Lucrarea practica nr 9

an III MG sem II 2029/2020

Curs:
Farmacologia sistemului endocrin. Hormonii tiroidieni şi antitiroidienele de sinteză. Influenţarea
farmacologică a homeostaziei fosfocalcice

LP 9:
 Recapitulare: redactarea de reţete magistrale şi tipizate; asocieri medicamentoase. Efecte
secundare, efecte adverse, efecte toxice; fișa de farmacovigilență.
 Seminar cu noţiuni din curs: Hormonii tiroidieni şi antitiroidienele de sinteză.
Influenţarea farmacologică a homeostaziei fosfocalcice

Hormonii tiroidieni

Principalul hormon secretat de către glanda tiroidă este 3,5,3’, 5’-L-tetraiodotironina sau
L-tiroxina (T4). Al doilea hormon tiroidian, 3,5,3’-L-triiodotironina (T3), este secretat în cantități
mult mai mici (aproximativ 20% din cantitatea de T 4 secretată), cu toate acestea el are funcții mai
importante decât T4. Majoritatea T3 circulant este produs în țesuturile periferice prin deiodinarea
inelului extern al T4. Deiodinarea inelului intern are ca rezultat formarea de 3,3’,5’-
triiodotironină, care este inactivă metabolic. T3 și T4 sunt apoi eliberate în fluxul de sânge și
sunt transportate în tot corpul unde controlează metabolismul (conversia O 2 și a caloriilor în
energie).
Receptorii pentru hormonii tiroidieni sunt membrii unei mari familii de receptori
nucleari care îi includ pe cei ai hormonilor steroizi. Acestea funcționează ca factori de
transcripție activați hormonal și acționează prin modularea exprimării genelor. Spre deosebire de
receptorii hormonilor steroizi, cei ai hormonilor tiroidieni leagă ADN-ul în absența hormonului,
ducând de obicei la represie transcripțională. Legarea hormonilor este asociată cu o modificare
conformațională a receptorului care îl determină să funcționeze ca un activator transcripțional.
Farmacocinetica hormonilor tiroidieni
- absorbţie digestivă rapidă,
- se leagă de proteinele plasmatice,
- fracţiunea hormonală liberă este activă şi difuzează în ţesuturi,
- în periferie o parte din T4 se transformă în T3 prin deiodare.

Efecte farmacodinamice
- sunt indispensabili creşterii şi dezvoltării SNC,
- favorizează utilizarea periferică a glucozei, glicogenoliza hepatică şi musculară, cresc
glicemia,
- stimulează lipoliza, scad concentraţia de trigliceride şi colesterol,
- stimulează sinteza proteică,
- cresc termogeneza,
- la nivelul cordului: tahicardie, cresc debitul sistolic şi consumul de O2,
- la nivel renal: cresc diureza şi filtrarea glomerulară,

1
 - activează creşterea osoasă şi musculară.

Iodul, principala componentă a hormonilor tiroidieni, este transportat activ din fluidul
extracelular în celulele foliculare tiroidiene printr-un proces activ, saturat, energo-dependent, ce
își obține energia prin intermediul Na+/K+-ATP-ază.
Funcția tiroidiană este, în mare parte, reglată de tirotropină (hormon de stimulare
tiroidiană - TSH), o glicoproteină, secretată de lobul anterior al glandei pituitare și eliberată în
mod pulsatil. TSH-ul stimulează tiroida prin acțiune pe receptorii specifici de la nivelul celulelor
foliculare tiroidiene, cu intensificarea activității adenilciclazei și creșterea cantității de AMPc.
Stimularea prelungită a TSH-ului produce în timp hipertrofia și hiperplazia tiroidei, care poate fi
palpată și care se observă și la examen clinic. Reglarea secreției TSH este modulată prin
intermediul hormonului de eliberare hipotalamic (TRH) și al hormonilor tiroidieni. TRH
stimulează celulele tireotropice pentru eliberarea de TSH și celulelor lactotropice pentru
eliberarea de prolactină. Secreția de TSH este inhibată, în primul rând, de T 3. Somatostatina, dar
și alte neuropeptide, exercită influențe inhibitorii asupra eliberării TSH-ului.
Hormonii tiroidieni T3 și T4 funcționează la unison pentru a menține controlul pritr-o
buclă de feedback negativ. Când există o creștere a nivelurilor de T3 sau T4, se stransmit
informații la nivelul hipotalamusului și a hipofizei anterioară pentru a opri eliberarea de TRH și,
respectiv, de TSH. Când nivelurile de T3 și T4 sunt reduse, genele TRH și TSH sunt activate
pentru a intensifica producția lor și pentru a ajuta la creșterea nivelurilor de hormoni tiroidieni.
Există, de asemenea, o reglare intratiroidiană a funcției tiroidiene, legată de aportul de iod
(insuficient sau excesiv), permițând adaptarea rapidă la excesul acut de iod, pentru împiedicarea
apariției hipertiroidismului. Dimpotrivă, în condițiile deficienței de iod, autoreglarea tiroidiană
intervine, sintetizând în mod special hormonul T3 cu mult înainte ca depozitele de iod organic
glandular să fie epuizate.

Manifestările clinice ale hipotiroidismului sunt reprezentate de:

• perturbări ale somnului
• oboseală, dificultăți de concentrare
• piele uscată, păr friabil
• sensibilitate la frig
• dureri articulare şi musculare,
• stări depresive

Manifestările clinice ale hipertiroidismului sunt reprezentate de:

• anxietate, nervozitate, iritabilitate, hiperactivitate
• variații frecvente ale stării de spirit
• tremurături ale mâinilor
• bufeuri sau sensibilitate la temperaturi ridicate
• căderea părului
• tulburări ale ciclului menstrual.

Tratamentul hipotiroidismului

Principalele forme medicamentoase sunt:

 Hormoni puri:

2
 - Liotironina (T3)
- Levotiroxina (T4)
- asocierea T3 cu T4
 Pulbere uscată de tiroidă - preparată din glandele animale (extract din glanda
tiroidă de porc)

LIOTIRONINA (T3), LEVOTIROXINA (T4)

Indicaţii:
- terapia de substituţie a insuficienţei tiroidiene,
- profilaxia cretinismului imediat după naştere,
Efecte adverse:
- aritmii,
- osificarea prematură a cartilajelor de creştere,

Contraindicaţii:
- aritmii, insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială,
- la vârstnici.

Profilaxia gușei endemice

IODURA DE POTASIU
• doze mici (1 mg de 2-3 ori/săptămână profilaxia guşei endemice)
• la doze mari – 150-300 mg/zi, timp de 10-14 zile – preoperator (în caz de hipertiroidie) –
se produce scăderea volumului şi a vascularizaţiei tiroidei, iar consistenţa glandei devine
fermă.

Aspecte farmacoclinice:

Dozele mai mici de hormoni tiroidieni pot fi suficiente la cei cu hipotiroidism subclinic,
în timp ce persoanele cu hipotiroidism central pot necesita doze mai mari.
Este necesară monitorizarea nivelurilor de tiroxină liberă din sânge și de TSH pentru a
determina dacă doza administrată este cea adecvată. Aceasta se face la 4-8 săptămâni după
începerea tratamentului sau modificarea dozei de Levotiroxină. După ajustarea corespunzătoare a
dozei, testele se vor repeta la 6 luni, apoi 12 luni, cu excepția cazului în care se constată
modificarea manifestărilor clinice.
De subliniat este faptul că revenirea la normal a valorilor TSH nu presupune
normalizarea și a altor parametri sanguini, care sunt modificați în cadrul hipotiroidismului (ca de
exemplu, nivelul crescut al colesterolului seric total). La pacienții cu hipotiroidism central sau
secundar, dozarea TSH nu constituie un element de ghidare a terapiei de substituție hormonală,
markerul esential în această situație fiind nivelul plasmatic al T4 liber.
Datorită faptului că absorbția Levotiroxinei este inhibată de prezența alimentelor sau a
calciului în stomac, administrarea acesteia se va face cu cel puțin o oră înainte de masa sau la 4
ore după.
Experiența clinică a arătat faptul că asociere T4 cu T3 nu aduce beneficii clinice
importante, însă efectele adverse sunt mult mai frecvente și mai importante.

3
Tratamentul hipertiroidismului

 antitiroidiene de sinteză - tioamide

METHIMAZOL, CARBIMAZOL, PROPILTIOURACIL, METILTIOURACIL

Mecanism de acțiune:
- interferă competitiv biosinteza hormonilor tiroidieni
- prezintă în comun gruparea chimică tiocarbamidă:
•derivaţi de tiouracil
•derivaţi de mercaptoimidazol
- inhibă iodinarea rezidurilor tirozil în tiroglobulină,
- inhibă reacțiile de oxidare catalizate de tiroperoxidază acționând ca substrat pentru
complexul peroxidază-iod, determinând inhibarea interacțiunii cu tirozina.
- reduc de-iodinarea T4 la T3 în țesuturile periferice (pentru Propiltiouracil).

Farmacocinetică:
- absorbţie digestivă rapidă,
- timp de înjumătățire scurt;
- se elimină în laptele matern.

Scopul terapiei:
- vindecarea medicamentoasă a hipertiroidismului (boală Basedow, noduli tiroidieni
hiperfuncţionali),
- pregătire preoperatorie,
- terapia crizei tireotoxice.

Particularități farmacoclinice:
• se folosesc în tratamentul b. Basedow; pot readuce funcţia tiroidei la normal, scăzând
nivelul hormonilor.
• efectele apar după câteva zile până la câteva săptămâni (6 - 8 săptămâni pentru obţinerea
efectului deplin).
• sunt avantajoase la tineri cu boală recentă şi guşă mică la care remisiunile apar la 50%
din cazuri.
• asocierea cu Propranolol are efect favorabil asupra dispariţiei tahicardiei, tremorului şi
tulburărilor vasomotorii.
• la începutul tratamentului se administrează doze mari la interval de 4-8 ore (până la
ameliorarea simptomatologiei), iar apoi frecvenţa lor se reduce până la un număr necesar
menţinerii efectului clinic.
• supradozarea poate produce hipertiroidism şi hiperplazie manifestată prin creşterea
volumului tiroidei.

Efecte adverse:
- greţuri, vărsături, epigastralgii,
- reacţii alergice, urticarie, rash maculo-papular,
- granulocitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză (efect sever),

4
 - artralgii,
- vasculite,
- neurită periferică,
- icter colestatic, hepatite (în special la Propiltiouracil),
- limfadenopatii.

Contraindicaţii:
- sarcină
- alăptare.
Atenție ! este necesară monitorizarea periodică a leucogramei.

 Ioduri

Mecanism de acțiune:
- inhibă sinteza hormonilor tiroidieni
- inhibă eliberarea hormonilor tiroidieni
- reduc volumul şi vascularizaţia tiroidei

Indicaţii:
- doze mari - pregătire preoperatorie (asociere cu antitiroidiene de sinteză).

Precauţii de administrare:
- sarcină (risc de guşă endemică la făt).

Efecte adverse:
- creşterea depozitelor intraglandulare de ioduri,
- iodism (reversibil la întreruperea tratamentului),
- ulceraţii ale mucoaselor,
- conjunctivite, rinite,
- gust metalic
- discrazii sanguine
- reacţii anafilactoide.

Echilibrul fosfo-calcic

Echilibrul acido-bazic reprezintă balanţa între absorbţia şi excreţia ionilor de calciu și de

fosfor cu menţinerea constantă a nivelului seric al acestora.
Aportul zilnic calciu (Ca2+) şi fosfat este de 1g/zi. 35% din calciu este absorbit la nivel
intestinal prin transport activ, proces care este controlat de către calcitriol şi de parathormon
(PTH), restul fiind eliminat prin scaun. 95% din calciul filtrat este reabsorbit, proces care este
mediat prin intermediul parathormonului și a calcitriolului.
Fosfatul este absorbit foarte uşor, excesul fiind eliminat prin urină, proces care este reglat
prin intermediul parathormonului.

5
Repartizarea calciului în organism:
- 99% în os şi dinţi, care reprezintă rezervoarele de Ca 2+ rol în menţinerea constantă a
nivelurilor serice ale acestui ion. Acesta prezintă o componentă fixă (cristale de
hidroxiapatită), care este eliberată numai prin osteoliză și o componentă liberă, care
participă la schimburi cu mediul extracelular.
- 0.1% în plasma, din care:
40% reprezintă Ca2+ legat de proteine (albumine) - nedifuzibil;
50% Ca2+ ionizat (↑ în acidoză) ⇒ rol în coagulare, contracţia musculară, excitabilitate;
10% Ca2+ neionizat - legat de anioni (fosfat, citrat).
- 1% intracelular - o mare majoritate a calciului din celule este sechestrată în mitocondrii
și reticulul endoplasmatic.

Repartizarea fosfatului în organism:

Ca și în cazul calciului, majoritatea fosfatului din organism (aproximativ 85%) este
prezent în faza minerală a osului. Restul de fosfați din corp este prezent într-o varietate de
compuși anorganici și organici distribuiți atât în compartimentele intracelulare cât și în
extracelulare.
- fosfatul total 4 mg%
- 85% în os
- 1% în lichidul extracelular
- 14% intracellular.

Mecanismele de menţinere a echilibrului fosfo-calcic

Menținerea concentrațiilor normale de calciu și fosfor din sânge este realizată prin
acțiunea concertată a trei hormoni care controlează fluxurile de calciu în și din sânge și lichidul
extracelular: hormonal paratiroidian sau parathormonul (PTH), vitamina D (Vit D) și
calcitonina.

 PTH – structură polipeptidică

Sinteză - la nivelul glandelor paratiroide

Asigură menținerea concentrațiilor de Ca2+ din sânge prin:
- crește absorbția intestinală a Ca2+,
- stimularea producerii formei biologic active de vitamina D în rinichi.
- facilitarea mobilizării Ca2+ și fosfatului din os. Pentru a preveni creșterea dăunătoare a
fosfatului, PTH are, de asemenea, un efect puternic asupra rinichilor pentru a elimina
fosfatul (efect fosfaturic).
- maximizează reabsorbția tubulară a Ca2+ în rinichi, ceea ce duce la pierderi minime de
Ca2+ în urină.

Reglarea secreției de parathormon

 ↓ Ca2+ ⇒ ↑ PTH ⇒ cu normalizarea calcemiei
 ↑ Ca2+ ⇒ ↓ PTH
Acelaşi proces se realizează şi în cazul ionilor de Mg2+.
 catecolaminele
6
Hipersecreția de PTH are drept consecințe:
- creșterea nivelului Ca2+ plasmatic,
- hipoexcitabilitate neuro-musculară,
- tulburări cardiovasculare şi digestive;
- demineralizare osoasă
- ↑ calciuriei ⇒ risc de litiază renală

Hiposecreția de PTH se asociază de:

- scăderea nivelului Ca2+ plasmatic;
- creșterea fosfatemiei,
- hiperexcitabilitate neuro-musculară ⇒ tetanie (la valori ale Ca2+ sub 6 mg%): semnele
Chwosteck şi Trousseau (+)
- modificări electromiografice (EMG) ⇒ spasmofilie

 Vitamina D (Vit D) acționează, de asemenea, pentru creșterea concentrațiilor de Ca 2+ din

sânge. Ea este generată prin activitatea PTH în rinichi. Departe, cel mai important efect al
vitaminei D este acela de a facilita absorbția Ca 2+ din intestinul subțire. În concordanță cu
PTH, Vit D îmbunătățește, de asemenea, fluxurile de Ca2+ din os.
Calcitriolul este forma activă a vitaminei D.

Roluri majore
- menţine valorile calcemiei (↑ Ca2+)
- favorizează osteogeneza

La nivel: intestinal - ↑ absorbția Ca2+ din intestinul subțire, prin transport activ controlat de către
Vit D și de PTH.
- renal: ↑ absorbţia Ca2+ și fosfatului.
- osos: activare dependentă de calcemie:
↓ Ca2+ ⇒ Vit D acţionează similar PTH pentru refacerea calcemiei
 ↑ Ca2+ eliberat din osteocite
 ↑ activitatea osteoclastelor ⇒ dislocare de Ca2+ şi de fosfat;
Ca2+ normal / ↑ ⇒ Vit D acţionează favorizând mineralizarea osoasă.

Reglarea activității Vit D

 PTH are rol major
 nivelul seric al Ca2+ - prin influenţă asupra PTH
 prin mecanism de feedback-ul negativ - ↑ Vit D inhibă propria activare ⇒ ↑ sinteza
formei inactive.

 Calcitonina - polipetid secretat de catre celulele C ale glandei tiroide

- acționează pentru a reduce nivelul Ca2+ din sânge. Este secretată ca răspuns la
hipercalcemie și are cel puțin două efecte:
- suprimarea reabsorbției tubulare renale a Ca2+, cu creșterea excreției sale în urină.
- inhibarea resorbției osoase, care reduce la minimum fluxurile de Ca2+ din os în sânge.
Are o importanță deosebită:
7
 - la copii unde osteogeneza este crescută, calcitonina exercită un efect favorabil;
- în sarcină şi lactaţie, unde calcitonina protejază împotriva osteolizei;
Se administrează:
- la persoanele în vârstă cu osteoporoză;
- în neoplazii asociate cu osteoliză (metastaze).

Reglarea secreției de calcitonină:

 nivelul calciului seric prin mecanism de feedback negativ;
- ↑ nivelului Ca2+ ⇒ ↑ secreției de calcitonină;
- ↓ nivelului Ca2+ ⇒ ↓ secreției de calcitonină.
 catecolaminele ⇒ ↑ secreția de calcitonină,
 gastrina ⇒ ↑ secreției de calcitonină, prin mechanism de feedback negative.

Tabel: Răspunsurile organismului la situațiile care ar putea produce dezechilibre grave ale
nivelurilor de calciu și fosfați din sânge.

Lipsa de calciu Aportul de calciu

PTH Stimularea secreției Inhibarea secreției
Producție stimulată prin creșterea Producție suprimată printr-o
Vit D
secreției de PTH secreție scăzută de PTH
Secreție stimulate de nivelul
Calcitonina Secreție foarte scăzută
crescut al Ca2+ în sânge
Crescută, ca urmare a activității Vit
Absorbția
D la nivelul celulelor epiteliale Recaptare bazală scăzută
intestinală a Ca2+
intestinale
Eliberarea Ca2+ și Stimulată de către nivelul crescut de Redusă datorită nivelului scăzut
a fosfatului din os PTH și de Vit D de PTH și de Vit D
Scăzută, datorită intensificării
reabsorbției tubulare stimulată de
Crescută datorită reabsorbției
nivelul crescut de PTH și de Vit D;
Eliminarea renală stimulate de nivelul redus de
hipocalcemia activează, de
a Ca2+ PTH
asemenea, senzorii de Ca2+ în ansa
Henle pentru a facilita direct
reabsorbția acestuia
Puternic stimulată de PTH; această
activitate fosfaturică prevenind
Eliminarea renală Redusă, datorită
efectele adverse ale nivelurilor
a fosfatului hipoparatiroidismului
crescute ale fosfatului în cursul
resorbției osoase
De obicei se observă concentrații
Absorbția intestinală scăzută și
serice normale de Ca2+ și fosfat
Răspunsul general excreția renală sporită protejează
datorită mecanismelor
al organismului împotriva dezvoltării
compensatorii. Privarea pe termen
hipercalcemiei.
lung duce la osteopenie.
Alți factori care intervin în reglarea secreției de calcitonină:

8
Somatomedinele (GH)
- care cresc sinteza proteică
- hipercalciurie, cu efect direct la nivelul scheletului.

Hormonii tiroidieni – intensifică condrogeneza și cresc refacerea osoasă

Insulina – mediază osteogeneza

Estrogenii și testosteronul
- cresc anabolismul producând maturarea osoasă și închiderea cartilajelor de creştere;
- reduc osteoliza.

Corticosteroizii
- contribuie la mobilizarea Ca2+ osos cu risc crescul de osteoporoză și osteoliză;
- antagonizează efectele Vit D pe absorbţia intestinală de calciu

Medicamente care influenţează homeostazia fosfo-calcică

 Difosfonaţii
 Etidronat (întîrzie formarea şi dizolvarea cristalelor de hidroxiapatită din os)
 Mitramicina – chimioterapic antibacterian produs de Streptomyces plicatus, utilizat
pentru prima datăcași antineoplazic
Indicații (în doze mici în):
- boala Paget
- hipercalcemiaasociată unor boli neoplazice
- cancerul testicular
 Diuretice thiazidice - sunt indicate în hipercalciuria idiopatică
 Fluor - intensifică depunerea de Ca2+ în os, în osteoporoză, dacă aportul exogen de
calciu este suficient.

Perturbarea echilibrului fosfo-calcic

Rahitism:
- la copii cu deficit de aport de calciu şi fosfat ⇒ reducerea mineralizării osoase.
Cauza: deficit de Vit D.

Hipocalcemie
 hipocalcemie neonatală
 hipomagneziemie
 pseudohipoparatiroidie
 spasmofilie

Tratamentul hipocalcemiei
 Gluconat de calciu, i.v. (în hipocalcemia cronică se recomandă suplimentarea cu Vit D)
Efecte adverse: administrare rapidă i.v.  produce deprimarea cordului
Contraindicat:  tratament cu digitalice (poate produce oprirea cordului)
Prudenţă: în insuficiența renală, litiază renală;
9
  Gluconolactat de calciu
 Glucobionat de calciu
 Levulinat de calciu
 Clorură de calciu
Aspecte farmacoclinice: în cazul injectării i.v. rapide se produce hipotensiune arterială,
sincopă; administrată oral poate produce iritație gastrică)
Contraindicată: în caz de acidoză metabolică;
 Lactat de calciu
 Carbonat de calciu

În spasmofilie  calciu i.v., Diazepam, i.m.

În criza de tetanie acută  i.v., gluconat de calciu + Vit D + Diazepam i.v. (sau oral)
asociate sau nu cu preparate de magneziu

Hipoparatiroidism: Vit D + suplimentare cu preparate de calciu

Pseudohipoparatiroidie: Acetazolamidă sau Clorotiazidă şi administrare de bicarbonat.
Insuficienţă renală cronică: Dihidrotahisterol + calciu şi restricţia fosfaţilor
Osteodistrofie intestinală: Calcifediol 25 (OH)-D3 + suplimentare cu preparate de calciu
Hipercalciurie idiopatică: diuretice tiazidice (alternativă se folosește Allopurinol)

Osteoporoză:
- datorată intensificării osteolizei
Cauze: ↑ activității PTH, ↑ nivelului cortizolului, menopauză, vârstnici.

Profilaxie:
- preparate de calciu + Vit D + combinații estro-progestative și practicarea de exerciții
fizice
Terapie:
- calciu + Vit D + calcitonină
- Teriparatide (analog de PTH)
- Alendronat (bifosfonat) - previne pierderea masei osoase, care apare la femei, după ce au
intrat în perioada de menopauză şi ajută la reconstrucţia osului.
- estrogeni + medicamente cu efect anabolizant (Norbetalon)

Boala PAGET
Terapie: - calcitonină + bifosfonat
- alternativă Mitramicină

Hipercalcemii

Adenomul paratirodian - tratamentul medical (rehidratare cu ser fiziologic, Furosemid) va

precede tratamentul chirurgical care, este urmat de reechilibrarea unei hipoparatiroidii.
Hipercalcemia cronică
- dietă săracă în calciu şi bogată în acid oxalic
- ingestie de lichide
- glucocorticosteroizi
10
Hipercalcemia prin insuficiență renală
- perfuzii i.v. cu soluție izotonă de clorură de sodiu (4-6 litri/zi) sau sulfat de sodiu (3
litri/zi), pentru a creşte eliminarea urinară de calciu.
- FUROSEMID
- perfuzia i.v. de fosfat seva administra cu prudenţă din cauza riscului de: calcificări,
leziuni tisulare grave, necroză corticală renală, șoc, moarte)
- hemodializă.

11