Sunteți pe pagina 1din 24

FIZIOLOGIA GENITALĂ FEMININĂ

Ciclul menstrual: menstruație – ovulație – menstruație


- Ovulația – cu 12-14 zile înainte de următoarea menstruație
o Durată fixă de viață, programată genetic a corpului galben menstrual
o Toate fenomenele – moleculare, biochimice, apoptoză, etc → luteoliză →
durată de viață fixă
Activitatea genitală feminină este guvernată de axul hipotalamo-hipofizo-ovarian

HIPOTALAMUS
- Sistem cibernetic de reglare
- Joncțiuni neurovasculare a neuronilor secretori de neurohormoni și sistemul
port hipofizar
- Tanicite – celule ependimare înalt specializate, din ventricolul III, deasupra
eminenței mediane, care își trimit prelungiri până la vasele sistemului port
hipofizar prin intermediul cărora pot transporta substanțe din LCR în sistemul port
hipofizar
- Feedback negativ: estrogeni (E) circulanți → aria preoptică (centru cu rol de
recepție și trigger) → semnale inhibitorii către aria hipofizotropă (centrul tonic) →
ajustare a frecvenței și intensității pulsațiilor de secreție GnRH → scăderea
secreției hipofizare de FSH
- Feedback pozitiv: acțiune directă hipotalamică a E + creștere a răspunsului
gonadotropinic la GnRH (E2)
- Sunt descrise trei tipuri de feedback-uri:
o Lung – clasic: feedback negativ + feedback pozitiv al hormonilor sexoizi
asupra hipotalamusului
o Scurt – între hormonii tropi hipofizari (FSH/LH) și GnRH prin intermediul
circulației locale hipofizo-hipotalamice și prin concentrația sangvină a
tropilor hipofizari
o Ultrascurt – intrahipotalamic = inhibarea secreției de GnRH de propria
concentrație în creștere sau de secrețiile de PIF și GnRH
- Sistemul de transmisie intrahipotalamică (semnale inhibitorii sau activatorii:
o Noradrenalină
o Dopamină
o Serotonină
o Peptide opioide exogene = endorfine

Hormoni adenohipofizari (hipofiza anterioară):


• GnRH = gonadotropin releasing hormone
- este neurohormonul hipotalamic care controlează funcționarea sferei genito-
mamare; efectorul ceasurilor biologice ale femeii
- hipotalamus – legături cu SNV și emisferele cerebrale – conexiuni/
interdependențe neuronale – nivel complex
- Model

Page 1 of 24
o secretat de hipotalamusul medio-bazal (nucleul arcuat)
o neuronii de secreție își îndreaptă microveziculele secretorii cu GnRH către
tuber cinereum și originea tijei pituitare pentru a fi preluate de sistemul port
hipofizar – tractul tubero-infundibular
o axonii celulelor secretoare se termină în strânsă legătură cu endoteliul
vascular al plexului capilar primar – granulele de secreție trec prin endoteliu
în sânge prin fenomenul de citopemsis (endocitoză la un pol, exocitoză la
celălalt)
- hormon cu destinație și efector pe hipofiză (hipofizotrop) – prin intermediul
sistemului port hipofizar
- mod de secreție pulsatil (GnRH, FSH, LH): ritm de secreție lunar/zilnic/orar;
o frecvență mare/intermediară/mică
- Setare preexistentă a centrului hipotalamic (model de funcționare al
gonadostatului) – sensibil la fluctuațiile hormonale – se compară concentrația
sangvină cu settingul hipotalamic – semnal efector (frecvența și intensitatea
pulsațiilor secretorii a GnRH)
o Mai multe feluri de molecule de FSH – în funcție de concentrația de acid
sialic – nu se secretă FSH unitar
- PRL = prolactina – inhibă secreția de GnRH
- Este un hormon de eliberare (releasing) pentru FSH și LH
- Timpul de înjumătățire T1/2 = 2-4 minute; eliberare pulsatilă a GnRH → secreție
pulsatilă a FSH și LH
• TRH = thyreotropin releasing hormone
• CRH = corticotropin releasing hormone
• GH = growth hormone
• PIF = prolactin inhibiting factor

Page 2 of 24
Hormoni retrohipofizari
• OT = ocitocina
- este secretată în regiunea supraoptică și paraventriculară (și în alte regiuni)
- depozitată în hipofiza posterioară
- efect în memorie – mai ales în memoria evenimentelor recente – nașterea →
ștergerea memoriei
• ADH = vasopresina = anti-diuretic hormone

HIPOFIZA

Adenohipofiza - sub influența GnRH


- celule bazofile – FSH și LH
- celule acidofile – Prolactina

FSH/LH
- Hormoni glicoproteici
o complex hidrocarbonat comun (fucoză + manoză + galactoză +
acetilglucozamină +acid sialic); compoziție variabilă în funcție de GnRH și
mediul estrogenic → schimbă activitatea biologică, modulează filtrarea
glomerulară și captarea hepatică
o două lanțuri polipeptidice
  – asemănător la FSH, LH, HCG și TSH
  – specificitate funcțională și imunologică fiecărui hormon
- Prezintă o anumită inconstanță a structurii

Page 3 of 24
- Secreția se face sub forma unor pulsații cu frecvență și amplitudine variabile,
similar cu GnRH
- Există 3 tipuri de pulsații secretorii:
o Cu frecvență mare – circorale sau ultradiene (salve secretorii care se
repetă la interval de o oră, respectiv minute)
o Cu frecvență joasă – circatrigintane (salve secretorii repetate la interval de
28-30 de zile)
o Cu frecvență intermediară - diurne (se repetă la fiecare 24 de ore)
- Caracteristica pulsatilă a secreției gonadotropinelor se instalează la pubertate și
dispare la menopauză
o Întâi crește FSH cu cicluri menstruale (CM) anovulatorii
o Apoi crește LH
- Sensibilitatea celulelor adenohipofizare depinde de vârstă

FSH
- T1/2 = 60 minute
- Activitatea depinde de conținutul în acid sialic
o Mordansare (sensibilizare a hipofizei) estrogenică intensă → hipofiza
secretă FSH mai bazic (cu mai puțin acid sialic) = mai activ biologic dar cu
T1/2 mai scurt
o 8 izohormoni ai FSH la om – fiecare cu alt conținut de acid sialic și altă
activitate biologică; aceștia au participare diferită atât în cadrul unui ciclu
menstrual cât și de-a lungul vieții genitale active a femeii
- Acțiuni diverse
o Stimulează sinteza de ADN și ARN în celulele tecale și granuloase
o Stimulează creșterea și maturarea foliculului matur de Graaf prin
multiplicarea celulelor granuloase (receptori pentru FSH), în sinergie cu E2
→ stimulează apariția de noi receptori pt FSH (fenomenul bulgărelui de
zăpadă) → foliculul în dezvoltare accelerată își mărește cavitatea antrului
folicular prin creșterea secreției de lichid folicular
o Stimulează producerea și activarea aromatazei în celulele granuloase și
tecale (în foliculii în dezvoltare) → conversia precursorilor androgenici în
E2 (în foliculii mici și mijlocii numai FSH controlează sinteza E2)
o În celulele granuloase stimulează sinteza cAMP prin adenilatciclază →
stimulează aromataza
o Stimulează activitatea 17--hidroxisteroid dehidrogenaza pe lângă
stimularea aromatazei (în foliculii maturi); sinteza de E2 în foliculii maturi e
controlată de FSH + LH
o Induce formarea de receptori pentru LH și PRL în granuloasă, și în teaca
internă pentru LH (caracteristic pentru foliculul ce va deveni dominant)
o La ovulație: vârf de LH + creștere FSH de mai mică amplitudine
o La bărbați – FSH → ReFSH ale celulelor Sertoli ale tubului seminifer →
stimulează apariția ReFSH pe celulule Leydig testiculare (factor
determinant al spermatogenezei)
Page 4 of 24
- Reglarea secreției
o prin pulsațiile de GnRH (cele cu frecvență redusă)
o de către gonade – de E2 și de Inhibină (celulele granuloase ale ovarului)
prin feedback negativ
o stimuli → nuclei preoptici (receptare) → zona nucleului arcuat (schimbă
pulsația de secreție) = feedback negativ

LH
- T1/2 = 170 minute
- Excreție prin urină se realizează rapid, fără modificări structurale majore →
extragerea gonadotropinelor umane din urină în scop terapeutic
- Două pool-uri
o de depozit
o nou sintetizat – mai mult carbohidrat, biologic mai activă, T1/2 mai lung
- %LH bioactiv din total LH imunoreactiv crește odată cu dezvoltarea pubertală
- ReLH – sunt deja formați la nivelul tecii interne (E2 și FSH) dar și pe celulele
luteinice ale corpului galben
- Acțiuni
o Stimularea adenilatciclazei → cAMP → stimulează colesterolesteraza →
crește captarea colesterolului liber de către mitocondrii → activare enzime
pt clivarea colesterolului la pregnenolon
!! Teoria celor două celule
- Precursorii androgenici rezultați din teaca internă sub acțiunea LH
(T, A4) → trec în celulele granuloase unde vor fi aromatizați în E2
sub acțiunea aromatazei indusă de FSH
o Sinergism cu GSH în creșterea foliculară
o Producerea ovulației – prin activarea plasminogenului, NA, PGF2,
hialuronidazei, tripsinei (toate cu rol proteolitic) la 16-18 ore după vârful
secretor al LH
o Promovează continuarea meiozei ovocitului – inhibarea OMI (proteina
inhibitoare a meiozei) și stimularea MPF (maturation promoting factor)
o Promovează apariția corpului galben (hiperplazie, hipertrofie și luteinizarea
celulelor granuloase) și secreția de E și progesteron (P) de către acestea
o Stimulează secreția androgenică a celulelor interstițiale ovariene
- Controlul secreției
o GnRH și feedback realizat de E2 și P
 în faza foliculară precoce și medie E2 inhibă secreția de LH
 apoi – feedback pozitiv cu explozia mediociclică de LH (vârful
ovulator al LH)
 Stimul pe ovar → estradiolul crește la nivel critic (până la 400pg) →
semnal ce activează funcția de trigger a ariei preoptice din
hipotalamus → semnale activatoare asupra centrului tonic →
creșterea pulsațiilor de secreție a GnRH care va conduce la secreția
de LH la nivelul hipofizei (vârful de LH)
Page 5 of 24
o P inhibă secreția de LH → administrarea P în faza foliculară poate bloca
vârful mediociclic (ovulația)
o La bărbați T inhibă secreția de LH

PROLACTINA
- Hormon adenohipofizar polipeptidic
- Poate fi secretată și de deciduă
- RePRL la nivelul
o sânului – pe granuloasă și pe celulele luteale (nu și pe celulele tecale)
o ovarelor
- crește la sfârșitul fazei foliculare → facilitează formarea de ReLH pe celulele
granuloasei → favorizează accesul LH și formarea P
- în faza luteală PRL este ușor mai crescută decât în faza foliculară
- se descrie și un ritm circadian al secreție de PRL – crește în somn și scade pe
parcursul stării de veghe
- acțiuni
o cea mai importantă – dezvoltarea sânilor pe parcursul sarcinii
 PRL + E → creșterea ductelor alveolare și a structurilor lobulo-
alveolare
 Creștere alveolară mult accentuată în prezența P
o lactogen – în lăuzie – stimulează sinteza elementelor constitutive ale
laptelui matern (cazeină, lactoză)
 creșterea marcată a numărului de RePRL ai glandei mamare
o efecte similare cu GH asupra creșterii
o PRL deciduală – reglarea transportului de apă și ioni prin membranele oului

Page 6 of 24
- controlul secreției – hipotalamic – prin neurosecreție și integrarea impulsurilor
corticale
o stimulatori:
 TRH, VIP (vasoactive intestinal peptide);
 Somnul, suptul, stimularea mamelonară, sarcina, coitul, stresul
(chirurgical, efortul fizic, hipoglicemia, IMA), leziuni ale peretelui
toracic (traumatisme, arsuri, herpes zoster), nicotina, serotonina,
histamina, ADH, glucocorticoizii, T3, T4, VIP, PGE2, cAMP,
antagoniști ai dopaminei,
o inhibitori:
 PIF (prolactin inhibiting factor = dopamina), GAP (GnRH asociated
peptide)
 Agenții dopaminergici, NA (sistemică și hipotalamică – prin
stimularea dopaminei și prin inhibiție directă), GABA, acetilcolina,
blocanții receptorilor serotoninergici
o nu există feedback periferic
o E sunt facilitatori ai secreției de PRL: prin creșterea turn-overului dopaminei
și scăderea numărului de ReDopaminergici ai celulelor lactotrope
hipofizare; E stimulează activitatea ADN-dependentă a sintezei de PRL
o În sarcină
 E → creșteri mici ale PRL;
 P crescut din sarcină → stimulează secreția de PRL
Page 7 of 24
 PRL e singurul hormon hipofizar care crește progresiv până la
termen (10-20x); totuși lactația nu se produce datorită efectului
inhibitor al E și P asupra PRL; după naștere → scădere abruptă a E
și P placentari → intrarea în acțiune a PRL → instalarea lactației
 HLP sintetizat de placentă inhibă secreția PRL
- Hiperprolactinemia
o inhibă activitatea ovarelor
o hipogonadism → inițial scurtarea fazei luteale → apoi anovulație →
oligomenoree/amenoree → infertilitate
o fie prin acțiunea inhibitoare a PRL la nivel hipotalamic sau hipofizar
o fie prin efect direct al PRL asupra funcției gonadale = inhibarea acțiunii
gonadotropinelor asupra ovarelor

Hipofiza posterioară
OCITOCINĂ
- sintetizată cu precădere în nucleul paraventricular al hipotalamusului (și în
supraoptic)
- nonapeptide; secretate împreună cu proteine de transport (neurofizine) → granule
de neurosecreție → tractul hipotalamo-neurohipofizar → hipofiza posterioară →
depozit → diverși stimuli → eliberat în circulație
- circulă în sânge ca peptide libere
- T1/2 = 10 min – rapid inactivată de ocitocinaza serică, sau de cea placentară în
timpul sarcinii
- din LCR → hipofiza anterioară prin tanicite → influențează secreția de
gonadotropine
- prezentă la făt din săptămâna 14 intrauterină
- acțiuni
o contractă fibrele miometriale uterine – prin mobilizarea calciului din
depozite
o contractă celulele mioepiteliale din alveolele mamare și canalele
galactofore
o rol în contracțiile musculare din timpul orgasmului
o poate participa la transportul spermei în momentul ejaculării (la bărbați)
- stimuli excitatori – la nivelul regiunii cervico-istmice (cervico-segmentară în
travaliu); în zona mamelonară (stimularea sânilor → eliberarea OT
- eliberarea la nivelul hipofizei posterioare se face în valuri (reflex Fergusson) după
stimularea regiunii cervico-segmentare → pulsurile/valurile de OT au frecvență de
3 la 10 minute
- suptul → eliberare de OT prin arc reflex: mamelon – nervi toracici 3, 4, 5 –
coloana vertebrală – hipotalamus → ejecția laptelui + contracții ale musculaturii
uterului în timpul suptului
- eliberată în timpul coitului/orgasmului prin stimulare vaginală sau cervicală și prin
stimulare vizuală, auditivă sau olfactivă

Page 8 of 24
- peptidele opioide inhibă eliberarea de OT – stres psihic, frică, furie (poate explica
hipogalactia la unele lăuze)

ADH
- sintetizată cu precădere în nucleul supraoptic al hipotalamusului (și în
paraventricular)
- nonapeptide; secretate împreună cu proteine de transport (neurofizine) → granule
de neurosecreție → tractul hipotalamo-neurohipofizar → hipofiza posterioară →
depozit → diverși stimuli → eliberat în circulație
- circulă în sânge ca peptide libere
- T1/2 = 3-6 min
- din LCR → hipofiza anterioară prin tanicite → influențează secreția de ACTH
o acționează sinergic împreună cu CRH în stimularea secreției de ACTH
- stimuli declanșatori ai secreției: modificarea osmolarității sângelui, alterarea
volumului plasmatic, nivelul ATII, stimuli psihogeni (frica, durerea)

OVARELE
- glandele sexuale feminine: 3/1/2 cm; 4-8 g
- anatomie
o corticală bine dezvoltată – acoperită de epiteliu de origine celomică =
pseudoalbugineea ovariană
o hilul ovarului – sediul unor cuiburi de celule mari de tip epitelioid (celule
Berger-Leydig/celulele hilului) cu rol în secreția de A
o medulara – structură rudimentară: celule interstițiale, țesut conjunctiv, vase
de sânge, nervi
o corticala – esențială d.p.d.v. funcțional – conține foliculi ovarieni în diferite
stadii de evoluție: primordiali → primari → secundari → antrali → maturi și
atretici (în caz de involuție)
o stroma ovariană – suportul pentru foliculii ovarieni
Page 9 of 24
o corpus albicans – structuri mici, fibroase, cicatriciale, albicioase
- foliculul primordial 50-60  este format din
o ovocit (celula sexuală) 18-22 
o înconjurat de un strat de celule turtite, fusiforme (celule foliculare sau
granuloase)
o intrauterin – luna a 7-a de dezvoltare ovarul are 5-7 mil. foliculi primordiali
 celula sexuală de bază = ovogonie
o la naștere – ovarul are 1-2 mil. foliculi primordiali
 reducerea foliculilor primari – prin degenerescență foliculară
 ovogonia → ovocitul de ordinul I
 număr de cromizomi = 46 XX
 procesul de diviziune a început și va fi blocat în stadiul de
diploten până la viitoarele ovulații (în profaza primei meioze –
deci nu se face diviziuea) din pubertate prin constituirea unui
complex intrafolicular între cromizomi și polipeptidul OMI
(pentru a menține blocarea trebuie să blochezi cromozomii);
 spațiul perivitelin – între ovocit și celulele granuloase
o dezvoltare foliculi primordiali
 foliculii pe cale de maturare – ovocit de 68-80 
 cresc dimensiunile celulelor granuloase;
 spațiul perivitelin se lărgește – microvili emiși de ovocit și celulele
granuloase pentru schimburi (semnale, energie)
 în jurul ovocitului apare zona pellucida (strat glicoproteic)
 înmulțirea straturilor de celule granuloase
 spații lichidiene între straturi – conțin transudat vascular și
produs de secreție al celulelor granuloase (conține -2
globulină)
 spațiile lichidiene confluează să formeze antrul (cavitatea
foliculară)
 membrana Kolliker-Slavjanski – desparte foliculul de țesutul
conjunctiv
 țesutul conjunctiv periferic → două straturi bogat vascularizate
 teaca internă – 3-4 straturi de celule; poliedrice; citoplasmă
vacuolară cu aspect de secreție intensă
 teaca externă
 foliculii mici-mijlocii-mari = etape posibile dar nu obligatorii n
maturarea foliculară

Page 10 of 24
o foliculi mari 2-3 mm – ovocit 90-100 
 ovocitul împins excentric → tot
foliculul spre corticala ovarului
 creștere ovocit – prin creștere
citoplasmă
 cumulus ooforus (discul proliger)
 corona radiata (inel de celule
granuloase în jurul zonei
pellucida)
 apar receptori hormonali
 se formează gap-junctions între
celulele granuloase
 teaca internă se vascularizează
o foliculul matur de Graaf
 dimensiuni uriașe în momentul
ovulației 17-25 mm
 proemină pe suprafața ovarului
 veziculă de lichid căptușită cu
zeci de milioane de celule
granuloase de 10  diametru
 structura (din exterior spre
interior):
 teaca externă
 teaca internă – mai
dezvoltată: celule mari
ovale/poliedrice, cu
nucleu veziculos și lipoizi
intracitoplasmatici într-o
rețea de reticulină intens vascularizată
 membrana K-S
 stratul celulelor granuloase – avascular; celulele granuloase
emit procese citoplasmatice = prelungiri ale celulelor din
corona radiata
 lichid folicular
 celula sexuală înconjurată de
o corona radiata
o membrana pellucida – omogenă spre ovocit și
granuloasă spre celulele foliculare
o se continuă meioza → diviziune → ovocit de ordinul II
(23X) + 1 glob polar
o foliculii atretici – foliculi primordiali care nu ajung la maturare (degenerativi,
chistici)
 celula sexuală degenerează

Page 11 of 24
 tecile foliculare (granuloasa și teaca internă) rămân funcționale o
perioadă
o lichidul folicular – origine dublă – transudat vascular și secreție a
granuloasei
 conținut similar cu al plasmei
 conținut mai mare de albumine
 K – nivel similar
 lipsește IgM; IgG e prezent
 nivel variabil de hormoni: FSH, LH, E2, P, A – crește progresiv cu
maturarea
 mai vâscos - preovulator – în jurul coronei radiata
- activitate bazală de secreție a tuturor foliculilor ovarieni, care asigură un nivel
bazal de estrogeni – granuloasele și tecile interne ale foliculilor – secreție ovariană
constantă de E și A
- Procesul de degenerescență foliculară
o Intrauterin 5-7 mil. foliculi primordiali
o La naștere 1-2 mil. foliculi primordiali
o La pubertate 300-500.000 foliculi primordiali
o Dezvoltare completă până la ovulație 400-500 foliculi primordiali
- Funcția exocrină – asigură emisia celulei genitale (ovulul)
o Foliculul matur – dintr-o cohortă de 400-500 foliculi – au început să crească
cu 3 CM mai devreme
 și-au diferențiat teaca internă cu 80 de zile mai devreme
 și-au diferențiat antrul cu 60 de zile mai devreme
 numerele scad progresiv prin atrezie
 înainte cu 12-14 zile are loc etapa de selecție → 2-5 foliculi care
dezvoltă receptori pentru FSH si care secretă la rândul lor estrogeni
→ unul singur este dominant, care în cadrul ovulației generează
celula sexuală feminină
 rămâne unul singur

Sinteza hormonală ovariană


- tipuri de hormoni
o steroidogeneza - hormoni steroizi
 estrogeni
 Estrone (E1) - menopauză
 Estradiol (E2) = 17--estradiol (efectorul cel mai important al
estrogenilor) – cel mai puternic – perioada reproductivă
 Estriol (E3) – în sarcină
 progesteron
 androgeni/testosteron
o hormoni proteici
 inhibina
 relaxina
Page 12 of 24
o polipeptide cu rol în reglarea paracrină a funcției ovariene
 activina
 proteina OMI
- hormonii sexogeni
o activitate pe receptorii hormonali endometriali
o activitate pe receptorii hormonali de la nivel cardiovascular, digestiv,
cerebral, renal
- Steroidogeneza
o foliculii ovarieni – teaca internă sintetizează precursori androgeni care vor
fi convertiți de către teaca granuloasă în estrogeni
o corpul galben și teaca luteinizantă sintetizează progesteron
o interstițiul ovarian (glanda interstițială) = celule interstițiale + foliculi
degenerativi și atrezici + celulele hilului ovarian reprezintă sediul sintezei
androgenilor
- precursorul hormonilor sterolici = colesterolul metabolic (alimentar sau endogen)
- rezultatul steroidogenezei = punerea în circulație a E2, E1, E3, P, 4-A, T
- dinamica steroidogenezei (Teoria celor două celule)

o teaca internă secretă precursori androgeni (4-A) → difuzează în lichidul


folicular → preluat de celulele granuloase → aromatizat în estradiol (E2)
o activitatea steroidogenă dirijată de hormoni gonadotropi (LH, FSH, PRL)
 foliculii promordiali → stadiul preantral independent de hormonii
gonadotropi
 de la stadiul preantral, dacă nu intervine FSH → atrezie

Page 13 of 24
o în faza foliculară – LH controlează producția de androgeni a celulelor tecii
interne → difuzează în celulele granuloase adiacente și vor fi precursori în
biosinteza estradiolului (controlată de FSH)
o după ovulație – se formează corpul luteal – atât celulele din teaca internă
(care continuă să producă precursori androgenici) cât și celulele
granuloase (care își vor crește capacitatea de a produce P și de a converti
4A în E2) ale corpului luteal răspund la LH; LH și HCG leagă același
ReLH-HCG;

Reglarea activității ovariene


- Tipuri de reglare
o Reglare neuro-endocrină (hipotalamo-hipofizo-ovariană)
o Reglarea paracrină – între diferite compartimente ovariene
o Reglarea autocrină – în interiorul celulelor
- Are loc la trei nivele diferite
o Hipofiză – vezi la Hipofiză
o Hipotalamus – vezi la Hipotalamus
o Ovar – prin elementele sintetizate participă la toate cele 3 tipuri de reglări
 E2 → receptori neuronali steroido-sensibili din hipotalamus
 E2 → la nivelul hipofizei anterioare (priming effect) – unde se găsesc
ReE2, ReP și ReInhibină
 Concentrații sanguine mici → feedback negativ = FSH, LH
 Concentrația plasmatică > 200-400% peste nivelul fazei
foliculare → feedback pozitiv → mai ales LH (valuri, vârfuri);
mai puțin FSH →  consecutivă a nivelului de E2
 E2 acționează para- și autocrin
 Stimularea formării receptorilor (upregulation) – pe straturile
exterioare ale celulelor granuloase
o începutul fazei foliculare – stimulează formarea ReFSH
o apoi E2 + FSH = stimulează formarea ReLH
 P din faza luteală (4-8 ng/ml)are două efecte
 Potențarea feedback-ului negativ al E2 – regiunea arcuată
unde se găsesc ReP induși de E2
 Blocarea feedback-ului pozitiv al E2 – injectarea de E2 în faza
luteală (progesteron dominantă) nu este urmată de un val de
LH
 Inhibina → hipofiza anterioară → frânarea secreției de FSH
 Inhibina → paracrin
 stimulează eliminarea androgenilor în teaca internă
 moderează activitatea aromatazei
 gonadotrofinele → paracrin → citokine

Page 14 of 24
Citokine Sursa Acțiunea
Factor de creștere Celulele granuloasei Supresia ReLH și a sintezei
epidermic (EGF) preantrale E2 in celulele granuloase
Celulele tecii interne
Factori de creștere insulin Celulele granuloaseîn Promovează mitoza,
like (IGF1,2) mitoză în stadiu antral; diferențierea FSH-indusă a
FSH/LH modulează celulelor granuloase și
activitatea lor sinteza de A în celulele
tecale
Factor de creștere și Celulele granuloase Proliferarea și diferențierea
transformare  (TGF-) FSH-indusă a celulelor
granuloase
Factor de creștere a Foliculi imaturi în stadiu Blochează eliminarea de E,
fibroblastului (FGF) precoce, celule tecale, corp stimulează eliminarea de P
luteal și ruperea membranei
bazale
Activina Celulele granuloase în faza Stimulează diferențierea
antrală precoce (stimulate finală FSH-indusă a
de FSH și A) și celulele celulelor granuloase și
luteale (stimulate de oprește atrezia;
LH/HCG) Atenuează creșterea A, LH-
indusă, în teaca internă
Inhibina Celulele granuloase în faza Moderează stimularea
antrală târzie și corpul luteal Activin-indusă a celulelor
granuloase; crește A, LH-
indusă în teaca internă și
stimulează creșterea P în
corpul luteal
Receptor binding inhibitor of Celulele granuloase Împiedică fixarea FSH pe
FSH (FSH-RBI) ReFSH de pe celulele
granuloase; scade
activitatea aromatazei
PGE2 Celulele granuloase Rol special în cadrul
ovulației
PGF2 Rol special în cadrul
ovulației

Cicluri
- endometrial
- ovarian
- tubar
- miometrial
- mamar
- general (modificări psihice asociate sau nu modificărilor neurovegetative)

CICLUL MENSTRUAL

Steroizii sexuali (E, P, A) → efecte generale metabolice și efecte specifice – în funcție de


numărul receptorilor specifici hormonali în celulele diferitelor organe și țesuturi
Page 15 of 24
- secretați de ovare
- țesutul grăsos sintetizează estrogeni – pentru că posedă enzima care permite
transformarea testosteronului în estrogen = aromatizare extragonadală
- țesutul grăsos din sân secretă de asemenea hormoni sexoizi
- organe țintă – concentrație crescută de receptori (programată genetic) →
modificări importante, specifice ale structurilor respective
- organele țintă la femeie: organele genitale (uter – endometrul este principalul
organ țintă, ovare), sâni, structuri nervoase din hipotalamus și sistemul limbic
- în prima fază (copilărie, pubertate) → maturarea organelor genitale feminine
- la pubertate → dezvoltarea caracterelor sexuale secundare – adipozitate,
dezvoltare sâni, pilozitate specifică, constituția feminină, oase, mușchi, voce
- după pubertate – modificări ciclice → ciclul uterin (cervical, endometrial,
miometrial), ciclul vaginal, ciclul tubar și ciclul mamar
o au ca substrat modificări ciclice ale concentrațiilor plasmatice ale
hormonilor sexuali (E2, P, A) și acțiunea lor asupra receptorilor (ReE2,
ReP, ReA)
- ciclul menstrual (CM) = succesiunea periodică a unor modificări morfofuncționale
care interesează în mod esențial aparatul genital feminin, și pe parcursul cărora
se formează ovulul (gametul feminin), apt pentru fecundare

Un CICLU OVARIAN complet = intervalul dintre două ovulații succesive


- fiecare ovulație – precedată de o perioadă de dominație estrogenică
- perioada dinaintea ovulației = Faza Foliculară
- perioada post-ovulatorie = Faza Luteală (P este secretat de corpul luteal)
- femeia adultă
o E – 90% din celulele granuloase – cohorta de 400-500 de foliculi care au
început să crească cu 3 cicluri menstruale în urma ovulației, și-au
diferențiat teaca internă în urmă cu 80 de zile și antrumul în urmă cu 60 de
zile → un singur folicul devine dominant și ovulator; ceilalți → atrezie
progresivă după ce și-au adus aportul la sinteza de E2
o Foliculul dominant – recrutat la sfârșitul fazei luteale a ciclului precedent
(ziua 25-28) dintr-un grup de 2-5 foliculi ovarieni – diferențiat pe baza
 Sensibilității la FSH
 Activitate mitotică intensă
 Sinteză crescută de E2
o Foliculul dominant – selecționat de la debutul fazei foliculare (ziua 1-5);
devine dominant foliculul care
 atinge 10-12 mm diametru
 dezvoltă primul receptori pentru LH
 sensibilitate la FSH → crește activitatea aromatazei → creștere
preovulatorie în dimensiune datorită secreției crescute de E2 →
efectul bulgărelui de zăpadă al E asupra sintezei ReFSH
(upregulation)

Page 16 of 24
 de la mijlocul fazei foliculare (ziua 6-10) acest folicul începe să își
exercite dominanța - frânarea dezvoltării altor foliculi în creștere;
dominanța se exercită în mod egal și la nivelul ovarului contralateral;
 creșterea foliculului dominant – pe baza stratului granulos – se
multiplică rapid și secretă lichid folicular bogat în E2
 maturitate (puțin înainte de mijlocul ciclului) 20-28 mm
o foliculii neselectați – nu participă la ovulație
 scade activitatea FSH → scade activitatea aromatazei → scade
conversia 4A și T în E→ crește nivelul intrafolicular de A (factor de
evoluție spre atrezie)
 granuloasele – responsabile de creșterea continuă progresivă a
nivelului E2 și menținerea unui nivel plasmatic optim de E2 necesar
funcționării structurilor E-dependente

Dinamica ciclică a FSH și LH


- înaintea menstruației – E luteal, P și Inhibina scad → se relaxează inhibiția prin
feedback negativ → crește secreția de FSH și GnRH → după minim o zi crește LH
(nu la fel de mult – rolul LH este de a crește producția de 4A și T în celulele
tecale = precursori pt E) → începe creșterea antrală → creșterea sintezei și
eliberării de E2, A și Inhibină (faza foliculară mijlocie) → scade concentrația de
FSH iar cea de LH se aplatizează sau crește ușor
- selecția unui folicul dominant → creșterea E2 în continuare → efect de feedback
pozitiv asupra FSH și feedback negativ asupra LH → vârf de E2 (600-1200 pg/ml)
→ concentrație critică → efect de feedback pozitiv asupra LH → vârful de LH, dar
și de FSH
- vârful de E2 – asociat și cu un nivel critic al dimensiunii foliculare (18-22-25 mm) =
reflectă numai maturarea celui mai avansat folicul

Page 17 of 24
- eliberarea Inhibinei și creșterea concentrației acesteia - indicator al activității
tuturor foliculilor antrali pe cale de dezvoltare
- după feedback-ul pozitiv al LH → ovulație → scad concentrațiile Inhibinei, A și E +
crește concentrația P → scădere precipitată a FSH și LH (pierderea stimulului de
feedback pozitiv)
- acțiunea E2 + FSH preovulator → stimulează sinteza de ReLH foliculari →
celulele granuloase din straturile exterioare nu vor mai converti A și T în E2; vor
începe sinteza de P; acestea și-au redus capacitatea de a lega E2 sau FSH →
eliberare semnificativă de P cu câteva ore înaintea ovulației
- ovulația → formarea corpului luteal → faza luteală
- FSH și LH acționează asupra corpului luteal
o LH – acțiune preponderentă
 → stimularea producției de P (efect inhibitor autocrin asupra
aromatizării)
 P în faza luteală are două efecte:
 creșterea feedback-ului negativ al E → scăderea FSH și LH
 blocarea feedback-ului pozitiv al E
 → scăderea activității enzimatice tecale → mai puțin 4A →
scăderea aromatizării
o Inhibina – dispare sinteza acesteia
- Faza luteală – apar RePRL pe celulele granuloase; PRL este implicată în
aromatizarea 4A și DHT în E2. Secreția crescută de PRL se asociază cu
insuficiența de corp luteal.

Ovulația =

Page 18 of 24
- dehiscența foliculului matur de Graaf la nivelul stigmei (cu 12-14 zile înainte de
următoarea menstruație)
o coordonată de gonadotrofine – LH (și în mică măsură FSH) crește sinteza
de PGE2 în celulele granuloase →
 PGF2 stimulează sinteza
 activatorului de plasminogen ce crește colagenaza și
hialuronidaza
 a reninei
 a enzimelor tripsin-like
→ toate acestea vor colabora la digerarea peretelui folicular
- eliminarea ovulului înconjurat de 6-8 straturi de celule granuloase (corona radiata)
- perfectarea miozei
o descărcarea mediociclică de LH → la câteva ore → ovocitul cu corona
radiata se rupe de la nivelul discului proliger și plutește liber în cavitatea
foliculară = momentul reluării meiozei
o 2-4 ore înaintea dehiscenței – LH → influențează acțiunea polipeptidului
OMI (ovocit meiose inhibition) – a blocat cromozomii prin formarea unui
complex intrafolicular până la pubertate
o Ovocitul (blocat în stadiul de diploten din viața intrauterină) → reia meioza
→ emite primul glob polar puțin înainte de ruperea foliculului → meioza
este oprită în metafaza celei de a doua diviziuni meiotice ecvaționale
(meioza se va termina, cu emiterea celui de al doilea glob polar, dar numai
după penetrarea ovocitului de către spermatozoid)
- La 37-40 de ore de la vârful de LH
- Concomitent, pavilionul trompei, sub influența ocitocinei (hormon eliberat în valuri
și foarte bine cu ocazia contactului sexual), balează suprafața superficială a
ovarului exact în zona de ovulație → șanse maxime să prindă ovulul
- Alternativ din cele două ovare – o lună din cel drept, următoarea lună din cel stâng
o Secreția de P – inhibă dezvoltarea foliculilor primordiali în ovar →
recrutarea de foliculi pentru ciclul următor are loc în ovarul contralateral
o Dominanța – mecanism intim – reglarea producției de IGF-1 (insulin like
growth factor 1) de către corpul luteal prin FSH + sinteza locală a EFG-
binding protein
- LH – rol decisiv în maturarea ovocitului – prezența sa în cantitate mare în
perioada foliculară precoce și mijlocie → număr mare de avorturi
- După dehiscența foliculului matur și eliminarea ovocitului → foliculul matur suferă
o remaniere importantă (luteinizare) – durează 3-5 zile (corpul luteal atinge
funcționalitate maximă la 7-8 zile postovulator)
o Granuloasa (aproape avasculară) → colonizată de vase de sânge
o Celulele granuloasei se multiplică și se luteinizează (se încarcă cu lipoizi)
o Celulele tecii interne se luteinizează
o Rezultă corpul luteal (corpul galben) – puternică activitate endocrină →
sinteza P (sintetizează în mai mică măsură și E)
o Durata de viață a corpului luteal ciclic – fixă = 14 zile
Page 19 of 24
o Secretie progesteron → antrenează prin apariția pregnandiolului seric +
derivați de tip noradrenergic o modificare la nivelul centrului termoreglării în
hipotalamus → creșterea temperaturii bazale 0,2 – 0,4 ᵒC (și în sarcină –
37,1-37,2ᵒC – progesteron secretat de placentă)
- În cazul fecundației – ovulul eliminat din foliculul matur este captat de trompă iar
fecundația are loc în treimea externă a trompei
- Dacă ovulul e fecundat → implantează în endometru secretor, progesteronic →
secreția de HCG embrionar de către trofoblast va acționa pe corpul luteal →
prelungirea vieții unui corp luteal ciclic în corp luteal gestațional – corpul luteal
(galben) are multipli ReHCG → creșterea secreției de E și P → menținerea
embrionului și a endometrului prin creșterea progressivă și regulată a
concentrațiilor de hormoni steroizi
o HCG și LH – hormoni glicoproteici cu structură asemănătoare →
acționează pe același receptor
o Există o afinitate mai mare pentru HCG a ReLH ovarian decât pentru LH
o În luna a 2-a de sarcină (săptămâna 8) – placenta este capabilă să preia
controlul prin propria secreție de hormoni steroizi
- În absența fecundației (sau dacă implantația nu are loc) → corpul luteal
involuează (luteoliză) in 12-14 zile → scăderea abruptă a concentrațiilor de E și P
→ menstruație
o Corpul luteal involuat → corp albicans (cicatrice pierdută în stromă)
o Substanțe luteolitice – (desensibilizarea corpului luteal față de LH care
conduce la scăderea producției de P și E)
 E2, PGF2, OT (toate trei scad producția de P a corpului luteal)
 PGF2 – indusă de E; scade capacitatea de fixare a LH pe ReLH ai
celulelor luteinice
 LH-RBI (LH receptor binding inhibitor) – secreția crește la sfârșitul
fazei luteale dacă fecundația nu a avut loc

Desfășurarea CICLULUI ENDOMETRIAL


- Menstruația la femeia adultă – la 28 de zile, durează 3-5 zile, aproximativ 30-80
ml sânge necoagulabil;
- Structura endometrului
o Epiteliu unistratificat cilindric – celule secretorii și ciliare – bine deosebit de
zona epiteliului scuamos pluristratificat;
 Zona de întâlnire = zona de transformare = zona de joncțiune = zona
scuamocilindrică (cea mai vulnerabilă pentru factorii carcinogeni sau
cocarcinogeni)
o Cavitatea uterină = cavitate virtuală (devine cavitate reală atunci când are
conținut)
 Versanți unistratificați, cilindrici care stau unul peste altul și care se
modifică odată cu modificările hormonale
Page 20 of 24
o Glande endometriale (invaginații epiteliale)
o Stromă endometrială –
 strat bazal regenerativ fix
 strat funcțional – în a doua parte a ciclului menstrual se împarte în
 strat compact subepitelial
 strat spongios cu artere spiralate și venule hormon-
dependente → nutriția și funcționalitatea endometrului
o structurile hormono-sensibile (au receptori ReE2, ReP, ReA)
 epiteliul endometrial simplu
 epiteliul glandular
 vasele funcționale (arteriole spiralate, venule, șunturi a-v)
- = durata și ansamblul modificărilor endometriale între două menstruații
- Prima zi a menstruației = prima zi a ciclului endometrial/menstrual

- Are 3 faze sucesive


o Faza proliferativă
o Faza secretorie
o Faza menstruală

Faza proliferativă
- Endometrul – sub stimul exclusiv estrogenic (ReE2) – faza estrogenică (perioadă
de timp în care acționează numai estrogenul)
- Generează proliferare – totul crește – chiar și vasele de sânge spiralate care au
ReE
- Începe pe parcursul refacerii epiteliale intramenstruale (z3 a CM) până la sfârșitul
sângerării menstruale (z5 a CM)
- Stimulul hormonal estrogenic începe să crească progresiv din z1 până în z14 (la
un interval intermenstrual de 28 de zile)
- Toate structurile hormono-sensibile (glande, stromă, vase) → proliferare, mitoză,
creștere și dezvoltare
o Glandele (rectilinii, tubulare, înguste) → cresc numeric și în lungime; se
ondulează; aspect pluristratificat chiar dacă epiteliul rămâne unistratificat
(pseudostratificre)
o Stroma (densă la început) → crește în înălțime, se edemețiază, se
înmulțesc celulele și fibrele de reticulină → redevine densă premenstrual
o Arteriolele spiralate – cresc rapid; se ondulează; nu au o spiralare
accentuată
o Grosimea endometruluicrește până la 3,5 - 5 mm (preovulator)

Faza intermediară (ovulatorie)

Faza secretorie estro-progesteronică (luteală) – perioadă periovulatorie + postovulatorie


- Din z15 (CM=28z) până la menstruație
- E2 induce (în toate celulele glandulare și stromale)
Page 21 of 24
o Sinteza propriului receptor (ReE2)
o Sinteza/multiplicarea ReP – E + ReE stimulează upregulation pentru ReP
(dacă există P care acționează de la început – nu are receptori)
o Nr maxim în faza preovulatorie imediată
- P (corpul galben) + E2 acționează pe structurile endometriale → maturarea
celulară și activitatea secretorie
- Sinergismul se succesiune - important
o acțiunea P asupra endometrului este posibilă numai după acțiunea E2
asupra acestuia
o dacă E2 nu a acționat → P determină atrofia epiteliului endometrial
o apariția P circulant imediat după ovulație → oprire în dezvoltare + involuție
a ReP și ReE2 (down-regulation)
- în ziua 21 a CM dispar ReP și ReE2 ai glandelor
- fenomenele sunt dependente de intrarea în funcție a corpului galben și de secreția
de P a acestuia
- succesiune esențială:
o ovulație → corp galben → P
o dacă nu apare P (lipsa ovulației) → asupra endometrului acționează doar E
→ hiperplazie endometrială
o sub influența P – scad mitozele; dispare aspectul de pseudostratificare;
apar vacuole cu glicogen în celulele glandulare; glandele tortuoase se
umplu cu produși de secreție (glicogen); în stromă scad mitozele; celulele
stromale devin mai mari și vacuolizate
o în stratul bazal – celule mari, predeciduale, bogate în glicogen (pregătesc
implantarea)
- în stroma înaltă – trei straturi
o subepitelial compact
o spongios mijlociu
o bazal
- arteriolele bazale – dezvoltare maximă; apar anastomoze arterio-venoase
- tardiv (ziua 24-27 a CM) – apar fenomene sugestive
o celulele redevin plate
o scad celulele secretorii
o edemul stromal este mult scăzut
- urmează menstruația
- dacă are loc implantarea – fenomenele secretorii iau amploare → asigură nutriția
histiotrofă a oului
o în acest context – efecte biochimice ale P – secreția crescută de anhidrază
carbonică (susține implantarea), PRL endometrială, creșterea concentrației
tisulare de PG (PGF-2)
- efectul anti-estrogenic endometrial al P
o down-regulation a ReE2
o creșterea fosfatazei acide și dehidrogenazei lactice (sinteza glicogenului)
Page 22 of 24
o HO-steroid-DH devine inactivă → E2 trece în E1

Faza menstruală
- Menstruația provocată de căderea nivelurilor E2 și P → reacția hormonală scade
- Sângerare – descuamarea stratului funcțional al mucoasei endometriale până la
nivelul stratului bazal regenerativ (inclusiv vasele spiralate și venulele funcționale)
- După ziua 28 a CM
- Ischemie endometrială → eliminarea stratului funcțional a endometrului
o Scăderea premenstruală de E2 → pierdere rapidă de apă din stromă →
reducerea înălțimii stratului funcțional stromal → accentuează spiralarea
arteriolelor → ischemie
o Scăderea E2 și P → instabilitate a lizozomilor din celulele glandulare și
stromale → activare fosfolipaza A → acționează asupra acidului arahidonic
→ eliberare de PGF-2a (vasoconstrictor, spasm sfincter precapilar al
arteriolelor spiralate) și PGE2 în cantitate mare
o Lipooxigenaza → pe acidul arahidonic → eliberare de leucotriene
(vasoconstricție și chemotactism pentru neutrofile)
o Lezare epiteliu endotelial (scăderea E2 și P) → denudarea colagenului
subendotelial → activarea coagulării → activare trombocite → TXA2
(vasoconstrictor)
- Se formează mici hematoame superficiale → se unesc → accentuează ischemia
→ necroza stratului funcțional = se elimină sub formă de sânge menstrual
- Scăderea P → secreția din substanța fundamentală a unui sulfomucopolizaharid
cu rol de inhibiție a plasminogenului → tendința pentru antifibrinoliză
- Ischemia și vasoconstricția vor fi înlocuite de vasodilatație (susținută de PGE2 și
PGI, kinine, histamină, heparine mastocitare, acid lactic, CO2) → activarea
fibrinolizei prin activarea plasminogenului
- Eliminarea straturilor stromale compact și spongios (funcțional, hormono-
dependent) → sângele menstrual
o Are origine dublă arterială și venoasă
o Nu prezintă cheaguri
o Are pH acid
- Bonturile vasculare – plombate cu cheaguri de fibrină → recanalizate prin
fibrinoliză → re-expansionate prin angiogeneză hormono-dependentă
- Stratul bazal denudat pe mare amajoritate a suprafeței, cu excepția coarnelor
uterine și a istmului – aici epiteliul rămâne cvasinormal → de aici pleacă mici
insule de epiteliu cilindric → tendința de a acoperi stratul bazal denudat =
refacerea epiteliului hormonodependent (în z 5-6 a CM este complet refăcut)

Metroragiile juvenile disfuncționale (hiperplazie endometrială)


- Sângerări cu sursă uterină
- Fără cauze organice
- Sursă endometrială
- Chiuretajul oprește pentru câteva ore (deschide vasele și le lasă deschise)
Page 23 of 24
- tratamentul de predilecție –
o nevoia de a îngrădi creșterea progresivă a mucoasei endometriale
 deci Estrogeni – proliferare excesivă (câteva zile – săptămâni)
 apoi Progesteron (câteva zile - săptămâni) - astfel lași mai mult timp
pentru ____ menstruale pentru corectarea anemiei
- hormoni estrogeni – perioadă lungă → hiperplazie
o la vârste avansate – 55-65 ani - stare precanceroasă; cancer endometrial
- metroragie – hiperplazie endometrială - chiuretaj

Menopauză – nu mai sunt foliculi → nu se mai secretă estrogeni → nu mai are cine să
interacționeze cu receptorii

Page 24 of 24