Facultatea de Farmacie

TUBERCULOSTATICE

Farmacologie, anul de studiu IV

Conferențiar univ. dr. Bianca-Eugenia Ősz

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 NOȚIUNI INTRODUCTIVE
În genul Mycobacterium există peste 30 de germeni.
Patogeni la om:
• M. tuberculosis şi M. Bovis produc tuberculoza,
• M. Leprae produce lepra,
• M. Avium,
• micobacterii atipice - boli mai rare la om.

Tuberculoza este o inflamatie cronica produsa de infectia cu Mycobacterium tuberculosis - se transmite prin contact direct
pe cale respiratorie.
• bacilii pătrund în plămân sub formă de picături aerosolizate → macrofage → ganglionii limfatici regionali (aici,
răspândirea lor este oprită),
• bacilii trec în sânge, iar prin intermediul sistemului circulator diseminează.

Indiferent de localizarea infecției (plămâni, ganglioni limfatici, focare diseminate), leziunile se vindecă prin intervenţia
monocitelor care se transformă în macrofage şi se organizează în granuloame.
Microorganismle pot supravieţui în interiorul macrofagelor, dar nu se răspândesc, însă pot fi reactivate.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

NOȚIUNI INTRODUCTIVE

Tuberculoza poate fi :
1. Tuberculoză primară: de obicei asimptomatică, ce poate evolua ca o pneumonie nespecifică;
2. Tuberculoză reactivată: boală cronică, cu simptome constituţionale ca: pierderea în greutate,
transpiraţii nocturne, febră;
3. TBC- pulmonar: boală cu debut insidios cu afectare pulmonară; semne clinice: tuse cu expectoraţie
redusă, nepurulentă, hemoptizie;
4. TBC-extrapulmonar: extinderea infecţiei la nivelul altor organe: genitourinar, ocular, meningeal,
gastrointestinal, cutanat etc.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

NOȚIUNI INTRODUCTIVE CLASIFICAREA MEDICAȚIEI TUBERCULOSTATICE

Chimioterapice antituberculoase majore:

 antibiotice: rifampicina, streptomicina;
 chimioterapice: izoniazida, etanbutol, pirazinamida.

Chimioterapice antituberculoase minore (de rezervă):

 antibiotice: cicloserina, capreomicina, kanamicina, amikacina, ansamicina
 chimioterapice: etionamida, protinamida, pirazinamida, acid aminosalicilic,
ofloxacina, ciprofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 1. TUBERCULOSTATICE MAJORE
Izoniazida
• pro-drug activat de către o catalază-peroxidază Farmacocinetică:
bacteriană (KatG) cu formarea radicalului acil- • se absoarbe după administrare p.o. (alimentele bogate
izonicotinic, metabolitul activ. în lipide îi scad absorbția),
• se distribuie în toate organele și lichidele biologice,
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza acidului micolic inclusiv în focarul Ghon,
(component esențial al peretelui celular). • metabolizare prin acetilare → acetilatori rapizi (T1/2 =
90′) sau lenți (T1/2 = 3-4h),
Spectru: specific pentru Mycobacterium tuberculosis. • eliminare renală în formă netransformată sau sub
formă de metaboliți (ex. mtabolizatorii lenți elimină
izoniazida în mare parte netransformată).
Efecte secundare:
• acetilatori rapizi → hepatotoxicitate (riscul crește O O O
O
la administrarea concomitentă a rifampicinei sau C NH NH2 C NH NH C CH3
C OH
acet ilar e h idr olizã
în cazul consumului de alcool), + H3C C NH NH2
N + H2O
• acetilatori lenți → neuropatie periferică (membre
N O
N
izoniazida acetil- acid acetilhidrazina
superioare, inferioare) datorită antagonizării vit B6 (hidrazida acidului izoniazida izonicotinic (metabolit hepatotoxic)
izonicotinic)
de către izoniazidă; se administrează vit B6,
• convulsii la pacienții predispuși la crize convulsive,
• rash cutanat, febră.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 1. TUBERCULOSTATICE MAJORE
Rifamicine: rifampicina, rifabutina, rifapentina
• Au structură asemănătoare antibioticelor macrociclice.
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza de ARN bacterian prin inhibarea ARN-polimerazei ADN-dependente.
Spectru: larg (germeni intra- și extracelulari, G+ și G-) însă datorită instalării rapide a rezistenței bacteriene se utilizează
doar pentru combaterea infecției cu Mycobacterium tuberculosis.

Rifampicina Efecte secundare:

Farmacocinetică: • rash cutanat,
• se absoarbe după administrare p.o., • greață, vomă,
• se distribuie în toate organele și lichidele biologice, • hepatotoxicitate,
• suferă circuit enterohepatic, • colorarea urinei, fecalelor, lacrimilor în portocaliu-
• metabolizare hepatică → INDUCTOR ENZIMATIC PE roșu,
CYP3A4! • administrarea intermitentă conduce la apariția
• eliminare prin bilă (fecale) și în proporție scăzută renal sau sindromului pseudogripal: febră, frisoane, mialgii (în
secreții (sudorală, lacrimală). cazuri grave: insuficiență renală, anemie hemolitică și
șoc).

Rifabutina Rifapentina
• indicat în cazul pacienților co-infectați cu HIV datorită potențalului • indicat în cazul pacienților co-infectați cu
mai scăzut de a afecta metabolizarea medicamentelor HIV
administrate concomitent (are efect INDUCTOR ENZIMATIC PE • avantaj: T1/2 lung (se administrează o
CYP3A4 cu 40% mai redus decât rifampicina). dată pe zi).

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 1. TUBERCULOSTATICE MAJORE

Pirazinamida
• se absoarbe după administrare p.o.
• în organism este hidrolizată de către pirazinamidaze la acid pirazinoic, metabolitul activ.
Mecanism de acțiune: incomplet elucidat.
Efecte secundare:
• hiperuricemie,
• hepatotoxicitate.
! Eficacitatea este maximă la începutul tratamentului de aceea se întrerupe după 2-6 luni.

Etambutol – bacteriostatic pe micobacterii.

• se absoarbe după administrare p.o.
• este metabolizat hepatic și eliminat renal.
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza peretelui celular ca urmare a inhibării arabinozil-transferazei.
Efecte secundare:
• nevrită optică: scăderea acuității vizuale, pierderea abilității de a distinge culorile roșu și verde,
• hiperuricemie prin interferare cu eliminarea urinară a acidului uric.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 2. TUBERCULOSTATICE DE ALTERNATIVĂ (MINORE)
Streptomicina, levofloxacina, moxifloxacina, azitromicina, claritromicina.
Acidul para-aminosalicilic (p.o.)
Etionamida (p.o.) – analog structural al izoniazidei.
• Utilizată în infecții cu germeni
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza acidului micolic.
multidrog-rezistenți.
• absorbţia orală este incompletă,
Mecanism de acţiune: împiedicarea
• difuziunea în ţesuturi este bună, cu realizarea de concentraţii active în LCR.
sintezei aidului folic (prin antagonism
• epurarea se face prin metabolizare hepatică și eliminare renală.
competitiv cu acidul p-aminobenzoic).
Efecte secundare:
• hepatotoxicitate, Capreomicina (parenteral)
• tulburări neurologice şi psihice: convulsii, depresie, • compus peptidic utilizat în infecții cu
• hipotiroidism, alopecie, germeni multidrog-rezistenți,
• ginecomastie, impotență sexuală. • oto-, nefro-toxică.
Cicloserina (p.o.) Mecanism de acţiune: împiedicarea
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza peretelui celular prin inhibarea sintezei proteică (mecanism similar
încorporării D-alaninei în peretele celular. aminoglicozidelor).
• absorbţia orală,
• difuziunea în ţesuturi este bună, cu realizarea de concentraţii active în LCR, Bedaquilina (p.o.)
• se elimină renal, nemetabolizată • utilizată în infecții cu germeni
Efecte secundare: multidrog-rezistenți,
• tulburări neurologice şi psihice: convulsii, anxietate, letargie, tulburări de • ↑ QT, hepatotoxică.
concentrare. Mecanism de acţiune: inhibă ATP- sintaza.
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 ANTILEPROASE Agent patogen: Mycobacterium leprae
! Rifampicina

Dapsona – bacteriostatic
Clofazimina – bacteriostatic
• se absoarbe după administrare p.o., se acumulează în
• se absoarbe după administrare p.o., distribuție
piele
bună în țeuturi, are T1/2 biologic de 70 zile
• este metabolizat prin acetilare și eliminat renal (sub
• este metabolizat prin acetilare și eliminat renal (sub
formă de compus netransformat sau sub formă de
formă de compus netransformat sau sub formă de
metaboliți).
metaboliți).
Mecanism de acțiune: similar sulfonamidelor antibacteriene
Mecanism de acțiune:
- inhibă dihidropteroat-sintetaza → inhibă sinteza de acid
• se leagă de ADN (de guanină) și împiedică
folic.
proliferarea micobacteriilor,
Efecte secundare:
• generează specii reactive de oxigen care sunt toxice
• anemie hemolitică (la pacienții cu deficit de G-6P DH),
pentru micobacterii.
methemoglobinemie,
Efecte secundare:
• neuropatie periferică.
• colorarea pielii în roz-maroniu,
Indicații:
• ihtioză, uscăciunea pielii,
• tratamentul leprei,
• depresie,
• tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii la
• enterite, hemoragii intestinale.
pacienții imunocompromiși.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Facultatea de Farmacie

ANTIPROTOZOARICE
Agenți patogeni:
• Protozoare parazite intracelular: Plasmodium spp., Tripanosoma spp.
• Protozoare parazite extracelular: Giardia lamblia, Trichomonas
vaginalis, Toxoplasma gondii

Farmacologie, anul de studiu IV

Conferențiar univ. dr. Bianca-Eugenia Ősz

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 Medicaţia
ANTIPROTOZOARICĂ

1. Antimalarice

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 ANTIMALARICE GAMETOCIDE

Femela introduce Femela preia

sporozoiți gametociții de la o
ANTIMALARICE SCHIZONTOCIDE
TISULARE (EXO-ERITROCITARE) persoană infectată →
sporozoiți

Sporozoiții
migrează în ficat → Antimalarice
merozoiți Unii merozoiți se
schizontocide
transformă în gametociți
exo-eritrocitare

În hematocit trofozoiții
Merozoiții sunt se multiplică →
eliberați și schizonți
infestează
hematiile

ANTIMALARICE Merozoiții →
trofozoiți
SCHIZONTOCIDE
HEMATICE

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Antimalarice schizontocide tisulare
(şi secundare)

Primachina (p.o) - schizontocid tisular – eradichează gameții localizați exo-eritrocitar.

Mecanism de acțiune: incomplet elucidat → metaboliții primachinei au caracter oxidant și întrerup procesele metabolice
(la nivel mitocondrial).
Efecte secundare:
• anemie hemolitică la pacieții cu deficit de G-6-P DH (datorită metaboliților cu caracter oxidant),
• doze mari: methemoglobinemie.
Indicații terapeutice: previne recurența bolii (P. vivax, P. ovale)

Atovacuona–proguanil
Indicații terapeutice: prevenția și tratamentul malariei pentru pacienții din afara zonelor endemice.
Se utilizează în cazul infecțiilor cu Plasmodium falciparum rezistente la clorochină.
Mecanism de acțiune:
Atovacuona – inhibă sinteza ADN și a pirimidinei.
Progluanilul este activat la cicloguanil – inhibă dihidrofolat reductaza → inhibă sinteza ADN.
Efecte secundare: greață, vomă, vărsături, dureri abdominale, cefalee, diaree, anorexie, tulburări de echilibru.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Antimalarice schizontocide
hematice

Clorochina – schizontocid hematic.

Indicații terapeutice:
• profilaxia malariei,
• amoebiază extraintestinală.
Mecanism de acțiune: incomplet elucidat, se concentrează în eritrocite, influențează metabolismul parazitului →
compuși cu caracter oxidant → moartea parazitului + liză eritrocitară.

Farmacocinetică: Efecte secundare/Reacții adverse:

• după administrare orală se absoarbe rapid și complet, La doze terapeutice: bine tolerată.
• volumul de distribuție este mare: se acumulează în La doze mari:
eritrocite, ficat, plămân, rinichi, leucocite, • tulburări gastro-intestinale,
• traversează BHE, • prurit,
• se metabolizează hepatic cu formare de metaboliți • cefalee,
inactivi și activi, • tulburări de vedere,
• se elimină prin urină. • prelungirea intervalului QT pe EKG.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Antimalarice schizontocide
hematice

Chinina Meflochina
Farmacocinetică: se absoarbe după administrare p.o., are Indicații terapeutice: profilaxie.
distribuție bună în țesuturi. Farmacocinetică: se absoarbe după administrare p.o.,
Efecte secundare: cinconism (greață, vomă, tinitus, vertigo). se distribuie în țesuturi, suferă circuit enterohepatic
(T1/2 = 20 zile), se elimină prin bilă sub formă de
Artemisinina metaboliți inactivi.
Indicații terapeutice: tratamentul malariei (Plasmodium Efecte secundare: tulburări SNC (halucinații,
falciparum) multi-drug rezistente. depresie), tulburări EKG (efect deprimant cardiac).
Pentru a preveni instalarea rezistenței se utilizează în combinației
cu alte antimalarice.
PREPARATE ÎNREGISTRATE: Pirimetamina – scizontocid hematic + sporonticid.
Artemeter: Mecanism de acțiune: inhibă dihidrofolat-reductaza.
• forma injectabilă (i.m.) este utilizată în special pentru cazurile Se utilizează în combinație cu alți compuși –
severe de malarie, când nu se mai poate recurge la combinații fixe:
tratamentul cu chinină. Pirimetamină + sulfadoximă
• forma orală este utilizată doar în combinație cu lumefantrina. Pirimetamină + sulfadiazonă (pt. inf. cu Toxoplasma
• Artesunat (i.v., i.m., p.o.): tratamentul malariei în combinație gondii)
cu alte antimalarice, doar curativ și nu preventiv. Pirimetamină + derivați de artemisină

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Medicaţia
ANTIPROTOZOARICĂ

2. Antitrichomonazice
și antilambliazice

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Derivaţi de imidazol
METRONIDAZOL (p.o., i.v., intravaginal)
SPECTRU : Farmacocinetică
• protozoare: Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, T. •absorbţie rapidă şi cvasi-integrală;
intestinalis, Entamoeba histolytica; • legare redusă de proteine (cca. 20%), T ½
• coci Gram pozitiv anaerobi: Peptostreptococcus, clostridii cca. 8 h
• bacili Gram negativi anaerobi: Bacteroides fragilis, • distributie largă, traversează semnificativ
Helicobacter pylori BHE;
Mecanism de acțiune: prin acceptarea unui electron de la ferodoxine • metabolizare prin glucurono-conjugare;
trece într-un anion nitro foarte reactiv (care inactivează ADN) • eliminare renală, sub formă de metaboliţi
Indicații terapeutice:
Reacții adverse:
•Sistemic:
• toxicitate neurologică (nevrite periferice, ataxie,
• dizenterie amebiană, amebiază hepatică;
vertij, convulsii);
• tricomoniază uro-genitală;
• toxicitate hematologică (neutropenie);
• lambliază (tratament 5 zile)
• toxicitate hepatică;
• infecţii grave cu anaerobi (Bacteroides
• greaţă, vomă, disgeuzie;
fragilis), eradicarea H. pylori;
• alergii, erupţii cutanate
•Local: intravaginal
• sindrom de tip disulfiram la consum de alcool
TINIDAZOL (p.o.)
ORNIDAZOL (p.o.)
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 ALȚI COMPUȘI UTILI ÎN LAMBLIAZĂ

NITAZOXANID
Indicații terapeutice: lambliază (p.o. – 3 zile), criptosporidioză (Cryptosporidium
parvum - diaree severă la pacienții imunocompromiși).

ALBENDAZOL (antihelmintic)

PAROMOMICINA
Indicații terapeutice: lambliază la femeile însărcinate.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Facultatea de Farmacie

ANTIHELMINTICE

Farmacologie, anul de studiu IV

Conferențiar univ. dr. Bianca-Eugenia Ősz

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 PLATHELMINŢI NEMATHELMINŢI

 TREMATODE
 NEMATODE

• Fascicola hepatica; • Ascaris lumbricoides,

• Schistosoma mansoni, S. Japonicum, S. haematobium • Enterobius vermicularis;
• Trichinella spiralis
• Filarii
 CESTODE
• Taenia solium;
• Taenia saginata;
• Echinococcus granulosus, E. multiloculare;
• Hymenolepis nana;
• Diphyllobotrhium latum
• Dipilidium caninum

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

MEDICAMENTE ACTIVE FAŢĂ DE NEMATODE

MEBENDAZOL
Mecanism de acțiune: se leagă de β-tubulină și inhibă
polimerizarea tubulinei în microtubuli (constituenți esențiali
ai citoscheletului celulelor eucarioților, și implicați selectiv în
diviziunea celulară și absorbția glucozei de către nematozi) →
utilizare crescută de glicogen și privarea viermilor de
principala lor sursă de energie → autoliză → moartea
parazitului (paraziții morți vor fi eliminați prin fecale).
- după administrare p.o. se absoarbe aprox 10% (alimentele
bogate în lipide îi cresc absorbția).

Indicații terapeutice:
Trichuris trichuria, Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale,
Necator americanus.
Efecte secundare: dureri abdominale, diaree.

ALBENDAZOL

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 MEDICAMENTE ACTIVE FAŢĂ DE NEMATODE
PIRANTEL (pamoat, embonat)
Mecanism de acțiune (efect de tip curarizant depolarizant): inhibă colinesteraza → ↑
Ach → stimulare musculară (faza I) → paralizie musculară (faza II)
Indicații terapeutice:
- oxiurază (Enterobius vermicularis);
- ascaridoză (Ascaris lumbricoides);
- ankilostomiază şi necatoriază (Ancylostoma duodenale, Necator americanus);
Reacţiile adverse: anorexie, greaţă, diaree, durere abdominală;
Foarte rar: cefalee, ameţeli, tulburări de somn, astenie, erupții cutanate.

LEVAMISOL
Indicații terapeutice: infestări cu: Ascaris lumbricoides, Necator
americanus, Strongyloides stercoralis, Trichostrongylus
colubriformis şi Ancylostoma duodenale.
Efecte secundare: cefalee, prurie, dureri abdominale.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 MEDICAMENTE ACTIVE FAŢĂ DE NEMATODE

TIABENDAZOL
Datorită toxicității crescute se utilizează (în unele țări)
doar topic în cutaneous larva migrans.

DIETILCARBAMAZINĂ
Antihelmintic activ față de filarii, formele larvare de T. solium și
Trichinella spiralis.
Efecte secundare: cefalee, oboseală, mialgii, artralgii, anorexie, greață,
vomaă, leucocitoză, febră, frisoane, prurit, erupții cutanate (parte din
reactiile adverse sunt atribuite endotoxinelor eliberate din filariile
omorate).
IVERMECTINA
Mecanism de acțiune: crește influxul de Cl- intracelular ca urmare a acțiune pe receptorii glutamatergici →
hiperpolarizare → paralizie → deces.
RO: tratamentul topic al leziunilor inflamatorii cauzate de acneea rozacee la pacienţi adulţi.
ALTE ȚĂRI (regiuni tropicale și subtropicale): cutaneous larva migrans, strongiloidoză, oncocerciaza (orbirea râului)
Alte indicații: pediculoză și scabie.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

MEDICAMENTE ACTIVE FAŢĂ DE TREMATODE ȘI CESTODE

PRAZIQUANTEL (nu este înregistrat în România; în NICLOSAMID

EU - decât pentru uz veterinar) Activ pe cestode.
Indicații: infestări cu trematode, cestode. Mecanism de acțiune: inhibă fosforilarea ADP-ului (este toxic
pentru parazit dar nu afectează ouăle).

ANTIPARAZITARE CU SPECTRU LARG

ALBENDAZOL (antihelmintic, antiprotozoaric)

Indicații terapeutice: SPECTRU LARG - activ faţă de paraziţii cu localizare intestinală şi
tisulară.
• Oxiurază, ankilostomiază şi necatoriază, ascaridioză, tricocefaloză – DOZĂ UNICĂ!
• Strongiloidoză suspectată sau diagnosticată, teniază, himenolepidoză (Hymenolepis
nana sau Hymenolepis diminuta) – o dată pe zi timp de 3 zile consecutiv (în cazul
himenolepidozei diagnosticate, se recomandă repetarea 3 tratamentului după un
interval de 10-21 de zile)
• Larva migrans cutanată – o dată pe zi (1-3 zile)
• Giardioză - o dată pe zi, timp de 5 zile consecutiv.
Efecte secundare: hepatotoxicitate.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.