Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii40–iii48, 2014

doi:10.1093/annonc/mdu223

Cancerul de vezică urinară: Ghidurile de practică clinică

ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire†
J. Bellmunt1,2, A. Orsola3, J. J. Leow1,2, T. Wiegel4, M. De Santis5 și A. Horwich6 din
partea Grupului de Lucru ESMO pentru ghidurile clinice*
1
Department of Medical Oncology, University Hospital del Mar-IMIM, Barcelona, Spania; 2Bladder Cancer Center, Dana-Farber Cancer Institute/
Brigham and Women’s Cancer Center, Boston, SUA; 3Department of Urology, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spania; 4Department of
Radio Oncology, University Hospital Ulm, Ulm, Germania; 5Ludwig Boltzmann Institute for Applied Cancer Research, Kaiser Franz Josef- Spital,
Vienna, Austria; 6Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital, Sutton, Marea Britanie

Incidenţă şi epidemiologie un istoric de cancer de vezică urinară fără invazie musculară

Se estimează că în anul 2012, în Europa, au fost
diagnosticate 151 297 de cazuri noi de cancer de vezică
urinară, cu o incidență standardizată în funcție de vârstă (la
100 000 de persoane) de 17,7 în cazul bărbaților și de 3,5
în cazul femeilor. În total, rata incidenței brute anuale este
de 20,4/100 000. În anul 2012, s-au înregistrat 52 395 de
decese prin cancer de vezică urinară, cu o rată anuală brută
a mortalității de 7,1/100000 [1]. Aproximativ 70% dintre
pacienții cu cancer de vezică urinară au vârsta >65 de ani.
Cel mai frecvent simptom cu care se prezintă pacienții
este hematuria nedureroasă, observată la >80% dintre
pacienți. Alții pot prezenta simptome iritative, de exemplu
disurie, micțiuni frecvente sau imperioase. Simptomele
metastazelor, de exemplu dureri osoase sau în flancuri,
sunt rare. Majoritatea cazurilor diagnosticate de cancer de
vezică urinară cu invazie musculară (MIBC, muscle-invasive
bladder cancer; 80%–90%) se prezintă sub formă de cancer
vezical primar invaziv. Totuşi, până la 15% dintre pacienţi au
(NMIBC, non-muscle invasion bladder cancer), în special
cazuri cu risc înalt..
Diagnosticul anatomo-patologic
Diagnosticul anatomo-patologic trebuie să fie efectuat
conform clasificării Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii
(OMS) (Tabelul 1) pe baza unei biopsii obţinute prin rezecţia
transuretrală a tumorii vezicale (TURBT, transurethral
resection of the bladder tumour). Tumorile trebuie să fie
clasificate în tumori de grad înalt şi de grad scăzut conform
celor mai recente criterii OMS şi pot fi grupate concomitent
conform clasificării din anul 1973 în carcinoame de grad
înalt, scăzut şi intermediar [3]. O proporţie de 90% dintre
carcinoamele de vezică urinară sunt carcinoame cu celule
tranziţionale. Celelalte tipuri de cancer urotelial sunt relativ
rare și cuprind carcinoamele asemănătoare lipoepiteliomului
sau cele sarcomatoide, variantele micropapilară sau „nested”
(în cuiburi) și carcinoamele primare cu celule scuamoase și
adenocarcinoamele [4]. Acest ghid se referă la carcinomul
cu celule tranziționale.

*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Diagnosticul anatomo-patologic

Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962
Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: Trebuie efectuate anamneză completă, examen fizic
clinicalguidelines@esmo.org complet, alături de teste de laborator care evaluează
†
Aprobat de către ESMO Guidelines Working Group în februarie 2011, ultima hemoleucograma completă și funcția renală. Ecografia
actualizare în iunie 2014. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată
anterior—Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi45–vi49. vezicii urinare oferă cel mai frecvent o imagine care
ridică suspiciunea inițială, dar diagnosticul final de cancer

© The Author 2014. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
doi:10.1093/annonc/mdu223
de vezică urinară se bazează pe cistoscopie și evaluarea
țesutului rezecat. Trebuie efectuate examinarea cistoscopică
şi TURBT sub anestezie conform unui protocol standardizat
(Figura 1). Atunci când este posibil, se recomandă rezecţia
completă a întregului ţesut tumoral. La momentul efectuării
TURBT, trebuie documentat numărul tumorilor, dimensiunea
(dimensiunile) acestora și prezența extensiei extra-vezicale
sau a invaziei organelor adiacente prin examinare bimanuală.
Ideal, baza tumorii şi marginile tumorii trebuie să fie trimise
separat la anatomo-patolog pentru a se asigura prezenţa
lamina propria şi a muscularei la nivelul eşantionului, care
sunt esențiale pentru o stadializare corectă.
Deoarece prezenţa carcinomului in situ (CIS) asociat
s-a dovedit a fi un factor de prognostic nefavorabil, trebuie
efectuate biopsii din zonele eritematoase suspecte ale vezicii   Stadializarea locală după confirmarea histologică a
Tabelul 1. Diagnosticul anatomo-patologic de carcinom urotelial
al vezicii urinare (Consensul OMS/ISUP 1998; OMS, 2004)
Papilom
Neoplasm urotelial papilar cu potenţial redus de malignitate
Carcinom urotelial de grad scăzut
Carcinom urotelial de grad înalt
Reprodus cu permisiunea [2].
OMS, Organizația Mondială a Sănătății; ISUP, International
Society of Urologic Pathology (Societatea Internaţională de
Patologie Urologică).
1,0
0,8
Proporţie pacienţi supravieţuitori
0,6
0,4
0,2
0,0
0 12
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Bajorin, D.F. et al. J Clin Oncol 1999; 17: 3173–3181
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Figura 1. Factori de prognostic în boala avansată tratată în linia întâi. Reprodus din [5] cu permisiunea © 1999 American Society of
Clinical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate .
2
urinare, atunci când acestea sunt prezente, sau biopsii
aleatorii de la nivelul uroteliului cu aspect normal dacă există
citologie pozitivă sau un diagnostic anterior de CIS asociat.
De asemenea, trebuie efectuate biopsii de la nivelul uretrei
prostatice dacă tumora este localizată în regiunea trigonului
sau a colului vezical sau în cazul în care nu există o tumoră
vezicală, iar procedura este realizată pentru a cerceta o
citologie pozitivă, deoarece tumora ar putea fi localizată
la nivelul uroteliului care căptuşeşte ductele prostatice sau
uretra prostatică [III, C] [6]. Managementul cancerului de
vezică urinară este bazat pe rezultatele anatomo-patologice
obţinute în urma biopsiei, care trebuie să descrie aspectul
histologic, gradul tumorii şi profunzimea invaziei. Cancerul
vezical cu invazie musculară (MIBC) trebuie să fie stadializat
conform sistemului TNM (tumoră-ganglioni-metastaze) şi
grupat în categorii (Tabelul 2).
invaziei musculare poate fi efectuată prin evaluări imagistice
suplimentare, de exemplu tomografie computerizată (CT)
sau rezonanţă magnetică nucleară (RMN). Ambele teste
pot fi utilizate pentru evaluarea invaziei extravezicale, însă
adesea acestea nu pot diferenția corect tumorile T2 de T3a,
T3b sau chiar T4a.
Este important să se țină cont de faptul că, din cauza
interferenței cu reacțiile perivezicale de după TURBT, este
recomandată efectuarea testelor imagistice înaintea TURBT,
dacă este posibil, în cazul în care este suspectată prezența
unei tumori invazive (pe baza ecografiei sau a cistoscopiei).
Factori de prognostic pentru boala avansată tratată în linia întâi
n = 199
Factori de risc:
0 = KPS > 80, fără metastaze viscerale
1 = KPS < 80, sau metastaze viscerale
2 = KPS < 80, și metastaze viscerale
Niciun factor de risc
33,0 luni
13,4/13,6 luni
9,3 luni Un factor de risc
Doi factori de risc
24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Timpul în luni
Timpul în luni
3 Bellmunt et. al
Tabelul 2. Sistemul de stadializare TNM pentru carcinomul
urotelial al vezicii urinare
Stadiul I T1 N0 M0
Stadiul II T2a-T2b N0 M0
Stadiul III T3a-T3b, T4a N0 M0
Stadiul IV T4b N0 M0
Orice T N1-N3 M0
Orice T Orice N M1
Reprodus după [7]. Utilizat cu permisiunea American Joint Committee
on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material
este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat
de Springer Science and Business Media LLC, www.springerlink.com
 În mod similar, ambele teste sunt utile pentru detectarea
ganglionilor limfatici cu dimensiuni crescute — peste 8
mm în regiunea pelvină şi peste 1 cm în cazul ganglionilor
limfatici abdominali — şi a metastazelor la distanţă. De
asemenea, trebuie luată în considerare şi hidronefroza,
deoarece s-a demonstrat că aceasta reprezintă un factor
predictiv independent pentru stadiile avansate ale cancerului
de vezică urinară şi pentru un prognostic clinic nefavorabil şi
că anticipează afectarea extravezicală şi prezenţa ganglionilor
limfatici cu histologie pozitivă [8]. Trebuie efectuată o
examinare CT toracică concomitent cu examinarea CT
abdomino-pelvină. Deoarece la 2,5% dintre pacienți poate
exista o tumoră urotelială sincronă de tract superior, trebuie
efectuată examinarea imagistică a tractului urinar superior
prin urografie CT sau pielografie i.v. sau retrogradă pentru
excluderea acesteia. La pacienții cu risc înalt de metastaze,
pot fi efectuate teste suplimentare, de exemplu scintigrafie
osoasă sau examinări imagistice toracice.
Managementul bolii locale/locoregionale
Tratamentul cancerului de vezică urinară fără invazie
musculară
TURBT completă reprezintă tratamentul de elecţie pentru
orice tumoră de vezică urinară în stadii iniţiale [9], urmată de
instilaţii în funcţie de stratificarea riscului în NMIBC [I, A].
Repetarea TURBT reprezintă o opţiune rezonabilă în cazul
tumorilor NMIBC cu risc înalt, fie înainte de terapia intravezicală
[II, B], fie după aceasta [III, B]. Formele cu caracteristici de risc
foarte înalt, de exemplu tumori multiple T1 de gradul 3 cu TIS
sau cu profunzime crescută a invaziei, pot fi luate în considerare
pentru cistectomie. În cazul TIS sau al T1 de grad înalt fără
răspuns la terapia cu bacil Calmette–Guerin (BCG), trebuie
luată în considerare cistectomia, din cauza riscului foarte mare
de progresie a bolii [III, B] (Figura 3)
Tratamentul cancerului de vezică urinară cu invazie
musculară
De obicei, cistectomia radicală (CR) cu limfadenectomie
extinsă este considerată tratamentul standard al MIBC [10].
Limfadenectomia extinsă s-a dovedit a fi benefică [III, A] şi
poate avea rol curativ în cazul pacienţilor cu metastaze sau
micrometastaze într-un număr mic de ganglioni limfatici.
Supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi supravieţuirea
globală (SG) au fost corelate cu numărul ganglionilor
limfatici excizaţi în timpul intervenţiei chirurgicale.
Reconstrucţia poate fi efectuată prin tehnica cu ansă ileală sau
prin substituţia vezicii urinare în funcţie de caracteristicile
tumorii şi de preferinţa pacientului. Vârsta nu mai reprezintă
un factor care să limiteze intervenţia chirurgicală, deşi s-a
demonstrat că morbiditatea postoperatorie creşte odată cu
vârsta [11].
Radioterapia externă poate fi luată în considerare
ca opțiune terapeutică curativă ca parte a unei abordări
multimodale de conservare a vezicii urinare [III]. În cazul
în care pacientul nu este candidat pentru cistectomie, poate
fi recomandată radioterapie și în scop paliativ (sângerare,
durere). Radioterapia externă în scop curativ trebuie să fie
administrată prin tehnici de radioterapie conformaţională
tridimensională (3D) sau de radioterapie cu intensitate
modulată și, în mod ideal, sub ghidaj imagistic.
Terapia neoadjuvantă și adjuvantă
Utilizarea chimioterapiei neoadjuvante pe bază de cisplatină
în cancerul de vezică urinară este susținută de o meta-analiză
a 11 studii randomizate care au inclus 3005 pacienți. S-a
înregistrat o creștere absolută cu 5% a SG la 5 ani și o creștere
absolută cu 9% a supraviețuirii fără semne de boală (SFB) la 5
ani comparativ cu utilizarea numai a CR [12]. Acest beneficiu
demonstrat în privința supraviețuirii încurajează utilizarea
chimioterapiei combinate cu agenți pe bază de platină înainte
de CR sau de radioterapia definitivă [I, A]. Alternativ, în cazul
chimioterapiei adjuvante, o meta-analiză actualizată a 9 studii
randomizate care au inclus 945 de pacienți a identificat un
beneficiu în privința SG [hazard ratio (HR) 0,77, interval de
încredere (CI) de 95% 0,59–0,99, P = 0,049] și un beneficiu
în privința SFB (HR 0,66, 95% CI 0,45–0,91, P = 0,014) la
pacienții care au primit chimioterapie adjuvantă pe bază de
cisplatină. Beneficiul în privința SFB a fost mai evident la
pacienții cu implicarea ganglionilor limfatici cu status pozitiv
[13]. Deși încă există dovezi insuficiente pentru utilizarea
de rutină a chimioterapiei adjuvante în practica clinică [I, A]
[14], probabil că pacienții cu risc înalt, cum sunt cei cu boală
extravezicală și/sau ganglioni limfatici pozitivi care nu au primit
chimioterapie neoadjuvantă, vor obține cele mai multe beneficii
în urma chimioterapiei adjuvante.
Terapia cu conservare de organ
Utilizarea terapiei cu conservare de organ în MIBC
reprezintă o opțiune raţională în cazul pacienţilor care doresc
o alternativă la cistectomie și este o opţiune paliativă în cazul
celor care nu sunt candidaţi, din punct de vedere medical, pentru
intervenţia chirurgicală [III, B]. Protocoalele actuale utilizează
TURBT endoscopică agresivă ca tratament unic, TURBT plus
radioterapie, TURBT plus chimioterapie sau—ca tratament
doi:10.1093/annonc/mdu223
preferat—o combinaţie triplă de TURBT plus radioterapie şi
chimioterapie. Comparaţia iniţială prospectivă, randomizată,
dintre radioterapie ca tratament unic şi chimioradioterapia
concomitentă în cancerul de vezică urinară a demonstrat
îmbunătățirea ratei de control local la administrarea cisplatinei
în asociere cu radioterapie [II, A] [15]. Un al doilea studiu a
demonstrat că adăugarea de carbogen și nicotinamidă (terapia
carbogen nicotinamidă la nivel vezical) la radioterapie a redus
semnificativ riscul de recădere și deces [16]. Al treilea și cel mai
recent publicat studiu randomizat multicentric (studiul BC2001)
a demonstrat îmbunătățirea rezultatelor chimioradioterapiei cu
ajutorul combinației dintre 5-fluorouracil și mitomicină C în
privința controlului loco-regional [17]. Cistoscopia cu biopsie
vezicală este obligatorie pentru evaluarea răspunsului fie la
jumătatea perioadei de tratament, fie la 2-3 luni după aceasta.
Dacă este observată boală persistentă sau recurentă la evaluarea
răspunsului sau pe parcursul perioadei de urmărire (cistoscopie
şi citologie urinară la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare
6 luni după aceea), este recomandată efectuarea imediată a
cistectomiei de salvare atunci când aceasta este posibilă [II, A].
În ultimii 20 de ani, a fost investigată conservarea de
organ prin tratamentul trimodal în serii prospective din centre
individuale şi grupuri de cooperare, cu peste 1000 de pacienţi
incluşi [18]. În general, ~20% dintre pacienţi se vor prezenta cu
tumoră reziduală la restadializare, iar ≤70% dintre pacienți nu
mai prezintă semne ale prezenței tumorii după primul control
cistoscopic. Încă 20–30% dintre pacienţii cu răspuns complet
iniţial vor dezvolta boală de novo sau recurentă la nivelul vezicii
urinare conservate care necesită tratament suplimentar. Pacienţii
necesită aceeaşi urmărire regulată ca şi în cazul radioterapiei
(vezi paragraful anterior). Totuşi, pe parcursul perioadei de
urmărire, un sfert dintre acești pacienți dezvoltă o leziune nouă
care necesită tratament suplimentar. Au fost raportate rate ale
supravieţuirii globale la cinci ani de 50–60%, iar la aproximativ
trei sferturi dintre pacienţii care au supravieţuit a fost conservată
vezica urinară [19, 20].
Criteriile clinice utile pentru identificarea pacienţilor ideali
pentru conservarea vezicii urinare includ tumorile în stadii
precoce (inclusiv boala în stadiul T1 cu risc înalt [21], T2 <5
cm), o TURBT macroscopic completă, absenţa CIS asociat şi
a obstrucţiei ureterale şi o capacitate şi o funcţie adecvate ale
vezicii urinare [22]. Pentru rezultate optime sunt necesare o
coordonare strânsă între toate disciplinele şi disponibilitatea
pacienţilor de a participa la supravegherea pe toată durata vieţii.
Tratamentul bolii avansate şi metastatice
Chimioterapia combinată pe bază de cisplatină cu GC
(gemcitabină/cisplatină) sau MVAC (metotrexat, vinblastină,
adriamicină şi cisplatină) este tratamentul standard pentru
pacienţii cu cancer avansat nerezecabil chirurgical și
metastatic și cu o stare fizică suficient de bună pentru a
tolera cisplatina [I, A]. Supravieţuirea mediană în cazul
acestor pacienţi este de ~14 luni; supravieţuirea pe termen
lung fără semne de boală a fost raportată la aproximativ 15%
dintre pacienţi: la 20,9% dintre cei cu boală extinsă numai la
4
nivelul ganglionilor limfatici în comparaţie cu numai 6,8%
dintre cei cu metastaze viscerale [23–25]. Până în prezent
nu au fost obţinute îmbunătăţiri ale supravieţuirii cu terapiile
triple mai noi, cu regimurile noi cu patru medicamente sau
cu chimioterapia secvenţială „dose-dense“ [26–28]. GC are
toxicitate mai mică decât MVAC [I, A] [25]. Regimul MVAC
este mai bine tolerat în asociere cu factorul de stimulare a
coloniilor granulocitare (G-CSF) [29, 30] [III, B]. Regimul
MVAC cu doze intensificate asociat cu G-CSF, administrat
în jumătate din timpul necesar pentru MVAC tradițional,
reprezintă o opţiune pentru pacienţii cu o stare fizică bună
cu boală avansată limitată, datorită profilului de toxicitate
mai favorabil şi ratei superioare de răspuns în comparaţie
cu MVAC standard [31]. S-a demonstrat că adăugarea
unui al treilea agent (paclitaxel) la GC poate aduce unele
beneficii la un subset de pacienţi în cazul cărora vezica
urinară reprezintă punctul de origine a bolii [I, B] și trebuie
să fie considerată o opțiune la pacienți înalt selecționați [28].
Indicele de performanță (IP) (IP Karnofsky mai mic sau egal
cu 80%) şi prezenţa metastazelor viscerale reprezintă factori
independenţi de prognostic nefavorabil pentru supravieţuire
[5] (Figura 1).
Aproximativ 50% dintre pacienţi nu sunt candidaţi
pentru chimioterapia pe bază de cisplatină din cauza unui IP
nefavorabil, a funcţiei renale afectate sau a comorbidităţilor.
Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru chimioterapia pe
bază de cisplatină pot urma tratament paliativ cu un regim
pe bază de carboplatină sau cu monoterapie cu un taxan
sau gemcitabină. Regimurile cu metotrexat/carboplatină/
vinblastină (M-CAVI) şi carboplatină/gemcitabină
(CarboGem) sunt active în cazul pacienţilor care nu sunt
candidaţi pentru tratamentul cu cisplatină, dar fără diferenţe
semnificative statistic cu privire la supravieţuirea globală şi
la supravieţuirea fără progresia bolii [I, A]. Toxicitatea acută
severă a fost puţin mai mare cu M-CAVI, ceea ce face ca
regimul CarboGem să fie tratamentul preferat şi de referinţă
la pacienţii cu stare generală alterată [I, A] [32]. Pacienţii cu
IP 2 şi funcţie renală afectată şi pacienţii cu stare generală
alterată din grupul de prognostic Bajorin 2 obţin beneficii
limitate în urma chimioterapiei combinate şi vor necesita noi
strategii [II, A] [32].
Pacienţii selecţionaţi cu boală avansată local (T4b N1)
pot fi candidaţi pentru cistectomie şi disecţia ganglionilor
limfatici sau pentru radioterapie definitivă după terapia
sistemică [33]. Rolul terapiei antiangiogenice este
investigaţional în terapia de linia întâi şi de linia a doua.
Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru reducerea
simptomelor cum sunt durerea sau sângerarea. Rolul
radioterapiei de consolidare după chimioterapie la pacienţii
cu recăderi loco-regionale este în curs de evaluare [III, B].
Tratamentul recăderii
Datele de faza II pentru tratamentul de linia a doua sunt
foarte variabile, rezultatele fiind dependente de selecția
pacienților. Ratele de răspuns cu monochimioterapie sunt mai
5 Bellmunt et. al

mici decât cele obţinute cu combinaţii, însă supravieţuirea Medicina personalizată

fără progresia bolii a fost scurtă cu ambele opţiuni.
Recent, au fost definiţi şi validaţi factori independenţi de
prognostic nefavorabil pentru supravieţuire (IP >0, nivelul
hemoglobinei <10 g/dl şi prezenţa metastazelor hepatice) în
cazul pacienţilor cu eşec al chimioterapiei pe bază de agenţi
cu platină (Figura 2). Prin urmare, aceşti factori trebuie să fie
luaţi în considerare pentru realizarea stratificării în studiile
viitoare şi pentru evaluarea datelor de faza II [34].
Singurul studiu valid randomizat de faza III care a inclus
pacienţi cu boală progresivă după tratamentul de linia întâi
cu chimioterapie combinată pe bază de agenţi cu platină
în boala metastatică a cercetat vinflunina, un nou alcaloid
de vinca de generaţia a treia, plus cea mai bună îngrijire
suportivă (BSC, best supportive care) în comparaţie cu BSC
singură [35]. Rezultatele au demonstrat o activitate modestă
(rata de răspuns global 8,6%), un beneficiu clinic cu un profil
de siguranţă favorabil şi un beneficiu în privinţa supravieţuirii
în favoarea vinfluninei, care au fost semnificative statistic la
populaţia de pacienţi eligibili. Acest studiu a obţinut cel mai
mare nivel de evidenţe raportat până la momentul respectiv
pentru tratamentul de linia a doua. În Europa, vinflunina este
singurul medicament aprobat pentru această indicaţie [I, B]:
totuşi, nu este clar dacă alţi agenţi utilizaţi pentru această
indicaţie vor prezenta beneficii similare.
În total, terapiile personalizate pentru cancer promit
îmbunătățirea rezultatelor clinice, cu ajutorul unor
biomarkeri ai răspunsului ușor de obținut pentru anticiparea
beneficiilor clinice.
Tehnologiile avansate, de exemplu maparea transcripției
cu randament înalt, teste de tip microarrays, analiza
metabolomică și proteomică ne-au oferit instrumente pentru
creșterea înțelegerii căilor moleculare care stau la baza
cancerului de vezică urinară. Eforturi științifice intense în
acest domeniu au dus la descoperirea a numeroși markeri
moleculari care pot fi utili pentru screening, diagnostic
precoce și supraveghere, precum și pentru stadializare și
prognostic [36]. Dovezile actuale sugerează că screeningul
pentru cancer de vezică urinară la nivel populațional nu este
util pentru îmbunătățirea supraviețuirii [V, C].
În cazul NMIBC, cistoscopia singură rămâne metoda
cu cel mai bun raport cost-eficacitate pentru detectarea
recurenței cancerului de vezică urinară [II sau III, B],
în pofida faptului că este o procedură invazivă și relativ
costisitoare. În privința citologiei din urina recoltată din
primul jet, aceasta are o specificitate înaltă, dar nu are o

Factori de prognostic pentru linia a doua

• Au fost formate 4 subgrupuri, în funcţie de prezenţa a 0, 1, 2 sau 3 factori de prognostic

Strata:Risc = 0 Risc cenzurat= 0 Risc = 1 Risc cenzurat = 1

Risc = 2 Risc cenzurat= 2 Risc = 3

1,00 95% CI median (luni):

Risc 0 = 11,5 (9,3 - 17,9; n = 65)
Supraviețuirea globală (proporție)

Risc 1 = 7,3 (5,6 - 8,3; n = 64)

Variabile la Categoria de 0,75 Risc 2 = 3,8 (2,8 - 5,4; n = 19)
momentul inițial ref. Risc 3 = 2,4 (1,6 - 3,0; n = 3)
Hemoglobină < 10 g/dl
Test log-rank: P = <0,0001
0,50
0.75
Implicare Fără
hepatică implicare
IP ECOG ≥1
0,25

0 5,0 7,5 10,0 15,0 12,5 15,0 17,5 20,0

Timp (luni)
Fig2. Estimare Kaplan-Meier pentru fiecare grup de risc
(0, 1, 2 sau 3 factori) în studiul de faza II CA183001, care
a inclus (A) toți pacienții (N = 151)

Estimări Kaplan-Meier pentru fiecare grup de risc

Bellmunt J, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1850–1855

Figura 2. Factori de prognostic în linia a doua. Reprodus după [34] cu permisiunea © 2010 American Society of Clinical
Oncology. Toate drepturile sunt rezervate.
6 Bellmunt et. al

Indică terapia recomandată

Indică terapia opțională

Prezentare
1. Hematurie nedureroasă (80% dintre pacienți)
2. Simptome iritative (de exemplu, disurie, micțiuni frecvente sau imperioase) (tumori invazive sau de grad înalt)
3. Durere osoasă (cazuri avansate metastatice) sau durere în flanc (din cauza metastazelor retroperitoneale sau obstrucției ureterale)

Examinare
1. Anamneză și examen fizic
2. Evaluare cistoscopică, inclusiv biopsie prin rezecție transuretrală (TUR, transurethral resection) cu examinare bimanuală
3. Citologie urinară
4. Analize de sânge (hematologie și biochimie)
5. Imagistică de tract urinar superior (în principal urografie CT, alternativ pielografie intravenoasă sau retrogradă) (pentru a exclude 2,5%
dintre pacienții cu cancer urotelial sincron de tract superior)
6. Examinări pentru identificarea metastazelor la pacienții cu risc înalt de metastaze [examinarea CT a toracelui, abdomenului și pelvisului,
testele funcției hepatice, scintigrafie osoasă (în special la pacienții cu dureri osoase, creșterea nivelului calciului sau al fosfatazei alcaline)]

Stadializare și gradare (consultați Tabelele 1 și 2)

Managementul bolii locale Terapie pentru conservarea organului Managementul bolii metastatice

Managementul bolii locale

În funcție de rezultatele TUR

Cu invazie musculară
Fără invazie musculară (NMIBC): ideal,
TUR trebuie să fie completă și să fie
urmată de MCIPO*
Chimioterapie
neoadjuvantă

Cistectomie radicală
cu limfadenectomie

Se ia în considerare a
doua TURBT dacă:
TUR inițială
incompletă, absența
țesutului muscular în
eșantion sau NMIBC cu
risc înalt Chimioterapie Chimioterapie adjuvantă
adjuvantă ulterioară (dacă nu a fost efectuată
(date limitate) neoadjuvant)

Urmărire la fiecare 3 luni (vezi în text)

Instilații intravezicale (mitomicină C sau
BCG) în funcție de grupul de risc
Supraveghere cistoscopică în funcție de grupul
de risc (pentru risc înalt, 10 ani de urmărire)
* MCIPO: mitomicină C imediat postoperatoriu
Figura 3. Schema managementului clinic al pacienților cu suspiciune de cancer de vezică urinară (boală locală, terapie cu
conservare de organ și boală metastatică).
7 Bellmunt et. al

Terapia cu conservare de organ (neeligibil

pentru cistectomie, preferința pacientului)

TURBT (în mod ideal, completă)

Chimioradioterapie Chimioradioterapie Numai radioterapie

combinată combinată
40 Gy Doza totală 55-64 Gy

Evaluare imagistică + TURBT

Cistectomie de
salvare în cazul
persistenței Radioterapie
tumorii completă în cazul
răspunsului complet
(RC)

Supraveghere
Evaluare cistoscopică (3 luni) cu biopsie
vezicală prin TUR (la fiecare 6 luni)

Managementul bolii metastatice

Pacienții cu un status
comorbid nefavorabil
sau cu afectarea
funcției renale „nu
sunt candidați“ Regimuri pe bază de
carboplatină sau agenți
unici: taxan, gemcitabină

PS≤ 2 + funcție renală

redusă Chimioterapie combinată
pe bază de cisplatină (de
exemplu, MVAC, GC,
HDMVAC, PCG)

Studiu clinic

Cea mai bună îngrijire suportivă

Progresie < 12 luni

Progresie > 12 luni
Chimioterapie de linia a doua
1.-Reluarea tratamentului pe
1.-Vinflunină
bază de platină
2.-Pe bază de taxani
3.-Studiu clinic

Figura 3. Continuare
doi:10.1093/annonc/mdu223
Tabelul 2. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare
(adaptat după Infectious Diseases Society of America-United
States Public Health Service Grading Systema)
Niveluri de evidență
I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat,
cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare
sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate
bine efectuate fără heterogenitate
II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o
suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai
redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu
heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control
V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experților
Grade de recomandare
A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic
substanţial, puternic recomandat
B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un
beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte
riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri…),
opţional
D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate
nefavorabile, în general nerecomandat
E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate
nefavorabile, nu este niciodată recomandat
Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [47].
a
sensibilitate suficientă, în special în cazul tumorilor de
grad mic. Îmbunătățirea sistemelor de clasificare, cum este
sistemul de clasificare al European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC, Organizația Europeană
pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului) sau sistemul
de clasificare al Spanish Urological Club for Oncological
Treatment (CUETO, Clubul Spaniol de Urologie pentru
Tratament Oncologic), pentru spectrul larg al NMIBC,
precum și cunoștințele mai aprofundate despre impactul
profunzimii invaziei și CIS asociate în cancerul de vezică
urinară T1 de grad înalt (HGT1, high-grade T1), ar trebui să
ajute la o mai bună stratificare a riscului în NMIBC [37–39].
În prezent, există 5 teste pentru markerii tumorilor de vezică
urinară, respectiv BTA-Stat, BTA-TRAK, NMP-22, uCyt+
și UroVysion, care pot fi utilizați pentru diagnosticare și/sau
urmărire [36], însă niciunul nu și-a dovedit superioritatea
față de citologia urinară și cistoscopie.
Analizele moleculare au identificat modificările genetice
și epigenetice în carcinoamele uroteliale de grad înalt,
inclusiv ≤60% dintre modificările genetice care pot fi tratate
cu medicamente care sunt deja disponibile sau care sunt în
curs de testare clinică [40]. Pentru tumorile uroteliale au
fost descrise unele ținte noi potențiale pentru intervențiile
terapeutice. Cel mai frecvent au fost raportate mutațiile de
8
la nivelul receptorilor tirozin kinazelor (RTK)-RAS-RAF, de
la nivelul căilor fosfoinozitid-3 kinazei (PI3K)/AKT/țintei
rapamicinei la mamifere (mTOR) și al reglatorilor progresiei
ciclului celular G1-S ca TP53 și RB1 [40].
În plus, o proporție mare a tumorilor uroteliale prezintă
și mutații și/sau amplificări genice care constituie potențiale
ținte terapeutice, iar acestea includ mutații FGFR3, deleții
PTEN și amplificări FGFR1, CCND1 și MDM2 [41]. În
plus, aberațiile genelor de remodelare a cromatinei (UTX,
MLL-MLL3, CREBBP-EP300, NCOR1, ARID1A și CHD6)
și, mai recent, mutațiile STAG2 au fost documentate la peste
jumătate dintre carcinoamele uroteliale, inclusiv în tumori
de grad redus sau înalt [40, 42–44]. Totuși, efectul funcțional
al mutațiilor acestor gene care codifică proteine reglatoare
epigenomice rămâne relativ necunoscut. Identificarea acestor
modificări genomice declanşatoare, chiar dacă apar numai la
un subset mic de pacienți cu cancer de vezică urinară, poate
duce la dezvoltarea unor terapii specifice pacienților. Acesta
a fost cazul mutațiilor TSC1 descrise recent, care anticipează
răspunsul la inhibitorii mTOR ca everolimus [40, 45], sau
ale genei PIK3CA, cu mutații în până la 26% dintre cazuri
[46] care pot anticipa sensibilitatea la inhibitorii PIK3CA/
mTOR.
Urmărirea și implicațiile pe termen lung
Nu a fost stabilit un protocol de urmărire general acceptat
şi, prin urmare, pot exista următoarele alternative: în
NMIBC, este obligatorie efectuarea regulată a cistoscopiei
și citologiei la fiecare 3–6 luni în funcție de riscul înalt sau
scăzut pe parcursul primilor 2 ani și, apoi, la fiecare 6–12
luni pentru evaluarea răspunsului, progresiei sau recurenței
tumorale.
După tratamentul definitiv al MIBC prin CR, trebuie
efectuate citologie urinară, testele funcției hepatice și renale
la fiecare 3–6 luni timp de 2 ani și ulterior conform indicației
clinice. De asemenea, trebuie efectuate teste imagistice
la nivelul toracelui, al tractului superior, abdomenului și
pelvisului la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani pe baza riscului
de recurență și ulterior conform indicației clinice. În plus,
poate fi efectuată citologie prin lavaj uretral la fiecare 6–12
luni dacă nu a fost efectuată uretrectomie sau dacă există
antecedente de CIS.
La pacienții cu MIBC la care a fost adoptată o strategie
de conservare a vezicii urinare, este necesară evaluarea
răspunsului la tratament după chimioradioterapia de inducție.
După finalizarea acesteia, este recomadat același regim de
urmărire ca și în cazul CR; totuși, sunt necesare cistoscopie
și citologie urinară plus biopsii aleatorii la fiecare 3-6 luni
timp de 2 ani. Pe parcursul perioadei de urmărire, trebuie
efectuată monitorizarea efectelor toxice ale tratamentului
pe termen lung și a recurențelor potențiale ale tumorilor
secundare.
În cazul pacienților la care se efectuează chimioterapie
sistemică, este necesară și evaluarea răspunsului la fiecare
9 Bellmunt et. al
2-3 cicluri cu ajutorul testelor radiografice inițiale efectuate
pe parcursul algoritmului de examinare. O îngrijire optimă a
pacienților va implica și abordarea implicațiilor psihosociale
ale tuturor strategiilor terapeutice menționate mai sus.
Notă
Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au
fost stabilite cu ajutorul sistemului prezentat în Tabelul 3.
Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica
clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.
Conflicte de interese
JB a raportat rolul de membru în comitetul consultativ
și onorarii pentru conferințe din partea Pierre Fabre. MdS
a raportat granturi de cercetare din partea Pierre Fabre
Oncology; de asemenea, a raportat onorarii și consultanță
pentru Amgen, Astellas, Bayer, Celgene, Dendreon, Ferring,
GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Novartis, Pfizer, Pierre
Fabre, Roche, Sanofi, Shionogi, Takeda și Teva/Oncogenex.
AO, JL, TW și AH au raportat absența conflictelor potențiale
de interese.
Bibliografie
1. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Preva-
lence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr (18 February 2014, date
last accessed).
2. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Or-
ganization/ International Society of Urological Pathology consensus
classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary
bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol
1998; 22: 1435–1448.
3. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World Health Organization
Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the
Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARC Press 2004.
4. Amin MB, McKenney JK, Paner GP et al. ICUD-EAU International
Consultation on Bladder Cancer 2012: pathology. Eur Urol 2013; 63:
16–35.
5. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. Long-term survival in met-
astatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting out-
come of therapy. J Clin Oncol 1999; 17: 3173–3181.
6. Witjes JA, Compérat E, Cowan NC et al. EAU guidelines on muscle-in-
vasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 Guidelines.
Eur Urol 2014; 65: 778–792.
7. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds), AJCC Cancer Staging Hand-
book, 7th edition. New York, NY: Springer 2010.
8. Stimson CJ, Cookson MS, Barocas DA et al. Preoperative hydronephro-
sis predicts extravesical and node positive disease in patients undergoing
cystectomy for bladder cancer. J Urol 2010; 183: 1732–1737.
9. Babjuk M, Burger M, Zigeuner R et al. EAU guidelines on non-mus-
cle- invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol
2013; 64: 639–653.
10. Gakis G, Efstathiou J, Lerner SP et al. ICUD-EAU International Consul-
tation on Bladder Cancer 2012: radical cystectomy and bladder preser-
vation for muscle- invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol
2013; 63: 45–57.
11. Stimson CJ, Chang SS, Barocas DA et al. Early and late perioperative
outcomes following radical cystectomy: 90-day readmissions, morbidity
and mortality in a contemporary series. J Urol 2010; 184: 1296–1300.
12. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Ad-
juvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review
and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer
(ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005; 48: 189–199; dis-
cussion 199–201.
13. Leow JJ, Martin-Doyle W, Rajagopal PS et al. Adjuvant chemotherapy
for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and me-
ta-analysis of randomized trials. Eur Urol 2014; 66: 42–54.
14. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adju-
vant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data).
Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD006018.
15. Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K et al. Improved local con-
trol of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative
or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group. J Clin Oncol 1996; 14: 2901–2907.
16. Hoskin PJ, Rojas AM, Bentzen SM, Saunders MI. Radiotherapy with
concurrent carbogen and nicotinamide in bladder carcinoma. J Clin On-
col 2010; 28: 4912–4918.
17. James ND, Hussain SA, Hall E et al. Radiotherapy with or without che-
motherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med 2012; 366:
1477–1488.
18. Rödel C, Weiss C, Sauer R. Trimodality treatment and selective organ
preservation for bladder cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5536–5544.
19. Rödel C, Grabenbauer GG, Kühn R et al. Combined-modality treatment
and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term
results. J Clin Oncol 2002; 20: 3061–3071.
20. Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS et al. Selective bladder preserva-
tion by trimodality therapy for patients with muscularis propria-invasive
bladder cancer and who are cystectomy candidates—the Massachusetts
General Hospital and Radiation Therapy Oncology Group experiences.
Semin Radiat Oncol 2005; 15: 36–41.
21. Weiss C, Wolze C, Engehausen DG et al. Radiochemotherapy after trans-
urethral resection for high-risk T1 bladder cancer: an alternative to intra-
vesical therapy or early cystectomy? J Clin Oncol 2006; 24: 2318–2324.
22. Milosevic M, Gospodarowicz M, Zietman A et al. Radiotherapy for blad-
der cancer. Urology 2007; 69: 80–92.
23. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival re-
sults of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with
methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with
bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4602–4608.
24. Loehrer PJ, Sr, Einhorn LH, Elson PJ et al. A randomized comparison
of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and
doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a coopera-
tive group study. J Clin Oncol 1992; 10: 1066–1073.
25. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin
versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced
or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multination-
al, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18: 3068–3077.
26. Milowsky MI, Nanus DM, Maluf FC et al. Final results of sequential
doxorubicin plus gemcitabine and ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin
chemotherapy in patients with metastatic or locally advanced transitional
cell carcinoma of the urothelium. J Clin Oncol 2009; 27: 4062–4067.
27. Galsky MD, Iasonos A, Mironov S et al. Phase II trial of dose-dense
doxorubicin plus gemcitabine followed by paclitaxel plus carboplatin in
patients with advanced urothelial carcinoma and impaired renal function.
Cancer 2007; 109: 549–555.
28. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized phase III
study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cis-
platin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer
without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin
Oncol 2012; 30: 1107–1113.
29. Bamias A, Aravantinos G, Deliveliotis C et al. Docetaxel and cisplatin
with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus MVAC with
G-CSF in advanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized,
phase III study from the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin
Oncol 2004; 22: 220–228.
30. Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H et al. Effect of granulocyte col-
ony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to
chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N Engl J
doi:10.1093/annonc/mdu223
Med 1988; 318: 1414–1422.
31. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH et al. Seven year update of an
EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and
G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur
J Cancer 2006; 42: 50–54.
32. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial
assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblas-
tine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cispla-
tin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol 2012; 30:
191–199.
33. Bellmunt J, Maroto P, Mellado B et al. Phase II study of sunitinib as
first line treatment in patients with advanced urothelial cancer ineligible
for cisplatin-based chemotherapy. ASCO Genitourinary Cancers Sympo-
sium 2008; abstract 291.
34. Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R et al. Prognostic factors in patients
with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experi-
encing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin On-
col 2010; 28: 1850–1855.
35. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine
plus best supportive care compared with best supportive care alone after
a platinum- containing regimen in patients with advanced transitional cell
carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461.
36. Kamat AM, Hegarty PK, Gee JR et al. ICUD-EAU International Con-
sultation on Bladder Cancer 2012: screening, diagnosis, and molecular
markers. Eur Urol 2013; 63: 4–15.
37. Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E et al. The EORTC tables over-
estimate the risk of recurrence and progression in patients with non-mus-
cle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guérin: ex-
ternal validation of the EORTC risk tables. Eur Urol 2011; 60: 423–430.
38. Xylinas E, Kent M, Kluth L et al. Accuracy of the EORTC risk tables
10
and of the CUETO scoring model to predict outcomes in non-mus-
cle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer 2013; 109:
1460–1466.
39. Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E et al. Predicting nonmuscle
invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated
with bacillus Calmette-Guérin: the CUETO scoring model. J Urol 2009;
182: 2195–2203.
40. Iyer G, Al-Ahmadie H, Schultz N et al. Prevalence and co-occurrence
of actionable genomic alterations in high-grade bladder cancer. J Clin
Oncol 2013; 31: 3133–3140.
41. Al-Ahmadie HA, Iyer G, Janakiraman M et al. Somatic mutation of
fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR3) defines a distinct morpho-
logical subtype of high-grade urothelial carcinoma. J Pathol 2011; 224:
270–279.
42. Taylor BS, Barretina J, Socci ND et al. Functional copy-number alter-
ations in cancer. PLoS One 2008; 3: e3179.
43. Gui Y, Guo G, Huang Y et al. Frequent mutations of chromatin remodel-
ing genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat Genet 2011;
43: 875–878.
44. Solomon DA, Kim JS, Bondaruk J et al. Frequent truncating mutations of
STAG2 in bladder cancer. Nat Genet 2013; 45: 1428–1430.
45. Iyer G, Hanrahan AJ, Milowsky MI et al. Genome sequencing identifies
a basis for everolimus sensitivity. Science 2012; 338: 221.
46. Ross JS, Wang K, Al-Rohil RN et al. Advanced urothelial carcinoma:
next- generation sequencing reveals diverse genomic alterations and tar-
gets of therapy. Mod Pathol 2014; 27: 271–280.
47. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic
infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin In-
fect Dis 2001; 33: 139–144.