Acizi nucleici.

Structura tridimensională
şi funcţiile acizilor nucleici. Baze azotate
false şi aplicaţiile lor în terapie
Acizi nucleici
• Acizii nucleici (acidul dezoxiribonucleic–ADN–şi acidul ribonucleic–
ARN ) constituie baza moleculară a eredităţii. ADN si ARN servesc ca
material genetic atât pentru celulele procariote, cât şi pentru cele
eucariote, pentru virusuri şi pentru plasmide, fiecare dintre aceste
sisteme biologice stocându-i în moduri diferite şi în compartimente
diferite.
• Moleculele de acizi nucleici sunt alcătuite din unităţi structurale
numite nucleotide.
Acizii deoxiribonucleici (ADN)
• La procariote ADN nu este separat de restul conţinutului celular, pe
când la eucariote, ADN este localizat în nucleu, separat de restul
celulei prin anvelopa nucleară. Mai putin de 0,1% din ADN celular al
eucariotelor este localizat în mitocondrie.
• Acizii deoxiribonucleici constau în macromolecule foarte mari,
alcătuite din deoxiribonucleotide ca unităţi de bază.
• Deoxiribonucleotidele sunt compuse din deoxiribonucleozide unite
între ele prin grupări fosfat.
• Deoxiribonucleotidele sunt compuse dintr-o bază azotată cu nucleu
purinic sau pirimidinic şi o moleculă de 2 deoxiriboză.
Bazele azotate din molecula de ADN
Bazele azotate ale moleculei de ADN sunt derivate din nucleele purinei
şi pirimidinei:

Purina Pirimidina
Bazele derivate de la purină sunt adenina (A) şi guanina
(G)

Adenina (A) Guanina (G)

Bazele derivate de la pirimidină sunt timina (T) şi
citozina (C)

Citozina (C) Timina (T)

Pentoza din componenţa ADN este deoxiriboza (prefixul deoxi
indică absenţa unei grupări –OH de la atomul de carbon 2)

β-D-2- Deoxiriboza
Bazele azotate (purinice sau pirimidinice) sunt legate de o
moleculă de deoxiriboză formând o nucleozidă

Într-o deoxiribonucleozidă atomul N 9 al purinei Într-o deoxiribonucleozidă atomul N1 al

este legat de atomul C1 al deoxiribozei pirimidinei este legat de atomul C1 al
deoxiribozei
Prin esterificarea cu acid fosforic a grupării – OH de la C5 al
deoxiribozei se obţine o nucleotidă (nucleozid 5’-fosfat)

Deoxiadenozin 5’- fosfat

Catena ADN
Structura bicatenara a moleculei ADN
• Lanturile polinucleotidice sunt rasucite cate doua, unul in jurul celuilalt, formand un dublu helix
cu sensul de rotatie spre dreapta;
• Bazele purinice si pirimidinice sunt orientate spre interiorul helixului, structurile fosfo-deoxiriboxa
spre exterior;
• Planurile nucleelor bazelor azotate sunt dispuse perpendicular pe axa helixului;
• Planurile ciclurilor furanozice ale deoxiribozei sunt dispuse la un unghi de 90º fata de planurile
bazelor azotate;
• Diametrul helixului este de 20 Å, distantele dintre bazele alaturate in secventa sunt de 3,4 Å,
nucleele acestora fiind rasucite cu aprox. 36º. Repetitivitatea spiralei este de 10 nucleotide;
• Cele doua lanturi ale helixului se asociaza prin legaturi de hidrogen create intre bazele azotate.
Complementaritatea este A-T si G-C;
• Secventa de baze in lungul lantului polinucleotidic nu este restransa in nici un fel. Aceasta
secventa inmagazineaza informatia genetica.
Legarea bazelor azotate complementare prin
legaturi de hidrogen in molecula ADN
Diagrama structurii bicatenare a ADN
(scheletul glucofosfat, colorat albastru, este orientat in
exterior)
Caracteristicile moleculelor de ADN
Microscopia electronică a demonstrat faptul că moleculele intacte de ADN
provenite de la bacterii sunt circulare (prezintă o continuitate a lanţului).
Nu toate moleculele de ADN sunt circulare. Unele ADN-uri virale sunt lineare
(bacteriofagul ).
La eucariote, ADN este localizat in nucleu, separat de restul celulei prin anvelopa
nucleară şi este ataşat de molecule proteice, formând un complex numit cromatină.
Molecula dublu elicoidală de AND este supusă la rândul său unei supraînfăşurări,
generând un superhelix.
Această supraînfăşurare are o mare importanţă biologică din două motive:
• o moleculă supraînfăşurată are o structură mult mai compactă şi ocupă spaţiu
mai puţin;
• supraînfăşurarea afectează capacitatea dublului helix de a interacţiona cu alte
molecule.
Acizii ribonucleici (ARN)
• Acizii ribonucleici sunt macromolecule liniare, formate din unităţi
nucleotidice unite prin punţi fosfodiester 3’-5’.
• Structura unităţilor constituente ale ARN diferă prin două elemente
de cea a nucleotidelor ADN
pentoza din scheletul fosfoglucidic este în
cazul ARN riboza
baza pirimidinică timina este înlocuită în ARN
de uracil, care face pereche cu adenina
Configuraţia spaţială a moleculelor de ARN
• ARN poate adopta structuri mono şi pe alocuri bicatenare. Proporţia de
zonă structurată elicoidal în diferite tipuri de ARN este în medie 50%.
• Moleculele de ARN nu pot forma dublu helix ca şi cele de ADN datorită
interferenţelor sterice induse de gruparea –OH de la atomul C2 al moleculei
de riboză.
• Totuşi, ARN poate adopta o formă modificată de dublu helix în care
perechile de baze sunt deviate cu aproximativ 200 în afara axei
perpendiculare a helixului.
• Numărul nucleotidelor din moleculele de ARN poate varia de la 75 până la
mai multe mii.
• Exceptând genomul unor virusuri, moleculele de ARN sunt monocatenare.
De aceea, în macromoleculele de ARN bazele complementare nu se găsesc
în raport 1:1.
Tipuri de ARN
• ARN-ul mesager (ARNm) constituie matriţa pentru sinteza proteinelor. O
moleculă de ARNm este produsă de fiecare genă în scopul de a sintetiza în
final o proteină proprie, codificată de acea genă. Din acest motiv
moleculele de ARNm sunt foarte heterogene, diferind considerabil ca masă,
lungime, compoziţie în baze azotate. Acest tip de ARN are molecule
monocatenare liniare. ARNm din celulele eucariote au timpi de viată de
ordinul orelor.
• ARN-ul de transport (ARNt) transportă aminoacizii activaţi la ribozomi
pentru realizarea legăturilor peptidice. Există cel puţin un tip de ARNt
pentru fiecare aminoacid proteic în parte. ARNt sunt molecule constituite
din aproximativ 75 nucleotide şi având o masă de aproximativ 25 kd. În
aceste molecule procentul de baze complementare este deosebit de mare
fată de celelalte specii de ARN, raportul A+G/U+C fiind apropiat de 1. ARNt
din nucleu (nu şi cel din mitocondrie) prezintă o conformaţie în foaie de
trifoi cu patru foi. Are patru zone dublu catenare între care se intercalează
3 zone necomplementare care formează bucle.
Structura unei molecule de ARNt
Tipuri de ARN
• ARN ribozomal (ARNr) constituie componenta majoră a ribozomilor şi are
atât rol catalitic cât şi structural în sinteza proteinelor. ARNr reprezintă tipul
de acid ribonucleic cel mai abundent şi mai stabil metabolic. Aceste
molecule se agregă cu diverse proteine şi lipide, constituind particule
ribonucleoproteice numite ribozomi. Acestea constituie sediul biosintezei
proteinelor, permiţând conlucrarea ARNm, ARNt şi ARNr în vederea
desfăşurării procesului de sinteză a proteinelor.
• ARN nuclear de mici dimensiuni este întâlnit la eucariote şi este constituit
din aproximativ 90- 300 nucleotide. Conţine un procent mare de uracil.
Este implicat în procesarea ARNm şi în fenomenele de reglaj genetic. Se
găseşte cu precădere în nucleu, asociat cu proteinele, generând
ribonucleoproteine.
Baze azotate false şi aplicaţiile lor în terapie

În terapie sunt utilizaţi analogi structurali ai bazelor azotate. Aceşti

analogi, ca şi nucleozidele ce-i conţin se comportă ca antimetaboliţi,
putând să acţioneze fie prin incorporare în acizii nucleici nou sintetizaţi,
fie prin inhibarea unor enzime implicate în biosinteza ADN. Acţiunile lor
pot fi: antivirală, antimitotică (antitumorală), imunosupresoare,
antigutoasă.
Compuşi cu acţiune antitumorală
5-fluorouracilul este utilizat în 6-tioguanina este utilizată pentru
tratamentul unor forme de cancer tratamentul leucemiei mieloide acute şi
cronice, precum şi al leucemiei limfoide
acute
6-mercaptopurina este un agent chimioterapic utilizat în tratamentul
leucemiei limfoblastice acute, bolii Crohn și al colitei ulcerative. Este un
analog de purină, acționând ca antimetabolit.
În tratamentul hiperuricemiei şi al gutei se utilizează inhibitori ai sintezei
“de novo” ai purinelor, cum este allopurinolul.
Azatioprina este o moleculă derivată din nucleul purinei, fiind
utilizată ca imunosupresiv, în prevenirea fenomenului de
rejecţie a grefelor
Zidovudina, cunoscută și sub numele de azidotimidină, este un
medicament antiretroviral utilizat pentru prevenirea și tratarea
HIV/SIDA.