Articol Științific, Tradus În Limba Română

UNIVERSITATEA ,,OVIDIUS,, DIN CONSTANȚA
FACULTATEA FARMACIE
REFERAT
Traducerea unui articol științific
Tema:Farmacologia dextrometorfanului: relevanță pentru

utilizarea clinică a dextrometorfanului / chinidinei
Coordonator științific: Asist. univ. dr. MITEA GABRIELA
Studentă: PLATON CARINA
CONSTANȚA 2020
Farmacologie și terapie 164 (2016) 170–182
_____________________________________________________________________________________
Liste de conținut disponibile la ScienceDirect
Farmacologie și terapie
Pagina de start a jurnalului: www.elsevier.com/locate/pharmthera

_____________________________________________________________________________________
Editor asociat: S. Enna
Farmacologia dextrometorfanului: relevanță pentru utilizarea clinică

a dextrometorfanului / chinidinei (Nuedexta®)
Charles P. Taylor a,⁎, Stephen F. Traynelis b, Joao Siffert c, Laura E. Pope c, Rae R.
Matsumoto d
a CpTaylor Consultanță,Chelsea, MI, SUA
b Departamentul de farmacologie, Facultatea de Medicină a Universității Emory, Atlanta, GA, SUA
c Avanir Pharmaceuticals, Inc., Aliso Viejo, CA, SUA
d Colegiul de farmacie, Universitatea Touro, California, Vallejo, CA, SUA
____________________________________________________________________________________________________
INFORMAȚII DESPRE ARTICOL
Disponibil online 29 April 2016

_____________________________________
Cuvinte cheie:
Receptorii NMDA
Afectarea pseudobulbară
Transportator de serotonină
Receptor nicotinic
Receptor Sigma
Farmacocinetică
ABSTRACT
___________________________________________________________________________
Dextrometorfanul (DM) a fost folosit de mai bine de 50 de ani ca antitusiv fără
prescripție medicală. Studiile au relevat o farmacologie complexă a DM cu mecanisme
dincolo de blocarea receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) și inhibarea excitotoxicității
glutamatului, contribuind probabil la activitatea sa farmacologică și la potențialul clinic. DM
este rapid metabolizat în dextrorfan, ceea ce a împiedicat explorarea terapiei DM separat de
metaboliții săi. Administrarea concomitentă a DM cu o doză mică de chinidină inhibă
metabolismul DM, produce o biodisponibilitate mai mare și permite testarea mai specifică a
proprietăților terapeutice ale DM, în afară de metaboliții săi. Dezvoltarea combinației
medicamentoase bromhidrat DM și sulfat de chinidină (DM / Q), cu aprobarea ulterioară de
către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru afectarea pseudobulbară, a
dus la un interes reînnoit în înțelegerea farmacologiei DM.
Această revizuire rezumă interacțiunile DM cu receptorii și transportorii creierului și

ia în considerare și proprietățile sale metabolice și farmacocinetice. Pentru a evalua relevanța
clinică potențială a acestor interacțiuni, oferim o analiză care compară activitatea DM din
testele funcționale in vitro cu concentrațiile DM estimate de medicament libere din creier
după administrarea orală de DM / Q. Constatările sugerează că DM / Q inhibă probabil
recaptarea serotoninei și a norepinefrinei și, de asemenea, blochează receptorii NMDA cu
cinetică rapidă. Utilizarea DM / Q poate, de asemenea, antagoniza receptorii nicotinici ai
acetilcolinei, în special cele compuse din subunități α3β4 și provoacă activitate agonistă la
receptorii sigma-1.
© 2016 Autorii. Publicat de Elsevier Inc. Acesta este un articol cu acces liber sub
licența CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
).
___________________________________________________________________________
Cuprins
1. Introducere ………………………………………………………………………………171
2. Farmacocinetica și metabolismul Dextrometorfanului ………………………………….172
3. Farmacologia receptorului de dextrometorfan………………………………………….. 173
4. Analiza originală: estimarea efectelor dextrometorfanului în creier pe baza in vitro
funcția și concentrațiile plasmatice nelegate de dextrometorfan…………………………....176
5. Discuții și concluzii………………………………………………………………………177
Declarație privind conflictul de interese………………………………………………….. 179
Referințe…………………………………………………………………………………….180
___________________________________________________________________________
Abrevieri: 5-HT, 5-hidroxitriptamină (serotonină); ACh, acetilcolină; BD1047, [2-

(3,4-diclorfenil) etil] -N-metil-2- (diamino) etilamină; BD1063, 1- [2- (3,4- diclorfenil) etil]
-4-metilpiperazină; CSF, fluid cerebrospinal; CYP2D6, citocromul P450 subtipul 2D6; DM,
dextrometorfan; DX, dextrorfan; DM/Q, formulare combinată de dextrometorfan și chinidină;
ER, reticul endoplasmatic; NA, noradrenalină; NBQX,
2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo [f] chinoxalină-2,3-dionă; NMDA,
N-metil-D-aspartat; Receptori NMDAR, NMDA; Receptori Sig1-R, sigma-1.
⁎ Autor corespondent la: 7560 Lake Shore Dr., Chelsea, MI48118, SUA. Tel .: 7344752172.
Adresa de e-mail: taylor.charles54@gmail.com(C.P. Taylor).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.04.010
0163-7258 / © 2016 Autorii. Publicat de Elsevier Inc. Acesta este un articol cu acces liber
sub licența CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
1. Introducere
Dextrometorfanul (DM) a fost folosit de mult timp ca un antitusiv fără prescripție

medicală, deși mecanismul molecular de suprimare a tusei nu este bine stabilit (Kamei și
colab., 1989; Brown și colab., 2004; Kim și colab., 2009; Canning și Mori, 2010; Young și
Smith, 2011). DM are o farmacologie cu mai multe fațete și are interacțiuni cu
serotransportori, transportori de noradrenalină (NA), receptori sigma-1 (Sig1-R), receptori de
acetilcolină nicotinici α3β4, și receptorii de N-metil-D-aspartat (NMDAR). Aceste proteine
sunt prezente în mai multe sisteme de neurotransmițători care sunt vizate în tratamentul
tulburărilor neurologice și psihiatrice. Deși este legat structural de agoniștii opioizi, DM nu
are activitate relevantă la receptorii opioizi (Kachur et al., 1986; Gaginella et al., 1987;
Redwine & Trujillo, 2003; Chen et al., 2005). Farmacologia receptorilor DM (în special la
NMDARs) i-a determinat pe cercetătorii clinici să-și exploreze potențialul terapeutic în
condiții precum durerea (McQuay et al., 1994; Ilkjaer et al., 2000) și epilepsie (Fisher et al.,
1990; Kimiskidis et al., 1999), ca neuroprotector pentru leziuni cerebrale acute sau accident
vascular cerebral (Albers et al., 1992), și pentru tulburările neurodegenerative (Walker &
Hunt, 1989; Gredal et al., 1997). Cu toate acestea, majoritatea acestor studii clinice timpurii
de DM nu au reușit să arate utilitate terapeutică. Lipsa răspunsului terapeutic poate fi
influențată de biodisponibilitatea scăzută și variabilă a DM atunci când este administrat
singur, datorită metabolismului său rapid la prima trecere și eliminării ulterioare.
Pentru a crește concentrațiile plasmatice și biodisponibilitatea în sistemul nervos

central (SNC), DM a fost combinat cu chinidina (Q), un inhibitor puternic al enzimei hepatice
a citocromului P450 (CYP) CYP2D6, care este enzima primară implicată în metabolismul
DM (Fig. 1). Formularea combinată de dextrometorfan și chinidină este denumită DM / Q.
Adăugarea de chinidină în forma de dozare combinată DM / Q determină modificări
substanțiale în cantitățile circulante atât de dextrometorfan, cât și de dextrorfan (DX), cu
compusul activ predominant care se schimbă de la dextrorfan când DM se administrează
singur, ca și în cazul supresoarelor pentru tuse, la dextrometorfan atunci când este administrat
ca DM / Q. De exemplu, raportul dintre DX liber circulant și DM liber este de 6,4 ori în
favoarea dextrorfanului cu DM administrat singur, dar este de 14 ori în favoarea
dextrometorfanului cu DM / Q (vezi Fig. 2B și explicații suplimentare în Secțiunea 2,
Metabolismul dextrometorfan și farmacocinetica).
Studiile farmacocinetice care au evaluat această combinație au demonstrat creșteri

mari ale biodisponibilității DM în prezența chinidinei, și acest lucru a dus la un interes
reînnoit pentru studiile clinice care au culminat cu combinarea bromhidratului DM și a
sulfatului Q (DM / Q; Nuedexta®) fiind aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și
Medicamente în 2010 și de Agenția Europeană pentru Medicamente în 2013 ca tratament
pentru afecțiunea neurologică, afectarea pseudobulbară (PBA). PBA poate apărea la
persoanele cu tulburări neurologice care afectează creierul sau cu leziuni cerebrale și se
caracterizează prin episoade de râs sau plâns involuntare și incontrolabile care pot fi
incongruente cu dispoziția sau contextul social.
DM / Q a arătat, de asemenea, efecte terapeutice în studii clinice bine controlate

pentru durerea neuropatică periferică diabetică (Shaibani et al., 2012) și agitație secundară
bolii Alzheimer (Cummings et al., 2015). Într-un studiu pilot mic, terapia DM / Q a redus
potențialul evocat auditiv târziu anormal de mare (N400) produs prin auzul unui nume
familiar la pacienții cu PBA secundară sclerozei multiple, în concordanță cu efectele DM / Q
asupra activității creierului neocortical la acești pacienți (Haiman et al., 2009). O serie
preliminară de cazuri retrospective de pacienți tratați pentru depresie bipolară (Kelly &
Lieberman, 2014) și coreea diverselor etiologii (Ondo, 2012) ,de asemenea, a sugerat că
această combinație de medicamente poate avea efecte terapeutice în aceste tulburări ale SNC
(Lauterbach, 2012). Mecanismul molecular precis de acțiune al DM / Q în fiecare dintre
aceste condiții este necunoscut și ar putea fi implicate acțiuni la mai mult de un receptor sau
transportor.
Această revizuire rezumă interacțiunea DM cu diferiți receptori și transportori SNC și

ia în considerare, de asemenea, metabolismul său rapid de primă trecere către dextrorfan
(DX). În plus față de revizuirea constatărilor din literatură, această lucrare prezintă o analiză
originală a relevanței terapeutice a interacțiunilor receptorilor DM pe baza concentrațiilor
plasmatice ale medicamentelor și a concentrațiilor prezise de lichid cefalorahidian (CSF)
folosind datele din studiile clinice ale DM / Q.
Fig. 1. Metabolismul dextrometorfanului. Dextrometorfanul în metabolizatori extensivi este

rapid metabolizat (în special în ficat) pentru a forma dextrorfan. La metabolizatorii săraci și
la persoanele tratate cu chinidină, acest metabolism este în mare parte blocat. Ulterior,
majoritatea dextrorfanului este rapid glucuronidat. Demetilarea de către CYP3A4 pentru a
forma 3-metoximorfinan este o cale relativ minoră. Atât 3-metoximorfinanul, cât și
dextrorfanul sunt metabolizate în continuare în 3-hidroximorfinan. Dextrorfanul are activitate
farmacologică semnificativă, în special la receptorii NMDA. UGT -
5'-difosf-glucuronosiltransferaza uridinică; DM - dextrometorfan; Q - chinidină. Figura este
adaptată cu permisiunea lui Lutz și Isoherranen (2012).
Fig.2 Concentrațiile de dextrometorfan și dextrorfan în plasma umană cu administrare
orală DM / Q. Subiecților sănătoși li s-au administrat 30 mg dextrometorfan (DM) plus 10 mg
chinidină pentru a bloca metabolismul DM zilnic timp de 7 zile. S-a măsurat medicamentul
total în plasmă și s-a calculat concentrația liberă în plasmă. AConcentrațiile plasmatice ale
medicamentelor (DM și dextrorfan, DX) au fost obținute la diferite momente după
administrare (timp 0) în ziua 7. Acest grafic arată concentrațiile plasmatice totale de DM
(legate de proteine plus nelegate, cercuri albastre) și DX (conjugate plus neconjugate, pătrate
portocalii). Barată concentrațiile libere (nelegate) de DM și DX pe baza datelor măsurate
parțial;
ADM liberă (cercuri deschise albastru deschis) a fost calculată luând în considerare
legarea DM de 65% la proteinele plasmatice (Avanir Pharmaceuticals, Inc., 2010), și DX
liber non-glucuronidat (pătrate deschise portocalii deschise) a fost calculat presupunând că
DX glucuronidat covalent este de 33 până la 43 de ori mai mare decât DX liber
non-glucuronidat (Chen et al., 1990; Kazis et al., 1996). Punctele de date sunt mijloace de la
4 subiecți dintr-un studiu Avanir nepublicat (13-AVR-134). Doze similare de 30 mg DM fără
chinidină au dus la concentrații maxime de DM nelegate de 25 de ori mai mici (săgeată
albastră) și concentrații maxime de DX libere care au fost de 4 ori mai mari (săgeți
portocalii), deci DX reprezintă principalul compus activ atunci când chinidina nu este
utilizată, în timp ce DM predomină atunci când este utilizată chinidina. Se presupune că
concentrațiile nelegate sunt în echilibru cu lichidul extracelular al creierului. În rezumat,
blocarea metabolismului DM a schimbat raportul dintre DM liber și DX liber de ~ 100 de ori.
2. Farmacocinetica și metabolismul Dextrometorfanului
La aproximativ 90% dintre indivizi, denumiți metabolizatori extensivi, DM suferă

metabolizare rapidă și extinsă la primul pas către principalul metabolit O-demetilat
dextrorfan (DX) mediat de CYP2D6 (Fig. 1). Deoarece CYP2D6 este o enzimă exprimată
polimorf, unii indivizi nu au activitate CYP2D6 (metabolizatori slabi), iar alții exprimă
niveluri variate de activitate enzimatică. Într-o cale de eliminare mai puțin proeminentă, DM
suferă N-demetilare până la 3-metoximorfinan prin CYP3A4 / A5. Atât DX, cât și
3-metoximorfinanul suferă o demetilare suplimentară până la 3-hidroximorfinan.
Când DM se administrează de la sine pe cale orală (30 mg) metabolizatorilor

extensivi, se realizează numai concentrații plasmatice scăzute (concentrații plasmatice
nelegate de 2 până la 4 nM) datorită metabolismului rapid și extins la DX (Chen et al., 1990;
Pope et al., 2004). Odată format DX, acesta este glucuronidat de uridin
difosfat-glucuronosiltransferază pentru a forma dextrorfan-O-glucuronid, iar majoritatea DX
(~ 97 până la 98%) este prezentă în plasmă ca O-glucuronidă (Chen et al., 1990; Kazis et al.,
). Dextrorfan-O-glucuronidul este încărcat permanent și mai puțin permeabil la bariera
1996
hematoencefalică decât DX neconjugat, și, prin urmare, este puțin probabil să producă efecte
farmacologice semnificative în creier la doze utilizate clinic, deși poate fi prezentă la
concentrații plasmatice totale (legate și nelegate) mai mari decât DM. Mai mult, compușii
glucuronidați sunt de obicei eliminați rapid de rinichi (Wu et al., 1995). Deoarece
3-metoximorfinanul neconjugat și 3-hidroximorfinanul (3-hidroximorfinanul este, de
asemenea, rapid glucuronidat) se găsesc la concentrații chiar mai mici decât cele ale DM, atât
în metabolizatorii extensivi, cât și în cei slabi, farmacologia lor nu este discutată în această
revizuire.
2.1. Creșterea expunerii la dextrometorfan prin blocarea metabolismului acestuia
Studiile efectuate pe voluntari umani sănătoși arată că administrarea concomitentă a

inhibitorului CYP2D6, chinidină, scade rata metabolismului DM, crescând astfel timpul de
înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1 / 2) de la ~ 4 ore (Kazis et al., 1996) până la ~ 13
ore (
Pope et al., 2004) la voluntari cu un fenotip metabolizator extins, permițând
administrarea de două ori pe zi pentru a menține concentrații plasmatice DM constante. De
exemplu, la doza DM / Q aprobată de FDA pentru tratamentul PBA (DM 20 mg și quinina 10
mg, administrată de două ori pe zi), concentrația plasmatică maximă (Cmax) a DM este de ~
51 ng / mL (66 nM nelimitat DM) (Pope et al., 2004; Avanir Pharmaceuticals, Inc., 2010). În
schimb, la metabolizatorii extensivi care primesc 30 mg DM fără chinidină, Cmax pentru DM
este de numai 2,9 ng / ml (3,7 nM nelegat) (Pope et al., 2004). Aceste constatări și profilul
farmacocinetic pentru DM după administrarea DM / Q sunt rezumate în Fig. 2. De asemenea,
este important să rețineți că doza zilnică de chinidină în DM / Q este mult mai mică decât
doza antiaritmică de chinidină utilizată pentru blocarea canalelor cardiace de sodiu. Utilizarea
DM / Q la doze aprobate (20/10 mg de două ori pe zi), are ca rezultat o concentrație
plasmatică maximă de chinidină (Cmax) care este de numai 1% până la 3% din concentrația
necesară pentru eficacitatea antiaritmică. Mai multe studii clinice sugerează că DM
nemodificată este responsabilă de efectele farmacodinamice observate la om după
administrarea DM plus chinidină, în ciuda concentrațiilor plasmatice totale ușor mai mari de
DX (dintre care o mare parte este conjugată, vezi Fig. 2). De exemplu, DM plus chinidina au
redus semnificativ cerința pentru medicamente antiinflamatoare nesteroidiene după o
intervenție chirurgicală de înlocuire a genunchiului comparativ cu DM plus placebo (Ehret et
al., 2013
). La fel pentru PBA, DM plus chinidina au demonstrat eficacitate semnificativă în
comparație cu placebo (Panitch et al., 2006; Pioro et al., 2010), și, într-un studiu care a
comparat eficacitatea DM / Q cu componentele sale individuale, combinația a fost
semnificativ mai eficientă în tratarea PBA decât DM sau Q în monoterapie (Brooks et al.,
2004
).
Datele limitate despre DM și concentrațiile sale de metaboliți în LCR sugerează că

concentrațiile de DM în plasmă pot fi utilizate pentru a estima concentrațiile de DM libere
prezente în lichidul extracelular al creierului. Măsurarea concentrațiilor de LCR de DM la om
(
Steinberg et al., 1996; Lutz & Isoherranen, 2012) au fost foarte aproape de DM nelegat în
plasmă (Fig. 3). Concentrația DM nelegată este de 35% din concentrațiile plasmatice umane
măsurate, derivate din legarea nespecifică a DM de proteinele plasmatice de 65% (Pope et al.,
2004
). Când nivelurile DX au fost măsurate în CSF (Kazis et al., 1996), s-a constatat că sunt
foarte aproape de DX neconjugat în plasmă. Prin urmare, pentru analiza noastră (detaliată în
secțiunea 4), am ales DM nelegat în plasmă și DX neconjugat în plasmă ca concentrații
relevante pentru estimarea acțiunilor farmacologice în creier.
Studiile care măsoară atât DM cât și DX în LCR la om vor fi necesare pentru a
determina concentrațiile cerebrale nelimitate de DM și DX la pacienții cărora li se
administrează DM singur sau combinația DM plus Q. Cu toate acestea, datele in vitro și in
vivo din studii care au măsurat DX-ul liber sunt tabelate în paralel în această revizuire atunci
când sunt disponibile informații.
Fig. 3. Concentrațiile DM în ser și lichidul cefalorahidian (LCR). Concentrațiile serice și

CSF ale DM la pacienții umani sunt corelate (r = 0,88, Pb 0,0001). Concentrațiile de LCR
sunt 30% din cele din ser (linia albastră) sau foarte similare cu concentrația plasmatică a
medicamentului nelegată, calculată cu 65% din DM în plasmă legată de proteinele
plasmatice, determinată in vitro (Avanir Pharmaceuticals, Inc., 2010). Datele prezentate în
figură provin din Steinberg și colab. (1996) studiu la pacienți neurochirurgicali cărora li s-au
administrat doze crescătoare de DM orală până la o doză maximă tolerată variind de la 0,8 la
9,6 mg / kg (40 până la 480 mg pentru o persoană de 50 kg). Figura este adaptată cu
permisiunea lui Steinberg et al. (1996).
3. Farmacologia receptorului de dextrometorfan

3.1. Prezentare generală a interacțiunilor dintre receptor și transportor
Farmacologia SNC a DM și implicarea probabilă a NMDAR și Sig1-R au fost
revizuite în 1989 de către Tortella et al. (1989). Mai recent, o analiză farmacologică
preclinică a furnizat un rezumat tabelat al dovezilor care susțin efectele neuroprotectoare ale
DM în diferite modele neclinice de leziuni ale SNC (Werling et al., 2007a). Cititorul este
trimis la aceste recenzii pentru informații suplimentare. Aici, dovezi dintr-un studiu de legare
in vitro a DM care evaluează 26 de potențiale situri de legare (Werling et al., 2007b) este
discutat, la fel ca și datele nepublicate anterior dintr-un al doilea studiu de screening
radioligand (Tabelul 1). Aceste rezultate arată că DM concurează cu legarea radioligandului
la Sig1-Rs și la transportatorii de serotonină cu afinități ridicate până la moderate și cu
afinități mai mici la siturile de pe transportorii NMDAR și NA (Tabelul 1). DM nu a
concurat cu legarea agonistă a 3H- epibatidinei de receptorul neuronal acetilcolină nicotinic
în acest studiu, deși a fost raportat antagonism funcțional (discutat în secțiunea 3.6). Datele
de screening arată, de asemenea, interacțiuni potențiale slabe ale DM cu receptorii α1D
adrenergici (Ki = 830 nM), canalele de calciu de tip L (benzotiazepină) de șobolan (Ki =
2800 nM pentru legarea îmbunătățită), receptorii α1A adrenergici umani (Ki = 3000 nM) și
canale de sodiu de șobolan (Site 2) (inhibare 57% cu 10.000 nM DM). Cu valori slabe ale Ki
de legare la radioligand de peste 1000 nM, este puțin probabil ca aceste interacțiuni să fie
relevante din punct de vedere clinic; cu toate acestea, studiile funcționale lipsesc (vezi
discuții suplimentare în secțiunea 4 și, de asemenea, secțiunea 3.7 de mai jos, acțiuni de
blocare a canalelor cationice) și, prin urmare, vor fi necesare studii suplimentare pentru a
determina relevanța acestor ținte pentru farmacologia DM / Q.
Abrevieri: 5-HT - serotonină; NA - noradrenalină; NMDAR - Receptor de glutamat de
N-metil-D-aspartat, NT - netestat, NC - nu există o competiție semnificativă de legare a
radioligandului (inhibare mai mică de 30% la 1000 nM). Datele privind legarea adrenergică a
radioligandului provin din datele Avanir din dosar, obținute de la Cerep, Celle l'Evescault,
Franța, 25 iulie 2012.
Notă: Dextrometorfanul nu a inhibat semnificativ legarea radioligandului la 10.000 nM în
alte câteva situri (Date Avanir în dosar din Ricerca Biosciences, Taipei, Taiwan, noiembrie
2010). Aceste site-uri de legare inactive pentru dextrometorfan includ: adenozină A1, A2A,
A3, α1B adrenergică, α2A, β1, β2, bradichinină B1, B2, dihidropiridină cu canal de calciu,
canal de calciu tip N, canabinoid CB1, dopamină D1, D2S, D3, D4 .2, endotelina ETA, ETB,
factor de creștere epidermică, GABAA flunitrazepam, GABAA muscimol, GABAB1A,
glucocorticoid, glutamat kainat, glutamat NMDAR site agonist, glutamat NMDAR glicină sit,
stricnină glicină sensibilă, histamină H1, H2 interleukină IL-1, leucotrienă, melatonină MT1,
muscarinic M1, M2, M3, neuropeptidă Y Y1, Y2, nicotinică α1, opiacee μ, δ, κ, ester de
forbol, factor de activare a trombocitelor, canal de potasiu KATP, canal de potasiu hERG,
prostanoid EP4 , P2X purinergic, P2Y, rolipram, serotonină 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT3,
taichinină NK1, testosteron, hormon tiroidian, transportor de dopamină.
Notă- Orice semnificație funcțională a activității de legare a radioligandului la ~ 1000 nM și
concentrații mai mari și fără teste farmacologice funcționale nu este cunoscută și necesită
confirmare cu teste funcționale (aceste date sunt prezentate cu caractere italice în tabel). De
exemplu, agoniștii serotoninei 5-HT1B utili din punct de vedere clinic (sumatriptan,
dihidroergotamină) au valori Ki pentru legarea radioligandului de 3 nM la 440 nM (Buzzi &
Moskowitz, 1991), iar antagonistul α1D adrenergic selectiv BMY 7378 are o valoare Ki
pentru legarea radioligandului de 0,4 nM (Goetz et al., 1995).
3.2. Inhibarea recaptării serotoninei

Serotonina este un neurotransmițător de monoamină implicat în reglarea dispoziției și
comportamentului cu 14 receptori cunoscuți la om (Donaldson et al., 2013). Transportatorii
de recaptare a serotoninei sunt un loc major de acțiune al multor medicamente antidepresive.
Într-un studiu funcțional in vitro (Codd et al., 1995), DM a inhibat puternic recaptarea
serotoninei în sinaptozomii creierului șobolanului cu Ki = 23 nM (Tabelul 2). Deși nu am
putut găsi experimente care să măsoare în mod direct concentrațiile de serotonină în spațiul
extracelular al creierului cu și fără tratament DM (de exemplu, studii de microdializă), un
experiment la șobolani a arătat concentrații cerebrale scăzute ale metabolitului serotoninei
acidului 5-hidroxiindoleacetic după doze DM de 20 până la 40 mg / kg i.p., oferind dovezi
indirecte ale inhibării recaptării serotoninei (Ahtee, 1975). În plus, un studiu funcțional in
vivo al șobolanilor cu leziuni de 6-hidroxidopamină la substanța neagră (un model de șobolan
al bolii Parkinson) a arătat că DM (45 mg / kg ip) a inversat parțial mișcările involuntare
anormale induse de levodopa, un efect considerat să fie mediat, cel puțin parțial, de
stimularea autoreceptorului se-rotonin 5-HT1A (Paquette et al., 2012). Acest efect a fost
inversat de un antagonist selectiv al serotoninei 5-HT1A și este în concordanță cu DM care
acționează indirect asupra receptorilor 5-HT1A prin inhibarea recaptării serotoninei. Mai
mult, într-un model de sindrom al serotoninei la iepuri, Sinclair (1973) a arătat că DM (5 mg /
kg i.v.) a crescut temperatura corpului prin intensificarea rapidă a acțiunii inhibitorilor de
monoaminooxidază fenelzină sau nialamidă, efecte atribuite recaptării serotoninei. Rezultate
similare au fost observate la om atunci când DM (fără chinidină) a fost administrat
concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (Rivers & Horner, 1970; Sovner & Wolfe,
1988
), în concordanță cu DM sau cu metaboliții săi, crescând concentrațiile de serotonină din
creier prin inhibarea recaptării serotoninei.
3.3. Acțiune agonistă la siturile receptorilor sigma-1
Gena Sig1-R, SIGMAR1, este foarte conservată între specii (Hanner et al., 1996;
Kekuda et al., 1996; Pan et al., 1998; Seth et al., 1998) și codifică o proteină
transmembranară localizată în reticulul endoplasmatic (ER) al neuronilor și al altor celule
(
Hayashi, 2015). Nu prezintă omologie cu alte proteine de mamifere (Hanner et al., 1996),
reprezentând o clasă structurală unică de proteine care este distinctă de receptorii cuplați ai
proteinei G, de canalele ionice cu ligand și de transportorii de neurotransmițători. În contrast
cu configurația comună a receptorilor de neurotransmițător, site-ul de legare Sig1-R este
localizat inițial în suprafața interioară sau luminală a membranei ER (Hayashi, 2015). Sig1-R
funcționează ca un chaperon activat de ligand și poate modula activitatea sistemelor de
neurotransmițător clasice și a cascadelor de semnalizare prin interacțiuni directe sau indirecte
cu canale ionice, receptori și alte proteine și componente celulare. (Hayashi & Su, 2007; Su et
al., 2010; Hayashi, 2015). În creier, ig1-R se găsesc în zone precum cerebelul, trunchiul
cerebral, neocortexul, striatul și hipocampul (Gundlach et al., 1986; McLean & Weber, 1988;
Bouchard & Quirion, 1997).
Interacțiunea dintre DM și Sig 1-Rs din creier a fost descrisă pentru prima dată în anii
1980. Situsurile de legare a ligandilor cu afinitate ridicată pentru DM au fost identificate în
creierul rozătoarelor și au fost ulterior caracterizate ca situsuri de recunoaștere pentru alți
liganzi Sig1-R (Canoll et al., 1989; Klein & Musacchio, 1989; Musacchio et al., 1989).
Folosind liganzi mai selectivi care au fost dezvoltați de atunci, sa confirmat că DM se leagă
de Sig1-Rs, dar nu și de receptorii sigma-2, cu afinitate semnificativă (Shin et al., 2007;
Werling et al., 2007a; Fishback et al., 2012). În prezența 400 nM DM, legarea radioligand a
agonistului Sig1-R [3H] (+) - pentazocină cu afinitate ridicată a avut loc cu reduceri atât în
Kd, cât și în Bmax, sugerând interacțiuni complexe cu Sig1-Rs care pot implica atât
competitiv, cât și obligatoriu necompetitiv (Nguyen et al., 2014).
O serie de studii indică faptul că DM acționează, cel puțin parțial, ca agent la Sig1-Rs.
De exemplu, antagoniștii Sig1-R selectivi pot atenua efectele DM în diferite modele
preclinice. Efectul antitusiv distinctiv al DM poate fi atenuat de antagonistul Sig1-R BD1047
într-un model de tuse cu acid citric la cobai (Brown et al., 2004). Efectele anticonvulsivante
și neuroprotectoare ale DM raportate anterior sunt, de asemenea, reduse de antagoniștii
Sig1-R, cum ar fi BD1047 (Kim et al., 2003; Shin et al., 2005, 2007). De asemenea, în feliile
de creier neocortical de șobolan in vitro, DM a împiedicat răspândirea depresiei și acest lucru
a fost inversat cu antagoniștii Sig1-R în acest experiment (Anderson & Andrew, 2002). În
cele din urmă, DM a provocat efecte asemănătoare antidepresivelor la testele de înot forțat și
suspendare a cozii la șoarece, care au fost atenuate de antagonistul Sig1-R BD1063 sau
antagonistul receptorului AMPA NBQX (Nguyen et al., 2014; Nguyen & Matsumoto, 2015
).
Alți agoniști Sig1-R provoacă efecte antitusive (Brown et al., 2004), transmite acțiuni
neuroprotectoare (Nguyen et al., 2015; Ruscher and Wieloch, 2015), și produc, de asemenea,
efecte antidepresive la modelele animale (Bermack & Debonnel, 2005; Fishback et al., 2010;
Hashimoto, 2015). În schimb, eliminarea sau eliminarea Sig1-Rs poate promova moartea și
deteriorarea celulelor (Wang & Duncan, 2006; Hayashi & Su, 2007; Ha et al., 2011;
Mavlyutov et al., 2011; Mori et al., 2012; Vollrath et al., 2014; Bernard-Marissal et al., 2015
)
sau un fenotip comportamental asemănător depresiv (Sabino et al., 2009; Chevallier et al.,
2011; Sha et al., 2015). Unele efecte ale agoniștilor Sig1-R au fost raportate să apară prin
modularea mecanismelor glutamatergice (Martina et al., 2007; Balasuriya et al., 2013; Pabba
et al., 2014; Nguyen & Matsumoto, 2015) și alte ținte bine stabilite care se angajează în
condiții patologice (Bermack & Debonnel, 2005; Maurice & Su, 2009; Nguyen et al., 2014;
Hashimoto, 2015). Mecanismele celulare specifice prin care Sig1-Rs pot media efectele DM
nu au fost încă determinate.Sunt încă necesare studii sistematice pentru a evalua modul și
măsura în care Sig1-Rs pot promova acțiuni terapeutice ale DM.
3.4. Inhibarea recaptării noradrenalinei
S-a raportat că DM inhibă absorbția [3H] -NA în sinaptozomii creierului de șobolan

in vitro cu o valoare Ki de 240 nM (Codd et al., 1995). Un studiu separat a plasat valorile
IC50 pentru DM împotriva absorbției NA la 500 până la 1700 nM (Rogers & Lemaire, 1991
).
Valorile din aceste studii funcționale arată o potență mai mare decât Ki pentru inhibarea
legării radioligandului la siturile de recaptare a NA (6000 până la 14.000 nM) (Tabelul 1), iar
motivul acestei discrepanțe nu este cunoscut. O investigație a DM (5 mg / kg i.p.) la pisici
neanesteziate a arătat răspunsuri de două ori îmbunătățite ale membranelor nictitante la
aplicarea directă atât a serotoninei, cât și a NA, sugerând că DM îmbunătățește acțiunile
ambelor sisteme de neurotransmițători in vivo (Sinclair, 1973). Cu toate acestea, lipsesc
studiile de confirmare a blocării recaptării NA din DM la om.
3.5. Blocarea receptorilor de N-metil-D-aspartat
NMDA este unul dintre cele trei tipuri de receptori ionotropi de glutamat, care
împreună mediază cea mai rapidă neurotransmisie excitativă din creier (Dingledine et al.,
1999; Purves et al., 2001). NMDAR sunt canale cationice care conțin fiecare patru subunități
proteice. În general, canalele NMDAR funcționează într-o manieră similară cu alte canale
ionice cu ligand, permițând atât fluxul ionilor de sodiu, cât și de potasiu. Cu toate acestea,
NMDAR permit, de asemenea, calciu să pătrundă în celule, care, la rândul său, activează o
serie de procese în interiorul celulelor (Lau & Zukin, 2007). NMDAR-urile sunt neobișnuite
deoarece funcția lor necesită doi agoniști diferiți (glutamat și, de asemenea, co-agoniștii
glicină sau D-serină). În plus, NMDAR-urile au conductanță care este activată prin
depolarizare, ceea ce reduce blocarea porilor canalului de către ioni de magneziu. În cele din
urmă, receptorii NMDA sunt necesari pentru mai multe forme de plasticitate sinaptică,
inclusiv potențarea pe termen lung (LTP) și depresia pe termen lung (LTD) care sunt
necesare pentru mai multe tipuri de formare a memoriei (Lau & Zukin, 2007).
Studiile de electrofiziologie efectuate pe celule izolate indică faptul că blocarea DM a

canalului NMDAR este mai eficientă la tensiuni în apropierea potențialului de repaus al
membranei neuronale decât la tensiunile depolarizante. Acest efect dependent de tensiune
sugerează că DM se leagă într-o manieră neconcurențială la un loc adânc în porul canalului
ionic, similar cu alți blocanți ai canalelor NMDAR (de exemplu, ketamină, fenciclidină sau
memantină) (Ferrer-Montiel et al., 1998). Cinetica de blocare a canalului NMDAR a DM și a
altor antagoniști NMDAR necompetitivi sunt rezumate în Tabelul 3 (date de la Parsons și
colab., 1995). Deconectarea rapidă de la starea deschisă a canalului și un profil de
tolerabilitate favorabil diferențiază DM și memantina (Bresink et al., 1995; Parsons et al.,
2007
) de la liganzi de mare deblocare lentă, precum fenciclidina, ketamina sau MK-801, a
căror utilizare este asociată cu efecte secundare caracteristice ale confuziei, agitației, pierderii
memoriei și halucinațiilor (Lipton, 2006; Parsons et al., 2007). Acest punct de diferențiere
este susținut în continuare de constatările la rozătoare în care s-a constatat că DX,
fenciclidina și ketamina cauzează creșteri mari ale activității locomotorii spontane (un efect
comportamental disociativ mediat de blocul NMDAR), în timp ce DM sa dovedit a provoca
un - cută în locomoție doar la doze mari, despre care autorii au declarat că ar putea fi
rezultatul metabolismului la DX (Szekely et al., 1991; Danysz et al., 1994). Reducerea cu
20% a răspunsurilor NMDAR susținute în neuronii neocorticali cultivați au generat cu 100
Trube & Netzer, 1994), și faptul că concentrația nelegată de DM la oamenii tratați
nM DM (
cu DM / Q variază de la 56 nM la 96 nM, sugerează că tratamentul DM cu doze terapeutice
are ca rezultat doar un bloc fracțional al canalelor NMDAR.
Cinetica de blocare a canalului NMDAR a DM și a altor antagoniști NMDAR

necompetitivi sunt rezumate în Tabelul 3 (date de la Parsons și colab., 1995). Deconectarea
rapidă de la starea deschisă a canalului și un profil de tolerabilitate favorabil diferențiază DM
și memantina (Bresink și colab., 1995; Parsons și colab., 2007) de liganzi cu deblocare lentă,
cu afinitate ridicată, precum fenciclidina, ketamina sau MK- 801, a cărui utilizare este
asociată cu efecte secundare caracteristice ale confuziei, agitației, pierderii memoriei și
halucinațiilor (Lipton, 2006; Parsons și colab., 2007). Acest punct de diferențiere este
susținută în continuare de constatările la rozătoare în care s-a constatat că DX, fenciclidina și
ketamina cauzează creșteri mari ale activității locomotorii spontane (un efect comportamental
disociativ mediat de blocul NMDAR), în timp ce DM sa dovedit a crește modest locomoție
numai la doze mari, despre care autorii au afirmat că ar putea fi rezultatul metabolismului la
DX (Szekely și colab., 1991; Danysz și colab., 1994). Reducerea cu 20% a răspunsurilor
NMDAR susținute în neuronii neocorticali cultivați a generat DM 100 nM (Trube și Netzer,
1994) și faptul că concentrația nelegată de DM la oamenii tratați cu DM / Q variază de la 56
nM la 96 nM , sugerează că tratamentul DM cu doze terapeutice are ca rezultat doar un bloc
fracțional al canalelor NMDAR.
Notă:
Pentru legarea radioligandului, membranele sinaptice de șobolan purificate au fost incubate cu [3H]
(+) - MK-801, iar legarea nespecifică a fost definită cu 10 μM MK-801. Pentru înregistrările cu cleme de
patch-uri, neuronii coliculului superior izolați de la embrioni de șobolan au fost cultivați cu mediu esențial
minim suplimentat cu ser până la înregistrare. Potențialul membranei a fost ținut la -70 mV și s-au obținut
răspunsuri cu tensiune la 200 μM NMDA cu și fără medicamentul indicat. Valorile IC50 ale clemei de
patch-uri au fost determinate cu cel puțin trei concentrații ale medicamentului testat, producând o inhibare
între 15% și 85%. Ratele de asociere a medicamentelor (Kon) și disociere (Koff) au fost determinate prin
măsurarea ratei de inhibare și recuperare la aplicarea și retragerea medicamentului.
NT - nu a fost testat. Date reimprimate și adaptate de la Parsons și colab. (1995) cu permisiunea

lui Elsevier.
În plus față de curenții NMDAR evocați sinaptic, curenții NMDAR din glutamatul
nesinaptic (cu potențial de membrană aproape în repaus) apar spontan și se crede că apar mai
ales din glutamatul eliberat din celulele gliale prin mecanisme non-veziculare (Le Meur et al.,
2007; Hardingham & Bading, 2010; Oh et al., 2012; Papouin & Oliet, 2014). Curenții
NMDAR non-sinaptici pot modifica relația funcțională intrare-ieșire a neuronilor piramidali
corticali (
Sah et al., 1989) De asemenea, poate fi implicat în moartea celulelor dependente de
NMDAR și în bolile neurodegenerative, precum și în fiziopatologia depresiei (Okamoto et
al., 2009; Hardingham & Bading, 2010; Miller et al., 2014). NMDAR-urile nesinaptice sunt
relativ îmbogățite în subunitatea GluN2B și sunt activate preferențial de co-transmițătorul
glicină mai degrabă decât de D-serină (Papouin & Oliet, 2014). Mai mult, activarea
NMDAR-urilor nonsinaptice pare a fi necesară pentru depresia pe termen lung (LTD), dar nu
și pentru potențarea pe termen lung (LTP) (Papouin & Oliet, 2014). Studii ale blocatorului
NMDA cinetic lent MK-801 (Le Meur et al., 2007) și compusul memantin rapid cinetic
(
Leveille et al., 2008; Xia et al., 2010
) indicați că antagonistul competitiv NMDAR d - (-) -
2-amino-5- acid fosfonopentanoic (AP-5) are o potență egală pentru a bloca curenții NMDAR
non-sinaptici și sinaptici spontani. Cu toate acestea, MK-801 (aplicat în condiții care
activează sinapsele) blochează preferențial NMDAR-urile sinaptice, dar memantina (și
probabil și DM), datorită cineticii rapide de legare, blochează mai selectiv NMDAR-urile
non-sinaptice (Parsons et al., 2007; Leveille et al., 2008; Hardingham & Bading, 2010; Xia et
al., 2010
). Impactul tratamentului DM / Q asupra NMDAR-urilor trebuie să fie elucidat în
viitoarele cercetări pentru a evalua, de exemplu, dacă DM / Q produce blocarea fracționată a
NMDAR-urilor la dozele utilizate terapeutic și în special la tensiunile membranei
hiperpolarizate și la NMDAR-urile non-sinaptice.
Mai mult, la fel ca memantina, tratamentul DM / Q poate fi ușor mai eficient în

blocarea NMDAR-urilor compuse din anumite combinații de subunități (GluN1 / GluN2B
sau GluN1 / GluN2C) decât altele (GluN1 / GluN2A) (Dravid et al., 2007). În plus,
selectivitatea subunității unor antagoniști NMDAR crește atunci când sunt prezente
concentrații fiziologice ale ionilor de magneziu (1 mM) (Kotermanski & Johnson, 2009).
Același efect ar putea crește oarecum selectivitatea altor blocante de canale, inclusiv DM și
DX pentru NMDAR-urile care conțin GluN2C și GluN2D în comparație cu NMDAR-urile
care conțin GluN2B și GluN2A. Receptorii GluN1 / GluN2A sunt cel mai frecvent subtip
NMDAR exprimat în neocortex (Tabelul 4).
Acțiunea la NMDAR a fost utilizată pentru a explica diferite efecte terapeutice ale
DM la om (Verhagen Metman et al., 1998; Ilkjaer et al., 2000; Duedahl et al., 2005; Wankerl
et al., 2010; Ehret et al., 2013); cu toate acestea, în fiecare dintre aceste cazuri, alți receptori
ar putea fi, de asemenea, importanți. Mai mult, la om, blocul NMDAR cu DM administrat
singur poate rezulta din metabolitul DX mai degrabă decât din DM nemodificat. Deoarece
DM are o cinetică de disociere mai rapidă decât DX la NMDAR, presupusele acțiuni mediate
de NMDAR ale DM administrate singure ar trebui reevaluate cu DM / Q, care asigură
concentrații plasmatice de DM substanțial mai ridicate și concentrații DX corespunzător mai
mici (vezi cinetica comparativă NMDAR a DM și DX în tabelul 3). Relevanța clinică a
interacțiunilor NMDAR, chiar și cu raportul modificat de DM la DX, rămâne neclară.
Notă: Niciuna dintre acțiunile descrise în acest tabel nu are loc cu concentrații libere de DM
găsite în plasmă cu terapia DM / Q (Fig. 4, „Blocul canalului cationic”). Prin urmare, niciuna
dintre aceste acțiuni nu este considerată a fi relevantă pentru terapia cu DM / Q. Cititorii sunt
consultați documentele citate pentru detalii despre metodele utilizate.
3.6. Acțiune antagonistă la canalele ionice ale receptorului α3β4 nicotinic

Două rapoarte indică faptul că DM este un antagonist funcțional al receptorilor
nicotinici ai acetilcolinei (ACh) (Hernandez et al., 2000; Damaj et al., 2005), în special cele
compuse din subunități α3β4 (valoarea IC50 de 700 nM pentru receptorii recombinanți α3β4
vs. 3900 nM pentru receptorii α4β2 exprimați în ovocite Xenopus) (Damaj et al., 2005). Deși
DM este un antagonist funcțional, acesta nu concurează cu situsul de legare a agonistului
(
Hernandez et al., 2000; Werling et al., 2007b). Receptorii nicotinici ACh sunt canale ionice
pentamerice cu mai multe subunități diferite care sunt permeabile la ionii de sodiu și potasiu.
În plus, există diferite subtipuri ale fiecărei subunități. Canalele care constau atât din
subunități α3, cât și β4 sunt permeabile și pentru ionii de calciu. Acest subtip de receptor
nicotinic ACh este prezent pe terminalele presinaptice ale neuronilor noradrenergici din
neocortex, așa cum se arată în blocul eliberării NA din sinaptozomii neocortici de șobolan de
către toxina selectivă a melicului conic nicotinic α-AuIB (Kulak et al., 2001). Există, de
asemenea, dovezi că subtipul nicotinic α3β4 este mediatorul predominant al eliberării de
adrenalină indusă de ACh din celulele cromafinei suprarenale. (Campos-Caro et al., 1997;
Tachikawa et al., 2001).
Selectivitatea și potența DM la receptorii nicotinici ACh este similară cu cea a

mecamilaminei, un antagonist al receptorilor nicotinici ACh, care este oarecum selectiv
pentru receptorii α3β4. Mecamilamina reduce eliberarea de adrenalină și NA din glandele
suprarenale izolate de șobolani, sugerând o potențială moderare a unor efecte
comportamentale ale stresului in vivo (Yokotani et al., 2002). Este interesant faptul că, pe
lângă utilizarea sa ca medicament antihipertensiv, mecamilamina a fost utilizată și la doze
mai mici ca terapie pentru sindromul Tourette (Sanberg et al., 1998). Deși nu este eficient
pentru a reduce simptomele Tourette, un studiu controlat cu placebo a arătat că
mecamilamina a fost asociată cu o scădere a modificărilor bruște ale dispoziției la pacienții
tineri (
Silver et al., 2001). Mecamilamina a redus, de asemenea, pofta indusă de tac la
dependenții de cocaină (Reid et al., 1999) și a atenuat efectele somatice stimulatoare ale
alcoolului (Blomqvist et al., 2002; Chi & de Wit, 2003) și consumul de tutun la om (Rose et
al., 1994
). Cu toate acestea, într-un studiu clinic, enantiomerul mecamilaminei, dex
mecamilamina, nu a fost diferit de placebo într-un studiu suplimentar multicentric al
tratamentului pentru tulburarea depresivă majoră (Vieta et al., 2014). În prezent, nu se
cunoaște dacă tratamentul DM / Q ar avea efecte similare cu mecamilamina.
Rolul receptorilor nicotinici ACh α3β4 în reducerea comportamentelor de căutare a
medicamentelor a fost discutat în mai multe lucrări de farmacologie la animale (Glick et al.,
2002; Taraschenko et al., 2005) și în lucrările citate în acesta. Alte studii sugerează în mod
independent că subtipul nicotinic α3β4 este important pentru modularea eliberării de ACh în
zonele creierului cunoscute a fi importante pentru dependența de droguri (Grady et al., 2009
).
Studiile la animale oferă dovezi că DM acționează in vivo asupra receptorilor

nicotinici. DM a redus puternic analgezia de la nicotina exogenă în testul de lovire a cozii la
șoarece (
Damaj et al., 2005). DM a fost eficientă la doze mai mici cu s.c. dozare (0,8 mg / kg)
decât cu i.p. dozare (2,4 mg / kg), sugerând că DM (mai puțin supus metabolismului la prima
trecere cu dozare s.c.),și nu DX, a fost partea activă. Efectul DM nu a fost considerat a fi
cauzat de o acțiune antagonistă a NMDA, deoarece MK-801 nu a avut niciun efect în acest
experiment. Deși acest rezultat nu vorbește despre posibile acțiuni analgezice ale DM la
șoareci în absența nicotinei exogene, sugerează că DM reduce răspunsurile nicotinice în acest
model la doze mici.
Într-un studiu controlat cu placebo la oameni supuși unei intervenții chirurgicale la

genunchi, administrarea preoperatorie de DM (30 mg p.o.) a redus semnificativ
hipertensiunea și tahicardia induse de turnichet, efecte asociate cu activarea simpatică
(
Yamashita et al., 2004). Dacă DM sau DM / Q acționează pentru a reduce tonusul simpatic
prin antagonismul receptorului nicotinic α3β4 la om și dacă antagonismul α3β4 are relevanță
pentru efectul terapeutic al DM / Q în tratamentul PBA necesită studii suplimentare.
3.7. Acțiunea dextrometorfanului la alte ținte cunoscute
DM a fost raportat în diferite studii in vitro pentru a bloca mai multe canale cationice
diferite, inclusiv canale de sodiu cu tensiune, canale de potasiu, canale de calciu și unele
canale ionice cu ligand, cum ar fi receptorii serotoninei 5-HT3 (Tabelul 4). Cu toate acestea,
majoritatea acestor valori IC50 se situează în intervalul de 10.000 nM și mai mare. Din acest
motiv, este puțin probabil ca chiar și blocul de canal fracționat să fie obținut cu concentrațiile
de DM libere care sunt atinse în creier cu tratamentul clinic DM / Q. Deoarece valorile
extrapolate pentru concentrațiile plasmatice nelegate de DM în timpul terapiei DM / Q sunt
de la 35 la 120 nM, este foarte puțin probabil ca acțiunile receptorilor cu valori Ki sau IC50
de ≥3000 nM in vitro să aibă un impact clinic semnificativ la om. Prin urmare, este, de
asemenea, puțin probabil ca dozele terapeutice recomandate de DM / Q să aibă vreo activitate
farmacologică la obiectivele din Tabelul 4, în ciuda acțiunilor DM la fiecare dintre aceste
locuri in vitro.
DM inhibă canalele de clorură cu glicină, care sunt blocate de DM cu valori IC50 și

Kd, ambele fiind aproape de 3000 nM (Takahama et al., 1997). Este puțin probabil ca
acțiunea DM asupra receptorilor inhibitori ai glicinei să fie relevantă din punct de vedere
clinic din cauza concentrațiilor relativ ridicate necesare.
DM este o moleculă lipofilă cu o amină ionizabilă la un capăt. Acest tip de moleculă

este parțial permeabilă la mai multe canale de cationi diferite, permițând blocul de canale
deschise al diverselor canale ionice fără prea multă selectivitate (Catterall, 1994; Gao et al.,
2005
). Un subtip de NMDAR (GluN1 / GluN2A, cel mai frecvent în creierul anterior) este,
de asemenea, prezentat în Tabelul 4 ca fiind mai puțin probabil să fie blocat de DM.
4. Analiza originală: estimarea de efecte a dextrometorfanului în creier pe baza in

vitro funcția și concentrațiile plasmatice nelegate de dextrometorfan
Nu există date in vivo de tomografie cu emisie de pozitroni umani (PET) sau

tomografie computerizată cu emisie de fotoni (SPECT) pentru a evalua direct ocuparea
diferiților receptori relevanți din creier după Tratamentul DM / Q. Trebuie utilizate alte
metode mai indirecte pentru a estima ocuparea receptorilor la ținte individuale ale
medicamentelor moleculare. Următoarea analiză utilizează concentrații plasmatice nelegate
calculate, CSF extrapolate sau „nelegate creier” de DM și DX relevante în tratamentul PBA
pentru comparație cu rezultatele farmacologice funcționale in vitro (Tabelul 2) pentru a
ajunge la un estimarea a țintelor care pot fi importante pentru efectele DM în tratamentul
clinic al PBA. Analize recente ale farmacologiei medicamentelor care acționează în creier la
mai multe situri moleculare au comparat concentrațiile plasmatice ale medicamentului
nelegate determinate clinic cu datele in vitro privind valorile funcționale Ki sau IC50 ale
aceluiași medicament (Derijks et al., 2008; Brynne et al., 2013). O abordare similară este
utilizată în prezenta analiză pentru a distinge interacțiunile receptor / transportor care sunt
relevante clinic de cele care pot apărea numai la concentrații mai mari decât cele întâlnite
clinic în tratarea PBA.
Concentrațiile plasmatice ale DM au fost măsurate în mai multe studii clinice de DM /
Q și pot fi estimate la modelele de șobolan sau șoarece comparând dozele cu studiile
farmacocinetice la aceste specii (studiu nepublicat de farmacocinetică Avanir la șoarece Wu
et al., 1995). Legarea medicamentului de proteinele plasmatice a fost, de asemenea, măsurată
atât la șobolani, cât și la oameni, iar fracția nelegată (45% la șobolani și 35% la om) nu
variază în funcție de concentrația DM (Witherow & Houston, 1999; Avanir Pharmaceuticals,
Inc., 2010
). Concentrațiile plasmatice DM nelegate sunt în concordanță cu valorile găsite
experimental în LCR uman (Fig. 3). Prin urmare, concentrațiile plasmatice extrapolate ale
DM nelegate în timpul terapiei DM / Q pot fi comparate cu concentrațiile DM în diferite
studii funcționale in vitro (Fig. 4). La concentrațiile DM / Q măsurate în timpul tratamentului
clinic pentru PBA, se estimează că DM este prezentă la concentrații de lichid interstițial
cerebral suficiente pentru a inhiba recaptarea serotoninei și a NA, blocarea parțială a
NMDAR și blocarea parțială a canalelor receptorilor nicotinici α3β4. Aceste concluzii se
bazează pe interacțiunile directe ale medicamentelor la receptorii extracelulari și nu iau în
considerare potențialul pentru medicamente care se leagă de receptorii intracelulari în timpul
căilor exocitotice timpurii ale procesării proteinelor celulare (Lester et al., 2012). Deși DM
atinge concentrații suficiente pentru a se lega de proteina intracelulară Sig1-R, este mai puțin
clar, pe baza informațiilor curente, dacă sunt atinse concentrații suficiente pentru ca acesta să
acționeze ca un agonist funcțional Sig1-R. Este puțin probabil ca DM să se lege semnificativ
de receptorii serotoninei 5-HT1B (Tabelul 1) sau să blocheze alte canale cationice (vezi
discuția în Secțiunea 3.7), cu excepția cazurilor de supradozaj.
5. Discuție și concluzii
Deși DM poate fi cel mai bine cunoscut ca un blocant al canalelor NMDAR, mai
multe ținte suplimentare ale receptorilor pot contribui la efectele sale farmacodinamice și
terapeutice. Interacțiunile receptorilor DM bazate pe rezultatele experimentale in vitro și
concentrațiile plasmatice ale DM obținute în studiile clinice ale DM / Q ne permit să
identificăm care dintre acestea pot avea cea mai mare relevanță clinică (Fig. 5). Analiza
noastră sugerează că DM acționează ca un inhibitor al recaptării serotoninei și ca inhibitor al
recaptării norepinefrinei la dozele clinice standard de DM / Q și ar fi, de asemenea, de
așteptat să ofere blocuri fracționate ale canalelor NMDAR cu cinetică, permițând o disociere
mai rapidă și o tolerabilitate mai bună decât medicamentele precum phency. - clidină.
Blocarea parțială a NMDAR ar putea explica scăderea excitabilității neocorticale tardive
observată cu tratamentul DM / Q, măsurată prin potențialele evocate auditive la persoanele cu
PBA (
Haiman et al., 2009). În plus, DM poate furniza bloc parțial al canalelor nicotinice ale
receptorilor ACh, în special ale subtipului α3β4. Această acțiune de blocare nicotinică
selectivă subtip poate contribui la reducerea activării colinergice, urmând stimulii relevanți
emoțional. În cele din urmă, DM poate acționa ca un agent Sig1-R rezultând în modularea
unuia sau mai multor canale ionice neuronale, transmisie mediată de monoamină și glutamat
sau alte acțiuni intracelulare (Maurice & Su, 2009) care ar putea fi relevantă pentru
tratamentul PBA. Datele cu DM pentru alte ținte potențiale (de exemplu, blocul canalelor de
sodiu și de calciu cu tensiune) sugerează interacțiuni minime sau nesemnificative ale DM / Q
la dozele utilizate în prezent.
Va fi necesar un studiu suplimentar pentru a confirma gradul și timpul de ocupare a

receptorilor DM în diferite locuri din creierul uman și măsura în care activitatea la fiecare
dintre aceste site-uri poate contribui la eficacitatea clinică a DM / Q pentru PBA. Studiile
experimentale viitoare cu liganzi specifici de urmărire a emițătorului de pozitroni sau metode
similare la subiecți umani tratați cu DM / Q ar fi deosebit de utile pentru a testa măsura în
care DM se leagă de aceste ținte ale receptorilor din creierul uman. Astfel de abordări au fost
utilizate anterior pentru a studia ocuparea receptorilor de medicamente umane la diferite ținte
de receptor și transportor in vivo (Mamo et al., 2007; Pike, 2009).
Siturile receptorilor de tratament DM / Q din creier pe care le-am identificat sunt în

concordanță cu fiziopatologia propusă a PBA. Detaliile fiziopatologiei din PBA sunt dincolo
de scopul acestei revizuiri. Cu toate acestea, este interesant faptul că receptorii pe care i-am
identificat ca ținte probabile ale tratamentului DM / Q se numără printre cei care au fost
implicați pe baza anatomiei funcționale a trunchiului cerebral și a căilor descendente către
trunchiul cerebral relevante pentru PBA (Parvizi et al., 2001; Parvizi et al., 2009; Lauterbach
et al., 2013; Cummings et al., 2015).
Pe scurt, analiza noastră indică faptul că adăugarea de chinidină la dextrometorfan

crește foarte mult cantitatea de dextrometorfan liber care circulă și scade metabolitul
dextrorfan, în măsura în care principalul grup de medicament activ cu tratament DM / Q la
om este dextrometorfan. Mai mult, am arătat că cantitatea de dextrometorfan liber obținută cu
tratamentul DM / Q este suficientă pentru a inhiba semnificativ transportatorii de serotonină
și noradrenalină în creierul uman și, de asemenea, este suficientă pentru a se lega la Sig1-R și
pentru a bloca parțial canalele ionice gated de anumite NMDAR. și receptorii nicotinici ai
acetilcolinei. Una sau mai multe dintre aceste obiective terapeutice potențiale sunt
susceptibile de a fi implicate în acțiunile clinice ale tratamentului DM / Q.
Fig. 4. Concentrațiile eficiente ale DM (din studiile farmacologice in vitro, de sus) sunt
comparate cu concentrațiile plasmatice libere ale medicamentelor (egale cu concentrațiile de
LCR) din studiile la șoarece (mijloc) și din studiile clinice cu DM / Q (jos). Valorile IC50
farmacologice in vitro (bare orizontale negre) provin din următoarele referințe: absorbția
serotoninei (5-HT) și absorbția noradrenalinei (NA) (Codd et al., 1995); Blocarea NMDAR în
neuronii cultivați (Trube & Netzer, 1994); blocul α3β4 al subtipului receptorului nicotinic
(Damaj și colab., 2005); Eficacitatea Sig1-R împotriva depresiei de răspândire a șobolanilor
(
Anderson & Andrew, 2002); bloc de canal cationic (vezi Tabelul 4). Gama de concentrații
prezentate pentru funcția in vitro (bare orizontale groase) reprezintă IC50 sau Ki (bară
verticală) cu intervale de 15 ori mai mari sau mai mici, ilustrând intervalul dinamic între ~
10% și 90% efect din ecuația Hill. Datele in vivo ale șoarecilor provin din următoarele
referințe: bloc de nicotină (Damaj et al., 2005); Convulsii DBA / 2 (Chapman & Meldrum,
); acțiune antidepresivă (test de înot forțat) (Nguyen și colab., 2014). Concentrațiile
1989
libere de medicament la șoareci au fost determinate din dozele ED50, concentrațiile
plasmatice maxime farmacocinetice și legarea plasmatică de 55% la șobolani (Witherow &
Houston, 1999). Expunerea umană (concentrații libere) a fost determinată prin reprezentarea
a 65% din medicament legat nespecific de proteinele plasmatice din probele clinice (Avanir
Pharmaceuticals, Inc., 2010). Căsuța albastră pal arată intervalul DM liber în plasma umană
(Cmax) din studiile clinice atunci când este administrat la doza specificată (doză DM / doză
Q administrată de două ori pe zi, BID). Datele clinice reprezintă concentrații libere de
medicament în urma studiilor clinice de DM / Q. Pentru dozele de 20 mg / 10 mg și 30 mg /
10 mg BID, datele reprezintă intervalul de încredere de 95% al Cmax mediu. Datele umane
provin din studiul farmacocinetic Avanir nepublicat 13-AVR-134.
Fig. 5. Rezumatul siturilor moleculare DM ale acțiunii medicamentului în creierul

uman. (A) DM inhibă acțiunea transportatorilor de serotonină și a transportatorilor de NA
similar cu o clasă bine cunoscută de medicamente. (B) DM se leagă ca un blocant ușor
reversibil al receptorilor de glutamat de tip NMDA de la un sit (DM) similar cu cei ai
memantinei, ketaminei și fenciclidinei și nu departe de locul de legare endogenă a ionilor
Mg2 +. În acest loc, DM împiedică ionii permeanți (sodiu, calciu și potasiu) să producă
curenți ionici și limitează, de asemenea, creșterea concentrației intracelulare de calciu. Cu
toate acestea, rata de disociere a DM de receptorii NMDA este destul de rapidă, ceea ce poate
fi important pentru tolerabilitate la pacienți (a se vedea textul pentru detalii). Figura adaptată
din
Parsons et al. (2007) cu permisiunea lui Elsevier. (C) DM blochează canalele ionice
nicotinice cu acetilcolină, prin legarea în porul canalului. Deși DM blochează mai multe
subtipuri de receptori nicotinici, acțiunea sa este oarecum selectivă pentru receptorii compuși
din subunități α3 și β4. Această legare previne afluxul de Na + și Ca2 + și reduce excitația
neuronilor din acetilcolină. Figura adaptată din Changeux (2010) cu permisiunea lui
Elsevier. (D) DM acționează ca un agonist Sig1-R in vitro, iar datele despre animale susțin,
de asemenea, această constatare (activitatea antidepresivă și anticonvulsivantă este blocată de
antagoniștii sigma). Modificările moleculare care rezultă din acțiunile Sig1-R ale DM nu sunt
clare. Această figură arată chaperona proteinei Sig-1R ca moleculă de semnalizare a
membranei citosolice și plasmatice.La interfața dintre reticulul endoplasmatic (ER) și
mitocondriul (MAM sau membrană asociată mitocondriei), activarea de către agoniștii
Sig-1R face ca Sig-1R să se disocieze de un chaperon ER (BiP). Ulterior, Sig-1R se asociază
cu receptorul inozitol trisfosfat (IP3R) pentru a spori eliberarea de Ca2 + din ER în
mitocondrii, modulând funcția mitocondrială. Dacă sunt stimulați de concentrații mari de
agoniști Sig1-R (10 × valoarea Ki care leagă radioligandul) sau în prezența unui stres ER
puternic, Sig1-R migrează rapid din MAM și se asociază cu canale ionice la nivelul
membranei plasmatice unde modulează expresia canalului și funcție. În diferite tipuri de
celule, aceste proteine asociate Sig-1R includ receptori NMDA, canale ionice (NaV1.5,
ASIC, hERG, Kv1.4, Kv1.5, SK) și potențial alte proteine. Figura adaptată din Su et al.
(2011)
.
Fig.5
Declarație privind conflictul de interese
CPT și RRM sunt consultanți plătiți la Avanir Pharmaceuticals, Inc. LEP și JS sunt
angajați cu normă întreagă ai Avanir Pharmaceuticals, Inc. SFT este consultant plătit pentru
NeurOp Inc., Janssen Research & Development, LLC și Pfizer Inc. oferit de John H.
Simmons, MD (Peloton Advantage, LLC) și Merrilee R. Johnstone, Doctorat (Prescott
Medical Communications Group, Chicago, IL) și a fost finanțat de Avanir Pharmaceuticals,
Inc.
Referințe
Ahtee, L. (1975). Dextromethorphan inhibits 5-hydroxytryptamine uptake by human

blood platelets and decreases 5-hydroxyindoleacetic acid content in rat brain. J Pharm
Pharmacol 27, 177–180.
Albers, G. W., Saenz, R. E., & Moses, J. A., Jr. (1992). Tolerability of oral
dextromethorphan in patients with a history of brain ischemia. Clin Neuropharmacol 15,
509–514.
Anderson, T. R., & Andrew, R. D. (2002). Spreading depression: imaging and
blockade in the rat neocortical brain slice. J Neurophysiol 88, 2713–2725.
Avanir Pharmaceuticals, Inc (2010). Nuedexta (dextromethorphan hydrobromide and
quinidine sulfate) capsules: highlights of prescribing information. Aliso Viejo, CA
https://www.nuedexta.com/pdf/Prescribing%20Information.pdf (Accessed Nov. 14, 2015)
Balasuriya, D., Stewart, A. P., & Edwardson, J. M. (2013). The sigma-1 receptor
interacts di- rectly with GluN1 but not GluN2A in the GluN1/GluN2A NMDA receptor. J
Neurosci 33, 18219–18224.
Bermack, J. E., & Debonnel, G. (2005). The role of sigma receptors in depression. J
Pharmacol Sci 97, 317–336.
Bernard-Marissal, N., Medard, J. J., Azzedine, H., & Chrast, R. (2015). Dysfunction
in endoplasmic reticulum–mitochondria crosstalk underlies SIGMAR1 loss of function
mediated motor neuron degeneration. Brain 138, 875–890.
Blomqvist, O., Hernandez-Avila, C. A., Van Kirk, J., Rose, J. E., & Kranzler, H. R.
(2002).
Mec- amylamine modifies the pharmacokinetics and reinforcing effects of alcohol.
Alcohol Clin Exp Res 26, 326–331.
Bouchard, P., & Quirion, R. (1997). [3H]1,3-di(2-tolyl)guanidine and
[3H](+)pentazocine binding sites in the rat brain: autoradiographic visualization of the
putative sigma1 and sigma2 receptor subtypes. Neuroscience 76, 467–477.
Bresink, I., Danysz, W., Parsons, C. G., & Mutschler, E. (1995). Different binding
affinities of NMDA receptor channel blockers in various brain regions — indication of
NMDA receptor heterogeneity. Neuropharmacology 34, 533–540.
Brooks, B. R., Thisted, R. A., Appel, S. H., Bradley, W. G., Olney, R. K., Berg, J. E.,
... Group, A.-A. S. (2004). Treatment of pseudobulbar affect in ALS with
dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. Neurology 63, 1364–1370.
Brown, C., Fezoui, M., Selig, W. M., Schwartz, C. E., & Ellis, J. L. (2004).
Antitussive activity of sigma-1 receptor agonists in the guinea-pig. Br J Pharmacol 141,
233–240.
Brynne, L., Bresell, A., & Sjogren, N. (2013). Effective visualization of integrated
knowledge and data to enable informed decisions in drug development and translational
medi- cine. J Transl Med 11, 250.
Buzzi, M. G., & Moskowitz, M. A. (1991). Evidence for 5-HT1B/1D receptors
mediating the antimigraine effect of sumatriptan and dihydroergotamine. Cephalalgia 11,
165–168.
Campos-Caro, A., Smillie, F. I., Dominguez del Toro, E., Rovira, J. C.,
Vicente-Agullo, F., Chapuli, J., ... Criado, M. (1997). Neuronal nicotinic acetylcholine
receptors on bovine chromaffin cells: cloning, expression, and genomic organization of
receptor subunits. J Neurochem 68, 488–497.
Canning, B. J., & Mori, N. (2010). An essential component to brainstem cough gating
identified in anesthetized guinea pigs. FASEB J 24, 3916–3926.
Canoll, P. D., Smith, P. R., Gottesman, S., & Musacchio, J. M. (1989).
Autoradiographic localization of [3H]dextromethorphan in guinea pig brain: allosteric
enhancement by ropizine. J Neurosci Res 24, 311–328.
Carpenter, C. L., Marks, S. S., Watson, D. L., & Greenberg, D. A. (1988).
Dextromethorphan and dextrorphan as calcium channel antagonists. Brain Res 439, 372–375.
Catterall, W. A. (1994). Molecular properties of a superfamily of plasma-membrane
cation channels. Curr Opin Cell Biol 6, 607–615.
Changeux, J. P. (2010). Nicotine addiction and nicotinic receptors: lessons from
genetically modified mice. Nat Rev Neurosci 11, 389–401.
Chapman, A. G., & Meldrum, B. S. (1989). Non-competitive N-methyl-D-aspartate
antagonists protect against sound-induced seizures in DBA/2 mice. Eur J Pharmacol 166,
201–211.
Chen, Z. R., Somogyi, A. A., & Bochner, F. (1990). Simultaneous determination of
dextromethorphan and three metabolites in plasma and urine using high-performance liq- uid
chromatography with application to their disposition in man. Ther Drug Monit 12, 97–104.
Chen, S. L., Huang, E. Y., Chow, L. H., & Tao, P. L. (2005). Dextromethorphan
differentially affects opioid antinociception in rats. Br J Pharmacol 144, 400–404.
Chevallier, N., Keller, E., & Maurice, T. (2011). Behavioural phenotyping of
knockout mice for the sigma-1 (sigma(1)) chaperone protein revealed gender-related anxiety,
depressive-like and memory alterations. J Psychopharmacol 25, 960–975.
Chi, H., & de Wit, H. (2003).
Mecamylamine attenuates the subjective stimulant-like
effects of alcohol in social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 27, 780–786.
Chou, Y. C., Liao, J. F., Chang, W. Y., Lin, M. F., & Chen, C. F. (1999). Binding of
dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice,
compared with dextromethorphan and dextrorphan. Brain Res 821, 516–519.
Church, J., Shacklock, J. A., & Baimbridge, K. G. (1991). Dextromethorphan and

phencyclidine receptor ligands: differential effects on K(+)- and NMDA-evoked increases
in cytosolic free Ca2+ concentration. Neurosci Lett 124, 232–234.
Codd, E. E., Shank, R. P., Schupsky, J. J., & Raffa, R. B. (1995). Serotonin and
norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural
determinants and role in antinociception. J Pharmacol Exp Ther 274, 1263–1270.
Cummings, J. L., Lyketsos, C. G., Peskind, E. R., Porsteinsson, A. P., Mintzer, J. E.,
Scharre, D. W., et al. (2015). Effect of dextromethorphan–quinidine on agitation in patients
with Alzheimer disease dementia. A randomized clinical trial. JAMA 314, 1242–1254.
Damaj, M. I., Flood, P., Ho, K. K., May, E. L., & Martin, B. R. (2005). Effect of
dextromethorphan and dextrorphan on nicotine and neuronal nicotinic receptors: in vitro
and in vivo selectivity. J Pharmacol Exp Ther 312, 780–785.
Danysz, W., Essmann, U., Bresink, I., & Wilke, R. (1994). Glutamate antagonists
have different effects on spontaneous locomotor activity in rats. Pharmacol Biochem Behav
48, 111–118.
Derijks, H. J., Heerdink, E. R., Janknegt, R., De Koning, F. H. P., Olivier, B., Loonen,
A. J. M., & Egberts, A. C. G. (2008).
Visualizing pharmacological activities of
antidepressants: a novel approach. Open Pharmacol J 2, 54–62.
Dingledine, R., Borges, K., Bowie, D., & Traynelis, S. F. (1999). The glutamate
receptor ion channels. Pharmacol Rev 51, 7–61.
Donaldson, Z. R., Nautiyal, K. M., Ahmari, S. E., & Hen, R. (2013). Genetic
approaches for understanding the role of serotonin receptors in mood and behavior. Curr
Opin Neurobiol 23, 399–406.
Dravid, S. M., Erreger, K., Yuan, H., Nicholson, K., Le, P., Lyuboslavsky, P., ...
Traynelis, S. F. (2007). Subunit-specific mechanisms and proton sensitivity of NMDA
receptor channel block. J Physiol 581, 107–128.
Duedahl, T. H., Dirks, J., Petersen, K. B., Romsing, J., Larsen, N. E., & Dahl, J. B.
(2005).
Intra- venous dextromethorphan to human volunteers: relationship between
pharmacokinetics and anti-hyperalgesic effect. Pain 113, 360–368.
Ehret, G. B., Daali, Y., Chabert, J., Rebsamen, M., Wolff, A., Forster, A., ...
Desmeules, J. A. (2013). Influence of CYP2D6 activity on pre-emptive analgesia by the
N-methyl-D- aspartate antagonist dextromethorphan in a randomized controlled trial of acute
pain. Pain Physician 16, 45–56.
Ferrer-Montiel, A. V., Merino, J. M., Planells-Cases, R., Sun, W., & Montal, M.
(1998).
Structural determinants of the blocker binding site in glutamate and NMDA receptor
channels. Neuropharmacology 37, 139–147.
Fishback, J. A., Robson, M. J., Xu, Y. T., & Matsumoto, R. R. (2010). Sigma
receptors: potential targets for a new class of antidepressant drug. Pharmacol Ther 127,
271–282.
Fishback, J. A., Rosen, A., Bhat, R., McCurdy, C. R., & Matsumoto, R. R. (2012).
A
96-well fil- tration method for radioligand binding analysis of sigma receptor ligands. J
Pharm Biomed Anal 71, 157–161.
Fisher, R. S., Cysyk, B. J., Lesser, R. P., Pontecorvo, M. J., Ferkany, J. T., Schwerdt,
P. R., ...Gordon, B. (1990). Dextromethorphan for treatment of complex partial seizures.
Neurology 40, 547–549.
Gaginella, T. S., Bertko, R. J., & Kachur, J. F. (1987). Effect of dextromethorphan
and
levomethorphan on gastric emptying and intestinal transit in the rat. J Pharmacol Exp Ther
240, 388–391.
Gao, Z., Milnes, J. T., Choisy, S. C., Leach, M. J., Hancox, J. C., & James, A. F.
(2005).
The neuroprotective agent sipatrigine blocks multiple cardiac ion channels and causes
triangulation of the ventricular action potential. Clin Exp Pharmacol Physiol 32, 1088–1096.
Glick, S. D., Maisonneuve, I. M., Kitchen, B. A., & Fleck, M. W. (2002). Antagonism
of alpha 3 beta 4 nicotinic receptors as a strategy to reduce opioid and stimulant
selfadministration. Eur J Pharmacol 438, 99–105.
Goetz, A. S., King, H. K., Ward, S. D., True, T. A., Rimele, T. J., & Saussy, D. L., Jr.
(1995).
BMY 7378 is a selective antagonist of the D subtype of alpha 1-adrenoceptors. Eur J
Pharmacol 272, R5–R6.
Grady, S. R., Moretti, M., Zoli, M., Marks, M. J., Zanardi, A., Pucci, L., ... Gotti, C.
(2009).
Rodent habenulo-interpeduncular pathway expresses a large variety of uncommon
nAChR subtypes, but only the alpha3beta4* and alpha3beta3beta4* subtypes mediate
acetylcholine release. J Neurosci 29, 2272–2282.
Gredal, O., Werdelin, L., Bak, S., Christensen, P. B., Boysen, G., Kristensen, M. O.,
... Jensen, T. S. (1997). A clinical trial of dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis.
Acta Neurol Scand 96, 8–13.
Gundlach, A. L., Largent, B. L., & Snyder, S. H. (1986). Autoradiographic
localization of sigma receptor binding sites in guinea pig and rat central nervous system with
(+)3H-3-(3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)piperidine. J Neurosci 6, 1757–1770.
Ha, Y., Saul, A., Tawfik, A., Williams, C., Bollinger, K., Smith, R., ... Smith, S. B.
(2011).
Late- onset inner retinal dysfunction in mice lacking sigma receptor 1 (sigmaR1).
Invest Ophthalmol Vis Sci 52, 7749–7760.
Haiman, G., Pratt, H., & Miller, A. (2009). Effects of dextromethorphan/quinidine on
auditory event-related potentials in multiple sclerosis patients with pseudobulbar affect. J
Clin Psychopharmacol 29, 444–452.
Hanner, M., Moebius, F. F., Flandorfer, A., Knaus, H. G., Striessnig, J., Kempner, E.,
& Glossmann, H. (1996). Purification, molecular cloning, and expression of the mam- malian
sigma1-binding site. Proc Natl Acad Sci U S A 93, 8072–8077.
Hardingham, G. E., & Bading, H. (2010). Synaptic versus extrasynaptic NMDA
receptor sig- nalling: implications for neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurosci 11,
682–696.
Hashimoto, K. (2015). Activation of sigma-1 receptor chaperone in the treatment of
neuropsychiatric diseases and its clinical implication. J Pharmacol Sci 127, 6–9.
Hayashi, T. (2015). Sigma-1 receptor: the novel intracellular target of
neuropsychotherapeutic drugs. J Pharmacol Sci 127, 2–5.
Hayashi, T., & Su, T. P. (2007). Sigma-1 receptor chaperones at the
ER-mitochondrion interface regulate Ca(2+) signaling and cell survival. Cell 131, 596–610.
Hernandez, S. C., Bertolino, M., Xiao, Y., Pringle, K. E., Caruso, F. S., & Kellar, K.
J. (2000).
Dextromethorphan and its metabolite dextrorphan block alpha3beta4 neuronal
nicotinic receptors. J Pharmacol Exp Ther 293, 962-927.

Ilkjaer, S., Bach, L. F., Nielsen, P. A., Wernberg, M., & Dahl, J. B. (2000). Effect of
preoperative oral dextromethorphan on immediate and late postoperative pain and
hyperalgesia after total abdominal hysterectomy. Pain 86, 19–24.
Ishibashi, H., Kuwano, K., & Takahama, K. (2000). Inhibition of the 5-HT(1A)
receptor- mediated inwardly rectifying K(+) current by dextromethorphan in rat dorsal raphe
neurones. Neuropharmacology 39, 2302–2308.
Ishibashi, H., Eto, K., Arimura, Y., Yamada, J., Hatano, Y., Nishikawa, M., ...
Takahama, K. (2006). Inhibition of the serotonin-induced inward current by
dextromethorphan in rat nodose ganglion neurons. Brain Res 1097, 65–70.
Jaffe, D. B., Marks, S. S., & Greenberg, D. A. (1989). Antagonist drug selectivity for
radioligand binding sites on voltage-gated and N-methyl-D-aspartate receptor- gated Ca2+
channels. Neurosci Lett 105, 227–232.
Kachur, J. F., Morgan, D. W., & Gaginella, T. S. (1986). Effect of dextromethorphan
on guinea pig ileal contractility in vitro: comparison with levomethorphan, loperamide and
codeine. J Pharmacol Exp Ther 239, 661–667.
Kamei, J., Tanihara, H., Igarashi, H., & Kasuya, Y. (1989). Effects of
N-methyl-D-aspartate antagonists on the cough reflex. Eur J Pharmacol 168, 153–158.
Kazis, A., Kimiskidis, V., & Niopas, I. (1996). Pharmacokinetics of
dextromethorphan and dextrorphan in epileptic patients. Acta Neurol Scand 93, 94–98.
Kekuda, R., Prasad, P. D., Fei, Y. J., Leibach, F. H., & Ganapathy, V. (1996). Cloning
and functional expression of the human type 1 sigma receptor (hSigmaR1). Biochem
Biophys Res Commun 229, 553–558.
Kelly, T. F., & Lieberman, D. Z. (2014). The utility of the combination of
dextromethorphan and quinidine in the treatment of bipolar II and bipolar NOS. J Affect
Disord 167, 333–335.
Kim, H. C., Bing, G., Jhoo, W. K., Kim, W. K., Shin, E. J., Im, D. H., ... Ko, K. H.
(2003).
Metab- olism to dextrorphan is not essential for dextromethorphan’s anticonvulsant
activity against kainate in mice. Life Sci 72, 769–783.
Kim, J. Y., Kim, J. -Y., Park, S. Y., Jung, W. S., & Kwak, H. -J. (2009). Effect of low
dose ketamine to prevent remifentanil-induced cough: a randomized, double-blind, placebo
controlled trial. Korean J Anesthesiol 56, 624–627.
Kimiskidis, V. K., Mirtsou-Fidani, V., Papaioannidou, P. G., Niopas, I., Georgiadis,
G., Constadinidis, T. C., & Kazis, A. D. (1999). A phase I clinical trial of dextromethorphan
in intractable partial epilepsy. Methods Find Exp Clin Pharmacol 21, 673–678.
Klein, M., & Musacchio, J. M. (1989). High affinity dextromethorphan binding sites
in guinea pig brain. Effect of sigma ligands and other agents. J Pharmacol Exp Ther 251,
207–215.
Kotermanski, S. E., & Johnson, J. W. (2009). Mg2+ imparts NMDA receptor subtype
selectivity to the Alzheimer's drug memantine. J Neurosci 29, 2774–2779.
Kulak, J. M., McIntosh, J. M., Yoshikami, D., & Olivera, B. M. (2001).
Nicotine-evoked transmitter release from synaptosomes: functional association of specific
presynaptic acetylcholine receptors and voltage-gated calcium channels. J Neurochem 77,
1581–1589.
Lau, C. G., & Zukin, R. S. (2007). NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity
and neuropsychiatric disorders. Nat Rev Neurosci 8, 413–426.
Lauterbach, E. C. (2012). An extension of hypotheses regarding rapid-acting,
treatment- refractory, and conventional antidepressant activity of dextromethorphan and
dextrorphan. Med Hypotheses 78, 693–702.
Lauterbach, E. C., Cummings, J. L., & Kuppuswamy, P. S. (2013). Toward a more
precise, clinically-informed pathophysiology of pathological laughing and crying. Neurosci
Biobehav Rev 37, 1893–1916.
Le Meur, K., Galante, M., Angulo, M. C., & Audinat, E. (2007). Tonic activation of
NMDA receptors by ambient glutamate of non-synaptic origin in the rat hippocampus. J
Physiol 580, 373–383.
Lee, J. H., Choi, S. H., Shin, T. J., Lee, B. H., Hwang, S. H., Kim, H. C., & Nah, S.
Y. (2011). Effect of dextromethorphan on human K(v)1.3 channel activity: involvement of
C-type in- activation. Eur J Pharmacol 651, 122–127.
Lester, H. A., Miwa, J. M., & Srinivasan, R. (2012). Psychiatric drugs bind to
classical targets within early exocytotic pathways: therapeutic effects. Biol Psychiatry 72,
907–915.
Leveille, F., El Gaamouch, F., Gouix, E., Lecocq, M., Lobner, D., Nicole, O., &
Buisson, A. (2008). Neuronal viability is controlled by a functional relation between synaptic
and extrasynaptic NMDA receptors. FASEB J 22, 4258–4271.
Lipton, S. A. (2006). Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade:
memantine and beyond. Nat Rev Drug Discov 5, 160–170.
Lutz, J. D., & Isoherranen, N. (2012). Prediction of relative in vivo metabolite
exposure from in vitro data using two model drugs: dextromethorphan and omeprazole. Drug
Metab Dispos 40, 159–168.
Mamo, D., Graff, A., Mizrahi, R., Shammi, C. M., Romeyer, F., & Kapur, S. (2007).
Differential effects of aripiprazole on D(2), 5-HT(2), and 5-HT(1A) receptor occupancy in
patients with schizophrenia: a triple tracer PET study. Am J Psychiatry 164, 1411–1417.
Martina, M., Turcotte, M. E., Halman, S., & Bergeron, R. (2007). The sigma-1
receptor mod- ulates NMDA receptor synaptic transmission and plasticity via SK channels in
rat hippocampus. J Physiol 578, 143–157.
Maurice, T., & Su, T. P. (2009). The pharmacology of sigma-1 receptors. Pharmacol
Ther 124, 195–206.
Mavlyutov, T. A., Nickells, R. W., & Guo, L. W. (2011). Accelerated retinal ganglion
cell death in mice deficient in the Sigma-1 receptor. Mol Vis 17, 1034–1043.
McLean, S., & Weber, E. (1988). Autoradiographic visualization of
haloperidol-sensitive sigma receptors in guinea-pig brain. Neuroscience 25, 259–269.
McQuay, H. J., Carroll, D., Jadad, A. R., Glynn, C. J., Jack, T., Moore, R. A., &
Wiffeh, P. J. (1994). Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a double-blind
randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design. Pain 59, 127–133.
Miller, O. H., Yang, L., Wang, C. C., Hargroder, E. A., Zhang, Y., Delpire, E., &
Hall, B. J. (2014). GluN2B-containing NMDA receptors regulate depression-like behavior
and are criti-
cal for the rapid antidepressant actions of ketamine. Elife 3, e03581.

Mori, T., Hayashi, T., & Su, T. P. (2012). Compromising sigma-1 receptors at the
endoplasmic reticulum render cytotoxicity to physiologically relevant concentrations of
dopa- mine in a nuclear factor-kappaB/Bcl-2-dependent mechanism: potential relevance to
Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther 341, 663–671.
Musacchio, J. M., Klein, M., & Paturzo, J. J. (1989). Effects of dextromethorphan site
ligands and allosteric modifiers on the binding of (+)-[3H]3-(-3-hydroxyphenyl)-N-(1-
propyl)piperidine. Mol Pharmacol 35, 1–5.
Netzer, R., Pflimlin, P., & Trube, G. (1993). Dextromethorphan blocks
N-methyl-D-aspartate- induced currents and voltage-operated inward currents in cultured
cortical neurons. Eur J Pharmacol 238, 209–216.
Nguyen, L., Robson, M. J., Healy, J. R., Scandinaro, A. L., & Matsumoto, R. R.
(2014).
Involve- ment of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of
dextromethorphan. PLoS One 9, e89985.
Nguyen, L., & Matsumoto, R. R. (2015). Involvement of AMPA receptors in the
antidepressant-like effects of dextromethorphan in mice. Behav Brain Res.
Nguyen, L., Lucke-Wold, B. P., Mookerjee, S. A., Cavendish, J. Z., Robson, M. J.,
Scandinaro, A. L., & Matsumoto, R. R. (2015). Role of sigma-1 receptors in
neurodegenerative diseases. J Pharmacol Sci 127, 17–29.
Oh, S. J., Han, K. S., Park, H., Woo, D. H., Kim, H. Y., Traynelis, S. F., & Lee, C. J.
(2012).
Pro- tease activated receptor 1-induced glutamate release in cultured astrocytes is
mediated by Bestrophin-1 channel but not by vesicular exocytosis. Mol Brain 5, 38.
Okamoto, S., Pouladi, M. A., Talantova, M., Yao, D., Xia, P., Ehrnhoefer, D. E., ...
Lipton, S. A. (2009). Balance between synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor activity
influ- ences inclusions and neurotoxicity of mutant huntingtin. Nat Med 15, 1407–1413.
Ondo, W. G. (2012). Dextromethorphan/quinidine for chorea: an open-label
assessment. Clin Neuropharmacol 35, 53–54.
Pabba, M., Wong, A. Y., Ahlskog, N., Hristova, E., Biscaro, D., Nassrallah, W., ...
Bergeron, R. (2014). NMDA receptors are upregulated and trafficked to the plasma
membrane after sigma-1 receptor activation in the rat hippocampus. J Neurosci 34,
11325–11338.
Pan, Y. X., Mei, J., Xu, J., Wan, B. L., Zuckerman, A., & Pasternak, G. W. (1998).
Cloning and characterization of a mouse sigma1 receptor. J Neurochem 70, 2279–2285.
Panitch, H. S., Thisted, R. A., Smith, R. A., Wynn, D. R., Wymer, J. P., Achiron, A.,
... Psuedobulbar Affect in Multiple Sclerosis Study, G. (2006). Randomized, controlled trial
of dextromethorphan/quinidine for pseudobulbar affect in multiple sclerosis. Ann Neurol 59,
780–787.
Papouin, T., & Oliet, S. H. (2014). Organization, control and function of extrasynaptic
NMDA receptors. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 369, 20130601.
Paquette, M. A., Martinez, A. A., Macheda, T., Meshul, C. K., Johnson, S. W.,
Berger, S. P., & Giuffrida, A. (2012).
Anti-dyskinetic mechanisms of amantadine and
dextromethorphan in the 6-OHDA rat model of Parkinson's disease: role of NMDA vs.
5-HT1A receptors. Eur J Neurosci 36, 3224–3234.
Parsons, C. G., Quack, G., Bresink, I., Baran, L., Przegalinski, E., Kostowski, W., ...
Danysz, W. (1995). Comparison of the potency, kinetics and voltage-dependency of a series
of uncompetitive NMDA receptor antagonists in vitro with anticonvulsive and motor
impairment activity in vivo. Neuropharmacology 34, 1239–1258.
Parsons, C. G., Stoffler, A., & Danysz, W. (2007). Memantine: a NMDA receptor
antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system
— too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology 53, 699–723.
Parvizi, J., Anderson, S. W., Martin, C. O., Damasio, H., & Damasio, A. R. (2001).
Pathological laughter and crying: a link to the cerebellum. Brain 124, 1708–1719.
Parvizi, J., Coburn, K. L., Shillcutt, S. D., Coffey, C. E., Lauterbach, E. C., &
Mendez, M. F. (2009). Neuroanatomy of pathological laughing and crying: a report of the
American Neuropsychiatric Association Committee on Research. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 21, 75–87.
Pike, V. W. (2009). PET radiotracers: crossing the blood–brain barrier and surviving
metabolism. Trends Pharmacol Sci 30, 431–440.
Pioro, E. P., Brooks, B. R., Cummings, J., Schiffer, R., Thisted, R. A., Wynn, D., ...
Efficacy Results Trial of, A. V. P. i. P. B. A. I (2010). Dextromethorphan plus ultra low-dose
quinidine reduces pseudobulbar affect. Ann Neurol 68, 693–702.
Pope, L. E., Khalil, M. H., Berg, J. E., Stiles, M., Yakatan, G. J., & Sellers, E. M.
(2004).
Pharma- cokinetics of dextromethorphan after single or multiple dosing in
combination with quinidine in extensive and poor metabolizers. J Clin Pharmacol 44,
1132–1142.
Pubill, D., Gasulla, D., Sureda, F. X., Camins, A., Pallas, M., Escubedo, E., &
Camarasa, J. (1998). Characterization of [3H]nisoxetine binding in rat vas deferens
membranes: modulation by sigma and PCP ligands. Life Sci 62, 763–773.
Purves, D., Augustine, G. J., & Fitzpatrick, D., et al. (Eds.). (2001). Glutamate
Receptors. Neuroscience (2nd ed.). Sunderland (MA): Sinauer Associates (Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10802/).
Redwine, K. E., & Trujillo, K. A. (2003). Effects of NMDA receptor antagonists on
acute mu- opioid analgesia in the rat. Pharmacol Biochem Behav 76, 361–372.
Reid, M. S., Mickalian, J. D., Delucchi, K. L., & Berger, S. P. (1999). A nicotine
antagonist, mecamylamine, reduces cue-induced cocaine craving in cocaine-dependent
subjects. Neuropsychopharmacology 20, 297–307.
Rivers, N., & Horner, B. (1970). Possible lethal reaction between Nardil and
dextromethorphan. Can Med Assoc J 103, 85.
Rogers, C., & Lemaire, S. (1991). Role of the sigma receptor in the inhibition of
[3H]- noradrenaline uptake in brain synaptosomes and adrenal chromaffin cells. Br J
Pharmacol 103, 1917–1922.
Rose, J. E., Behm, F. M., Westman, E. C., Levin, E. D., Stein, R. M., & Ripka, G. V.
(1994).
Mecamylamine combined with nicotine skin patch facilitates smoking cessation
beyond nicotine patch treatment alone. Clin Pharmacol Ther 56, 86–99.
Ruscher, K., & Wieloch, T. (2015). The involvement of the sigma-1 receptor in
neurode generation and neurorestoration. J Pharmacol Sci 127, 30–35.
Sabino, V., Cottone, P., Parylak, S. L., Steardo, L., & Zorrilla, E. P. (2009). Sigma-1
receptor knockout mice display a depressive-like phenotype. Behav Brain Res 198, 472–476.
Sah, P., Hestrin, S., & Nicoll, R. A. (1989). Tonic activation of NMDA receptors by
ambient glutamate enhances excitability of neurons. Science 246, 815–818.
Sanberg, P. R., Shytle, R. D., & Silver, A. A. (1998). Treatment of Tourette's
syndrome with mecamylamine. Lancet 352, 705–706.
Seth, P., Fei, Y. J., Li, H. W., Huang, W., Leibach, F. H., & Ganapathy, V. (1998).
Cloning and functional characterization of a sigma receptor from rat brain. J Neurochem 70,
922–931.
Sha, S., Hong, J., Qu, W. J., Lu, Z. H., Li, L., Yu, W. F., & Chen, L. (2015).
Sex-related neurogenesis decrease in hippocampal dentate gyrus with depressive-like
behaviors in sigma-1 receptor knockout mice. Eur Neuropsychopharmacol 25, 1275–1286.
Shaibani, A. I., Pope, L. E., Thisted, R., & Hepner, A. (2012). Efficacy and safety of
dextromethorphan/quinidine at two dosage levels for diabetic neuropathic pain: a double-
blind, placebo-controlled, multicenter study. Pain Med 13, 243–254.
Shin, E. J., Nah, S. Y., Kim, W. K., Ko, K. H., Jhoo, W. K., Lim, Y. K., ... Kim, H. C.
(2005).
The dextromethorphan analog dimemorfan attenuates kainate-induced seizures via
sigma1 receptor activation: comparison with the effects of dextromethorphan. Br J Pharmacol
144, 908–918.
Shin, E. J., Nah, S. Y., Chae, J. S., Bing, G., Shin, S. W., Yen, T. P., ... Kim, H. C.
(2007).
Dextro- methorphan attenuates trimethyltin-induced neurotoxicity via sigma1
receptor activation in rats. Neurochem Int 50, 791–799.
Silver, A. A., Shytle, R. D., Sheehan, K. H., Sheehan, D. V., Ramos, A., & Sanberg,
P. R. (2001).Multicenter, double-blind, placebo-controlled study of mecamylamine
monotherapy for Tourette's disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 40, 1103–1110.
Sinclair, J. G. (1973). Dextromethorphan–monoamine oxidase inhibitor interaction in
rabbits. J Pharm Pharmacol 25, 803–808.
Sovner, R., & Wolfe, J. (1988). Interaction between dextromethorphan and
monoamine oxidase inhibitor therapy with isocarboxazid. N Engl J Med 319, 1671.
Steinberg, G. K., Bell, T. E., & Yenari, M. A. (1996). Dose escalation safety and
tolerance study of the N-methyl-D-aspartate antagonist dextromethorphan in neurosurgery
patients. J Neurosurg 84, 860–866.
Su, T. P., Hayashi, T., Maurice, T., Buch, S., & Ruoho, A. E. (2010). The sigma-1
receptor chaperone as an inter-organelle signaling modulator. Trends Pharmacol Sci 31,
557–566.
Su, T. P., Hayashi, T., Maurice, T., Buch, S., & Ruoho, A. E. (2011). The sigma-1
receptor chaperone as an inter-organelle signaling modulator. Trends Pharmacol Sci 31,
557–566.
Szekely, J. I., Sharpe, L. G., & Jaffe, J. H. (1991). Induction of phencyclidine-like
behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40,
381–386.
Tachikawa, E., Mizuma, K., Kudo, K., Kashimoto, T., Yamato, S., & Ohta, S. (2001).
Characterization of the functional subunit combination of nicotinic acetylcholine receptors
in bovine adrenal chromaffin cells. Neurosci Lett 312, 161–164.
Takahama, K., Fukushima, H., Isohama, Y., Kai, H., & Miyata, T. (1997). Inhibition
of glycine currents by dextromethorphan in neurones dissociated from the guinea-pig nucleus
tractus solitarii. Br J Pharmacol 120, 690–694.
Taraschenko, O. D., Panchal, V., Maisonneuve, I. M., & Glick, S. D. (2005). Is
antagonism of alpha3beta4 nicotinic receptors a strategy to reduce morphine dependence?
Eur J Pharmacol 513, 207–218.
Tortella, F. C., Pellicano, M., & Bowery, N. G. (1989). Dextromethorphan and
neuromodulation: old drug coughs up new activities. Trends Pharmacol Sci 10,
501–507.
Trube, G., & Netzer, R. (1994). Dextromethorphan: cellular effects reducing neuronal
hyperactivity. Epilepsia 35(Suppl. 5), S62–S67.
Verhagen Metman, L., Blanchet, P. J., van den Munckhof, P., Del Dotto, P., Natte, R.,
& Chase, T. N. (1998). A trial of dextromethorphan in parkinsonian patients with motor
response complications. Mov Disord 13, 414–417.
Vieta, E., Thase, M. E., Naber, D., D'Souza, B., Rancans, E., Lepola, U., ... Eriksson,
H. (2014).
Efficacy and tolerability of flexibly-dosed adjunct TC-5214 (dexmecamylamine) in
patients with major depressive disorder and inadequate response to prior antidepressant. Eur
Neuropsychopharmacol 24, 564–574.
Vollrath, J. T., Sechi, A., Dreser, A., Katona, I., Wiemuth, D., Vervoorts, J., ...
Goswami, A. (2014). Loss of function of the ALS protein SigR1 leads to ER pathology
associated with defective autophagy and lipid raft disturbances. Cell Death Dis 5, e1290.
Walker, F. O., & Hunt, V. P. (1989). An open label trial of dextromethorphan in
Huntington's disease. Clin Neuropharmacol 12, 322–330.
Wang, L., & Duncan, G. (2006). Silencing of sigma-1 receptor induces cell death in
human lens cells. Exp Cell Res 312, 1439–1446.
Wankerl, K., Weise, D., Gentner, R., Rumpf, J. J., & Classen, J. (2010). L-type
voltage-gated Ca2+ channels: a single molecular switch for long-term potentiation/long-term
depression-like plasticity and activity-dependent metaplasticity in humans. J Neurosci 30,
6197–6204.
Werling, L. L., Lauterbach, E. C., & Calef, U. (2007a). Dextromethorphan as a
potential neuroprotective agent with unique mechanisms of action. Neurologist 13, 272–293.
Werling, L. L., Keller, A., Frank, J. G., & Nuwayhid, S. J. (2007b). A comparison of
the binding profiles of dextromethorphan, memantine, fluoxetine and amitriptyline: treatment
of involuntary emotional expression disorder. Exp Neurol 207, 248–257.
Witherow, L. E., & Houston, J. B. (1999). Sigmoidal kinetics of CYP3A substrates:
an approach for scaling dextromethorphan metabolism in hepatic microsomes and isolated
hepatocytes to predict in vivo clearance in rat. J Pharmacol Exp Ther 290, 58–65.
Wu, D., Otton, S. V., Kalow, W., & Sellers, E. M. (1995). Effects of route of
administration on dextromethorphan pharmacokinetics and behavioral response in the rat. J
Pharmacol Exp Ther 274, 1431–1437.
Xia, P., Chen, H. S., Zhang, D., & Lipton, S. A. (2010). Memantine preferentially
blocks extrasynaptic over synaptic NMDA receptor currents in hippocampal autapses. J
Neurosci 30, 11246–11250.
Yamashita, H., Ohno, K., Amada, Y., Hattori, H., OzawaFunatsu, Y., Toya, T., ...
Yamaguchi, T. (2004). Effects of
2-[N-(4-chlorophenyl)-N-methylamino]-4H-pyrido[3.2-e]-1,3- thiazin-4-one (YM928), an
orally active alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid receptor
antagonist, in models of generalized epileptic seizure in mice and rats. J Pharmacol Exp Ther
308, 127–133.
Yokotani, K., Okada, S., & Nakamura, K. (2002). Characterization of functional
nicotinic acetylcholine receptors involved in catecholamine release from the isolated rat
adrenal gland. Eur J Pharmacol 446, 83–87.
Young, E. C., & Smith, J. A. (2011). Pharmacologic therapy for cough. Curr Opin
Pharmacol 11, 224–230.

Articol Științific, Tradus În Limba Română

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Articol Științific, Tradus În Limba Română

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA ,,OVIDIUS,, DIN CONSTANȚA

Tema:​Farmacologia dextrometorfanului: relevanță pentru

Coordonator științific: Asist. univ. dr. MITEA GABRIELA

Studentă: PLATON CARINA

Pagina de start a jurnalului: ​www.elsevier.com/locate/pharmthera

Farmacologia dextrometorfanului: relevanță pentru utilizarea clinică

INFORMAȚII DESPRE ARTICOL

Disponibil online 29 April 2016

Această revizuire rezumă interacțiunile DM cu receptorii și transportorii creierului și

Abrevieri: 5-HT, 5-hidroxitriptamină (serotonină); ACh, acetilcolină; BD1047, [2-

Dextrometorfanul (DM) a fost folosit de mult timp ca un antitusiv fără prescripție

Pentru a crește concentrațiile plasmatice și biodisponibilitatea în sistemul nervos

Studiile farmacocinetice care au evaluat această combinație au demonstrat creșteri

DM / Q a arătat, de asemenea, efecte terapeutice în studii clinice bine controlate

Această revizuire rezumă interacțiunea DM cu diferiți receptori și transportori SNC și

Fig. 1. Metabolismul dextrometorfanului. ​Dextrometorfanul în metabolizatori extensivi este

La aproximativ 90% dintre indivizi, denumiți metabolizatori extensivi, DM suferă

Când DM se administrează de la sine pe cale orală (30 mg) metabolizatorilor

2.1. Creșterea expunerii la dextrometorfan prin blocarea metabolismului acestuia

Studiile efectuate pe voluntari umani sănătoși arată că administrarea concomitentă a

Datele limitate despre DM și concentrațiile sale de metaboliți în LCR sugerează că

Fig. 3. Concentrațiile DM în ser și lichidul cefalorahidian (LCR). Concentrațiile serice și

3. Farmacologia receptorului de dextrometorfan

3.2. Inhibarea recaptării serotoninei

3.3. Acțiune agonistă la siturile receptorilor sigma-1

3.4. Inhibarea recaptării noradrenalinei

S-a raportat că DM inhibă absorbția [3H] -NA în sinaptozomii creierului de șobolan

Studiile de electrofiziologie efectuate pe celule izolate indică faptul că blocarea DM a

Cinetica de blocare a canalului NMDAR a DM și a altor antagoniști NMDAR

NT - nu a fost testat. Date reimprimate și adaptate de la Parsons și colab. (1995) cu permisiunea

Mai mult, la fel ca memantina, tratamentul DM / Q poate fi ușor mai eficient în

3.6. Acțiune antagonistă la canalele ionice ale receptorului α3β4 nicotinic

Selectivitatea și potența DM la receptorii nicotinici ACh este similară cu cea a

Studiile la animale oferă dovezi că DM acționează in vivo asupra receptorilor

Într-un studiu controlat cu placebo la oameni supuși unei intervenții chirurgicale la

3.7. Acțiunea dextrometorfanului la alte ținte cunoscute

DM inhibă canalele de clorură cu glicină, care sunt blocate de DM cu valori IC50 și

DM este o moleculă lipofilă cu o amină ionizabilă la un capăt. Acest tip de moleculă

4. Analiza originală: estimarea de efecte a dextrometorfanului în creier pe baza in

Nu există date in vivo de tomografie cu emisie de pozitroni umani (PET) sau

Va fi necesar un studiu suplimentar pentru a confirma gradul și timpul de ocupare a

Siturile receptorilor de tratament DM / Q din creier pe care le-am identificat sunt în

Pe scurt, analiza noastră indică faptul că adăugarea de chinidină la dextrometorfan

Fig. 5. Rezumatul siturilor moleculare DM ale acțiunii medicamentului în creierul

Ahtee, L. (1975). ​Dextromethorphan inhibits 5-hydroxytryptamine uptake by human

Church, J., Shacklock, J. A., & Baimbridge, K. G. (1991). ​Dextromethorphan and

nicotinic receptors. J Pharmacol Exp Ther 293, 962-927.

cal for the rapid antidepressant actions of ketamine. Elife 3, e03581.

S-ar putea să vă placă și

Tema:Farmacologia dextrometorfanului: relevanță pentru

Pagina de start a jurnalului: www.elsevier.com/locate/pharmthera

Fig. 1. Metabolismul dextrometorfanului. Dextrometorfanul în metabolizatori extensivi este

Ahtee, L. (1975). Dextromethorphan inhibits 5-hydroxytryptamine uptake by human

Church, J., Shacklock, J. A., & Baimbridge, K. G. (1991). Dextromethorphan and