CREȘTEREA ȘI TULBURĂRILE DE CREȘTERE

Monica Gheorghiu

Creşterea organismului uman se produce prin acumularea de ţesut, prin hiperplazie

celulară (creşterea numărului de celule), hipertrofie celulară (creşterea în dimensiuni a
celulei) şi apoptoză (moarte celulară programată). Aceste procese sunt controlate prin factori
de creştere celulară şi hormoni, conform unui program genetic.
Un rol important în creşterea în înălţime îl are creşterea oaselor lungi ale scheletului.
Pornind de la un model cartilaginos al viitorului os, in viata intrauterina apar nuclei primari
de osificare, ce vor forma diafiza oaselor lungi, scurte şi părţi ale oaselor neregulate. După
naştere se dezvoltă nucleii secundari de osificare, care vor forma epifizele oaselor lungi şi
extremităţile oaselor neregulate şi plate. La limita dintre diafiză şi epifize se găsesc cartilajele
de creştere, care asigură continuarea creşterii oaselor lungi, prin diviziunea si deplasarea
condrocitelor dinspre epifiza către diafiza (Fig. 1).
Funcţionarea cartilajelor de creştere are loc până la vârsta de 18–25 de ani. La
pubertate nivelul crescut de estrogeni stimulează, la ambele sexe, apoptoza condrocitelor din
cartilajul de creştere, ducând la încetarea formării de ţesut osos nou, osificarea completă a
cartilajului şi oprirea creşterii în lungime.

Fig. 1 Creşterea longitudinală a oaselor: structura cartilajului de creştere

87
 Înălţimea finală a unei persoane depinde de o combinaţie complexă de factori
genetici, hormonali şi de mediu, care intervin specific în viaţa intrauterină şi postnatal.

Creşterea pre-natală
Creşterea prenatală este un indicator al dezvoltării fizice şi mentale a fătului şi se
apreciază prin echografie fetală. Viteza de creştere este maximă în al doilea trimestru de
sarcină (62 cm/ an), în timp ce creşterea în greutate este maximă în trimestrul trei (8,7 kg/
an), cu o reducere în ultimele săptămâni de sarcină.
Întârzierea creşterii intrauterine se referă la o viteză redusă de creştere evidenţiată
ecografic. Un copil mic pentru vârsta gestaţională are o greutate la naştere sub percentila 5%
sau sub 2 deviaţii standard (DS) faţă de medie, sau o greutate sub 2500 g la copilul născut la
termen. Un copil este considerat macrosom dacă are o greutate la naştere peste 3 DS
(percentila 99.6%) sau peste 4000-4500 g.
Creşterea prenatală depinde de:
1) factori genetici – de exemplu, clasa I a genelor de dezvoltare aparţinând familiei
homeobox, implicate în dezvoltarea unor structuri embrionare: scheletul axial,
membrele, tractul digestiv şi genital, sistemul nervos şi craniofacial. Anomaliile
genelor homeobox umane determină malformaţii specifice ale organelor, dar şi
sindroame (vezi Tabel 1). Factorii genetici acţionează în special în primul trimestru de
sarcină;

Tabel 1. Mutaţii ale genelor homeobox care produc tulburări de creştere la om

Gena Boala
SHOX Statura mică în sindromul Turner; cauză rară de statură mică idiopatică;
discondrostoza Leri-Weil (antebraţe şi gambe scurte, deformare a oaselor
articulaţiei radiocarpiene)
HESX-1 Displazia septo-optică familială
PIT-1 (POUF-1) Deficit combinat de TSH, GH şi PRL
PROP-1 Hipopituitarism congenital

2) dieta şi starea de sănătate a mamei; creşterea este afectată negativ de excesul de

băuturi alcoolice, de fumat, de boli materne cronice sau infecţioase; factorii materni
influenţează în special creşterea din ultima parte a vieţii intrauterine.
3) nutriţia fătului – depinde de integritatea transportului placentar de nutrienţi şi este un
factor limitativ pentru creşterea fetală;
4) factori de creştere sau hormoni: insulina, factorii de creştere similari insulinei IGF-
1 şi IGF-2, factorul de creştere fibroblastic, factorul de creştere epidermal, TGF α şi β.
Se consideră că hormonii care influenţează creşterea postnatală (GH, hormonii
tiroiodieni) nu sunt implicaţi în perioada prenatală.
- Defecte ale genei IGF-1 sau ale receptorului acestuia si deficitul de insulină fetală
determină o creştere redusă intrauterin.
- Supra-expresia genei IGF-2 determină creştere intrauterină exagerată (de exemplu, în
sindromul Beckwith-Wiedemann), în timp ce deficitul IGF-2 este asociat cu greutate scazută
la naştere.
- Hiperinsulinismul la feţii mamelor cu diabet zaharat determină macrosomie.
Întârzierea creşterii intrauterine şi greutatea mică la naştere au fost asociate cu apariţia
la adult a sindromului metabolic, sindromului de ovar polichistic, pubertăţii precoce ş.a.
Subnutriţia fătului (secundară subnutriţiei mamei sau deficitului placentar) ar produce o
programare metabolică menită să crească supravieţuirea într-un mediu presupus deficitar.
Dacă postnatal valabilitatea nutrienţilor este mai mare decât cea prezisă prenatal, individul

88
este predispus la o patologie specifică, în special aceia care au avut o creştere compensatorie
rapidă în copilărie.

Creşterea postnatală
Dezvoltarea staturoponderală conform standardelor de vârstă şi sex ale grupului etnic
respectiv este un indicator important al sănătăţii.

Este influenţată în principal de: substratul genetic, factorii nutriţionali în perioada

infantilă (1-2 ani), hormonii GH, IGF-1, hormonii tiroidieni în perioada copilăriei,
hormonii sexuali la pubertate. Hormonii tiroidieni stimulează atât creşterea, cât şi
maturarea sistemului nervos. Stabilitatea emoţională şi a mediului familial contribuie şi ele la
creşterea normală.
La adultul din grup etnic caucazian, statura normală este în general mai mare de 150
cm pentru femei şi 160 cm pentru bărbaţi.
Hormonul de creştere (GH) este un peptid format din 191 de aminoacizi, secretat
pulsatil din hipofiză, în special în prima parte a nopţii, în somnul profund. Secreţia lui este
stimulată de GHRH din hipotalamusul anterior, ghrelina sintetizată în stomac, exerciţiu fizic,
stres, hipoglicemie, mese bogate în proteine şi este inhibată de somatostatină, IGF-1 (prin
feedback), hiperglicemie, mese bogate în carbohidraţi, obezitate, hipotiroidism, excesul de
glucocorticoizi.
O multitudine de neurotransmiţători contribuie direct sau indirect (prin GHRH şi
somatostatină) la reglarea secreţiei GH.
Hormonul de creştere are efecte metabolice directe asupra ţesuturilor ţintă şi îşi
exercită multe din efectele de creştere prin IGF-1, care este produs de ficat şi ţesuturile ţintă
(ex., oasele). Nivelul IGF-1 depinde de nutriţie şi creşte la debutul pubertăţii, ulterior scăzând
progresiv cu vârsta, în paralel cu scăderea GH. IGF-1 acţionează printr-un receptor propriu,
cu activitate tiroxin-kinazică şi structură similară cu receptorul insulinei.
Pentru ca hormonul de creştere să acţioneze optim asupra ţesuturilor, este necesar ca
întregul ax GH - IGF-1 să functioneze normal: sinteza şi secreţia de GH, receptorul pentru
GHRH, cel pentru GH şi mecanismele
postreceptor, sinteza, secreţia şi transportul IGF-
1, receptorul pentru IGF-1 şi mecanismele
postreceptor.
Un defect la oricare din aceste nivele va
determina statură mică (Fig. 2).

Fig. 2 Axul GH- IGF1

Legenda: GH = hormon de crestere; GHRH =
hormonul stimulator al eliberarii GH; IGFBP-3 =
proteina 3 de legare a IGF-1; ALS – subunitatea
acid-labila care contribuie la transportul IGF-1;

89
 Fazele creşterii. Rata creşterii este maximă în primii 2 ani de viaţă (circa 15 cm/ an),
scade progresiv în copilărie (către 5-7 cm/ an) şi apoi creşte la pubertate (Fig. 3). Saltul de
creştere pubertar (8–14 cm/ an) apare mai devreme şi este cu 3-5 cm mai mic la fete decât la
băieţi, ceea ce explică diferenţa de înălţime între sexe. Este indus de către hormonii sexuali,
în special estrogeni (secretaţi direct sau produşi prin aromatizarea testosteronului), care
stimulează atât secreţia de GH hipofizar, cât şi de IGF-1 din cartilajul de creştere.
Creşterea în înălţime se opreşte prin fuzionarea cartilajelor de creştere a epifizei oase-
lor lungi, sub acţiunea hormonilor steroizi sexuali, şi reflectă maturarea sexuală de tip adult.
Prognosticul creşterii, respectiv înălţimea finală la un copil sănătos, este corelat
semnificativ cu media înălţimii celor doi părinţi (cu o corecţie + pentru băieţi şi – pentru fete,
de circa 6,5 cm), cu gradul maturării scheletului şi cu stadiul dezvoltării sexuale pubertare.

Evaluarea creşterii:
a) Măsurarea taliei şi compararea ei cu valorile normale pentru vârsta cronologică în
populaţia din care face parte copilul; creşterea copiilor normali este reprezentată grafic pe
curbe de creştere (Fig. 30), în percentile sau deviaţii standard.
Se evaluează şi aşa-zisa vârsta a taliei (= de câţi ani pare?), vârsta la care un copil
normal are o înalțime egală cu cea măsurată la pacient. La copiii sub 3 ani lungimea se
măsoară în poziție culcată, la cei peste 3 ani în poziție verticală, cu ajutorul unui stadiometru.
Interpretarea corectă a datelor referitoare la creştere necesită existenţa unor standarde
populaţionale relevante, cât mai recente.
b) Ritmul creşterii, maxim în primii doi ani de viaţă şi apoi la pubertate (viteza în cm/ an se
apreciază lunar la nou-nascut, apoi prin măsurători la 3 luni, 6 luni, 1 an).

Fig. 3 Curbele creşterii lineare: în partea superioară este prezentată talia, în partea
inferioară ritmul creşterii, la un copil normal (stânga) şi la un copil cu reducere patologică a
creşterii (dreapta).

c) Antropometria, masurarea raportului între segmente ale corpului. De ex. raportul

distanţei vertex-pubis/ pubis-sol (= segmentul superior al corpului/ segmentul inferior al
corpului) variază cu vârsta; supraunitar la copil (1,7 la nou-născut) şi egal cu unu la adult,

90
este util în aprecierea armoniei corporale (Fig. 4). Se mai pot măsura perimetrul cranian,
toracic, anvergura brațelor, diametrul biacromial, bitrohanterian ş.a.

Nou-născut 2 ani 6 ani 12 ani 25 ani

Fig. 4 Proporţiile diferitelor segmente corporale în funcţie de vârstă

d) Vârsta osoasă – vârsta corespunzatoare apariţiei nucleilor de osificare şi închiderii

cartilajelor de creştere, reflectă gradul maturării scheletale (Fig. 5). Centrii de osificare ai
scheletului apar şi progresează într-o anumită secvenţă temporală la copiii normali; dacă
vârsta osoasă variază cu peste 2 DS faţă de media corespunzătoare vârstei cronologice este
considerată patologică. Se evaluează printr-o radiografie de mână şi încheietura mâinii non-
dominante la copiii cu vârstă peste 1 an şi radiografie de genunchi la cei sub 1 an sau peste 16
ani, care se compară cu cele ale copiilor cu talie normală.
e) Stadiul dezvoltării pubertare – se corelează cu creşterea în înălţime a copilului.

Fig. 5 Vârsta osoasă la nivelul oaselor carpiene. Radiografie de carp la copil de 10 ani şi
cronologia apariţiei nucleilor de osificare

91
 Copilul de statura mică în comparaţie cu părinţii lui este un caz frecvent şi are adesea
o cauză şi un mecanism patogenic neidentificabile. În schimb, creşterea exagerată este mult
mai rară.

STATURA MICĂ (NANISMUL)

Definiţie: o înălţime cu peste 3 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie pentru
vârstă şi sex; se investighează şi cazurile cu înălţime sub -2 DS (sub percentila 3) faţă de
media pentru vârstă şi sex, dacă se asociază cu încetinirea ritmului creşterii/ an cu mai mult
de 1 DS sub media pentru vârsta cronologică (în medie sub 6 cm/ an înainte de 4 ani, < 5 cm/
an între 4-8 ani, < 4 cm/ an prepubertar). Se evaluează şi copiii cu viteză de creştere anuală
sub -1.5 DS în ultimii 2 ani sau mai mică de -2 DS în utimul an.
Cauze: non-endocrine (mai frecvente) sau endocrine (la circa 10% din pacienţii cu
deficit statural important) (vezi Tabel 2).

Tabel 2. Clasificarea nanismelor (modificat dupa Styne D, 2011)

Cauze non-endocrine Cauze endocrine
I. Defecte primare ale creşterii 1. Deficitul de GH şi/ sau de IGF-1
1. Osteocondrodisplazii (Fig. 5) 1.a. Deficitul de GH/ GHRH hipotalamo-
2. Anomalii cromozomiale* (sindromul Turner, hipofizar (nanismul hipofizar)
Noonan, Silver-Russel, Prader-Willi, Laurence – 1.b. Rezistenţa la GH
Moon, Bardet-Biedl, sindrom Down, etc.) - primară (nanism Laron)
3. Retardul creşterii intrauterine - secundară
1.c. Deficit primar de IGF-1 (în sinteza sau
II. Defecte secundare ale creşterii transportul IGF-1; pigmeii)
1. Malnutriţia (starvare cronică, diete 1.d. Rezistenţa la IGF-1
restrictive, anorexia nervoasă) b) Hipotiroidismul
2. Boli cronice c) Sindromul Cushing (exogen/ endogen)
a) Cardiace: malformaţii congenitale, insuficienţa d) Pseudohipoparatiroidismul
cardiacă congestivă, valvulopatii dobândite (de e) Tulburări ale metabolismului vitaminei D
ex., nanismul “mitral”) (rahitismul)
b) Pulmonare: fibroza chistică, astmul bronşic f) Diabetul zaharat netratat
c) Gastro-intestinale: malabsorbţia (de ex., boala g) Diabetul insipid netratat
celiacă, parazitoze) h) Sexualizarea precoce (statura finală este mică)
d) Renale: insuficienţa renală cronică, acidoza
tubulară
e) Hematologice: talasemia, anemia falciformă,
anemia hemolitică
f) Hepatice
g) Boli imunologice: artrita reumatoidă juvenilă,
colagenoze, infecţii cronice

III. Statura mică idiopatică

a) Întârzierea constituțională a creșterii şi
maturării
b) Statura mică genetică (familială)

Legendă: * Unele sindroame dismorfice (de ex., sindromul Turner) au nanismul asociat cu deficienţe
endocrine, produse independent, dar concomitent. Sindromul Turner, Prader-Willi, unii copii cu
întârziere a creşterii intrauterine beneficiază de tratament cu GH şi vor fi prezentaţi ulterior.
^ Rare cazuri de nanism de tip hipofizar nu răspund nici la tratamentul cu GH, nici cu IGF-1:
rezistenţa la IGF-1 (defect de receptor/ postreceptor IGF-1)
IGF-1 = factorul de creştere similar insulinei; GH = hormonul de creştere

92
 Evaluarea copilului cu statură mică
Anamneză: vârsta gestaţională, greutatea şi lungimea la naştere, traumatisme perina-
tale (forceps, travaliu prelungit, asfixie), dezvoltare psihomotorie, boli cronice în antecedente,
istoric nutriţional, circumstanţe sociale, consangvinitatea, istoric familial al creşterii, talia
părinţilor.
Clinica: nanisme armonice, cu proporţii corporale normale pentru vârstă (de ex.,
întârzierea constitutională a creşterii, statura mică familială, nanismele hipofizare) si dizarmo-
nice (cu proporţii corporale de tip embriofetal, de ex., acondroplazia (Fig. 6), hipotiroidismul,
mucopolizaharidoza, sindromul Turner, sindromul Down, rahitismul hipofosfatemic ş.a.).

Investigaţii generale:
a) măsurarea taliei (înălţimii); b) ritmul creşterii (cm/ an); c) vârsta osoasă; d) stadiul
sexualizării, după Tanner; e) dezvoltarea intelectuală (în funcţie de vârstă, educaţie şi mediu
social); f) analize uzuale (hematologie, biochimie, electroliţi, examen sumar urină, examen
coproparazitologic); g) cariotip la fetele cu statura joasa fără o cauză evidentă şi la băieţii cu
statură mică şi anomalii genitale.
Diagnosticul formei etiopatogenice: necesită o serie de investigatii speciale (de ex,
teste hormonale) (vezi algoritmul din Fig. 7).

Fig. 6 a) Nanism dizarmonic acondroplazic; b) graficul creşterii pacientei până la 3 ani

(imagini din colecţia Prof. Dr Corin Badiu)

N.B. Osteocondrodisplaziile sunt boli genetice datorate unor anomalii intrinseci ale osului şi
cartilajului (de ex., mutaţia genei receptorului pentru factorul de creştere fibroblastic FGF23),
care determină nanism prin alterări ale formei şi dimensiunii oaselor lungi, vertebrelor şi
cutiei craniene, evidenţiabile clinic şi radiologic. Acest nanism nu are tratament eficient.

93
 Hipostaturalitate < 3 DS sau < 2 DS asociată cu vârstă osoasă
întârziată
Istoric medical şi social
Măsurarea taliei părinţilor
Examen fizic (inclusiv antropometrie, TA, câmp vizual, fund de
ochi)
Vârsta osoasă
Cariotip la fete
Teste pentru cauze non-endocrine (hemogramă, biochimie,
electroliţi, urină, ex. coproparazitologic,
Cauzeteste pentru celiachie
endocrine
Cauze non-endocrine
etc)

Aspect dizarmonic sau Aspect

fenotip sugestiv pentru altă armonios
cauză endocrină decât
deficit GH/IGF-1 IGF-1 (± IGFBP3)

TSH, FT4
Normal Scăzute
Evaluarea secreţiei e
cortizolului
Ca, fosfor, PTH
Reevaluare 2 teste de
Glicemie, HbA1c
la 6 luni stimulare
Hormonii sexuali etc
GH

GH scăzut
<10 ng/ml GH bazal şi
stimulat crescut
Deficit GH hipotalamo-
hipofizar GH normal GHBP scăzut
Test generare IGF-1 negativ
CT/ RMN
Variantă de normal
Evaluare hormonală hipofiză
Rezistenţă la GH
Evaluare genetică*
Reevaluare sau
Tratament GH tratament GH* Tratament IGF-1

Fig. 7 Algoritm de evaluare a staturii mici. Nanismele endocrine pot fi date de o

perturbare a axei GH-IGF1, a funcţiei tiroidiene sau, mai rar, din alte cauze. CT =
tomografie computerizată; RMN = rezonanţă magnetică nucleară (modificat după
Coculescu M et al.)
Legenda: * se efectuează în cazuri selecţionate pe baza tabloului clinico-biologic

I. Nanismul de tip hipofizar (deficitul de GH şi/ sau IGF-1)

Definitie: Hipotrofie staturo-ponderală armonică, determinată de un deficit de GH şi/
sau IGF1, izolat sau cu deficit hipofizar multiplu.
Obs. Deşi denumirea de nanism hipofizar s-a folosit iniţial doar pentru deficitul hipotalamo-
hipofizar de GH, în realitate toate nanismele prin deficit de GH şi/sau IGF1 au un fenotip
asemănător, indiferent de etiopatogenie.
Incidenţă: aproximativ 1 la 4.000 de copii.
Etiopatogenie. Nanismul de tip hipofizar poate apărea prin: a) deficit de GH de

94
 cauză hipotalamo-hipofizară (nanismul hipofizar propriu-zis) (Tabel 3); b) sindroame de
rezistenţă la GH (Tabel 4); c) deficit primar de IGF-1; d) rezistenţă la IGF-1 (ultimele 2
categorii fiind descrise la un număr redus de cazuri).

Tabel 3. Cauzele deficitului de GH hipotalamo-hipofizar (modificat după Styne D, 2011)

IDIOPATIC (70-80%)
C ONGENITAL DOBÂNDIT

Deficit izolat de GH (defectul genei GH, receptorului Tumori hipotalamo-hipofizare

GHRH, GH bioinactiv) Boli infiltrative (histiocitoza X)
Deficit pluritrop hipofizar (defecte ale factorilor de Infecţii (meningită, encefalită)
transcripţie POU1F1 (Pit-1), PROP-1, LHX3, LHX4, Traumatisme (perinatale/
HESX-1, SOX3) postnatale)
Asociat cu defecte structurale ale creierului (aplazia Iradiere craniană
hipofizară, displazia septo-optică, hidrocefalia) Disfuncţie neurosecretorie
Asociat cu defecte faciale de linie mediană Infarct hipofizar
(incisiv unic central) Deprivare emoţională (nanism
psihosocial)

Cea mai frecventă formă de nanism hipofizar prin deficit de GH este cea idiopatică.
La majoritatea acestor cazuri există un defect de sinteză sau secreţie a GHRH.
Deficitul de GH poate fi asociat cu defecte ale liniei mediane, de exemplu displazia
septo-optică (absenţă totală/ parţială a septului pellucidum, hipoplazie de nerv optic,
disfuncţie hipotalamo-hipofizară, cu deficit statural, diabet insipid, hipoglicemie, micropenis
şi criptorhidie la băieţi).
Cea mai frecventă cauză organică dobândită este reprezentată de tumorile regiunii
hipotalamo-hipofizare, în primul rând craniofaringiomul. Histiocitoza X se prezintă clasic cu
diabet insipid, uneori şi cu deficit adenohipofizar.
Iradierea craniană sau craniospinală (pentru tumori, limfoame) scade frecvent secreţia
de GH la copii. Disfuncţia neurosecretorie de GH este idiopatică. Se caracterizează prin
modificarea secreţiei pulsatile a GH, cu secreţie redusă pe 24 ore, dar răspuns normal al GH
la testele de provocare.
Nanismul psihosocial (numit şi carenţa afecţiunii materne) apare la copiii din familii
disfuncţionale. Hipostaturalitatea poate fi asociată cu tulburări de comportament alimentar
(ingeră substanţe necomestibile, beau apă din toalete ş.a.). Deficitul de GH este tranzitor. La
scurt timp după socializarea corectă a copilului, creşterea se accelerează compensator (catch-
up growth).
Deficitul genetic de GH este relativ rar întâlnit. Tipul IA se caracterizează prin defect
al genei GH, cu GH circulant nedetectabil. Răspunsul la tratamentul cu GH este de scurtă
durată, datorită formării rapide de anticorpi antiGH cu efect neutralizant. S-au descris cazuri
rare cu GH bioinactiv prin defecte ale moleculei sau genei GH-1.
Formele genetice cu deficit pluritrop hipofizar se datorează mutaţiilor unor factori de
transcripţie implicaţi în diferenţierea mai multor linii celulare ale hipofizei anterioare, cel mai
adesea somatotrofe, tireotrofe şi lactotrofe (Tabel 3).

95
 Tabel 4. Clasificarea nanismelor prin rezistenţă la GH

Rezistența primară la GH Rezistența secundară la GH

(defecte ereditare/ congenitale) (dobândită, uneori tranzitorie)
Deficit cantitativ/ calitativ de receptor A n t i c o r p i a n t i G H
GH (nanism Laron) Anticorpi antireceptor GH
Defecte postreceptor (STAT5b) Rezistența la GH produsă de:
- malnutriţie
- boala hepatică
- boli cronice

Rezistenţa primară la GH, descrisă de Laron în 1966 (nanismul Laron), este o boală
rară, transmisă în general autosomal recesiv. Se datorează unor defecte ale receptorului pentru
GH, ce determină rezistenţă la acţiunea GH exogen sau endogen, cu incapacitate de a genera
IGF -1. Nanismul Laron a fost descris mai frecvent la ecuadorieni şi evrei askenazi. Se
caracterizează prin GH seric normal sau crescut şi IGF-1 scăzut, neresponsiv la administrarea
de GH exogen.
Defecte primare în sinteza de IGF-1, în transportul IGF-1 (exces al proteinei de legare
IGFBP1) sau în structura receptorului pentru IGF-1 au fost descrise în câteva cazuri cu
nanism. Pigmeii africani Efe au GH şi IGF-2 normale, dar IGF-1 scăzut, precum şi rezistenţă
tisulară la acţiunea IGF-1.
Nanismele prin rezistenţă la GH, ca şi cele prin deficit primar de IGF-1, răspund la
tratamentul cu IGF-1 recombinant.

Clinic (Fig. 8, 9):

 greutate şi lungime la naştere normale, cu excepţia cazurilor cu deficit congenital
sever de IGF-1, care au retard de creştere intrauterină.
 înalţime sub 2-3 DS față de media pentru vârstă şi sex
 ritm de creștere sub percentila 25% (< 4 cm/ an)
 vârsta osoasă cu peste 2 ani sub vârsta cronologică
 antropometric armonios, cu proporții conforme vârstei cronologice
 acromicrie, schelet gracil
 musculatura hipotonă, obezitate capitonată
 tegumente subțiri, fin ridate, de culoare ceroasă
 facies infantosenescent, voce subțire
 inteligenţă normală
 ± deficit al tropilor hipofizari:
-gonadotropi: infantilism sexual, microfalus (<2 cm la naştere)
-tiroidian: aspectul tegumentelor, frilozitate, tulburări neuropsihice, scăderea performanței
intelectuale.
-suprarenal: lipsa adrenarhei, tegumente depigmentate, TA scăzută, astenie fizică
- hipoglicemie neonatală, icter prelungit,
 semne ale cauzei: anamneza, inclusiv a mamei (ischemie, infecții, traumatisme),
modificări de câmp vizual, cefalee.
Obs. În nanismul de tip Laron apar, în plus, sclere albastre, hipoplazie a etajului facial
mijlociu, piramida nazală înfundată. În nanismele prin deficit congenital al GH apare mai des
hipercolesterolemie, deoarece lipseşte efectul lipolitic al GH.

96
 Laborator (Fig. 7)
 Investigațiile generale la orice pacient cu statură mică. De reținut că vârsta osoasă <
vârsta taliei sugerează un deficit asociat de hormoni tiroidieni.
 Hormonologie:
A. GH seric bazal și în teste de stimulare
a) nivelul seric al GH in timpul hipoglicemiei induse prin administrarea iv de insulină
rapidă 0,1 - 0,15 UI/ kg corp, cu dozarea GH si glicemiei la interval de 15-30 minute. La
normali, concentratia GH creste peste 10 ng/ mL (20mUI/ L). În nanismul hipofizar, GH în
cursul hipoglicemiei insulinice ramâne de regulă <7 ng/ mL.
Exceptie: în rezistenţa la GH, GH bazal şi provocat este detectabil sau crescut, iar
peak-urile nocturne sunt de ordinul zecilor sau sutelor de ng/ ml. Proteina de legare a GH
(GHBP) poate fi normală/ scăzută, în funcţie de localizarea mutaţiei. IGF-1 nu creşte ca
răspuns la administrarea de GH exogen.

b) Alte teste de stimulare a secreţiei de GH: arginină (0,5 g/ kg, în soluţie 10% arginină în
ser fiziologic, perfuzată i.v. timp de 30 minute), preferabil asociată cu GHRH, clonidină (0,15
mg/ mp p.o.), levodopa, glucagon-propranolol, exerciţiu fizic sau măsurarea GH la 2 ore de la
debutul somnului sunt utilizate când testul la insulină este incert sau contraindicat (de ex.,
comiţialitate). La normali GH creşte de regulă peste 10 ng/ mL.
NB. Se recomandă efectuarea a două teste de stimulare pentru confirmarea deficitului,
deoarece un răspuns scăzut al GH poate apărea şi la circa 11% din copiii normali. La copiii în
peripubertate se poate efectua un pre-tratament cu steroizi sexuali înainte de testare (100 mg
testosteron intramuscular la băieţi sau 20 µg etinilestradiol oral la fete timp de 3 zile), pentru
a reduce riscul unui răspuns fals scăzut al GH.
c) profilul secretiei de GH (dozari la 30 min, pe parcursul a 24 ore) - este costisitor, dar e
singura metodă ce evidențiază disfuncția neurosecretorie a GH, care are GH provocat normal,
dar secreție redusă în 24h.
B. IGF-1 seric (eventual şi IGFBP3) bazal. Sunt de regulă scăzute în nanismul hipofizar, sub -
2DS faţă de normalul corespunzător vârstei şi sexului. Valorile IGF-1 depind de vârsta
copilului şi de nutriţie. Pot fi scăzute la circa o treime din copiii cu statură mică genetică şi
normale la 18% din copiii GH deficienţi.
Testul de generare a IGF-1. O creştere a IGF-1 şi IGFBP-3 după administrarea de
GH timp de 3-5 zile exclude formele severe de rezistenţă la GH.
C. Dozări ale tropilor hipofizari și teste dinamice pentru confirmarea deficitelor
pluritrope.
 Investigatii etiologice. CT/ RMN hipotalamo-hipofizar şi cerebral, examen oftalmologic,
teste genetice, moleculare.

97
 Talia (cm)

DS

rhGH + E2

rhGH
CH; RXT

Vârsta (ani)

Fig. 8 Nanism hipofizar pluritrop secundar unui ependimom intrasellar, operat. În

dreapta, graficul creşterii, după tratament cu hormon de creştere.
Legenda: CH = chirurgie transfrontală; RXT = radioterapie hipofizară supravoltată; rhGH
= tratament cu hormon de creştere uman recombinant; E2 = tratament de substituţie cu
estradiol; DS = deviaţii standard.

Fig. 9 Nanism hipofizar pluritrop prin hipoplazie hipofizară (31 ani, talie 152 cm,
greutate 40 kg, GH seric maxim în testul de hipoglicemie insulin-indusă = 0.17 ng/ ml)
(imagine din colecţia Prof. Dr. Corin Badiu)

98
 Diagnostic pozitiv al nanismului hipofizar: Nanism armonic, mental normal, cu
deficit de GH şi IGF-1.
Diagnosticul pozitiv al rezistenţei la GH: fenotip similar, cu talie foarte mică,
valori bazale şi stimulate crescute ale GH, IGF-1 scăzut, test de generare a IGF-1 negativ,
mutaţia genică prezentă.
Diagnostic diferential: cu toate celelalte hipostaturalităţi armonice (Tabel 2). Se
diferenţiază şi copiii scunzi, aparent sănătoşi, ca variante ale normalului (Tabel 5, Fig. 10).

Tabel 5. Variante ale staturii mici idiopatice

Statură mică genetică (familială) Întârzierea constituţională a creşterii şi maturării
Parinți scunzi Istoric familial de întârziere a creşterii ± sexualizarii
Vârsta osoasă normală (conformă cu Vârsta osoasa usor întârziata (cu 2-4 ani), conforma cu
vârsta cronologică) vârsta taliei
Debut pubertar normal Debut pubertar întârziat
Statura finală mică (conformă cu Durata cresterii mai lunga
înalțimea midparentală) Statura finala cvasinormala
GH si IGF normale GH si IGF normale
Tratamentul cu GH: uneori creşte Tratamentul cu GH: uneori creste talia finala
talia finală

Fig. 10 Curbele de creştere ale unui copil cu statură mică familială (stânga) şi cu
întârziere constituţională a creşterii şi maturării (dreapta).

Evolutie: lent. Complicaţii: ale cauzei, plus tulburări psihosociale.

Tratamentul nanismului de tip hipofizar
Obiective:
a) obţinerea unei staturi finale conform prognosticului populatiei sanatoase din acelasi grup
etnic si a inaltimii midparentale
b) înlăturarea cauzei (daca se cunoaşte);
c) tratamentul deficitelor endocrine concomitente.
d) integrare psihosociala;

99
 Principii: tratamentul începe dupa identificarea etiologiei nanismului hipofizar, tipul
substitutiei fiind determinat de tipul de deficit (GH, IGF1, GHRH). Daca este o insuficienţă
hipofizară pluritropă, substituţia se începe cu hormoni tiroidieni (au efect permisiv pentru ac-
ţiunea tisulară a GH) şi corticosuprarenali. Daca exista un deficit asociat de hormoni sexuali,
substituţia gonadică se poate întârzia, pentru a nu accelera închiderea cartilajelor de creştere.
Cu cât se începe mai devreme tratamentul, cu atât prognosticul taliei finale este mai bun.
Metode:
1.etiologic (ex: chirurgical pentru craniofaringiom, tumori hipofizare).
2.substitutiv hormonal, în general cu GH în deficitul de GH hipotalamo-hipofizar şi cu IGF-1
în rezistenţa la GH şi defectul primar al IGF-1
3.adjuvant, igieno-dietetic: dieta normocalorica, proteica, efort fizic moderat, vitamine,
psihoterapie.
Mijloace: Tratamentul substitutiv hormonal:
1. GH de tip uman (la cei cu cartilajele de crestere deschise). GH de origine animala nu are
efect la om. GH obţinut din extract de hipofiza umana nu se mai foloseşte (din 1985) din
cauza contaminării posibile a preparatelor cu un prion ce determina sindrom Creutzfeldt-
Jacob (dementa precoce si regresie neuropsihică prin degenerare neuronala si proliferare
astrocitară).
Se foloseşte GH recombinant de tip uman (Somatropin), preparat prin inginerie
genetica, în doză de 0,1 - 0,5 mg/kg/săptămână (în medie 0,3) s.c. Administrarea zilnică,
seara, este cea mai eficace. Efect: creştere 10-12 cm în primul an, 7 - 9 cm/ an anii II, III,
apoi efectul scade progresiv.
Indicaţiile tratamentului cu GH şi dozele recomandate sunt descrise în tabelul 6.

Monitorizarea tratamentului cu GH. La intervale de 3-6 luni, se evaluează rata

creşterii, avansul vârstei osoase, maturarea sexuală. Nivelul IGF-1 trebuie menţinut în
jumătatea superioară a intervalului normal pentru vârstă.
Tratamentul se opreşte, de regulă, la inchiderea cartilajelor de creştere sau daca viteza
de crestere este sub 2.5 cm/ an. El poate fi continuat şi după închiderea cartilajelor de creştere
la pacienţii cu deficit de GH, pentru efectele favorabile metabolice, asupra funcţiei gonadale
şi a densităţii minerale osoase. Pentru aceasta se recomandă re-testarea pacienţilor cu deficit
idiopatic de GH diagnosticat în copilărie, deoarece la peste 40% dintre aceştia nu se mai
confirmă diagnosticul după adolescenţă.
Efecte adverse: pseudotumor cerebri (hipertensiune intracraniană idiopatică), luxaţia
epifizei capului femural, rar ginecomastie pubertară, modificări de comportament, nevi
cutanaţi, scolioză, cifoză, hipertrofie amigdaliană şi adenoidiană, apnee de somn. Nu induce
recurenţa tumorilor SNC (de ex. craniofaringioame), dar se recomandă evaluarea imagistică
periodică a acestor pacienţi, datorita riscului intrinsec de recidivă a tumorii. Este
contraindicat la pacienţi cu boli severe acute sau neoplazii, şi este de evitat la copiii cu
malformaţii cardiace complexe sau/ şi insuficienţă cardiacă, care au risc crescut de accident
cardiovascular letal sub terapia cu GH. Este de evitat şi la copiii cu fragment Y sau antigene
Y (TS), deoarece au risc de malignizare a gonadei disgenetice, dacă nu este îndepărtată
chirurgical înainte de iniţierea terapiei cu GH .

100
 Tabel 6: Tratamentul cu GH: indicaţii şi doze
Indicaţie Doză (mg/kg/săptămână)
Deficit de GH
copii 0,18 – 0,35 (până la 0,7 la pubertate)
adulţi 0,04 – 0,175
Retardul creşterii 0,48
intrauterine*
Sindrom Turner 0,375
Insuficienţa renală 0,35
cronică
Sindrom Prader-Willi 0,24
Statura mică 0,3 – 0,37
idiopatică**
* cazurile care nu recuperează deficitul de creştere până la vârsta de 2 ani;
** formele severe (talie sub - 2,5 DS, viteză redusă de creştere, vârstă osoasă întârziată,
IGF-1 normal/ scăzut)

2. GHRH, administrat i.v. pulsatil - la formele hipotalamice, cu hipofiza integră –

experimental, nu are beneficii suplimentare faţă de rhGH.
3. Peptide sintetice care stimulează eliberarea de GH hipofizar: GHRP6–hexarelina
acţionează asupra receptorilor hipofizari pentru Ghrelină. Ghrelina este un peptid produs la
nivel gastro-intestinal, care stimulează eliberarea de GH şi are efect orexigen central.
Actionează mai puternic în prezenta GHRH-ului endogen (efect sinergic). Administrare i.v.,
p.o. (hexarelina si analogii orali MK 677, L-692.429 – în studiu).
4. IGF-1 recombinant este indicat în rezistenţa la GH (la pacienţii cu nanism Laron sau cu
deleţia genei GH, care au dezvoltat anticorpi neutralizanţi antiGH) şi în deficitul primar de
sinteză a IGF-1. Doza recomandată este 0.04 - 0.12 mg/kg de 2 ori/zi s.c., cu 20 min. înainte
sau după masă, pentru a preveni riscul de hipoglicemie. Efecte adverse (temporare):
hipoglicemie, hipokalemie, cefalee, hipertensiune benignă intracraniană. S-au mai descris
lipohipertrofie la locul injectării, creştere ponderală, îngroşarea ţesuturilor moi faciale,
hiperandrogenism, hipertrofie amigdaliană. Este contraindicat în prezenţa unei neoplazii.
5. La pacienţii cu panhipopituitarism se adaugă:
- L-tiroxina 10-15 μg/kg corp/zi, p.o. – corecția în prealabil a hipotiroidismului este
obligatorie pentru ca tratamentul cu GH să fie eficace.
- Hidrocortizon 10-20 mg/m2/zi în 2-3 prize, sau Prednison 5-10 mg/m2/zi p.o.
- Hormoni sexuali la vârsta pubertăţii. La fetiţe se începe cu doze mici de estrogeni
(Etinilestradiol 5-10 μg/ zi), urmărind dezvoltarea sânilor și creşterea uterului; se asociază
progesteron (tratament estroprogestativ secvenţial) după apariţia primei sângerări.
La băieţi se pot da doze mici de testosteron (25mg i.m./ săpt) sau de hCG (care
stimulează dezvoltarea testiculului şi secreţia proprie de testosteron).
N.B.: Între creşterea în înălţime şi sexualizare este o relaţie complexă: osteogeneza stimulată
de hormonii sexuali închide cartilajele de creştere. Dacă se doreşte prelungirea perioadei de
creştere la pacienţi cu funcţie gonadotropă normală, se poate inhiba pubertatea cu ajutorul
superagoniştilor de gonadoliberină (de ex., triptorelină).
Prognostic: qd vitam depinde de etiologie (în general este bun); qd functionem
depinde de precocitatea tratamentului si de folosirea de cantitati adecvate de rhGH. În general
nu se atinge înălţimea genetic aşteptată pentru individul respectiv, talia finală fiind în medie
cu -1,3 DS mai mică decât cea normală.

101
II. Alte nanisme tratabile cu hormon de creştere

II.1. Retardul creşterii intrauterine

Definiţie. Întârzierea creşterii fătului în timpul sarcinii duce la un copil „mic pentru
vârsta gestaţională”, având o greutate sau/ şi o lungime la naştere sub -2DS faţă de media
pentru vîrsta gestaţională (de regulă greutate sub 2500 g la nou-născutul la termen).
Incidenţă: la circa 20% din copiii consultaţi pentru statură mică.
Etiologie: anomalii fetale (cromozomiale, infecţioase), placentare (vasculare) sau
materne (boli cu afectare vasculară, infecţii, defecte nutriţionale, malformaţii uterine).
Clinic. Dintre aceşti copii, numai circa 10% nu cresc compensator şi nu recuperează
deficitul statural în primii 2-3 ani de viaţă şi sunt de regulă slabi. O formă particulară este
sindromul Russell-Silver, care prezintă, în plus, hemihipertrofie congenitală, faţă mică,
triunghiulară, clinodactilie, întârziere a vârstei osoase şi a închiderii fontanelelor. Uneori este
asociat cu anomalii ale cromozomului 7.
Tratament: deşi evaluarea clasică nu relevă, de regulă, un deficit patent de GH,
tratamentul cu GH recombinant, în doză de 35 – 70 ug/kg/zi, are efect benefic la copiii
născuţi mici pentru vârsta gestaţională care au înălţimea sub -2,5 DS faţă de normal la vârsta
de 4 ani, având o vârstă osoasă normală sau mai mică decât vârsta cronologică şi IGF-1 de
regulă normal.

II.2. Nanismul din sindromul Turner

Definiţie: disgenezie gonadală (45 XO sau mozaicism), care asociază un deficit
statural sever, dizarmonic, cu absenţa maturizării sexuale şi diverse modificări fenotipice
(Fig. 11, 12).
Incidenţă: 1/ 20.000 nou-născuţi de sex feminin.
Etiopatogenie. Sindromul Turner este cauzat de anomaliile sau absenţa unui cromo-
zom X. Cauzele întârzierii staturale sunt neclare, una dintre ele fiind haploinsuficienţa genei
SHOX, localizată în regiunea pseudoautosomală a braţului scurt al cromozomului X şi Y.

Fig. 11 Sindrom Turner (hipostaturalitate, gât palmat,

urechi jos implantate, cubitus valgus)

102
 Clinic. Deficitul de creştere, prezent la peste 95% din paciente, devine vizibil încă din
primii 2-3 ani de viaţă, statura finală fiind 142-146 cm.
Laborator: Diagnosticul este confirmat prin cariotip, care trebuie efectuat la toate
fetele cu retard statural comparativ cu înălţimea midparentală (formele cu mozaicism pot
avea un tablou clinic frust). GH, IGF-1 şi vârsta osoasă sunt normale.

Fig. 12 Metacarpian IV scurt bilateral la pacientă cu sindrom Turner

Tratamentul nanismului din sindromul Turner se face cu GH uman recombinant,

în doză de 0,375 mg/kg/săptămână s.c., asociat sau nu cu oxandrolon p.o., rezultatul fiind o
creştere medie de 8-10 cm după 3-7 ani de terapie (mai redusă ca în nanismul hipofizar).
Oxandrolonul poate fi adăugat la tratamentul cu GH în general la pacientele cu vârstă peste 9-
12 ani, în doză de 0.05 mg/kg/zi. Excesul steroizilor anabolizanţi determină virilizare şi
maturare rapidă a scheletului.

Principii: iniţierea tratamentului cât mai precoce, înainte de începerea tratamentului

cu estrogeni pentru sexualizarea pubertară (la 13-14 ani), care accelerează maturarea osoasă
şi determină închiderea cartilajelor de creştere.

II.3. Sindromul Noonan este o boală autozomal dominantă (dar 50% din cazuri sunt
sporadice), cu cariotip şi sexualizare normale, dar cu prezenţa unor caracteristici fenotipice
similare cu ale sindromului Turner. Poate afecta ambele sexe, jumătate din cazuri având o
mutaţie heterozigotă a PTNP11, fosfataza protein-tirozinică tip non-receptor 11, care creşte
defosforilarea intracelulară, ceea ce ar putea scădea producţia de IGF-1 indusă de GH.
Tratamentul nanismului şi rezultatele acestuia sunt similare cu cele din sindromul Turner.

II.4. Sindromul Prader-Willi

Definiţie. Este o afecţiune genetică caracterizată prin: hipotonie fetală şi infantilă,
retard al creşterii, dificultăţi de alimentare în primele luni de viaţă, urmate de foame
insaţiabilă şi obezitate, dismorfie facială (ochi migdalaţi), extremităţi mici, hipogonadism,
micropenis şi criptorhidie, retard mintal uşor/ moderat, labilitate emoţională (Fig. 13). Se
complică în timp cu intoleranţă la glucoză, sindrom metabolic, insuficienţă respiratorie, apnee
de somn. Afectează ambele sexe.
Etiopatogenie. Este secundar unor deleţii sau translocaţii la nivelul braţului lung al
cromozomului 15 patern. Nanismul se datorează unei posibile disfuncţii hipotalamice, încă
nedefinite. S-a descris o hiperghrelinemie la majoritatea pacienţilor.
Laborator: valorile medii ale GH seric, răspunsul GH la stimulare şi IGF-1 sunt
scăzute, sugerând un deficit al producţiei GH.

103
 Diagnostic: evidenţierea modificării cromozomiale (cariotip).
Diagnostic diferenţial: cu alte afecţiuni cu obezitate şi retard de creştere:
hipotiroidismul, sindromul Laurence-Moon (transmis autozomal recesiv, are şi retinită
pigmentară, pubertate întârziată, paraplegie spastică), sindromul Bardet-Biedl (retinită
pigmentară, clinodactilie - apare prin mutaţii ale cromozomului 16).
Obs. Copiii sănătoşi cu obezitate moderată au un uşor avans al vârstei osoase, o
statură ceva mai înaltă decât media şi maturare fizică ceva mai rapidă. Un copil obez cu
statură mică trebuie întotdeauna investigat!
Tratament. Hormonul de creştere, în doză de 0,24 mg/kg/săptămână, la copiii cu
deficit statural şi cartilaje de creştere deschise, îmbunătăţeşte viteza de creştere şi
prognosticul înălţimii finale, creşte masa musculară şi scade masa adipoasă. Riscul rezistenţei
la insulină şi al diabetului zaharat impune controlul periodic al glicemiei. La pacienţii trataţi
cu GH s-au raportat decese prin apnee de somn (nu s-a dovedit o relaţie cauzală cu
tratamentul). Beneficiul tratamentului cu GH la adultul cu sindrom Prader-Willi este încă
neclar.

Fig. 13 Sindrom Prader-Willi (sex masculin, 21 ani, talie 155 cm, indice de masă
corporală 47 kg/ mp, acromicrie, ginecomastie, criptorhidie, hipogonadism, diabet
zaharat insulino-necesitant, hipertensiune arterială)
(imagine din colecţia Prof. Dr. Corin Badiu)

II.5. Nanismul din insuficienţa renală cronică

Etiopatogenia este complexă, incluzând formarea deficitară a 1,25-
dihidrocolecalciferolului (vitaminei D activate), aportul caloric scăzut, acidoza metabolică,
pierderea electroliţilor şi a proteinelor necesare creşterii, anemia cronică, rezistenţă la
insulină, alterarea funcţiei cardiace, tratamentul glucocorticoid, alterarea producţiei şi acţiunii
GH şi IGF-1 (biodisponibilitate scăzută a IGF-1).
Clinic. Reducerea creşterii, de tip armonic, poate apărea înainte de manifestarea
celorlalte simptome induse de uremie sau de acidoza tubulară renală, şi poate persista şi după
transplantul renal. Cel puţin 2/ 3 din pacienţi au înălţime finală sub – 2 DS faţă de media
populaţiei.
Laborator: Nu este necesară evaluarea GH si IGF-1pentru iniţierea tratamentului cu
GH.

104
 Tratamentul cu GH (circa 0,35 mg/kg/săptămână) este indicat la copiii prepuberi cu
insuficienţă renală cronică şi statură mică (sub - 2.5 DS). În prezent tratamentul nu este
recomandat după transplantul renal. Se recomandă asigurarea unei nutriţii adecvate,
reducerea anomaliilor metabolice şi minimizarea dozelor de glucocorticoizi. Înălţimea la
momentul transplantului este determinantă pentru statura finală.

II.6. Statura mică idiopatică

Definiţie. Statura foarte mică (de obicei sub – 3 DS faţă de media pentru vârstă) care
nu are o explicaţie diagnostică. Reprezintă 40% din cazurile de statură mică ce se adresează
medicului.
Ipoteze patogenice: a) la pacienţii cu IGF-1 scăzut (deficit de IGF-1): sinteză sau
secreţie redusă de GH pe 24h, mici modificări ale receptorului GH sau postreceptor,
heterozigozitate pentru mutaţii ale receptorului GH, tulburări în transcripţia IGF-1 sau
proteinele ei de legătură; b) la pacienţii cu IGF-1 normal sau crescut (rezistenţă la IGF-1):
IGF-1 cu bioactivitate scăzută, mici defecte ale receptorului IGF-1 sau postreceptor, ale
proteinelor de legare, rezistenţă a cartilajului de creştere la IGF-1.
Clinică şi laborator: vezi Tabel 5 şi Fig. 10.

Tratament: a) GH recombinant – se poate administra ca tratament de probă timp de

6-12 luni, în doză medie de 0,3 – 0,37 mg/kg/săptămână, la cazurile cu deficit statural
important (sub -2.5 DS faţă de normal), cu viteză redusă de creştere, vârstă osoasă întârziată
şi IGF-1 normal/ scăzut; la pacienţii responsivi s-a obţinut un câştig mediu de 5-9 cm (circa 1
DS) faţă de înăţimea prezisă.
b) Steroizii anabolizanţi (nandrolon, metadienon 0,04 mg/kg/zi, oxandrolon 0,1 mg/kg/zi) -
se pot administra în doze mici p.o., la copiii prepuberi cu statură mică idiopatică şi talie foarte
mică. Utilitate restrânsă, nu cresc statura finală. Reacţii adverse: sexualizare iatrogenă, cu
osificare precoce a cartilajelor de creştere.
c) Testosteron – se poate administra (în cazuri atent selecţionate) la băieţi cu întârziere
constituţională a creşterii şi dezvoltării sexuale, cu vârstă peste 14 ani, statură sub 3 DS faţă
de medie, stadiu Tanner 1 sau 2 incipient şi complexe psihologice legate de aspectul fizic,
care nu răspund la consiliere; 4-6 injecţii a 50-200 mg testosteron enantat i.m. la 3-4
săptămâni vor determina iniţierea caracterelor sexuale secundare şi accelerarea creşterii.

III. Nanismul hipotiroidian

Definiţie. Retardul statural dizarmonic asociat cu întârziere mentală (mai ales în

hipotiroidismul congenital) şi o întârziere marcată în osteogeneză, datorate insuficienţei de
hormoni tiroidieni la nivelul receptorilor celulari.
Incidenţă: 1/ 2500 – 1/ 4000 nou-născuţi.
Etiologie. Hipotiroidismul congenital, de regulă primar, este cea mai frecventă cauză
(vezi subcap. „Hipotiroidismul”). Mai rar apare prin insuficienţă hipotalamo-hipofizară, în
general pluritropă. La copiii mai mari este de regulă secundar unui hipotiroidism dobândit,
deseori autoimun (tiroidita cronică Hashimoto).
Fiziopatologie. Deficitul de hormoni tiroidieni întârzie creşterea postnatală, maturarea
scheletului şi a sistemului nervos central, determinând, în formele severe, instalate precoce şi
netratate, nanism şi cretinism.
Clinic. Nanism dizarmonic (proporţii antropometrice de tip embriofetal, raportul
vertex–pube/ pube-sol crescut), viteza de creştere mult scăzută, semne tisulare de
hipotiroidism (vezi cap. Hipotiroidismul). Poate exista un exces ponderal, de regulă moderat.
Vârsta osoasă este mult întârziată faţă de vârsta taliei.

105
 Copiii cu hipotiroidism congenital au lungimea normală la naştere, ca urmare a
trecerii transplacentare de T4 matern. Simptomatologia sugestivă apare abia după câteva
săptămâni (edeme faciale, somnolenţă, hipotonie musculară, plâns „răguşit”, constipaţie,
hernie ombilicală, icter prelungit). Dacă nu este tratat precoce (în primele 2-4 săptămâni după
naştere), apar modificări psihomotorii şi cognitive ireversibile, iar creşterea este încetinită
(Fig. 14). Se poate asocia cu întârziere pubertară, dar şi cu pubertate precoce.
Hipotiroidismul instalat la copii mai mari produce retard al creşterii şi maturării scheletale,
dar nu tulburări cognitive ireversibile.
Diagnostic. Programele de screening neonatal (TSH sau/ şi T4 din sângele total în
ziua 3-5 după naştere) permit depistarea şi tratarea precoce a bolii, cu atingerea unei staturi
finale normale. T4, fT4 sunt scăzute, TSH este crescut în leziunile primare tiroidiene sau
scăzut în formele centrale. În condiţiile carenţei de iod poate apărea hipotiroidismul neonatal
tranzitor, care impune un diagnostic diferenţial.
Diagnostic diferenţial: cu alte nanisme disarmonice, de ex. osteocondrodisplaziile
(Fig. 5).
Tratamentul are ca obiective normalizarea cat mai precoce a T4 seric, evitarea
hipertiroidismului, obținerea unei creșteri si dezvoltări normale. Iniţierea precoce a terapiei
asigură o talie şi o inteligenţă normală. Tratamentul se face pe toată durata vieţii, cu L-
tiroxină zilnic, iniţial 10-15 µg/kg/zi (circa 50 µg/ zi la nou-născutul la termen), ulterior cu
ajustarea dozelor în funcţie de TSH și FT4 pentru menţinerea eutiroidiei.

Fig. 14 Hipotiroidism congenital la un pacient necompliant la tratamentul cu

levotiroxină (30 ani, talie 147 cm, greutate 58 kg, raport vertex-pube/ pube-sol >1,
modificări cognitive şi semne clinice de hipotiroidism). Vârstă osoasă circa 16-17 ani,
cartilaje de creştere deschise (imagine din colecţia Prof. Dr. Mihail Coculescu).

IV. Nanismul sindromului Cushing

Definiţie. Retardul statural asociat cu obezitate, determinat de excesul exogen sau

endogen de glucocorticoizi.
Etiologie. Forma iatrogenă, secundară corticoterapiei sistemice sau locale (de ex., în
astmul bronşic sau boli dermatologice) - este frecventă la copil. Cauze endogene: a) tumora
suprarenaliană secretantă de cortizol - mai frecventă la copilul mic, în circa 50% din cazuri

106
este malignă; b) boala Cushing prin adenom hipofizar secretant de ACTH, apare mai des la
copilul mare şi adolescent; c) alte cauze (secreţia paraneoplazică de ACTH, hiperplazii
suprarenale bilaterale ACTH-independente) sunt rare.
Patogenie. Excesul de glucocorticoizi inhibă creşterea lineară, scade activitatea
osteoblastelor şi creşte resorbţia osoasă. La copil afectează probabil direct epifizele,
proporţional cu durata excesului cortizolic şi uneori persistent şi după înlăturarea acestuia.
Răspunsul GH la testele de provocare poate fi scăzut, iar administrarea de GH exogen nu
reuşeşte să anihileze efectul hipercortizolismului.
Clinic. Scăderea vitezei de creştere, înainte sau simultan cu apariţia semnelor clinice
de boală, obezitate (frecvent generalizată) şi semne tisulare de hipercortizolism similare cu
ale adultului (vezi Fig. 15).

Fig. 15 Boală Cushing cu debut în copilărie. Vârsta 17 ani,

talie 140 cm, 68 kg, obezitate facio-tronculară, amenoree
primară, oprirea creşterii de 2 ani, prin închiderea
prematură a cartilajelor de creştere

Diagnostic. Se utilizează teste de screening pentru

suspiciunea de sindrom Cushing, urmate de teste pentru
confirmare şi pentru identificarea formei etiopatogenice, după
acelaşi algoritm ca la adult (vezi Cap. Cortexul adrenal). IGF-1
seric este normal.
Tratament. Are ca obiectiv anularea sursei de
glucocorticoizi şi se poate realiza prin oprirea/ reducerea
corticoterapiei iatrogene în formele exogene, iar în formele
endogene prin ablaţia tumorii suprarenale sau a adenomului
hipofizar, radioterapie hipofizară, medicamente: inhibitori ai
enzimelor suprarenale, adrenolitice, antitumorale hipofizare
(pasireotid, cabergolina, temozolomid).
Înlăturarea hipercortizolismului poate determina creştere
compensatorie iniţial, cu o rată normală de creştere ulterior.
Tratamentul cu GH nu are efect pe perioada
hipercortizolismului. În formele centrale de boală Cushing (mai rară la copil), asocierea
insuficienţei hipofizare postradioterapie sau chirurgie hipofizară menţine o viteză redusă de
creştere, care se ameliorează prin tratament cu GH. Statura finală va fi afectată proporţional
cu durata excesului de glucocorticoizi, în ciuda unui tratament corect.

107
V. Nanismul din pseudohipoparatiroidism (osteodistrofia ereditară Albright)

Definiţie. Retard statural dizarmonic cu fenotip caracteristic, asociat cu rezistenţă la

acţiunea parathormonului (PTH).
Etiopatogenie. Cea mai cunoscută formă este pseudohipoparatiroidismul tip Ia, boală
ereditară datorată unei mutaţii inactivatoare, transmisă de la mamă, a subunităţii α a proteinei
G stimulatoare (GNAS1) din receptorul pentru PTH. Se poate asocia şi cu rezistenţă la
hormonii tiroidieni, gonadotropi, şi deficit de GH. Atunci când gena mutantă este transmisă
de la tată, copiii pot prezenta fenotipul caracteristic, dar fără modificări biochimice
(pseudopseudohipoparatiroidism). În forma Ib există rezistenţă la PTH, dar fără modificări
scheletice.
Clinic: statură mică dizarmonică, cu faţă rotundă, metacarpiene IV şi V scurtate,
retard mental, tetanie, calcificări ectopice subcutanate sau intracraniene (Fig. 16).

Fig. 16 Pseudohipoparatiroidism (reprodus cu permisiune)

108
 Diagnostic: calcemie scăzută, fosfatemie crescută, PTH plasmatic normal/ crescut,
AMPc urinar nu creşte după administrarea de PTH (rezistenţă periferică la PTH).
Tratament: vitamina D hidroxilată (alfa D3 sau calcitriol), calciu, chelatori ai
fosfatului p.o. Nanismul nu are tratament.

VI. Rahitismul (tulburările metabolismului vitaminei D)

Rahitismul este un sindrom clinic caracterizat prin modificări ale cartilajelor de

crestere cauzate de mineralizarea osoasa deficitara debutată înainte de închiderea cartilajelor
de creștere. Influenţa vitaminei D asupra creşterii este subliniată de asocierea polimorfismului
receptorului vitaminei D cu greutatea la naştere, creşterea, statura adultă, densitatea minerală
osoasă, de efectul interactiv al genotipului receptorului pentru vitamină D şi al celui pentru
estrogeni asupra creşterii la băieţi. Este sugerat şi un efect al vitaminei D în modularea
expresiei GH.
Forme etiopatogenice: 1. calcipenică: insuficienta vitaminei D sau acțiunii
acesteia (dobândită sau ereditară); 2. fosfopenică (asociată cu pierdere renală de fosfat)
1. Forma calcipenică. Poate fi datorată aportului insuficient prin nutriţie, prin
expunere insuficientă la soare, sau asociată cu malnutriţie, prematuritate, malabsorpţie,
terapie anticonvulsivă, boală hepatică (care scade hidroxilarea vitaminei D în poziţia 25) sau
insuficienţă renală cronică (scade hidroxilarea în poziţia 1α).
Există şi două forme genetice de rahitism “dependent de vitamina D”: tipul I,
determinat de un deficit genetic al 1 α hidroxilazei renale care activează vitamina D, şi tipul
II, determinat de mutaţii inactivatoare ale receptorului pentru vitamina D, care asociază şi
alopecie şi malformaţii dentare.
Deficitul de vitamină D determină hipotrofie staturală uşoară, cu viteză de creştere
redusă, slăbiciune musculară şi dureri în membrele inferioare la mers, asociate cu semne
clinice caracteristice (craniotabes, curbarea membrelor inferioare – Fig. 17, mătănii costale,
stern “în carenă”, lărgirea şi deformarea articulaţiei pumnului şi gleznei vizibile clinic şi
radiografic), hipocalcemie, hipofosfatemie (ca urmare a creşterii reactive a parathormonului),
fosfatază alcalină crescută.

Fig. 17 Deformări osoase în rahitism

109
 2. Forma fosfopenică: sunt forme severe, mai adesea la băieţi, cu nanism dizarmonic,
asociate cu pierderea renală de fosfat. Cauza cea mai frecventă este rahitismul
hipofosfatemic X-linkat (afecţiune genetică transmisă dominant la 1/ 20000 nou-născuţi,
cauzată de reabsorbţia renală redusă a fosfaţilor datorată unor mutaţii ale genei
endopeptidazei care reglează fosfatul, PHEX). Alte sindroame hipofosfatemice includ
rahitismul hipofosfatemic autozomal dominant, cel ereditar cu hipercalciurie şi osteomalacia
tumoral-indusă. În toate aceste boli există nivele crescute ale factorului de creştere FGF 23,
care scade reabsorbţia renală de fosfat şi creşte fosfaturia, determinând hipofosfatemie. Sunt
afectate în special oasele picioarelor, care se deformează, determinând o scădere cu -2-3 DS a
taliei, rahitismul fiind rezistent la acţiunea vitaminei D.
Un tablou clinic asemănător apare şi în boli renale ca sindromul Fanconi şi acidoza
tubulară renală, în care disfuncţia tubulară proximală este mai generalizată, incluzând şi alte
substanţe.
Tratament. Creşterea se ameliorează (în formele calcipenice dobândite) după
tratamentul cu vitamina D (D2 sau D3) oral (5000 – 15000 U/ zi 4 – 8 săptămâni, sau o doză
unică de 200000-600000 U, repetată la nevoie), asociată în primele 2 săptămâni cu calciu
oral (500 – 1500 mg/ zi). În formele cu rezistenţă la vitamina D se administrează vitamina D
hidroxilată (1 alfa (OH) vitamina D sau 1,25 (OH)2 vitamina D (calcitriol), în cantităţi relativ
mari. În formele fosfopenice vitamina D hidroxilata trebuie asociată obligatoriu cu fosfaţi,
ceea ce poate produce nefrocalcinoză, de aceea se impune o monitorizare atentă a
tratamentului.

VII. Diabetul zaharat insulino-dependent dezechilibrat

Scăderea vitezei de creştere se datorează tulburărilor metabolice complexe şi unui

grad de rezistenţă la GH, sugerat de producţia crescută de GH asociată cu valori normale sau
scăzute ale IGF-1. Hipostaturalitatea este descrisă mai ales la copiii cu control glicemic
inadecvat pe termen lung, la care se poate asocia cu hepato- şi splenomegalie, prin depunere
excesivă de glicogen (sindromul Mauriac). La fete, saltul pubertar poate fi diminuat şi
menarha întârziată.
Alt factor care poate influenţa creşterea la copii cu diabet este asocierea cu
hipotiroidismul din tiroidita Hashimoto (în cadrul sindroamelor autoimune endocrine).

VIII. Diabetul insipid central (prin deficit de vasopresină) și renal (prin patologia
receptorului V1a) pot determina o reducere a creşterii. O explicaţie este reducerea aportului
caloric datorită polidipsiei accentuate. În formele centrale idiopatice tratate cu desmopresină,
creşterea este normală, dacă nu sunt leziuni hipofizare asociate. În cazul diabetului insipid
renal nu există tratament specific, corecţia cu hidroclorotiazidă este incompletă, perioadele de
deshidratare alternează cu cele de suprahidratare, poate apărea insuficienţă renală şi un
nanism, cu mecanisme complexe.

IX. Sexualizările precoce izosexuale (pubertate precoce, pseudopubertate precoce) sau

heterosexuale (pseudohermafroditismul cu sexualizare precoce) produc o accelerare a
ritmului creşterii asociată cu o accelerare mult mai importantă a vârstei osoase. Aceasta duce
la închiderea prematură a cartilajelor de creştere, evoluţia fiind de la “ micul Hercule” copil,
la adultul hipostatural.

110
 EXCESUL STATURAL (GIGANTISMUL)

Definiţie: talie cu peste 3 DS peste valoarea medie pentru vârstă şi sex. Este mult mai
rar decât nanismul.
Clasificare etiopatogenică (după 26):
I) Statura înaltă constituţională (familială)
II) Statura înaltă asociată cu obezitatea
III) Cauze endocrine:
- Exces de GH (adenom hipofizar)
- Pubertate precoce (debutează cu exces statural, dar statura finală rămâne mică)
- Hipertiroidism
- Hiperinsulinism
- Rezistenţa la ACTH
IV) Cauze genetice (sindromul Beckwith-Wiedemann, gigantismul cerebral, sindromul
Marfan, homocistinuria, sindromul XYY, sindromul Klinefelter ş.a.)

I. Statura înaltă constituţională (familială)

Se caracterizează prin: talie înaltă comparativ cu vârsta copilului, cu ritm de creştere
normal şi vârsta osoasă normală sau moderat crescută. Deseori statura părinţilor este de
asemenea înaltă. IGF-1 seric este frecvent în jumătatea superioară a intervalului normal.
Statura finală va fi, de regulă, în limitele normale pentru familia respectivă.
Tratamentul. Consilierea şi liniştirea familiei sunt în general suficiente. Indicat
uneori la fete cu statura prognozată inacceptabil de înaltă, tratamentul are drept obiectiv
încetinirea ritmului şi oprirea creşterii. Mijloacele sunt medicamentoase (inducerea mai
precoce a sexualizării pubertare) sau, rareori, chirurgicale ortopedice (epifiziodeza, rar
utilizată). Rezultatele sunt deseori slabe, iar efectele secundare pot fi importante. Estrogenii
în doze mari produc o accelerare iniţială a creşterii. Efectele adverse mai frecvente sunt:
cefalee, greaţă, iar tardiv: diabet zaharat, hiperlipidemie, hipertensiune arteriala, carcinom
endometrial, tromboză, chist ovarian, etc. Testosteronul poate produce acnee fulminantă şi
scăderea HDL-colesterolului la băieţi. Hormonii sexuali administraţi cu 3-4 ani înainte de
fuziunea epifizară ar reduce înălţimea finală cu 4-7 cm. Iniţierea terapiei în cursul saltului de
creştere pubertar are efecte foarte reduse.

II. Obezitatea
Este cea mai frecventă cauză care determină în copilărie o talie mai înaltă decât vârsta
cronologică. Se asociază cu un ritm de creştere ceva mai rapid şi vârstă osoasă uşor avansată,
dar apariţia pubertăţii în primii ani ai intervalului normal (datorită supraproducţiei de leptină)
determină închiderea cartilajelor de creştere, astfel încât statura finală este normală.

a. Cauze endocrine de statură înaltă

III.1. Gigantismul hipofizar

Etiologie. Este produs de un adenom hipofizar secretant de GH. Acesta poate fi sporadic
sau familial, asociat cu sindrome de neoplazie endocrină multiplă sau cu sindromul McCune-
Albright (produs prin mutaţii care activează constituţional proteinele G ale receptorilor).
Clinic: - creştere accelerată, dar relativ armonica, ritm de creştere accelerat;
- semne de acromegalie, după maturizarea osoasa completa (giganto-
acromegal);
- semne ale cauzei: cefalee, modificări ale câmpului vizual;
- uneori insuficiența gonadică, cu închiderea tardivă a cartilajelor de creştere.

111
 Diagnostic: GH bazal crescut, rămâne peste 1 ng/ ml în cursul hiperglicemiei
provocate sau chiar creşte paradoxal. TRH exogen creşte GH seric. IGF-1 este crescut faţă de
valorile normale standardizate pentru vârstă şi sex. Tomografia computerizată sau RMN a
zonei hipotalamo-hipofizare evidenţiaza adenomul hipofizar.

Diagnosticul diferenţial implică gigantismul constituţional şi eunucoidismul din

insuficiența gonadotropa.
Tratament (vezi cap. Hipofiza). Obiectivul este distrugerea tumorii GH secretante, cu
protecţia ţesutului hipofizar sănătos. Metoda chirurgicală (de preferat ablaţia transfenoidală)
este de elecţie. Poate fi asociată cu metode radioterapice. Pentru diminuarea secreţiei de GH
(până la apariţia efectelor radioterapiei, preoperator sau în cazul eşecului metodelor radicale)
se pot administra analogi de somatostatină (preparate depot tip lanreotid i.m. la 7-14 zile,
lanreotid Autogel s.c sau octreotid-LAR i.m. o dată pe lună). Uneori agonistii dopaminergici
reduc parţial secreţia de GH. Antagonistul receptorului pentru GH poate fi indicat în cazuri
rezistente la celelalte terapii.
Eficienţa terapiei antitumorale este bună. Uneori se produce, iatrogen, hipopituitarism.

III.2. Sexualizarea precoce

Dacă nutriţia este normală, creşterea accelerată apare de obicei ca urmare a unei
pubertăţi/pseudopubertăţi precoce şi determină o talie mai mare decât media pentru vârsta
cronologică. Vârsta osoasă este avansată. Datorită închiderii precoce a cartilajelor de creştere,
statura finală rămâne mică.
Principalele cauze de sexualizare precoce sunt: pubertatea precoce adevărată (inclusiv
cea din sd Mc Cune Albright), sindromul adrenogenital (hiperplazia adrenală congenitală),
tumori secretante de hormoni sexuali sau hCG, administrare exogenă de hormoni sexuali
(pentru caracterisitici clinice, diagnostic şi tratament vezi Cap. Hipotalamusul şi Cap.
Diferenţierea sexuală normală şi patologică).

IV. Gigantismul din sindroame genetice

Macrosomia poate fi evidentă de la naştere, de ex. în sindromul Beckwith-Wiedemann
sau în gigantismul cerebral (sindromul Sotos), în care se asociază cu retard mental şi
modificări fenotipice sugestive. Alte sindroame prezintă creştere postnatală accelerată, de ex.,
sindromul Marfan, homocistinuria, sindromul XYY, sindromul Klinefelter ş.a.

IV. a) Sindromul Marfan

Etiopatogenie. Se datorează unei anomalii a ţesutului conjunctiv (mutaţii ale genei
pentru fibrilina-1, de pe cromozomul 15) şi se transmite autozomal dominant cu penetraţie
variabilă.
Clinic. Statură înaltă, arahnodactilie, hiperlaxitate ligamentară, pectus excavatum sau
carinatum, scolioză, platfus. Anvergura braţelor depăşeşte înălţimea cu peste 5 cm, iar
raportul vertex-pube/ pube-sol este scăzut, din cauza creşterii exagerate a membrelor (Fig.
45).
Prezintă complicaţii cardiace (insuficienţă mitrală sau aortică, dilataţie a rădăcinii
aortice cu risc de disecţie, stenoză pulmonară periferică), afectare oculară (miopie, subluxaţie
de cristalin, cornee plată, iris hipoplazic). Poate să dezvolte pneumotorax spontan, striuri
tegumentare, hernii, ectazie durală lombo-sacrată. Dezvoltarea pubertară este de obicei
normală. GH şi IGF-1 sunt în limite normale.
Diagnostic. Dacă nu există istoric familial, trebuie să existe cel puţin 2 criterii majore
(subliniate) în două sisteme şi afectarea încă unui sistem. Dacă istoricul familial este pozitiv

112
(± anomalie dovedită a genei fibrilinei), este necesar un semn major şi afectarea unui al
doilea sistem.
Tratament. Nu există un tratament al excesului statural, necesită monitorizare pentru
tratamentul complicaţiilor.

Fig. 18 a) Sindrom Marfan la adult (hiperstaturalitate, cifoscolioză, arahnodactilie)

b) Arahnodactilie (în stânga), comparativ cu mâna unui om sănătos (dreapta)

IV. b) Homocistinuria
Etiopatogenie. Deficit autozomal recesiv al genei cistationin – sintazei, localizată pe
cromozomul 21.
Clinic. Fenotip similar cu sindromul Marfan, plus întârziere în dezvoltare, incidenţă
crescută a convulsiilor, osteoporoză, subluxaţie inferioară a cristalinului, manifestări
tromboembolice.
Laborator. Nivele plasmatice crescute ale homocistinei şi metioninei şi scăzute ale
cistinei, cu excreţie urinară crescută a homocistinei
Tratament. Reducerea metioninei din dietă. Unii pacienţi răspund la piridoxină.

Bibliografie:
1. Maes C, Kronenberg HM. Postnatal bone growth: growth plate biology, bone
formation, and remodeling. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric
Bone Biology and Diseases, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012: 55 – 82.
2. OpenstaxTMCollege – Anatomy & Physiology,
http://cnx.org/content/m46301/latest/?collection=col11496/latest, 2013.
3. Brook CGD, Brown RS. Problems of growth in childhood. In: Handbook of clinical
pediatric endocrinology, 1st ed. , Blackwell Publishing, 2008: 33 – 58.
4. Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth. In: Melmed S,
Polonski KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editors. Williams Textbook of
Endocrinology, 12th ed., Philadelphia, Elsevier Saunders 2011: 935 – 1053.

113
5. Gluckman PD, Hanson MA. Developmental plasticity and the developmental origins
of health and disease. In: Newnham JP, Ross MG, editors. Early life origins of human
health and disease. Basel, Karger, 2009: 1-10.
6. Styne D. Growth. In: Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology, 9th ed. Mc Graw Hill Lange, 2011.
7. Ergun-Longmire, B, Wajnrajch P, Growth and growth disorders, www.endotext.org
Updated January 4, 2010.
8. Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeld RG. Genetic defects of the growth
hormone-insulin-like growth factor axis. Trends Endocrinol Metab 2000;11:43.
9. http://en.wikipedia.org/wiki/Body_proportions, 2013.
10. Coculescu M, Gheorghiu M, Ioachimescu A. Patologia endocrină a copilului. In:
Ciofu EP, Ciofu C, editors. Pediatrie Tratat ed 1, Bucureşti, Editura Medicală, 2001:
1209 – 1300.
11. Brănişteanu D. Cauze endocrine ale taliei mici. În: Tulburările de creştere – Ghid de
diagnostic şi tratament. Iaşi, Editura Polirom, 2011: 78 – 99.
12. Laron Z 1995 Prismatic cases: Laron syndrome (primary growth hormone resistance)
from patient to laboratory to patient. J Clin Endocrinol Metab 80:1526-1531.
13. Abuzzahab MJ, Schneider A, Goddard A, Grigorescu F, Lautier C, Keller E, Kiess W,
Klammt J, Kratzsch J, Osgood D, Pfaffle R, Raile K, Seidel B, Smith RJ, Chernausek
SD, Intrauterine Growth Retardation (IUGR) Study Group 2003 IGF-I receptor
mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation. N Engl J Med
349:2211-2222.
14. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH)
Deficiency in Childhood and Adolescence: Summary Statement of the GH Research
Society, JCEM, 2000.
15. Hintz RL. The prismatic case of Creutzfeldt-Jacob disease associated with pituitary
growth hormone treatement. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2298.
16. Wilson TA, Rose SR, Cohen P, Rogol AD, Backeljauw P, Brown R, Hardin DS,
Kemp SF, Lawson M, Radovick S, Rosenthal SM, Silverman L, Speiser P, The
Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee
2003 Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson
Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr
143:415-421.
17. Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone
administration: statement from the Growth Hormone Research Society. J Clin
Endocrinol Metab 2011; 86: 1868.
18. Grossman A, Savage MO, Lytras N, Preece MA, Sueiras-Diaz J, Coy DH, Rees LH,
Besser GM 1984 Responses to analogues of growth hormone-releasing hormone in
normal subjects, and in growth-hormone deficient children and young adults. Clin
Endocrinol (Oxf) 21:321-330.
19. Savage MO, Camacho-Hubner C, Dunger DB 2004 Therapeutic applications of the
insulin-like growth factors. Growth Horm IGF Res 14:301-308.
20. Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, Muroya K, Binder G,
Kirsch S, Winkelmann M et al. 1997 Deletions in the pseudoautosomal region
encompassing a novel homeobox gene, termed SHOX, have been found in girls with
Turner syndrome and children with otherwise “idiopathic” short stature. Nat. Genet
16, 54-63.
21. Wit J, Rekers-Mombarg LT, Crowe RJ, Roberts K, Gill AM, Attanasio AF 2003
Growth hormone (GH) significantly increases final height in patients with non-GH
deficient short stature. Pediatr Res 53:154.

114
22. Brown R, Disorders of the Thyroid gland in infancy, childhood and adolescence,
www.thyroidmanager.org, 2012.
23. Coculescu M, Găloiu S. Pseudohypoparathyroidism. Acta Endo (Buc) 2007 3(4): 503-
503
24. Portale AA, Perwad F, Miller WL. Rickets due to hereditary abnormalities of vitamin
D synthesis or action. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric
Bone Biology and Diseases, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012; 679-698.
25. Holm IA, Econs MJ, Carpenter TO. Familial Hzpophosphatemia and related
disorders. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric Bone Biology
and Diseases, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012; 699 – 726.
26. Wales JK. Evaluation of growth disorders. In: Brook C, Clayton P, Brown R, editors.
Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology, 6th ed., Willey-Blackwell 2009: 124-154.

115