Absorbtia medicamentelor

Absorbtia: este procesul prin care are loc patrunderea substantelor active in circulatia sangvina.
Pentru efecte sistemice substantele medicamentoase trebuie sa se absoarba. Substantele care nu se
absorb prezinta numai un efect local, ele penetrand foarte putin prin tegumente.
Absorbtia depinde de doua conditii:
A) - proprietati ale medicamentelor
B) - suprafata de absorbtie
Caile de absorbtie ale medicamentelor
 1) Naturale  
2) Artificiale, adica prin injectare
1. Cai naturale
a) Calea digestiva sau enterala: inseamna administrarea medicamentelor pe cale orala, prin inghitire,
per os.
- cavitatea bucala: nitroglicerina administrata perlingual sau sublingual
- stomacul: aspirina, fenobarbitalul
- intestinul subtire
- calea rectala: ocoleste bariera hepatica
b) Calea pulmonara: este o cale directa de absorbtie a medicamentelor. Suprafata mare a alveolelor
pulmonare constituie o conditie favorabila pentru absorbtia gazelor si vaporilor.
c) Alte cai mucoase:
- sacul conjunctival
- mucoasa urogenitala
d) Tegumentul: histamina, fenilbutazona
2. Cai artificiale – parenterale
a) Cai extravasculare:
- calea subcutanata inseamna administrarea solutiilor injectabile in tesutul conjunctiv subcutanat de
unde substantele se absorb prin capilarele sangvine si limfatice. Solutiile ce se administreaza pe aceasta
cale trebuie sa corespunda urmatoarelor cerinte: sa fie izotonice, sa aiba pH cat mai aproape de
neutralitate (cuprins intre 6-8) , substantele sa fie neiritante pentru a nu produce inflamatii sau necroze
si cantitatea este limitata.
- calea intracutanata sau intradermica inseamna administrarea solutiei injectabile intre straturile
pielii, introducand cantitati mici in scop de testare, si de desensibilizare a organismului.
- calea intramusculara este cel mai frecvent abordata, datorita urmatoarelor avantaje: circulatia
sangvina bogata si procesele metabolice mai active  favorizeaza dispersia medicamentelor; se pot
administra si solutii hipertonice; pH-ul solutiilor poate fi diferit, se pot administra substante iritante
(ex. fenilbutazona) si pe aceasta cale se administreaza solutiile uleioase, suspensiile si emulsiile. Exista
retineri la abordarea acestei cai la sugari si copii mici, care au musculatura mai putin dezvoltata si
anumite substante ar putea provoca leziuni locale.
b) Cai intravasculare:
- calea intravenoasa prezinta urmatoarele avantaje: efectul este rapid, util in urgente, concentratia
plasmatica a substantei creste foarte repede, pe aceasta cale se pot administra solutii injectabile ce nu
pot fi administrate subcutanat sau intramuscular, de exp. citostatice, solutii hipertonice (care se dilueaza
in sange), solutii cu pH diferit (sangele avand capacitati de tampon) si prin perfuzie lenta se pot
administra cantitati mari de lichide. Aceasta cale prezinta si unele restrictii: nu se pot injecta solutii
uleioase (produc embolii), nu se injecteaza suspensii si emulsii, nu se administreaza substante
hemolitice si hemaglutinante. Solutia injectabila sa fie sterila, apirogena.
c) calea intracardiaca abordata numai in resuscitare cardiaca, in caz de stop cardiac.
d) caile prin seroase  cand se urmaresc efecte locale :
- intraperitoneal - este o cale foarte buna de absorbtie, excelenta in farmacologia experimentala.
- maduva osoasa, permite o absorbtie buna si efecte sistemice rapide
- intratecal sau intrarahidian, cand solutia se injecteaza in spatiul subarahnoidian. Este abordata in
meningite, in anestezie, dar susceptibilitatea mare a meningelui la efectul iritant al unor substante
impune restrictii.
Incetinirea absorbtiei medicamentelor  
Incetinirea absorbtiei medicamentelor este necesara pentru doua scopuri:
- cand se doreste prelungirea efectului local si atenuarea efectelor generale, de exp. pentru anestezia
locala se asociaza solutia anestezica cu substante vasoconstrictoare.
- la administrarea de preparate retard (depozit), cand vrem sa obtinem efect uniform pe o durata mai
lunga de timp, administrand la intervale mai mari doze corespunzatoare de medicamente. Pentru
aceasta preparatele administrate intramuscular pot fi modificate in felul urmator: administrarea de
solutii uleioase cu absorbtie lenta, folosirea de excipienti macromoleculari care incetinesc absorbtia,
includerea substantei active sub forma de suspensie in vehicol apos sau uleios si administrarea de
compusi ai substantei active care se scindeaza lent in organism, incetinind absorbtia (esteri cu acizi
grasi, hormoni).
 Distributia este a doua etapa a farmacocineticii si ea se realizeaza prin circulatia sangvina, si prin
difuziune prin peretii capilari. Cu cat difuziunea medicamentului se face intr-un spatiu lichidian mare,
cu atat scade concentratia sa dupa administrarea unei doze. Distributia se poate caracteriza printr-un
parametru farmacocinetic numit volum dedistributie aparent (Vd).
 Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor
Medicamentele in organism sufera transformari chimice care le modifica proprietatile biologice si
fizico-chimice, cu mare influenta asupra eficacitatii. Substantele pot fi inactivate, contribuind la
procesul de detoxifiere al organismului, alteori ele sunt activate, ducand la compusi mai activi din
punct de vedere biologic. Substantele care prin metabolizare se activeaza se numesc 'pro-drug'.
Reactiile de biotransformare pot fi clasificate in doua categorii:
- reactii din faza I: prin care se produc modificari structurale in molecula substantei medicamentoase
prin oxidare, reducere, hidroliza sau prin reactii mixte.
- reactii din faza a II-a: care se mai numesc reactii de conjugare sau de sinteza, care se produc uneori
fara a necesita reactiile din faza I.
 Eliminarea medicamentelor
Acest proces se realizeaza partial prin excretie, dar si prin inactivarea medicamentelor in urma
proceselor de metabolizare. Rata globala a eliminarii medicamentelor din organism se poate exprima
prin notiunea de clearance(Cl), care cifric se exprima prin Cl plasmatic total (Clt).
                                        Clt = Vd x Ke                                                                    
                                                Vd = volumul de distributie aparent
                                                Ke = constanta de eliminare
- filtrarea glomerulara prin care se elimina substantele dizolvate in plasma sangvina (numai
substantele liber difuzibile)
- secretie glomerulara, proces de transport activ prin care se elimina substante medicamentoase legate
de transportori.
- reabsorbtia tubulara este un proces de redifuziune pasiva prin care medicamentele ajung inapoi in
plasma, scazand rata eliminarii.
PRINCIPALII  PARAMETRI  FARMACOCINETICI
Cele patru etape fundamentale ale farmacocineticii, absorbtia, distributia,
metabolizarea si excretia determina concentratia de medicament la locul de actiune.
Bd = biodisponibilitatea
Vd = volum aparent de distributie
Clt = clearance plasmatic total
t1/2 = timp de injumatatire biologic (ce se deduce din primii trei parametri)
 Biodisponibilitatea = Bd (F) reprezinta fractia din doza administrata care ajunge in circulatia
sistemica. Ea depinde de cedarea substantei, absorbtia si metabolizarea presistemica. Ea se calculeaza
astfel:
                                                        Cp.o.                    Cp.o.
                                                            Bd % = ------- 100    sau    F = ------
                                                                           Ci.v.                    Ci.v.
in care: Cp.o. = concentratia plasmatica la administrare orala
             Ci.v.  = concentratia plasmatica la administrare iv
O alta modalitate de calcul foloseste aria de sub curba (ASC) concentratiei plasmatice, in functie de
timp:
                                                      ASCo
                                         Bd % = ------ x100
                                                                         ASCiv
in care: ASCo  = aria sub curba la administrare orala
             ASCiv = aria sub curba la administrare intravenoasa
Valori mici ale biodisponibilitatii pot arata o absorbtie incompleta sau o inactivare in tubul digestiv la
prima trecere prin ficat.
Volumul aparent de distributie = Vd adica volumul total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul,
asa cum rezulta din concentratia sa in plasma.
                                                   Q
                                         Vd = -----       
                                                                      Co
in care Q  = cantitatea totala de medicament administrat (de obicei iv)
        Co = concentratia plasmatica initiala (obtinuta grafic prin extrapolare) Clearance-ul = Clt este
parametrul farmacocinetic primar care arata viteza de eliminare. Clearance-ul plasmatic al unui
medicament reprezinta volumul de plasma epurat de medicament in unitatea de timp. Valorile se redau
in ml/min sau l/ora, raportat la greutatea corporala.
Clt = Clrenal + Clhepatic +Clx
Timpul de injumatatire = t1/2 = timpul necesar scaderii la jumatate a concentratiei de medicament in
plasma. El este un parametru primar deoarece depinde atat de volumul de distributie cat si de procesul
de epurare.
Relatii intre doza si efectul produs
In vederea obtinerii efectului dorit medicamentul trebuie administrat intr-o doza adecvata. Marimea
acestei doze influenteaza concentratia substantei la locul de actiune.
Relatii intre doza si efect. Pentru stabilirea acestor relatii se urmareste efectul medicamentului corelat
cu doza administrata.
Evaluarea cantitativa a efectului se poate realiza prin doua modalitati:
a) efecte gradate sunt efecte a caror intensitate se poate masura, modificandu-se in functie de doza, de
exemplu cresterea sau scaderea tensiunii arteriale, sau modificari ale glicemiei.
b) efecte cvantale se mai numesc alternative sau efecte de tipul tot sau nimic, inregistrand doar
prezenta sau absenta lor. De exp. aparitia sau inhibitia unei crize convulsive, supravietuire sau moarte.
Relatia exponentiala (B), cu aspect de hiperbola
Relatia liniara (A), se prezinta ca o dreapta datorita faptului ca intensitatea efectului creste
proportional cu doza.
Relatia sigmoida (C), de forma unui S alungit are o portiune centrala aproape dreapta in timp ce in
portiunile initiala si terminala curba se aplatizeaza.
Tipuri de doze si relatii intre doze
In functie de efectul produs deosebim urmatoarele tipuri de doze:
- Doze eficiente sau eficace, DE sunt cantitati care provoaca anumite efecte farmacodinamice. In
practica acestea sunt dozele terapeutice sau curative.
Acest domeniu incepe cu doza eficienta minima, care la indivizii cei mai sensibili produce efect si
ajunge pana la doza maxima tolerata (DE100) care produce efect la toti indivizii. Doza cea mai
semnificativa din punct de vedere biologic si statistic este doza eficienta medie (DE50) care provoaca
efectul la 50% din cazuri. Situandu-se in dreptul celei mai abrupte parti a curbei doza-efect, DE 50 poate
fi determinata cu cea mai mare precizie si este evaluarea cea mai reprezentativa pentru intreaga
populatie.
- Doze toxice sunt cantitati de medicament care produc efecte toxice, incepand cu doza toxica
minima pana la doza maxima tolerata.
- Doze letale (DL) produc intoxicatii letale. Ele sunt doze mai mari decat dozele toxice. Deosebim
doza letala minima, respectiv DL1, DL5, DL25, ce se pot determina pe experiente pe animale, apoi doza
letala absoluta (DL100), dar cea mai semnificativa este doza letala medie (DL50) adica acea cantitate
care duce la sucombarea a 50% din animalele de experienta.
Relatii intre doze: utilitatea terapeutica a unui medicament respectiv riscul administrarii lui depinde de
raportul dintre dozele terapeutice si toxice. In practica se folosesc urmatoarele expresii:
- zona maniabila sau zona terapeutica indica intervalul dintre doza minima activa (DE minima) si
doza maxima tolerata.
- indicele terapeutic (IT) este egal cu DL50/DE50. Cu cat acest raport este mai mare cu atat este mai
putin riscant tratamentul cu medicamentul respectiv.
- factorul absolut de securitate este raportul DL1/DE99, un indice mai riguros pentru clinica, dar mai
greu de stabilit.
- marginea de siguranta este  distanta dintre doza terapeutica maxima si doza toxica minima a
medicamentului.
 Interactiunile medicamentelor
a) Sinergismul consta in intensificarea unor efecte in urma asocierii medicamentelor. In functie de
gradul de influentare exista doua forme de sinergism, sinergism aditiv (de sumare) si supraaditiv
(potentializator).
- Sinergismul aditiv determina un efect global superior efectului exercitat de fiecare substanta in parte.
- Sinergismul supraaditiv (potentializator)
Importanta practica a sinergismelor serveste la alcatuirea de combinatii potrivite in asa fel incat efectul
terapeutic sa poata fi atins cu doze mai mici de medicamente, ceea ce permite reducerea efectelor
secundare nedorite. Sinergismul este valorificat la obtinerea multor preparate
tipizate.                                                                  
b) Antagonismul - se produce cand o substanta scade, anihileaza sau chiar inverseaza actiunea unei
alte substante (agoniste). Antagonismul poate fi total sau partial, interesand toate efectele sau numai
anumite efecte ale unui medicament.
Fenomenul de antagonism are mare importanta practica:
- in tratamentul intoxicatiilor (antidotism);
- in atenuarea sau antagonizarea unor efecte nedorite prin alcatuirea de asocieri bune;
Efecte adverse ale medicamentelor
In caz de intoxicatie cu medicamente efectele vatamatoare se datoresc supradozarii. Efectele
toxice sunt efecte daunatoare, provocate de doze prea mari de   medicament, ducand la tulburari
functionale, leziuni organice si in cazuri extreme la moarte.
Reactiile adverse de tip toxic se caracterizeaza prin faptul ca sunt dependente de doza si de
proprietatile farmacodinamice ale medicamentului. Efectele toxice pot sa provina prin:
- exagerarea unor efecte terapeutice de exp. coma barbiturica ca urmare a deprimarii SNC, colapsul in
urma medicatiei antihipertensive;
Reactiile adverse sau efecte nedorite sunt acele fenomene neplacute, daunatoare, chiar periculoase
care apar dupa doze terapeutice obisnuite de medicamente si sunt adeseori neasteptate, sau greu
previzibile. Aceste efecte adverse de obicei se datoresc reactivitatii deviate a organismului (unei
sensibilitati crescute, scazute sau modificate calitativ).
In functie de mecanismul de producere, efectele adverse ale medicamentelor se clasifica in sase grupe
principale:
1. Efecte adverse de tip toxic se caracterizeaza prin faptul ca sunt dependente de doza
2.Efecte teratogene si mutagene reprezinta un aspect special al toxicitatii medicamentelor. Anumite
substante administrate in cursul graviditatii pot sa provoace malformatii congenitale (efect teratogen),
moartea intrauterina a produsului de conceptie, sau eventual tulburari functionale tardive.
Teratogenitatea determina aparitia de monstruozitati. Multe medicamente administrate la gravide desi
nu sunt toxice pentru mama, pot provoca malformatii la fat. Mutagenitatea se produce la nivelul
celulelor germinative. Incidenta, gravitatea, localizarea si tipul malformatiilor depind de substanta si de
momentul actiunii in raport cu stadiile ontogenezei. In prima etapa a dezvoltarii intrauterine apar:
- zigopatii si blastopatii (intre 0-2 saptamani de sarcina) care sunt ori reparabile ori duc la moartea
produsului de conceptie;
- embriopatii (intre 2-12 saptamani) cand se pot produce cele mai grave anomalii, organogeneza fiind
perioada cea mai vulnerabila a dezvoltarii;
- fetopatii - streptomicina produce leziuni ale nervului acustco-vestibular la fat.
Datorita efectului teratogen si mutagen al unor medicamente in graviditate medicatia se face cu
precautie, evitand urmatoarele grupe de medicamente:
- medicamente citostatice
- substante cu actiune asupra sistemului nervos central ca: neuroleptice, anticonvulsivante
- substante hormonale si antihormonale, androgenii, progestativele orale si unii steroizi anabolizanti pot
determina masculinizarea fatului feminin, estrogenii favorizeaza aparitia cancerului vaginal la fetite,
antitiroidienele pot forma gusa la fat;
- anticoagulantele de sinteza (orale) pot provoca leziuni hemoragice grave la fat;
- antidiabeticele orale, sunt inlocuite la gravide cu insulina,
- unele antibiotice (streptomicina, tetraciclina, cloramfenicol, etc.) pot cauza leziuni fetale
asemanatoare toxicitatii lor la adult. 
Idiosincrazia si intoleranta
Prin idiosincrazie intelegem astazi reactii atipice determinate genetic, avand la baza enzimopatii
ereditare. Acestea sunt reactii neobisnuite sub aspect cantitativ sau calitativ, care apar numai la anumiti
indivizi, la o prima administrare a unui medicament, exp. raspuns exagerat la suxametoniu sau
accidente hemolitice la indivizii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenaza deficitara in eritrocite.
Intoleranta inseamna o tolerabilitate scazuta, adica o sensibilitate crescuta fata de efectele unui
medicament, la care nu se cunoaste suportul genetic, biochimic sau de alta natura.
Reactii alergice sau alergia medicamentoasa manifestata frecvent la anumite medicamente, este o
reactie adversa imunopatogena, care apare dupa o sensibilizare prealabila. Poate fi declansata de
cantitati foarte mici - farmacodinamic inactive - ale medicamentului; se manifesta prin simptome
comune ale reactiilor alergice, independent de actiune farmacodinamica a medicamentului. In functie
de patogeneza si simptomatologie, reactiile alergice se clasifica in patru tipuri principale.
a) Reactiile alergice de tip anafilactic sau de tip I fac parte din categoria reactiilor imediate si sunt
provocate de cuplarea antigenului cu IgE sau reagine care acopera suprafata unor celule- mastocite si
bazofile. Reactia antigen - anticorp duce la eliberarea masiva de substante tisulare active (histamina,
leucotriene, kinine, etc) raspunzatoare de aparitia simptomelor clinice caracteristice. Acestea constau in
permeabilizarea capilarelor, vasodilatatie, scaderea tensiunii arteriale, roseata tegumentelor, prurit,
spasm al musculaturii netede. Manifestarea acuta cu caracter sistemic a alergiilor de tip I este socul
anafilactic - simptomele se dezvolta in cateva minute si constau in dispnee acuta, prin bronhospasm si
edem laringian, colaps, urticarie. Medicamentele cu risc mare-peniciline.
b) Reactiile alergice de tip citotoxic sau tip II se datoresc formarii de anticorpi IgG sau IgM
directionati specific impotriva unor constituienti celulari, deveniti antigenici in urma interactiunii cu
diferite medicamente. Anticorpii cu proprietati aglutinante si de activare a complementului determina
liza celulelor purtatoare ale haptenei medicamentoase. Reactiile citotoxice afecteaza cel mai frecvent
elementele figurate ale sangelui cauzand anemie hemolitica, trombocitopenie si leucopenie.
c) Reactiile alergice prin complexe imune sau de tip III se datoresc formarii de complexe imune
circulante care se depun pe membrana bazala a capilarelor din diferite organe (articulatii, rinichi),
activand complementul si determinand fenomene inflamatorii: dureri, febra, eruptii cutanate, boala
serului, glomerulonefrita, artrita.
d) Reactiile alergice de tip intarziat sau de tip celular sau de tip IV se datoresc reactiei limfocitelor
sensibilizate cu antigenul, care elibereaza limfokine. Manifestarile clinice sunt dermatita de contact,
dermatita exfoliativa generalizata.
Pentru prevenirea reactiilor alergice trebuie evitata polipragmazia si in special aplicarea locala pe
tegumente a medicamentelor alergizante, pentru decelarea starii de hipersensibilitate este importanta
anamneza riguroasa, putandu-se efectua si teste cutanate (intradermoreactia). Tratamentul reactiilor
alergice se face prin oprirea imediata a medicatiei declansatoare, administrarea de antihistaminice,
adrenalina, glucocorticoizi.
Toleranta, rezistenta, tahifilaxia
Toleranta reprezinta scaderea eficacitatii medicamentelor sau reaparitia efectului scontat dupa
administrarea unei doze adecvate de medicament.
Tahifilaxia este un tip particular de toleranta care se instaleaza rapid la administrari repetate, la
intervale scurte si se datoreste saturarii receptorilor sau epuizarii unei substante endogene prin
eliberarea careia actioneaza medicamentul.
Rezistenta (de exemplu antibio- si chimiorezistenta) reprezinta scaderea sensibilitatii
microorganismelor fata de antibiotice si chimioterapice, are consecinte foarte importante in tratamentul
infectiilor.
Dependenta este un fenomen complex caracterizat printr-un consum excesiv de medicamente fara
motivatie terapeutica, care duce la o intoxicatie cronica a organismului. In cadrul dependentei deosebim
cinci caracteristici:
- Dependenta psihica o dorinta invincibila de a administra medicamentul deoarece acesta provoaca o
stare sufleteasca placuta numita euforie (eufomanie).
- Dependenta fizica ce apare intr-o faza mai avansata, cand in organism se produc fenomene de
adaptare si in lipsa acestei substante apar tulburari foarte grave - sindromul de abstinenta -
caracterizat prin disforie, diferite manifestari fizice.
Substantele ce produc dependenta sunt:opioide, cocaina, amfetamina si derivatii (psihostimulante),
somnifere, tranchilizante, solventi organici, alcoolul