23.

Antiparkinsonienele

Boala Parkinson este caracterizată printr-un sindrom hiperton hipokinetic datorat

distrugerii idiopatice a unor neuroni dopaminergici din corpul striat. În principal boala se
manifestă prin hipertonie generalizată a musculaturii striate, hipokinezie cu pierderea
supleţei mişcărilor voluntare, uneori chiar cu amimie, şi tremor fin al extremităţilor.
Fiziopatologia bolii Parkinson este cunoscută din anii 1950-1960 când s-a constatat cu
claritate pierderea neuronilor dopaminergici caracteristică acestei boli. Neuronii
dopaminergici se pierd în mod normal cu vârsta, dar în boala Parkinson este vorba de
pierderea a peste 70-80% dintre aceştia. Astfel s-a statuat că întreaga simptomatologie a
bolii este datorată deficitului în dopamină la nivelul corpului striat. Teoria este susţinută şi
de faptul că blocarea farmacologică a activităţii dopaminergice în corpul striat, de exemplu
prin medicamente neuroleptice care blochează receptorii dopaminergici, desigur în doze
suficient de mari ca să blocheze mai mult de 70-80% dintre aceştia, sau prin rezerpină care
epuizează depozitele presinaptice de dopamină, generează manifestări foarte asemănătoare
bolii Parkinson, adică un sindrom parkinsonian, deşi neuronii dopaminergici nu sunt
distruşi. În producerea bolii Parkinson şi a sindroamelor parkinsoniene sunt implicaţi în
principal receptorii dopaminergici de tip D2 şi probabil în mult mai mică măsură receptorii
dopaminergici de tip D1 (a se vedea 16. Antipsihoticele)

Fig. Nr. 23.1. Ipoteticul echilibru dinamic între dopamină şi acetilcolină la nivelul corpului striat.
 În mod clasic se consideră că la nivelul corpului striat există un echilibru dinamic
între dopamină şi acetilcolină responsabil de buna desfăşurare a activităţii motorii
voluntare. Probabil că dopamina, prin intermediul unor receptori de tip D2, exercită un
efect inhibitor, iar aceticolina, prin intermediul unor receptori muscarinici, exercită un
efect excitator asupra unor neuroni GABA-ergici prin intermediul cărora corpul striat
controlează mişcările voluntare comandate de cortexul cerebral. Dezechilibrarea acestui
sistem în sensul scăderii relative a activităţii dopaminergice faţă de activitatea colinergică,
fie prin distrugerea neuronilor dopaminergici, fie prin blocarea sinapselor dopaminergice,
ar fi responsabilă de apariţia bolii Parkinson sau sindroamelor parkinsoniene, pe când
dezechilibrarea sistemului în sensul scăderii relative a activităţii acetilcolinei faţă de
activitatea dopaminergică, de exemplu prin distrugerea idiopatică a neuronilor colinergici
cum se întâmplă în coree, ar fi responsabilă de apariţia mişcărilor coreice, atetozice sau
mixte, coreo-atetozice. Această teorie presupune că, în abordarea terapeutică a bolii
Parkinson, ţinta trebuie să fie reechilibrarea raportului între dopamină şi acetilcolină, fie
prin creşterea activităţii dopaminergice cerebrale (creşterea disponibilului de dopamină sau
stimularea directă a receptorilor dopaminergici cerebrali), fie prin scăderea activităţii
colinergice (cu ajutorul medicamentelor blocante ale receptorilor colinergici). În realitate
creşterea activităţii dopaminergice este mult mai eficace în tratamentul bolii Parkinson
decât scăderea activităţii colinergice, ceea ce ridică importante semne de întrebare privind
realitatea existenţei echilibrului între dopamină şi acetilcolină, cu atât mai mult cu cât la
nivelul corpului striat există şi alţi neurotransmiţători printre care acidul glutamic, GABA
şi unele neuropeptide. Pe de altă parte însă, creşterea exagerată a disponibilului de
dopamină în creier poate înlocui manifestările parkinsoniene cu manifestări coreo-
atetozice.
În aceste condiţii, principala modalitate de tratament al bolii Parkinson constă în
creşterea activităţii dopaminergice cerebrale. Dopamina ca atare nu se poate utiliza
deoarece nu străbate bariera hemato-encefalică pentru a ajunge în creier. Pentru creşterea
activităţii dopaminergice cerebrale se utilizează un precursor al dopaminei, levodopa,
medicamente care împiedică degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO şi ale COMT),
medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici, sau medicamente care cresc
eliberarea sinaptică de dopamină. Pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizează
medicamente care blochează cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali dar
eficacitatea acestora este mai mică.
Levodopa este un precursor al dopaminei. Ea se absoarbe digestiv prin intermediul
transportorului pentru aminoacizi levogiri (l-aminoacid transporter, LAT) acelaşi care
asigură şi traversarea barierei hemato-encefalice a acestei substanţe. În procesul de
absorbţie sau de traversare a barierei hemato-encefalice, levodopa poate intra în competiţie
pentru LAT cu alţi aminoacizi levogiri, în special aromatici, motiv pentru care consumul
de proteine trebuie standardizat la bolnavii în tratament cu levodopa. În organism, sub
influenţa enzimei dopadecarboxilază se transformă în dopamină. Transformarea are loc, în
principal, la nivelul teminaţiilor sinaptice care posedă această enzimă. Cea mai mare
cantitate din levodopa administrată este metabolizată în periferie la nivelul sinapselor
dopaminergice şi adrenergice unde, în funcţie de bagajul enzimatic conţinut de terminaţiile
sinaptice respective, substanţa se transformă fie în dopamină, fie dopamina suferă în
continuare transformări până la noradrenalină sau adrenalină. Aceasta face ca numai o
mică parte din levodopa administrată, cca. 1-2%, să ajungă în creier pentru a creşte
disponibilul cerebral de dopamină. Se apreciază că în corpul striat al bolnavilor de boală
Parkinson trataţi cu levodopa cantităţile de dopamină sunt de 8-10 ori mai mari decât în
cazul bolnavilor netrataţi. Probabil că în creier transformarea levodopei în dopamină are
loc la nivelul unor terminaţii colinergice, având în vedere că neuronii dopaminergici sunt
în bună parte distruşi în boala Parkinson. Pe de altă parte, formarea unor cantităţi mari de
dopamină, noradrenalină şi adrenalină în periferie face ca levodopa să prezinte importante
reacţii adverse sistemice de natură catecolaminergică, în principal la nivelul aparatului
cardio-vascular, cum ar fi tahicardie, aritmii cardiace, creşterea consumului de oxigen al
miocardului sau hipotensiune ortostatică, ultima produsă probabil de dopamină prin
intermediul unor receptori dopaminergici din periferie. Piridoxina este un cofactor în
procesul dopadecarboxilării levodopei favorizând transformarea acesteia în dopamină în
periferie, motiv pentru care, asocierea acestei vitamine este contraindicată în cursul
tratamentului cu levodopa.
Aceste inconveniente au putut fi depăşite prin asocierea levodopei cu carbidopa
sau benserazidă, două substanţe care inhibă dopadecarboxilaza, dar nu străbat bariera
hematoencefalică. Benserazida şi carbidopa, inhibând dopadecarboxilaza din periferie,
cresc concentraţia plasmatică şi timpul de înjumătăţire al levodopei în periferie şi cresc
proporţia de levodopa care ajunge să străbată bariera hematoencefalică de la 1-2% până la
cca. 10%, ceea ce permite scăderea cantităţilor de levodopa administrate cu aproximativ
75-80%. Aceasta, pe de o parte creşte eficacitatea levodopei în ceea ce priveşte creşterea
disponibilului cerebral în dopamină, pe de altă parte scade frecvenţa şi gravitatea reacţiilor
adverse periferice ale levodopei prin scăderea producerii în periferie de dopamină,
noradrenalină şi adrenalină. La ora actuală, practic, levodopa în tratamentul bolii Parkinson
nu se mai utilizează decât în asociere fie cu carbidopa, fie cu benserazidă.
Levodopa (în asociere cu carbidopa sau benserazidă) corectează toate manifestările
patologice ale bolii Parkinson. Hipertonia şi hipokinezia pot să dispară, tremorul
diminuează foarte mult şi bolnavii pot chiar să îşi reia activitatea profesională. Efectul
devine net manifest după 2-3 săptămâni de tratament şi este maxim după cca. 2 luni sau
mai mult. Eficacitatea este apreciată la aproximativ 50-80% din bolnavii trataţi. Efectul se
datorează, indiscutabil, creşterii disponibilului de dopamină în corpul striat cu stimularea
receptorilor dopaminergici şi reluarea controlului fin al mişcărilor voluntare. Efectul
levodopei este antagonizat în mod specific de medicamentele neuroleptice. După câţiva ani
de tratament efectul levodopei diminuează progresiv şi poate chiar să dispară, probabil prin
continuarea distrugerilor de neuroni dopaminergici cerebrali. Medicamentul nu încetineşte
în nici un fel procesul de distrugere a neuronilor dopaminergici caracteristic bolii
Parkinson. Cu toate acestea, levodopa scade mortalitatea asociată acestei boli. Această
diminuare progresivă a eficacităţii medicamentului, datorată progresiei bolii, impune
adesea creşterea progresivă a dozelor de levodopa, ceea ce se asociază cu creşterea
frecvenţei şi gravităţii reacţiilor adverse. Se adaugă şi unele modificări farmacocinetice
datorate progresiei bolii. La începutul tratamentului durata efectului levodopei este mai
lungă decât durata prezenţei medicamentului în circulaţia sanguină, foarte probabil datorită
acumulării de dopamină în depozitele cerebrale, fenomen care nu se mai întâlneşte în
stadiile avansate de boală. Uneori, în fazele avansate ale bolii, după o ameliorare
spectaculoasă a simptomatologiei produsă de administrarea fiecărei doze de medicament
urmează în scurt timp (cca. 2 ore) o revenire, de asemenea spectaculoasă, a manifestărilor
caracteristice acestei boli. Fenomenele se petrec ca şi cum ar funcţiona un sistem de
cuplare şi decuplare alternativă a bolnavului la boala sa, motiv pentru care aceste
manifestări sunt cunoscute în literatura anglo-saxonă prin expresia manifestări on-off (ca şi
cum s-ar cupla şi s-ar decupla un întrerupător). Sunt numite perioade off perioadele de
hipokinezie, iar perioade on perioadele lipsite de hipokinezie dar însoţite uneori de
manifestări coreo-atetozice. De obicei aceste manifestări on-off dispar prin administrarea
mai frecventă a medicamentului în sensul creşterii numărului de administrări fără să se
crească doza totală pe 24 de ore. O ameliorare a acestor fenomene se poate obţine, de
asemenea, dacă se asociază la levodopa medicamente care prelungesc durata de viaţă a
dopaminei prin împiedicarea eliminării acesteia din fanta sinaptică.
 Reacţiile adverse ale levodopei sunt de tip toxic şi sunt datorate stimulării exagerate
a receptorilor dopaminergici periferici sau centrali. Reacţiile adverse periferice,
reprezentate în special prin fenomene catecolaminergice cum ar fi hipotensiunea
ortostatică, tahicardia, aritmiile, creşterea consumului de oxigen al miocardului, sunt puţin
frecvente în cazul asocierii levodopei cu carbidopa sau benserazidă, dar pot fi prezente.
Reacţiile adverse nervos centrale sunt manifestări în oarecare măsură inverse efectelor
produse de medicamentele neuroleptice (a se vedea 16. Antipsihoticele). Cele mai
frecvente sunt greţurile şi vărsăturile. Sunt dependente de doză şi nu pot fi tratate prin
medicamente antivomitive deoarece majoritatea medicamentelor antivomitive blochează
receptorii dopaminergici din creier antagonizând efectul antiparkinsonian al levodopei.
Dozele mari de levodopa, întâlnite mai ales la bolnavii în stadii avansate de boală, pot
produce mişcări coreo-atetozice sau chiar tulburări psihotice, inclusiv halucinaţii sau idei
delirante. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cardiaci, hepatici, renali, psihotici.
Este contraindicat, de asemenea, la bolnavii cu melanom căruia ar putea să îi favorizeze
dezvoltarea, deoarece levodopa este, de asemenea, un precursor al melaninei.
Inhibitoarele de monoaminoxidată B (MAO B) utilizate astăzi în tratamentul
bolii Parkinson sunt în principal două, selegilina şi rasagilina.
Selegilina este un medicament inhibitor al MAO B, enzima responsabilă de
degradarea dopaminei în creier. Inhibând MAO B, selegilina creşte disponibilul de
dopamină în corpul striat, ceea ce face ca medicamentul să aibă efect antiparkinsonian.
Eficacitatea selegilinei este apreciată ca fiind mai mică decât eficacitatea levodopei în
tratamentul bolii Parkinson, selegilina fiind eficace, în principal, în formele uşoare şi
moderate de boală şi mai puţin în stadiile avansate ale bolii, dar selegilina potenţează
efectul antiparkinsonian al levodopei, atât în ceea ce priveşte intensitatea cât şi durata
acestuia. Pe de altă parte însă, există unele studii care arată că efectul selegilinei se menţine
pe o perioadă de timp mult mai lungă (mai mulţi ani) decât efectul levodopei. Aceasta a
permis lansarea unei ipoteze conform căreia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali
ar fi datorată, în boala Parkinson, produşilor de metabolism ai dopaminei şi, din aceste
considerente, selegilina, care împiedică metabolizarea dopaminei, ar încetini evoluţia bolii.
Acest efect neuroprotector al selegilinei nu a fost însă demonstrat prin studii clinice (fără
să existe însă studii care să îl infirme). Selegilina este un medicament bine suportat
prezentând aproximativ aceleaşi reacţii adverse ca şi levodopa dar mai puţin intens
exprimate. La doze care depăşesc 10 mg pe zi selectivitatea selegilinei pentru MAO B
dispare, medicamentul putând inhiba şi MAO A şi putând prezenta toate inconvenientele
caracteristice antidepresivelor IMAO (a se vedea 19. Antidepresivele). Selegilina se
utilizează fie în formele uşoare şi moderate de boală ca tratament de primă intenţie, în
ideea încetinirii evoluţiei bolii, fie se asociază ulterior la levodopa, când efectul acesteia
începe să diminueze, pentru potenţarea efectului levodopei.
Rasagilina inhibă, de asemenea, cu selectivitate, MAO B şi, în principiu, are
aceleaşi proprietăţi cu selegilina. Cu siguranţă şi rasagilina îşi pierde selectivitatea pentru
MAO B la doze mari, doze la care inhibă şi MAO A, dar este posibil ca selectivitatea
rasagilinei pentru MAO B să fie mai mare decât selectivitatea selegilinei. Pentru rasagilină
există unele studii clinice care sugerează convingător că medicamentul încetineşte evoluţia
bolii Parkinson, probabil prin diminuarea produşilor de degradare a dopaminei ca urmare a
inhibării monoaminoxidazei. Datorită tuturor acestor aspecte rasagilina are aceleaşi
indicaţii clinice ca şi selegilina, dar frecvent este preferată selegilinei, mai ales la debutul
bolii Parkinson, în principal în ideea încetinirii evoluţiei bolii.
Agoniştii receptorilor dopaminergici sunt o altă grupă farmacodinamică de
medicamente eficace în tratamentul bolii Parkinson. În principiu, aceste medicamente ar
putea avea unele avantaje faţă de levodopa, datorate câtorva particularităţi cum ar fi faptul
că pentru absorbţia lor din intestin şi pentru traversarea barierei hemato-encefalice nu este
implicat transportorul de aminoacizi levogiri (LAT), şi deci nu este necesar un control al
consumului de proteine la pacienţii în tratament cu aceste medicamente, lipsa metabolizării
în periferie şi deci a generării de noradrenalină şi adrenalină cu consecinţele aferente, sau
lipsa generării de produşi de metabolism al dopaminei şi deci un oarecare efect de
încetinire a evoluţiei bolii. În ceea ce priveşte acest ultim aspect, există unele studii clinice
care sugerează că unii agonişti dopamionergici ar putea încetini evoluţia bolii Parkinson,
dar ele nu sunt, până la ora actuală, suficient de convingătoare.
Bromocriptina este un compus asemănător chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din
secara cornută) care este un agonist al receptorilor dopaminergici, în special al celor de tip
D2. Are proprietăţi antiparkinsoniene asemănătoare levodopei, dar de mai mică intensitate.
Reacţiile adverse sunt, de asemenea, asemănătoare levodopei, dar mai puţin exprimate. În
periferie poate să producă hipotensiune ortostatică prin stimularea receptorilor
dopaminergici dar reacţiile adverse cardiace sunt mult mai rare. Bromocriptina se
utilizează mai puţin în tratamentul bolii Parkinson, boală în care necesită doze relativ mari.
Medicamentul se utilizează, de obicei, în endocrinologie pentru scăderea secreţiei de
prolactină (invers decât în cazul neurolepticelor care blochează receptorii dopaminergici şi
prin acest mecanism cresc secreţia de prolactină, stimularea acestor receptori scade secreţia
hormonului).
Pergolida este un alt derivat de secară cornută agonist al receptorilor
dopaminergici de tip D2. Are, practic, aceleaşi proprietăţi cu bromocriptina, dar este foarte
puţin utilizată, iar în unele ţări chiar scoasă din terapie, deoarece utilizarea sa este asociată
cu apariţia de valvulopatii cardiace.
Ropinirolul şi pramipexolul sunt doi agonişti dopaminergici mai nou apăruţi. Sunt
medicamente eficace, mai ales în formele uşoare şi moderate de boală, au avantajul unui
timp de înjumătăţire relativ lung, comparativ cu levodopa, şi se speră că ar putea încetini
evoluţia bolii ca urmare a lipsei de generare a produşilor de metabolism al dopaminei.
Durata relativ lungă de acţiune face ca aceste medicamente să fie, de asemenea, interesante
în corectarea fenomenelor on-off. Principalele lor reacţii adverse sunt, desigur, reacţii
adverse dopaminergice centrale şi periferice, dar fără reacţiile adverse adrenergice
periferice caracteristice pentru levodopa. Deşi comportamentul lor clinic este destul de
asemănător, ropinirolulul pare să stimuleze cu precădere receptorii D2 pe când
pramipexolul pare să aibă oarecare selectivitate faţă de receptorii D3.
Apomorfina este un medicament cunoscut de multă vreme pentru proprietăţile sale
de a stimula receptorii dopaminergici din creier. Spre deosebire de celelalte medicamente
antiparkinsoniene, apomorfina se administrează injectabil subcutanat şi are o durată scurtă
a efectului, de aproximativ 2 ore. Medicamentul are indicaţii foarte limitate în tratamentul
bolii Parkinson. Practic este recomandat, numai uneori, în tratamentul stărilor off, de
agravare periodică a bolii la bolnavii cu boală avansată în tratament cronic cu levodopa
(durata stării off este aproximativ egală cu durata efectului apomorfinei). Are toate reacţiile
adverse caracteristice stimulării dopaminergice nervos centrale şi periferice, dar efectul
vomitiv este categoric mai intens decât al oricărui alt antiparkinsonian. Greaţa şi voma
produse de apomorfină nu pot fi combătute nici de blocante ale receptorilor D2, cum sunt
antipsihoticele sau metoclopramida, care îi scad eficacitatea ca antiparkinsonian, nici de
agoniştii receptorilor serotoninergici 5-HT3, cum este ondansetronul, deoarece această
asociere poate fi cauză de hipotensiune arterială severă şi pierderea cunoştinţei.
Trimetobenzamida pare să fie un antivomitiv potrivit pentru combaterea vomei produse de
apomorfină la bolnavii parkinsonieini.
Inhibitorii COMT sunt medicamente relativ puţin utilizate în tratamentul bolii
Parkinson.
Entacapona este un medicament care inhibă COMT din periferie, fără să
traverseze bariera hemato-encefalică. COMT este o enzimă care metilează oxidrilul din
poziţia 3 a nucleului catecolic (o-difenol) astfel încât enzima metabolizează inclusiv
levodopa din periferie. În acest fel entacapona creşte disponibilul de levodopa în periferie
şi astfel favorizează pătrunderea substanţei în sistemul nervos central. Medicamentul are,
practic, un efect oarecum asemănător cu cel al carbidopei şi benserazidei. Se utilizează
puţin, de obicei în asociere la levodopa şi benserazidă sau la levodopa şi carbidopa, în
special pentru ameliorarea fenomenelor de tip on-off. Reacţiile adverse sunt asemănătoare
levodopei.
Tolcapona este un alt inhibitor al COMT care, spre deosebire de entacaponă,
traverseară bariera hemato-encefalică. Este foarte puţin utilizată, în principal datorită
toxicităţii hepatice.
Amantadina este o amină triciclică care are efect antiparkinsonian probabil prin
creşterea eliberării de dopamină în fanta sinaptică, deşi mecanismul său de acţiune nu
este foarte clar precizat. Efectul antiparkinsonian este de mai mică intensitate decât efectul
levodopei, iar reacţiile adverse sunt asemănătoare levodopei, dar mai puţin intens
exprimate. Eficacitatea este considerată relativ slabă şi diminuează progresiv după câteva
luni de tratament. În afară de efectul antiparkinsonian şi independent de acesta, amantadina
are, de asemenea, proprietăţi antivirale.
Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care blochează
cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali. Se pare că toate cele 5 subtipuri
de receptori muscarinici (M1-5) sunt implicate în boala Parkinson. Eficacitatea lor este mai
mică decât în cazul levodopei. Ele influenţează în principal hipertonia, mai puţin tremorul
şi aproape deloc hipokinezia. Utilizarea lor în boala Parkinson este limitată. De obicei se
folosesc ca adjuvante la medicaţia dopaminergică, dacă se consideră necesară o scădere
suplimentară a hipertoniei. Principala utilizare a acestor medicamente o constituie
tratamentul manifestărilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice,
deoarece efectul lor antiparkinsonian nu presupune diminuarea efectului neuroleptic aşa
cum s-ar întâmpla dacă manifestările extrapiramidale produse de medicamentele
neuroleptice ar fi tratate cu medicamente dopaminergice. Apariţia noilor antipsihotice
atipice, care produc mult mai rar efect extrapiramidal, a scăzut mult, însă, şi această
utilizare. Reacţiile adverse ale acestor medicamente sunt cele caracteristice atropinei, cum
ar fi constipaţia, uscăciunea gurii, tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea globului
vezical la bolnavii cu adenom de prostată, etc. Cel mai utilizat medicament anticolinergic
în boala Parkinson este trihexifenidilul (romparkin). Alte anticolinergice utilizate în
tratamentul bolii Parkinson şi sindroamelor parkinsoniene sunt benzotropina şi
difenhidramina. În afară de anticolinergicele propriu-zise pot avea acelaşi tip de efecte
antiparkinsoniene şi unele antidepresive triciclice care prezintă proprietăţi antimuscarinice,
cum ar fi, de exemplu, imipramina. Este posibil ca în cazul unor antidepresive triciclice, pe
lângă blocarea receptorilor muscarinici, să intervină, de asemenea, creşterea disponibilului
sinaptic în dopamină prin împiedicarea recaptării neurotransmiţătorului din fanta sinaptică.
Asocierea de astfel de antidepresive în tratamentul bolii Parkinson, dacă bolnavii
parkinsonieni prezintă şi fenomene depresive, este considerată în general bine venită.