CURS 3

4. GLOSAR MINIMAL DE TERMENI SPECIFICI SINTEZEI ASIMETRICE (II) 1

4.10. Stereoconvergent(a) (Sinteza) 1

EXEMPLUL 32 (cazul unei transpozitii sigmatropice [3.3] de tip Claisen) 1
4.11. Stereochimic (Descriptor) 2
4.12. Stereoelectronic (Efect) 3
4.13. (In)variabil (Reflexiv) 3
EXEMPLUL 33 (molecule cu liganzi reflexiv variabili: etanolul si s-butanolul) 3
EXEMPLUL 34 (molecule cu fete reflexiv variabile: acetaldehida si 3-hidroxibutanona) 4
EXEMPLUL 35 (cazul mezo-pentan-2,4-diolului) 5
EXEMPLUL 36 (cazul mezo-2,4-dihidroxipentanonei) 6

5. CONTROL CINETIC SI TERMODINAMIC IN SINTEZELE ASIMETRICE 7

5.1. Interactia intre un amestec racemic si un reactant achiral 7

5.2. Interactia intre un amestec racemic si un reactant enantiomeric pur 8
5.2.1. Rezolutia cinetica a unui amestec racemic (“deracemizarea”) 9
5.2.1.1. Rezolutia cinetica in conditii abiotice (compusi cu un singur centru chiral) 9
EXEMPLUL 37 (1899; experienta lui Marckwald & McKenzie: prima rezolutie cinetica cunoscuta) 13
EXEMPLUL 38 (1981; experienta lui Sharples: prima rezolutie cinetica inalt stereoselectiva) 13
EXEMPLUL 39 (caz limita fericit: una dintre constantele de viteza este nula) 15
EXEMPLUL 40 (utilizarea BINAPOL-ului) 15
5.2.1.2. Rezolutia cinetica in conditii enzimatice 17
EXEMPLUL 41 (1858; experienta lui Louis Pasteur) 18
EXEMPLUL 42 (rezolutia cinetica in cazul fenilalaninei N- si O-protejate) 18
EXEMPLUL 43 (prepararea acizilor Mosher prin rezolutie cinetica) 19

Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 1
4. GLOSAR MINIMAL DE TERMENI SPECIFICI SINTEZEI ASIMETRICE (II)
4.10. Stereoconvergent(a) (Sinteza)
O reactie (succesiune de reactii) este stereoconvergenta daca doua (sau mai multe) substraturi de pornire,
stereoizomere intre ele conduc, ca produs, la acelasi stereoizomer: enantioconvergente sau diastereoconvergente.
EXEMPLUL 32
OH Me Me OH
3 4 6 CH3
Me (4S)-6-Methylhept-2-yn-4-ol i-Bu
7Me
2 R 5 S
1 CH
H3C CH3 C CH3
H2
Me OH H2 / Pd / BaSO4 OH
(Lindlar) Li / NH3 (liq) + 3 Et-OH / H+
Z R i-Bu i-Bu S E Me - NH4+
Me-C≡N Me-C(OEt)3
(Z,4R)-6-Methylhept-2-en-4-ol MeC(OEt)3 / Δ
OEt - EtOH OEt RO
OEt - EtOH
MeC(OEt)3 / Δ R-OH C Me (S 1) RO CH2
N (E-1)
OEt OEt EtO
OEt O EtO
Ethyl H
Me O i-Bu S orthoacetate
E Me
R i-Bu (E,4S)-6-Methyl-4-(1-ethoxyvin-1-yl)oxyhept-2-ene
Z
Δ (Claisen Δ (Claisen
sigmatropic [3.3]) sigmatropic [3.3])
EtO Me H O O H OEt
R S H
O i-Bu Stari de tranzitie i-Bu O
H Z hexacentrice de tip
tetrahidropiran E Me
H H
H H
Me 5 6-8 H OEt
1 O Chan, K. -K.; Cohen, N.; De Noble,
EtO S i-Bu i-Bu S O
J. P.; Specian Jr., A. C.; Saucy, G.,
3 J. Org. Chem., 1976, 41, 3497-3505
2 4
H E Me
H H
(E,3S)-3,7-Dimethylhept-4-en-1-oic acid, ethyl ester
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 2
In secventa de reactii de mai sus, o pereche de alcooli enantiomeric puri, conduc, individual, in final, la obtinerea
aceluiasi enantiomer. Exista doua etape stereoselective cheie :
i) reactia de reducere produs total diastereoselectiva a triplei legaturi : alcoolul (R) → (R,Z)-alchena iar
alcoolul (S) → (S, E)-alchena. Configuratia legaturii duble va decide configuratia finala a produsului.
ii) ciclizarea finala ca si transpozitie sigmatropica [3.3.] (Claisen).
EtO H H OEt
Me R S H
O i-Bu i-Bu O
H Z
Re In starea de tranzitie, capetele legaturii 1-1' "migreaza",
E Me fiecare, peste 3 (trei) atomi (1 → 3) respectiv (1' → 3'), DAR
Re H H
- in enantiomerul R, jonctiunea se face pe fata Re E-olefinica
- in enantiomerul S, jonctiunea se face pe fata Re Z-olefinica
i-Bu
i-Bu

'
1' R
2' H H 2' 1' S
1 In cursul ciclizarii se suprima un centru chiral
O
&
O1
2
Z E In cursul ciclizarii apare un alt centru chiral
3' 2
EtO 3' H
3 Me Me OEt SINTEZA ASIMETRICA CU TRANSFER DE CHIRALITATE
H3

O
i-Bu i-Bu

O
*
S S
EtO Me Me OEt
4.11. Stereochimic (Descriptor)
O litera-simbol sau un prefix utilizat pentru a specifica configuratia sau conformatia, e.g.: R, S, E, Z, P, M,
cis, trans, syn, anti, etc. Se scriu totdeauna cu caractere italice !
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 3
4.12. Stereoelectronic (Efect)
Deslongchamps, P., Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry, Pergamon, Oxford, 1983.
Efectul asupra structurii si reactivitatii unui compus organic datorat unei orientari si alinieri specifice a
orbitalilor de legatura, nelegatura si antilegatura (vezi EXEMPLELE 25, 26, 27, 28b).
4.13. (In)variabil (Reflexiv)
Termeni utilizati pentru a descrie relatia intre un obiect si imaginea sa intr-o oglinda:
- daca cele doua sunt identice, obiectul este reflexiv invariabil.
- daca cele doua sunt diferite, obiectul este reflexiv variabil.
Prelog, V.; Helmchen, G., Helv. Chim. Acta, 1972, 55, 2581 – 2708; Wintner, C. E., J. Chem. Educ., 1983, 60, 550 – 553
EXEMPLUL 33 : Molecule cu liganzi reflexiv variabili
Fata Si Fata Re
H Hpro-S Hpro-R H
Me Me
Fata Si Fata Re Me Me R
S
H Hpro-S Hpro-R H σ
OH OH
stanga dreapta stanga dreapta
HO Me Me OH
stanga dreapta σ stanga dreapta Hpro-R H Fata Re Fata Si H Hpro-S
Plan de oglindire
Me Me
Etanolul este reflexiv variabil in raport cu Me S Me
R
hidrogenii sai enantiotopici: fiecare dintre σ
ei "vede" alta fata a triunghiului ! "Obiectul" OH OH
nu este identic cu imaginea sa din stanga dreapta stanga dreapta
oglinda. Inlocuirea succesiva a lui Hpro-S s-Butanolul este reflexiv variabil in raport
sau Hpro-R cu un acelasi alt ligand decat H cu hidrogenii sai diastereotopici: fiecare
si achiral va conduce la obtinerea de dintre ei "vede" alta fata a triunghiului
enantiomeri configurationali. indiferent de enantiomer S sau R !
Inlocuirea succesiva a lui Hpro-S sau Hpro-R
In ambele situatii, metilenul purtator de lignazi cu un acelasi alt ligand decat H si achiral
heterotopici este atat un centru prostereogenic va conduce la obtinerea de diastereomeri
cat si prochiral. configurationali.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 4
EXEMPLUL 34
Molecule cu fete reflexiv variabile
Fata O O Fata
Re Si
H Me Me H
stanga dreapta
σ stanga dreapta

Acetaldehida este reflexiv variabila

in raport cu fetele enantiotope ale
dublei legaturi carbonilice: viitorul
ligand achiral aditionat succesiv pe
fata Re sau Si la Csp2 le va "vedea"
diferite furnizand o pereche de
enantiomeri configurationali !

Fata O O Fata Fata O O Fata

Si Re Si Re
1 Me
Me 3 2 Me Me Me Me
4 S Me Me R R S
σ σ
HO OH HO OH
stanga dreapta stanga dreapta stanga dreapta stanga dreapta

3-Hidroxibutanona este reflexiv variabila in raport cu fetele diastereotope ale

dublei legaturi carbonilice: viitorul ligand achiral aditionat succesiv pe fata Re
sau Si la Csp2 le va "vedea" diferite furnizand o pereche de diastereomeri
configurationali !
In ambele situatii, fetele heterotope ale dublei legaturi carbonilice sunt atat
prostereogene cat si prochirale.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 5

EXEMPLUL 35
H Br Br H
Fata re H Hpro-r Fata re H Hpro-r
H H
5 H H
1
Me 2 3
4 Me Me Me HO S r R OH HO S s R OH
S R S R
OH OH σ OH OH Me Me Me Me
1
i d e n t i c e intre ele Me Me
Fata si 2 R R
Fata si HO H HO H
H Hpro-s H Hpro-s 3 r 3 s
H Br Br H
Me Me Me Me 4
R S R S HO S H HO S H
5
OH OH σ OH OH Me Me
i d e n t i c e intre ele (2R,3r,4S)-3-Bromopentan-2,4-diol
C-3 este centru prostereogenic dar nu prochiral. C-3 este centru stereogenic pseudoasimetric.
Mezo-2,4-pentandiolul este reflexiv invaribil in raport cu hidrogenii sai metilenici diastereotopici,
structurile in oglinda fiind identice ! Inlocuirea succesiva a lui Hpro-r sau Hpro-s cu un acelasi alt
ligand decat H si achiral furnizeaza mezo-forme diastereomere intre ele.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 6

EXEMPLUL 36
Fata re O Fata si O Fata
1 3 5 Fata O si
Me 2 4 Me Me Me re
S R R S
180o NC OH Me Me HO CN
HO OH HO OH H H S R H H
OH
Mezo-2,4-dihidroxipentan-3-ona este reflexiv HO S R OH HO HO S R OH
invariabila in raport cu fetele diastereotope ale Me Me Me Me
1
dublei legaturi carbonilice, structurile in oglinda Me Me
2R R
fiind identice ! Viitorul ligand achiral aditionat HO H HO H
3s 3 r
succesiv pe fata re sau si la Csp2 le va "vedea" HO CN NC OH
diferite furnizand o pereche de mezo-forme S S
HO 4 H HO H
diastereomere intre ele. 5 Me Me
Fetele heterotope ale dublei legaturi carbonilice (2R,3s,4S)-3-Cyanopentan-2,4-diol
sunt prostereogene dar nu prochirale. C-3 este centru stereogenic pseudoasimetric
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 7
5. CONTROL CINETIC SI TERMODINAMIC IN SINTEZELE ASIMETRICE
Prelog, V.; Helmchen, S., Helv. Chim. Acta, 1972, 55, 2581-2598

5.1. Interactia intre un amestec racemic si un reactant achiral

In scop ilustrativ, se poate folosi modelul de vizualizare prin figuri bidimensionale (plane) al lui Vladimir Prelog:
i) un triunghi este chiral in doua dimensiuni daca si numai daca nu poate fi suprapus peste imaginea lui
in oglinda prin rotatie si / sau translatie in acelasi plan: triunghiul oarecare, inclusiv dreptunghic.
ii) in oricare alt caz contrar, acest triunghi este achiral : isoscel sau echilateral.
ST(R) ST(S)
Epot.
Su Su
(R) Rg (S)
sau sau (Rac.)

R S
(R) ST ST (S) ΔG≠(R) ≡ ΔG≠(S)
+ kSu(R) ≡ kSu(S)

ΔGfSu(R)≡ ΔGfSu(S) ΔGr(R) ≡ ΔGr(S)

ΔGfP(R) ≡ ΔGfP(S)

P(R) P(S) Avansarea reactiei

Su(R), Su(S): Substraturi enantiomeric pure
(considerate individual) sau,
impreuna, ca amestec racemic
Rg: reactiv achiral (eng. Reagent)
ST(R), ST(S): starile de tranzitie corespunzatoare
reactiilor
P(R), P(S): produsii de reactie corespunzatori
i) toate stadiile prin care reactia trece (substraturi, stari
de tranzitie, produsi) se afla in relatia de enantiomerie.
ii) toate stadiile sunt i z o e n e r g e t i c e
iii) toate marimile scalare aferente procesului (cinetice
si termodinamice) sunt i d e n t i c e.
iv) i - iii sunt valabile, riguros, indiferent ca reactia se
executa pornind dintr-unul dintre enantiomeri sau
din amestecul lor, racemic sau non-racemic.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 8
5.2. Interactia intre un amestec racemic si un reactant enantiomeric pur
Epot.
ΔG≠(SR)
Su Rg Su
(R) (R) (S)
ΔG≠(SR) > ΔG≠(RR)
ΔGrP(RR) k(S) < kP(R)
ΔG≠(RR)

ST (RR) +
ST (SR)
ΔGrP(S,R) ΔGfP(S,R)
ΔGfSu(R) ≡ ΔGfSu(S)
ΔGrP(R,R) ΔGfP(R,R)

P(R,R) Avansarea reactiei

P(S,R)
Su(R), Su(S): Substraturi enantiomeric pure
(considerate individual) sau,
impreuna, ca amestec racemic
Rg (R): reactiv enantiomeric pur
ST(RR), ST(SR): starile de tranzitie corespunzatoare
reactiilor
P(R,R), P(S,R): produsii de reactie corespunzatori
i) in stadiul initial, cele doua substraturi se afla in
relatie de enantiomerie DAR starile ulterioare
(tranzitie → produsi) prin care reactia trece se afla in
relatie de d i a s t e r e o m e r i e .
ii) starile de tranzitie si produsii difera energetic.
iii) toate marimile scalare aferente procesului (cinetice
si termodinamice) sunt d i f e r i t e.
iv) i - iii sunt valabile riguros indiferent ca reactia se
executa pornind dintr-unul dintre enantiomeri sau
amestecul lor, racemic sau non-racemic.

In afara situatiei in care Rg(R) este un reactant enantiomeric pur, situatia descrisa mai sus este valabila si pentru
urmatoarele cazuri:
i) Rg(R) este un c a t a l i z a t o r e n a n t i o m e r i c p u r: interactia sa cu Su(R) fata de cea cu Su(S) va fi in
relatie de diastereomerie. Cele doua interactii vor avea un continut energetic diferit.
ii) Rg (R) este un s o l v e n t e n a n t i o m e r i c p u r : modelul sau de solvatare cu Su(R) fata de cel cu Su(S) va
fi in relatie de diastereomerie. Cele doua vor avea un continut energetic diferit.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 9
iii) Rg (R) este un f a c t o r f i z i c c h i r a l : modelul sau de interactiune cu Su(R) fata de cel cu Su(S) va fi in
relatie de diastereomerie. Cele doua vor avea un continut energetic diferit.
Cazurile de cel mai mare interes practic sunt acelea in care cele doua substratutri Su(R) si Su(S) formeaza un
amestec racemic si se pune problema separarii lor, la limita, complete (“dedublarea”, “rezolvarea” racemicilor).
5.2.1. Rezolutia cinetica a unui amestec racemic (“deracemizarea”)
Definitie: realizarea unei separari partiale, la limita, practic complete, a unui amestec racemic sau non-racemic,
bazata pe vitezele inegale de reactie ale enantiomerilor din acel amestec cu un reactiv enantiomeric pur,
catalizator sau enzima, procesului nefiindu-i permis sa ajunga la completare.
5.2.1.1. Rezolutia cinetica in conditii abiotice (compusi cu un singur centru chiral)
Conversia (%)

Su Rg Su
100
(R) (R) (S)
Su(R)

excesul lui P(R,R) fata de P(S,R)

50 excesul lui Su(S) fata de Su(R)
ST (R,R) Su(S)
ST (SR)
kSu(R) > kSu(S)

P(R,R) P(S,R)
0
Timp (∞)
Este cazul vitezelor de reactie foarte diferite ca ordin de marime cind are loc “rezolutia cinetica”:
i) unul dintre enantiomerii din racemic se consuma mai repede: e.g. Su(R), deoarece kSu(R) >>> kSu(S).
ii) rezultatul aplicarii procesului consta din obtinerea de amestecuri imbogatite in unul dintre enantiomeri [e.g.
Su(S)] alaturi de P(R,R).
iii) procesul trebuie intrerupt inainte ca substratul mai reactiv, e.g. Su(R), sa se consume complet sau, preferabil, sa
se introduca, de la inceput, o cantitate substoichiometirca de reactiv Rg(R).
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 10

kSu(R) [Su(R) se consuma mai repede decat Su(S)!] f a c t o r de s e l e c t i v i t a t e

s= pentru o temperatura data: o constanta pe toata durata procesului
kSu(S) > 1
fie t = 0 avem: [Su(R)]0 = [Su(S)]0 = 0.5 moli → amestec racemic
fie C = conversia globala (a ambilor enantiomeri) unde 0 ≤ C ≤ 1 atunci:

la t = 0: [Su(R)]0 + [Su(S)]0 = 1.00 moli

la t = oarecare: [Su(R)]t + [Su(S)]t = 1 - C (ramasi nereactionati)
fie transformarile lui Su(R) si Su(S) reactii de ord. I. Atunci:
-d[Su(R)] -d[Su(S)]
dt
= kSu(R) [Su(R)]t > dt
= kSu(S) [Su(S)]t

-kSu(R)t > -kSu(S)t

[Su(R)]t = [Su(R)]0 e [Su(S)]t = [Su(S)]0 e

la momentul t, oarecare, excesul enantiomeric in favoarea lui Su(S) e.e., este:

-k t -k t
[Su(S)]t - [Su(R)]t unde : [Su(S)]t - [Su(R)]t = 0.5 (e Su(S) - e Su(R) )
e.e.Su(S) = [Su(R)]t + [Su(S)]t = 1 - C
[Su(S)]t + [Su(R)]t

ln{(1 - C)[1 - e.e.Su(S)]} [Su(S)]t

s= randamentul rezolutiei = = × 100
ln{(1 - C)[1 + e.e.Su(S)]} [Su(S)]o
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 11

kSu(R) ln{(1 - C)[1 - e.e.Su(S)]} [Su(S)]t - [Su(R)]t

s= s=
kSu(S) > 1 ln{(1 - C)[1 + e.e.Su(S)]}
e.e.Su(S) =
[Su(S)]t + [Su(R)]t
s Conversia globala a racemicului Eficienta si puritatea enantiomerica a Randamentul
Su(S) ramas netransformat (%) ca si Su(S)
10 : 1 72% din 28% ca si 99% e.e.Su(S) 55.7%
[0.5 moli Su(R) + 0.5 moli Su(S)] adica: 0.2786 moli Su(S) si 0.0012 moli Su(R) (0.2786 / 0.5) x 100
DAR
P(S,R) este 0.2214 moli (0.5 - 0.2786)
P(R,R) este 0.4988 moli (0.5 - 0.0012)
d.e.P(R,R) = 69.3% (mic !)
25 : 1 60% din 40% ca si 99% e.e.Su(S) 79.6%
[0.5 moli Su(R) + 0.5 moli Su(S)] adica: 0.3980 moli Su(S) si 0.0020 moli Su(R) (0.398 / 0.5) x 100
DAR
P( S,R) este 0.1020 moli (0.5 - 0.3980)
P( R,R) este 0.4980 moli (0.5 - 0.0020)
d.e.P(R,R) = 83% (inca mic !)
100 : 1 52% din 48% ca si 99% e.e.Su(S) 95.0%
[0.5 moli Su(R) + 0.5 moli Su(S)] adica: 0.4752 moli Su(S) si 0.0048 moli Su(R) (0.4752 / 0.5) x 100
DAR
P( S,R) este 0.0248 moli (0.5 - 0.4752)
P( R,R) este 0.4952 moli (0.5 - 0.0048)
d.e.P(R,R) = 95.2% (OK !)
Martin, V. S.; Woodward, S. S.; Katsuki, T.; Yamada, Y.; Ikeda, M.; Sharpless, K. B., J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6237-6240
Kagan, H. B.; Fiaud, J. C., “Kinetic Resolution”, Top. Stereochem., 1988, 18, 249
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 12

ln{(1 - C)[1 - e.e.Su(S)]} XSu(S) - XSu(R)

100 s= e.e.Su(S) = X 100
ln{(1 - C)[1 + e.e.Su(S)]} Su(S) + XSu(R)
90% e.e.Su(S) 100
fie s = 2
25 i) pornind din 0.5 moli Su(R) + 0.5 moli Su(S) = 1 mol racemic
ii) pentru a atinge un e.e. = 90% dorit al Su(S), ramas
kSu(R) 10 nereactionat, rezulta C = 0.972 (global racemic).
s= iii) conversia racemicului fiind 0.972, amestecul non-
kSu(S)
5 racemic ramas reprezinta, efectiv, 1 - 0.972 = 0.028 moli.
ee
iv) e.e. dorit fiind 90%, rezulta cei 0.028 moli amestec non-
(%) 2 racemic ramas contin: 0.027 moli Su(S) si 0.001 moli Su(R).
v) randamentul: (0.027 / 0.500) 100 = 5.4 % Su(S)
fie s = 10
i) pornind din 0.5 moli Su(R) + 0.5 moli Su(S) = 1 mol racemic
ii) pentru a atinge un e.e. = 90% dorit al Su(S), ramas
nereactionat, rezulta C = 0.62 (global racemic).
iii) conversia racemicului fiind 0.62, amestecul non-
racemic ramas reprezinta, efectiv, 1 - 0.62 = 0.38 moli.
iv) e.e. dorit fiind 90%, rezulta cei 0.38 moli amestec non-
50 racemic ramas contin: 0.36 moli Su(S) si 0.02 moli Su(R).
0
Conversia racemicului (C, %) 100
v) randamentul: (0.36 / 0.50) 100 = 72% Su(S)

De retinut:
a) cazurile de interes practic sunt acelea in care factorul de selectivitate este cel putin s = 10.
b) dupa un timp infinit lung, eficacitatea procesului scade la zero deoarece si substratul care se doreste a fi
imbogatit enantiomeric, mai slab reactiv, se consuma si el: procesul nu este lasat niciodata sa atinga
stagiul complet !
c) se includ in aceasta categorie si cazurile in care una dintre constantele de viteza este nula.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 13
d) rezolutia cinetica mai este denumita si “deracemizare”, si, precum se vede, are loc totdeauna sub
control cinetic. Nu au loc fenomene reversibile.
e) metoda este si o sinteza asimetrica prin aceea ca, date fiind starile de tranzitie diastereomere, unul dintre
stereoizomerii configurationali este favorizat fata de celalalt, e.g. P(R,R) >>> P(S,R) dar si Su(S) >>> Su(R)
f) fiecare proces, individual, este produs diastereoselectiv: fiecare enantiomer din racemic furnizeaza un
singur diastereomer configurational: Su(R) → P(R,R) iar Su(S) →Su(S,R).
g) ansamblul celor doua procese este substrat enantiospecific, deoarece, in aceleasi conditii, optiunile
fiecarui enantiomer sunt diferite, e.g. kSu(R) >>> kSu(S).
h) din punct de vedere al obiectivulului metodei, procesul este atat enantioselectiv [in raport cu enantiomerul
care se imbogateste, e.g. Su(S)] cat si diastereoselectiv (in raport cu produsul reactiei care implica
enantiomerul mai reactiv, e.g. P(R,R)].
EXEMPLUL 37
1899. Experienta lui Marckwald & McKenzie: prima rezolutie cinetica cunoscuta
Marckwald, W.; McKenzie, A., Ber. dtsdc. chem.. Ges., 1899, 32, 2130-2131

Ph α COOH OH OH
kR >> kS
OH Ph R CO-OMent Ph R COOH
(Rac)-α-Hydroxy- kR (R)-ester (R)-acid
phenylacetic acid OH- / Δ
(Mandelic acid) OH OH
- Ment-OH
+ S kS
Ph S CO-OMent Ph S COOH
i-Pr 2
Me
HO 1 5 (S)-ester (S)-acid
R R Amestec de diastereomeri Amestec non-racemic
(1R,2S,5R)-2-Isopropyl- configurationali: (Enantiomeric imbogatit R)
5-methylcyclohexanol (R)-ester >> (S)-ester
(-)-Menthol: Ment-OH (S)-acid >> (R)-acid
EXEMPLUL 38
a) Experienta lui Sharples (1981): prima rezolutie cinetica inalt stereoselectiva
Martin, V. S.; Woodward, S. S.; Katsuki, T.; Yamada, Y.; Ikeda, M.; Sharpless, K. B., J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6237-6240
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 14
OH Ti(O-i-Pr)4 / L(+)-DIPT OH HO S O S HO RO R
3 (CH3)3COOH / DCM / - 20 oC CH3 S CH3
1 CH3 R CH3 S H
2 Tertbutyl hydroperoxide 97 : 3 H
4
(E,Rac)-1-Cyclohexyl- CO-O-i-Pr
2-buten-1-ol R L(+)-DIPT e.e. 96% (1S,2S,3S)-1-Cyclohexyl-
H OH
R (2R,3R)-Diisopropyl enantiomerul 2,3-epoxibutan-1-ol
C (global racemic) HO H tartrate nereactionat diastereomeri configurationali
55 % CO-O-i-Pr
DCM: dichloromethane proveniti din enantiomerul S
s = kS / kR = 32
Experienta reprezinta o multipla remarcabila reusita prin aceea ca:
i) enantiomerul R este separat cu un excelent e.e. ceea ce inseamna un randament de 88.2 % fata de
cantitatea initiala prezenta in amestec (e.g., 0.5 moli R + 0.5 moli S adica 1 mol racemic R + S)
furnizand, in final, 0.45 moli (R + S): 0.441 moli R + 0.009 moli S.
ii) epoxidarea se realizeaza, de-asemena, cu un excelent d.e., 94%.
iii) pune in evidenta insusirile reactivului de oxidare [“reactivul lui Sharples” Ti(O-i-Pr)4 / L(+)-DIPT].
b) exemplu de calcul: Miyano, S.; Lu, L. D. L.; Viti, S. M. ; Sharpless, K. B., J. Org. Chem., 1983, 48, 3608 - 3611
OH OH
Ti(O-i-Pr)4 N N
OH OH OH Ph S Ph R
D(-)-DIPT
N N N P(S) O P(R) O
Ph (CH3)3COOH Ph S Ph R
(Rac)-1-Phenyl-2 DCM / - 20 oC (1S)-1-Phenyl-2
-pyrrolidino-ethanol Su(S) Su(R) -pyrrolidino-ethanol-N-oxide

INITIAL (t = 0) e.e. 95% Su(R) e.e. 56% P(S)

0.5 moli Su(R) + 0.5 moli Su(S)
FINAL 37% in amestec + 63% in amestec = 100%

XSu(R) - XSu(S) Su(R) = 0.36 moli Su(R)final + Su(S)final

FINAL e.e.Su(R) = X = 0.95 1-C= = 0.37
Su(R) + XSu(S) Su(S) = 0.01 moli Su(R)initial + Su(S)initial
kSu(S) ln {(1 - C)[1 - e.e.Su(R)]} randamentul Su(R)final 0.36 = 0.72 → 72%
s= = = 12.2 factor de selectivitate in Su(R)
= =
kSu(R) ln {(1 - C)[(1 + e.e.Su(R)]} Su(R)initial 0.50
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 15
EXEMPLUL 39
Caz limita fericit: una dintre constantele de viteza este nula
9
8
CH (1R,4R)-10-
H3C 7 3
Camphorsulphonic
4R
Acid, [(+)-CSA] NH2 NH2
R1 2 NH3+ -(+)-CSA Ph R COOH Ph S COOH
NH2 HO3S-H2C10
O Su(R)f Su(S)i ≡Su(S)f
Ph R COOH
Et-COOH / 100 C / 7 ho 0.1 moli 0.5 moli
Ph COOH e.e. 100%
randament 80% Su(S)f - Su(R)f
(Rac)-Phenylglycine adica P(R): 0.4 moli e.e.Su(S) = = 67%
0.5 moli Su(S)i + 0.5 moli Su(R)i Su(S)f + Su(R)f

INITIAL FINAL
Shiraiwa, T.; Sakata, S.; Fujishima, K.; Kurokawa, H., Bull. Soc. Chim. Jap., 1991, 64, 191-193
In acest caz, una dintre constantele de viteza este nula, e.g. kSu(S), drept care:
- P(R) se separa spontan din amestecul de reactie si se recupereaza cu usurinta, fiind o sare.
- Su(R) se poate obtine cu usurinta prin tratarea ulterioara a lui P(R) cu o baza, rezultand Su(R) cu e.e. 100%.
- amestecul non-racemic {0.5 moli [~ 83% Su(S)] + 0.1 moli [~17% Su(R)]} poate fi recirculat in proces.
- factorul de selectivitate, s, in acest caz, este total.
- in sisteme abiotice, cazurile de acest gen sunt rare.
EXEMPLUL 40
directia de privire directia de privire
OH OH
2'
OH OH HO HO
1 1' OH HO
(aR)-BINAPOL 2
(aS)-BINAPOL

(Rac)-1,1'-Binaphthalene-2,2'-diol, (rac-BINAPOL)
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 16
O2N O2N

CH2OH THF / reflux CH2OH

OH
2
3 6 hrs. O O
+ + B(OH)3 B-
OH 1O 5 NH 4 0.5 moli O NH2+
O O
0.5 moli
(Rac)-BINAPOL (2S,3S)-3-Hydroxymethyl- adduct al (aR)-BINAPOL
0.5 moli Su(R) 2-(4-nitrophenyl)- precipitat
in filtrat avem
0.5 moli Su(S) 1-oxa-4-azaspiro[4.5]decane
i) FILTRARE
ii) 1.2 N aq. HCl
. iii) cristalizare din
HO toluen
HO

(aS)-BINAPOL OH
OH
i) evaporare filtrat
ii) cristallizare din toluen
(aR)-BINAPOL
(aS)-BINAPOL e.e. 100%
e.e. 100% randament 68.4%
randament 61.5% (0.684 × 0.5 = 0.342 moli)
(0.615 × 0.5 = 0.307 moli
Liu, D.; Shan, Z.; Liu, F.; Xiao, C.; Lu, G.; Qin, J., Helv. Chim. Acta. 2003, 86, 157-163
Si in acest caz, una dintre constantele de viteza este nula, e.g. kSu(S), drept care:
- P(R), aductul, se separa spontan si complet din amestecul de reactie, apoi se recupereaza cu usurinta fiind o
sare insolubila in THF.
- Su(R) se poate obtine cu usurinta prin tratarea ulterioara a lui P(R) cu un acid, rezultand Su(R) cu e.e. 100%.
- Su(S), complet nereactionat, se separa fizic.
- cantitatea de spirooxazolidina enantiomeric pura este cea stoichiometrica.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 17
5.2.1.2. Rezolutia cinetica in conditii enzimatice
In cazul utilizarii enzimelor, prin definitie factori enantiomerici puri cu rol catalitic, fenomenele prezinta un
anumit grad de reversibilitate:
k1R k2R k3R k4R
Su(R) + E E-Su(R) E-Su(R)* E-P(R) E + P(R)
k-1R k-2R k-3R k-4R

k1S k2S k3S k4S

Su(S) + E E-Su(S) E-Su(S)* E-P(S) E + P(S)
k-1S k-2S k-3S k-4S
unde:
Su(R) + Su(S): amestecul racemic al celor doi enantiomeri
E: enzima
E-Su(R), E-Su(S): complecsii enzima-substrat
E-Su(R)*, E-Su(S)*: produsii reactiilor dintre enzima-substrat
E-P(R), E-P(S): complecsii enzima-produs
P(R), P(S): produsii finali de reactie
Daca exista ireversibilitatea proceselor de formare a intermediarilor E-Su(R)* si E-Su(S)* (cand are loc, de fapt,
reactia), se defineste stereoselectivitatea biochimica E, identica cu cea din sistemele abiotice, s:
ln[(1 - C)(1 - e.e.)] C: conversia globala a racemicului
E= = s e.e.: excesul enantiomeric al enantiomerului
ln[(1 - C)(1 + e.e.)] mai putin reactiv
Pentru rezolutiile cinetice enzimatice reversibile, E trebuie sa tina cont de constantele de echilibru globale K, adica:
KR
E + Su(R) E + P(R) C: conversia globala a racemicului
KS e.e.: excesul enantiomeric al enantiomerului
E + Su(S) E + P(S) mai putin reactiv
K: constanta globala de echilibru pentru
ln{1 - (1 + K)[C + e.e.(1 - C)]} procesul care implica enantiomerul mai
E=
ln{1 - (1 + K)[(C - e.e.(1 - C)]} putin reactiv
Chen, C. –S.; Fujimoto, Y.; Girdaukas, G.; Sih, C. J., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 7294 - 7299
Sih, C. J.; Wu, S. –H, Top. Stereochem., 1989, 19, 63
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 18
EXEMPLUL 41
1858; experienta lui Louis Pasteur
COO- NH4+ COO-NH4+
consumat Penicillium glaucum H R OH HO S H Penicillium glaucum
complet R S
nemodific
HO H H OH kSu(SS) = 0 at
COOH COOH
amonium (2R,3R)-tartrate
Su(S,S)
Su(R,R)
i) este cazul cel mai favorabil, una dintre constantele de viteza fiind nula, aici kSu(S,S).
ii) cazul se intalneste frecvent in conditii enzimatice, sub actiunera catalitica a enzimelor.
iii) in zilele noastre, transformarile stereoselective sub actiunea enzimelor constituie una dintre cele mai
eficiente strategii in chimia organica preparativa.
EXEMPLUL 42
rezolutia cinetica in cazul fenilalaninei N- si O-protejate
Serine proteinase
NH-Ac (Subilopeptidase A;
AlcalaseTM) NH-Ac NH-Ac
Ph CO-OMe
45 min. / H2O Ph R CO-OMe Ph S COOH
(Rac)-N-acetylphenylalanine
methyl ester C = 51% recuperat cantitativ prin recuperat din faza apoasa, e.e. 96%
(Ac: H3C-CO-) extractie cu diclorometan [e.g. 98% P(S) + 2% P(R) kSu(R) ∼ 0]
0.5 moli R + 0.5 moli S e.e. 100%
0.49 moli R 0.50 moli S + 0.01 moli R
= 1 mol racemic
Roper, J. M.; Bauer, D. P., Synthesis, 1983, 1041

Procesul decurge cu o conversie a racemicului de 51% adica:

i) esterul S este hidrolizat in intregime (dispare din racemic) si furnizeaza amino acidul S cu e.e. 96% (2%
reprezinta amino acidul R). Randamentul hidrolizei este, asadar, 100% in raport cu aminoacidul S.
ii) esterul R este hidrolizat in mica masura, amino acidul R aparand doar ca impuritate (2%) alaturi de amino
acidul S. Randamentul rezolutiei in raport cu esterul R este asadar de 98%.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-3 19

EXEMPLUL 43
Prepararea acizilor Mosher prin rezolutie cinetica

Ohta, H.; Miyamae, Y.; Kimura, Y., Chem. Lett., 1989, 379
OCH3 B. coagulans OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
Ph H2O S R R R
F3C C≡N Ph Ph + Ph Ph
C = 70% F3C COOH F C COOH F3C C≡N F3C COOH
3
(Rac)-α-Methoxy-α-
(trifluoromethyl) (S)-α-Methoxy-α-(trifluoromethyl) e.e. 100% (R)-α-Methoxy-α-(trifluoromethyl)
phenyl acetic nitrile phenyl acetic acid phenyl acetic acid
(Mosher's acid, S-MTPA) 0.3 moli Su(R) (Mosher's acid, R-MTPA)
INITIAL FINAL nereactionat
0.5 moli Su(R) 0.5 moli P(S) 0.2 moli P(R)
0.5 moli Su(S) din 0.5 moli Su(S) din 0.2 moli Su(R) randament: 60%

Ambii enantiomeri ai acidului Mosher, sunt utilizati, individual, in analitiza sintezelor asimetrice.
Ei sunt comerciali.
Totusi, puritatea lor enantiomerica este mai scazuta, 94.0 – 99.8%.

Dale, J. A.; Dull, D. L.; Mosher, H. S., J. Org. Chem., 1969, 34, 2543 – 2549
Dale, J. A.; Mosher, H. S., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 512 – 519
Ward, D. E.; Rhee, C. K., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7165 – 7166
König, W. A.;, Nippe, K. –S., Mischnick, P., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6867 – 6868
Roush, W. R.; Hoong, L. K.; Palmer, J. A.; Park, J. C., J. Org. Chem., 1990, 55, 4109 – 4117