Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Mădălina Mușat
Hipofiza sau glanda pituitară este considerată glanda dispecer a sistemului endocrin,
deoarece împreună cu hipotalamusul endocrin realizează coordonarea activităţii celorlalte glande
endocrine. Hipofiza este alcătuită din două unităţi anatomo-funcţionale: adenohipofiza (sau lobul
anterior, compus din pars distalis, lobul intermediar și pars tuberalis), şi neurohipofiza (alcătuită
din eminenţa mediană, infundibulul sau tractul neuro-hipofizar şi procesul infundibular sau lobul
posterior).
Embriologie
Adenohipofiza are origine ectodermală şi se dezvoltă ca o evaginare a orofarinx-ului
(punga lui Rathke) din care sub acțiunea secvențială a diferiților factori de transcriptie se
diferențiază celulele adenohipofizare: somatotrofe, lactotrofe și tireotrofe sub acțiunea Prop-1 și
Pit-1; dezvoltarea celulelor gonadotrofe este dependentă atât de Prop-1 cât și de factorul
steroidogenic SF-1 și DAX1, iar pentru dezvoltarea celulelor corticotrofe este esențial T-Pit.
Mutații sau disfuncții ale acestor factori în perioada embrionară duc la deficite selective sau
combinate ale hormonilor adenohipofizari sau la hipoplazie pituitară. Porțiunea din punga lui
Rathke adiacentă neurohipofizei generează la unele specii o unitate distinctă, numită lob
intermediar. La om lobul intermediar hipofizar este rudimentar, format din mici chisturi
delimitate de celule corticotrofe.
Vestigiile pungii lui Rathke pot persista sub osul sfenoid - hipofiza faringiană - care
conţine celule cu potenţial secretor şi generator de adenoame sau se pot constitui sub forma unor
zone chistice intrahipofizare.
Neurohipofiza are origine neuroectodermală. Se formează dintr-o evaginare a planşeului
ventriculului 3 și conţine în principal terminaţiile axonilor neuronilor hipotalamici din nucleii
supraoptic și paraventricular. Neurohipofiza depozitează şi eliberează neurohormonii
hipotalamici antidiuretic (ADH sau vasopresina) și ocitocina.
Anatomie
Hipofiza este un organ ovalar, cu dimensiuni de aproximativ 13 mm transversal, 9 mm
anteroposterior și 6 mm vertical care cresc în sarcina și la pubertate. Are o greutate de
aproximativ 600 mg şi este constituită din lobul anterior și lobul posterior. Este situată la baza
craniului în fosa pituitară (şaua turcească) a osului sfenoid, tapetată de dura mater. În porțiunea
superioară a fosei pituitare dura mater se reflectă pe tija pituitară care o străbate, generând
diaphragma sellae, cu rolul de a împiedica hernierea membranei arahnoide și pătrunderea LCR
în fosa pituitară.
Lateral de șaua turcică sunt situate sinusurile cavernoase prin care trec arterele carotide
interne şi nervii cranieni III, IV, VI şi ramurile oftalmică și maxilară din nervul V. Pereții anterior
și inferior ai şeii turceşti separă hipofiza de sinusul sfenoid, putând fi erodați de procesele
tumorale pituitare. Chiasma optică se află la 85% din indivizi superior de hipofiză, direct pe
diafragmul sellar și anterior de tija hipofizară. Extensia suprasellară a tumorilor hipofizare poate
afecta chiasma producând amputări ale câmpului vizual.
Hipofiza este conectată cu hipotalamusul prin tija hipofizară constituită din vasele
sistemului port hipotalamo-hipofizar, tractul hipotalamo-neurohipofizar (terminaţii nervoase care
ajung în lobul posterior) şi ţesut conjunctiv de susţinere.
38
Vascularizaţie
Arterele hipofizare superioare cu originea în carotidele interne formează sistemul port
hipotalamo-hipofizar care asigură 80-90% din fluxul sangvin al lobului anterior. Hormonii
hipotalamici ajung în infundibul unde pătrund prin epiteliul fenestrat în capilarele sistemului
port. Capilarele confluează formând vasele portale lungi care străbat tija hipofizară şi se
capilarizează apoi din nou la nivelul pars distalis a lobului anterior. În acest fel este asigurat
transferul eficient al peptidelor hipotalamice care reglează funcția celulelor adenohipofizare.
Vasele portale scurte au originea în lobul posterior și asigură o conexiune directă între lobul
anterior şi cel posterior al hipofizei. Drenajul venos se face prin sinusul pietros superior şi
inferior în vena jugulară. Arterele hipofizare inferioare asigură în principal vascularizaţia
neurohipofizei.
Inervaţia
În timp ce neurohipofiza este bogat inervată prin tracturile supraoptico-hipofizar și
tubero-hipofizar care transportă neurohormonii ADH și ocitocina în lobul posterior,
adenohipofiza primeşte câteva fibre parasimpatice care sunt situate de-a lungul vaselor fără a
avea un rol major în reglarea funcţiei endocrine.
Histologie
Adenohipofiza este compusă din acini conţinând celule specializate în secreţia
hormonală. Diferenţierea specifică a diferitelor tipuri de celule secretorii depinde de intervenţia
în viaţa embrionară a unor factori de transcripţie care stimulează expresia diferenţiată a genelor
ce codifică hormoni.
Clasificarea celulelor hipofizare se face pe baza criteriilor de tinctorialitate clasică (în
funcţie de aspectul în coloraţia standard hematoxilina eozina H-E) sau pe criterii
imunocitochimice (cea mai practică, bazată pe identificarea produsului de secreţie). S-au descris
astfel:
- Celule somatotrofe, care secretă hormon de creștere (GH), sunt acidofile în coloraţia
standard cu H-E şi reprezintă aproximativ 50% din populaţia celulară hipofizară. Sunt
localizate în aripile laterale ale adenohipofizei, și se diferenţiază din celule stem a liniei
somatotrofe ce exprimă factorul de transcripţie Pit-1.
- Celulele lactotrofe secretă prolactina (PRL), sunt acidofile, răspândite în toată masa
glandulară şi reprezintă 9% din celulele adenohipofizare la bărbat sau femeia nulipară şi
până la 30% din populaţia celulară la femeile multipare. Proliferarea acestor celule în
timpul sarcinii sub acţiunea estrogenilor este răspunzătoare de creşterea volumului
hipofizei în sarcină.
- Celulele somatomamotrofe sunt similare celor somatotrofe, dar secretă atât GH cât şi PRL.
Aceste celule exprimă atât Pit-1 cât şi receptorul estrogen (ER)α, ceea ce le permite
diferenţierea spre secreţie de PRL si GH. Din ele printr-un factor represor al GH se vor
diferenţia celulele lactotrofe.
- Celulele tireotrofe: secretă hormonul tireotrop (TSH), hormon glicoproteic, ceea ce le face
bazofile și PAS pozitive. Reprezintă în mod normal sub 10% din celulele adenohipofizei,
dar se hipertrofiază intens în caz de insuficienţă tiroidiană primară. Pentru diferenţirea lor
din celulele somatomamotrofe sunt necesari factorii de transcripţie TEF, GATA-2 și
represorul secreţiei de GH.
- Celulele corticotrofe secretă proopiomelanocortină (POMC), precursor al hormonului
corticotrop (ACTH) și al peptidelor înrudite (α-MSH, β-lipotropină/ LPH, β-endorfine).
Din punct de vedere embriologic provin din lobul intermediar hipofizar şi se găsesc în aria
centrală a lobului anterior reprezentând 15-20% din celulele adenohipofizare; sunt celule
bazofile. Pentru diferenţierea acestor celule din celulele stem ale pungii lui Rathke sunt
39
necesari factorii de transcripţie Tpit, Ptx, și proteinele CUTE.
- Celulele gonadotrofe secretă cei doi hormoni gonadotropi: foliculostimulant FSH şi
luteinizant LH. Sunt celule bazofile şi reprezintă aprox. 10% din celulele hipofizare;
Diferenţierea lor din celulele stem ale pungii lui Rathke este dependentă de factorii de
transcripţie SF-1 și GATA-2.
- Alte tipuri celulare: celulele foliculare sunt considerate a fi degenerate din celulele
secretante de hormoni și formează mici foliculi; celulele foliculostelate sunt celule de
susţinere ce înconjoară acinii glandei normale. Se recunosc prin imunoreactivitate pozitivă
pentru S100. Acestea sunt celule cromofobe în tehnica clasică de colorare, şi au fost
denumite „celule nule”.
Hormonologia
Hormonii secretaţi de adenohipofiză sunt:
- Hormoni peptidici: hormonul de creştere (GH) şi prolactina (PRL), derivaţii de
proopiomelanocortină (POMC): hormonul corticotrop - ACTH, lipotrop - LPH,
melanocitostimulator – MSH şi endorfine.
- Hormonii glicoproteici: gonadotropi (LH si FSH) şi tireotrop (TSH).
GH, PRL şi somatotropul corionic sau lactogenul placentar uman (CSH1/ hPL) sunt
hormoni înrudiţi care conţin în structura lor secvenţe de aminoacizi identice. GH si PRL îşi
exercită acţiunile prin intermediul unor receptori membranari specifici din familia receptorilor
pentru citokine.
Hormonul de creştere (GH) uman este un peptid cu 191 de aminoacizi. Circulă în plasmă
sub forma mai multor izoforme cu greutate moleculară diferită, rezultate din transcripţia
alternativă a genei GH 1 de pe cromozomul 17. GH acţionează prin intermediul receptorului de
membrană GHR. Efectele GH sunt metabolice şi de stimulare a creşterii lineare. O parte din
efectele sale metabolice care susţin procesul de creştere sunt mediate de factori de creştere
“insulin-like”, o familie de oligopeptide asemănătoare cu proinsulina ca secvenţă de aminoacizi,
cu afinitate slabă pentru receptorul insulinic. Dintre acestea, cel mai important este IGF-1 sau
somatomedina C, sintetizată în ficat şi la nivelul ţesuturilor periferice ca răspuns la acţiunea GH-
ului.
Acţiunile metabolice ale GH-ului sunt:
- stimularea sintezei proteice.
- mobilizarea grăsimilor din depozite în scopul furnizării energiei necesare sintezei
proteice.
- creşterea rezistenţei periferice la insulină printr-un efect de postreceptor (efect
hiperglicemiant).
- retenţie hidrosalină.
- stimulează α-hidroxilarea renală a vitaminei D (efect hipercalcemiant slab).
Acţiunile GH-ului mediate de IGF-1 sunt în principal acţiuni de stimulare a creşterii.
GH circulă în plasmă aprox. 50% sub forma legată de proteine specifice de transport
(GHBPs) care reprezintă o un fragment circulant din GHR și 50% sub formă liberă. GH are un
timp de înjumătăţire de 20-50 de minute și o secreție pulsatilă. Pentru aprecierea secreţiei de GH
nu este utilă o singură dozare plasmatică, ci efectuarea unei medii a 5–6 dozări pe parcursul
aceleiaşi zile (curba de GH).
IGF 1 are un timp de înjumătăţire mai lung, are o concentraţie mai stabilă și poate fi
utilizat ca marker al activității biologice a hormonului de creştere.
Reglarea secreţiei de GH
Secreţia GH este pulsatilă observându-se creşteri ale valorii plasmatice la fiecare 2-4 ore,
în rest nivelul GH fiind foarte scăzut/ nedetectabil. Acest ritm ultradian este rezultatul
40
interacţiunii dintre doi neurohormoni hipotalamici: somatoliberina (growth hormone releasing
hormone/ GHRH) și somatostatina. GHRH stimulează sinteza și secreţia de GH (Fig. 1) prin
intermediul receptorului sau cuplat cu proteina G, ce utilizează AMPc pentru stimularea celulelor
somatotrofe. Administrarea de GHRH la indivizi sănătoşi este urmată de creşterea secreției de
GH care atinge nivelul maxim în 30 min. şi se menţine 60-120 de min (testul la GHRH).
Somatostatina inhibă atât secreția bazală de GH, cât și cea stimulată de GHRH sau de
Ghrelină. Somatostatina este esențială pentru pulsatilitatea secreţiei de GH. Secreţia de
somatostatină este stimulată de creşterea concentraţiilor serice de GH si IGF-1, dar și de GHRH.
Analogi sintetici ai somatostatinei sunt folosiţi în tratamentul tumorilor secretante de GH.
Ghrelina, un hormon secretat primar în stomac, dar și în nucleul arcuat al
hipotalamusului este cel mai puternic secretagog al hormonului de creştere uman. Efectul de
stimulare a GH pare să fie atât unul direct prin intermediul receptorilor de ghrelină de pe celula
somatotrofă, cât și indirect, prin declanşarea secreţiei de GHRH. Mai mult decat atât, nivelul
plasmatic de ghrelină scade ca urmare a eliberării de GH, ceea ce indică o ansă de feedback
gastro-hipofizar. În afara efectului de stimulare asupra GH, ghrelina are și efect de stimulare a
apetitului, a secreţiei de insulină şi a eliberarii de ACTH si PRL.
O serie de alţi factori neurologici și metabolici sunt de asemenea implicaţi în reglarea secreţiei
GH (vezi Tabel 1).
Reglarea secreţiei
Prolactina are un ritm de secreţie ultradian, înregistrând în jur de 14 pulsuri în 24 ore.
Prolactina este unică între hormonii adenohipofizei prin faptul că se află predominant sub
control inhibitor hipotalamic prin dopamina secretată în sistemul tubero-infundibular. Dopamina
ajunge la celulele lactotrofe prin sistemul port hipotalamo-hipofizar și inhibă secreţia de PRL
prin legare de receptorii D2 de pe lactotrofele hipofizare. Substanţele care blochează receptorii
dopaminergici stimulează eliberarea de prolactină. GABA este un alt inhibitor al secreţiei de
prolactină.
Factorii care stimulează eliberarea de PRL sunt: TRH, VIP și serotonina, rolul lor
fiziologic la om nefiind bine cunoscut. Estrogenii cresc exprimarea genei PRL, fiind
răspunzători de creşterea prolactinemiei în timpul sarcinii.
Suptul în postpartum, stimularea mameloanelor și iritaţia peretelui toracic cresc secreţia
de prolactină la femei, iar stress-ul reprezintă un stimul al PRL atât la femei cât și la bărbaţi.
Secreţia de PRL este de asemenea crescută în timpul somnului și al actului sexual.
Întreruperea legăturii dintre hipotalamus și adenohipofiză (sd. de izolare hipofizară),
produce hiperprolactinemie. De asemenea, administrarea unor agenți farmacologici care
interferă cu sinteza dopaminei: fenotiazine (domperidom), butirofenone (haloperidol),
42
benzamide (metoclopramid, sulpirid, domperidon), opiacee, antidepresive. Deficitul de hormoni
tiroidieni induce stimularea secreției de PRL via TRH, iar administrarea estrogenilor stimulează
direct sinteza de PRL.
Hormonul corticotrop (ACTH). ACTH-ul este sintetizat în celulele corticotrofe ca parte a
unei molecule-precursor, proopiomelanocortina (POMC), care este clivat enzimatic în beta
lipotropină (b-LPH 91 de aminoacizi) și ACTH (39 de aminoacizi). În rudimentul lobulului
intermediar la om ACTH-ul este clivat în α-MSH (aac.1-13) și CLIP (aac.18-39), iar β-LPH este
clivat în γ-LPH și β-endorfine.
Acţiunile ACTH-ului: ACTH stimulează sinteza și secreţia de cortizol de la nivelul
cortexului adrenal, iar stimularea cronică cu ACTH induce hipertrofia corticosuprarenalei.
ACTH acționează prin intermediul receptorului său cunoscut sub numele de receptorul pentru
melanocortina 2, din familia receptorilor cuplați cu proteina G, care stimulează steroidogeneza
adrenală. De asemenea, ACTH, prin intermediul MSH realizează și pigmentarea tegumentelor.
Reglarea secreţiei de ACTH are următoarele caracteristici:
- Ritm circadian dependent atât de ritmul somn-veghe cât și de ciclul luminii cu un vârf al
secreţiei între 6 și 9 a.m. după care secreţia scade până la minim la orele 23-2, în timpul
somnului. Ritmul circadian este mediat de către nucleul suprachiasmatic prin generarea
de proteine periodice (PER1-3, CLOCK/ BMAL1 și CRYPTOCHROME) ca răspuns la
stimulul luminos transmis de tractul retinohipotalamic. Ritmul circadian de secreţie a
ACTH/ cortizol suferă perturbări la persoanele care lucrează în schimburi de noapte sau
călătoresc frecvent între zone cu fus orar foarte diferit.
- Ritm ultradian cu vârfuri corespunzătoare de cortizol, stimulate de efort fizic,
hipoglicemie, ADH.
- Este stimulată de stres (inclusiv de puncţia venoasă), prin intermediul CRH și ADH.
- Controlul multihormonal al secreţiei.
CRH stimulează secreţia pulsatilă de ACTH și sinteza POMC. Arginin vasopresina (AVP
sau ADH) este un stimulator slab, dar potenţează acţiunile CRH-ului. GHRH și Ghrelina
stimulează eliberarea de ACTH ca răspuns la hipoglicemia indusă. O serie de alți hormoni au
fost implicaţi în reglarea secreţiei de ACTH: catecolamine, angiotensina II, serotonina,
oxitocina, peptidul atrial natriuretic (ANP), colecistokinina, VIP.
Cortizolul și glucocorticoizii sintetici inhibă transcripţia genei POMC. Citokine
proinflamatorii ca Leukaemia Inhibitory Factor (LIF), interleukine (IL-1, IL6 și IL-2) stimulează
transcripţia genei POMC, sinergic cu CRH. Probabil ca acesta reprezintă o cale de feedback între
sistemul imunitar și axa hipofizo- CSR. Opiaceele și peptidele opioide endogene reprimă
eliberarea de ACTH.
- Sistemul endocanabinoid reprimă secreţia bazală și stimulată a ACTH.
Hormonii glicoproteici ai adenohipofizei sunt hormonul tireotrop (TSH) și gonadotropii:
LH (hormon luteinizant) şi FSH (hormonul foliculostimulant). Acești hormoni sunt alcătuiţi din
două subunităţi proteice, alfa şi beta, legate printr-o legătură necovalentă. Subunitatea alfa are
structură identică în toți hormonii glicoproteici (TSH, FSH, LH, și hCG); subunitatea beta diferă
la fiecare hormon, conferindu-le specificitatea biologică. Subunităţile peptidice sunt codate de
gene diferite și sintetizate separat, apoi unite; astfel, în circulaţie este secretată molecula intactă
a hormonului și un mic procent de subunităţi libere. Dintre subunităţile libere, în circulaţie
predomină subunitatea alfa, peptidul subunităţii beta fiind practic nedetectabil cu metodele
disponibile, ceea ce a sugerat rolul de etapă limitatoare al sintezei subunității beta.
TSH are o subunitate beta de 110 aminoacizi și 18 kD.
Acţiunile TSH-ului: sunt mediate de legarea subunitaţii beta de TSHR, receptorul membranar
cuplat cu proteina G specifică de la nivelul celulei tiroidiene. Efectele acestei stimulări sunt
reprezentate de:
43
- creşterea producţiei de AMPc și activarea fosfolipazei C.
- stimularea captării iodului din circulaţia sanguină în celulele foliculare tiroidiene împotriva
gradientului de concentrație.
- creşterea activităţii tiroperoxidazei cu stimularea iodinării tiroglobulinei.
- stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutivă de hormoni tiroidieni;
- creşterea volumului și vascularizaţiei glandei tiroide prin stimularea sintezei ARNm și
proteinelor.
Reglarea secreţiei.
- Secreţia hipofizară de TSH este stimulată de hipotalamus prin TRH și inhibată de
somatostatina și dopamina. Somatostatina amplifică efectul inhibitor al hormonilor tiroidieni
asupra celulelor tirotrofe. Analogii de somatostatină ca octreotidul acetat este prin urmare
folosit în tratamentul adenoamelor secretante de TSH. De asemenea, agoniştii dopaminergici
ca bromocriptina inhibă secreţia de TSH iar antagoniştii dopaminergici ca metoclopramidul
stimulează secreţia de TSH, la indivizi sănătoşi. Bromocriptina s-a dovedit utilă în
tratamentul unor cazuri de adenom secretant de TSH.
- Hormonii tiroidieni reglează prin feedback negativ secreția de TSH. Astfel că în prezența
excesului de hormoni tiroidieni TSH-ul va fi supresat, și invers, la niveluri scăzute ale
hormonilor tiroidieni TSH plasmatic sunt crescute.
- Glucocorticoizii în exces afectează sensibilitatea hipofizei la acţiunea TRH-ului, scăzând
secreţia de TSH. Estrogenii cresc sensibilitatea celulelor tirotrofe la TRH: femeile au un
răspuns al TSH-ului la TRH mai mare dacât bărbaţii.
Gonadotropinele: LH și FSH sunt hormoni glicoproteici care stimulează funcţiile
gonadelor, atât pe cea endocrină cât şi gametogeneza.
Acţiunile gonadotropinelor hipofizare sunt mediate de legarea de receptori membranari
cuplați cu proteine G de la nivelul ovarelor și testiculelor.
În testicul, FSH-ul inițiază spermatogeneza prin stimularea secreţia de factor anti-
mullerian și androgen binding globulin de la nivelul celulelor Sertoli și LH-ul stimulează
secreţia de testosteron de la nivelul celulelor Leydig și menţine spermatogeneza.
În ovar, FSH-ul stimulează dezvoltarea foliculară, dar și secreţia de estrogeni. LH-ul
stimulează secreţia ovariană de precursori ai estrogenilor și progesteron, iar la mijlocul ciclului
menstrual vârful secretor al LH determină ovulaţia.
Nivelul plasmatic bazal al FSH și LH variază cu vârsta: este scăzut înainte de pubertate
printr-un factor inhibitor hipotalamic și crescut la femeile în postmenopauză din cauza
deficitului hormonilor ovarieni.
În timpul ciclului menstrual valorile serice ale FSH și LH variază. FSH-ul creşte lent în
prima parte a fazei foliculare, are un maxim în momentul ovulaţiei, concordant cu vârful de LH
și scade în faza luteală. În faza foliculară, LH creşte lent până la jumătatea ciclului când are loc o
creştere bruscă, stimulată de estradiol, atingând un nivel de vârf care declanşează ovulaţia;
nivelul plasmatic scade apoi în faza luteală.
Reglarea secreţiei de gonadotropi este dependentă de eliberarea pulsatilă a GnRH
hipotalamic. Caracterul pulsatil al secreţiei de GnRH este esențial pentru secreţia de
gonadotropine hipofizare: infuzia continuă cu GnRH duce în timp la abolirea secreţiei de LH și
FSH prin fenomen de “down regulation”.
Steroizii sexuali circulanţi exercită influenţe asupra secreţiei de GnRH și LH/ FSH atât
prin mecanism de feedback negativ cât și prin feedback pozitiv.
- Feedback-ul pozitiv: este o particularitate întâlnită doar la femei, la mijlocul ciclului
menstrual, când acumularea de estrogeni peste o anumită concentraţie stimulează secreţia de
gonadotropi preovulator.
- Feedback-ul negativ: steroizii sexuali inhibă secreţia de gonadotrofine. În faza foliculară
44
precoce, dar și în faza luteală a ciclului menstrual, estrogenii și respectiv progesteronul
exercită un feedback negativ asupra gonadotropilor. Acelaşi efect îl exercită și testosteronul.
În afara steroizilor sexuali, mai există însă un inhibitor puternic al secreţiei de FSH: inhibina.
Inhibina este un polipeptid secretat de celulele Sertoli, respectiv celulele granuloase ovariene
care exercită un puternic efect de feedback negativ asupra secreţiei de FSH.
Imagistica
45
Cele mai frecvente tumori hipofizare secretante sunt prolactinoamele (30%), urmate de
somatotropinoame (20%), corticotropinoame (10%), tireotropinoame, gonadotropinoamele fiind
extrem de rare. Adenoamele clinic nesecretante - sunt reprezentate de fapt de o diversitate
imunohistochimică: adenoame care secretă gonadotrofine, subunitaţi alfa, ori GH sau ACTH,
fără efect biologic sau adenoame nule.
Din perspectiva mărimii deosebim:
- Microadenoame cu diametrul < 1 cm, au în general manifestări clinice legate de
hipersecreţia endocrină și nu produc insuficiența hipofizară multiplă sau sindrom
compresiv tumoral.
- Macroadenoamele au diametrul > 1 cm și dacă se extind în afara limitelor şeii turceşti
produc modificări sellare și tulburări de câmp vizual, precum şi grade variate de
insuficienţe hormonale, direct proporţionale cu dimensiunile tumorii.
Etiopatogenie
Adenoamele hipofizare sunt în majoritatea lor apariții sporadice, care se dezvoltă dintr-
un singur tip celular. Studiile genetice au arătat ca majoritatea adenoamelor sunt monoclonale,
rezultate din dobândirea unor mutații noi în celulele de origine, care se dezvoltă preferențial. În
ciuda cercetării extensive, nu s-a identificat încă o mutație singulară sau un unic defect
molecular care să fie responsabil de geneză tumorală hipofizară sau să servească drept factor
predictiv pentru evoluţia tumorală ori pentru terapie genică.
Unele gene nou izolate din tumorile hipofizare par să aibe un rol patogenic:
- PTTG (pituitary tumor transforming gene), oncogenă cu expresie crescută în unele dintre
aceste tumori, codifică securina umană ubicuitar implicată în reglarea ciclului celular.
- PTAG (pituitary tumor apoptosis gene), gena supresor are expresie deficitară într-o
proporţie din adenoamele hipofizare.
- mutaţie punctiformă în subunitatea alfa a proteinei Gs, având drept consecință activarea
autonomă a creşterii și funcţiei celulelor somatotrofe a fost identificată la 30-40% din
cazurile de adenoame secretante de GH și într-o proporţie mai mică în alte tipuri
tumorale.
- Pierderea heterozigozității la nivelul cromozomului 11q13 și 11q9 a fost demonstrată la
aproximativ 20% din tumorile hipofizare secretante de GH, PRL, ACTH, mai ales la cele
cu agregare familială.
În afara unei mutații punctiforme din celulele de origine, există tot mai multe dovezi ale
implicării unor factori de creștere care stimulează mitoza celulelor hipofizare (Tabel 2).
Hiperfuncţia hipofizară
Secreția excesivă a unuia dintre hormonii adenohipofizari se întâlnește în 60-70% din
tumorile hipofizare și se manifestă prin semne specifice hiperprolactinemiei sau hipersecreţiei de
GH/ACTH/TSH sau gonadotropi.
Diagnosticul diferenţial
- alte cauze de modificări selare (constituţionale, empty sella, anevrism), (Tabel 3)
- al sindromului de hipersecreţie
- al insuficienţei hipofizare.
Tratament
Obiectivele tratamentului sunt
- corectarea hipersecreţiei
- prezervarea funcţiei normale hipofizare
- înlăturarea sau supresia dezvoltării adenomului hipofizar.
Mijloace:
1. Tratamentul chirurgical este tratamentul de primă intenţie în cazul adenoamelor hipofizare
funcţionale, cu excepţia prolactinoamelor, abordul transsfenoidal fiind procedura de elecție.
Abordul transfrontal este folosit mai rar, mai ales în cazul tumorilor cu extensie extrasellară.
Adenoamele sunt rezecate selectiv, ţesutul normal fiind identificat și conservat. Rata de
succes este de 90% pentru microadenoame în centrele neurochirurgicale cu experiență.
Complicaţiile majore apar în 5% din cazuri: rinoree cu LCR, meningită, hemoragii
postoperatorii, amputarea campului vizual. Diabetul insipid tranzitoriu poate apare între ziua 2-
14 post operator la 15% din cazuri. La 10% din cazuri apare SIADH cu hiponatremie
simptomatică între ziua 5-14 post operator. Hipopituitarismul post operator se întâlnește rar la
microadenoame, dar atinge o frecvenţă de 5-10% la macroadenoame.
2. Radioterapia hipofizei este în prezent terapie de rezervă adresată tumorilor recurente după
chirurgie sau celor care nu răspund la terapia medicamentoasă.
48
- Radioterapia convenţională cu raze X nu se mai utilizează în prezent
- Radioterapia cu surse de energie înaltă (accelerator linear) doza totală de iradiere 45-50Gy (1.8
Gy/ ședință). Prezintă avantajul localizării mai bune, și instalarea mai rapidă a răspunsului (2
ani).
Tabel 3. Procese înlocuitoare de spaţiu localizate în şaua turcică sau paraselar
Tumori
Adenoame hipofizare funcţionale/ nefuncţionale
Craniofaringiom
Cordom
Meningiom
Sarcom
Gliom
Germinom
Schvannom
Metastaze
Defecte congenitale
Gangliocitom
Hamartom hipotalamic
Hipofiza ectopică
Chisturi: Rathke, arahnoide, epidermoide/ dermoide
Varia
Anevrisme
Hipofizita
Sarcoidoza
Histiocitoza
Granuloame cu celule gigante
Infecții
Incidenţa hipopituitarismului atinge 50-60% la 5-10 ani. Efecte adverse acute: greaţă,
stare generală de rău, otită medie seroasă; cronice: hipopituitarism, leziuni ale nervilor optici,
comiţialitate, posibilitatea apariţiei unor tumori secundare, radionecroza ţesutului cerebral.
- Gamma-knife - radiaţie gamma (60Co) ghidată stereotactic prin CT: foloseşte o energie foarte
mare concentrată pe o arie limitată. Are localizare foarte precisă, permiţând iradierea tumorilor
hipofizare cu minima iradiere a structurilor înconjurătoare.
3. Tratamentul farmacologic este individualizat în funcţie de tipul adenomului
Urmărirea după tratament:
La 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală pacienţii vor fi evaluaţi:
- Reevaluarea sindromului de hipersecreţie (dozare de PRL, GH în OGTT, IGF1, Cortizol
liber urinar și teste de supresie)
- Reevaluarea funcţiei hipofizare pe liniile gonadică, tiroidiană și suprarenală
- Reevaluarea anuală pentru recidive (atât în cazul intervenţiei chirurgicale cât și în cazul
radioterapiei).
Evoluţia naturală a adenoamelor hipofizare este lentă, insidioasă, grevată de complicaţii,
rar existând posibilitatea remisiei spontane prin necroza adenomului. Uneori infarctizarea
adenoamelor poate îmbrăca un tablou clinic acut (vezi urgenţe).
Hiperprolactinemia
Este cea mai frecventă hipersecreție hormonală hipofizară. Poate fi de origine tumorală
(prolactinom) sau reactivă, indusă de diverși stimuli ai lactotrofelor normale.
49
Prolactinomul este cea mai frecventă tumoră funcţională hipofizară și se dezvoltă din
celulele lactotrofe. Poate apărea sporadic sau în 20% din cazurile cu MEN1.
Clinica hiperprolactinemiei variază în funcţie de vârstă și sex, durata hiperprolactinemiei
și dimensiunile tumorii (când aceasta există).
Hipogonadismul indus de excesul de PRL poate îmbrăca aspecte diferite în funcţie de
vârsta de instalare:
- Pubertate intârziată la adolescent
- Sdr. amenoree secundară - galactoree- infertilitate la femeia matură
- Tulburări de dinamică sexuală și infertilitate la bărbatul adult
Femeile la menopauză și bărbații cu prolactinom au de obicei sindrom tumoral în
momentul diagnosticului cu cefalee și hemianopsie bitemporală, aceste manifestări fiind
dependente de dimensiunile tumorii care variază de la micro- la macroadenoame.
51
Tratament
În cazul microprolactinoamelor la care nu se ţinteste revenirea fertilității, tratamentul nu
este obligatoriu, deoarece acestea arareori progresează spre macroadenoame. Totusi prevenția/
terapia osteoporozei sexoidoprive este necesară.
În cazul macroprolactinoamelor, obiectivele terapeutice sunt:
- Corectarea hiperprolactinemiei
- Normalizarea funcţiei gonadale
- Înlăturarea sau reducerea adenomului hipofizar
Tratamentul de primă alegere în prolactinoamele simptomatice este cel cu agonişti
dopaminergici care reuşesc să realizeze normalizarea PRL la 68%, reducerea dimensiunilor
tumorale la proporţie de 62% din pacienţi, rezoluţia defectelor de câmp vizual la 67%,
reversibilitatea menstruaţiei la 78%, revenirea fertilităţii la 53%, îmbunătăţirea funcţiei sexuale
la 67%, dispariţia galactoreei la 86%.
Pentru cazurile rezistente la agonişti dopaminergici se indică terapia chirurgicală,
radioterapia sau terapia oncologică.
A. Tratamentul medical
Agoniştii dopaminergici acţionează prin legarea de receptorii D2 de pe membrana
celulelor lactotrofe, ceea ce inhibă sinteza și secreţia PRL precum și proliferarea celulelor
lactotrofe. Aproximativ 20% din pacienți sunt rezistenți la tratamentul cu agoniști
dopaminergici, mai ales bărbați. În general tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, după mese, și
crescut progresiv până la doza optimă. Scăderea PRL serice este rapidă și efectele clinice sunt
vizibile în câteva săptămâni. După 2 ani de tratament, la 10-15% din microprolactinoame, se pot
observa normoprolactinemii persistente și menstre ovulatorii după întreruperea tratamentului,
care în acest caz poate fi oprit.
Efectele secundare ale agoniștilor dopaminergici cele mai frecvente sunt: constipaţie,
dureri abdominale, greaţă, vomă, hipotensiune ortostatică, vertij și congestie nazală. Rareori sunt
severe și determină întreruperea tratamentului: halucinaţii, fibroză pleurală, aritmii cardiace,
leucopenie, trombocitopenie.
Există mai multe categorii de agonişti dopaminergici. Cei mai utilizaţi astăzi sunt
derivaţii de ergot, bromocriptina și cabergolina, și agonistul non-ergot quinagolid.
Bromocriptina este un alcaloid semisintetic derivat de ergotamină. Se administrează
zilnic, în una sau două prize, între 2.5 mg – 20 mg, determină o reducere promptă a nivelului
seric al PRL până la normalizare, urmată de reinstalarea menstrelor ovulatorii și dispariţia
galactoreei după 1-3 luni de tratament. La bărbaţi, libidoul, potenţa și spermograma sunt
restabilite prompt în majoritatea cazurilor. Reducerea volumului tumoral se realizează în 70-90%
din cazuri.
Cabergolina este un derivat natural de ergot, cu acţiune lungă. Este de obicei
administrată în doză de 0,25-1 mg de două ori pe săptămână, care poate fi crescută până la 4-8
mg/ săptămână în cazurile mai puțin sensibile. Are eficacitate superioară bromocriptinei și
reacţiile adverse sunt mult mai puțin frecvente și mai puțin severe. Studiile asupra pacienților cu
boala Parkinson în tratament cu cabergolina în doze>3 mg/ săptămână au identificat un risc
crescut de insuficiență tricuspitdiană, de aceea dozele mari de agonişti dopaminergici pe termen
lung necesită supraveghere ecocardiografică. Aceasta nu pare să fie prezentă în majoritatea
cazurilor în tratamentul prolactinoamelor unde dozele folosite sunt reduse.
Quinagolidul, un compus non-ergot, este eficace la doze de 0,15-0,75 mg/ zi. Are
eficacitate similară bromocriptinei, dar cu reacţii adverse mai reduse.
52
B. Tratamentul chirurgical
Are indicație în prolactinoamele rezistente la agonişti dopaminergici sau în prezența
compresiei optochiasmatice ce nu se ameliorează după tratamentul medical, ori în cazul efectelor
secundare severe la agoniști dopaminergici. Hiperprolactinemia se ameliorează la 70% din
microprolactinoamele operate, dar la doar 30% din macroprolactinoame.
Un procent variabil între 7 și 50% din prolactinoamele rezecate chirurgical recidivează.
C. Radioterapia hipofizară - este în general limitată la o minoritate de pacienţi cu
macroadenoame rezistente sau maligne. Normalizarea prolactinei apare la o treime din pacienţi,
iar controlul creşterii tumorale poate necesita până la 20 ani după terapie.
Prolactinomul și sarcina
Consilierea femeilor de vârstă fertilă în privința restabilirii fertilității ar trebui efectuată
încă de la inițierea terapiei în prolactinom. După o terapie eficientă rata fertilității crește la 37-
81%. Pentru evitarea expunerii fătului la agoniști dopaminergici, se recomandă contracepție
mecanică timp de cel puțin 3 cicluri menstruale. Deşi agoniştii dopaminergici nu au fost
demonstraţi că ar avea efect teratogen sau advers asupra evoluţiei sarcinii, având în vedere că
traversează placenta, se opreşte adminstrarea de agonişti dopaminergici în momentul
diagnosticului sarcinii. Riscul expansiunii tumorale este mai mic de 5% în microprolactinoame,
dar este semnificativ mai mare 15-30% în macroadenoame care nu au avut rezecţie chirurgicală
sau radioterapie anterior sarcinii.
Pe toată durata sarcinii este necesară monitorizarea clinică, iar dacă apar cefalee și
redurecerea câmpului vizual, se vor efectua campimetrie computerizată și RMN hipofizar fără
substanță de contrast. În situaţia unei creşteri tumorale semnificative se poate opta între
reinstituirea terapiei cu agonist dopaminergic, naştere prematură sau întrerupere de sarcină, în
funcţie de vârsta sarcinii la momentrul evoluţiei tumorale.
Acromegalia și gigantismul
Acromegalia este o boala rară, având o prevalenţă de 6 cazuri la 100.000 și o incidenţă
anuală de 3-4 cazuri noi la 1 milion. Tabloul clinic este consecinţa excesului de GH care produce
consecutiv creşterea IGF-I. Apariţia acestui exces înaintea finalizării procesului de creştere
staturală va da naştere la gigantism, iar după închiderea cartilajelor de creştere va rezulta în
mărirea extremităţilor - acromegalie. Pe lângă modificarile scheletice, excesul de GH produce
tulburări metabolice și viscerale cu un impact major asupra morbidităţii și mortalităţii
pacienţilor.
Etiologie
Acromegalia și gigantismul sunt aproape întotdeauna consecinţa unor adenoame
hipofizare secretante de GH și doar rareori datorate hiperplaziei somatotrofe netumorale.
1. Adenoame hipofizare: somatotropinom pur, adenom mamosomatotrop sau mixte însumează
peste 99% din cazuri. Sunt cel mai adesea sporadice, şi doar în 5% din cazuri asociate cu
sindroame familiale: MEN1, sdr. Carney sau FIPA. Rareori adenomul hipofizar poate fi localizat
ectopic: sfenoidal sau în sinusurile parafaringiene.
2. Tumori secretante de GHRH- ectopic (sunt rare și induc hiperplazie somatotrofă netumorală).
Dintre acestea:
-mai mult de jumătate sunt tumori carcinoide neuroendocrine (bronșice, gastrointestinale/
pancreatice)
- 21% sunt tumori de insule pancreatice
- 7% sunt carcinoame pulmonare cu celule mici
- 3% sunt adenoame adrenale, carcinom medular tiroidian, feocromocitom
- hamartom, ganglioneurom hipotalamic, coristom (rare)
53
3. Secreţia ectopică de GH (din tumori ale pancreasului endocrin sau limfoame) este foarte rară.
Adenoamele secretante de GH sunt de obicei macroadenoame în momentul
diagnosticului şi foarte puţine (20%) sunt diagnosticate ca microadenoame. Din punct de vedere
imunohistochimic se deosebesc: somatotropinoame cu granule dense și cu granule rare, acestea
din urmă având un comportament mai agresiv (invazive, recidivante), iar aproximativ 25%
secretă atât GH cât și PRL: somatomamotropinoame, adenoame cu originea în celule stem
acidofile sau tumori mixte plurihormonale, secretante de GH, ACTH, TSH sau subunități alfa.
Patogenie
40% dintre adenoamele sporadice secretante de GH prezintă o mutaţie la nivelul proteinei
GS cu creşterea consecutivă a AMPc. În formele de acromegalie familiale, rare, se cunosc mutaţii
ale genelor: MEN1 (sdr. MEN1), CDKNIB (MEN4), PRKAR1A (sdr. Carney), AIP (acromegalia
familială izolată) SDHD (acromegalie și paraganglioame familiale).
Fiziopatologie
Acromegalia e caracterizată de o secreție autonomă de GH cu dinamică anormală: nu
răspunde la elementele de feedback negativ fiziologic (hiperglicemie, IGF1 plasmatic).
Administrarea de TRH și GnRH produc eliberare de GH, ceea ce nu se întâmplă normal.
Hipersecreţia de GH stimulează producţia de IGF-I cu creşterea nivelului său plasmatic.
Excesul de IGF-I promovează creşterea și proliferarea (sinteza proteică, ADN, ARN) cu
deformarea caracteristică a oaselor, cartilajelor și ţesuturilor moi, totodată cu visceromegalie.
Acţiunile directe ale GH asupra metabolismelor intermediare produc perturbări ale acestora
(hiperglicemie, hipertrigliceridemie, hipercalcemie), la randul lor generatoare de complicații:
diabet zaharat, ateroscleroză, boala cardiacă ischemică, litiaza renala.
Clinica
În formele sporadice vârsta la debutul bolii este in jurul a 40 ani, iar evoluţia până la
diagnostic e de 5-10 ani. In formele familiale vârsta medie la debut este de 25 de ani. Incidenţa
pe sexe este aproximativ egală. Manifestările clinice din acromegalie, sunt cuprise in Tabel 5.
Complicaţii
Dacă excesul de GH nu este controlat terapeutic, speranța de viață a pacienților se reduce
cu circa 10 ani. Mortalitatea creşte de 3 ori în acromegalia netratată prin complicațiile
cardiovasculare și cerebrovasculare, boli respiratorii si neoplasme.
Complicaţii cardiovasculare:
- Hipertensiune arteriala secundara
- Boala cardiaca ischemica
- Cardiomiopatie hipertrofica, cu disfunctie diastolica
- Aritmii, insuficiente valvulare
- Insuficientă cardiacă
- Boli cerebro-vasculare
Complicaţiii endocrino-metabolice:
- Rezistenţa la insulină cu scăderea toleranţei la glucoză;
- Diabet zaharat secundar apare la 25% din pacienti
- Hipertrigliceridemie
- Hipogonadism hipogonadotrop
- Insuficienta tiroidiana si corticotropa se intalnesc mai rar
- Asocieri MEN 1: hiperparatiroidism, tumori pancreatice
Complicaţii respiratorii:
- Sindromul apneei de somn obstructivă si centrală apare la 60% din pacienti.
55
Complicaţii ale metabolismul calcic si osos:
- Hipercalcemie prin creştere a absorbţiei calciului si a eliminarii lui urinare ca urmare a
stimularii 1-hidroxilazei renale cu creşterea consecutivă a calcitriolului.
- Artropatii cu pirofosfat datorate creşterii reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor.
- Artropatii degenerative
- Discopatii calcificate
Complicaţii neuromusculare
- Miopatie;
- Compresia rădăcinilor nervilor spinali cu sd. amiotrofic consecutiv, sd. tunel carpian
Polipoză colonică si neoplazii digestive. S-a raportat o incidentă crescută a polipilor si
neoplaziilor colonice la pacientii cu acromegalie dar legătura cauzală nu a fost bine stabilită.
Urmărirea colonoscopică a acestor pacienţi trebuie incepută la vârsta de 40 ani.
Laborator
- glicemie crescută a jeun/ postprandial
- insulina crescută
- fosfor crescut
- posibil hipercalcemie cu calciurie crescută.
Diagnosticul hormonal se bazează pe testul de supresie a GH la hiperglicemia provocată
de administrarea a 75g glucoză: la normal hiperglicemia supresează secreţia de GH <1 ng/ ml,
supresie care nu se produce in acromegalie. Cu metode mai sensibile de dozare (IRMA), pragul
supresiei normale a GH a fost coborat la 0.4ng/ ml.
Profilul de GH pe 24 de ore (5 probe in 12 ore) poate înlocui testul de supresie la
pacienţii diabetici. O medie a valorilor de GH peste 2,5 ng/ ml este definitorie pentru
acromegalia activă.
Dozarea IGF-I plasmatic, cu valori crescute pentru varsta si sex, are valoare de
confirmare. Dozarea GH bazal sub 0,4 ng/ml in prezenţa IGF1 normal exclude
acromegalia.
Rareori este necesara dozarea de GHRH, doar atunci cand nu se evidentiaza imagistic
adenom hipofizar.
Imagistica
- RMN/ CT hipofizar cu substanţă de contrast evidenţiază tumora (cel mai adesea
macroadenom) şi descrie raporturile anatomice cu ţesuturile învecinate.
Diagnosticul imunohistochimic confirmă caracterul secretant al tumorii pozitivă pentru
GH sau GH si PRL.
Radiografiile osoase (craniu, membre, coloana) pot evidentia modificarile generate de
hipertrofia osoasă: prognatismul, lărgirea sinusurilor frontale si maxilare, hiperostoză frontală,
deformarea in mănunchi a vârfurilor falangelor, modificări chistice ale oaselor distale carpiene,
precum si consecinte ale prezentei unui macroadenom hipofizar: lărgirea seii turcice, eroziuni ale
peretilor ososi ai acesteia.
Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial constă in diagnosticul formei etiopatogenice.
Secreţia ectopică de GH sau GHRH se întâlneşte foarte rar si este este suspectată atunci
când nu se poate demonstra imagistic un adenom hipofizar sau histologia hipofizară evidenţiază
hiperplazie in absenţa unui adenom. Dozarea de GHRH împreună cu imagistica toraco-
abdominală pot identifica drept cauză secreţia ectopică dintr-o tumoră pulmonară sau pancreatic.
56
Tratament
Este obligatoriu prin natura complicaţiilor bolii.
Obiective:
- indepărtarea tumorii/oprirea cresterii tumorale;
- controlul secreţiei de GH;
- menţinerea funcţiei hipofizare normale
- scăderea incidenţei complicaţiilor si a mortalitatii
Analogii de somatostatină
Octreotid - acetat, analog al somatostatinei cu timp de injumatatire lung scade nivelul
GH şi IGF-I la 70% din cazuri, până la normalizare la 25% la pacienţii naivi. S-a raportat şi
reducerea volumului tumoral în grade variabile la 80% dintre pacienţi, efect care devine aparent
după primele 3 luni de tratament.
Dozele de octreotid sunt cuprinse între 50-200μg x 3/ zi cu maxim până la 1500 mcg/ zi
la administrarea s.c. utilizată în trecut. În prezent se utilizează preparatul depot octreotid-LAR
10-40 mg i.m. o dată la 4 săptămâni.
Indicaţiile sale sunt reprezentate de tratamentul pacienţilor cu tumori nerezecabile sau cu
răspuns incomplet la tratamentul chirurgical, sau postradioterapie în perioada până la instalarea
efectelor. După radioterapia hipofizară tratamentul cu analogi de somatostatină va fi întrerupt
anual pentru reevaluarea efectelor radioterapiei.
Tratamentul este scump, şi administrat cronic prezintă reactii adverse ca litiaza biliară, alterarea
tranzitului intestinal, uneori agravarea diabetului zaharat.
Lanreotid SR este un alt derivat de somatostatină ce se administrează în doze de 30 mg
i.m. la fiecare 7/10/14 zile sau în forma s.c. Lanreotid Autogel 60-120 mg la 4 săptămâni.
Pasireotid/ (SOM23) analog de somatostatină cu afinitate pentru o gamă mai largă de
receptori somatostatinergici a demonstrat în studii clinice superioritatea faţă de octreotid/
lanreotid în acromegalie.
Agoniştii dopaminergici sunt mai puţin eficace în acromegalie decât în prolactinoame,
dar pot fi utilizaţi mai cu seamă la pacienţi cu IGF1 sub dublul normalului sau în prezenţa unei
tumori cu secreţie mixtă de GH şi PRL în asociere cu analogi de somatostatin. Dozele sunt
cuprinse între 10-60 mg/ zi de bromocriptină, respectiv 1.5-3.5 mg de cabergolină săptămânal,
aceasta din urmă fiind mai eficientă.
57
Antagoniştii de receptor pentru GH (pegvisomant) blochează legarea GH de receptorii
periferici si ii antagonizează actiunea, normalizand valorile de IGF1 la 90% din cazuri, dar nu
scad secretia tumorala de GH. Au indicaţie terapeutică în formele rezistente la agoniştii de
somatostatină. Necesită prudenţă in monitorizarea funcţiei hepatice si a tumorii restante, întrucât
s-au constatat cazuri de creştere a volumului tumoral hipofizar. Se poate utiliza și în combinație
cu analogii de somatostatină.
Radioterapia clasică sau astereotactică este considerată tratament adjuvant în
acromegalie. Instalarea efectului terapeutic este lentă (>2 ani) cu scăderea graduală a secreţiei de
GH până la 10 ani postradioterapie, iar incidenţa hipopituitarismului este apreciabilă după 10
ani.
Radioterapia stereotactică (gammaknife sau ciberknife) este mai rapid eficace (1-2 ani)
dar nu are proba timpului suficient de îndelungată pentru aprecierea efectelor secundare la
distantă.
Răspunsul la tratament se apreciază prin reducerea cefaleei, a ţesuturilor moi, a
hipersudoraţiei, a intolerantţei la căldură si ameliorarea/ dispariţia apneei de somn. Metabolic se
ameliorează toleranţa la glucoză, hiperinsulinemia și hipercalcemia. Prognosticul este marcat de
eficiența tratamentului, demonstrându-se reducerea mortalității la nivelul celei din populația
generală la pacienții vindecați. Controlul evoluţiei spre complicaţii se obţine printr-un diagnostic
cat mai precoce, urmat de tratamentul eficient atât al acromegaliei cât și al comorbidităţilor
asociate.
Adenoame secretante de ACTH pot fi silenţioase clinic, dar cel mai adesea sunt cauza
bolii Cushing, care va fi discutată in capitolul Corticosuprarenala.
Adenoame secretante de TSH sunt foarte rare. Se manifesta clinic prin hipertiroidism
cu guşă în prezența unui TSH crescut, asociind variabil sindrom compresiv tumoral hipofizar și
hipopituitarism. Pot co-secreta și GH sau prolactină, dar clinica determinată de
hiperprolactinemie sau acromegalie nu este dominantă.
Diagnostic:
- hipertiroidism clinic manifest
- fT4 si TSH crescute
- creşterea raportului subunităţii alfa/ TSH>1
- RMN/ CT hipofizar
Diagnostic diferenţial
- insuficienţa tiroidiană primară cu hiperplazie hipofizara reactiva la stimulare prin TRH.
- sd. de rezistenţă hipofizara la h. tiroidieni (test la TRH)
Tratamentul este chirurgical în principal, dar rezecţia completă este rareori posibilă,
deoarece majoritatea acestor adenoame sunt mari si invazive. La 66% din pacientidupa chirurgie
se normalizeaza valorile hormonilor tiroidieni. La restul normalizarea TSH-ului se obtine după
tratamentul cu octreotid acetat cu ameliorarea simultana a tulburarilor de camp vizual si
reducerea adenomului hipofizar la 50% dintre pacienti.
Iradierea postoperatorie este de asemenea folosită pentru tratamentul tumorilor reziduale.
Daca hipertiroidismul persistă, este necesar tratamentul cu antitiroidiene de sinteza ablativ
tiroidian cu I131 sau tiroidectomia.
Adenoamele secretante de gonadotropi se prezintă cel mai adesea sub formă de
adenoame clinic nesecretante, cu manifestări de tip sd. compresiv tumoral şi insuficienţă
hipofizară, fiind imunohistochimic pozitive pentru subunitaţi alfa şi beta ale gonadotropilor.
Rareori adenoame secretante de FSH pot genera fenomene de hiperstimulare ovariana sau
macroorhitism la bărbaţi. Paraclinic, se detecteaza ocazional FSH crescut în plasmă, subunități
alfa și beta FSH, rar beta LH. Testul la TRH stimulează nivelul gonadotropinelor și subunităților
alfa secretate aberant. Tratamentul este chirurgical (vezi adenoamele clinic nesecretante).
58
Adenoamele clinic nesecretante se manifestă în principal prin sindrom tumoral și
insuficienţă hipofizară, fiind adesea macroadenoame.
Investigațiile de laborator în tumorile nesecretante se efectuează în scopul diagnosticului
diferential al tipului tumoral si pentru identificarea hipopituitarismului. Valorile normale ale
IGF1 exclud secretia aberanta de GH, valori ale PRL <100 ng/ ml fac improbabil un
prolactinom, iar boala Cushing se poate exclude printr-un test de supresie la dexametazona 1 mg
overnight.
Imunohistochimic, aceste adenoame produc mici cantitaţi de hormoni de obicei
glicoproteici sau subunităţi alfa care nu determină manifestări clinice specifice.
Tratamentul este in principal chirurgical si are o rată de succes similară oricărui
macroadenom. Desi cel mai adesea nu se reuseste excizia completa a adenomului, la 70% din
cazuri se amelioreaza campul vizual si hipopituitarismul prezent preoperator. Chiar dupa o
rezectie completa, la 15% din cazuri apar recidive la 5-6 ani postoperator. Utilizarea
radioterapiei postoperatorii in macroadenoamele hipofizare nesecretante este controversată. La
ora actuală radioterapia este rezervată cazurilor cu resturi tumorale postoperatorii care cresc
progresiv, pentru evitarea riscului semnificativ de hipopituitarism ca şi al efectelor secundare
legate de deteriorarea vizuală si de apariţie a unei malignităţi secundare postradioterapie.
Tratamentul cu agonisti dopaminergici are eficacitate redusa la mai putin de 10% din pacienti.
Incidentaloamele hipofizare sunt tumori obişnuit benigne, detectate intâmplător, in
cadrul unor explorări imagistice craniocerebrale si de obicei nu afecteaza funcţia hipofizara.
Studii necroptice au aratat ca 10-20% dintre persoanele decedate fără suspiciune de tumoră
hipofizară pot avea astfel de tumori. Clinic, pacientii sunt asimptomatici, iar examenul clinic si
laborator se cere pentru a exclude hipersecreţie/insuficienţă hormonală la debut (ex. Cushing
sau acromegalie). Investigaţiile paraclinice includ: dozare de PRL, IGF1, cortizol liber urinar,
teste funcţionale tiroidiene, o evaluare neurooftalmologică şi repetarea RMN/TC hipofizar la 6
luni, 1, 2 si 5 ani.
Carcinoamele hipofizare sunt tumori foarte rare care se definesc ca maligne doar in
prezenţa metastazelor la distanţă sau in sistemul nervos central. Carcinoamele hipofizare se
prezintă iniţial ca macroadenoame invazive, recurente, care ulterior metastazează la nivel
hepatic, ganglionar, pulmonar, osos si mai rar cerebro-spinal. O treime din acestea secretă PRL
sau sunt clinic nefuncţionale, si mai putin de o treime sunt secretante de ACTH, iar circa 2%
produc GH.
Craniofaringioamele sunt tumori disembrioplazice cu originea in resturi celulare
epiteliale ale pungii lui Rathke. Pot fi localizate intra- sau supraselar si prezinta invazie locala.
Caracteristic asociază calcificări si chisturi, ceea ce le confera un aspect caracteristic la ex.
radiologic/ CT. In peste 50% din cazuri diagnosticul se pune in copilărie sau adolescenta, modul
de prezentare fiind cu cefalee, varsaturi, hidrocefalie, tulburări de creştere, pubertate întârziată.
Circa 90% din pacienti prezinta hipopituitarism, jumatate dintre copii avand retard de crestere,
iar 10% prezinta si diabet insipid central. Tratamentul constă în rezectia chirurgicală a tumorii
care este foarte aderenta de tesuturile inconjuratoare şi de obicei nu poate fi rezectata complet,
ceea ce face necesara asocierea radioterapiei pentru tumora reziduala. Deşi tumori benigne,
recidivează frecvent, la 75% din cazuri in absenta radioterapiei. Aceasta din urma imbunatateste
supravietuirea la 10 ani pana la 70-90%, cu riscul unor tumori maligne cerebrale secundare.
Tratamentul medical de substitutie al insuficientei hipofizare este necesar toata viata in
majoritatea cazurilor.
Insuficienţa hipofizară
Hipopituitarismul reprezintă diminuarea în grade variabile a unuia sau mai multor
hormoni hipofizari. Poate fi congenital sau dobândit în urma unei afecţiuni adenohipofizare/
hipotalamice.
59
Panhipopituitarismul (insuficienţa hipofizară totală) se instalează insidios prin pierderea
progresivă a secreţiei hormonale într-o cronologie specifică: GH, gonadotropii, TSH, ACTH. Se
manifestă clinic la o reducere a funcţiei hipofizare cu 75%.
Etiologie:
- Defecte congenitale: mutaţii ale factorilor de transcriptie, hipo-/ aplazia hipofizară, displazia
septo-optică, sdr. „empty sella” primar, afecţiuni hipotalamice congenitale (sdr. Prader Willi,
sdr. Kallman, sdr. Laurence – Moon-Biedel), tumori congenitale de SNC, encefalocel.
- Afecţiuni vasculare: infarctul hipofizar apare în context tumoral, al utilizării de
anticoagulante sau consecutiv hipovolemiei ori tulburărilor de coagulare legate de o
complicaţie hemoragică în sarcină (Sd. Sheehan). Poate avea manifestări acute mai ales în
cazul unui infarct tumoral cu apariţia comei hipofizare. Alte cauze vasculare: vasculite,
siclemie.
- Invazivă: macroadenoame hipofizare craniofaringioame, tumori paraselare, chist Rathke,
limfoame şi leucemii, metastaze hipofizare.
- Iatrogen: insuficienţa hipofizară este o complicaţie cronică relativ frecventă a terapiei
chirurgicale, dar mai ales radioterapiei adenoamelor hipofizare.
- Boli infiltrative ce interesează tija pituitară: sarcoidoza, hemocromatoza, histiocitoza X.
- Autoimună: hipofizita limfocitară apare mai ales la femei în sarcină şi se asociază (50%) cu
alte afecţiuni endocrine autoimune. Poate da deficit izolat de ACTH, PRL.
- Traumatisme craniocerebrale.
- Infecţii: tuberculoză, sifilis, pneumocystis carinii, micoze (histoplasmoza), parazitoze
(toxoplasmoza).
- Izolată: această categorie include deficite izolate ale hormonilor hipofizari. Poate avea cauze
genetice sau idiopatice.
Patogenie şi clinică
Deficitul de GH la nou-născut se manifestă prin hipoglicemie agravată de coexistenţa
altor deficite hipofizare. Deficitul instalat în copilărie se manifestă prin nanism armonic (Fig. 4).
Deficitul de GH la adulţi este un concept clinic conturat în ultimele trei decenii care include:
modificări ale compoziţiei corporale cu: creşterea masei de ţesut gras cu dispoziţie centripetă,
scăderea masei musculare şi a raportului ţesut muscular/ adipos, tulburări metabolice cu risc
cardiovascular crescut, masă osoasă scăzută cu risc de fracturi, tulburări afective cu scăderea
consecutivă a tonusului psihic şi calităţii vieţii si mortalitate sporită.
- deficitul de gonadotropi instalat în perioada copilăriei va genera pubertate întârziată (Fig. 4),
iar dacă apare postpubertar se manifestă cu oligo-amenoree, infertilitate, scăderea libidoului,
dispareunie şi osteopenie la femei, respectiv scăderea libidoului şi disfuncţie erectilă la
bărbaţi. Menţinerea hipogonadismului timp îndelungat poate de asemenea produce
osteopenie/ osteoporoză, şi regresia caracterelor sexuale secundare la bărbat.
60
Fig. 4 Nanism hipofizar şi hipogonadism hipogonadotrop asociat cu hipoplazie hipofizară
şi incisiv central unic (din colecția dr. M. Mușat)
Măsuri de siguranţă
Pacienţii cu insuficienţă hipofizară trebuie sa poarte permanent asupra lor un card cu
menţiunea insuficienţei corticosuprarenale şi/ sau a diabetului insipid şi indicaţii terapeutice. De
asemeni să aibe la domiciliu HHC pentru administrare injectabilă la nevoie.
Hipofizita limfocitară
Este o afecţiune inflamatorie autoimună rară ce apare mai ales la femei în primul an
postpartum. Se poate asocia cu alte boli autoimune ca tiroidita limfocitară cronică sau anemia
Biermer. Se manifestă prin sdr. compresiv tumoral (cefalee si tulburari de câmp vizual),
insuficienta hipofizara tranzitorie sau permanenta, mai ales manifestata pe liniile cortico- şi
tireotrofă şi mai rar gonado- şi somatotrofă (invers decât în etiologia tumorală a insuficienţei
hipofizare). Foarte rar se poate manifesta insuficiența hipofizara izolata, a unui singur hormon.
Paraclinic: VSH crescut, teste hormonale revelatoare de hipopituitarism, hiperprolactinemie
moderată. Imagistic, pe RMN, leziunea nu poate fi diferențiată de un macroadenom hipofizar.
Biopsia leziunii este necesară pentru diagnostic diferenţial atunci cand prezentarea nu este tipică.
Histologic se constată infiltrat limfoplasmocitar cu variabile grade de distrugere a parenchimului
glandular şi fibroză.
Tratamentul este cel substitutiv al hipopituitarismului si corticoterapie antiinflamatorie.
Chirurgia hipofizară în scop decompresiv este rezervata cazurilor cu compresie optochiasmatică.
Sindromul de şa turcică goală (empy sella syndrome)
- Sd. „empty sella” primar este consecinţa relaxarii diafragmului sellar care permite
pătrunderea LCR în interiorul şeii turceşti. Modificări ale şeii turceşti se datorează
presiunii exercitate de LCR care duce și la aplatizarea hipofizei pe planşeul selar.
- Sd. “empty sella” secundar unui adenom hipofizar infarctizat sau radiotratat sau
postoperator, după infarct hipofizar sau hipofizita limfocitara, situatii in care se
asociază cu insuficienţa hipofizară.
Diagnosticul este sugerat de CT şi confirmat de RMN în ambele cazuri.
Bibliografie:
1. Asa SL, Ezzat S. Molecular determinants of pituitary cytodifferentiation. Pituitary 1999;
1(3-4):159-168.
2. Tannenbaum GS, Martin JB. Evidence for an endogenous ultradian rhythm governing
63
growth hormone secretion in the rat. Endocrinology 1976; 98(3):562-570.
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-
hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402(6762):656-660.
4. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E. Neuroendocrine
and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur J
Pharmacol 2002; 440(2-3):235-254.
5. Grigorie D, Musat M. HIPOFIZA. In: Grigorie D, editor. Endocrinologie Clinica.
Bucuresti: Editura Universitara Carol Davila, 2008: 33-71.
6. Melmed S, Jameson J. Afectiunile adenohipofizei si ale hipotalamusului. In: Longo DL,
Kasper DL, Jameson JL, FAuci AS, Hauser SL, oscalzo J, editors. Harrison
Endocrinologie. Bucuresti: ALL, 2014: 16-49.
7. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell 1999; 96(2):271-290.
8. Ray DW, Ren SG, Melmed S. Leukemia inhibitory factor regulates proopiomelanocortin
transcription. Ann N Y Acad Sci 1998; 840:162-173.
9. Cota D, Steiner MA, Marsicano G et al. Requirement of cannabinoid receptor type 1 for
the basal modulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. Endocrinology
2007; 148(4):1574-1581.
10. Tahir A, Chahal HS, Korbonits M. Molecular genetics of the aip gene in familial pituitary
tumorigenesis. Prog Brain Res 2010; 182:229-253.
11. Javosky BR ADFJ. Hypothalamus and Pituitary Gland. In: Gardner D SD, editor.
Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology. Mc Graw Hill Companies, 2011: 65-114.
12. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin
North Am 2008; 37(1):263-75, xi.
13. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR et al. Diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol
Metab 2011; 96(2):273-288.
14. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of
prolactinomas. Endocr Rev 2006; 27(5):485-534.
15. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD et al. A consensus on criteria for cure of
acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(7):3141-3148.
16. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D et al. Expert consensus document: A consensus on
the medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2014; 10(4):243-248.
17. Colao A, Bronstein MD, Freda P et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a
head-to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(3):791-799.
18. Turner HE, Wass JA. GH Replacement Therapy in Adults. In: Turner HE, Wass JA,
editors. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford: Oxford
University Press, 2009: 108-113.
19. Turner HE, Wass JA. Growth and Stature. In: Turner HE, Wass JA, editors. Oxford
Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford University Press, 2009: 532-
549.
64