PUBERTATEA NORMALĂ ȘI PATOLOGICĂ

Camelia Procopiuc

Definiție: reprezintă perioada de timp in care are loc maturizarea sexuală a individului cu
dobânditea funcționalitații organelor reproductive.Termenii de pubertate și adolescență sunt
utilizați pentru a defini schimbările fiziologice, psihologice și sociale prin care copilul devine
adult capabil de reproducere.

Fiziologia procesului de maturizare pubertară.

Pubertatea apare prin creștera secretiei de gonadotrop-releasing hormone (Gn RH)
hipotalamic care determină cresterea pulsatilă a secreției de LH (hurmon luteinizant) și FSH
(hormon foliculo-stimulant) hipofizar- care conduc la producerea steroizilor sexuali din gonade.
Steroizii sexuali dezvoltă caracterele sexuale secundare.

Debutul pubertații.
-cascada de evenimente pubertare are la bază dezinhibarea pulsațiilor GnRH din neuronii
hipotalamici medio-bazali (aria preoptică și nucleul arcuat);
- în perioada copilariei generatorul de pulsuri GnRH este inhibat prin sistemele inhibitoare din
SNC (rețeaua neuronală GABA-ergica)- care predomonă in această perioada;
- in apropierea pubertății tonusul inhibitor GABA-ergic este supresat de rețeaua neuronală
stimulatorie (Kispeptina, neurokinina B, neuronii glutamat-ergici, etc.);
- în acest mod crește amplitudinea și frecvența pulsurilor GnRH cu stimularea celulelor
gonadotrofe hipofizare (Fig. 1);
- inițial aceasta stimulare se evidențiază prin descărcarea pulsatilă a LH în timpul somnului iar
pe măsură ce pubertatea progresează - crește frecvența și amplitudinea pulsurilor LH dar și a
FSH;
- la fete nivelele de FSH cresc progresiv cu aproximativ 1 an înainte de creșterea LH-ului iar la
băieți LH și FSH cresc simultan la începutul pubertății.

65
 Fig. 1 Puls-generatorul GnRH la începutul pubertății.
Legendă: pe măsura apropierii de pubertate tonusul inhibitor exercitat de sistemul neuro-
inhibitor atât asupra sistemului neuro- stimulator cât și asupra GnRH – scade (săgeata rosie
subțire); in acest fel sistemul stimulator va avea tonus crecut (săgeată verde groasă) cu
stimularea GnRH (creșterea amlitudinii și frecvenței pulsațiilor acestor nuclei) pulsuri ce
determină la rândul lor secreție pulsatilă de LH și FSH hipofizar. Actual se consideră sistemul
Kispeptină - receptor Kiss1 (GPR54) elementul esențial al sistemului neuroexcitator al
generatorului de pulsuri GnRH

Evenimentele pubertare
La băieți
- LH stimulează celulele Leydig testiculare pentru a produce testosteron acesta inducând
dezvoltarea caracterelor sexuale masculine;
- Testosteronul modulează secreția de LH; definește caracterele sexuale secundare masculine,
procesul de creștere și maturizare osoasă;
- FSH ocupă receptorii săi din celulele Sertoli testiculare și induce spermatogeneza;
- spermatogeneza depinde de interacțiunea complexă între variații factori paracrini, autocrini și
hormonali;
- Inhibina B produsă de celulele Sertoli exercita feedback negativ pe secreția FSH;
- SHBG (sex hormone binding globuline) - transportorul steroizilor sexuali în sânge – scade ca și
nivel așa fel încât androgenii liberi cresc.
La fete
- LH stimulează proliferarea celulelor foliculare tecale și în timpul fazei foliculare a ciclului
menstrual induce secreția de androgeni din celulele tecale;
- FSH:-induce proliferarea celulelor granuloase foliculare;
-crește expresia receptorilor LH în celulele granuloase;
-crește activitattea aromatazei cu conversia adrostendionului în estronă și a testosteronului
în estradiol;
-crește producerea progesteronului.
- Estradiolul (E2) – activează receptorii FSH din celulele granuloase inducând proliferarea
celulelor foliculare.
- Induc apariția caracterelor sexuale secundare, redistribuția ginoidă a ţesutului gras și
66
maturizarea osoasă.
- Progesteronul - asigură feed-beck negativ la nivelul axului hipotalamo-hipofizar și participă la
dezvoltarea țesutului mamar și dezvoltarea endometrului.
- Inhibina B - produsă de celulele granuloase din foliculii ovarieni preantrali și inhibina A
produsă de foliculii antrali și de corpul luteal - au rol în inhibarea secreției de FSH și în selecția
foliculului dominant.
- Ovulația rezultă din interacțiunea LH, FSH și E2 în dezvoltarea foliculului primordial.
- SHBG descrește la pubertate dar în mai mică măsură față de băieți.

Fiziologia ciclului menstrual:

În timpul embriogenezei celulele germinale primordiale migrează la nivelul ovarelor și
dezvolta foliculul primordial. La naștere există 1-2 milioane de foliculi primordiali, până la
menarhă mai rămân 500.000 (restul se atreziază) iar la menopauza circa 100 de foliculi. Fiecare
folicul conține ovocitul oprit în profaza primei diviziuni reduccționale (meiotice).
Faza foliculară (Fig. 16) a ciclului menstrual (durează 14 zile dar poate varia) - la
începutul ciclului menstrual se recrutează 15-20 foliculi primordiali din care doar unul va fi
dezvoltat ca folicul matur de Graff, ceilalți devenind atrezici.
În ziua 1 a fazei foliculare cresc nivelele de FSH ca rezultat al scăderii tonusului inhibitor
determinat de estradiol și progesteron – prin scăderea acestora la sfârșitul ciclului anterior;
FSH-ul astfel dezinhibat va stimula foliculii ovarieni să secrete estraogeni inducând expresia
aromatazei în celulele granuloase. Creșterea E2 duce la scăderea secreției de LH și FSH. În acest
timp este selectat un folicul dominant care are mai mulți receptori FSH decât ceilalți – de aceea
necesită mai puțin FSH pentru a secreta din ce în ce mai mult E2. La o anumită concentrație a E2
feedback-ul negativ al acestuia pe hipofiză devine din negativ – pozitiv inducând pisc
preovulator de LH.
Faza luteală (totdeauna 14 zile) (vezi Fig. 2) - LH-ul descărcat preovulator determină
intrarea oocitului în faza finală a primei diviziuni meiotice acesta devenind oocit secundar.
Foliculul se rupe și descarcă ovulul in cavitatea peritoneală și de aici în trompe (ovulația).
LH-ul induce luteinizarea celulelor granuloase și tecale ale foliculului formând corpul
galben sau corpul luteal. Acesta sintetizează progesteron care conduce la modificarea
endometrului uterin căruia îi induce faza secretorie, îngroșându-l.
Progesteronul atinge piscul maxim secretor la 5-7 zile post-ovulator și face feedback
negativ pe GnRH căruia îi determină scăderea frecvenței pulsațiilor. Ca urmare a acestui lucru
descrește secreția FSH și LH determinând pierderea receptorilor de la nivelul corpului luteal.
În absența sarcinii corpul luteal devine atretic (corpus albicans), nivelele de progesteron
și estradiol scad ceea ce lasă FSH–ul să crească începând un nou ciclu.
Menarha
În timpul pubertății nivelele de estradiol sunt fluctuante reflectând valurile succesive de
maturizare foliculară - care inițial nu ajung îi stadiul de ovulație. Endometrul uterin este afectat
de aceste schimbări suferind etape de proliferare și regresie până la un punct când este atinsă o
grosime critică la care o nouă scădere a concentrației de estrogeni duce la prima menstruație
(menarha- eliminare a endometrului prin privare estrogenică).
Prima ovulație are loc la 6-9 zile după menarha acest timp fiind necesar dezvoltării
feedback-ului pozitiv al estrogenilor la nivel hipofizar.

67
 Fig. 2 Fazele ciclului menstrual

Fig. 3 Prezentarea schematică a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal

68
 Steroizii adrenali
Androgenii adrenali - produși la nivelul reticulatei adrenalei încep să crească din perioada
prepubertară. Fenomenul se numește „adrenarha“. La fete dehidroepiandrosteronul (DHEA) și
dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) cresc în jurul vârstei de 6-7 ani. Androstendionul începe
să crească cu 1-2 ani mai târziu. La băieți DHEA și DHEAS cresc in jurul vârstei de 8-9 ani
urmate de creșterea Androstendionului cu 1-2 ani mai târziu. Adrenarha apare înaintea creșterii
secreției de gonadotropi.
Androgenii adrenali sunt responsabili de apariția părului pubian (împreuna cu androgenii
gonadali) - fenomen denumit „pubarha“ și de apariția părului axilar. Ei nu par a avea un rol
decisiv în apariția pubertății.

Axul GH- IGF1 în pubertate

La pubertate secreția de hormon de creștere somatotrop (STH) sau Growth hormon (GH)-
crește concomitent cu creșterea gonadotropilor. Nivelele GH/24 ore cresc prin creșterea ratei
maxime secretorii GH (amplitudinea pulsațiilor GH) și a masei GH pe pulsație.
Există diferențe între băieți și fete în ce privește creșterea secreției de GH: fetele au
creștere semnificativă a nivelelor circulante GH începând cu stadiul Tanner 2 al dezvoltarii
mamare. La băieți piscul secreției GH este după atingerea stadiului 3 pubertar (Fig. 6). La
ambele sexe piscul secreției GH coincide cu piscul vitezei de creștere în înălțime.
În timpul dezvoltării pubertare există interacțiuni strânse între GH și hormonii steroizi
sexuali. La băieți creșterea nivelelor de tesosteron intrapubertar joacă rol pivotal în creșterea
producerii și descărcării spontane GH. Această abilitate a testosteronului de a stimula secreția de
GH hipofizar pare a fi tranzitorie – exprimată doar peripubertar întrucât nivelele de GH și IGF1
scad în timpul pubertății târzii și la vârsta adultă in pofida continurii secreției crescute de
testosteron.
În contrast cu testosteronul, estrogenii modulează secreția de GH în manieră disparată:
doze mici de estrogeni stimulează producerea de IGF1 prin creșterea secreției GH dar dozele
mari de estrogeni scad producerea de IGF1 la nivel hepatic.
Se pare că majoritatea din efectele de promovare a creșterii a hormonilor steroizi sexuali
sunt mediate prin estrogeni mai degrabă decât prin androgeni atât la fete cât și la băieți (la care
estrogenii rezultă din aromatizarea testosteronului).
La saltul de creștere pubertar contribuie efectul sinergic al GH, IGF1, steroizilor sexuali
– toți crescând în pubertate.
GH pare să stimuleze diferențierea FSH-indusă a celulelor granuloase din foliculii
ovarieni in mod direct, prin creștera nivelelor ovariene de IGF1 și prin amplificarea răspunsului
ovarian la acțiunea gonadotropilor. La băieți GH influențează răspunsul celulelor Laydig la LH
în ce privește steroidogeneza.
IGF1 - crește în pubertate concomitent cu creșterea GH;
-pare a crește efectul gonadotropilor pe celulele granuloase din foliculii ovarieni.
-producția locală sau acumulatrea de GH și IGF1 exercita control paracrin intraovarian în
steroidogeneză.
Insulina – este importantă in creșterea normală. Există creștere a insulinemiei în timpul
pubertății în strânsă corelație cu IGF1. În pubertate crește și rezistența la insulină.
Leptina - hormon secretat de adipocite cu rol in reglarea apetit-sațietate. Este implicată în
debutul pubertății și menținerea fertilității. Întrucât doar atingerea unei greutăți critice permite
inițierea pubertății - leptina ar media relația masă corporalăl - debut pubertar.

69
 Aspecte clinice în pubertatea normală

Stadiile pubertare.
-implică analiza dezvoltării sânilor (B) la fete și a dezvoltării testiculelor (G) la băieți ca și a
pilozității pubiene (P) și axilare (A) la ambele sexe.
-sunt cunoscute 5 etape de maturizare în desăvârșirea caracterelor sexuale secundare descrise de
Tanner în 1966 (stadiile de Tanner de dezvoltare pubertară).

Fig. 4 Stadiile Tanner de maturizare a caracterelor sexuale secundare la fete

Stadiile Tanner de maturizare a sânilor (B)

Stadiul 1: prepubertar;
Stadiul 2: mugure mamar cu proeminență areolară;
Stadiul 3: continuă mărirea țesutului mamar și areolar fără proeminența conturului areolar
(dezvoltarea unui relief mamar);
Stadiul 4: Mamelonul și areola formează un contur separat față de restul sânului;
Stadiul 5: Sân matur cu proeminență doar a mamelonului.
Concomitent cresc ovarul, uterul, labiile și vaginul - a cărui mucoasă devine roz închis și
intermitent apare leucoree.

70
 Fig. 5 Stadiile Tanner de maturizare a caracterelor sexuale secundare la băieți

Stadiile Tanner de maturizare a organelor genitale externe masculine (G):

Stadiul 1: scrot, testiculi și penis de aspect prepubertar;
Stadiul 2: testiculi de 4 ml volum; laxitate scrotală dar fară alungire a penisului;
Stadiul 3: alungire a penisului cu marire a testiculelor și scrotului;
Stadiul 4: penis crescut în lungime și grosime cu mărire a testiculelor; piele a scrotului mai
închisă la culoare;
Stadiul 5: Configurație adultă.

Stadiile Tanner de maturizare a pilozității pubiene (P) (la ambele sexe)

P1: prepubertar;
P2: fire rare de păr lungi, discret pigmentate, drepte sau ușor ondulate la baza penisului sau de-a
lungul labiilor;
P3: fire de păr închise la culoare mai groase și mai ondulate cu distribuție limitată la pube;
P4: tip de păr adult cu arie mai mică decât la adult ( nu depășește linia medială a coapselor);
P 5: pilozitate tip adult.

71
 Repere în creșterea și dezvoltarea pubertară

Fig. 6 Timingul evenimentelor maturationale pubertare în legătură cu piscul vitezei de

creștere (după OMS)
PHV = piscul vitezei de creștere; AV = voce adultă

La fete - înmugurirea sânilor este acompaniată de accelerarea vitezei de creștere cu pisc

al vitezei de creștere dupa stadiul B2 – în medie la 11,7 ani (după OMS - vezi Fig.6) și este de
aproximativ 8 cm/ an;
- menarha apare în medie la 12,8 ani (după OMS - vezi Fig. 6 și Tabel 1). După
menarhă viteza de creștere în înălțime se decelerează. Înălțimea finală este atinsă la aproximativ
2 ani de la menarha. La fete pubertatea durează în medie 3-4 ani.
La băieți - pubertatea începe cu cel puțin 1 an mai târziu decât fetele; stadiul G 3 Tanner
apare în medie la 12,4 ani, piscul vitezei de creștere se înregistrează in medie la 13,5 ani și este
de 9,5 cm/ an, concomitent cu volumul testicular de 10-12 ml; vocea adultă apare în medie la
14,5 ani (vezi Fig. 6, Tabel 2).
- spermarha (apariția spermatozoizilor în urină) se înregistrează în medie la 14
ani; la băieți pubertatea durează în medie 3 ani.
Între bărbații și femeile adulte există diferența de înăltime în medie de 12,5-14 cm
întrucât:
-băieții sunt mai înalți decât fetele în anii copilăriei;
-există diferențe de aproximativ 2 ani între vârstele piscului vitezei de creștere (11,7 ani la fete
vs. 13,5 ani la băieți) ceea ce înseamnă că băieții mai au înca 2 ani de creștere ca în copilărie
(câștig de aproximativ 10 cm);
-amploarea saltului de creștere pubertar este mai mare la băieți decât la fete.

72
 Tabel 1. Estimarea vârstei medii a evenimentelor maturaționale pubertare ca date
populaționale de referință ale OMS (după OMS)
Stadiul maturațional Mediana Vârstei cronologice (ani)
Băieți
Stadiul genital 3 12,4
Piscul vitezei de creștere 13,5
Voce adultă 14,5

Fete
Stadiul dezvoltare sâni 2 10,6
Piscul vitezei de creștere 11,7
Menarha 12,8

Evaluarea pubertății

Clinic - se vor înregistra:

Înălțimea, talia medie parentală, viteza de creștere, stadiul de maturizare pubertară
Tanner.
Ecografia pelvină relevă la fete:
volumul ovarian și numărul și mărimea foliculilor ovarieni (reflectă efectul gonadotropilor). În
pubertate volumul ovarian crește de la 0,5 cm3 (0,3-0,9) la 1 cm3 sau mai mult. Volumul ovarian
postpubertar este în medie de 4 cm3 (1,8- 5,5 cm3); mărimea și forma uterului ca și diferențierea
endometrului (reflectă efectul estrogenilor); în prepubertate uterul este tubular având colul
aproximativ 2/ 3 din lungime; ulterior uterul câștigă formă de pară cu creșterea corpului uterin în
lungime și grosime (raport corp/ col >1).

Hormonologie
Investigarea pubertății se face pentru stabilirea diagnosticul de pubertate precoce sau de
pubertate întârziată în vederea deciziei terapeutice.
-determinarea nivelelor serice de gonadotropi (FSH și LH);
-test GnRH 2,5 mcg/ kg corp (maxim 100 mcg) intravenos cu dozare FSH și LH la
0,30,60 minute;
-testosteron seric (băieți)/ estradiol seric (fete) și SHBG;
-la băieți test hCG (hormon chorionic gonadotrop) 100UI/ kg corp cu măsurarea
testosteronului bazal și a 4-a zi de la injectarea hCG (investighează receptivitatea
celulelor Leidyg la LH și abilitatea lor de a sintetiza testosteron);
-dozarea - androstendion, 17 hidroxiprogesteron, dihidroepiandrosteron sulfat
(DHEAS), testosteron și estradiol înainte și după stimulare cu Synacten.
-profilul steroid în urina din 24 de ore (în cazuri selectate);
-gonadotropii bazali au valoare limitată in diagnosticul pubertății (suprapunere mare între valori)
dar, la băieți, o valoare a FSH > de 10 U/L indică insuficiență testiculară primară.
-testul GnRH cu administrare IV a 2,5mcg/ kg.corp (maxim 100 mcg) și recoltare la 30 și 60 min
a gondotropilor relevă în prepubertate - pisc LH < 5 U/ L și răspuns LH mai puțin marcat decât
cel al FSH (Fig. 7). Răspunsul la GnRH de tip pubertar arată pisc LH > 5U/ L cu creștere LH
mai mare decât cea a FSH (Fig. 8).
Testul se poate efectua și utilizând superagonist GnRH (GnRHa) (ex Triptorelin solubil
100mcg/ ml) cu administrare subcutanată și recoltare a gonadotropilor la 4 ore - mizând pe
fenomenul de “flash-up” – din faza inițială - cu crestere tranzitorie a secretiei de gonadotropi.

73
 Fig. 7 Răspuns de tip prepubertar al LH și FSH la testul GnRH
Legendă: = LH ; = FSH ; A= valori bazale ; B = Valori la 60 minute de la
injectare IV a 100mcg GnRH

Fig. 8 Răspuns de tip pubertar al LH și FSH la testul GnRH

Legendă : = LH ; = FSH ; A= valori bazale ; B = Valori la 60 minute de la
injectare IV a 100mcg GnRH

74
 Determinarea cariotipului

Radiografie de pumn cu aprecierea vârstei osoase

PUBERTATEA PRECOCE

Definiție: debutul pubertar la o vârstă cu 2,5 deviații standard mai scăzută decât vârsta
medie de debut pubertar pentru populația de referință. Limita inferioară a vârstei normale de
debut pubertar este de 8 ani la fete și 9 ani la băieți .
Clasificare:
I) Pubertate precoce gonadotropin-dependentă (cunoscută și ca pubertate precoce centrală
sau pubertate precoce adevărată) se datorează maturizării precoce a axului hipotalamo-hipofizo-
gonadal (apariția piscurilor serice intermitente de LH și FSH nocturn determinate de secreția
pulsatilă de GnRH hipotalamic).
Se caracterizează prin maturizarea concordantă a tuturor structurilor implicate în
pubertate - ca și în pubertatea normală - dar la o vârstă mai mică:
 la fete:
- înmugurirea sânilor
- maturarea mucoasei vaginale
- mărirea ovarelor cu creșterea foliculilor
- maturarea uterului, endometrului → menstra
 la băieți:
- volum testicular crescut (3ml → 4ml) > 2,5 cm ax lung;
- maturarea scrotului și a penisului
 la ambele sexe:
- dezvoltarea părului pubian și axilar
- salt statural și maturare scheletală
- schimbări în comportament
Caracterele sexuale sunt adecvate sexului copilului (pubertate izosexuală).
II) Pubertate precoce gonadotropin - independentă (pubertate precoce periferică sau
pseudopubertate precoce) - este o dezvoltare sexuală prematură în absența maturării axului
hipotalamo-hipofizar;
-se datorează excesului de hormoni sexuali (estrogeni sau androgeni) proveniți din: gonade,
suprarenale, surse exogene de steroizi sexuali sau producție ectopică de gonadotropi din tumori
ale celulelor germinale (hormon corionic gonadotrop).
Se caracterizează prin:
- hipertrofia țesuturilor ținta a hormonilor secretați in exces;
- regresia sau inhibiția structurilor care uzual secretă hormoni pubertari;
- avansul maturizării osoase;
- accelerarea ratei de creștere.
Această formă de pubertate precoce poate fi izosexuală sau heterosexuală (virilizare la
fete și feminizare la băieți).
III) Pubertate precoce incompletă:
-telarhă precoce = dezvoltare prematură, izolată, a țesutului mamar la fete; apare de regulă în
perioada de sugar sau la vârsta preșcolară în absența altor simptome și semne de maturizare
sexuală.
-adrenarhă precoce = pilozitate pubiană și/ sau axilară, acnee, miros de transpirație tip adult
atât la fete cât și la băieți datorită creșterii androgenilor suprarenali mai devreme decât vârsta
normală. Nu se însoțește și de alte semne pubertare.
75
-menarha prematură = apariția sângerării menstruale prematur, în absența altor simptome și
semne de precocitate sexuală.
Aceste forme pot fi variante ale pubertății normale.
Cauze de pubertate precoce gonadotropin – dependentă
1 idiopatică - 80% din cazuri; în special la fete;
2 datorată leziunilor SNC:
 hamartoame (neuroni GnRH ectopici);
 alte tumori SNC: astrocitom, ependimom, pinealom, gliom optic și hipotalamic; gliomul
optic poate fi asociat cu neurofibromatoză tip I;
 iradiere SNC;
 alte leziuni SNC: chiste, traume, inflamații, hidrocefalie, defecte congenitale de linie
mediană.
3 genetice: mutații activatoare ale genei Kiss1 sau a receptorului Kiss1 - elemente importante în
sistemul neuronal excitator al GnRH;
4 hipotiroidismul primar netratat - concentrațiile crescute de TSH pot stimula receptorii FSH.
5 pubertate precoce adevărată secundară când organismul unui copil a fost expus timp
îndelungat la hormoni sexuali din surse interne (hiperplazie adrenală congenitală, Sindrom Mc
Cune Albright) sau surse externe (disruptori endocrini) ce au determinat efect de priming, cu
maturizarea gonadostatului).

Fig. 9 Pubertate precoce centrală idiopatică la fetiță de 5,5 ani

Dezvoltare a țesutului mamar stadiul 3 Tanner și a pilozității pubiene stadiul 2 Tanner

Cauze de pubertate precoce gonadotropin-independentă:

La fete:
1. Chiste autonome de ovar – chist mare folicular funcțional ce determină episoade de
sângerare vaginală; pot regresa spontan;
2. Tumori ovariene:
- tumori ale granuloasei (induc pubertate precoce izosexuală);
- arrenoblastom și gonadoblastom – cu secreție de androgeni (induc pubertate precoce
heterosexuală).
La băieți:
1. Tumori Leydig – testiculi asimetrici; testosteron seric crescut cu pubertate precoce
izosexuală;
2. Tumori ale celulelor germinale ce secreta hCG (hormon corionic gonadotrop) care activează
receptorii LH din celulele Leydig testiculare; aceste tumori pot apărea în gonadă, creer, ficat,
76
mediasrinul posterior sau în retroperitoneu; testosteronul ce rezultă în urma activării receptorilor
LH din celulele Laydig determină pubertate precoce izosexuală.
3. Testotoxicoza – determinată de mutații activatoare ale genei receptorului LH ceea ce
determină maturare prematură a celulelor Leydig și secreție de testosteron. Boala are transmitere
autosomal dominantă cu expresie limitată la sexul masculin (fetele nu sunt afectate clinic
întrucât trebuie activați și receptorii FSH pentru biosinteza estrogenilor).
La ambele sexe:
1. Estrogeni exogeni din alimente contaminate cu estrogeni sau din creme, uleiuri, spray-uri
care conțin estrogeni.
2. Patologie adrenală:
- tumori adrenale producătoare de androgeni și/ sau estrogeni;
- defecte enzimatice în biosinteza steroizilor adrenali (hiperplazia adrenală congenitală) -
determină pubertate precoce heterosexuală la fete și izosexuală la băieți.
3. Sindromul McCune Albright – boală rară datorată unei mutații activatoare în subunitatea α a
proteinei G cuplate de receptor - care activează adenilatciclaza. Mutația conduce la status de
receptor activ fară stimulare hormonală. Boala este mai frecventă la fete dar poate apărea și la
băieți. Se manifestă clinic prin triada:
- pete cafe au lait ale pielii
- displazie fibroasă osoasă.
- hiperfuncție autonomă a uneia/ mai multor componente ale sistemului endocrin:
 Pseudopubertatea precoce prin activare autonomă a structurilor gonadale secretante de
steroizi sexuali (foliculi ovarieni/ celule Leydig);
 Hipertiroidism, gușă polinodulară;
 Hipersecreția de GH (gigantism și acromegalie);
 Sindrom Cushing;
 Rahitism/ Osteomalacie hipofosfatemică hiperfosfaturică (prin hipersecreție de FGF23).
La fete-pubertatea precoce apare prin activare foliculară ovariană autonomă cu formare
de chiste ovariene ce srcretă estradiol.
La băieți mutația activatoare Gs α duce la maturizarea autonomă a celulelor Laydig cu
secreție prematură și excesivă de testosteron.

Fig. 10 Sindrom McCune Albright - Fetiță de 4,5 ani cu pete cafe au lait și
pseudopubertate precoce
77
Pubertatea precoce incompletă:

Telarha prematură: creșterea uni sau bilaterală a țesutului mamar fară alte semne de
pubertate; viteza de crestere este normala; varsta osoasă nu este avansata; talia definitiva nu este
afectată; există un profil caracteristic al pulsatilității FSH; ecografia pelvină poate surprinde
chiste ovariene; 60% din cazurile cu telarha aparută înainte de 2-3 ani se remit complet; 10%
evoluează spre pubertate precoce centrală. Etiologia nu este bine cunoscută; se incriminează
creșterea sensibilitatii țesutului mamar la estrogeni sau expunere la estrogenii din alimentație sau
din produse de îngrijire.
Varianta de telarha (varianta de pubertate precoce lent progresivă):
 Viteza de crestere sporeste, se inregistreaza avans al varstei osoase;
 Apare secretie net pulsatila a FSH;
 Aspectul ecografic pelvin este intermediar intre aspectul de telarha prematura si pubertate
precoce adevărată;
 Se pare că nici in acest caz talia finala nu este afectată.
 Ocazional pot fi asteptate: chiste autonome ovariene functionale, pubertate precoce ade-
varata, sindromul ovarelor polichistice.

Fig. 11 Telarha prematură în stadiul 2-3 Tanner

Țesut mamar în stadiul 2-3 Tanner, fără alte semne de maturizare precoce la fetiță de 2,8
ani

 Adrenarha prematură: apariția pilozității pubiene și/ sau axilare înainte de 8 ani la fete
și 9 ani la băieți; la majoritatea copiilor este idiopatică și este însoțită de creșteri modeste
ale concentrațiilor serice de DHEA și DHEA - sulfat similare cu cele găsite la începutul
pubertății copiilor normali. Există modestă accelerare a vitezei de creștere și a maturizării
osoase dar talia finală nu este compromisă și gonadarha apare la timp. Uneori la fetele
obeze născute SGA - adrenarha prematură poate fi factor de risc pentru hiperinsulinism
sau sindromul ovarelor polichistice în viața adultă.
Adrenarha prematură trebuie distinsă de alte cauze de virilizare: hiperplazia adrenală
congenitală, tumori adrenale, tumori gonadale virilizante - unde apar: clitorimegalie, penis lung
cu testiculi mici, valori foarte crescute ale androgenilor și vârsta osoasă mai avansată decât
vârsta cronologică și decât vârsta înălțimii.

78
 Fig. 12 Adrenarha prematură. Pilozitate pubiană stadiul 3 Tanner, fără apariția țesutului
mamar, la fetiță de 6 ani

Evaluarea copilului cu pubertate precoce

Istoricul medical și familial: se înregistrează date despre debutul pubertar al părinților și
fraților; dacă există cefalee sau dureri abdominale; dacă există istoric de boli sau traumatisme ale
SNC; dacă există expunere la steroizi sexuali din mediu;
Examinare fizică: aprecierea clinică a stadiului pubertar, examinarea pielii (pete cafe au
lait, neurofibroame), fund de ochi, câmp vizual (proces înlocuitor de spațiu cerebral);
Auxologie: înălțime, greutate, viteză de creștere în înălțime (raportate la media normală
pentru vârstă și sex),vârstă osoasă;
Radiografie pumn – vârsta osoasă avansată față de vârsta cronologică (în concordanță cu
vârsta taliei în pubertatea precoce gonadotropin-dependentă și de obicei mai mare decât vârsta
taliei în pubertatea precoce gonadotropin-independentă);
Determinări hormonale:
- FSH și LH bazal cu profil pubertar (LH crescut și raport LH/ FSH unitar) – în pubertatea
precoce gonadotropin-dependentă sau supresați în pubertatea precoce gonadotropin-
independentă;
- FSH și LH în test de stimulare cu GnRH sau superagonist GnRH (Ttriptorelin solubil 100mcg/
mp administrat subcutanat cu determinare LH și FSH bazal și la 4 ore) relevă valori LH > 5 UI/
L în pubertatea precoce gonadotropin-dependentă și valori LH < 5UI/ L în telarha prematură;
- Steroizii sexuali (estradiol/ testosteron) crescuți atât în pubertatea precoce gonadotropin-
dependentă cât și în cea gonadotropin-independentă;
- Androgenii adrenali (DHEA-S, androstendion, 17 OH Progesteron) ± test la Synacten pentru
diagnosticul hiperplaziei adrenale congenitale;
- βHCG ca marker al tumorilor germinale.
Imagistcă:
- Ultrasonografie pelvină identifică aspect ovarian de pubertate precoce gonadotropin-
dependentă, tumoră de ovar sau chist autonom de ovar;
- Ultrasonografie testiculară când testiculii sunt asimertici - suspiciune de tumoră testiculară;
- Ex computer tomograf/ RMN craniu;
- Ex computer tomograf adrenale – în suspiciunea de tumoră adrenală;
- Analiza ADN pentru bolile genetice (testotoxicoza, Sindromul McCune-Albright).

79
 Tratament

Pubertatea precoce gonadotropin-dependentă

Obiective: detectarea şi tratarea tumorilor intracraniene;întreruperea maturării sexuale
până la vârsta normală pentru debutul pubertar; regresia sau stabilizarea caracterelor sexuale
secundare; supresia accelerării maturării osoase prevenind talie finală mică; scăderea riscului de
cancer de sân asociat cu menarha precoce.
Se utilizează agoniștii superactivi de GnRH (GnRH a) care interferă cu acțiunea GnRH
pulsatil endogen la nivelul receptorilor GnRH hipofizari (down-reglare receptorială). Astfel se
obține supresie completă dar reversibilă a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal.
Agonist superactiv de GnRH: Triptorelinum - injecție depot i.m în doză de 3,75 mg la 28
zile la greutate > 30 kg; 2,5 mg la 28 zile la greutate 20-30 kg și 1,85 mg la 28 zile la greutate
sub 20 kg. Leuprolide 3,75 mg i.m la 28 zile sau 11,5 mg la 3 luni. Buserelin 6,3 mg im la 2 luni.
Goserelin 3,6 mg im lunar sau 10,8 mg la 3 luni.
Terapia se întrerupe când vârsta cronologică atinge vârsta de 10-11 ani sau când vârsta
osoasă este de 12 ani.

Pubertatea precoce gonadotropin–independentă

Tratament chirurgical la cei cu tumori de testicul, ovar, adrenală.
Tumorile secretante de HCG vor fi operate și radio și chimiotratate.
În cazurile de defecte în steroidogeneza adrenală (hiperplazie adrenală congenitală prin
vicii enzimatice) – tratament cu glucocorticoizi.
În Sindromul McCune – Albright la fete:
-inhibitori de aromatază (scad concentrația de estradiol și estronă) (Testolactonă - 40 mg/kg/zi;
Anastrozole 1 mg/ zi p.o; Letrozol 1-2,5 mg/ zi)
-modulator selectiv al receptorului estrogenic (Tamoxifen 20 mg/ zi p.o)
-blocant al receptorului estrogenic (Fulvestran 40 mg /kg/ i.m lunar)
În Sindromul McCune –Albright la băieți:
-Testolactona asociat cu Spironolactona (blocant al actiunii androgenilor la receptor);
-inhibitor de 5α reductază –Finasteride;
-inhibitor al receptorului androgenic-Flutamide.
În testotoxicoză:
-medicație similară cu cea dată băieților cu Sdr McCune Albright;
- se mai poate administra Ketoconazol (blocant al 17-20 liazei) cu scăderea testosteronului (doza
= 600mg/ zi p.o).

PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ

Absența apariției caracterelor sexuale secundare la o vârstă cu 2 DS până la 2,5 DS peste

vârsta media populațională de debut pubertar (13 ani fete și 14 ani băieți).
Cauze ale pubertății întârziate – în funcție de locul afectat în axul hipotalamo-hipofizo-
gonadal pubertatea înârziată poate fi:
A) PUBERTATE ÎNTÂRZIATĂ CENTRALĂ (hipogonadism secundar sau hipogonadism
hipogonadotrop) și
B) PUBERTATE ÎNTÂRZIATĂ PERIFERICĂ (hipogonadism primar sau hipogonadism
hipergonadotrop).

80
 Tabel 2. Clasificare etiologică a pubertății întârziate centrale
(hipogonadism hipogonadotrop)
I Hipogonadism hipogonadotrop reversibil:
1 Pubertate întârziată constituțional
2 Hipogonadism hipogonadotrop funcțional:
Fibroză chistică
Astm bronșic
2a Boli cronice Boli inflamatorii intestinale
Boală celiacă
Artrită reumatoidă
Talasemie, SIDA etc
Hipotiroidism
2b endocrinopatii Hiperprolactinemie
Deficit de GH
Sdr. Cushing
2c efort fizic intens
2d stres emoțional
2e malnutriție
II Hipogonadism hipogonadotrop permanent
1 Hipogonadism hipogonadotrop permanent congenital:
Sindrom Kalmam
1a Deficit GnRH izolat Hipogonadism Hipogonadotrop
idiopatic (fără anosmie)
1b Deficit izolat de LH/ FSH
1c Deficite hormonale hipofizare multiple (mutații PROP1, HESX1, LHX3)
1d Malformații congenitale asociate cu anomalii de linie mediană (displazie septo-
optică)
Sdr. Prader-Willi

Sdr. Laurence-Bardet-Biedl
1e
Hipogonadism hipogonadotrop Sdr. cu obezitate morbidă (asociate cu
sindromic deficit de leptină/ receptor de leptină
sau mutații ale prohormon-convertazei
PCSK1)

Sdr. CHARGE (mutație CHD7)

2 Hipogonadism hipogonadotrop permanent dobândit:

2a Tumori SNC: craniofaringiom, germinom, meningiom, astrocitom
2b Boli infiltrative: histiocitoză, hemocromatoză
2c Traume cerebrale
2d Infecții SNC
2e Apoplexie hipofizară
2f Chimioterapie/ radioterapie
2g Droguri (Marijuana)

81
 Tabel 3. Clasificare etiologică a pubertății întârziate periferice
(hipogonadism hipergonadotrop)
I Hipogonadism hipergonadotrop congenital:
1 Anomalii cromozomiale: Sdr.Turner 45 XO și variante
Sdr.Klinefelter 47XXY și variante
2 Anomalii în formarea gonadelor: Disgenezii ovariene și testiculare
Rezistență la acțiunea gonadotropilor
3 Tulburări în sinteza și acțiunea Rezistență totală/ parțială la acțiunea
hormonilor sexuali: androgenilor
4 Asocieri sindromice: Sdr.Noonan
Sdr.Robinow, etc.
II Hipogonadism hipergonadotrop dobândit:
1 Ooforite/ orhite autoimune
2 Boli metabolice (galactozemia)
3 Injurii gonadale: infecții, chimioterapie, radioterapie

Pubertatea întârziată constituțional

Este o variantă de normal reprezentând limita superioară a spectrului normal de
dezvoltare pubertară; este mai frecventă la băieți (65% din cazuri) și există istoric familial de
intârziere pubertară in 75% din cazuri; acești copii sunt sănătoși, au indicele de masă corporală
normal, de cele mai multe ori au și statura mai mică (întârziere constituțională a creșterii și
pubertății); înălțimea lor este concordantă cu vârsta osoasă care este și ea in urma vârstei
cronologice (vârsta taliei = vârsta osoasă); este în aceeași măsură întârziată și adrenarha.
Diagnosticul este unul de excludere; pubertatea se va instala spontan dar mai târziu; la
majoritatea acestor copii înălțimea finală va fi în talia țintă genetic sau în talia normală a
populației din care fac parte.

Hipogonadismul hipogonadotrop funcțional

Axul hipotalamo-hipofizo-gonadal reia funcția după remisia patologiei de bază endocrine
sau neendocrine (boala Chron sau boala celialică pot fi mute clinic ca și simptomatologie
digestivă având ca semn doar întârzierea pubertară).
-hipogonadismul hipogonadotrop funcțional este mai frcvent la băieți; întârzierea pubertară în
aceste cazuri este multifactorială și se corelează cu statusul nutrițional, inflamator, etc.

Hipogonadismul hipogonadotrop permanent

Sindromul Kalman – cea mai comună formă de deficit congenital izolat de GnRH;
incidența bolii: 1/ 10000 băieți și 1/ 50000 fete; indivizii afectați au hipogonadism și anosmie;
pot asocia: ataxie cerebeloasă, retard mental, surditate neurosenzorială și defecte somatice
respectiv cheiloschizis, malformații congenitale cardiace, agenezie renală unilaterală.
-ca sugari au micropenis și sau criptorhidism; la vârsta pubertară târzie sau ca adulți au aspect
eunucoid (raportul vertex- pube/ pubis-sol<1).
-boala se transmite autosomal dominant sau X-lincat recesiv. Anosmia rezultă din hipoplazia sau
aplazia bulbilor olfactivi sau tractului olfactiv; boala se datorează mutațiilor ce apar în gena
KAL1– care codifică proteina anosmina cu rol în sinapto-geneză, adeziune celulară, morfogeneza
bulbilor olfactivi și migrarea axonilor olfactivi – necesare neuronilor GnRH pentru a migra din
placa olfactivă prin lama cribriformă și a ajunge la nivel hipotalamic.

82
 Fig. 13 Complexul genetic al parcursului pubertar
După - Jameson, J.L.

Hipogonadismul hipergonadotrop
Nivelele crescute de gonadotropi în prezența pubertății întârziate sunt indicator de
patologie gonadală primară.
 La fete:
Sindromul Turner – boală cromozomială cu absența sau anomalii ale celui de-al 2-lea
cromozom X în majoritatea liniilor celulare; incidența este de 1/3000 fetițe născute vii; în
absența materialului Y sexualizarea decurge pasiv în sens feminin.
- anomalii asociate: malformații cardiace (valvă aortică bicuspidă, coarctație de aortă), limfedem
fetal (conduce la gât palmat, inserție joasă a părului occipital, edem ale mâinilor și picioarelor),
dismorfism facial (hipoplazie etaj mijlociu facial, boltă palatină ogivală, urechi jos implantate).
- embrionul în Sdr. Turner are celule germinale care migrează normal și formează normal ovarul,
până în luna a 3-a de gestație; lipsa unui cz X → accelerarea apoptozei celulelor germinale și
atrezie a ovocitelor → degradare progresivă a ovarelor în perioada prenatală și postnatală; 10%
din fetele 45X0 și 40% din mozaicisme pot avea sinteză suficientă de estrogeni pentru a începe
pubertatea ;menstra poate apărea în 2% cazuri.
- gena SHOX (localizată pe Xp22.3 și Yp11.3) - codifică un factor de transcripție exprimat în
condrocitele cartilajului de creștere (le inhibă apoptoza) și în al doilea arc branhial; gena nu
suferă inactivarea X deci pentru exprimare sunt necesare 2 copii; în absența celui de-al 2-lea
cromozom X (haploinsuficiența genei) => sudarea prematură a cartilajului de creștere cu statură
mică, disproporționată.
- postnatal – statură mică și insuficiență gonadală.
Insuficiența ovariană autoimună
- poate apărea izolat dar cel mai adesea poate fi asociată cu poliendocrinopatii autoimune:
- poliendocrinopatia autoimună tip I: boală Addison, hipoparatiroidism, candidoză muco-
cutanată și insuficiență ovariană primară autoimună – în 60% din cazuri;
- poliendocrinopatia autoimună tip II: boala Addison, tiroidită autoimună, diabet zaharat tip I și
insuficiență ovariană primară autoimună - în 10 % din cazuri;
- se pot detecta anticorpi antienzime din lanțul steroido-formator (predictori pentru insuficiența
ovariană).

83
  La băieți:
Sindromul Klinefelter
Băieții au cariotip 47 XXY; incidența este de 1/ 600-800 băieți nou-născuți.
Caracteristica sindromului: talie înaltă, dificultăți de vorbire și hipoplazie testiculară cu
testiculi mici și fermi prin disgenezie a tubilor seminiferi.
- expresia fenotipică poate fi variabilă.
- băieții încep pubertatea la o vârstă normală dar aceasta progresează lent și incomplet în așa fel
încât la vârsta adultă există azoospermie și infertilitate; ca adult fenotipul este cu talie înaltă,
membre lungi, musculatura slab reliefată, ginecomastie, distribuție ginoidă a țesutului gras.

Evaluarea copilului cu pubertate întârziată

Analiza copilului cu pubertate întârziată sau lent progresivă trebuie să identifice
posibilele leziuni în zona hipotalamo-hipofizară sau gonadală, să excludă boli cronice care pot
duce la întârziere pubertară și să distingă între întârziere pubertară constituțională sau
structurală.
 Istoric familial și medical:
-istoric familial de pubertate întârziată sau deficit congenital de GnRH la membrii familiei (este
comun atât pentru pacientii cu pubertate întârziată constituțional cât și pentru cei cu
hipogonadism hipogonadotrop congenital izolat prin deficit GnRH);
-comportament alimentar, exercițiu fizic intens, boli cronice, malignități;
-anosmie (deficit GnRH);
-criptorhidie sau micropenis la naștere (deficit GnRH);
-radioterapie/ chimioterapie sau orhidopexie pentru testiculi necoborâți (insuficiență gonadală
primară)
 Examen fizic:
-înălțimea și rapoartele între segmentele corpului ca și anvergura brațelor (aspect eunucoid –
orientează spre hipogonadism);
-viteza de creștere;
-indicele de masă corporală (scăzut în hipogonadismul hipogonadotrop tranzitor funcțional din
bolile cronice sistemice);
-dezvoltarea caracterelor sexuale secundare conform stadializării Tanner;
-cripotorhidismul, sinkinezia – sugerează deficit GnRH congenital;
-semne neurologice, tulburări de vedere, crize comițiale - sugerează boli neurologice sau tumori.
 Examen Ecografic:
-la fete – ecografie pelvină poate demasca absența uterului în sindroamele de rezistență la
androgeni sau în tulburări ale dezvoltării sistemului Mullerian;
-la băieți - ecografie testiculară – cu aprecierea volumului și ecostructurii testiculelor.
 Radiografia de pumn - vârsta osoasă
-element important în realizarea prognosticului de creștere;
-întârzierea vârstei osoase concordant cu înălțimea orientează spre diagnosticul de pubertate
întărziată constituțional.
 Teste de laborator:
 screening cu: hemoleucograma, VSH, electroliți, teste funcționale hepatice, anticorpi an-
tigliadină (ptr. boala celiacă)
 cariotip pentru a exclude sdr.Turner sau Klinefelter
 dozări hormonale:
-concentrațiile serice ale testosteronului/ estradioului și ale FSH, LH - gonadotropii crescuți în
prezența hormonilor steroizi sexuali scăzuți indică hipogonadism hipergonadotrop;
-prolactina – hiperprolactinemia indică fie prolactinom fie tulburări hipotalamo-hipofizare ce
întrerup inhibiția hipotalamică a secreției de prolactină;
84
-TSH, FT4 - hipotiroidismul central sau periferic poate fi cauză de pubertate întârziată;
-IGF1 - dacă este mai scăzut decât cel normal pentru vârsta osoasă ridică suspiciunea de deficit
de GH;
-cortisolemia – sindromul Cushing poate asocia pubertate întârziată;
-androgenii adrenali (DHEA și DHEAS) sunt scăzuți concordant cu vârsta osoasă în pubertatea
înârziată constituțional și sunt normali pentru vârsta cronologică în hipogonadismul
hipogonadotrop izolat (congenital);
-teste hormonale dinamice:
-test la agonist GnRH (Triptorelin) – tip de răspuns cu profil al gonadotropilor de tip pubertar
(LH la 4 ore de la Triptorelin solubil s.c 100mcg/ mp > 5 UI/ L) - indică pubertate întârziată
constituțional;
-absența creșterii gonadotropilor la 4 ore după Triptorelin – cu mare probabilitate hipogonadism
hipogonadotrop congenital sau defect de sinteză LH sau FSH;
-valori foarte mari ale gonadotropilor la testul de stimulare indică hipogonadism
hipergonadotrop;
-testul HCG (la băieții cu gonadotropii bazali scăzuți) peak-ul de testosteron după a 3-a zi
(dimineata zilei 4) de HCG 1500U im/ zi 3 zile consecutiv mai mic de 1,04 ng/ ml este sugestiv
pentru Hipogonadism hipogonadotrop pemanent.
 Imagistică: CT/ RMN craniu în vederea decelării eventualelor procese înlocuitoare de
spațiu sau a absenței bulbilor olfactivi.

Tratament
-tratarea bolilor care pot duce la hipogonadism hipogonadotrop reversibil funcțional – respectiv
tratarea bolilor nonendocrine/ endocrine de bază (vezi Tabel 14);
-în pubertatea întârziată constituțional se pot administra 1-2 cure steroizi sexuali obțional (în
funcție de impactul psihologic avut de lipsa apariției CSS comparativ cu semenii - asupra
pacientului și familiei):
 la băieții peste 14 ani - Testosteron enantat, cipionat, propionat câte 25-50 mg im la 4-6
săptămâni timp de 3-6 luni; se mai poate repeta tratamentul cu creșterea dozei cu încă 25-
50 mg încă 3-6 luni;
 la fetele de peste 13 ani – Etinilestradiol 2 mcg/ zi 6 luni; se poate repeta cu 5mcg/ zi 6-
12 luni; sau se poate administra inițial 17 β estradiol 5 mcg/ zi p.o 6 luni cu repetare
eventuală în doză de 10 mcg/ zi 6-12 luni;
-în hipogonadismul hipogonadotrop:
 la băieți – Testosteron injectabil 50 mg im la 4 săptămâni cu creșterea ulterioară a dozei
cu 50 mg la 6-12 luni; doza adultă este de 200 mg im la 14 zile sau preparatul depozit de
Testosteron Undecanoat 1000 mg im la 10-14 săptămâni.
-se poate administra GnRH pulsatil cu pompă (inițial 5-25 ng/kg/puls la 90-120 min.)
 la fete - Etinilestradiol 2 mcg/ zi cu creștere la 6-12 luni la 5-10-20 mcg/ zi (doza adultă
200 mcg/ zi) sau 17 β estradiol estradiol 5 mcg/ zi p.o 6 luni cu creștere la 10-15-20
mcg/kg/zi la 6-12 luni (doza adultă 1-2 mg/ zi). Se asociază progesteron (Medroxipro-
gesteron acetat 5-10 mg/zi 7 zile/lună sau progesteron micronizat 100-200 mcg/ zi) după
12-18 luni de estrogen.
-se poate administra GnRH pulsatil cu pompă la vârsta adultă pentru fertilizare.
-în hipogonadismul hipergonadotrop - tratament cu steroizi sexuali conform acelorași scheme.

85
Bibliografie:
1. Puberty.In: Raine JE,Donaldson MDC,Gregory JW,Guy Van- Vliet,editors. Practical
Endocrinology and Diabetes in Children, 3th ed. Wiley-Blackwell,2011.
2. Biro MF, Normal Puberty,www.uptodate.com Updated Nov 5, 2013.
3. Problems of Puberty and Adolescence.In: Brook CGD , Brown RS,edtors.Handbook of
Clinical Pediatric Endocrinology, first ed.Blackwell Publishing, 2008: 59-83.
4. Rogol AD, Roemmich JN, Clark PA 2002 Growth at puberty. Journal of Adolescent
Health 31:192–200.
5. Marshall WA, Tanner JM.1970 Variations in the pattern of pubertal changes in boys.Arch
Dis Child 45:13-24.
6. Marshall WA, Tanner JM.1969 Variations in the pattern of pubertal changes in girls.
Arch Dis Child 44:291-303.
7. De Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. Development of a
WHO reference for school-aged children and adolescents. Bull World Health Organ
2007;85:660-667.
8. World Health Organization. Technical Report 854/2001 concerning References about
children development: primary prevention instruments, Geneve, 2001.
9. Ibáñez L, Potau N, Zampolli M, Virdis R, Gussinyé M, Carrascosa A, Saenger P, Vicens-
Calvet E.1994. Use of leuprolide acetate response patterns in the early diagnosis of
pubertal disorders: comparison with the gonadotropin-releasing hormone test. J Clin
Endocrinol Metab.78(1):30-5.
10. Brito VN, Latronico AC, Arnhold IJP, Mendonca BB 2008 Update on the Etiology,
Diagnosis and Therapeutic Management of Sexual Precocity. Arq Bras Endrocrinol
Metab 52/1:18-31.
11. Carel JCl, LegerJ,2008 Precocious Puberty. N Engl J Med 358:2366-77.
12. Carel JK , Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR. 2009. Consensus Statement
on the Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children. Pediatrics
123:e752-e762.
13. Palmert MR, Dunkel L 2012 Delayed Puberty. N Engl J Med 366:443-53.
14. Jameson JL, 2007. Rites of passage through puberty: A complex genetic ensemble. PNAS
44: 17247–48.
15. Carolyn A. Bondy for the The Turner Syndrome Consensus Study Group 2007 Care of
Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study
Group. J Clin Endocrinol Metab 92(1):10–25.

86