MODIFICĂRI BIOCHIMICE IN AFECŢIUNI HEPATICE

Afecţiuni hepatice
Ficatul joacă un rol central în metabolismul intermediar glucidic, lipidic, proteic.
Este principalul organ responsabil de detoxifierea diferitelor medicamente. De
asemenea, ficatul intervine în sinteza şi secreţia bilei, cu rol în digestia şi absorbţia
lipidelor.
Unitatea funcţională a ficatului este acinul hepatic. Sângele pătrunde în acinul
hepatic prin sistemul port şi traversează sinusoidele către vena centrolobulară.
Hepatocitele din zona periportală (zona I), primesc cantităţi mari de sânge
oxigenat, în timp ce hepatocitele din jurul venei centrolobulare (zona III) primesc
sânge care are o cantitate mai mică de O 2 şi care a schimbat deja diverse substanţe cu
hepatocitele din zonele I şi II. De aceea hepatocitele din zona a III-a sunt cele mai
sensibile la anoxie şi la diverse noxe.
Celulele din zona I conţin cantităţi relativ mari de enzime utile pentru
diagnostic (TGP, GGT, FA) în timp ce celulele din zona a III-a au o concentraţie
mai scăzută de enzime. Acest lucru explică de ce leziunile hepatice localizate
centrolobular nu se asociază cu creşteri semnificative ale activităţii enzimelor.

TESTE HEPATICE FUNCŢIONALE

Există un set de teste uzuale, de rutină, accesibile majorităţii laboratoarelor:
 Bilirubina totală, directă şi indirectă (BT, BD, BI)
 Teste pentru evaluarea integrităţii celulare: aminotransferazele –ALT
(TGP), AST (TGO), LDH (în special LDH4 şi LDH5), glutamat
dehidrogenaza, ornitin-carbamiltransferaza (OCT)
 Teste pentru colestază: FA (fosfataza alcalină), GGT (gama-
glutamiltranspeptidaza), 5’NT (5’nucleotidaza);
 Teste pentru evaluarea funcţiei de sinteză a proteinelor: proteine totale,
albumina, colinesteraza (ChE)

Metabolismul bilirubinei
Bilirubina rezultă 80% din hemul din hematiile îmbătrânite şi 20% din
hemul neeritrocitar (mioglobină, citocromi, peroxidaze)
Hb → Fe + Bilirubina (vezi imaginea 1).
Bilirubina este putin solubilă, deversată în sânge este transportată la ficat
fixată pe albumină; acreasta reprezintă fracţia numită bilirubină indirectă
(neconjugată) - BI, care nu trece filtrul renal.
În ficat bilirubina este conjugată cu acid glucuronic, sub acțiunea glucuronil
transferazei, rezultând bilirubină directă (conjugată) - BD, solubilă care se elimină
prin mecanism activ în bilă şi intestin. În intestinul gros, sub acţiunea florei
bacteriene, generează urobilinogen şi stercobilinogen (compuși necoloraţi) care
prin oxidare se transformă în urobilină respectiv stercobilină (compuşi coloraţi),
care se elimină prin materiile fecale. O mică parte din urobilinogen se absoarbe
din intestin şi prin vena portă ajunge în ficat, este captat în hepatocite și secretat
din nou în căile biliare, realizând circuitul enterohepatic al urobilinogenului. Din
urobilinogenul absorbit, o fracțiune mică nu este captată în hepatocite, ci prin
venele suprahepatice ajunge în circulația sistemică și de aici se elimină pe cale
renală (vezi imaginea 2).
Astfel în mod normal în sânge BT - 0,6-1mg/dl, cu 75-95% BI şi 5-25% BD.
Creşterea bilirubinei  sindrom icteric.

Imaginea 1: Etapele sintezei bilirubinei

Imaginea 2: Bilirubina - sinteza si eliminare

 1. Icter cu hiperbilirubinemie neconjugată:
-A. Icter hemolitic - creșterea producției de bilirubină, cu predominanța
bilirubinei neconjugate
1. anemia hemolitică (sferocitoza ereditară, deficitul de glucozo–6–fosfat
dehidrogenază - G6PDH, siclemia); In cazul deficitului de glucozo–6–fosfat
dehidrogenază, exista testul Beutler, care masoara prin fluorescenta (cu ajutorul
unei lampi uv) nivelul de NADPH format (principalul produs al reactiei
enzimatice catalizate de G6PDH). O lipsa a fluorescentei inseamna lipsa NADPH si
deci deficit de G6PDH.
- ficatul conjugă o cantitate mare de bilirubină → crește cantitatea de
bilirubină excretată prin bilă→ se formează mai mult urobilinogen în intestin→
crește și urobilinogenul urinar.

2. Icterul neonatal:
- icterul fiziologic: apare în zilele 2-4 după naștere, datorită imaturității
sistemului hepatic de conjugare a bilirubinei, și durează 8-10 zile;
- icterul hemolitic: cauzat de incompatibilitatea în sistemul Rh între mamă
și făt – risc de afectare SNC (icter nuclear);
- B. sindroame genetice: sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar:
deficit de UDP-glucuronil transferază.

2. Icter cu hiprebilirubinemie mixtă - conjugată și neconjugată:

- cauze: hepatite;
- capacitate hepatică scăzută de a prelua, conjuga sau elimina bilirubina;
-sunt crescute atât bilirubina neconjugată, cât și cea conjugată;
- urina este închisă la culoare (bilirubină prezentă), iar materiile fecale pot
fi decolorate (se formează mai puțin urobilinogen în intestin, obstrucția
canaliculelor biliare intrahepatice duce la scăderea cantității de stercobilină din
intestin).

3. Icter cu hiperbilirubinemie conjugată:

- A. cauze: obstrucții ale căilor biliare intrahepatice (carcinom hepatic,
ciroză hepatică, ciroză biliară primitivă) sau extrahepatice (litiază biliară, cancer de
cap de pancreas);
- examenul urinii: bilirubină prezentă, urobilinogen scăzut/absent,
materiile fecale sunt decolorate.
B. sindroame genetice: sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor (este
afectat transferul bilirubinei conjugate în canaliculele biliare).
Imaginea 3: Clasificarea simplificata a icterelor
 Aminotransferazele
- repezintă markeri de citoliză, dozați de rutină pentru leziunile hepatice;
- nu sunt markeri strict specifici hepatocitelor: ALT(TGO) se găsește și în
mușchii scheletici (în cantități de 10 ori mai mici), AST(TGP) e localizat și în
miocard și în muschii scheletici;
- Măsurarea ALT e mai sensibilă decât AST;
- ALT este localizată în citoplasmă, iar AST se găseşte atât în citoplasmă
cât şi în mitocondrii;
- în hepatitele acute creșterile activității transaminazelor sunt marcante (de
20-50 ori), iar în hepatitele cronice creșterile sunt moderate;
- creșteri moderate pot apărea și în ciroza hepatică, colestază, cancer hepatic;
- AST are tendinţa de-a creşte mai mult decât ALT în fazele de cronicizare
a unei boli hepatice; aceasta denotă procesul de necroză care afectează unele
hepatocite, cu eliberarea fracțiunii AST din mitocondrii.

FA şi GGT
- aceste enzime sunt „ancorate” de membrana hepatocitului şi de aceea în
leziuni hepatocitare valorile acestor enzime sunt normale sau puţin crescute;
- ambele enzime cresc în colestază (prin mecanismul de inducție
enzimatică), dar GGT e mai specifică;
- GGT are activitate crescută și în cazul consumului cronic de alcool, sau
al medicamentelor antiepileptice; In cazul consumului cronic de alcool,
carbohydrate deficient transferrin (CDT) este o alta posibila analiza care poate
sa creasca suspiciunea acestei etiologii toxice (valori normale – sub 1.6 %).
- FA crește și în afecțiuni osoase (caz în care GGT are activitate normală).

Colinesteraza
- este cel mai sensibil marker de proteinosinteză hepatică;
- activitatea sa scade în afecţiuni hepatice înaintea scăderii albuminei
serice;
- având un T1/2 de 14 zile, este utilă pentru evidențierea deficitului
funcțional hepatic instalat lent (nu permite detectarea insuficienței hepatice cu debut
acut);
- activitatea sa e scăzută în intoxicaţiile cu insecticide organofosforate sau în
cazul deficitului genetic al enzimei.

Albumina
- în afecţiunile hepatice cronice sinteza albuminei este scăzută, iar
concentraţia sa plasmatică din sânge scade;
- furnizează date asupra progresului bolii;
- în formele acute de bolă hepatică valoarea albuminei serice este normală sau
puţin scăzută deoarece T1/2 al albuminei este de aprox. 20 de zile;
- când concentraţia serică ajunge sub 30g/l, presiunea oncotică scade
foarte mult şi frecvent apare ascita;
- valori scăzute se întâlnesc și în sindromul nefrotic sau în cazuri de
malnutriție.
 Factorii de coagulare
- leziunile hepatice cronice se însoţesc de o scădere a sintezei factorilor de
coagulare → scade sinteza protrombinei → creşte timpul de protrombină (apare în
stadii precoce a lezării hepatice deoarece T 1/2 a protrombinei este de aproximativ
6 ore)
- datorită T1/2 scurt (6-8 ore pentru factorul VII, de exemplu), factorii
coagulării permit detectarea și a unei insuficiențe hepatice instalate acut (ex.
hepatită acută cu evoluție fulminantă, cu necroză masivă a parenchimului hepatic)
- deficienţa de vitamină K datorată malabsorbţiei lipidelor (ce poate
surveni la un bolnav hepatic cronic datorită elaborării defectuoase a bilei) poate, de
asemenea, determina creşterea timpului de protrombină; se face testul cu vitamină
K (administrată parenteral): dacă timpul de protrombină se normalizează →
ficatul e integru; dacă timpul de protrombină rămâne prelungit→ leziune
hepatică.

Imunoglobulinele
- sunt puţin specifice bolilor hepatice
- se dozează pentru evidenţierea sindromului imunologic ce însoţeşte o
boală hepatică cronică
- s-a constat creşterea IgA în ciroza hepatică, creşterea IgM în ciroza biliară
primitivă, creşterea IgG în hepatitele cronice active (agresive), dar fără specificitate
absolută.

Markeri serologici
- pentru hepatitele autoimune se dozează anticorpi antinucleari şi anti ADN
dublu catenar (prezenţi în hepatita lupică), anticorpi LKM (liver kidney
microsome) - anti microzomali, anticorpi SLA (soluble liver antigen)-anti celula
hepatică;
- markerii tumorali (CEA, AFP, CA etc) reprezinta un capitol special al
analizelor de laborator cu implicatii in oncologie. Desi nu exista markeri ideali in
patologia oncologica hepatica, totusi cresteri importante a acestora se coreleaza de
obicei cu prezenta unui proces neoplazic si cu monitorizarea tratamentelor.
- anticorpii anti-mitocondriali sunt prezenți la peste 95% din pacienții cu
ciroză biliară primitivă (afecțiune de natură imună a căilor biliare
intrahepatice);