GENOMICA BOLII CANCEROASE

IAȘI
2021
1. Introducere
2. Gene implicate în producerea cancerului
2.1. Oncogenele
2.2. Genele supresoare ale creșterii tumorale (antioncogenele)
2.3. Genele microARN
3. Anomalii citogenetice în cancer
3.1. Anomaliile cromozomiale numerice
3.2. Anomaliile cromozomiale structurale
3.3. Amplificarea genică
4. Evoluția multistadială a procesului malign
4.1. Capacitatea de proliferare nelimitată
4.2. Modificări epigenetice
4.3. Angiogeneza tumorală
4.4. Invazia si metastazarea
5. Predispoziția genetică la cancer
5.1. Cancerele ereditare
5.2. Cancerele familiale
5.3. Cancer cu predispoziție genetică fără istoric familial
Conlcuzii
Bibliografie

2
 1. Introducere

Termenul cancer defineste bolile caracterizate prin alterarea proceselor de crestere și

proliferarea celulară.
Proliferarea celulară necontrolată are ca rezultat formarea unei mase celulare numite
tumoară sau neoplasm. Procesul de formare a unei tumori este denumit tumorigeneză.
Tumorile benigne sunt tumori care ramân localizate și în mod obișnuit nu produc tulburări
grave, cu excepția situațiilor în care determină compresiuni ce pun in primejdie viața. Tumorile
maligne invadeaza țesuturile învecinate și adesea metastazează colonizând teritorii aflate la
distanță.
Tumorile sunt clasificate în funcție de țesuturile din care se formează, cele mai
importante tipuri fiind: carcinoame (fig.1.) (derivate din celule epiteliale), sarcoame (derivate
din țesuturile conjunctive), linfoame (fig.2 ) (derivate din țesuturile limfatice) si leucemii (fig.3)
(afectează organele hematopoietice).
Celulele care formează o tumoară au origine într-o singură celulă precursoare care se
multiplică și formează o clonă. Celulele din clona tumorală în formare acumulează o serie de
modificări genetice si epigenetice care conduc la modificarea activității unor gene și, astfel, la
modificări fenotipice. În final, celulele clonale acumulează suficiente modificări fenotipice
pentru a deveni cancer, aceste fiind:
- excesul de factori de crestere
- pierderea sensibilității la semnalele care blochează creșterea
- capacitatea de proliferare necontrolată
- absența controlului mecanismelor apoptotice
- capacitatea de invazie
- angiogeneza și metastazarea.
Cancerul este considerat o boală genetică, deoarece inițierea si dezvoltarea unei tumori
presupune producerea unor mutații succesive multiple în diferite gene care controlează
proliferarea celulară, replicarea ADN-ului, ciclului celular și moartea celulară.

3
Fig.1 Carcinomul

Fig.2 Linfoma

4
 Fig.3 Leucemie

2. Gene implicate în producerea cancerului

În mod normal, o celulă formează, prin diviziuni succesive, o populaţie sau clonă celulară,
prin care se realizează dezvoltarea embriofetală, creşterea postnatală şi înlocuirea celulelor
senescente sau repararea leziunilor. Aceste procese complexe sunt perfect reglate prin
acţiunea a trei categorii majore de gene :
• genele proliferative (numite şi protooncogene) codifică proteine implicate în recepţia şi
transmiterea (transducţia) semnalelor mitogene (în special factori de creştere) la nucleu,
stimulând replicarea ADN şi diviziunea celulară; ele sunt funcţionale în timpul dezvoltării
embrionare şi creşterii, fiind de regulă reprimate la adult (exceptând celulele stem adulte);
• genele antiproliferative (gene supresoare ale creşterii celulare) reacţionează la
semnalele inhibitorii (externe sau interne), în special la alterările ADN, şi codifică proteine
care opresc proliferarea celulară şi eventual declanşează apoptoza (moartea celulară
programată);

5
 • genele de reglare, ce codifică molecule mici de ARN necodant, numite micro-ARN
(ARNmi) care, în funcţie de necesităţi, suprimă activitatea genelor proliferative sau
antiproliferative.
În cancer se produc, prin modificări genetice şi epigenetice, în gene multiple, dereglări
profunde ale mecanismelor care controlează proliferarea celulară; prin aceste evenimente,
o clonă celulară proliferează intens şi formează o tumoră malignă.
Genele implicate în cancer se clasifică funcţional în oncogene, gene supresoare ale
creşterii tumorale şi genele ARNmi (Sandovici I et al.,2011, 5) (v. figura). Înainte de a descrie
succint aceste categorii de „gene de cancer“, vom sublinia că fără cunoaşterea acţiunii lor
este imposibilă înţelegerea mecanismelor patogenice şi managementului modern al bolii
canceroase.

Fig.4 gene implicate in formarea cancerului

2.1. Oncogenele

Exemple: TGFA, EGFR, HER2, SRC, RAF, ERK, MYC etc. rezultă prin activarea
protooncogenelor, care, în mod normal, sunt reprimate la adult; se produc cantităţi mari de
oncoproteine (factori de creştere, receptori, proteine de semnalizare intracelulară, factori de
transcripţie, reglatori ai ciclului celular şi ai apoptozei, proteine de remodelare a cromatinei),
implicate în diferite puncte ale căilor de transducţie a semnalelor mitogene, ce determină o
proliferare celulară crescută şi, împreună cu alte mutaţii, produc cancer. Acest mecanism

6
(descris de Bishop şi Varmus, Premiul Nobel pentru Medicină, 1989) a generat în ultimii zece ani
realizarea unor medicamente eficace, care „ţintesc specific“ anumite oncoproteine în exces, de
exemplu: BCR-ABL (imatinib, în leucemia mieloidă cronică şi tumorile gastrointestinale
stromale), HER2 (trastuzumab, în cancerul de sân şi cel gastric), VEGF (bevacizumab, în cancerul
colorectal, bronhopulmonar, ovarian), B-RAF (vemurafenib, în melanoame).
De subliniat că mutaţiile ce produc activarea oncogenelor2 sunt mutaţii dominante (An –
interesează numai o genă din perechea de alele), cu „câştig de funcţie“ a proteinelor codificate
şi pentru a produce cancer necesită un eveniment adiţional (mutaţii în alte gene).

2.2. Genele supresoare ale creşterii tumorale

Exemple: TP53, APC, RB, BRCA1, BRCA2 etc. blochează, în mod normal, creşterea şi
proliferarea celulelor, activând senescenţa şi/sau apoptoza celulară. În cancere, ele sunt
inactivate de obicei prin mutaţii recesive3, succesive, ale ambelor alele care produc „o pierdere
de funcţie“ a diverselor proteine pe care le codifică, determinând accelerarea proliferării
celulare şi reducerea apoptozei. Unele persoane se nasc cu o mutaţie constituţională (Na) în
GST, iar pierderea heterozigozităţii se poate produce printr-o mutaţie dobândită la vârste
tinere, generând „cancere ereditare sau familiale“.
GST au fost clasificate funcţional în trei categorii (Sandovici I et al., 2011): genele
„gatekeeper“ („portar/paznic“), genele „caretaker“ („îngrijitor“) şi genele „landscaper”
(„peisagist“).
• Genele gatekeeper blochează parcurgerea ciclului celular în anumite puncte de control,
opresc proliferarea şi activează apoptoza; de regulă, fiecare tip celular este caracterizat printr-o
anumită genă gatekeeper (de exemplu, gena APC pentru celulele epiteliale intestinale).
• Genele caretaker nu reglează direct proliferarea celulară, fiind implicate în păstrarea
integrităţii/stabilităţii genomului; de aceea, au mai fost numite „gene de stabilitate“. Ele
participă la depistarea modificărilor/leziunilor accidentale sau induse ale ADN (ce apar spontan
în cursul replicării sau sub acţiunea unor agenţi mutageni externi/interni) şi repararea lor, prin
multiple căi. Alterările acestor gene cresc frecvenţa de producere şi fixare a mutaţiilor şi
determină instabilitate genomică.
• Genele landscaper controlează micromediul celular (interacţiunile celulă-celulă sau
celulă-matrice extracelulară), care, în mod normal, generează semnale antiproliferative.

7
Mutaţiile acestor gene determină anomalii stromale care induc/susţin proliferarea celulară
necontrolată.

2.3. Genele microARN (ARNmi)

Mai recent descoperite, codifică molecule mici de ARN necodant (de circa 22 de
nucleotide), care se cuplează, pe bază de complementaritate, cu secvenţe din moleculele de
ARN mesager ţintă, blocându-le activitatea. Genele ARNmi pot funcţiona atât ca oncogene, cât
şi ca GST, în funcţie de genele pe care le reglează. Mutaţiile genelor ARNmi (numite şi
„oncomirs“) perturbă activitatea/reglarea celorlalte gene implicate în cancer.

3. Anomalii citogenetice în cancer

În cancer pot fi întalnite trei categorii majore de anomalii cromozomiale: anomalii

numerice, anomalii structurale si amplificari genice.

3.1. Anomaliile cromozomiale numerice

Implica pierderea sau câstigul unor cromozomi în întregime-aneuploide. Numărul

cromozomilor poate fi redus -hiplopoidie, crescut- hiperploidie sau aparent normal-
pseudodiploidie. Asemenea modificări sunt întalnite în majoritatea tipurilor tumorale. În
general, nu există anomalii numerice specifice pentru un anumit tip tumoral.

3.2. Anomaliile cromozomiale structurale

Cele mai frecvent întâlnite sunt translocațiile. Uneori acestea sunt mai complicate,
interesând mai mulți cromozomi, alteori implică segmente cromozomiale specifice pentru
anumite tipuri de neoplazii (de exemplu, leucemii si limfoame).

8
Fig.5 Anomalii cromozomiale numerice

Fig. 6 Aneuploidiile

9
 3.3. Amplificarea genică

Poate fi recunoscută prin examen microscopic sub două forme:

- un segment cromozomial amplificat poate uneori modifica în asa grad modelul de
benzi normale ale regiunii cromozomiale afectate, încât în poziția respectiva este vizibilă o
regiune omogen colorată (homogenously staining region – HSR)
- alteori regiunea amplificată nu determină o HSR, ci este eliberată din cromozom sub
forma a numeroși corpusculii ADN, acentrici denumiți comozomi minusculi (double minutes-
DMs), care se ascumulează în nucleu și pot fi vizualizați în metafaza (amplificare
extracromozomială).

4. Evoluția multistadială a procesului malign

Cancerele se dezvoltă, în general, dintr-o singură celulă somatică și celulele provenite din
aceste. În evoluția tumorii, clona acumulează o serie de modificari genetice si epigenetice care
determină modificări fenotipice majore, în final luând naștere o populație de celule care nu mai
sunt supuse mecanismelor de control ale creșterii și proliferării, rezultatul fiind dezvoltarea
unui cancer.
O singură mutație genetică nu este, de obicei, suficientă pentru a produce transformarea
malignă a celulei. Transformarea unei celule normale într-o celulă canceroasă necesita 6-7
mutații succesive.
Unele mutații determină cresterea capacității de proliferare celulară, determinând
nașterea unei populații mari de celule care vor fi ținta mutațiilor următoare. Cresterea
capacitatii de proliferare este consecința mutațiilor protooncogenelor sau a genelor supresoare
a creșterii tumorale .
Alte mutații determină instabilitatea întregului genom crescând rata totală a mutațiilor,
ele par să se producă precoce în dezvoltarea tumorală.

10
 4.1. Capacitatea de proliferare nelimitată

Celulele normale umane pot suferi un numar limitat de diviziuni, datorită scurtarii
progresive a telomerelor. Aproximativ 90% din cancerele umane au telomeraza reactivată,
adesea sub acțiunea oncogenei MYC.

4.2. Modificări epigenetice

Principala modificare epigenetică ce determină alertarea expresiei genice este metilarea

regiunilor promotor. Metilarea aberantă este frecventă în cancerele umane, producând adesea
inactivarea unor gene supresoare ale creșterii tumorale.
O altă modificare epigenică este întalnită în cazul genelor amprentate, a căror expresie
este în mod normal monoalelică și cu specificitate parentală. Metilarea acestor gene poate
conduce la exprimarea aberantă bialelică, fenomen denumit pierderea amprentării, fiind
frecventă în cazul genei IGF2 în tumorile Wilms.

4.3. Angiogeneza tumorală

În orgnaisme mature, angiogeneza este suprimată. Celulele tumorale produc numerosi

factori angiogenetici (care stimulează diviziunea celulelor endoteliale), cei mai importanți fiind
VEGH, FGF1 si FGF2. Factorii angiogenetici sunt controlați de oncogene și gene supresoare.

4.4. Invazia și metastazarea

Invazia și metastazarea sunt mediate de proteine ce determină modificări ale

interacțiunilor celulare și activitatea unor proteaze extracelulare.
Au fost evidențiate gene care inhiba capacitatea de metastazare a unor tumori. Expresia
ambelor tipuri de gene este controlată, de asemenea, de oncogene si gene supresoare.

11
 5. Predispoziția genetică la cancer

Predispozitia genetică este sugerată de existenta unui istoric familial pozitiv. Ea se

manifestă foarte variat, de la forme rare de cancere ereditare până la cancere cu predispozitie
genetică, dar fără istoric familial sugestiv.

5.1. Cancerele ereditare

Se cunosc circa 50 de afectiuni cu trasmisie mendeliană care se asociază cu un risc foarte

crescut pentru dezvoltarea unor anumite forme de cancer (tabel).

12
 Majoritatea bolilor sunt trasmise dominant, dar există și sindrome cu trasmitere recesivă
(ataxia teleangiectazia, sindromul Bloom, Xeroderna pigmentosum, anemia Fanconi). Se cunosc
două boli determinate de mostenirea unei mutații germinale la nivelul unor oncogene
(carcinomul renal papilar ereditar, sindromul MEN2), celelalte fiind asociate mutațiilor unor
gene supresoare a creșterii tumorale.
Cancerele ereditare se caracterizează prin specificitate tisulară și expresivitate variabilă
(vârsta de debut, tipul specific de cancer ce predomină în cadrul unor familii).

5.2. Cancere familiale

Genele de susceptibilitate identificate în cancerele ereditare de sân sau colorectale nu

explică decât 20–40% din riscul familial crescut. O mare parte din susceptibilitatea la cancerele
familiale (10% dintre toate cancerele) – în special ginecologice şi digestive – este rezultatul unui
model poligenic, în care moştenirea unor multiple variante cauzale rare (≤ 2%), cu penetranţă
medie, fiecare cu un efect/risc individual moderat (2–5%), poate determina o mare parte din
riscul populaţional (Hanahan D. Et al.,2011). Spre deosebire de formele ereditare, care se

13
asociază frecvent cu alte modificări fenotipice non-neoplazice, în cancerele familiale singura
trăsătură care poate fi recunoscută este agregarea familială, ceea ce face şi mai importantă
anamneza familială corectă.
Studiul acestei forme de predispoziţie genetică (prin analize „caz-control“ de asociere a
unor gene candidat cu markeri genetici anonimi de tip SNP3) este important atât pentru
implicaţiile privind sănătatea publică, cât şi pentru posibilitatea identificării unor noi procese
relevante pentru dezvoltarea cancerelor.
Unele dintre mutaţiile identificate în cancerele familiale sunt localizate la nivelul aceloraşi
gene implicate şi în formele ereditare de boală (de exemplu, mutaţia I1307K a genei APC). Cele
mai multe mutaţii sunt însă localizate la nivelul unor gene noi şi de aceea relaţiile cauzale dintre
aceşti loci şi patogeneza cancerelor respective nu sunt încă bine înţelese. Mai mult chiar, unele
alele nou identificate nu sunt localizate în interiorul unor gene, ci în regiunile intergenice, iar
mecanismul prin care cresc riscul de apariţie al cancerului rămâne şi mai obscur. Este interesant
şi faptul că unele dintre alelele nou identificate par a fi răspunzătoare de creşterea riscului
pentru cancer mai ales în anumite populaţii, cel mai probabil ca urmare a unui efect de
fondator4 (Sandovici I et al., 2011).

5.3. Cancerele cu predispoziţie genetică fără istoric familial

Deşi considerate în cea mai mare parte rezultatul intervenţiei factorilor de mediu,
majoritatea cancerelor sunt incluse în prezent în categoria bolilor multifactoriale, componenta
genetică şi cea de mediu având ponderi variabile de la caz la caz.
Studiile de asociere la scara întregului genom (genome-wide association studies –
GWAS)5 au condus în ultimii ani la identificarea a peste 150 de regiuni cromozomiale / loci de
susceptibilitate, în 24 de tipuri de cancer, ce conţin variante genetice frecvente/comune (>10%
din populaţie), cu penetranţă joasă dar cu efecte/risc mic de dezvoltare a cancerelor (de cel
mult 1,5 ori mai mare, comparativ cu riscul înregistrat în populaţia generală) (5).
O parte dintre locii identificaţi în cancerele sporadice conţin variante noi ale unor gene
care au fost implicate şi în cancerele familiale. Dar, în majoritate, locii identificaţi în cadrul
studiilor GWAS sunt localizaţi în regiuni genomice care nu fuseseră implicate anterior în cancer
şi deci conţin gene noi de susceptibilitate. Pentru câteva dintre variantele genetice nou
identificate, cum ar fi FGFR2 în cancerul de sân şi MSMB în cancerul de prostată, au fost
elucidate mecanismele de acţiune. Totuşi, pentru majoritatea variantelor genetice, rolul lor

14
funcţional este încă neelucidat şi se crede că intervin în căi patogenice noi. De exemplu, în
cancerul colorectal au fost identificaţi zece loci noi implicaţi în calea de semnalizare a
superfamiliei TGF-β.
Interesant de semnalat este faptul că unele dintre noile regiuni cromozomiale asociate cu
susceptibilitatea la cancer nu conţin gene ce codifică proteine, ci gene ARN sau elemente de
control ce reglează gene situate la distanţă. Spre exemplu, un marker SNP localizat în regiunea
8q24.21, asociat cu cancerul colorectal şi cu cancerul de prostată, prezintă o variantă a unui
element activator („enhancer“) care reglează oncogena MYC, aflată la 300 de kilobaze de
acesta.
Majoritatea locilor de susceptibilitate sunt specifici unui anumit tip de cancer sau chiar
unor subtipuri specifice de boală (de exemplu, FGFR2 pentru cancerele de sân pozitive pentru
receptorul estrogenic) (Stratton MR.,2011). Utilitatea clinică a identificării acestor variante în
predicţia personalizată a riscului de boală este limitată în momentul de faţă, însă se estimează
că acest fapt se va schimba radical odată cu identificarea unor noi variante de risc. Există însă şi
abateri de la „regula specificităţii“, deoarece unele gene de susceptibilitate (de exemplu, gena
telomerazei TERT) au efecte pleiotrope, fiind implicate în mai multe tipuri de tumori.
Studiile de asociere la scara întregului genom (GWAS) au stabilit că arhitectura susceptibi-
lităţii genetice la cancer este mult mai complexă decât se anticipa şi, foarte probabil, diferită la
cancere diferite, indicând mecanisme patogenice distincte (3, 5). Rezultatele obţinute până în
prezent, deşi reprezintă un succes incontestabil, explică însă numai o parte din ponderea
eredităţii (numită heritabilitate) în etiologia cancerelor. Într-adevăr, GWAS nu pot evidenţia
variante rare (< 0,5–1%) dar cu efecte mari sau asocierea altor variaţii genomice structurale
(CNV – variaţii ale numărului de cópii, indels – inserţii şi deleţii mici, inversii etc.) cu
susceptibilitatea la cancer. În aceste condiţii, asistăm la o schimbare a strategiei de studiu
bazată pe noile generaţii de tehnici de secvenţiere a genomului tumoral, precum şi pe studiul
interacţiunilor dintre gene sau dintre gene şi mediu (au fost deja identificate gene ce cresc
vulnerabilitatea individuală la unii cancerigeni din mediu; de exemplu, CRNA3/5 la fumat în
cancerul pulmonar, NAT2 la fumat în cancerul de vezică sau loci pentru pigmentaţie în cancerul
cutanat) (Stratton MR.,2011).

15
 Concluzii

Studiile efectuate până în prezent relevă că, în circa 30% din cancere, există o predispoziţie
genetică, ce poate fi evidenţiată prin anamneză familială şi/sau teste genetice, permiţând
iniţierea unor măsuri profilactice eficiente (McDermott U. et al ,2011). În aceste condiţii,
recunoaşterea pacienţilor şi familiilor cu aceste tipuri de cancere devine imperativă iar
înfiinţarea unor servicii de „genetică oncologică“, în clinicile de profil, este necesară şi utilă
pentru sfatul genetic, testarea şi managementul persoanelor/familiilor cu risc crescut de a
dezvolta cancer (Mukherjee S.,2012)
 Cancerul este o boală genetică a celulelor somatice;
 Doar aproximativ 5% dintre bolile de cancer sunt ereditare;
 Cancerul este o boală multifactorială, adică oligogenica și cu contribuția factorilor de
mediu;
 Cancerul este o boală care apare odată cu mecanismul multifazic .

16
 Bibliografie

1. Sandovici I, Ştefănescu D, Covic M. Genetica bolii canceroase. În Genetica medicală. Ed. a 2-a.
Polirom, Iaşi, 2011
2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar
4;144(5):646-74
3. McDermott U, Downing JR, Stratton MR. Genomics and the continuum of cancer care. N Engl
J Med.
2011 Jan 7;364(4):340-50
4. Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor – o biografie a cancerului. Editura All, Bucureşti, 2012
5. Stratton MR. Exploring the genomes of cancer cells: progress and promise. Science. 2011 Mar
25;331(6024):1553-8
6. Tran B, Dancey JE, Kamel-Reid S, McPherson JD, Bedard PL, Brown AM, Zhang T, Shaw P,
Onetto N, Stein L, Hudson TJ,
Neel BG, Siu LL. Cancer genomics: technology, discovery
and translation. J Clin Oncol. 2012 Feb 20;30(6):647-60
7. Eifert C, Powers RS. From cancer genomes to oncogenic drivers, tumour dependencies and
therapeutic targets.
Nat Rev Cancer. 2012 Aug;12(8):572-8
8. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009 Apr
9;458(7239):719-24
9. Ashworth A, Lord CJ, Reis-Filho JS. Genetic interactions in cancer progression and treatment.
Cell. 2011 Apr 1;145(1):30-8
10. Longo DL. Tumor heterogeneity and personalized medicine.
N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):956-7

17
11. http://www.unife.it/medicina/scienzemotorie/minisiti-LT/biologia-applicata-esercizio-
fisico/Materiale%20didattico/principi-di-biologia-e-genetica-2019-2020-materiale-didattico-
prof-ssa-rizzo/la-genetica-del-cancro
12. 59349613-15-GENETICA-BOLII-CANCEROASE.pdf

18