (2017) 34–42
33. Morice P, Wicart-Poque F, Rey A, El-Hassan J, Pautier P, Lhomme C, de Crevosier R,
Haie- Meder C, Duvillard P, Castaigne D: Results of conservative treatment in epithelial
ovarian carcinoma. Cancer 2001; 92: 2412–2418.
34. DiSaia PJ: Conservative management of the patient with early gynecologic cancer. CA
Cancer J Clin 1989; 39: 135–154.
35. Park JY, Kim DY, Suh DS, Kim JH, Kim YM, Kim YT, Nam JH: Outcomes of fertility
sparing surgery for invasive epithelial ovarian cancer: oncologic safety and reproductive
outcomes. Gynecol Oncol 2008; 110: 345–353.
36. Morice P, Uzan C, Gouy S, Pautier P, Lhomme C, Duvillard P: Results of conservative
treatment of epithelial ovarian tumor. Gynecol Oncol 2009; 112: 673–674
37. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, Vermorken JB, Mangioni C, Madronal C, Franchi M,
Tateo S, Zanetta G, Scarfone G, Giurgea L, Timmers P, Coens C, Pecorelli S: Impact of
adjuvant chemotherapy and surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: European
Organisation for Research and Treatment of Cancer-Adjuvant Chemotherapy in Ovarian
Neoplasm Trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95:113–125.
38. Peccatori FA, Azim HA Jr, Orecchia R, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2013;24(Suppl 6):vi160–70
39. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D, et al. Taxanes for ovarian cancer during
pregnancy: a systematic review. Oncology 2012;83:234–8
40. Brown C, Hyman J, Almadrones l, Curtin J, Hoskins W: Conservative surgical
management of early epithelial ovarian cancer (EOC). Proc ASCO 1995; 14: 766
41. Weinstein D, Polishuk WZ: The role of wedge resection of the ovary as a cause for
mechanical sterility. Surg Gynecol Obstet 1975; 141:417–418
42. Ulbright TM, Roth LM: Metastatic and independent cancers of the endometrium and
ovary: a clinicopathologic study of 34 cases. Hum Pathol 1985; 16: 28–34.

10
43. Soliman PT, Slomovitz BM, Broaddus RR, Sun CC, Oh JC, Eifel PJ, Gershenson DM,
Lu KH: Synchronous primary cancers of the endometrium and ovary: a single institution
review of 84 cases. Gynecol Oncol 2004; 94: 456– 462
44. Kottmeier HL: Surgical management – conservative surgery; in Gentil F, Junqueria AC
(eds): Ovarian Cancer, ed 2. New York, Springer, 1968.
45. Whittemore AS, Gong G, Itnyre J: Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in
breast cancer and ovarian cancer: results from three US Population-based case-control
studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet 1997; 60: 496–504
46. Skates SJ, Xu FJ, Yu YH, Sjovall K, Einhorn N, Chang Y, Bast RC Jr, Knapp RC:
Toward an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor
markers. Cancer 1995; 76: 2004–2010
47. Lynch HT, Cavalieri RJ, Lynch JF, Casey MJ: Gynecologic cancer clues to Lynch
syndrome II diagnosis: a family report. Gynecol Oncol 1992; 44: 198–203.
48. G. P. Quinn, S. T. Vadaparampil, J. H. Lee et al., “Physician referral for fertility
preservation in oncology patients: a national study of practice behaviors,” Journal of
Clinical Oncology, vol. 27, no. 35, pp. 5952–5957, 2009. 
49. Gershenson DM, Miller AM, Champion VL et al.: Reproductive and sexual function after
platinum-based chemotherapy in long-term ovarian germ cell tumor survivors: a
Gynecologic Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 25(19), 2792–2797 (2007)
50. Brewer M, Gershenson DM, Herzog CE et al.: Outcome and reproductive function after
chemotherapy for ovarian dysgerminoma. J. Clin. Oncol. 17, 2670–2675 (1999).
51. ]. McLaren JF, Bates GW. Fertility preservation in women of reproductive age with
cancer. Am J Obstet Gynecol 2012;207:455-62.
52. Michelle L. Matthews, Bradley S. Hurst, Paul B. Marshburn, Rebecca S. Usadi, Margaret
A. Papadakis, and Terry Sarantou, “Cancer, Fertility Preservation, and Future Pregnancy:
A Comprehensive Review,” Obstetrics and Gynecology International, vol. 2012, Article
ID 953937, 11 pages, 2012
53. Tinelli R, Tinelli A, Tinelli FG, Cicinelli E, Malvasi A: Conservative surgery for
borderline ovarian tumors: a review. Gynecol. Oncol. 100(1), 185–191 (2006)
54. Nishio S, Ushijima K, Fukui A et al.: Fertility-preserving treatment for patients with
malignant germ cell tumors of the ovary. J. Obstet. Gynaecol. 32(4), 416–421 (2006).

11