ARTICOL SPECIAL

Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul

ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament
și monitorizare†
Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up†
J. B. A. G. Haanen1, F. Carbonnel2, C. Robert3, K. M. Kerr4, S. Peters5, J. Larkin6 & K. Jordan7 din partea Grupului de
lucru pentru Ghidurile ESMO*
1
Netherlands Cancer Institute, Division of Medical Oncology, Amsterdam, Olanda; 2Department of Gastroenterology, Kremlin Bicêtre Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux
de Paris (AP-HP), Paris, Franța; 3Department of Medicine, Dermatology Unit, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif, Franța; 4Department of Pathology, Aberdeen University
Medical School & Aberdeen Royal Infirmary, Aberdeen, UK; 5Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveția; 6Royal Marsden
Hospital NHS Foundation Trust, London, Marea Britanie; 7Department of Medicine V, Hematology, Oncology and Rheumatology, University Hospital of Heidelberg, Heidelberg,
Germania

*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de ESMO Guidelines Committee: Mai 2017.

Aspecte generale ale blocării punctelor
de control imun
Incidență și epidemiologie
Imunoterapia cu anticorpi monoclonali (MoAb) care vizează antige-
nul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA4) și receptorul 1 cu rol în
controlul morţii celulare programate(PD-1) și ligandul său PD-L1
au devenit terapia standard într-un număr tot mai mare de indicații
(Tabel 1). Prin urmare, un număr din ce în ce mai mare de pacienți
vor fi expuși la aceste medicamente, cu riscul de a dezvolta toxicități
în urma acestor tratamente. Incidența toxicității variază în funcție
de punctul de control imun vizat. Toxicitățile produse de inhibitorii
punctului de control imun (ICPis) pot fi împărțite în reacții la admi-
nistrarea acestora și evenimente adverse asociate imunității (irAE)
sau evenimente adverse de interes special (AEoSI). Acestea din urmă
vor face obiectul acestor ghiduri clinice. Poate fi implicat orice organ
sau țesut, cu toate că unele irAE survin mult mai frecvent decât al-
tele. IrAE afectează cel mai frecvent pielea, colonul, sistemul endo-
crin, ficatul și plămânii. Alte irAE sunt foarte rare, dar pot fi foarte
grave, chiar letale, cum sunt tulburările neurologice și miocardita.
Toxicitatea asociată imunoterapiei cu Ipilimumab
Au fost raportate irAEs cauzate de ipilimumab, antigen anti-CTLA4,
la o doză de 3 mg/kg, la 60% -85% dintre pacienți [1, 2], majoritatea
fiind de gradele 1 și 2, dar între 10% și 27% dintre pacienți au dezvol-
tat toxicități de gradul 3 până la 4 și a fost raportată o rată deces de
2,1% asociat cu ipilimumab în primul studiu de fază III [1]. Debutul
acestor toxicități variază, însă are loc, de obicei, în primele 8 până la
12 săptămâni de la inițierea tratamentului [un exemplu de debut al
evenimentelor adverse (AE) după tratamentul cu ipilimumab este pre-
zentat în Figura 1], prima care se manifestă fiind adesea toxicitatea cu-
tanată. Aceste toxicități sunt dependente de doză, deoarece nu au fost
observate AE de grad 3 până la 4 la o doză de 0,3 mg kg ipilimumab,
în timp ce toxicitatea a crescut la 30% pentru o doză de 10 mg/kg [3].
În administrarea adjuvanta de ipilimumab de 10 mg/kg, urmată de o
doză de întreținere, ratele irEA de grad 3 și 4 au fost de 41,6%, iar rata
irAE de grad 5 a fost de 1,1% [4].
Toxicitățile asociate cu blocarea PD-1/PD-L1
Efectul advers raportat cel mai frecvent în cazul agenților anti-PD-1/
PD-L1 este fatigabilitatea. Incidența fatigabilității, a cărei patogenii
nu este pe deplin înțeleasă, în cadrul studiilor cu un singur medica-
ment, este de 16% -37% pentru agențiianti-PD-1 și 12% -24% pentru
agențiianti-PD-L1 [5]. Oboseala poate fi atribuită hipotiroidismului
doar la o minoritate de pacienți. Toxicitățile de grad înalt cauzate de
agenții anti-PD-1 (nivolumab sau pembrolizumab) sunt mai puțin
frecvente decât cele cauzate de agentul anti CTLA4 ipilimumab.
Pentru nivolumab, orice AE asociat tratamentului a fost raportat la
74% -85% dintre pacienți, 12% -20% fiind de gradul 3 și 4 [2,6,7]
pentru pacienții cu melanom metastatic, respectiv 58% și 7% pentru
cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) de tip scuamos în stadiu
avansat refractar la cisplatin [8], 69% și, respectiv, 10% pentru NSCLC
non-scuamos metastatic refractar la cisplatin [9] și respectiv 79% și

© The Author 2017. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați:
journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv119–iv142, 2017
doi:10.1093/annonc/mdx225

234
 Haanen et al.

Tabel 1. Indicațiile aprobate ale ICPis

Medicament Indicaţii Aprobarea EMA/FDA
Ipilimumab Melanom metastatic EMA+FDA
Terapie adjuvantă în melanom stadiul III FDA
Nivolumab Melanom metastatic EMA+FDA
De linia a 2-a în NSCLC metastatic EMA+FDA
De linia a 2-a în RCC metastatic EMA+FDA
Boala Hodgkin clasică a
EMA+FDA
SCCHNb recidivant sau metastatic EMA+FDA
UCCc avansat local sau metastatic EMA+FDA
Pembrolizumab Melanom metastatic EMA+FDA
De linia a 2-a în NSCLC metastatic (PD-L1 ≥ 1%) EMA+FDA
De prima linie în NSCLC metastatic (PD-L1 ≥ 50%) EMA+FDA
De prima linie în NSCLC metastatic în asociere FDA
cu pemetrexed + carboplatină
Boala Hodgkin clasică EMAa+FDAd
UCCc avansat local sau metastatic FDA
Neoplazii metastatice cu deficiență de MSI-H sau MMR e
FDA
Atezolizumab UCC avansat local sau metastatic
c
FDA
De linia a 2-a în NSCLC metastatic FDA
Avelumab UCC avansat local sau metastatic
c
FDA
Carcinom cu celule Merkel metastatic FDA
Durvalumab UCC avansat local sau metastatic
c
FDA
Ipilimumab + nivolumab Melanom metastatic EMA+FDA
a
Pentru tratamentul pacienților cu cHL care a recidivat sau a evoluat după auto-HSCT și tratament post-transplant cu bontuximab vedotin. bPentru tratamentul
pacienților cu SCCHN recidivant sau metastatic ce progresează sau după tratament pe bază de platină. cPentru pacienții cu UCC local avansat sau metastatic ce
progresează în timpul sau după chimioterapie pe bază de platină sau în decursul a 12 luni de tratament neoadjuvant sau adjuvant cu chimioterapie ce conține
platină. dPentru tratamentul pacienților adulți și copii și adolescenți cu cHL refractar sau recidivant după 3 sau mai multe linii de terapie. ePentru pacienții adulți
și copii și adolescenți cu CRC MSI-H sau dMMR care a progresat după tratamentul prealabil și care nu au opțiuni alternative de tratament satisfăcătoare sau cu
CRC MSI-H sau dMMR care a progresat după tratamentul cu fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.
Auto-HSCT, transplant de celule stem hematopoietice autologe; cHL, limfom Hodgkin clasic; CRC, cancer colorectal; dMMR, deficit de MMR; EMA, Agenția
Europeană pentru Medicamente; FDA, Food and Drug Administration; ICPi, inhibitor al punctului de control imun; MMR, repararea necorespunzătoare a ADN;
MSI-H; instabilitate microsatelită-mare; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PD-L1, ligandul 1 pentru moarte programată; RCC, carcinom cu celule renale;
SCCHN, carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului; UCC, carcinom urotelial.

respectiv 19% pentru carcinomul renal metastatic și refractar la inhi-

bitori de tirozin kinază[10].
În ceea ce privește administrarea de pembrolizumab, studiul
Erupție cutanată, prurit Keynote-002, care a comparat pembrolizumab administrat în doze de
Toxicitate hepatică 2 și 10 mg/kg versus chimioterapie la pacienții cu melanom metas-
Diaree, colită tatic tratați anterior cu ipilimumab, a arătat irAE de gradul 1 și 2 la
Hipofizită
57% -60% dintre pacienți și toxicitate de gradul 3 și 4 la 14 % dintre
Grad de toxicitate

pacienți [11]. În studiul Keynote-006 ce a comparat pembrolizumab,

administrat în doză de 10 mg/kg la intervale de 3 sau 2 săptămâni, cu
ipilimumab, toxicitatea asociată tratamentului a fost observată la 73%
-80% dintre pacienți, 10% - 13,5% prezentând AE de grad 3 sau mai
mare [12]. Cu un design similar cu Keynote-002, studiul Keynote-010
la pacienții cu NSCLC refractar la cisplatina comparat pembrolizu-
mab (2 mg/kg) și pembrolizumab (10 mg/kg) cu docetaxel. AE aso-
02 46 81 01 21 4 ciate tratamentului raportate în grupurile tratate cu pembrolizumab
au fost de 63% și 66% pentru orice AE și 13% și respectiv 16% pentru
Timp (săptămâni) toxicități de gradele 3 și 4 [13]. În studiul Keynote-024, pembrolizu-
mab administrat în doze fixe de 200 mg la intervale de 3 săptămâni a
fost comparat cu chimioterapia pe bază de cisplatin ca tratament de
Figura 1. Momentul apariției evenimentelor adverse imune după tratamen- primă linie în cazul pacienților cu NSCLC metastatic (expresia tumo-
tul cu ipilimumab. rală a PD-L1 ≥ 50%). A fost raportată toxicitate asociată tratamentului
Retipărit după [86] cu permisiune. VC 2012 American Society of Clinical Onco- la 73,4% (orice AE) dintre pacienți și la 26,6% dintre pacienți au fost
logy. Toate drepturile rezervate. raportate AE de gradul 3 sau mai mare [14].
235
 Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†

5.6 (0.1–55.0)
Cutanate (n=18)
19.4 (1.3–50.9)
Cutanate (n=5)
7.4 (1.0–48.9)
Gastrointestinale (n=46)
26.3 (13.1– 57.0)
Gastrointestinale (n=7)
12.1 (2.9–17.0)
Endocrine (n=15)
28.6 (19.1– 38.1)
Endocrine (n=2)
7.4 (2.1– 48.0)
Hepatice (n=60)
14.1 (1.9–25.1)
Hepatice (n=8)
3.7 (3.7–9.4)
Pulmonare (n=3) NIVO+IPI
6.7 (6.7–6.7)
Pulmonare (n=1) NIVO
11.3 (3.3–23.7)
Renale (n=6)
50.9 (50.9– 50.9)
Renale (n=1)

Săptămâni 01 0 20 30 40 50 60

Cercurile reprezintă mediane; liniile semnifică intervale

Combinația ipilimumab + nivolumab:
Nivolumab ca agent unic:

Figura 2. Timpul până la debutul AE de gradul 3-4selectate asociate cu tratamentul. AE, eveniment advers; IPI, ipilimumab; NIVO, nivolumab.
Retipărit după [87] cu permisiune.

Toxicitățile asociate blocadei imune CTLA4- PD-1/
PD-L1
Combinațiile de imunoterapice au fost aprobate numai pentru
pacienții cu melanom metastatic. Efectele adverse asociate tratamen-
tului au fost observate la 95% dintre pacienți. La 55% dintre pacienți
aceste AE au fost de gradul 3 sau mai mare [2]. Debutul toxicității de
gradul 3 și 4 în cazul monoterapiei cu nivolumab sau al imunoterapiei
cu combinații de medicamente diferă, deoarece irAE nu numai că se
pot apărea mai devreme în imunoterapia combinată, dar se pot dez-
volta într-o perioadă prelungită de timp (Figura 2).
Aspecte generale ale irAE
În general, irAE debutează destul de devreme, în cea mai mare par-
te în câteva săptămâni până la 3 luni de la inițierea terapiei blocadei
imune. Cu toate acestea, apariția primului irAE a fost raportată chiar
la distanță de 1 an de la întreruperea tratamentului.
Rolul biopsiei tisulare în diagnosticul toxicității asociate trata-
mentului imun nu este stabilit. Unele recomandări sugerează efec-
tuarea biopsiei tisulare în toxicitatea de grad înalt(3 și 4) [cutanată,
gastrointestinală (GI), hepatică, renală, pulmonară] unde există dubii
privind etiologia complicației,iar gestionarea acesteia poate fi modifi-
cată de rezultatul biopsiei [15]. În general, atunci când este efectuată
biopsia în astfel de circumstanțe, anatomopatologul trebuie să fie in-
format cu privire la motivele specifice pentru efectuarea biopsiei.
Selecția pacienților și bilanțul inițial
Înainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie evaluați în ceea
ce privește susceptibilitatea de a dezvolta irAE. Această evaluare inclu-
de istoricul pacientului (și antecedentele familiale), starea fizică gene-
236
rală, bolile autoimune, teste de laborator inițiale și imagistică (tabelul
suplimentar S1 disponibil la Annals of Oncology online) [în general
tomografii computerizate (CT) toracice, abdominale/pelvine și ade-
sea explorarea imagistică prin rezonanță magnetică cerebrală(RMN)].
Pacienții cu antecedente de boală autoimună sau care sunt tratați în
mod activ pentru o boală autoimună prezintă riscul de agravare a
bolii autoimune în timpul tratamentului cu medicamentele blocadei
imune [16]. În mod similar, pacienții care au prezentat irAE cu ipi-
limumab sunt expuși riscului de a dezvolta irAE și după tratamentul
anti-PD-1 și invers [16, 17]. Rezultatele din aceste serii retrospective
au arătat o rată mai mare a toxicității de gradul 3 și 4 la pacienții tratați
cu ipilimumab după tratament anterior cu anti-PD-1 (până la 35%) și
pacienții care au dezvoltat toxicități de gradul 3 și 4 sub ipilimumab,
urmat de tratament cu anti-PD-1, au dezvoltat irAE de gradul 3 și 4 a
în> 20% din cazuri. Cu toate acestea, intervalul de timp dintre ultima
doză a primului medicamentului și inițierea celui de-al doilea me-
dicament poate fi important, având în vedere timpii de înjumătățire
prelungiți ai acestor MoAb.
Pacienții trebuie informați cu privire la posibilele AE asociate
imunoterapiei înainte de inițierea tratamentului. În toate cazurile,
pacienții trebuie să înștiințeze direct medicul sau echipa medicală
(asistent, medic) cu privire la AE. Prezența irAE necesită acționare
rapidă cu măsuri pentru a preveni agravarea în continuare a acestora.
În multe cazuri, în special cele mai severe, imunoterapia trebuie între-
ruptă și pot fi necesare medicamente imunosupresoare sau modula-
toare imune, inclusiv corticosteroizi în doze mari și uneori antagoniști
ai factorului de necroză tumorală alfa (TNFa), micofenolat sau
tacrolimus, pentru a depăși aceste toxicități, urmată de o descreștere
treptată/progresivă a imunosupresiei. Tratamentul pe termen lung
(> 6 săptămâni) cu medicamente imunosupresoare sau utilizarea in-
fliximabului crește posibilitatea de infecții oportuniste; prin urmare,
trebuie avută în vedere profilaxia pneumocistozei în conformitate cu
Haanen et al.
ghidurile locale. Foarte important, până în prezent nu există dovezi
că rezultatul clinic al pacienților cu ICPis este influențat de utilizarea
agenților imunosupresori pentru managementul toxicității asociate cu
imunoterapia [7, 18].
Toxicitate cutanată asociată
tratamentului imun
Incidență
AE cutanate se numără printre cele mai frecvente AE observate la
pacienții tratați cu MoAb inhibitori fie ai CTLA4 (ipilimumab la 43%
-45% dintre pacienți) fie ai PD-1 (nivolumab și pembrolizumab la
~ 34% dintre pacienți) [1, 3, 19 , 20] și se dezvoltă de obicei la începu-
tul tratamentului (în primele săptămâni de la inițiere).
Cu toate acestea, reacțiile adverse cutanate grave sunt rare și, de
obicei, nu necesită reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
Un efect advers imun, vitiligo, pare să fie asociat cu răspunsuri clinice
bune la MoAb anti-PD-1 la pacienții tratați pentru melanom [21].
Cele mai frecvente AE cutanate sunt erupțiile cutanate, pruri-
tul și vitiligo, dar acesta din urmă apare mai ales la pacienții tratați
pentru melanom [20]. Erupția cutanată este raportată la aproximativ
24% dintre pacienții tratați cu ipilimumab, la aproximativ 15% din-
tre cei cărora li se administrează MoAb anti-PD-1 și la 40% dintre
pacienții tratați cu ipilimumab și nivolumab în asociere. Cu toate
acestea, erupțiile cutanate de grad 3 sau 4 sunt rare, cu o incidență de
<3% cu ipilimumab în monoterapie sau anti-PD-1 și <5% cu ipilimu-
mab în combinație [2, 22]. Pruritul este raportat în aproximativ 25%
-35% dintre cazuri cu ipilimumab, 13% - 20% cu tratament anti-PD-1
și 33% cu combinație, dar poate ajunge la grad 3 și 4 la <2,5% [22].
Vitiligo este raportat la aproximativ 8% dintre pacienții cu mela-
nom tratați cu MoAb anti-PD-1 [20] sau cu o combinație de inhibitori
ai punctului de control imun, dar este raportat mai rar la ipilimumab
în monoterapie. Într-un mic studiu prospectiv, vitiligo a fost raportat
la până la 25% dintre pacienții tratați cu pembrolizumab [21]. Este
posibil ca incidența prezenței de vitiligo să fie subestimată în studi-
ile clinice, din cauza faptului că pacienții nu sunt consultați în mod
obișnuit și nu sunt supuși sistematic unui examen obiectiv complet,
cu examinarea întregului tegument de către un dermatolog. În acest
studiu, apariția vitiligo a fost asociată semnificativ cu răspunsul clinic
la tratament. Dezvoltarea vitiligo-ului este observată predominant la
pacienții cu melanom tratați cu ICPis, dar nu și la cei cu NSCLC sau
cancer renal. Mai rar, au fost raportate alte AE cutanate cauzate de
tratamentul cu inhibitori ai punctului de control imun: alopecia are-
ata, stomatită, xeroza cutanată și fotosensibilitate. Exacerbarea psori-
azisului la aceste medicamente a fost raportată anecdotic, precum și
reacțiile cutanate psoriaziforme sau lichenoide la pacienții fără ante-
cedente pentru astfel de boli cutanate [19,23].
Din punct de vedere histopatologic, reacțiile cutanate pot fi clasi-
ficate în patru grupe largi [24]:
• Afecțiuni cutanate inflamatorii, care includ modificări specifice
pentru inflamația acută, subacută sau cronică cu anumite pattern-
uri de manifestare, asociate cu modificări epidermale variate, in-
clusiv reacții psoriaziforme sau lichenoide. Dermatita cronică cu
interfață lichenoidă este prezentă frecvent [25,26];
• Leziuni cutanate buloase de tip imun asemănătoare dermatitei her-
petiforme sau pemfigusului bulos;
• Modificarea keratinocitelor - boala Grover [27]/diskeratoza acan-
tolitică;
• Reacție imună mediată de modificarea melanocitelor (regresia ne-
vilor, prurigo nodularis, melanoză tumorală și vitiligo).
Diagnostic și anatomopatologie/biologie moleculară
În cazul în care un pacient tratat cu un inhibitor al punctului de con-
trol imun prezintă o AE cutanată, prima cerință este aceea de a exclu-
de orice altă etiologie a problemei cutanate, cum ar fi o infecție, efectul
unui alt medicament sau o afecțiune a pielii legată de o altă boală sis-
temică. În continuare, trebuie evaluată severitatea AE cutanat printr-o
examinare fizică atentă și detaliată a pielii, inclusiv a suprafețelor mu-
coasei, aprecierea stării generale a pacientului (febră, adenopatii, etc.)
și, dacă este necesar, trebuie efectuate teste biologice ce includ hemo-
leucogramă, funcția hepatică și renală. Acest lucru va ajuta la elimina-
rea posibilității unei urgențe dermatologice, cum ar fi erupția cutanată
cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), dermatoza neutrofilă
febrilă acută (sindromul Sweet), sindromul Stevens-Johnson sau ne-
croliza epidermică toxică (TEN). În astfel de cazuri care pun în pericol
viața (au fost deja descrise cazuri fatale), tratamentul cu inhibitor (i)
al (ai) punctului de control imun trebuie întrerupt definitiv, pacientul
trebuie spitalizat și trebuie inițiat imediat tratamentul simptomatic de
către un dermatolog sau într-o unitate de dermatologie specializată .
Pentru a măsura severitatea AE cutanate, de obicei este utilizată
clasificarea Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimentele
Adverse (CTCAE).
În ceea ce privește erupția cutanată maculopapulară care este de
fapt cel mai frecvent eveniment advers cauzat de inhibitorii punctului
de control imun, a patra versiune a clasificării CTCAE propune urmă-
toarea delimitare:
• Gradul 1: macule/papule care acoperă<10% suprafața corporală
(BSA) cu sau fără simptome (de exemplu, prurit, arsură, senzație
de constricție);
• Gradul 2: macule/papule care acoperă 10% -30% BSA cu sau fără
simptome (de exemplu, prurit, arsură, senzație de constricție); limi-
tarea activităților instrumentale din viața de zi cu zi (ADL);
• Gradul 3: macule/papule care acoperă> 30% BSA cu sau fără simp-
tome asociate; limitarea auto-îngrijirii ADL;
• Gradul 4: erupție papulopustulară asociată cu suprainfecție care
pune în pericol viața; Sindrom Stevens-Johnson, TEN și dermatită
buloasă care acoperă> 30% din BSA și necesită internare în unitatea
de terapie intensivă (ICU).
Relaționarea cu deteriorarea activităților zilnice instrumentale
sau de auto-îngrijire este adecvată pentru a evalua severitatea AE, pre-
cum și impactul acesteia asupra vieții pacientului. Cu toate acestea,
faptul că o erupție cutanată ce implică > 30% BSA este automat clasifi-
cată ca fiind de grad 3, este discutabil. Într-adevăr, atunci când erupția
cutanată este difuză, dar de intensitate ușoară și nu este asociată cu
alte simptome suplimentare, gradul 2 pare mai adecvat decât gradul 3.
Cea de-a cincea versiune a CTCAE va oferi o clasificare mai adec-
vată pentru AE cutanate.
Gestionarea erupției cutanate
Pentru AE cutanate de grad 1 cum sunt erupțiile cutanate și/sau pruritul,
tratamentul cu inhibitori ai punctului de control imun poate fi continuat
(vezi Figurile 3 și 4). Simptomele pot fi tratate cu emoliente topice, anti-
histaminice orale și/sau corticosteroizi topici cu acțiune moderată. În ca-
zul AE cutanate de grad 2, tratamentul cu inhibitori ai punctului de con-
trol imun poate fi continuat, însă trebuie monitorizat săptămânal până
la ameliorare. Dacă AE nu se rezolvă, tratamentul trebuie întrerupt până
când AE cutanate devin de gradul 1. Tratamentul simptomatic constă în
emoliente locale, antihistaminice orale și steroizi topici cu acțiune medie-
puternică. AE cutanate de gradul 3 necesită, de asemenea, întreruperea
imediată a tratamentului cu inhibitori ai punctului de control imun, până
când acestea AE revin la gradul 1.
Tratamentul include unguente topice, antihistaminice orale și
steroizi topici puternici [II, B]. Corticosteroizii sistemici 0,5-1 mg/
kg pot fi luați în considerare, în funcție de gravitatea simptome-
lor. În cazul unui eveniment rar de toxicitate cutanată de gradul
4, tratamentul cu inhibitori ai punctului de control imun trebu-
ie întrerupt, iar pacienții trebuie să fie internați imediat și să fie
supravegheați de un dermatolog. Tratamentul constă în adminis-
trarea intravenoasă (i.v.) (metil) prednisolon 1-2 mg/kg, cu redu-
cerea progresivă a dozelor pe măsură ce simptomele de toxicitate
revin la normal [II, B].
237
 Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†

Gradul simptomelor Calea de gestionare Evaluare și investigații

Se va evita iritarea pielii,

expunerea la soare, se recomandă
Gradul 1: emoliente topice Examinare fizică
erupție cutanată, cu sau fără simptome,
Unguent cu corticosteroizi Se vor exclude alte cauze,
<10% BSA
(eficacitate slabă) od +/- antihistaminice orale sau de ex. viroză, infecție, alte erupții cutanate
(a se vedea figura 4)
topice pentru prurit
Se va continua tratamentul

Tratament de susținere, ca mai sus

Gradul 2:
Unguent cu corticosteroizi (eficacitate moderată) Ca mai sus
erupții cutanate ce acoperă
od sau cremă (puternică) bd +/- antihistaminice orale Se va lua în considerare trimiterea
10% -30% BSA
sau topice pentru prurit la un dermatolog și biopsia cutanată
(a se vedea figura 4)
Se va continua tratamentul cu ICPi

Se va întrerupe tratamentul cu ICPi

Gradul 3:
erupții cutanate> 30% BSA
(a se vedea figura 4)
sau de grad 2 cu simptome importante
Tratamente topice ca cele de mai sus (puternice)
Se va iniția tratament cu corticosteroizi: în cazuri
ușoare până la moderate 0,5-1 mg/kg prednisolon
timp de 3 zile, apoi se va reduce doza treptat în La fel ca pentru gradul 1
decurs de 1-2 săptămâni; Consult dermatologic
sau în cazuri severe (metil) prednisolon 0,5 -1 mg / Se va lua în considerare biopsia “punch”
kg i.v. și apoi corticosteroizi orali după răspuns, apoi și fotografia clinică
se va reduce doza treptat în decurs de 2-4 săptămâni
În cazul ameliorării la G1/G2 ușor se va relua
tratamentul cu ICPi după discuții cu pacientul și
consultantul

Gradul 4: (metil) prednisolon 1-2 mg/kgi.v. La fel ca pentru gradul 1

afectarea pielii> 30% BSA Consult dermatologic
(a se vedea Figura 4) Se va solicita urgent consult dermatologic
Biopsie “punch”
cu simptome asociate(de exemplu, eritem, Se va întrerupe tratamentul cu ICPi Fotografie clinică
purpură, detașarea epidermului)

Figura 3. Toxicitatea asociată cu ICPi: gestionarea erupțiilor/toxicității cutanate.

AE cutanate recunoscute includ: (i) cele mai frecvente: eritem, erupție maculopapulară și pustulopapulară; (ii) rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Steven-
Johnson și DRESS; (iii) vasculita poate fi prezentă, de asemenea, cu erupție purpurică.
AE, eveniment advers; bd, de două ori pe zi; BSA, suprafața corporală; DRESS, erupții cutanate cu eozinofilie și simptome sistemice; ICPi, inhibitor al punctului
de control imun; i.v., intravenos; od, o dată pe zi.

Endocrinopatiile asociate fost detectați anticorpianti-tiroidieni), comparativ cu 8% la pacienții

tratamentului imun
Afecțiunile tiroidei
Cu toate că afecțiunile glandei tiroide au fost observate destul de
frecvent la pacienții tratați cu imunoterapii precum citokine de tip
interleukină-2 și interferon de tip I, incidența acestora a crescut con-
siderabil după introducerea ICPis. Au fost raportate atât hiper- cât
și hipotiroidismul, deși hipotiroidia este mai frecventă decât hiper-
tiroidismul. Acesta din urmă este adesea tranzitoriu și poate prece-
de hipotiroidismul. Totuși, sunt disponibile puține informații despre
patogenia tulburărilor tiroidiene cauzate de ICPis. Se consideră că
este mediată de celule T și nu prin autoimunitate mediată de celulele
B. Recent, un grup de 51 de pacienți cu NSCLC tratati cu pembroli-
zumab în studiul Keynote-001 a fost urmărit prospectiv, fiind măsu-
rate nivelurile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH), triiodoti-
roninei si tiroxinei (FT3, FT4) și a anticorpilor anti-tiroidieni (Abs)
[28]. Incidența disfuncției tiroidiene care a necesitat tratament de
substituție hormonală a fost de 21% (la 80% dintre acești pacienți au
238
care nu au dezvoltat disfuncție tiroidiană. Aceste rezultate sugerează
că patogenia bolii tiroidiene autoimune și disfuncția glandei tiroide ca
irAEs ar putea avea o patogenie similară.
Disfuncția tiroidiană este cel mai frecvent raportată în contextul
tratamentului cu anti-PD-1/PD-L1 sau în combinația de medicamen-
te anti-CTLA4 și agenți care blochează axul PD-1/PD-L1. Cu ipilimu-
mab (3 mg/kg), incidența raportată a fost între 1% și 5% [1, 2], dar a
fost observată o incidență mai mare (până la 10%) la dozele mai mari
de ipilimumab (10 mg/kg ) [4].
În cazul terapiei anti-PD-1 (pembrolizumab sau nivolumab) sau
anti-PD-L1 (atezolizumab), rata de disfuncție tiroidiană raportată
variază de la 5% la 10% (indiferent de tipul tumorii) [6,10,12]. În ca-
zul imunoterapiei combinate (ipilimumab 3 mg/kg plus nivolumab
1 mg/kg), frecvența tulburărilor tiroidiene crește cu 20% [2]. Aceste
evenimente sunt rareori de severitate mai mare ca gradul 2. În majo-
ritatea cazurilor, disfuncția tiroidiană este decelată prin teste de sân-
ge de rutină (TSH și FT4); acestea trebuie efectuate înainte de fiecare
perfuzie sau cel puțin o dată pe lună (în cazul perfuzărilor efectuate la
intervale de 2 săptămâni).
Haanen et al.
4.5%
18%
4.5% 4.5%
9% 9%
Figura 4. Reprezentarea schematică a suprafeței corporale (BSA).
Gestionare
Chiar și în cazul hipotiroidismului subclinic, tratamentul de
substituție cu hormoni tiroidieni trebuie luat în considerare în cazul
unor acuze subiective precum fatigabilitatea sau alte simptome care
pot fi atribuite hipotiroidismului [IV-V, B]. La pacienții simptoma-
tici, în special în cazul hipertiroidismului, trebuie inițiat tratament cu
beta-blocante (propranolol sau atenolol) [IV-V, B]. Rar este necesară
administrarea de carbimazol sau corticosteroizi. În aceste cazuri, tra-
tamentul cu ICPis trebuie întrerupt până la dispariția simptomelor.
Terapia hormonală de substituție (HRT) este, de obicei, de lungă du-
rată (vezi Figura 5).
Hipofizita
Înainte de introducerea terapiei anti-CTLA4, hipofizita, o inflamație a
lobului anterior al glandei pituitare, a fost extrem de rară. În prezent,
au fost raportate rate ale incidenței hipofizitei de 1%, 16% și respectiv
8% pentru ipilimumab 3 mg/kg, ipilimumab 10 mg/kg și combinația
dintre ipilimumab și nivolumab [1, 2, 4].
Hipofizita este foarte rară la pacienții tratați cu anti-PD-1 și anti-
PD-L1 [29].
Etiologia hipofizitei induse de terapia anti-CTLA4 rămâne ne-
rezolvată. Recent, într-un model murin, a fost demonstrat un nivel
scăzut al ARN ectopic și al expresiei proteinei CTLA4 în celulele se-
cretoare de tirotropină și prolactină din glanda pituitară [30]. Până în
prezent nu a fost găsită nicio explicație pentru această expresie. Trata-
4.5%
18%
4.5 % 4.5 %
1%
9% 9%
mentul anti-CTLA4 a dus, totuși, la infiltrarea cu celule mononucleare
a glandei pituitare, apariția de anticorpi anti-pituitari și activarea cas-
cadei complementului la aceste animale, provocând inflamația glan-
dei, similară cu cea observată în hipofizita dezvoltată la pacienți. Nu se
știe dacă această expresie ectopică a CTLA4 apare la om.
Pacienții pot prezenta diferite simptome. Cefaleea și tulburările
de vedere necesită o evaluare imediată și un diagnostic diferențial cu
metastazele cerebrale, boala leptomeningeală, boala cerebrovascula-
ră și hipofizita. RMN-ul cerebral poate vizualiza o glandă pituitară
edemațiată sau cu dimensiuni crescute. Frecvent, valorile scăzute si-
multan ale TSH-ului seric, ale hormonului adrenocorticotrop și/sau
hormonului de stimulare foliculară/hormonului luteinizant (FSH/
LH) indică hipofizita ca fiind diagnosticul cel mai probabil. Pacienții
pot prezenta hipotiroidism și/sau hipocorticism și pot avea simptome
legate de nivelurile scăzute ale testosteronului.
Gestionare
Odată ce diagnosticul este confirmat, tratamentul cu ICPis trebuie
întrerupt în orice hipofizită de grad 2 sau mai mare și trebuie inițiat
imediat HRT [V, B]. În caz de cefalee și alte probleme neurologice,
trebuie administrați corticosteroizi în doză mare; cu toate acestea,
corticosteroizii în doze mari par să nu contrabalanseze deficiența
hormonală dată de tratamentul cu anti-CTLA4. În majoritatea ca-
zurilor, inhibarea punctului de control imun poate fi continuată.
HRT pe termen lung este necesar la majoritatea pacienților (vezi
Figura 6).
239
 Monitorizare în timpul tratamentului:
Parametrii endocrini inițiali: Anti-CTLA4 (inclusiv combinație cu anti-PD-1)
TSH, FT4, T3 * TFT • TFT la fiecare ciclu de tratament
Valorile inițiale anormale nu exclud tratamentul; • TFT la 4-6 săptămâni după ciclul 4

240
se va discuta cu endocrinologul dacă indicația nu (adică după CT pentru re-stadializare)
este clară * Este posibil să apară disfuncție endocrină tardivă
Anti-PD-1/Anti-PD-L1
• TFT la fiecare ciclu în primele 3 luni, la fiecare al
doilea ciclu după aceea (în cazul schemei cu durata
de 2 săptămâni)
• Cortizol în funcție de simptome / scăderea TSH

O scădere a TSH la două măsurători cu T4 normal sau scăzut poate sugera, de asemenea, disfuncție hipofizară și trebuie
efectuate evaluări săptămânale ale cortizolului (a se vedea și Figura 6)

Dacă valoarea TSH nu este normală, se va consulta algoritmul de mai jos.

Iodul utilizat in scanarea CT poate influența TFT

Hipotiroidism: FT4 scăzut cu TSH crescut
sau TSH> 10 cu FT4 normal
Tratament: Tiroxină 0,5-1,5μg/kg (se
începe cu doză mică la vârstnici, în cazul
antecedentelor cardiace)
Se continua tratamentul cu ICPi
Tirotoxicoză (tiroidită DDx, boala Graves):
Investigații: anticorpi anti receptor TSH, anti-TPO, scintigrafie tiroidiană
Tratament: Propranolol sau atenonol pentru simptome; se va lua în
considerare carbimazolul dacă anticorpi anti receptor TSH sunt pozitivi
Tiroidită dureroasă–se va lua în considerare prednisolon 0,5 mg / kg și
apoi reducere treptată a dozei
Dacă nu se ameliorează, se întrerupe ICPi și se va relua când simpto-
mele sunt controlate

TSH

Crescut Normal Scăzut

FT4 normal FT4 scăzut FT4 crescut FT4 scăzut FT4 crescut FT4 scăzut

Dacă nu sunt prezente Dacă nu sunt prezente simptome, se va

Dacă nu sunt prezente simptome,
Dacă sunt prezente simptome, se va
se va repeta în ciclul următor; Dacă
lua în considerare administrarea de
sunt prezente simptome se va iniția
tiroxină dacă TSH> 10
tratament cu tiroxină
Se repetă
Dacă valorile sunt încă anorma-
le, consultați endocrinologul
simptome, se va repeta în ciclul Se va măsura nivelul
repeta în ciclul următor
următor și se va măsura nivelul de cortizol la 9 am
În cazul simptomelor de hipertiroidism:
de cortizol la 9 am (poate indica (poate indica hipopituitarism)
beta blocant, anticorpi anti tiroidieni și
hipopituitarism) scintigrafie

Se va întrerupe tratamentul cu ICPi

dacă pacientul prezintă hipertiroidism simptomatic
Hipertiroidismul subclinic (TSH scăzut, FT4 normal) precede adesea
hipotiroidismul manifest

Figura 5. Monitorizarea și managementul tratamentului cu ICPi: funcția tiroidiană.

Ab, anticorp; CT, tomografie computerizată; CTLA4, antigen asociat cu limfocite T citotoxice 4; DDx, diagnostic diferențial; FT4, tiroxină liberă; ICPi, inhibitor al
punctului de control imun; PD-1, moarte programată 1; PD-L1, ligandul de moarte programată 1; T3, triiodotironină; T4, tiroxină; TFT-uri, testarea funcției tiroidei;
Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†

TPO, peroxidază tiroidiană; TSH, hormon de stimulare tiroidiană

Haanen et al.

Simptome Calea de gestionare Evaluarea și gestionarea ulterioare

Protocol RMN pentru hipofiză

Se va iniția(metil) prednisolon 1 mg/kgi.v. după recoltarea
Simptome severe cauzate de efectul de masă ,de
sângelui pentru evaluarea axei hipofizare *
exemplu cefalee severă, tulburări de vedere
Analgezie după cum este necesar pentru cefalee
sau
(se va consulta neurologul dacă pacientul prezintă
Hipoadrenalism sever,de exemplu hipotensiune rezistență la paracetamol și AINS)
arterială, tulburări electrolitice grave Se va întrerupe tratamentul cu ICPi
(se vor exclude, de asemenea, metastazele cerebrale)
Luați în considerare evaluarea formală a câmpului vizual
(în cazul în care pacientul prezintă tulburări, va fi informată
instituția ce a acordat permisul de conducere)
Înlocuirea cu prednisolon și reducerea treptată a
dozelor până la 5 mg, pe măsură ce simptomele
permit,în interval de 4 săptămâni
Nu se va întrerupe tratamentul cu corticosteroizi
Se va consulta medicul endocrinolog
Se va monitoriza TFT

Protocol RMN pentru hipofiză

(se vor exclude, de asemenea, metastazele cerebrale),
Prednisolon oral 0,5-1 mg/kg
Simptome moderate, de exemplu cefalee dar fără după evaluarea axei pituitare
tulburări de vedere
Dacă nu se înregistrează nici o îmbunătățire
sau în 48 de ore, tratament intensiv cu
Oboseală/tulburări de dispoziție, dar stabil din punct (metil) prednisolon i.v. ca mai sus
de vedere hemodinamic, fără tulburări electrolitice
Se va întrerupe tratamentul cu ICPi
evaluarea câmpului vizual
Reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi
până la 5 mg, pe măsură ce simptomele permit, în
interval de 2-4 săptămâni
Nu se va întrerupe tratamentul cu corticosteroizi
Se va consulta medicul endocrinolog
Se va monitoriza TFT

Simptome vagi Se va evalua axa hipofizară pentru

a confirma diagnosticul, dar pacienții Se vor administra cortizol și/sau tiroxină
(de exemplu oboseală ușoară, anorexie),
trebuie avertizați să solicite o examinare urgentă conform recomandărilor de mai jos **
fără cefalee
dacă nu se simt bine Protocol RMN pentru hipofiză
sau
Se va continua administrarea ICPi Se va consulta medicul endocrinolog
asimptomatic
cu HRT adecvată **

Educație pentru pacienți (sub îndrumarea unei asistente):

„Regulile zilei de boală”, recomandările și educația privind utilizarea
corticosteroizilor IM, dacă este necesar
Luați în considerare cardul sau brățara de alertă

Figura 6. Toxicitatea asociată cu ICPi: gestionarea hipofizitei.

*Testarea axei hipofizare: măsurarea nivelului de cortizolla ora 9 dimineața (sau aleator, dacă pacientul nu se simte bine și tratamentul nu poate fi amânat), ACTH,
TSH/FT4, LH, FSH, estradiol dacă pacienta se află în premenopauză, testosteron la bărbați, IGF-1, prolactină. Terapia de substituție cu mineralocorticoizi este
rareori necesară în hipopituitarism.
**Se recomandă inițial tratamentul de substituție pentru cortizol și hormoni tiroidieni:
• Daca nivelul cortizolului măsurat la ora 9 dimineața< 250 sau măsurat aleator< 150 și sunt prezente simptome ușoare:
- Se administrează hidrocortizon 20/10/10 mg
- Dacă TFT are valori normale, se va monitoriza inițial 1–2 ori pe săptămână (se va administra întotdeauna cortizol timp de o săptămână înainte de inițierea
tiroxinei)
• TSH scăzut +/- FT4 scăzut
- Luați în considerare necesitatea substituției tiroxinei (ghidul recomandă 0,5-1,5 mg/kg) pe baza simptomelor +/-măsurarea nivelului de cortizol la ora 9
dimineața
- Pentru informații suplimentare privind interpretarea valorilor anormale ale TSH / T4, consultați ghidul referitor la tiroidă
ACTH, corticotropină; FSH, hormon de stimulare foliculară; FT4, tiroxină liberă; HRT, terapie de substituție hormonală; ICPi, inhibitor al punctului de control imun;
IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei umane tip 1; IM, intramuscular; i.v. intravenos; LH, hormon luteinizant; RMN, imagistică prin rezonanță magnetică;
AINS, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene; od, o dată pe zi; TSH, hormon de stimulare tiroidiană; TFT, teste ale funcției tiroidiene.

Diabetul zaharat de tip 1
Diabetul de novo indus de tratamentul cu ICPis apare cu o frecvență
mică (<1%). Diabetul zaharat (DM) pare să fie mai frecvent în ca-
zul blocării PD-1 și PD-L1 (sau în imunoterapia combinată) decât în
cazul utilizării de ipilimumab [31]. Calea PD-1 are un rol în DM au-
toimun, deoarece blocarea axei PD-1/PD-L1 declanșează dezvoltarea
DM de tip 1 mediată de celule T-CD8 specifice în modele murine.
Cu toate acestea, incidența DM de tip 1 poate să crească consecutiv
tratamentului unor populații mai mari de pacienți cu medicamente
anti-PD-1 sau anti-PD-L1.
Se recomandă ca valorile glicemiei să fie monitorizate în mod regulat
la pacienții tratați cu ICPis pentru a detecta apariția DM. Pacienții pot
dezvolta DM de tip 1 sau de tip 2. Chiar și pacienții cu DM de tip 2 pot
dezvolta cetoacidoză, un eveniment rar, dar care poate pune în pericol
viața și care trebuie tratat conform ghidurilor locale [I, A]. Nu este clar
dacă tratamentul cu corticosteroizi în doză mare poate preveni pierderea
totală a celulelor beta din insulele Langerhans. Cel mai adesea tratamentul
steroizi va influența negativ controlul diabetului la acești pacienți.
Hepatotoxicitatea asociată cu
tratamentul imun
Incidența
Hepatita apare la 5% -10% (dintre care la 1% -2% este de gradul 3)
dintre pacienți în timpul tratamentului cu ipilimumab, nivolumab și
pembrolizumab la dozele aprobate ca monoterapie și în ~ 25% -30%
(dintre care la ~ 15 % este gradul 3) dintre cei tratați cu asocierea ipi-
limumab 3 mg/kg și nivolumab 1 mg/kg [2, 12].
241
 Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†

Gradul simptomelor Calea de gestionare Evaluare și investigații

Gradul 1:
Se va continua tratamentul Dacă>LSVN-3x LSVN se repetă după 1 săptămână
ALT sau AST>LSVN-3x LSVN

Se re-evaluează LFT/INR /albumină la fiecare 3 zile

Se reevaluează medicațiile asociate,de exemplu.
Se va întrerupe tratamentul cu ICPi statine, antibiotice și consumul de alcool
Gradul 2: În cazul creșterii valorilor ALT/AST la reevaluare, Se efectuează monitorizarea ficatului: serologia
ALT sau AST 3-5x LSVN se inițiază administrarea de prednisolon 1 mg / kg hepatitei A / B / C, PCR pentru hepatita E, anticorpi
pe cale orală anti-ANA / SMA / LKM / SLA / LP / LCI, dozarea fierului
Luați în considerare explorarea imagistică pentru
metastaze/trombi

Se va întrerupe tratamentul
ALT / AST <400 și bilirubină / INR / albumină normale: Ca mai sus; evaluarea zilnică a LFT / INR / albumină
Gradul 3: prednisolon oral 1 mg / kg Se va efectua ecografie Doppler
ALT sau AST 5-20x LSVN
ALT / AST> 400 sau bilirubină crescută/ INR / albumină Spitalizare dacă sunt prezenteprobleme clinice
scăzută: (metil) prednisolon 2 mg/kg i.v.

(metil) prednisolon 2 mg / kg i.v. Ca mai sus; consultarea unui hepatolog

Gradul 4:
ALT sau AST> 20x LSVN Se va întrerupe tratamentul permanent Se va lua în considerare biopsia hepatică

Reducerea treptată a dozelor de corticosteroizilor:

• G2: în momentul ameliorării la G1, se reduce doza în decurs de 2 săptămâni; se crește doza în caz de agravare; tratamentul poate fi
reluat când prednisolon ≤ 10 mg
• G3 / 4: în momentul ameliorării la G2, se poate înlocui cu prednisolon oral și se reduce doza în decurs de 4 săptămâni; pentru G3, se va
relua tratamentul la indicația medicului consultant
Agravarea în ciuda administrării corticosteroizilor:
• Dacă tratamentul este oral, se va înlocui cu (Metil) prednisolone i.v.
• Dacă tratamentul este i.v. se va adăuga MMF 500-1000 mg bd
• Dacăse agravează sub MMF, se va lua în considerare adăugarea de tacrolimus
• Un raport de caz a descris utilizarea globulinei anti-timocite în hepatitele fulminante refractare la corticosteroizi + MMF [31]

Figura 7. Toxicitatea asociată cu ICPi: gestionarea hepatitei.

ALT, alanin transaminaza; ANA, anticorpi antinucleari; AST, aspartat transaminază; bd, de două ori pe zi; ICPi, inhibitor al punctului de control imun; INR, raport
internațional normalizat al timpului de protrombină; i.v. intravenos; LCI, indicele clearance-ului pulmonar; LFT, teste ale funcției hepatice; LKM, liver kidney mi-
crosomal; MMF, micofenolat de mofetil; PCR, reacția de polimerizare în lanț; SLA/LP, antigenhepatic solubil / anticorp hepatic-pancreatic; SMA, autoanticorpul
musculaturii netede; LSVN, limita superioară a valorilor normale; US, ecografie.

Diagnostic trebuie măsurate de două ori pe săptămână. Creșterea persistentă de

Toți pacienții tratați cu ICPi trebuie evaluați pentru semne și simptome
de hepatită prin măsurarea nivelurilor serice ale transaminazelor și bi-
lirubinei înainte de fiecare ciclu de tratament. Hepatita este, de obicei,
asimptomatică și este detectată la o astfel de monitorizare biologică de ru-
tină. În cazul dezvoltării hepatitei, trebuie excluse cauzele uzuale ale aces-
teia, administrarea concomitentă de droguri (inclusiv alcool) și cauzele
infecțioase, în special hepatitele virale. Cu toate acestea, inițierea trata-
mentului, dacă este necesar, nu trebuie amânată în timp ce se așteaptă re-
zultatele testelor serologice, dacă nu este identificată o altă cauză evidentă.
Biopsia hepatică poate fi luată în considerare pentru diagnosticul
diferențial al reacțiilor hepatice mai severe [15]. Hepatita lobulară ce
nu poate fi diferențiată de hepatita autoimună este raportată cel mai
frecvent [32, 33]; cele mai multe cazuri sunt panlobulare, dar inflamația
poate fi limitată la zona 3. Histiocitoza sinusoidală suplimentară și en-
dotelita venei centrale pot ajuta la identificarea inflamației asociate cu
ipilimumab. În cazuri rare au fost prezente inflamația tractului portal
și colangită sau modificări care nu pot fi diferențiate de hepatita stea-
tozică non-alcoolică (NASH).
Gestionare
În cazul unor creșteri moderate ale nivelului transaminazelor (gradul
2) sau ale bilirubinei totale, terapia cu inhibitor al punctului de control
imun trebuie temporizată, iar nivelurile transaminazelor și bilirubinei
242
grad 2 ce durează mai mult de 1-2 săptămâni impune tratament cu
corticosteroizi în doză de 1 mg/kg/zi (metil) prednisolon sau echiva-
lent, după excluderea altor cauze. În cazul ameliorării, terapia cu in-
hibitori al punctului de control imun poate fi reluată după reducerea
treptată a dozei de corticosteroid. Dacă se produce agravarea sau nu
se produce o ameliorare în pofida inițierii terapiei cu corticosteroizi,
doza de corticosteroid trebuie crescută la 2 mg/kg/zi (metil)predni-
solon sau echivalent, iar tratamentului cu inhibitor al punctului de
control imun se va întrerupe definitiv [IV-V, B].
În cazul unor creșteri ale nivelului transaminazelor sau bilirubinei
totale de gradul 3 sau 4, tratamentul cu inhibitor al punctului de con-
trol trebuie întrerupt definitiv și se va iniția tratament cu corticostero-
izi în doză de 1-2 mg/kg/zi (metil) prednisolon sau echivalent. Dacă
nu se obține răspuns la corticosteroizi în decurs de 2-3 zile, trebuie
adăugat micofenolat de mofetil în doză de 1000 mg de două ori pe zi
[IV-V, B] [34]. În cazurile refractare la corticosteroizi și micofenolat
se recomandă consultarea cu un hepatolog și luarea în considerare a
biopsiei hepatice (vezi mai sus) [IV-V, B]. Terapia imunosupresoare de
a treia linie nu este bine definită, însă a fost raportată utilizarea cu suc-
ces a globulinei anti-timocite (ATG) într-un caz de hepatită indusă de
ipilimumab refractară la corticosteroizi și micofenolat. O altă opțiune
pentru tratamentul imunosupresor de linia a treia este tacrolimus. In-
fliximab nu este recomandat pentru tratamentul hepatitei imune (a se
vedea Figura 7).
Haanen et al.
Hepatita se rezolvă, de obicei, în 4-6 săptămâni, cu un tratament
adecvat, dar în cazul în care nu se remite, trebuie reconsiderate alte
posibile cauze, iar procedurile inițiale de diagnostic trebuie repetate
după cum este necesar, având în vedere în special administrarea con-
comitentă a altor medicamente hepatotoxice (inclusiv medicamente
pe bază de plante și medicamente eliberate fără prescripție medicală)
și posibilitatea reactivării virusului citomegalic (CMV).
Toxicitatea gastrointestinală
Toxicitatea GI asociată cu imunoterapia cancerului este bine descrisă
pentru anticorpii anti-CTLA4.Este mai puțin descrisă pentru anticor-
pii anti-PD-1 și anti-PDL-1, precum și pentru combinația de anticorpi
anti-CTLA4 și anti-PD-1.
Toxicitatea gastro-intestinală și anticorpii
anti-CTLA4
Incidență. Diareea apare la 27% -54% dintre pacienții cu cancer tratați
cu anticorpi anti-CTLA4 [35]. În majoritatea seriilor, aproximativ o
treime dintre pacienți au prezentat diaree, în timp ce frecvența colitei
a variat de la 8% la 22% [35]. Toxicitatea GI este unul dintre cele mai
frecvente și cel mai sever (gradul 3 sau mai mare) irAE asociat cu te-
rapia anti-CTLA4 [18]. Este, de obicei, primul irAE care determină
întreruperea tratamentului anti-CTLA4 [18]. Perforația colonului a
Gradul simptomelor
Ușoare (G1): <3 scaune lichide pe zi față de
momentul inițial, pacientul se simte bine
Poate fi continuat tratamentul cu ICPi
Moderate (G2): 4-6 scaune lichide pe zi față de
momentul inițial sau durere abdominală sau sânge
în scaun sau greață sau episoade nocturne
Gestionare în ambulatoriu dacă este cazul
Dacă pacientul nu se simte bine, se gestionează ca
în cazul simptomelor severe
Tratamentul cu ICPi trebuie întrerupt
Grave (G3 /4): > 6 scaune lichide pe zi față
de momentul inițial sau dacă episoadele survin în
interval de 1 oră după masă La indicația
clinicianului
Necesită spitalizare și izolare
până la excluderea infecției
Tratamentul cu ICPi trebuie întrerupt
Durata medie a tratamentului cu corticosteroizi:
• Moderate: reducerea treptată a dozelor în decurs
de 2-4 săptămâni
• Severe: reducerea treptată a dozelor în decurs de
4-8 săptămâni
Tratament cu corticosteroizi> 4 săptămâni:
Se ia în considerare profilaxia PJP, măsurarea regu-
lată aleatorie a glicemiei, nivelul Vit D, suplimentarea
cu calciu/VitD
Figura 8. Toxicitatea asociată cu ICPi: gestionarea diareei și a colitei.
bd, de două ori pe zi; CHF, insuficiență cardiacă congestivă; CRP, proteină C reactivă; CT, tomografie computerizată; FBC, hemoleucogramă completă; ICPi, inhi-
bitor al punctului de control imun; i.v. intravenos; LFT, testele funcției hepatice; MMF, micofenolat de mofetil; Mx, gestionare; NYHA, New York Heart Association;
od, o dată pe zi; PCR, reacția de polimerizare în lanț; PJP, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci; TBC, tuberculoză; TFT, teste de funcționare a tiroidei; TPN, nutriție
parenterală totală; UEC, uree, electroliți, creatinină; VitD, vitamina D.
fost prezentă la 1% -1,5% dintre pacienții cu melanom cărora li s-a
administrat ipilimumab [35-37]; poate afecta 6,6% dintre pacienții cu
carcinom cu celule renale [36], iar 1,1% dintre pacienți mor din cauza
complicațiilor legate de enterocolita indusă de ipilimumab [4].
Într-o raportare recentă, utilizarea de medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (NSAID) a fost asociată cu un risc crescut de enteroco-
lită indusă de tratamentul anti-CTLA4 [38]. Sunt disponibile foarte
puține date privind riscul de colită imună la pacienții cu boală Crohn
(CD) și colită ulcerativă (UC). Doi din șase pacienți cu CD sau UC au
prezentat colită indusă de ipilimumab sau o recidivă a UC sau CD [39].
Diagnostic. Simptomele GI pot să debuteze oricând în timpul admi-
nistrării primelor 1-10 perfuzii de anticorpi anti-CTLA4 [36]. Ente-
rocolita poate debuta chiar și la câteva luni după ultima doză de ipi-
limumab [40]. Timpul de înjumătățire plasmatică al ipilimumab este
de 2 săptămâni; totuși, efectul biologic poate persista mult timp după
eliminarea medicamentului.
Cel mai frecvent simptom al enterocolitei induse de terapia an-
ti-CTLA4 este diareea [1-4]. Într-o raportare recentă, 92% dintre
pacienții cu enterocolită indusă de terapia anti-CTLA4 au prezentat
diaree [38]. Alte simptome sunt durerea abdominală, hematochezia,
scăderea în greutate, febra și vărsăturile [38]. Ulcerele bucale, leziuni-
le anale (fistule, abcese, fisuri) și manifestările extra-intestinale (cum
sunt artralgia, tulburările endocrine, afecțiunile pielii, hepatita, nefri-
ta, pericardita și pancreatita) pot fi asociate cu enterocolita indusă de
terapia anti-CTLA4 [38].
Calea de gestionare Evaluare și investigații
Investigații inițiale: FBC, UEC, LFT, CRP, TFT
Examinare microscopică a materiilor fecale pentru
Mx simptomatic: fluide pe cale orală, loperamidă, se leucocite / ouă / paraziți, cultură, PCR viral, toxina
evită dieta bogată în fibre/lactoză Clostridium difficile și criptosporidia
Cultură pentru organisme rezistente la medica-
mente
G1 și persistă>
14 zile sau G2 și
persistă> 3 zile sau
se agravează
Pacienți în ambulator: testele inițiale de mai sus
În caz de disconfort abdominal se va lua în
considerare: Radiografia abdominală pentru
Prednisolon 0,5-1 mg/kg (fără absorbție la nivel de intes- semne de colită
tin subțire ) sau se va lua în considerare budesonidă 9 mg
Se exclude steatoreea
pe cale orală dacă nu este prezentă diareea hemoragică
Se programează pacientul pentru sigmoido/
Nu se așteaptă rezultatul sigmoidoscopiei/colonoscopiei colonoscopie (+/- biopsie)
pentru a iniția tratament
Se contactează pacientul la fiecare 72 de ore
Fără ameliorare Se repetă testele de sânge inițiale
în 72 de ore sau
agravare sau tulburări
de absorbție
Pacienți internați: testele de mai sus, inclusiv
sigmoido/colonoscopie
Se ia în considerare CT abdomen/pelvis, se repetă
(metil) prednisolon 1-2 mg/kgi.v. Radiografia abdominală conform indicației
Este necesară consultarea cu gastroenterologul și Zilnic FBC, UEC, LFTs, CRP
solicitare pentru sigmido/colonoscopie Evaluarea dietei (de ex. fără alimente pe cale orală,
fluide clare, TPN)
Evaluare chirurgicală precoce în caz de sângerare,
durere sau distensie abdominală
Fără ameliorare
în 72 de ore sau
agravare
Infliximab 5 mg/kg (dacă nu este prezentă perforare /
Medicamente:
sepsis / TBC / hepatită / CHF NYHA III / IV)
(Metil) prednisolon 1-2 mg/kg i.v.
Se poate repeta după 2 săptămâni
Loperamidă 4 mg prima doză, apoi 2 mg
Trebuie să i se fi efectuat anterior flexosigmoido/
cu 30 min înaintea fiecărei mese și după fiecare
colonoscopie
scaun moale până când se obțin 12 ore
Alte opțiuni de tratament imunosupresor: fără diaree (max 16 mg / zi
MMF 500-1000 mg bd sau tacrolimus
243
 Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†
Principalele modificări biologice observate la pacienții cu entero-
colită indusă de terapia anti-CTLA4 sunt anemia, creșterea valorilor
serice a proteinei C-reactive și niveluri scăzute ale albuminei serice
[38]. Nivelul calprotectinei în fecale a fost crescut la pacienții cu ente-
rocolită indusă de ipilimumab într-un studiu [38], dar nu a fost asociat
cu toxicitatea GI într-o altă serie [41]. Anticorpii față de flora intesti-
nală și anticorpii anti citoplasma neutrofilelor au fost prezenți în ser
la un grup mic de pacienți cu enterocolită indusă de ipilimumab [41].
Principalele diagnostice diferențiale pentru enterocolita indusă de
terapia anti-CTLA4 sunt infecțiile GI și simptomele asociate procese-
lor tumorale. Coprocultura pentru identificarea de bacterii patogene
și pentru toxina de Clostridium difficile trebuie efectuată la fiecare pa-
cient cu diaree semnificativă care primește tratament cu anticorpi an-
ti-CTLA4. În plus, metastazele GI nu sunt puțin frecvente la pacienții
cu melanom metastatic și sunt prezente în cancerul pulmonar; aceste
cauze ar trebui, prin urmare, eliminate. Enterocolita indusă de anti-
corpi anti-CTLA4 trebuie confirmată prin sigmoidoscopie flexibilă
sau colonoscopie cu biopsii. Leziunile endoscopice ale colitei induse
de anticorpi anti-CTLA4 sunt eritem/pierderea desenului vascular,
eroziuni și ulcerații. Colonul sigmoid și rectul sunt implicate în majo-
ritatea cazurilor; prin urmare, o sigmoidoscopie flexibilă este, în gen-
eral, suficientă pentru diagnosticul de enterocolită indusă de anticorpi
anti-CTLA4 [38].
Cu toate acestea, leziunile endoscopice ale colonului sunt adesea
întinse și se pot extinde proximal până la nivelul sigmoidului în două
treimi din cazuri. Leziuni endoscopice neuniforme, discontinue, sunt
observate la jumătate dintre pacienți [38]. Aspectul histologic diferă în
general de cel observat în boala inflamatorie intestinală (IBD). În cele
mai multe cazuri, este vorba de o colită acută (infiltrarea cu neutrofile,
eozinofile), fie difuză, fie focală cu abcese neuniforme ale criptelor. În
unele cazuri, au fost raportate caracteristici ale IBD cronice, cum sunt
granuloame, plasmocitoză bazală și modificări ale criptelor (atrofie,
distorsiune, ramificații, cripte înmugurite) [38].
Au fost raportate simptome la nivelul tractului GI superior (disfa-
gie și epigastralgii) și leziuni vizibile endoscopic (ulcerații esofagiene,
gastrită, duodenită) [35, 38]. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu
enterocolită indusă de terapia anti-CTLA4 prezintă inflamația croni-
că, ușoară, neuniformă, a stomacului și a duodenului (distorsiunea
criptelor, scurtarea focală și eterogenă a vililor, creșterea numărului de
eozinofile și de celulele inflamatorii mononucleare în lamina propria)
[38].
Stadializare și evaluarea riscului. Evaluarea severității se bazează pe
National Cancer Institute’s CTCAE, versiunea 4. Diareea severă se re-
feră la diaree de gradul 3 sau 4, dar și la pacienții cu diaree de gradul
1 sau 2 cu deshidratare, febră, tahicardie sau hematochezie. Sigmoi-
doscopia flexibilă sau colonoscopia este recomandată la pacienții cu
diaree severă sau diaree de gradul 2 persistentă.
Gestionare. Două studii randomizate nu au demonstrat niciun bene-
ficiu al administrării orale a budesonidei, în încercarea de a preveni
apariția enterocolitei induse de ipilimumab [41, 42]. Pacienții cu di-
aree cauzată de terapia anti-CTLA4 trebuie supuși unor investigații
care includ hemograma completă, profilul electroliților serici, analiza
materiilor fecale pentru bacterii patogene și toxina Clostridium diffi-
cile (a se vedea Figura 8).
Pacienții cu diaree non-severă trebuie tratați cu antidiareice, su-
plimente de fluide și electroliți/reechilibrați hidro-electrolitic, dacă
este necesar [IV-V, B] [35]. Terapia anti-CTLA4 poate fi continuată.
Pacienții cu diaree de grad 2 persistentă sau diaree severă (diaree de
gradul 3/4 sau diaree de gradul 1/2 cu simptome alarmante, așa cum
este detaliat mai sus) trebuie să întrerupă terapia anti-CTLA4 și să
primească corticosteroizi sistemici (1-2 mg/kg pe zi, iv) [IV-V, B]. La
pacienții care răspund la corticosteroizi i.v. în decurs de 3-5 zile, se
poate face switch-ul pe terapia orală și apoi redusă treptat doza în 8-12
săptămâni [35]. Pacienții care nu răspund la corticosteroizi în decurs
de 3-5 zile trebuie să primească tratament cu infliximab, dacă nu este
contraindicat [IV-V, B] (a se vedea Figura 8).
244
În general, o treime până la două treimi dintre pacienți fie nu răs-
pund la corticosteroizi iv în doză mare, fie prezintă o recidivă care
necesită o creștere a dozei de corticosteroizi în timpul perioadei de
descreștere treptată a dozei de corticosteroizi. Acești pacienți necesită
tratament cu infliximab și, de obicei,răspund excelent. O doză unică
de infliximab (5 mg/kg) este, în general, suficientă [18, 35, 36, 38].
Unii pacienți pot avea nevoie de a doua doză de infliximab la 2 săptă-
mâni după prima administrare.
Vedolizumab este un MoAb care vizează integrina α4β7 și inhibă
popularea intestinalăa limfocitelor T. Vedolizumab este un agent imu-
nosupresor specific pentru intestin care este aprobat pentru UC și CD.
O serie recentă de cazuri cu șapte pacienți cu enterocolită ușoară până
la moderată indusă de ipilimumab, dependentă de corticosteroizi sau
refractară la corticosteroizi, a demonstrat că șase din șapte pacienți
tratați cu vedolizumab au intrat în remisie; nu au fost raportate AE cu
vedolizumab. Acest studiu preliminar sugerează că vedolizumab este
o alternativă la infliximab [43]. Sunt necesare studii suplimentare pen-
tru a confirma eficacitatea și siguranța vedolizumabului la pacienții cu
enterocolită indusă de ipilimumab.
Recenta fost raportată colită, posibil cauzată de reactivarea CMV,
la un pacient cu colită indusă de terapia anti-CTLA4, refractară la tra-
tament [44]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili dacă
CMV are un rol semnificativ în acest context.
Unii pacienți dezvoltă o perforare a colonului, cu sau fără abces
intra-abdominal, fie inițial, fie în cursul tratamentului medical. În
acest caz, trebuie efectuată colectomie de urgență. Se recomandă co-
lectomia subtotală cu ileostomie și sigmoidostomie deoarece leziunile
colonului sunt în general extinse, iar rezecția segmentară a colonului
este în general urmată de o inflamație severă a colonului restant în
faza postoperatorie [38].
Factori de predicție pentru colita asociată cu ipilimumab. Nu a
fost descoperit un biomarker predictiv care să fie utilizat de rutină
pentru colita indusă de ipilimumab. Compoziția inițială a microbi-
omului poate fi factor predictiv pentru colita indusă de ipilimumab.
Mai exact , în momentul inițial, a fost raportată o prezență crescută
a bacteriilor aparținând speciilor Bacteroidetes phylum la pacienții
care nu au manifestat colită după tratamentul cu ipilimumab [45]. Un
studiu recent a arătat că o anumită compoziție microbiană inițialăse
asociază cu colita. Majoritatea filotipurilor inițiale asociate colitei au
legătură cu Firmicutes (de exemplu, specii înrudite ale Faecalibacte-
rium prausnitzii și Gemmiger formicilis), în timp ce filotipurile fără
colită au fost atribuite speciei Bacteroidetes [46].
Monitorizare și implicații pe termen lung. Mai multe studii au raportat
asocieri între enterocolita indusă de ipilimumab și regresia tumorii sau
supraviețuirea generală (SG) [36, 47]. Cu toate acestea, într-un studiu de
escaladare a dozei, nivelurile serice mai mari și administrarea prelungită
a anticorpilor anti-CTLA4 au determinat o tendință spre o incidență mai
mare a toxicității autoimune de gradul 3/4, dar se pare că nu au determi-
nat creșterea ratelor de răspuns ale cancerului [48].
Nici corticosteroizii și nici infliximabul nu par să afecteze răspun-
sul și SG la pacienții tratați cu ipilimumab [18, 47].
Un studiu a raportat că unii pacienți prezintă inflamație endo-
scopică sau histologică a colonului (inclusiv inflamație cronică) la
câteva luni după debutul enterocolitei [38]. În acest studiu, trei din
nouă pacienți au prezentat colită cronică pe biopsii [38]. Sunt necesare
mai multe studii pentru a stabili dacă modificările prezente la acești
pacienți pot evolua în IBD cronică.
Într-un studiu recent, patru din șase pacienți care au primit o
perfuzie suplimentară cu ipilimumab după ce enterocolita a intrat în
remisiune, au recidivat [38]. Dintre aceștia, trei pacienți au necesitat
un nou ciclu de corticosteroizi, incluzând un pacient care a suferit o
recidivă severă refractară la corticosteroizi, care a necesitat perfuzie
cu infliximab. Reintroducerea terapiei anti-CTLA4 la pacienții care au
prezentat anterior enterocolită prezintă un risc ridicat de recidivă și
trebuie evaluată individual.
Într-un studiu randomizat recent care a comparat nivolumab
urmat de ipilimumab sau secvența inversă la pacienții cu melanom
Haanen et al.
avansat, un AE sever la primul agent nu a prezis toxicitatea celui de-al
doilea [49]. Acest fapt a fost confirmat de un studiu recent care a arătat
că, dintre 47 de pacienți care au prezentat o colită indusă de terapia an-
ti-CTLA4, numai la unul boala a recidivat sub terapie anti-PD-1 [49].
Toxicitatea gastrointestinală a anticorpilor anti-
PD-1
Sunt disponibile foarte puține date despre irAE gastrointestinale aso-
ciate cu MoAbs anti-PD-1. Diareea și colita sunt mai frecvente cu
agenți anti-CTLA4 decât cu nivolumab sau pembrolizumab, cu aceste
efecte de gradul 3 și 4 survenind în 1%-2% dintre cazuri [2, 50]. A
fost publicată o serie de cazuri ce a inclus 19 pacienți cu toxicitate GI
după administrarea anticorpilor anti-PD-1[51].Mediana intervalului
de timp de la inițierea tratamentului până la apariția simptomelor
a fost de 3 luni. Cel mai frecvent simptom a fost diareea, urmată de
greață/vărsături și de dureri abdominale. Rezultatele endoscopice au
arătat mucoasă normală sau inflamație ce a variat de la eritem ușor
până la inflamație severă (friabilitatea mucoasei sau ulcerație). Rezul-
tatele histologice au inclus expansiunea laminei propria, aplatizarea
vililor, neutrofile intraepiteliale și apoptoză crescută la nivelul glan-
delor criptice. Rareori au fost observate limfocite intraepiteliale. Un
studiu recent de anatomopatologie bazat pe opt cazuri a descris două
modele: colita activă cu microabcese cu neutrofile la nivelul criptelor
și atrofie, precum și apoptoza celulelor epitelialede la nivelul criptelor
(n = 5) sau colită limfocitară caracterizată prin creșterea numărului de
limfocite intraepiteliale (n = 3). Un raport preliminar a confirmat și a
extins această descriere. Au fost descrise patru modele diferite de irAE
GI induse de anticorpii anti-PD-1: colită acută similară cu cea indusă
de anticorpii anti-CTLA4, colită microscopică, implicarea tractului
GI superior și pseudo-obstrucție [52]. În acest studiu, 87,5% dintre
pacienți au răspuns la corticosteroizi.
Toxicitatea gastrointestinală a combinației de anti-
corpi anti-CTLA4 și anti-PD-1
Diareea și colita, inclusiv formele severe, debutează mai devreme (Fi-
gura 2) și sunt mai frecvente cu agenții anti-CTLA4 și anti-PD-1 în
combinație decât cu ipilimumab [2, 53, 54] sau anticorpi anti-PD-1 în
monoterapie. Pot fi prezente și alte toxicități GI, inclusiv pancreatită
și enterita , care pot fi vizibile pe examinarea CT. Aceste toxicități rare
necesită întreruperea tratamentului cu ICPi și inițierea tratamentului
imunosupresor. Este necesară o descriere mai detaliată a irAE GI aso-
ciate cu anticorpii anti-CTLA4 și anti-PD-1 în combinație.
Pneumonia indusă de terapia imună
Pneumonita asociată cu blocarea punctului de control imun este o to-
xicitate cu debut și aspecte clinice, radiologice și anatomopatologice
variabile, care a fost observată cu MoAb anti-PD-1/PD-L1 și, mai rar,
cu MoAb anti-CTLA4. Este mai frecventă atunci când MoAb anti-
PD-1/PD-L1 sunt administrați în combinație cu MoAbs anti-CTLA4.
Au fost raportate mai multe cazuri de evenimente respiratorii specifice
care pun în pericol viața în cadrul monoterapiei anti-CTLA4.
Pneumonita interstițială acută/sindromul afectării alveolare difu-
ze (DADS) este evenimentul cel mai acut, care pune viața în pericol
[55], dar la fel a fost descrisă și pneumonia de tip inflamator, precum
și o granulomatoză pulmonară asemănătoare cu sarcoidoza, ceea ce
poate produce dificultăți în diagnosticul diferențial cu progresia bolii
[56-58]. Rar, pneumonita se agravează în ciuda imunosupresiei și poa-
te fi fatală din cauza infecției sau a progresiei bolii.
În timpul tratamentului cu MoAb anti-PD-1/PD-L1, au fost ra-
portate simptome respiratorii cum sunt tusea și dispnee la până la 20%
-40% dintre pacienți, tuse de gradul 3 - 4 fiind raportată la 2% -9% iar
dispnee de gradul 3 - 4 la 1% -2% dintre pacienți [59-61]. Pneumoni-
ta a fost raportată la 2% -4% dintre pacienți, cu evenimente de grad
≥3 la 1% -2%, pneumonită fatală la 0,2% și întreruperea tratamentului
cauzată de pneumonită la 0,2% -4% [6, 7, 62-65 ]. În absența oricărei
comparații directe, până în prezent nu sunt disponibile dovezi convin-
gătoare că această incidență diferă semnificativ între agenții anti-PD-1
și anti-PD-L1 [63].
Datele referitoare la toxicitatea pulmonară asociată terapiei imune
au fost raportate treptat din serii retrospective, în studii prospective
ample publicate și în baze de date cu acces extins , în special în trata-
mentul melanomului, NSCLC și carcinomului renal. Cu toate acestea,
până în prezent, pneumonita indusă de terapia imună rămâne relativ
insuficient descrisă.
Având în vedere că AE pulmonare sunt cel mai adesea asociate
cu progresia bolii, în special în contextul cancerului pulmonar sau al
metastazelor pulmonare, orice simptom respirator nou apărut ar tre-
bui să determine efectuarea unei evaluări pentru a exclude, cel puțin
formal, toxicitatea pulmonară. Toți pacienții care prezintă simptome
pulmonare, cum sunt infecția căilor respiratorii superioare, tuse nou
apărută, dispnee sau hipoxie, trebuie evaluați prin CT. Orice simptom
sau semn respirator trebuie monitorizat cu atenție, deoarece au fost
raportate cazuri de pneumonită letală sau care pun viața în pericol.
Incidență
Incidența pneumonitei este mai mare - posibil de 1,5-2 ori mai frec-
ventă, la pacienții cărora li se administrează terapie anti-PD-1 în
comparație cu monoterapia cu ipilimumab, așa cum a fost raportat în
mai multe studii la pacienți cu melanom [12].
Combinația MoAb anti-PD-1/PD-L1 cu inhibarea CTLA4
crește semnificativ riscul de pneumonită de toate gradele și al eve-
nimentelor de grad ≥3 cu până la de 3 ori mai mult comparativ cu
monoterapia,după cum a fost raportat într-un studiu randomizat cu
3 brațe la pacienți cu melanom [ 2].
Incidența pneumonitei a fost raportată recent într-o analiză re-
trospectivă amplă multicentrică a pacienților cărora li s-a adminis-
trat agent anti-PD-1/PD-L1 în monoterapie sau în combinație cu
anticorpi anti-CTLA4, diagnosticată de investigatorul curant după
excluderea unei etiologii tumorale sau infecțioase [66]. Pneumonita
s-a dezvoltat la 4,6% dintre cei 915 de pacienți cărora li s-a administrat
MoAb anti-PD-1/PD-L1. Timpul până la debutul pneumonitei a vari-
at de la 9 zile la 19,2 luni, cu un interval de timp median până la debut
de 2,8 luni și a avut tendința să debuteze mai devreme la pacienții
care au primit terapie combinată (2,7 versus 4,6 luni). Incidența pne-
umonitei a fost mai mare în cazul imunoterapiei combinată față de
monoterapie (10% față de 3%). Incidența a fost similară la pacienții
cu melanom și NSCLC (5% față de 4%) în general, cu monoterapie
(3,6 vs. 3,3%) și terapie combinată (9,6% față de 7%). Dintre aceste
cazuri de pneumonită, 72% au fost de gradul 1 - 2, iar 86% s-au ame-
liorat sau s-au rezolvat după întreruperea tratamentului și a imunosu-
presiei. Pneumonita a fost prezentă indiferent de linia de tratament în
care a fost administrată terapia imună.
Cu toate că poate debuta în orice moment, pneumonita tinde să
se dezvolte mai târziu decât alte irAE, de obicei la câteva luni după
inițierea tratamentului. Ratele pneumonitei de gradul 3 - 4 sunt simi-
lare între tipurile de tumori și nu depind de doză; cu toate acestea, au
fost raportate mai multe decese legate de tratament cauzate de pneu-
monită la pacienții cu NSCLC [13, 67]. Trebuie remarcat că detecta-
rea, diagnosticarea și gestionarea acestor simptome s-au îmbunătățit
în timp, iar mortalitatea asociată a fost redusă semnificativ, ceea ce
face ca analiza generală să fie dificil de interpretat în acest context.
Foarte important, caracteristicile radiologice ale pneumonitei nu
sunt patognomonice și pot include opacități cu aspect de sticlă mată,
organizare criptogenică cu aspect de pneumonie și aspect de pneumo-
nie interstițială [55, 66, 68], precum și caracteristicile pneumonitei de
hipersensibilitate.
În general, nu este necesară biopsia pulmonară pentru gestionarea
ulterioară a pacientului. Cu toate acestea, în cazul în care există dubii
radiologice sau clinice cu privire la etiologia infiltratelor pulmona-
re, biopsia poate furniza un răspuns. Biopsia poate fi utilă pentru a
diferenția infecția acută sau răspândirea lepidică sau limfangitoma-
toasă a NSCLC de o varietate de modificări inflamatorii descrise mai
245
 Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†

sus. Dacă nu se manifestă clinic, identificarea DADS poate fi utilă în
ceea ce privește tratamentul și prognosticul. Alte modele de reactivita-
te pulmonară atribuite terapiei imune nu sunt specifice și reflectă o se-
rie de procese inflamatorii cronice, probabil legate de imunitate, care
determină modificări cum sunt pneumonita interstițială nespecifică,
pneumonita sarcoidă [69] sau modificări asemănătoare pneumonitei
de hipersensibilitate și pneumoniei organizante. Toate acestea pot fi
observate în alte toxicități induse de medicamente sau în cazuri care
nu sunt asociate cu medicamentele.
În timp ce biopsia pulmonară endobronșică poate confirma un
diagnostic de infecție sau malignitate și,posibil, de boală granulo-
matoasă sau pneumonie organizantă, biopsia pulmonară chirurgi-
cală prin toracoscopie asistată video este mai probabil să asigure un
diagnostic precis. Decizia de efectuare a biopsiei și alegerea tehnicii
depinde de localizarea și distribuția bolii pe explorările imagistice,
de disponibilitatea unei echipe specializate în chirurgie toracică și de
riscurile specifice pacientului. În cazul în care se efectuează o biopsie,
este esențial ca anatomopatologul să fie informat despre contextul și
motivul procedurii.
Alternativ, în funcție de modelul radiologic prezent pe scanarea
CT, bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar este utilă pentru identifica-
rea infecțiilor, inclusiv a potențialilor agenți oportuniști sau atipici și
este recomandată în orice pneumonie simptomatică.
Gestionare
În cazul pneumonitei imune documentate sau suspectate, trebuie
inițiat imediat tratament imunosupresor. În mod ideal, diagnosticul
de infecție trebuie exclus prin bronhoscopie, în special în cazul pne-
umonitei de grad ≥2, pentru a putea administra în siguranță un tra-
tament imunosupresor. Dacă statusul infecțios nu poate fi evaluat în
mod fiabil, majoritatea algoritmilor susțin administrarea orală sau i.v.

Gradul simptomelor Calea de gestionare Evaluare și investigații

Investigații inițiale:

Gradul 1: Radiografie toraco-pulmonară

Numai modificări radiografice
Modificări cu aspect de sticlă opacă, pneumonie
interstițială nespecifică
Se va lua în considerare întârzierea tratamentului
Teste de sânge (FBC / UEC / LFT / TFT / Ca / ESR / CRP)
Se vor monitoriza simptomele la fiecare 2-3 zile
Vor fi luate în considerare proba de spută și screening-
Dacă se agravează: se va trata la fel ca gradul 2 sau 3-4 ul pentru infecțiile virale, oportuniste sau bacteriene
specifice (Mycoplasma, Legionella) în funcție de
contextul clinic

Se va întrerupe tratamentul cu ICPi

Monitorizarea ambulatorie: simptomele vor fi
Se va iniția tratament cu anticorpi în caz de suspiciune de
monitorizate zilnic
infecție (febră, CRP, număr de neutrofile)
Investigațiile inițiale, ca mai sus plus:
Dacă nu sunt prezente dovezi de infecție sau ameliorare
Grad 2: Simptome noi ușoare / moderate Repetați radiografia toracică săptămânal și testele
sub tratament cu anticorpi după 48 de ore, se va adăuga
de sânge inițiale
Dispnee, tuse, durere toracică prednisolon oral 1 mg / kg / zi
Evaluarea funcției pulmonare, inclusiv TCLO
Se va lua în considerare profilaxia Pneumocystis în
funcție de contextul clinic Dacă nu se observă o ameliorare după 48 de ore de
administrare a prednisolonului pe cale orală, se va
CT de înaltă rezoluție +/- bronhoscopie și LBA în funcție
gestiona conform gradului 3
de aspect

Se va întrerupe tratamentul cu ICPi

Gradul 3 sau 4: Pacientul va fi internat, teste inițiale ca mai sus,
Simptome noi severe (metil) prednisolon i.v. 2-4 mg / kg / zi

Hipoxie nou apărută/agravată CT de înaltă rezoluție și evaluarea

funcției respiratorii +/- bronhoscopie și LBA
Pune în pericol viața în funcție de aspect
Dispnee, ARDS Administrare empirică de anticorpi
Se va avea în vedere escaladarea dozelor și ventilația

Antecedente:
Hipertensiune pulmonară / boală respiratorie /
boala țesutului conjunctiv
Expunere la gripă / Mycobacterium tuberculosis
Fumat
Călătorie în antecedente
Antecedente de alergie, inclusiv expunerea la aeroa-
lergeni acasă / la locul de muncă
Diagnosticul diferențial:
Pneumonie
(inclusiv atipică, pneumocystis, tuberculoză)
Limfangită
Pneumoniiinterstițiale frecvente
Edem pulmonar
Embolie pulmonară
Sarcoidoză
Dacă simptomele nu se
ameliorează sau se
agravează după 48 de ore Ameliorare față de evaluarea inițială:
Gradul 2: reducerea treptată a dozelor de
corticostaroizi orali în interval de cel puțin 6
săptămâni, se crește doza în caz de simptome
Se adaugă infliximab 5 mg / kg sau MMF în cazul toxicității Gradul 3/4: reducerea treptată a dozelor de
hepatice concomitente corticostaroizi orali în interval de cel puțin 8 săptămâni
Se continua tratamentul i.v. cu steroizi, se reduce treptat Considerații privind corticosteroizii: Suplimentarea cu
doza, în funcție de contextul clinic calciu și vitamina D conform ghidurilor locale
Profilaxia pneumocystis - cotrimoxazol 480 mg bd M
/ W / F sau pentamidină pe cale inhalatorie în caz de
alergie la cotrimoxazol

Figura 9. Toxicitatea asociată ICPi: gestionarea pneumonitei.

Ab, anticorp; ARDS, sindromul de detresă respiratorie acută; BAL, lavaj bronhoalveolar; bd M/W/F, de două ori pe zi luni/miercuri/vineri; Ca, calciu; CRP, proteină C
reactivă; CT, tomografie computerizată; ESR, rata de sedimentare a eritrocitelor; FBC, hemoleucogramă completă; ICPi, inhibitor al punctului de control imun; i.v.,
intravenos; LFT, teste funcționale hepatice; MMF, micofenolat de mofetil; TCLO, factor de transfer pentru monoxid de carbon; TFT, teste de funcționare a tiroidei;
UEC, uree, electroliți, creatinină.

246
Haanen et al.
a antibioticelor cu spectru larg în paralel cu tratamentul imunosupre-
sor în cazul pneumonitei de grad ≥3 (a se vedea figura 9).
În pneumonita de gradul 1 - 2, tratamentul constă în corticoste-
roizi cu administrare orală - prednison 1 mg/kg zilnic sau echivalent
[IV-V, B]. Pacienții trebuie evaluați clinic inițial la fiecare 2-3 zile și,
în mod ideal, radiologic în cazul pneumonitei de gradul 2. Doza de
corticosteroizi trebuie redusă treptat în 4-6 săptămâni după recupera-
re, iar reintroducerea inhibitorului punctului de control imun trebuie
amânată până când doza zilnică de corticosteroizi este egală cu 10 mg
prednison administrat oral sau mai mică.
În cazurile de pneumonită de gradul 3 - 4 moderate până la seve-
re, pacientul trebuie internat în spital și tratamentul trebuie să includă
doze mari de corticosteroizi i.v. [(metil) prednisolon 2-4 mg/kg/zi sau
echivalent], iar terapia imună trebuie întrerupt definitiv [IV-V, B]. În
cazul în care starea pacientului nu se ameliorează sau nu există ameli-
orări imagistice după 2 zile, trebuie implementate strategii imunosu-
presoare suplimentare [55, 70, 71]. Adăugarea infliximabului, micofe-
nolatului mofetil (MMF) sau a ciclofosfamidei sunt opțiuni posibile.
Reducerea treptată a dozei de corticosteroizi trebuie să fie foarte lentă
și atentă, în interval de 6 săptămâni sau mai mult; au fost raportate
recidive ale pneumonitei în timpul reducerii dozei de corticosteroizi și
de aceea trebuie luată în considerare recidiva la pacienții care au reluat
terapia imună [66].
Toxicități rare induse de terapia imună
Toxicitatea neurologică
Incidența AE neurologice este raportată ca fiind 1%. Cu toa-
te acestea, o analiză recentă a 59 de studii, care a implicat 9208
pacienți a indicat o incidență mai mare: 3,8% la pacienții cărora
li s-au administrat anticorpi anti-CTLA4, 6,1% la pacienții cărora
li s-au administrat anticorpi anti-PD-1 și 12% la pacienții cărora
li s-au administrat anticorpi anti-CTLA4 în combinație cu anti-
corpi anti-PD-1. Intervalul de timp până la debut a variat de la 6 la
13 săptămâni. Au fost descrise o serie de evenimente neurologice,
incluzând polineuropatia, paralizia nervului facial, demieliniza-
rea, miastenia gravis, sindromul Guillain Barré, leucoencefalopa-
tia posterioară reversibilă, mielita transversă, neuropatia entera-
lă, encefalita și meningita aseptică. Este important să excludem
progresia cancerului de bază, convulsiile, infecțiile și tulburările
metabolice drept cauze ale tulburărilor neurologice. În funcție de
prezentarea clinică și imagistică a sistemului nervos central, pot fi
efectuate studii de conducere nervoasă și puncție lombară pentru
stabilirea diagnosticului. Se recomandă consultarea precoce cu un
neurolog.
Pentru toate simptomele neurologice ușoare (de gradul 1), terapia
cu inhibitor al punctului de control imun trebuie oprită până când este
stabilită natura AE [V, B]. În cazul simptomelor moderate, trebuie lua-
tă în considerare administrarea prednisolonului 0,5-1 mg/kg. În cazul
unei toxicități neurologice semnificative trebuie administrate doze
mari de corticosteroizi - prednisolon oral (1-2 mg/kg) sau echivalen-
tul i.v. [V, B]. În plus, pot fi necesare plasmafereză sau imunoglobulină
(Ig) i.v. în tratamentul miasteniei și a sindromului Guillain Barré [V,
B] (a se vedea Figurile 10-12).
Toxicitatea cardiacă
Incidența AE cardiace este <1%, însă dacă prezente,cu o gamă largă
de manifestări, inclusiv miocardită, pericardită, aritmii, cardiomi-
opatie și afectarea funcției ventriculare după tratamentul cu ipili-
mumab, pembrolizumab și nivolumab [72-75]. Cu toate acestea,
incidența toxicității cardiace este mai mare în combinația ipilimu-
mab-nivolumab (0,27%) comparativ cu nivolumab în monoterapie
(0,06%). Se recomandă consultarea precoce cu un cardiolog [V, B].
Corticosteroizi în doză mare au fost utilizați cu succes pentru a
trata efectele secundare cardiace și trebui administrați rapid dacă
se suspectează AE cardiace induse de inhibitorii punctului de con-
trol imun. Este posibilă escala darea la alte medicamente imunosu-
presoare, cum sunt infliximab, MMF și ATG, dacă simptomele nu
răspund prompt la corticosteroizi [V, B].
Toxicitatea reumatologică
Mialgiile și artralgiile ușoare sau moderate apar la 2% -12% dintre
pacienți și sunt mai frecvente cu agenții anti-PD-1 [76]. Vasculita,
polimiozita, miozita și arterita temporală au fost descrise, de ase-
menea [73]. Pentru simptome ușoare sau moderate, se recomandă
analgezia cu paracetamol și/sau AINS [V, B]. În plus, simptomele
moderate pot răspunde la prednisolon în doză de 10-20 mg/zi sau
echivalent. Simptomatologia severă necesită consultarea unui re-
umatolog și luarea în considerare a utilizării corticosteroizilor în
doze mari și a inhibitorilor deTNFa [V, B] (a se vedea figura 13).
Toxicitatea renală
Insuficiența renală indusă de ipilimumab și de terapia anti-PD-1 este
rară și apare la <1% dintre pacienții tratați [77]. Incidența este mult mai
mare în cazul combinației ipilimumab plus nivolumab, ajungând la 4,9%,
cu toxicități de gradul 3 – 4 reprezentând 1,7% . În mod similar, tera-
pia secvențială cu ipilimumab urmată de nivolumab este asociată cu o
incidență crescută, de 5,1%, din care 2,2% dintre cazuri au dezvoltat nefri-
tă de gradul 3 - 4 [78]. Trebuie măsurate nivelurile serice ale sodiului, po-
tasiului, creatininei și ureei înainte de fiecare perfuzie cu inhibitor al punc-
tului de control imun, iar disfuncția renală trebuie gestionată inițial prin
oprirea administrării medicamentelor nefrotoxice (inclusiv medicamen-
tele eliberate fără prescripție medicală), excluderea infecției, a obstrucției
tractului urinar și corectarea hipovolemiei. Administrarea terapiei cu in-
hibitor al punctului de control trebuie oprită în cazul unei disfuncții rena-
le semnificative și trebuie luată în considerare utilizarea terapiei sistemice
cu corticosteroizi [0,5-2 mg (metil) prednisolon sau echivalent] [V, B]. În
cazul unei disfuncții renale severe, trebuie consultat un nefrolog. Biopsia
renală poate fi utilizată pentru a clarifica un diagnostic diferențial difi-
cil [V, B]. Într-o serie de pacienți biopsiați pentru disfuncție renală acută
apărută în timpul tratamentului cu ICPis, cel mai frecvent identificată a
fost nefrita tubulo-interstițială acută cu infiltrație limfocitară [79]. Recent,
a fost descris un caz sever de glomerulonefrită rapid progresivă asociată
cu anticorpi anti citoplasma neutrofilelor la un pacient cu carcinom epi-
telial timic sub tratament cu pembrolizumab [80]. Ținând cont de aspec-
tul anatomopatologic descris în alte organe, au fost observate modificări
granulomatoase la aproximativ un sfert dintre pacienți, iar unul dintre
aceștia a prezentat microangiopatie trombotică (a se vedea figura 14).
Toxicitatea oculară
IrAE oculare sunt rare și apar la <1% dintre pacienții tratați cu ICPis
[81]. Aceste AE pot fi împărțite în inflamație oculară, cum este ke-
ratita ulcerativă periferică, uveita și sindromul Vogt-Koyanagi-Ha-
rada, în inflamația orbitală, inclusiv orbitopatia asociată cu tiroida și
inflamația orbitală idiopatică (scerită, miozită, neurită, dacriadenită)
și în afectarea retinei și a coroidei (neovascularizația coroidală și re-
tinopatia asociată cu melanom). Tratamentul acestor toxicități rare
depinde de gravitatea lor și constă în administrare de corticostero-
izi topici în cazul episcleritei și uveitei anterioare și de corticosteroizi
sistemici în cazul inflamației oculare severe și a inflamației orbitale.
Factorul de creștere endotelial anti-vascular intravitreal (VEGF) este
indicat pentru neovascularizația coroidală.
Toxicitatea hematologică
La pacienții tratați cu ICPi au fost rareori descrise AE hematologice
induse de terapia imună, dar se pare că sunt prezente. Până în prezent
au fost descrise anemia aplastică letală, anemia hemolitică autoimu-
nă și purpura trombocitopenică imună [82-84]. Tratamentul optim al
acestor AE adesea severe nu este cunoscut. Inițierea tratamentului cu
corticosteroizi în doze mari și a altor medicamente imunosupresoare
trebuie efectuată în strânsă colaborare cu un hematolog.
247
 Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†
Respingerea alogrefelor
Datele limitate din literatură sugerează că ipilimumabul ca agent unic
poate fi administrat fără a produce în mod necesar respingerea alo-
grefelor cardiace, renale și hepatice. Cu toate acestea, mai multe ca-
zuri recente au prezentat riscul de reject acut al alogrefei după terapia
anti-PD-1 [85]. Prin urmare, acest risc semnificativ trebuie avut în
vedere în evaluarea opțiunilor terapeutice sistemice la pacienții care
ar putea beneficia de terapie anti-PD-1, dar care prezintă alogrefe.
Metodologie
Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate în conformitate cu
procedurile standard de operare ale ESMO pentru elaborarea ghidu-
rilor de practică clinică www.esmo.org/Guidelines/ESMOGuidelines-
Methodology. Literatura relevantă a fost selectată de autorii experți.
Tabelul 2 face un rezumat al recomandărilor. Nivelurile de evidenţă
și gradele de recomandare au fost utilizate folosind sistemul din Ta-
belul 3. Afirmaţiile fără gradare asociată au fost considerate de către
experţi și de către comitetul ESMO strategii standard argumentate în
Gradul simptomelor
Ușoare: fără interferență cu funcționarea, simptome
care nu îngrijorează pacientul
Orice tulburare ușoară a nervilor cranieni trebuie
gestionată ca fiind „moderată”
Moderate: unele interferențe cu ADL,
simptomele îngrijorează pacientul
Severe: limitează auto-îngrijirea și necesită ajutor, pun
viața în pericol, de ex. probleme respiratorii
Recomandări privind reducerea treptată a corticosteroizilor:
Conversia de la corticosteroizi i.v. la corticosteroizi orali este la discreția clinicianului,
după ameliorarea simptomelor
Se sugerează reducerea treptată a dozelor de prednisolon oral timp de 4-8 săptămâni
Se va lua în considerare profilaxia PJP / Vitamina D dacă durata >4 săptămâni
Figura 10. Toxicitatea asociată tratamentului cu ICPi: gestionarea toxicității neurologice periferice suspectate.
ADL, activități zilnice; CVA, accident vascular cerebral; HIV, virusul imunodeficienței umane; ICPi, inhibitor al punctului de control imun; i.v. intravenos; MRA, an-
giografie prin rezonanță magnetică; RMN, imagistica prin rezonanță magnetică; NCS / EMG, studii de conducere nervoasă / electromiografie; PJP, pneumonia cu
Pneumocystis jiroveci; TSH, hormon de stimulare tiroidiană
248
practica clinică. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire
anonimă.
Mulțumiri
Le mulțumim prof. M. Gore și Dr. L. Spania de la Spitalul Royal Mar-
sden, Londra, Marea Britanie, pentru ajutorul acordat dezvoltării al-
goritmilor actualizați de gestionare a AE.
Conflict de interese
FC a raportat că este membru al consiliului consultativ al Merck Shar-
pe & Dohme și Bristol-Myers Squibb și a primit onorarii din partea
Bristol-Myers Squibb; CR a oferit consultanță pentru Roche, Bristol-
Myers Squibb, Amgen, Merck Sharpe & Dohme, Novartis și Merck;
KK a raportat onorarii de speaker și/sau consultanță din partea Astra-
Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck
KGaA, Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Pfizer, Roche și Roche
Diagnostics; JL a raportat onorarii și fonduri de cercetare din partea
Bristol-Myers Squibb, Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Pfizer, Eisai,
Calea de gestionare Evaluare și investigații
Examinare neurologică completă
Screening pentru diabet zaharat, B12/folat, HIV, TSH, se
Prag scăzut la întreruperea ICPi și vor fi monitorizate va lua în considerare screening pentru vasculită și boală
simptomele timp de încă o săptămână comparativ cu autoimună, se vor revizui antecedentele de consum de
administrarea continuă a ICPi; monitorizare atentă pentru alcool și alte medicamente
progresia bolii
Se va lua în considerare necesitatea RMN/ MRA
cerebral sau la nivelul coloanei vertebrale (se va exclude
CVA, cauză structurală)
Ca mai sus
Se va întrerupe tratamentul cu ICPi
Se vor lua în considerare NCS / EMG pentru neuronul
motor inferior și/sau modificări senzoriale
Stare inițială rezonabilă sau se va iniția prednisolon 0,5-1
mg / kg (dacă progresează, de exemplu, de la ușoare) și /
Se vor lua în considerare testarea funcției pulmonare/
sau pregabalin sau duloxetină pentru durere
mirosului/funcției diafragmei
Se va lua în considerare consultul neurologic
Se va relua tratamentul cu ICPi după revenirea
simptomelor la gradul 1
A se vedea figura 11 pentru indicații speciale pentru
tulburări specifice
În caz de agravare a
simptomelor, se gestionează
ca simptomele severe
Se va întrerupe tratamentul cu ICPi
și pacientul va fi internat Se recomandă RMN creier/coloana vertebrală
Se va iniția tratament cu (metil) prednisolon 2 mg / kg i.v. NCS/EMG
Puncție lombară
Se va solicita consult neurologic
Evaluarea neurologică zilnică +/- evaluarea capacității Evaluarea funcției pulmonare
vitale zilnice
A se vedea Figura 11 pentru tratamentele tulburărilor A se vedea figura 11 pentru indicații speciale pentru
specifice tulburări specifice
Implicarea echipei multidisciplinare:
Fizioterapie, terapie ocupațională și terapie logopedică, după caz, evaluare oftalmolo-
gică pentru problemele oculare / ale nervilor cranieni
Trebuie luate în considerare orteze, de ex. pentru „picior căzut
 Sindrom suspectat Investigații sugerate Gestionare
Haanen et al.

Utilizarea corticosteroizilor nu este recomandată în GBS idiopatic; cu toate

Sindromul Guillain Barre: Slăbiciune musculară progresivă
simetrică cu reflexe tendonale absente sau reduse -
implică extremitățile, mușchii faciali, respiratori și bulbari
și oculomotori; tulburări ale nervilor autonomi
Studii privind conducerea nervoasă (polineuropatie acută)
Puncție lombară (creșterea nivelului de proteine cu număr
normal de leucocite)
Teste funcționale pulmonare ce includ capacitatea vitală și
presiunile inspiratorie/expiratorie maxime
Testarea anticorpilor pentru variante ale GBS, de ex. GQ1b în
varianta Miller Fisher
acestea, utilizarea (metil) prednisolonului în doză de 1-2 mg / kg este
rezonabilă
Consult neurologic
Dacă nu se observă o ameliorare sau se agravează, se indică
plasmefereza sau IVIG
Se va lua în considerare locația de îngrijire în care ventilația este
disponibilă (necesară în 15% -30% de cazuri idiopatice

Se recomandă corticosteroizi (oral sau i.v. în funcție de simptome)

Evaluarea mușchiului ocular și fatigabilitatea musculaturii
proximale Doză inițială de piridostigmină 30 mg tds
Miastenia gravis: Slăbiciunea musculară fluctuantă Consult neurologic
(mușchii membrului proximal, trunchiului, oculari, Anticorpii AChR și anti-MuSK
de exemplu, ptoză/diplopie sau mușchii bulbari) cu Dacă nu se observă o ameliorare sau se agravează, se poate lua în
fatigabilitate, mușchii respiratori pot fi implicați, de Teste la pat, de ex. testul Tensilon sau testul cu gheață cu efect considerare plasmafereza sau IVIG
asemenea neurologic
Tratament suplimentar cu imunosupresoare cum sunt azatioprină,
Stimulare nervoasă repetată și EMG unei singure fibre ciclosporină, micofenolat

Se vor evita anumite medicamente, de ex. ciprofloxacină, beta-blocante,

care pot precipita criza colinergică

Alte sindroame raportate:

Neuropatia periferică motorie și senzitivă, neuropatia/plexopatia radiculară multifocală, neuropatia autonomă, paralizia nervului frenic, paraliziile nervilor cranieni (de exemplu nervul facial, nervul optic, nervul hipoglos)

Se sugerează tratament cu corticosteroizi inițial, dacă este indicat de neurolog, și o atenție crescută la posibilitatea tulburărilor respiratorii sau de vedere.

Figura 11. Toxicitatea asociată tratamentului cu ICPi: gestionarea toxicității neurologice periferice suspectate.
AChR, Receptorul de acetilcolină; EMG, electromiografie; GBS, sindromul Guillain-Barre; ICPi, inhibitor al punctului de control imun; i.v., intravenos; IVIG, imunoglo-

249
bulină intravenos; MuSK, kinază musculară specifică mușchiului; tds, de trei ori pe zi; WBC, leucocite
 Sindrom suspectat Investigații sugerate

250
Gestionare

Se vor exclude infecțiile bacteriene și în mod ideal

Meningita aseptică:
Excluderea cauzelor infecțioase este esențială
Cefalee, fotofobie, rigiditate la nivelul gâtului, febrili sau
afebrili, vărsături; funcția cognitivă/cerebrală normale (se
diferențiază de encefalită)
Puncție lombară - M/C/S (colorație Gram normală, WBCs <500/μL, cele virale înainte de administrarea de corticosteroizi
glicemie normală), PCR pentru HSV, citologie în doze mari
Imagistica NS pentru a exclude metastazele cerebrale și boala Prednisolon oral 0,5-1 mg/kg sau i.v. (metil)
leptomeningelui
prednisolon 1-2 mg /kg dacă pacientul nu se simte
bine

Se va lua în considerare tratamentul antiviral empiric

concomitent (i.v. aciclovir) și terapie antibacteriană

Encefalită: La fel ca mai sus pentru meningită aseptică

Excluderea cauzelor infecțioase și metabolice este esențială Puncție lombară - M/C/S (colorație Gram normală, WBCs
de obicei <250/mm3 cu predominanța limfocitelor,
Confuzie sau tulburări de comportament, cefalee, modificări ale scorului creșterea concentrației proteinelor dar <150 mg/dL, Se sugerează aciclovir i.v. până la obținerea
scaleide comă Glasgow, deficite motorii sau senzoriale, tulburări de glicemie normală dar poate fi crescută) rezultatului PCR
vorbire, pacienții pot fi febrili sau afebrili
Explorarea imagistică a CNS

Luați în considerare serologia virală

RMN cerebrală și la nivelul coloanei vertebrale

Puncție lombară - poate fi normală, însă pot fi observate (Metil) prednisolon 2 mg/kg (sau 1 g / zi)
Mielita transversă:
limfocitoza, creșterea concentrației proteinelor, benzile
Semne/simptome neurologice acute sau Consult neurologic
oligoclonale nu sunt de obicei prezente, citologie
subacute de origine motorie/senzitivă/
autonomă;majoritatea au origine senzitivă;
Testarea serului pentru B12/HIV/sifilis/ANA/anticorpi anti-Ro și Plasmafereza poate fi necesară în cazul în car
adesea simptomele sunt bilateral
anti-La, TSH, anticorpi IgG anti-aquaporin-4 e nu se obține răspuns la corticosteroizi

Alte sindroame raportate:

Neurosarcoidoza, sindromul leucoencefalopatiei reversibile posterioare (PRES), sindromul Vogt-Harada-Koyanagi, demielinizarea, encefalopatia vasculitică, convulsiile generalizate

Figura 12. Toxicitatea asociată tratamentului cu ICPi: gestionarea toxicității neurologice centrale suspectate.
Abs, anticorpi; ANA, anticorp antinuclear; SNC, sistemul nervos central; HIV, virusul imunodeficienței umane; HSV, virusul herpes simplex; ICPi, inhibitor al punctu-
lui de control imun; IgG, imunoglobulină G; i.v., intravenos; M / C / S, microscopie, cultură și sensibilitate; RMN, imagistică prin rezonanță magnetică; PCR, reacția
Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†

de polimerizare în lanț; TSH, hormon de stimulare tiroidiană; WBCs, leucocite.

 Artralgie: Durere la nivelul articulațiilor, fără tumefieri asociate; poate fi prezentă împreună cu mialgia (dureri musculare), un AE frecvent

DDx trebuie să ia în considerare:

• Artrita (a se vedea figura 14 pentru teste și gestionare)
• Polimialgia reumatică (a se vedea artrita care poate prezenta și sinovita articulațiilor mici)
Haanen et al.

• Miozita (caracterizată prin sensibilitate la palparea mușchilor)

Din cauza lipsei disponibilității în literatură a datelor privind gestionarea acestui AE, acest algoritm oferă doar recomandări generale; solicitați părerea unui reumatolog dacă
simptomele severe nu răspund la tratamentul cu corticosteroizi

Gradul simptomului Calea de gestionare Evaluare și investigații

Antecedente reumatologice complete privind DDx de mai sus și

Se va iniția tratament analgezic cu paracetamol examinarea tuturor articulațiilor și a pielii
Gradul 1: și ibuprofen
Durere ușoară cu inflamație, eritem sau tumefierea Se va lua în considerare radiografia simplă /explorări imagistice
articulațiilor pentru a exclude metastazele, dacă este cazul
Se va continua tratamentul cu ICPi
Teste de sânge pentru boală autoimună (ca mai sus)

Se intensifică tratamentul analgezic

cu diclofenac sau naproxen sau etoricoxib
Antecedente complete și examinare ca mai sus; teste de
Dacă durerea nu este controlată în mod corespunzător, se
sânge pentru boală autoimună
inițiază administrarea de prednisolon 10-20 mg sau se va lua în
Gradul 2: considerare injectarea intraarticulară de corticosteroizi pentru
Durere moderată asociată cu cele de mai sus, limitează ADL US +/- RMN a articulațiilor afectate
articulațiile mari
instrumentale
Se va lua în considerare trimiterea timpurie la un
Luați în considerare întreruperea tratamentului cu ICPi și reumatolog
reluarea după controlul simptomelor, prednisolon <10 mg; dacă
se agravează,se va trata conform Gradului 3

Se va întrerupe tratamentul cu ICPi

Se va iniția prednisolon 0,5-1 mg / kg

Gradul 3: La fel ca la gradul 2
Dureri severe; deteriorarea ireversibilă a articulațiilor; În cazul în care nu se observă o ameliorare
dizabilități; limiteazăADL de auto-îngrijire după 4 săptămâni sau se agravează–se trimite Se recomandă consult reumatologic
pacientul la reumatolog (se va lua în considerare
tratament cu anti-TNFa)

Figura 13. Toxicitatea asociată tratamentului cu ICPi: gestionarea artralgiei.

ADL, activități zilnice; AE, eveniment advers; DDx, diagnostic diferențial; ICPi, inhibitor al punctului de control imun; RMN, imagistica prin rezonanță magnetică;

251
TNFa, factorul de necroză tumorală alfa; US, ecografie.
 Gradul simptomului Calea de gestionare Evaluare și investigații

252
Se va re-evalua starea de hidratare, medicamentele, sumar de urină/
Se va continua tratamentul cu ICPi urocultură în cazul simptomelor infecției tractului urinar
Gradul 1: Sumar de urină și evaluarea proteinelor UPCR
Se repetă săptămânal măsurarea creatininei
creatinină 1,5 x valoarea inițială sau > LSVN-1,5x LSVN
În caz de agravare, se gestionează conform criteriilor de mai jos Dacă se suspectează o obstrucție: ecografie renală +/- doppler pentru
a exclude obstrucția / trombul

Se întrerupe tratamentul cu ICPi; se hidratează și se

evaluează creatinina în 48h-72h; dacă nu se ameliorează, La fel ca mai sus
se va consulta un nefrolog necesitatea unei biopsii și, în Ecografie renală +/- doppler pentru a exclude obstrucția
cazul în care este considerat irAE, se va iniția tratament cu / trombul
corticosteroizi(prednisolon oral 0,5-1 mg/kg)
În caz de proteinurie: colectarea urinei de 24 ore sau UPCR
Grad 2:
creatinină> 1,5-3x valoarea inițială sau > 1,5-3x LSVN Se va repeta măsurarea creatininei / K + la fiecare 48 de ore
Dacă nivelurile revin la G1 / nivelul inițial–se reia tratamentul În caz de hematurie: microscopie cu contrast de fază și
screening-ul GN * dacă recomandă nefrologul
cu ICPi (dacă se administrează corticosteroizi, numai în cazul
în care doza este<10 mg prednisolon Se va recomanda pacientului să notifice dacă prezintă
oligurie
Dacă nu este irAE –se poate continua tratamentul cu ICPi

Se va întrerupe tratamentul cu ICPi; pacientul va fi internat

pentru monitorizare și reechilibrare hidrică; se repetă
Gradul 3: măsurarea creatininei la fiecare 24 ore; discuție cât mai
creatinină> 3 ori valoarea inițială sau> 3-6x LSVN La fel ca mai sus pentru gradul 3
devreme cu nefrologul privind necesitatea biopsiei; dacă se
agravează, se inițiază(metil) prednisolon 1-2 mg/kg i.v.

Grad 4: La fel ca pentru G3; pacientul trebuie internat în spital, unde este
creatinină> 6x LSVN La fel ca mai sus pentru gradul 4
disponibilă terapia de substituție renală

Figura 14. Toxicitatea asociată tratamentului cu ICPi: gestionarea nefritei.

Afectarea renală apare la aproximativ 1% -4% dintre pacienții tratați cu ICPi, de obicei sub formă de nefrită tubulo-interstițială acută cu infiltrat limfocitar [79]. Trebuie să se acorde atenție nivelului inițial al creatininei, nu doar rezultatelor anor-
male ale testelor biochimice la LSVN. Diagnosticele diferențiale includ deshidratarea, administrarea i.v. recentă a substanței de contrast, infecții ale tractului urinar, medicamente, hipotensiune sau hipertensiune arterială. Se recomandă efec-
tuarea precoce a biopsiei renale, care poate infirma necesitatea administrării de corticosteroizi și poate stabili dacă deteriorarea renală este legată de ICPis sau de altă patologie. În caz de oligurie, pacientul trebuie spitalizat pentru echilibrare
hidrică și trebuie planificat la terapia de substituție renală. Reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi: se va începe reducerea în momentul în care nivelul creatininei este G1; Episoadele de gravitate G2 – se reduce doza de corticosteroizi
în decurs de 2-4 săptămâni; Episoadele de gravitate G3 / 4 – se reduce doza de corticosteroizi în decurs de ≥ 4 săptămâni. Dacă pacientul este în tratament cu corticosteroizi timp de > 4 săptămâni, se recomandă profilaxia PJP, suplimente
de calciu / vitamină D, protecție gastrică și testarea glicemiei după-amiază pentru hiperglicemie.*Screening-ul pentru GN: ANA, complement C3, C4, ANCA, anti-GBM, hepatită B și C, HIV, imunoglobulineși electroforeza proteinelor serice.
ANA, anticorp antinuclear; ANCA, anticorp anti-citoplasmă neutrofile; GBM; membrana bazală glomerulară; GN, glomerulonefrită; HIV, virusul imunodeficienței umane; ICPi, inhibitor al punctului de control imun; irAE, evenimente adverse
Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†

asociate cu tratamentul imun; i.v., intravenos; K, potasiu; PJP, pneumonia cu Pneumocystis jiroveci; LSVN, limita superioară a valorilor normale; UPCR, raportul dintre creatinină și proteinele urinare.
Haanen et al.

Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor privind toxicitatea indusă de tratamentul imun

Toxicitatea cutanată indusă de tratamentul imun
• În cazul AE cutanate de grad 1-2 tratamentul cu ICPi poate fi continuat (cel puțin o săptămână). Se inițiază tratament cu unguente locale, antihistaminice în
caz de prurit și/sau corticosteroizi topici cu acțiune moderată. Se va relua tratamentul cu ICPi când gradul AE ≤ 1
• În cazul AE cutanate de gradul 3 se va întrerupe imediat tratamentului cu ICPi și se va iniția imediat tratament cu unguente locale, antihistaminice orale și
corticosteroizi topici puternici [II, B].
• În cazul AE cutanate de gradul 4 tratamentul cu ICPi trebuie întrerupt (permanent), iar pacienții trebuie fie internați imediat și supravegheați de un derma-
tolog. Tratamentul constă în administrarea intravenoasă de corticosteroizi în doză de 1-2 mg/kg (metil) prednisolon, cu o reducere a progresivă a dozei în
funcție de răspunsul AE [II, B].

Endocrinopatiile asociate cu terapia imună

• La pacienții cu hipertiroidism simptomatic, de obicei de gradul 1 sau 2, se va întrerupe tratamentul cu ICPi și se va iniția tratament cu beta-blocante (propra-
nolol sau atenolol/metoprolol). Tratamentul cu ICPi va fi reluat atunci când pacientul devine asimptomatic [IV-V, B].
• În cazul hipotiroidismului, rareori de grad > 2, se va iniția HRT în funcție de severitate (50-100 lg/zi). Se va crește doza până când nivelul TSH este normal. În
cazul inflamației glandei tiroide, se va iniția tratament cu prednison pe cale orală în doză de 1 mg/kg. Se va reduce treptat doza în funcție de remiterea simp-
tomatologiei clinice. Se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu ICPi în cazul în care pacientul este simptomatic [IV-V, B].
• În cazul hipofizitei (rareori de grad > 2), când sunt prezente cefalee, diplopie sau alte simptome neurologice, se va iniția tratament cu (metil) prednison 1 mg/
kg pe cale orală și se va reduce treptat doza în 2-4 săptămâni. Se va iniția HRT în funcție de axa hormonală afectată (levotiroxină, hidrocortizol, testosteron)
[V, B].
• La pacienții cu Diabet zaharat de tip 1 de gradul 3 - 4 [(sub)comă cetoacidozică], pacientul va fi internat imediat în spital și se va iniția tratament pentru
diabetul zaharat de tip I recent instalat[I, A]. Rolul tratamentului cu corticosteroizi în prevenirea pierderii complete a celulelor producătoare de insulină este
necunoscut și nu se recomandă.

Hepatotoxicitatea asociată cu terapia imună

• În hepatita de gradul 2, se va întrerupe administrarea ICPi și vor fi monitorizate îndeaproape nivelurile de AST/ALT (de 1-2 ori pe săptămână). Dacă nu se
produce o îmbunătățire într-un interval de peste o săptămână, se va iniția tratament cu (metil) prednison (0,5-1 mg/kg). Se va reduce treptat doza în decurs
de câteva săptămâni, cu monitorizarea atentă a nivelurilor de AST/ALT și de bilirubină [IV-V, B].
• În hepatita de gradul 3, se va întrerupe administrarea ICPi și se va administra imediat (metil) prednison 1-2 mg/kg. Dacă nu se produce o îmbunătățire într-un
interval de 2-3 zile, se va adăuga MMF (1000 mg x 3 pe zi). Se va reduce treptat doza de imunosupresor pe parcursul a 4-6 săptămâni cu monitorizarea atentă
a nivelurilor de AST/ALT și de bilirubină [IV-V, B].
• În hepatita de gradul 4, se va întrerupe definitiv administrarea ICPi, pacientul va fi internat imediat în spital și se va administra (metil) prednison 2 mg/kg i.v.
Dacă nu se produce o îmbunătățire într-un interval de 2-3 zile, se va adăuga MMF. Va fi consultat medicul hepatolog dacă nu se produce o îmbunătățire
în urma dublei imunosupresii. Alte medicamente imunosupresoare care pot fi luate în considerare sunt ATG și tacrolimus. Pacientul va fi îndrumat către un
centru de specialitate. Se va reduce treptat imunosupresia în interval de 6 săptămâni, cu monitorizarea testelor hepatice [IV-V, B].

Toxicitatea gastrointestinală asociată cu terapia imună

• La pacienții cu diaree non-severă/ușoară (de grad 1), poate fi continuat tratamentul cu ICPi. Este recomandat tratament cu antidiareice (de tipul loperamid)
[IV-V, B].
• În cazul diareei de gradul 2, trebuie întrerupt tratamentul cu ICPi și trebuie inițiat tratament cu corticosteroizi în funcție de gravitate și de prezența altor
simptome (fie budesonid, fie corticosteroizi orali 1 mg/kg). Dacă nu se produce o ameliorare în interval de 3-5 zile, trebuie efectuată colonoscopie și, în cazul
colitei, se va administra infliximab 5 mg/kg [IV-V, B].
• La pacienții cu diaree severă (grad 3 - 4), trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu ICPi. Pacientul trebuie internat în spital și se va iniția tratament cu(metil)
prednison 2 mg/kg i.v. Se va adăuga MMF dacă se produce o îmbunătățire în 2-3 zile. Va fi consultat un hepatolog dacă nu se produce o îmbunătățire în urma
dublei imunosupresii. Alte medicamente imunosupresoare care pot fi luate în considerare sunt ATG și tacrolimus. Pacientul va fi îndrumat către un centru cu
experiență. Se va reduce treptat doza în interval de 6 săptămâni, cu monitorizarea testelor hepatice [IV-V, B].

Pneumonita asociată cu terapia imună

• În cazul pneumonitei de gradul 1 și 2, se va întrerupe tratamentul cu ICPi, se va exclude infecția și se va iniția administrarea de prednison 1-2 mg/kg pe cale
orală. Se va reduce treptat doza în interval de 4-6 săptămâni [IV-V, B].
• În cazul pneumonitei de gradul 3 și 4, se va întrerupe permanent tratamentul cu ICPi, pacientul va fi internat în spital, chiar la ICU dacă este necesar, și se va
iniția de urgență tratament cu (metil) prednison în doză mare 2-4 mg/kg i.v. Se va adăuga tratament cu infliximab, MMF sau ciclofosfamidă în cazul deteriorării
sub tratament cu corticosteroizi. Se va reduce treptat doza în interval de 4-6 săptămâni [IV-V, B].

Toxicitatea neurologică
• În cazul AE neurologice ușoare, se va întrerupe administrarea ICPi și vor fi efectuate investigații (RMN, puncție lombară) pentru a stabili cauza neurotoxicității.
În cazul deteriorării sau a simptomelor neurologice severe, pacientul va fi internat și se va iniția tratament cu (metil) prednison 1-2 mg/kg oral sau i.v. În cazul
sindromului Guillain-Barré sau a unei simptomatologii asemănătoare miasteniei, se va lua în considerare plasmafereza sau administrarea de Ig i.v. [V, B].

Toxicitatea cardiacă
• În cazul în care se suspectează o miocardită, pacientul va fi internat imediat în spital și se va iniția imediat tratament cu (metil) prednison în doză mare (1-2
mg/kg). În cazul deteriorării, se va lua în considerare adăugarea unui alt medicament imunosupresor (MMF sau tacrolimus) [V, B].

Toxicitatea reumatologică
• În artralgia ușoară se va iniția tratament cu AINS și, în cazul în care nu se produce o îmbunătățire, se va lua în considerare administrarea de corticosteroizi în
doze mici (10-20 mg prednison). În cazul poliartritei severe, pacientul va fi trimis la un reumatolog și va fi inițiat tratament cu prednison 1 mg/kg. Uneori este
necesară administrarea infliximabului sau a unui alt medicament anti-TNFa pentru ameliorarea artritei [V, B].

Toxicitatea renală
• În cazul nefritei, se vor exclude mai întâi alte cauze ale insuficienței renale. Se va întrerupe temporar sau definitiv tratamentul cu ICPi în funcție de gravitatea
insuficienței renale. Se vor întrerupe alte medicații nefrotoxice. Se va iniția (metil) prednison 1-2 mg/kg. Se va lua în considerare biopsia renală pentru a con-
firma diagnosticul [V, B].
AE, eveniment advers; ALT, alanin transaminaza; AST, aspartat transaminază; ATG, globulină anti-timocite; DM, diabet zaharat; HRT, terapie de substituție hormonală;
ICPi, inhibitor al punctului de control imun; ICU, unitate de terapie intensivă; Ig, imunoglobulină; i.v. intravenos; MMF, micofenolat de mofetil; RMN, imagistica prin
rezonanță magnetică; AINS, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene; TNFa, factorul de necroză tumorală alfa; TSH, hormon de stimulare tiroidiană.

253
 Gestionarea toxicității induse de imunoterapie: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare†
Tabelul 3. Niveluri de evidenţă și grade de recomandare (adaptat după Sistemul de
clasificare al Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Servicea)
Niveluri de evidenţă
I Dovezi din cel puţin un trial amplu randomizat, controlat cu o
metodologie de calitate (potenţial redus de eroare sistematică)
sau meta- analize ale unor studii randomizate bine efectuate
fără heterogenitate
II Studii randomizate restrânse sau studii randomizate ample cu
suspiciune de eroare sistematică (calitate mai redusă a metodologi-
ei) sau meta-analize ale unor astfel de studii sau ale
unor studii cu heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz–control
V Studii fără grup de control, raportări de caz, opinia experţilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice privind eficacitatea cu un beneficiu clinic
substanţial, recomandare puternică
B Dovezi puternice sau moderate privind eficacitatea, însă cu un bene-
ficiu clinic limitat, recomandare generală
C Dovezi insuficiente privind eficacitatea sau beneficiul nu depăşeşte
riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri,...), opţional
D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau pentru rezultate adverse,
în general nerecomandată
E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru rezultate adverse,
nerecomandată în nicio situaţie
a
Cu permisiune din partea Infectious Diseases Society of America [88].
GlaxoSmithKline, Kymab, Roche/Genentech, Secarna, Fabre și EUSA
Pharma; JH, SP și KJ au raportat onorarii din partea Amgen, Merck,
MSD, Helsinn, Tesaro și Hexaland și calitatea de membru al consiliu-
lui consultativ al Merck, MSD, Helsinn și Tesaro.
Bibliografie
1. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimu-
mab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711–723.
2.LarkinJ,Chiarion Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and
ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;
373: 23–34.
3. Wolchok JD, Neyns B, Linette G et al. Ipilimumab monotherapy in patients
with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicen-
tre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010; 11: 155–164.
4.Eggermont AM, Chiarion Sileni V, Grob JJ et al. Prolonged survival in stage
III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016; 375:
1845–1855.
5. Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PDL1
immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015; 26: 2375–2391.
6.Robert C, Long GV, Brady B et al. Nivolumab in previously untreated mela-
noma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320–330.
7.Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety profile of nivolumab monothe-
rapy: a pooled analysis of patients with advanced melanoma. J Clin Oncol
2017; 35: 785–792.
8. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in
advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373:
123–135.
9. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in
advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373:
1627–1639.
10. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab versus everoli-
mus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373: 1803–1813.
11. Ribas A, Puzanov I, Dummer R et al. Pembrolizumab versus investiga-
tor-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNO-
TE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16:
908–918.
12.Robert C, Schachter J, Long GV et al. Pembrolizumab versus ipilimumab
in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521–2532.
13. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for
previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung can-
cer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387:
1540–1550.
14. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus
chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2016; 375: 1823–1833.
15. Eigentler TK, Hassel JC, Berking C et al. Diagnosis, monitoring and ma-
254
nagement of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody
therapy. Cancer Treat Rev 2016; 45: 7–18.
16. Menzies AM, Johnson DB, Ramanujam S et al. Anti-PD-1 therapy in
patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or
major toxicity with ipilimumab. Ann Oncol 2017; 28: 368–376.
17. Bowyer S, Prithviraj P, Lorigan P et al. Efficacy and toxicity of treatment
with the anti-CTLA-4 antibody ipilimumab in patients with metastatic mela-
noma after prior anti-PD-1 therapy. Br J Cancer 2016; 114: 1084–1089.
18. Horvat TZ, Adel NG, Dang TO et al. Immune-related adverse events,
need for systemic immunosuppression, and effects on survival and time to
treatment failure in patients with melanoma treated with ipilimumab at Me-
morial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2015; 33: 3193–3198.
19. Lacouture ME, Wolchok JD, Yosipovitch G et al. Ipilimumab in patients
with cancer and the management of dermatologic adverse events. J Am Acad
Dermatol 2014; 71: 161–169.
20. Belum VR, Benhuri B, Postow MA et al. Characterisation and manage-
ment of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor.
Eur J Cancer 2016; 60: 12–25.
21. Hua C, Boussemart L, Mateus C et al. Association of vitiligo with tumor
response in patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab.
JAMA Dermatol 2016; 152: 45–51.
22. Boutros C, Tarhini A, Routier E et al. Safety profiles of anti-CTLA-4 and
anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol 2016;
13: 473–486.
23. Sibaud V, Meyer N, Lamant L et al. Dermatologic complications of anti-
PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibodies. Curr Opin Oncol 2016; 28:
254–263.
24. Curry JL, Tetzlaff MT, Nagarajan P et al. Diverse types of dermatologic
toxicities from immune checkpoint blockade therapy. J Cutan Pathol 2017;
44: 158–176.
25. Shi VJ, Rodic N, Gettinger S et al. Clinical and histologic features of
lichenoid mucocutaneous eruptions due to anti-programmed cell death 1 and
anti-programmed cell death ligand 1 immunotherapy. JAMA Dermatol 2016;
152: 1128–1136.
26. Tetzlaff MT, Nagarajan P, Chon S et al. Lichenoid dermatologic toxicity
from immune checkpoint blockade therapy. A detailed examination of the
clinicopathologic features. Am J Dermatopathol 2017; 39: 121–129.
27. Uemura M, Faisal F, Haymaker C et al. A case report of Grover’s disease
from immunotherapy-a skin toxicity induced by inhibition of CTLA-4 but
not PD-1. J Immunother Cancer 2016; 4: 55.
28. Osorio JC, Ni A, Chaft JE et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction
during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung can-
cer. Ann Oncol 2017; 28: 583–589.
29. Torino F, Corsello SM, Salvatori R. Endocrinological side-effects of
immune checkpoint inhibitors. Curr Opin Oncol 2016; 28: 278–287.
30. Iwama S, De Remigis A, Callahan MK et al. Pituitary expression of
CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4
blocking antibody. Sci Transl Med 2014; 6: 230ra45.
31. Mellati M, Eaton KD, Brooks-Worrell BM et al. Anti-PD-1 and anti-
PDL-1 monoclonal antibodies causing type 1 diabetes. Diabetes Care 2015;
38: e137–e138.
32. Johncilla M, Misdraji J, Pratt DS et al. Ipilimumab-associated hepatitis:
clinicopathologic characterization in a series of 11 cases. Am J Surg Pathol
2015; 39: 1075–1084.
33. Kim KW, Ramaiya NH, Krajewski KM et al. Ipilimumab associated
hepatitis: imaging and clinicopathologic findings. Invest New Drugs 2013; 31:
1071–1077.
34. Chmiel KD, Suan D, Liddle C et al. Resolution of severe ipilimumabin-
duced hepatitis after antithymocyte globulin therapy. J ClinOncol 2011; 29:
e237–e240.
35. Gupta A, De Felice KM, Loftus EV, Jr, Khanna S. Systematic review: colitis
associated with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42:
406–417.
36. Beck KE, Blansfield JA, Tran KQ et al. Enterocolitis in patients with can-
cer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen
4. J Clin Oncol 2006; 24: 2283–2289.
37. Yervoy: Highlights of prescribing information, 2011, pp. 1–20. https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125377s0000lbl.pdf
(30May2017,datelast accessed).
38. Marthey L, Mateus C, Mussini C et al. Cancer immunotherapy with anti-
CTLA-4 monoclonal antibodies induces an inflammatory bowel disease. J
Crohns Colitis 2016; 10: 395–401.
39. Johnson DB, Sullivan RJ, Ott PA et al. Ipilimumab therapy in patients
with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders. JAMA
Oncol 2016; 2: 234–240.
40. Lord JD, Hackman RC, Moklebust A et al. Refractory colitis following
anti-CTLA4 antibody therapy: analysis of mucosal FOXP3 T cells. Dig Dis
Sci 2010; 55: 1396–1405.
þ
41. Berman D, Parker SM, Siegel J et al. Blockade of cytotoxic T-lymphocyte
antigen-4 by ipilimumab results in dysregulation of gastrointestinal immu-
nity in patients with advanced melanoma. Cancer Immun 2010; 10: 11.
42. Weber J, Thompson JA, Hamid O et al. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, phase II study comparing the tolerability and efficacy
of ipilimumab administered with or without prophylactic budesonide in
Haanen et al.
patients with unresectable stage III or IV melanoma. Clin Cancer Res 2009;
15: 5591–5598.
43. Bergqvist V, Hertervig E, Gedeon P et al. Vedolizumab treatment for
immune checkpoint inhibitor-induced enterocolitis. CancerImmunol Immu-
nother 2017; 66: 581–592.
44. Lankes K, Hundorfean G, Harrer T et al. Anti-TNF-refractory colitis after
checkpoint inhibitor therapy: Possible role of CMV-mediated immunopatho-
genesis. Oncoimmunology 2016; 5: e1128611.
45. Dubin K, Callahan MK, Ren B et al. Intestinal microbiome analyses
identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis.
Nat Commun 2016; 7: 10391.
46. Chaput N, Lepage P, Coutzac C et al. Baseline gut microbiota predicts
clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with
ipilimumab. Ann Oncol 2017; 28: 1368–1379.
47. Arriola E, Wheater M, Karydis I et al. Infliximab for IPILIMUMAB-rela-
ted colitis-letter. Clin Cancer Res 2015; 21: 5642–5643.
48. Maker AV, Yang JC, Sherry RM et al. Intrapatient dose escalation of anti-
CTLA-4 antibody in patients with metastatic melanoma. J Immunother 2006;
29: 455–463.
49. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D et al. Nivolumab versus chemotherapy
in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4
treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3
trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–384.
50. Robert C, Ribas A, Wolchok JD et al. Anti-programmed-death-recep-
tor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced
melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet
2014; 384: 1109–1117.
51. Gonzalez RS, Salaria SN, Bohannon CD et al. PD-1 inhibitor gastroente-
rocolitis: case series and appraisal of ‘immunomodulatory gastroenterocolitis’.
Histopathology 2017; 70: 558–567.
52. Collins M, Michot J-M, Danlos F-X. Gastrointestinal immune related ad-
verse events associated with programmed-Death 1 blockade. J Crohns Colitis
2017; 11(suppl 1): S237.
53. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC et al. Combined nivolumab and ipilimu-
mab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year
overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2
trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1558–1568.
54. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC et al. Nivolumab and ipilimumab ver-
sus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2006–2017.
55. Nishino M, Sholl LM, Hodi FS et al. Anti-PD-1-related pneumonitis
during cancer immunotherapy. N Engl J Med 2015; 373: 288–290.
56. Vogel WV, Guislain A, Kvistborg P et al. Ipilimumab-induced sarcoidosis
in a patient with metastatic melanoma undergoing complete remission. J Clin
Oncol 2012; 30: e7–e10.
57. Eckert A, Schoeffler A, Dalle S et al. Anti-CTLA4 monoclonal antibody
induced sarcoidosis in a metastatic melanoma patient. Dermatology 2009;
218: 69–70.
58. Wilgenhof S, Morlion V, Seghers AC et al. Sarcoidosis in a patient with
metastatic melanoma sequentially treated with anti-CTLA-4 monoclonal
antibody and selective BRAF inhibitor. Anticancer Res 2012; 32: 1355–1359.
59. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D et al. Activity and safety of nivolumab,
an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced,
refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2,
single-arm trial. Lancet Oncol 2015; 16: 257–265.
60. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune cor-
relates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2443–2454.
61. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF et al. Survival, durable tumor re-
mission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving
nivolumab. J Clin Oncol 2014; 32: 1020–1030.
62. Garon EB, Rizvi NA, Hui R et al. Pembrolizumab for the treatment of
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 2018–2028.
63. Hazarika M, Chuk MK, Theoret MR et al. U.S. FDA Approval Summary:
Nivolumab for treatment of unresectable or metastatic melanoma following
progression on ipilimumab. Clin Cancer Res 2017; doi: 10.1158/ 1078-0432.
CCR-16-0712 [Epub ahead of print].
64. Keytruda: Highlights of prescribing information, 2016, pp. 1–26 https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125514s012lbl.pdf (30
May 2017, date last accessed).
65. Opdivo: Highlights of prescribing information, 2014, pp. 1–20. https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf (30 May
2017, date last accessed).
66. Naidoo J, Wang X, Woo KM et al. Pneumonitis in patients treated with
anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol
2017; 35: 709–717.
67. Gettinger SN, Horn L, Gandhi L et al. Overall survival and long-term
safety of nivolumab (anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558,
ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 2004–2012.
68. Tirumani SH, Ramaiya NH, Keraliya A et al. Radiographic profiling of
immune-related adverse events in advanced melanoma patients treated with
ipilimumab. Cancer Immunol Res 2015; 3: 1185–1192.
69. Berthod G, Lazor R, Letovanec I et al. Pulmonary sarcoid-like granulo-
matosis induced by ipilimumab. J Clin Oncol 2012; 30: e156–e159.
70. Champiat S, Lambotte O, Barreau E et al. Management of immune
checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper.
Ann Oncol 2016; 27: 559–574.
71. Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side
effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2015; 35: 76–83.
72. Johnson DB, Balko JM, Compton ML et al. Fulminant myocarditis
with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2016; 375:
1749–1755.
73. Zimmer L, Goldinger SM, Hofmann L et al. Neurological, respiratory,
musculoskeletal, cardiac and ocular side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J
Cancer 2016; 60: 210–225.
74. Tadokoro T, Keshino E, Makiyama A et al. Acute lymphocytic myocardi-
tis with anti-PD-1 antibody nivolumab. Circ Heart Fail 2016; 9: e003514.
75. L€aubli H, Balmelli C, Bossard M et al. Acute heart failure due to
autoimmune myocarditis under pembrolizumab treatment for metastatic
melanoma. J Immunotherapy Cancer 2015; 3: 11.
76. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune check-
point inhibitors. Cancer Treat Rev 2016; 44: 51–60.
77. Hofmann L, Forschner A, Loquai C et al. Cutaneous, gastrointestinal,
hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer
2016; 60: 190–209.
78. Murakami N, Motwani S, Riella LV. Renal complications of immune
checkpoint blockade. Curr Probl Cancer 2017; 41: 100–110.
79. Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML et al. Clinicopathological features
of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney
Int 2016; 90: 638–647.
80. Heo MH, Kim HK, Lee H, Ahn MJ. Antineutrophil cytoplasmic anti-
body-associated rapid progressive glomerulonephritis after pembrolizumab
treatment in thymic epithelial tumor: a case report. J Thorac Oncol 2017; pii:
S1556-0864(17): 30215–0.
81. Antoun J, Titah C, Cochereau I. Ocular and orbital side-effects of
checkpoint inhibitors: a review article. Curr Opin Oncol 2016; 28: 288–294.
82. Shiuan E, Beckermann KE, Ozgun A et al. Thrombocytopenia in patients
with melanoma receiving immune checkpoint inhibitor therapy. J Immu-
notherapy Cancer 2017; 5: 8.
83. Helgadottir H, Kis L, Ljungman P et al. Lethal aplastic anemia caused by
dual immune checkpoint blockade in metastatic melanoma. Ann Oncol 2017;
28: 1672–1673.
84. Palla AR, Kennedy D, Mosharraf H, Doll D. Autoimmune hemolytic
anemia as a complication of nivolumab therapy. Case Rep Oncol 2017; 9:
691–697.
85. Lipson EJ, Bagnasco SM, Moore J, Jr et al. Tumor regression and allo-
graft rejection after administration of anti-PD-1. N Engl J Med 2016; 374:
896–898.
86. Weber JS, K€ahler KC, Hauschild A. Management of immune-related
adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012;
30: 2691–2697.
87. Larkin J et al. Efficacy and safety in key patient subgroups of nivolu-
mab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in
treatment-na¨ıve patients with advanced melanoma (MEL) (CheckMate
067). Eur J Cancer 2015; 51 (Suppl 3): S664–S665.
88. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic
infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect
Dis 2001; 33: 139–144.
255