CURS 1

1. SELECTIVITATE vs. SPECIFICITATE IN REACTIILE COMPUSILOR ORGANICI 1

1.1. Reactii substrat specifice vs. produs selective 1

1.2. Reactii produs selective 1
1.1.1. Cazul produsilor izomeri de constitutie 1
EXEMPLUL 1 (deshidratarea 1- vs. 2-butanolului) 1
EXEMPLUL 2 (mononitrarea 1,2- vs. 1,4-xilenului) 2
EXEMPLUL 3 (deshidratarea 1-butanolului) 2
1.1.2. Cazul produsilor stereoizomeri: stereoselectivitate vs. stereospecificitate 3
1.1.2.1. Diastereomeri geometrici → diastereomeri polichirali 3
EXEMPLUL 4 (aditia acidului bromhidric la 2-bromo-2-butene) 3
1.1.2.2. Diastereomeri polichirali → diastereomeri geometrici 4
EXEMPLUL 5 (debromurarea 2,3-dibromobutanilor) 4
1.1.2.3. Formarea de enantiomeri configurationali
EXEMPLUL 6 (oxidarea enzimatica a acidului malic) 5

2. DEFINITII ALE SINTEZEI ASIMETRICE (Reactie produs stereoselectiva) 5

3. TIPURI DE COMPUSI ORGANICI IN RAPORT CU SINTEZA ASIMETRICA 6

3.1. Compusi organici simetrici achirali care nu pot fi desimetrizati 6

3.2. Desimetrizarea compusilor organici simetrici achirali dar prochirali 6
EXEMPLUL 7 (operarea produs enantioneselectiva asupra liganzilor enantiotopici: bromurarea acidului propionic) 7
EXEMPLUL 8 (: O-acilarea enzimatica enantioselectiva catalizata de lipaze) 8
EXEMPLUL 9 (operarea produs enantioneselectiva asupra fetelor enantiotope) 8
EXEMPLUL 10 (operarea produs enantioselectiva asupra fetelor enantiotope; cataliza asimetrica) 8
3.3. Desimetrizarea (ne)selectiva a compusilor simetrici nechirali (non-chirali)10
EXEMPLUL 11 (cazul acidului mezo-tartric) 10
3.4. Desimetrizarea suplimentara a compusilor chirali si enantiomeric puri fara elemente structurale diastereotope (liganzi si /sau fete):
conservarea vs. cumularea asimetriei moleculare 11
EXEMPLUL 12 (cazul acidului tartric chiral) 11
3.5. Desimetrizarea suplimentara a compusilor chirali si enantio(meric) puri cu elemente structurale diastereotope (liganzi si /sau fete):
extinderea asimetriei moleculare 12
EXEMPLUL 13 (operarea produs nediastereoselectiva asupra liganzilor diastereotopici) 12
EXEMPLUL 14 (operarea produs partial diastereoselectiva asupra liganzilor diastereotopici: SINTEZA ASIMETRICA) 13
EXEMPLUL 15 (operarea produs diastereoselectiva asupra liganzilor diastereotopici si a fetelor diastereotope) 13
EXEMPLUL 16 (operarea produs diastereoselectiva asupra fetelor diastereotope) 15
EXEMPLUL 17 (operarea produs diastereoselectiva asupra fetelor diastereotope) 15

Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 1
1. SELECTIVITATE vs. SPECIFICITATE IN REACTIILE COMPUSILOR ORGANICI
1.1. Reactii substrat specifice vs. produs selective
Sunt procese in care doua sau mai multe substraturi diferite dar izomere, e.g. A ≠ B, in exact aceleasi conditii si
prin tratare cu acelasi reactiv, e.g. Rg, produc, cu viteze diferite, produsi de reactie diferiti, X ≠ Y.
Rg Rg
A X B Y kAX ≠ kBY, X ≠ Y
kAX kBY

- ansamblul celor doua procese, privit comparativ, este unul substrat total specific, deoarece lui A ii este specifica
(caracteristica) numai formarea produsului X iar lui B, numai formarea produsului Y.
- fiecare reactie, privita individual, este produs total selectiva prin aceea ca da un produs unic, X sau Y.
- relatia structurala intre X si Y este, de cele mai mult ori, tot o relatie de izomerie (faptul nu este, insa, obligatoriu!)
1.2. Reactii produs selective
Sunt procese in care dintr-un substrat unic se formeaza mai multi produsi intr-un raport diferit de cel statistic.
Rg
A X + Y + Z + ... %X ≠ %Y ≠ %Z ≠ ...

RETINE ! Specificitatea unei reactii implica o tratare comparativa intre substraturi (cel putin doua) vizavi de produsi.
Selectivtatea unei reactii implica un singur substrat in raport cu formarea produsilor.
1.1.1. Cazul produsilor izomeri de constitutie
EXEMPLUL 1
H3C-CH2-CH2-CH2-OH ox. H3C-CH2-CH2-CH=O
Izomeri de constitutie n-Butanol n-Butanal Izomeri de constitutie
(regioizomeri) (regioizomeri)
H3C-CH2-CH(OH)-CH3 ox.
H3C-CH2-C(=O)-CH3
Sec-butanol Butanone
- individual, fiecare oxidare este produs total regioselectiva (nu apare vreun alt regioizomer).
- ansamblul celor doua oxidari este un proces substrat total regiospecific, deoarece fiecare alcool furnizeaza
propriul sau produs carbonilic.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 2
EXEMPLUL 2
CH3 CH3
HNO3 / H2SO4
(aceleasi conditii !) 5 1 (1)
2 NO2
CH3 CH3
Izomeri de constitutie p-Xylene (2,5-Dimethylnitrobenzene)
(regioizomeri)
CH3 HNO3 / H2SO4 CH3 CH3
CH3 (aceleasi conditii !) CH 3 CH3
(2)
NO2
o-Xylene
NO2
minor Major
2,3-Dimethylnitrobenzene
3,4-Dimethylnitrobenzene
- ansamblul celor doua nitrari (1) + (2) este substrat total regiospecifica dar numai reactia (1) este produs
total regioselectiva.
- reactia (2) este produs partial regioselectiva deoarece unul dintre regioizomeri este majoritar.
- daca in reactia (2) procentul intre regioizomeri ar fi fost 50%, procesul ar fi fost produs neregioselectiv.
EXEMPLUL 3
H2SO4 conc. t oC
(aceleasi conditii !)
H3C-CH2-CH2-CH2-OH H3C-CH2-CH=CH2 (1)
n-Butanol 1-Butene 100%
Izomeri de constitutie H2SO4 conc. t oC
(regioizomeri) (aceleasi conditii !) H CH3 H3C CH3
H3C-CH2-CH(OH)-CH3 + + H3C-CH2-CH=CH2 (2)
Sec-butanol H3C H H H
72% 18% 10%
(E)-2-Butene (Z)-2-Butene
- ansamblul celor doua eliminari (1) + (2) este un proces substrat partial regiospecific deoarece 1-butena este,
partial, produs de reactie comun.
- reactia (1) este produs total regioselectiva (se formeaza 100% 1-butena).
- reactia (2) este produs partial diastereoselectiva (E vs. Z, 72:18) si, de-asemenea, produs partial regioselectiva
(eliminare 2-3 vs. eliminare 1-2, 90:10).
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 3
1.1.2. Cazul produsilor stereoizomeriei: stereoselectivitate vs. stereospecificitate
1.1.2.1. Diastereomeri geometrici → diastereomeri polichirali
EXEMPLUL 4
+
o
+ HBr (-78 C) 100% Br
Br H Br H R S

H3C CH3 H H
H3C CH3 1CH H3C CH3
3 CH3 CH3 Brδ-......Hδ+
(E)-2-Bromo-2-butene S2 R +
H 3 Br HS Br Br H Br
S R
+ HBr (0 C) o H RBr Br H H Br H3C H S S
Meso : Rac = 75:25 4
CH3 CH3 CH3 Br CH3 H3C H
H CH3
Meso-2,3-dibromo (Rac)-2,3-dibromo Brδ-......Hδ+
butane butane
Brδ-......Hδ+
H3C H H CH3
H3C H H3C H
Br CH3 R R
Br CH3 + HBr (-78 oC) 100% Br
+
+ +
Br CH3 Br Br CH3
0 oC Br
R H S R R H
H3C S H3C S H H S H H R
H Br + Br:- (-78 oC) H CH3 H3C CH3 H3C Br
aditie trans + Br:- (-78 oC)
ion neclasic de ion neclasic de
bromoniu trans (chiral) aditie trans
H Br bromoniu cis (meso) Enantiomeri
H3C R 100% (-78 oC); 75% (0 oC) 100% (-78 oC);25% (0 oC)
H S + + H3C Br
Br CH3 Br Br H S

Identici (meso)
S S S H
H3C H H R H Br CH3
S
H CH3 H3C CH3
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 4
Parcursul stereochimic al aditiei electrofile a acidului bromhidric la diastereomerii geometrici E-Z ai 2-bromo-2-butenei
depinde esential de temperatura:
La -78 oC:
- ansamblul celor doua aditii este substrat total diastereospecific, diastereomerul geometric Z furnizand
numai diastereomerul configurational Mezo pe cand diastereomerul geometric E furnizeaza, in
aceleasi conditii, numai diastereomerii configurationali enantiomerici sub forma de racemic.
- individual, fiecare proces este produs total diastereoselectiv, 100% Mezo sau 100% racemic.
o
La 0 C:
- urmare a faptului ca cei doi ioni neclasici de bromoniu diastereomeri pot izomeriza partial (cel trans,
mai putin impedimentat steric, devine dominant, 75%, fata de cel cis, 25%) avem:
- ansamblul poceselor este substrat nediastereospecific, produsii formati fiind aceiasi indiferent de
substratul de pornire, E sau Z.
- individual, fiecare proces este produs partial diastereoselectiv, 75 % Mezo si 25% racemic.
1.1.2.2. Diastereomeri polichirali → diastereomeri geometrici
EXEMPLUL 5
Br Br Br

H CH3 - H CH3 H CH3 H3C H - H CH3

+I +I
H3C H H CH3 H3C H
H3C H H CH3
Br Br Br
(E)-2-butene (Z)-2-butene
Meso-2,3-dibromo (Rac)-2,3-dibromo
butane butane
- ansamblul celor doua eliminari este substrat total diastereospecific, diastereomerul configurational Mezo
furnizand numai diastereomerul geometric E, pe cand diastereomerul configurational Rac furnizeaza, in aceleasi
conditii, diastereomerul geometric Z.
- individual, fiecare proces este produs total diastereoselectiv, 100% E sau 100% Z.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 5
1.1.2.3. Formarea de enantiomeri configurationali
EXEMPLUL 6
- 2H - 2H
nu Malate dehydrogenase COOH HOOC Malate dehydrogenase HOOC
reactioneaza H OH HO H O
HOOC-H2C CH2-COOH CH2-COOH
(R)-Malic acid (S)-Malic acid 2-Oxobutanedioic acid
(Oxaloacetic acid)
In conditiile in care si absenta reactivitatii unui substrat izomer este o masura a specificitatii sale avem:
- ansamblul celor doua procese enzimatic oxidative este substrat enantiospecific deoarece numai
enantiomerul (S) reactioneaza.
- individual, procesul de oxidare al enantiomerului (S) este produs total regioselectiv.
- in termeni biochimici, enzima manifesta selectivitate de substrat, aici enantiomerul (S).
2. DEFINITII ALE SINTEZEI ASIMETRICE (Reactie produs stereoselectiva)
1. Sintezele asimetrice sunt acelea care produc substante optic active din compusi constitutiv simetrici prin
utilizarea ajutatoare a unor materiale optic active si evitand orice separare finala.
(Marckwald, W., Chem. Ber., 1904, 37, 1368 – 1370)

2. Se numeste sinteza asimetrica aceea in care se sintetizeaza o substanta chirala dintr-un precursor achiral in asa
fel incat un enantiomer sa predomine in raport cu celalat (Eliel, 1994).
3. Sinteza asimetrica este o reactie, sau o secventa dintr-un sir de reactii, in care, in mod selectiv, se creaza o
singura configuratie a unui singur sau mai multe elemente stereogene (centru, axa, plan) prin actiunea unui
reactiv chiral sau auxiliar (adjuvant) chiral (catalizator sau solvent sau factor fizic) care actioneaza asupra
elementeleor heterotope (fete, grupe, atomi) din substratul supus reactiei (Gawley & Aubé, 1996).
Criteriile lui Eliel de apreciere a unei sinteze asimetrice
(Eliel, E. L., Tetrahedron, 1974, 30, 1503 – 1513)
i) Sinteza trebuie sa fie inalt produs stereoselectiva (enantio- sau diastereoselectiva)
ii) Daca auxiliarul chiral este parte integranta a substratului de pornire, noul centru chiral (sau alte element
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 6
de chiralitate) creat in decursul sintezei asimetrice trebuie sa fie usor separabil fara racemizarea noului centru chiral
format (sau alt element de chiralitate).
iii) Auxiliarul chiral sau reactivul chiral trebuie sa fie usor de recuperat, cu randament mare si fara racemizare.
iv) Auxiliarul chiral sau catalizatorul chiral trebuie sa fie ieftini si disponibili in forma enantiomeric pura.
NOTEAZA
Un compus organic chiral, e.g. A*, se poate prezenta in 3 (trei) si numai trei forme:
a) racemic: amestec in proportii riguros egale de enantiomeri, adica (+)-A 50% (enantiomerul dextrogir) si (-)-A
50% (enantiomerul levogir). Amestecul racemic nu prezinta activitate optica, adica [α]DT = 0.
b) non-racemic: unul dintre enantiomeri este prezent in amestec in exces fata de celalat, e.g. (+)-A > 50% si (-)-
A < 50%. Amestecul racemic prezinta activitate optica, e.g. adica, aici, [α]DT > 0.
c) Enantiomeric pur: este prezent un singur enantiomer al lui A, fie 100% (+)-A fie 100% (-)-A. Substanta prezinta
activitate optica, adica [α]DT > 0, respectiv [α]DT < 0. Sinonim: enantiopur.
IN SINTEZA ASIMETRICA reactivii chirali, auxiliarii chirali, catalizatorii chirali, solventii chirali sunt (presupusi...)
totdeauna enantio(meric) (practic) puri.

3. TIPURI DE COMPUSI ORGANICI IN RAPORT CU SINTEZA ASIMETRICA

3.1. Compusi organici simetrici achirali care nu pot fi desimetrizati.
Compusi care contin numai elemente structurale homotope (liganzi si fete):
- compusi ai caror atomi tri (tetra) coordinati contin exclusiv liganzi homotopici (interschimbabili prin operatii Cn>1 ):
CR4, CHR3, NR3, PR3, R3C-CR3(‘), +NR4, +NHR3 etc. (R = R’ sau R ≠ R’)
- compusi cu legaturi duble, omogene sau heterogene cu fete homotope (intershimbabile prin operatii C2 si S1):
R2C=CR2(‘), R2C=O etc. (R, R’ R = R’ sau R ≠ R’)
O singura operare cu elementele structurale homotope nu desimetrizeaza molecula !
3.2. Desimetrizarea compusilor organici simetrici achirali dar prochirali
A) Compusi care contin elemente structurale enantiotope (liganzi si /sau fete):
R1-CH2-R2, R1-(C=O)-R2, R1R2C=CR1R2, etc. (R1 ≠ R2)
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 7
Liganzii sunt comuni H si CH3
OH O O
H CH3 H3C H H3C CH3 H H
pro-R H H CH3 H3C H
CH3
H fata fata
H3C H H CH3 H H H3C CH3
pro-S
liganzi Re Si
Re Re Si Si Si Re Re Si
enantiotopici 2 fete 4 fete 2 fete
(centru prochiral) enantiotope (prochirale) enantiotope (prochirale) enantiotope (prochirale)

H Et Et H Me Et Et Me
Liganzii sunt necomuni Me si Et
Me H H Me H H H H
Re Re Si Si Si Re Si Re
4 fete 4 fete
enantiotope (prochirale) enantiotope (prochirale)
O singura operare asupra elementelor structurale enantiotope poate desimetriza molecula !
Operarea produs enantioneselectiva creaza produsi chirali dar prin formare de racemici.
Operarea produs enantioselectiva creaza produsi chirali si excesul unuia dintre enantiomeri: SINTEZA
ASIMETRICA
EXEMPLUL 7
Operarea produs enantioneselectiva asupra liganzilor enantiotopici:
COOH COOH COOH COOH
pro-R 2 + Br2
H CH3 Br R CH + H S CH H3C S Br
3 3
pro-S H H Br H
Propionic acid 50% 50%
(C-2: centru prochiral) Rac-2-bromopropionic acid
compus achiral compus chiral

- in aceasta reactie un compus simetric achiral dar prochiral se transforma intr-un compus chiral dar racemic.
- substratul achiral dar prochiral la C-2 se desimetrizeaza in mod egal.
- nu este sinteza asimetrica deoarece cei doi enantiomeri se formeaza in proportie riguros egala.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 8
EXEMPLUL 8
Operarea produs enantioselectiva asupra liganzilor enantiotopici:
NH-Boc Ac-O-CH=CH2 NH-Boc Boc: CO-O-C(CH3)3
2 (vinyl acetate) 1 2 R
HOH2C CH2OH PPC HOH2C CH2O-Ac Ac: CO-CH3
pro-S H pro-R (porcine pancreatic lipase) H 3
2-(Tert-butoxycarbonyl) (R)-3-Acetoxy-2-(tert-butoxycarbonyl)
aminopropane-1,3-diol Randament > 98% aminopropan-1-ol
(C-2: centru prochiral) 99% (R)+ 1% (S)
compus achiral
Neri, C.; Williams, J.M.J. Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13, 2197-2199.
- in aceasta reactie un compus simetric achiral se transforma intr-un compus chiral si de inalta enantiopuritate.
- este o sinteza asimetrica produs-enantioselectiva deoarece unul dintre produsii enantiomerici se formeaza cu
larga majoritate (R, 99% !).
- sinteza asimetrica reuseste deoarece are loc in prezenta catalitica a unei enzime enantiomeric pura.
EXEMPLUL 9
Operarea produs enantioneselectiva asupra fetelor enantiotope:
fata Re (50%) S OH R OH HO R
+
O i) Et2Zn
H Et H Et Et H
ii) H2O / H+
H 50% atac pe fata Si 50% atac pe fata Re
n-Heptanal fata Si (50%) Rac-nonan-3-ol
EXEMPLUL 10
Operarea produs enantioselectiva asupra fetelor enantiotope:
fata Re (95.5%) Ph
3 H Ph R OH S OH
O i) Et2Zn +
ii) H2O / H+ 4
S 2
1 OH H Et H Et
H N
5 95.5% 4.5%
n-Heptanal fata Si (4.5%) Me
catalizator enantiomeric pur
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 9
Este un caz tipic de sinteza asimetrica enantioselectiva prin aceea ca enantiomerul R se formeaza larg majoritar
dar numai in prezenta unui catalizator enantiomeric pur.
O Ph OMgCl
H H MeOH H H
COOH Ph-CH2-O-CO-Cl COOH
(H+) OMe PhMgCl OMe
(Benzyl chloroformate)
NH (mediu bazic) N-CO-OBn N-CO-OBn N-CO-OBn

(S)-Proline
Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph
H H H H (1R,2S)-N-methyl-2-(diphenyl)
- MeOMgCl PhMgCl HOH / H+ Me2SO4
O OMgCl OH OH hydroxymethylpyrolidine
N-CO-OBn N-CO-OBn NH NMe catalizator enantiomeric pur

- H+ Reactiv
Ph achiral Ph
I. Debutul reactiei: 3 H Ph H Ph
reactiv → reactiv δ- 2δ+ N
2 1:1 (Et )2Zn
achiral enantiomeric 4
1 O H O simbol Et-Zn *
N - EtH N Zn O
pur 5
Me Me Et Reactiv
Fata Re (95.5%) enantiomeric pur
N Refacere
O
R O-Zn * reactiv
H O
N H Et (Etδ-)2Zn2δ+
II. Formare produs si R O-Zn-Et Fata Si (4.5%)
refacere reactiv + Et-Zn *
enantiomeric pur H Et O

+ H2O / H+ Ph
- EtH, -Zn2+ R OH H Ph
III. Terminare reactie si Catalizator
refacere catalizator H Et + OH recuperat
N
Soai, K.; Ookawa, A.; Kaba, T.; Ogawa, K.,
(R)-nonan-3-ol
Randament: 96% Me
J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7111-7115
Enantioselectivitate: 95.5%
Recuperarea si recircularea catalizatorului enantiopur este de importanta fundamnetala pentru eficientizare.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 10
3.3. Desimetrizare (ne)selectiva a compusilor simetrici nechirali (non-chirali)
EXEMPLUL 11
Desimetrizarea unei mezo-forme
+ Ac2O H OH H OAc
- AcOH AcO H HO H
2 3 3 2
(reactant achiral !) S R S R
4 1
HOOC 1 4 COOH HOOC COOH
1
COOH H OH Racemic enantiomeri (configurationali)
H
2 R
OH HO H (Rac)-2-Acetyloxi-3-hydroxy-1,4-butanedioic acid
3 S S3 2R O
H OH
O O R CH3
4 COOH
HOOC4 1
COOH H OH H O
R CH3 H3C R
mezo forma (compus non-chiral) HO O H HO H OH
[α]DT = 0 OH OH S 2 3 R S 3 2 R
Meso tartaric acid (R)-Lactic acid 4 1
HOOC 1 COOH HOOC 4 COOH
(reactant enantiomeric pur !)
1 COOH 1
OH COOH H
Operarea cu un reactant achiral asupre liganzilor enantiotopici 2 R
2 S R
i) in acidul mezo tartric, cele doua grupe hidroxilice (ca si cele H3C CO O H H O CO CH3
R 3R S
doua grupe carboxilice si cei doi atomi de hidrogen) sunt H HO H H
3
OH OH
enantiotope (e.g. O-acetilarea figurata poate fi privita si ca test 4
4 COOH COOH
de substitutie).
ii) acidul mezo tartric ar putea fi desimetrizat (e.g. printr-o O- diastereomeri configurationali
acetilare) produs enantioselectiv daca si numai daca unul (2S,3R)-3-Hydroxy-2-[2(R)-hydroxypropionyl]
dintre enantomerii O-acetilati s-ar (fi) forma(t) in exces: caz oxi-1,4-butandioic acid
de sinteza asimetrica.
Operarea cu un reactant enantiomeric pur asupra liganzilor enantiotopici
i) O-acilarea celor doua grupe hidroxilice enantiotope da un amestec de diastereomeri configurationali.
ii) formarea in exces (exclusiv ?) a unuia dintre ei indica o sinteza partial (total) produs diastereoselectiva,
adica o sinteza asimetrica.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 11
3.4. Desimetrizarea suplimentara a compusilor chirali si enantiomeric puri fara
elemente structurale diastereotope (liganzi si /sau fete): conservarea vs. Cumularea
asimetriei moleculare
EXEMPLUL 12
180 o (in plan !)

+ Ac2O 1 1COOH 1COOH

- AcOH COOH 3R
2R H OH 2R
(reactant achiral !) H OAc H OAc
2R 3R
3R AcO H HO H
HO H
1 4
COOH COOH COOH 4
COOH
2R O
H OH una si aceeasi structura
3 R R CH3
HO H HO (2R,3R)-2-Acetyloxi-3-hydroxy-1,4-butandioic acid
4 COOH
OH 1
(2R,3R)-Tartaric acid (R)-Lactic acid COOH H 4COOH

(enantiomeric pur) (reactant enantiomeric pur !) 2 R R 3 R

H O CO CH3 OH HO H
3 R R 2 R
HO H OH H3C CO O H
4 H 1COOH
COOH
una si aceeasi structura
(2R,3R)-3-Hydroxy-2-[2(R)-hydroxypropionyl]oxi
-1,4-butandioic acid
i) in substratul de pornire, cele doua grupe hidroxilice (ca si cele doua grupe carboxilice si cei doi atomi de
hidrogen) sunt homotope (e.g. O-acetilarea figurata poate fi privita si ca test de substitutie).
ii) indiferent cu ce fel de reactiv se opereaza (achiral sau enantiomeric pur), nu se pune problema de a realiza
sinteza asimetrica deoarece:
- cu un reactant achiral, produsul de reactie pastraza acelasi numar de centre chirale (aici doua).
- cu un reactant enantiomeric pur, produsul de reactie cumuleaza numarul de centre chirale din reactant +
substrat.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 12
3.5. Desimetrizarea suplimentara a compusilor chirali si enantio(meric) puri cu
elemente structurale diastereotope (liganzi si /sau fete): extinderea asimetriei
moleculare
O singura operare asupra elementelor structurale fata Re
diastereotope poate desimetriza molecula ! pro-R H C R1 R1
3
2
O singura operare produs nediastereoselectiva creaza H
pro-S 3 C R O R2
extindere de asimetrie dar prin formare de diastereomeri R R
configurationali in proportie egala. H3C
H R3 R3
O singura operare produs diastereoselectiva creaza (C.I.P.) R1 > R2 > R3 > C fata Si
extindere de asimetrie si excesul unuia dintre
liganzi 2 fete
diastereomerii configurationali: SINTEZA ASIMETRICA
diastereotopici diastereotope
EXEMPLUL 13
Operarea produs nediastereoselectiva asupra liganzilor diastereotopici:
Me
HN R Ph
Me 3 2 1
Cl-(CH2)2-O-OC-O-H2C S CH2OH 50% (R,S)
HN R Ph
2 1 eq. Cl-CO-O-(CH2)2-Cl (2S)-3-(2-chloroethoxycarbonyloxy)-2-N-
1
HOH2C 3 CH2OH (2-chloroethyl chloroformate) [(R)-α-methylbenzyl]aminopropan-1-ol
pro-S pro-R 1 eq. Py / DCM / r.t. / 24 hrs. Me
(R)-2-N-(α-Methylbenzyl)amino 62 %
HN R Ph
propane-1,3-diol
substrat enantiomeric pur HOH2C R CH2O-CO-O-(CH2)2-Cl 50% (R,R)
cu liganzi diastereotopici la
centrul prochiral C-2 (2R)-3-(2-chloroethoxycarbonyloxy)-2-N-
[(R)-α-methylbenzyl]aminopropan-1-ol
Sugiyama, S.; Watanabe, S.; Ishii, K., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7489-7492
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 13
EXEMPLUL 14
Operarea produs partial diastereoselectiva asupra liganzilor diastereotopici (SINTEZA ASIMETRICA):
Me 1 eq. Ph-CO-Cl Me Me
0.21 eq. DMAP
HN R Ph DCM / r.t. / 15 hrs. Cl-+H2N R Ph Cl-+H2N R Ph
2
HOH2C 2 CH2OH Ph-CO-O-H2C S CH2OH HOH2C R CH2-O-CO-Ph
pro-S pro-R
34% (S,R) 17% (R,R)
(R)-2-N-(α-Methylbenzyl)amino (2S)-3-Benzoyloxy-2-N-[(R)-α-
propane-1,3-diol methylbenzy]aminopropan-1-ol
substrat enantiomeric pur hydrochloride
cu liganzi diastereotopici la
DMAP: 4-Dimethylaminopyridine
centrul prochiral C-2
Sugyama, S.; Inoue,T.; Ishii, K. Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 2153-2160
EXEMPLUL 15
Operarea produs diastereoselectiva asupra liganzilor diastereotopici si a fetelor diastereotope:
Schema generala a substitutiei electrofile in pozitia α fata de o grupare (de tip) carbonil sub actiunea bazelor:

H: homotopici
O :O-M+ O Reusita unei asemenea reactii consta in
enantiotopici + BM
- BH deplasarea (la limita completa) catre
diastereotopici α + E+ dreapta a echilibrului de α-deprotonare
BM: baza alcalina tare H H + BH - M+ H E
a compusului (de tip) carbonilic sub
M: Na, K, Li - BM actiunea unei baze alcaline tari.

H H OH H H H H
S - H2O S H - H2O S R H TBDPS-Cl H
Ph OH O=HC Ph OH O Ph O O Ph O O
HOH2C NH2 HOOC HOH2C N HOH C N TBDPS-OH2C N H
S H 2
S R H H
S H H
H H H H
Enantiopur H H H
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 14
H - H+ R S
56 H
4 H pro-R
TBDPS-OH2C O O O 6 H Li Li
N HHpro-R 5
1 8 Ph 7 (Rac)-s-BuLi
H2 3 N
H
7
Hpro-S
H pro-S THF / -78 oC
TBDPS-OH2C O - s-BuH sau -s-BuH
+
(1R,2S,3S,5R)-8-Oxo-3-phenyl- -H
2-tert-butyldiphenylsilyl-4-oxa-1 Substrat cu protoni diastereotopici la C-6
-azabicyclo[3.3.0]octane si C-7 dar deprotonabil numai la C-7
TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl): (t-Bu)(Ph)2Si- sau (CH3)3CSi(C6H5)2
H fata Re (91%) 4 H 4 H
O + 1 eq. Br-Bn (-78 oC) O 7 Bn
O
7 H
R Ph 3 S
Ph H Ph 3 1 1
N
N - LiBr N 8 H 2
8 Bn
2 TBDMS-OH2C
fata Si (9%) O
TBDPS-OH2C O TBDPS-OH2C O
Li Bn: benzyl (Ph-CH2) 9%
(1R,2S,3S,5R,7R)-7-Benzyl-8-oxo-
Enolatul de litiu cu fete diastereotope 3-phenyl-2-tert-butyldiphenylsilyl-
al substratului deprotonat 4-oxa-1-azabicyclo[3.3.0]octane
Randament : 90%
Diastereoselectivitate: 91%
Meyers, A.I.; Seefeld, M.A.; Lefker, B.A., J. Org. Chem., 1996, 61, 5712-5713
- sinteza este asimetrica, produs diastereoselectiva, prin aceea ca se obtine, larg majoritar, 91%, diastereomerul de
configuratie (1R,2S,3S,5R,7R), fata de doar 9% (1R,2S,3S,5R,7S).
- substratul initial, cu liganzi diastereotopici la C-7, se transforma intr-un enolat de litiu cu fete diastereotope.
- faptul ca agentul de deprotonare, s-BuLi, este el insusi chiral dar utilizat sub forma de racemic este, in cazul de fata,
irelevant.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 15

EXEMPLELE 16, 17
Operarea produs diastereoselectiva asupra fetelor diastereotope:
O2N O2N
O2N O2N
1 fata Re (82%)
2 1.1 eq. NaCN 3
3
H3C N AcOH / MeOH 1 2 S
H3C N N≡C H3C R
H 1
5S
O O 60 oC H3C NH N≡C NH
H O 2 CH3 Ph O CH3 5 O O
4S H 3 Ph O CH3 Ph O CH3
fata Si (18%) CH3
H CH3 82% 4 2
18%
CH3 CH3
(E)-N-[(4S,5S)-(2,2-dimethyl-4-phenyl- (2S)-2-[(4S,5S)-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-
1,3-dioxan-5-yl)]-[1-(4-nitrophenyl)prop 1,3-dioxan-5-ylamino)-2-methyl-3-(4-
-2-ylidene]-imine nitrophenyl)-propionitrile
substrat enantiomeric pur cu fetele diastereomeri configurationali
dublei legaturi >C=N- diastereotope
Weinges, K.; Blackholm, H. Chem. Ber., 1980, 113, 3098-3102

Produs diastereoselectivitatea observata (82% S,4S,5S : 18% (R,4S,5S) se explica prin aceea ca:
- substratul este o structura anancomerica (rigida conformational) echilibrul sau conformational fiind larg
majoritar deplasat catre stanga (I, inelul aromatic in pozitie C-4 ecuatoriala, gruparea iminica C-5 axiala)
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-1 16

NO2

ΔG298N
- (5.15 - 7.10) kJ / mol
H3C N CH3
5 O2N ΔΔG298 = (-11.93)-(-7.10) =
O ΔG298 Ph
O CH3 -4.83 kJ / mol
O CH3 N 4 O
4 -11.93 kJ / mol 5 ΔΔG298 = -RTlnK = -RTln([I] / [II])
CH3 CH3 ⇒ K298 = 7
(II)
(I) Ph(ax.)-N(eq.)
Ph(eq.)-N(ax.) 12%
88%
- atacul nucleofil al anionului cian are loc, majoritar, fata Re a dublei legaturi iminice, mai degajata steric, in
diastereomerul conformational (I): caz tipic de sinteza asimetrica produs diastereoselectiva.