ANEMII HIPOCROME MICROCITARE

Metabolismul Fe
 În organism Fe=4.5 g –din care: 72% în Hb; 25% în rezerve – feritină și hemosiderină; 3% în Mb și
enzime lizozomale
 Sursa: alimente – carne roșie, organe, anumite legume verzi: spanac, cereale
 Digestie și absorbție:
- Digestie gastrică a alimentelor
- Absorbție intestinală: duoden și jejun proximal – aprox. 10% din ce oferă o dieta echilibrată (10-
20 mg/zi) = 1-2 mg/zi = necesarul normal de fier; necesar fiziologic mai mare: gravide, femei
care alăptează, copii. Rata absorbției intestinale crește în anemia feriprivă la 20-50%
- Fierul din dietă poate fi absorbit ca parte a unei proteine, cum ar fi hemul, sau ca Fe2+ ¿¿ feros;
feric-reductaza de la nivelul marginii în perie a enterocitelor reduce Fe3 +¿¿feric la Fe2+ ¿¿feros;
DMT1 (=divalent metal transporter =transportor de metale bivalente), transportă fierul prin
membrana apicală în interiorul enterocitelor.
- Fe din enterocite trece extracelular cu ajutorul ferroportin (o proteină transmembranară) care
se găsește la nivelul celulelor care transportă/depozitează Fe (enterocite, macrofagele
sistemului reticuloendotelial)
Ferroportinul membranar este inhibat de hepcidin (un peptid sintetizat hepatic) - regulator al
metabolismului fierului; în inflamații cronice crește sinteza hepatică de hepcidin.
 Fe este preluat de transferină (=o β-globulină) care asigură transportul plasmatic – are 2 situsuri de
legare pt. Fe.
 Transferina are un receptor specific – pe suprafața precursorilor eritrocitari din MOH (+ pe alte
celule) care recunoaște transferina, iar ulterior complexele receptor+transferina+fier sunt
endocitate.

 Eritrocitele îmbătrânite sunt recunoscute, captate și fagocitate de macrofagele splenice, care

degradează gruparea hem, eliberând Fe care este fie depozitat sub formă de feritină, fie exportat
din celulă și atașat transferinei și apoi complexele transferina-Fe sunt transferate în sânge; marea
majoritate a Fe utilizat în hematopoieză provine din această reciclare a Fe din hemoglobină.
 Macrofagele (în special din ficat, splină, MOH (măduva osoasă hematogenă)) depozitează Fe în
exces (altfel toxic) sub forma de Fe3 +¿¿ feric prin atașarea lui de feritină – forma labilă, mobilizabilă
și dozabilă; pe măsura ce feritina se acumulează în celulele sist. reticuloendotelial, agregatele
proteice se depozitează ca hemosiderină - greu mobilizabilă.
 Pierderi zilnice de fier, normale, prin: descuamare de celule intestinale - enterocite (în scaun),
descuamare epitelială, fanere, menstră, transpirație: 1mgFe/zi – bărbați și în medie 2 mg Fe/zi la
femei în perioada fertilă. Persoane cu necesar crescut: copii, femei însărcinate/care alăptează.
La normal pierderile fiziologice sunt egale cu cantitatea de fier provenită din absorbție.
Valori normale ale parametrilor serici ai metabolismului fierului
- Transferinemia = 200-400 mg/dl
- Sideremia = 50-150 µg Fe/dl de plasmă (sau ser) – reprezintă Fe legat de transferină
- Saturația transferinei cu Fe = 30%
- CTLF – capacitatea totală de legare a Fe = 300- 400 µg Fe/dl plasmă
- CLLF – capacitatea latentă de legare a Fe (CTLF = CLLF + sideremie) = 200-300µg Fe/dl plasmă
- Feritina serică = 30-300 ng/ml (în mod normal e proporțională cu feritina din depozite)

1
Anemia feriprivă

 aparține anemiilor centrale

 mecanismul anemiei: tulburări de maturație datorate deficitului de fier; secundar există și un deficit
de proliferare a seriei roșii, precum și eritropoieză ineficientă
 deficitul de Fe determină inițial epuizarea depozitelor și abia apoi este afectat Fe din Hb
Cauze:
 deficit de aport, mai ales în context de nevoi crescute necompensate: femei în perioada de sarcină
și de alăptare, copil mic (în special prematur sau dacă e hrănit cu formule de lapte inadecvate).
 tulburări de digestie/absorbție (boli gastrointestinale – atrofie gastrică, aclorhidrie, by-pass gastro-
intestinal)
 deficit de transferină
 pierderi exagerate de Fe
o sângerări cronice (mici +repetate):
- genito-urinare, mai ales uterine (menometroragii)
- gastrointestinale (ulcere, cancere gastrice, de colon, etc.)
- anomalii vasculare (teleangiectazii, hemangioame), tulburări ale hemostazei (mai ales ale
hemostazei primare)
- ș.a.
o hemoliză intravasculară cronică/repetată

Teste de laborator
 anemie hipocromă CHEM ↓, HEM ↓; microcitară VEM ↓; + RDW↑
 nr. reticulocitelor e variabil, dar indexul reticulocitar (IR) este < 2 (datorită eritropoiezei ineficiente)
(mai ales în forme moderate și severe)
 sideremia
 saturației transferinei (foarte sugestiv dacă e < 16%)
 transferinemia /N (N=normal)
 CTLF/N
 CLLF
  feritina - expresia scăderii depozitelor (atenție însă uneori nivelele serice de feritină pot
modificate de coexistenta unei inflamații); valori ale feritinei serice sub 10 ng/ml sunt f.
caracteristice pt. anemia feriprivă.
 Receptori serici de transferină/fragmente de receptori de transferină rezultați din eliminarea
acestora de pe membranele hematiei adulte (proces fiziologic): nivelele serice ale acestor
receptori/fragmente de receptori pot fi determinate (ex. prin ELISA) și sunt crescute în anemia
feriprivă → DD cu anemia din inflamația cronică (inflamația acută/cronică nu influențează acest
parametru)
 FSP: anizocitoză; hematii hipocrome, microcitoză.
 Medulograma: ↓numărul sideroblaștilor; scăderea depozitelor de fier din MOH
Testele paraclinice pot fi modificate/influențate de alte boli asociate.

 Trat. cu săruri de Fe (oral/iv) – după 7-10 zile apare ‘criza reticulocitară’ (= cresc semnificativ
reticulocitele, tranzitor) – semn de producție la nivelul MOH.
 Trebuie identificată cauza deficitului de fier!

2
Anemia din boli cronice

Asociată cu:
 boli infecțioase trenante: TBC, osteomielită cronică, endocardită bacteriană subacută, pielonefrită.
 boli inflamatorii cronice: PR, LES (lupus eritematos sistemic), vasculite, b. Crohn
 neoplasme
 etc.
Mecanisme fiziopatologice
- În inflamația cronică - crește sinteza de citokine, iar IL6 stimulează sinteza de hepcidin →
↓ferroportin → diminuarea absorbției, dar mai ales scăderea eliberării Fe din depozite pentru a fi
utilizat de precursorii eritrocitari (”sechestrarea Fe în depozite”).
- În inflamația cronică – apare creșterea sintezei de citokine inflamatorii care inhibă
sinteza/activitatea eritropoietinei; posibil inhibă eritropoieza și prin alte mecanisme (încă
necunoscute) (ex. IL1, TNF).
- Transferina – e o proteină de fază acută, este consumată în focarul inflamator → concentrația ei
serică scade în inflamații.
Teste de laborator
- anemie (de obicei moderată) hipocromă microcitară sau normocromă normocitară; RDW - de
obicei normal
- index reticulocitar < 2 (eritropoieză ineficientă)
-  sideremia
-  CTLF
- ↓transferinemia
- saturația transferinei – variabilă, de multe ori scăzută (dar mai puțin scăzută decât în cazurile de
anemie feriprivă)
- feritina ↑/N (semn că depozitele sunt crescute/normale, dar și datorită inflamației)
- MOH: ↓nr. sideroblaștilor, depozite de fier în macrofage ↑/N
- frecvent există semne paraclinice de inflamație (ex. fibrinogen↑, VSH↑, CRP↑)

tratamentul e cel al bolii de bază + uneori se administrează eritropoietină

se poate asocia și cu alte cauze de anemie!, inclusiv cu deficit de fier (ex. pierdere cronică de sânge,
anemie secundară medicației bolii cronice, etc.).

3
Anemii sideroblastice (sideroacrestice)

 = grup heterogen de boli caracterizate de defecte în sinteza porfirinelor care conduc la diminuarea
sintezei hemului
 specific: sideroblaști inelari – prezintă perinuclear un inel cu granule de Fe (= mitocondrii încărcate
cu Fe) evidențiat prin colorație cu albastru de Prusia la efectuarea medulogramei.
acrestic = neutilizabil (Fe nu poate fi folosit eficient în sinteza Hem)
Clasificare:
 Anemii sideroblastice congenitale
- Majoritatea cazurilor = transmitere recesivă X link-ată: ex. defect al interacțiunii ac. delta-
aminolevulinic (ΔALA) cu piridoxal fosfatul (coenzima reacției de formare ΔALA din glicina și
succinil CoA sub acțiunea ALA sintetazei – primul pas în formarea protoporfirinei și a hemului);
de obicei anemie severă, există forme care pot fi corectate parțial de administrarea de doze
mari de Vit. B6 (piridoxină)
 Anemia sideroblastică dobândită idiopatică - considerată sd. mielodisplazic (aproximativ 10% din
cazuri evoluează spre leucemii acute); anemie severă refractară la trat convenționale inclusiv vit.
B6.
 Anemia sideroblastică dobândită secundară:
- medicamente, chimioterapice, toxice: alcool, izoniazidă, cloranfenicol, ș.a.
- boli inflamatorii (ex.PR = poliartrita reumatoidă), neoplazii
Teste de laborator
- anemie frecvent severă; hipocromă microcitară (mai ales in formele congenitale); alteori există
normocromie și normocitoză; uneori e posibilă și existența unei populații eritrocitare macrocitare
(mai ales în formele dobândite idiopatice/asociate cu alcoolul, sau dacă se asociază cu un deficit de
folați)
- RDW N/↑
- index reticulocitar < 2 (eritropoieză ineficientă)
- sideremie/N (fierul nu e utilizat eficient, + crește absorbția intestinală a fierului - printr-un
mecanism incomplet elucidat, + datorită tratamentului în formele severe - transfuzii repetate)
- saturarea ↑/completă a transferinei (CLLF↓)
- transferina și CTLF –↓/N
- feritina – ↑/N
- MOH: sideroblaști inelari

Talasemiile – vezi anemii hemolitice

4
 ANEMII MEGALOBLASTICE

ANEMII PRIN DEFICIT DE COBALAMINE (VITAMINA B12) ȘI/SAU ACID FOLIC

 Ac. folic - necesar pt. sinteza timidinei (conversia dUMP la dTMP); lipsa folaților => dUTP e
încorporat în locul dTTP în celulele cu deficit de folați => defect ADN....fragmentare ADN
 Cobalaminele - Vit B12
 Mai multe forme de cobalamine (cian-, hidroxi-, adenozil-, metil-)
 Cobalamina e coenzimă în regenerarea tetrahidrofolatului (care e forma utilizabilă a folaților) din
metiltetrahidrofolat; acidul folic în forma de metiltetrahidrofolat e greu conjugabil și iese liber din
celule (celulele pierd practic acidul folic).
 Cobalamina e implicată și în sinteza mielinei.
 Deficitul de acid folic și/sau cobalamină afectează diviziunea celulară – sunt afectate mai ales
țesuturile cu turn-over rapid: țes. hematopoietic, mucoasele (digestivă, genito-urinară)
 Deficitul de cobalamină determină și tulburări neurologice

Aspecte generale:
MOH:
 scade nr. mitozelor => modificări megaloblastice (precursori mari) mai ales la nivelul seriei roșii ( dar
există și precursori granulocitari megaloblastici, precum și megakariocite megaloblastice ), există mitoze
atipice => anomalii nucleare; o parte din precursori sunt neviabili – sunt degradați de macrofagele
locale (= eritropoieză ineficientă)
 asincronism de maturare între nucleu (aspect tânăr) și citoplasmă (matură)
 frecvent crește conținutul de Fe din Mf locale
 +/- crește proporția sideroblaștilor (+ crește nr. de granule de Fe din aceștia)
FSP:
 Eritrocite mari, uneori ovalare
 Reticulocite puține
 În cazuri severe apar celule roșii cu resturi nucleare, chiar celule roșii nucleate cu nuclei mari,
megaloblastici
 Apar neutrofile hipersegmentatate ( > 5 lobuli nucleari)
 În cazuri severe> neutropenie, trombocitopenie
Hemograma:
 VEM poate crește precoce în deficitul de cobalamină/ac. folic, RDW↑.
 Anemie – important scade disproporționat nr. eritrocitelor!, cu macrocitoză (VEM↑) și
normocromie (CHEM=N, HEM↑)
 Nr. reticulocitelor nu crește semnificativ, index reticulocitar < 2
 Pot apărea: neutropenie, trombocitopenie (+PDW↑)
Alte teste:
 Datorită eritropoiezei ineficiente și datorită unui grad crescut de hemoliză periferică a macrocitelor
(au durată de viață scăzută comparativ cu normocitele) cresc LDH și bilirubina indirectă în plasmă.
5
 Indicii eritrocitari pot fi uneori pseudonormalizați dacă coexistă un deficit asociat de fier sau o
talasemie

Vitamina B12 (cobalaminele)

 Sursa alimentară: alimente de origine animală; necesarul zilnic = 1 – 5 micrograme
 Absorbția: cobalamina (Cbl) din alimente are nevoie de digestie gastrică pentru a fi eliberată din
alimente; în stomac, la pH acid se cuplează cu proteine R; în duoden, în prezența proteazelor
pancreatice și pH-ului alcalin se desface de proteinele R și se leagă de FI (factor intrinsec = proteină
secretată de celulele parietale gastrice); FI are receptori specifici în ileon = cubilina (receptori care
sunt mai denși spre porțiunea terminală a ileonului); complexul cubilină + FI + Cbl este endocitat de
celula intestinală → Cbl transportată în sângele portal (în sânge circulă legată de proteine
transportoare = transcobalamine = TC; transportorul principal al Cbl absorbite este TC II). În lipsa FI
se absoarbe maxim 2% din Cbl din dietă, în prezența FI absorbția crește spre 70%.
 Depozit = în ficat; la adultul N cantitatea totală din organism = 3 – 5 mg, în ficat = 1mg
 Pierdere: prin urină, fecale, descuamare de celule epiteliale; rata de pierdere zilnică = 0,1% din
cantitatea totală din organism
 Intră în circuit enterohepatic: o parte din cobalamină e eliminată prin bilă, din aceasta 65-75% e
reabsorbită (după ce e legată de FI)
 Necesar crescut în: sarcină, perioada de creștere, anemii hemolitice, neoplazii (ș.a. stări cu turn-
over celular crescut).

Cauzele deficitului de cobalamină

 Aport alimentar deficitar – relativ rar, la persoanele cu dietă strict vegetariană și care nu iau
suplimente vitaminice, după o perioadă îndelungată (ani). Riscul e mai mare la copii.
 Defect de digestie/absorbție:
 Anemia Biermer = pernicioasă: atrofie gastrică de cauză AI (autoimună) – există deficit de FI și de
acid clorhidric.
 cauza primară = (?)apariția unor limfocite T CD4+ anti H+/K+ ATP-ază; secundar se formează
autoanticorpi: anti ATP-ază, anti FI
 anemia pernicioasă apare uneori asociată cu alte BAI (boli autoimune), ex BAI tiroidiene
(Hashimoto ș.a.)
 Gastrectomii
 Sindrom Zollinger – Ellison – tumoră secretantă de gastrină (de obicei situată în pancreas) => exces
de secreție acidă gastrică => pH duodenal acid => lipsa legării cobalaminei de FI în duoden
 Insuficiența pancreasului exocrin
 Rezecție ileală
 Inflamație/ iradiere ileală, limfom ileal
 Lipsa congenitală a receptorilor pt. FI
 Sd. de malabsorbție generale, ex. sprue
 Afectarea absorbției intestinale de către modificările megaloblastice ale epiteliului digestiv
secundare deficitului de vitamina Cbl
 Sindromul de “ansă oarbă”: lipsa de motilitate/leziuni anatomice care determină stază intestinală
cu proliferarea bacteriilor care consumă cobalamina ingerată
 Infestare cu botriocefal (Diphyllobothrium latum)

 Consum crescut de cobalamine: cancere, anemii hemolitice

6
  anestezie cu N2O(oxid nitros) – poate determina anemie megaloblastică acută, trombocitopenie
și/sau neutropenie (N2O distruge metil-cobalamina = principala formă de cobalamină din plasmă).
Laborator:

 Nivelul cobalaminei serice - scăzut

 Acidul metilmalonic crescut în ser și urină la 95% din pacienții cu deficit de Cbl chiar înainte de
scăderea nivelului seric al cobalaminei (Cbl e cofactor în conversia metilmalonatului la succinat;
lipsa Cbl => acumulare acid metil malonic în ser → creșterea nivelelor serice și a eliminării urinare)
 Nivele serice crescute de homocisteină – marker nespecific (cobalamina e coenzimă în conversia
homocisteinei la metionină)
 Scăderea folaților eritrocitari: în lipsa cobalaminei celulele pierd acidul folic
 Test Schilling: după o micțiune completă matinală, se administrează per os (pe cale orală) 1
microgram vit. B12 marcată radioactiv (0, 5 sau 1 microCurie) dimineața pe nemâncate; se începe
colectarea urinei pe 24 ore; la 2 ore de la doza orală se administrează IM 1 mg vitamină B12
nemarcată radioactiv (pentru saturarea proteinelor transportoare plasmatice); apoi pacientul poate
mânca; se colectează toată urina pe 24 ore; se evaluează eliminarea în urină a vit. B12 marcată
radioactiv.
 în mod normal se elimină >7% din doza radioactivă administrată.
 dacă se elimină <7% din doza radioactivă => defect de absorbție:
 în acest caz urmează faza a II-a a testului: după 5 zile se administrează din nou doza de vit.
B12 radioactivă, + 60 mg FI – per os; se colectează din nou urina/24 ore și se evaluează
excreția urinară radioactivă: dacă aceasta s-a normalizat, cauza deficitului de vit. B12 se
datorează deficitului de FI; dacă nu => altă cauză de deficit de absorbție a cobalaminelor.

Acidul folic
 Surse alimentare de origine animală și vegetală
 Necesar zilnic: > 50 micrograme/zi la adult N; necesar >> în timpul sarcinii; lactației; perioadei de
creștere
 Absorbție în duoden + jejun proximal (prin difuziune pasivă)
 Depozite de folați = 8 – 20 mg
 Consum + pierderi zilnice = 1-2% din rezervă: descuamări de celule epiteliale; salivă; transpirație;
***în bilă (o parte intră în circuit enterohepatic); ***în urină (la nivel renal se filtrează, o parte e
reabsorbit; + se secretă)

Cauzele deficitului de folați

 Deficit de aport – malnutriție (* lapte de capră – sărac în folați)
 Alcoolism cronic - cauze multiple: deficit de aport, afectarea absorbției, interferență cu
metabolismul folaților
 Hemodializa – pierdere în lichidul de dializă
 Gastrectomie
 Prematuri, mai ales daca au alți FR (factori de risc) ex.: infecții, diaree, anemie hemolitică
 Afectarea absorbției intestinale: sprue; enterite; rezecții intestinale; infiltrarea intestinului subțire în
leucemii, limfoame, amiloidoză; ***infecțiile bacteriene sistemice pot afecta absorbția intestinală a
folaților
 Necesar crescut: sarcină; alăptare; boli cu turn-over celular crescut: anemii hemolitice, psoriazis
(mai ales dacă e tratat cu metotrexat)
7
  Medicamente: ex. metotrexatul (antagonist de folați)

Laborator
 determinarea nivelului folatului seric (teste de tip RIA – radioimuno-assay sau de tip
chemiluminescență) – scăzut ; e cel mai rapid indicator al deficitului de folați
 determinarea folatului eritrocitar – scăzut în deficitul de folați (dar și în deficitul de vit. B12)
 creșterea homocisteinei serice (test nespecific, necesită context)

Tratamentul trebuie adecvat deficitului:

- O anemie prin deficit de vitamină B12 tratată cu acid folic se poate corecta (parțial și temporar) dar
tulburările neurologice asociate persistă sau chiar se agravează.
- Anemia prin deficit de acid folic nu se corectează prin administrare de vitamină B12
- Calea de administrare orală sau parenterală se alege în funcție de cauza și severitatea deficitului

Alte cauze de macrocitoză

 alcoolism
 boli hepatice
 hipotiroidism
 sarcină
 anemii hemolitice cu reticulocitoză semnificativă
 uneori în anemii aplastice
 unele forme de anemie sideroblastică