TULBURRI DE CRETERE I

DEZVOLTARE PUBERTAR
Asistent universitar dr. Gherlan Iuliana

2016

CUPRINS

CAPITOLUL 1. CRETEREA I DEZVOLTAREA NORMAL .............................................. 4

I.1. Etapele creterii fiziologice .................................................................................................. 4
Creterea prenatal .................................................................................................................. 4
Creterea postnatal ................................................................................................................ 4
I.2. Factorii care controleaz creterea ....................................................................................... 5
I.3. Metode de evaluare a creterii antropometria.................................................................... 7
CAPITOLUL II. DEFICITUL STATURAL ................................................................................ 11
II.1. CLASIFICAREA DEFICITULUI STATURAL .............................................................................. 11
II.2. ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC PARACLINIC AL COPILULUI CU STATURA
MIC ........................................................................................................................................ 13
I.A. STATURA MIC DIZARMONIC ........................................................................................ 16
I.B. STATURA MIC ARMONIC.............................................................................................. 16
STATURA MIC ARMONIC CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI NON-ENDOCRINE ....................... 20
STATURA MIC ARMONIC CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI ENDOCRINE ............................... 23
II.3. FALIMENTUL CRETERII ............................................................................................ 30
CAPITOLUL 3. STATURA NALT ......................................................................................... 32
CAPITOLUL IV. DEZVOLTAREA PUBERTAR ................................................................... 34
IV.1. DEZVOLTAREA PUBERTAR NORMAL .............................................................. 34
IV.2. TULBURRILE DE DEZVOLTARE PUBERTAR ................................................... 39
PUBERTATEA PRECOCE .......................................................................................................... 39
PUBERTATEA NTRZIAT ........................................................................................... 44
Bibliografie ................................................................................................................................... 49

Abrevieri
AB - astm bronic
ACTH - hormon adrenocorticotrop
DHEAS - dehidroepiandrosteronsulfat
DHEA - dehidroepiandrosteron
DS - deviaie standard
FC - fibroz chistic
GH - hormon de cretere
GHBP - protein de legare a GH
GHR - receptor hormon de cretere
GHRH - hormon de eliberare a somatotropului
IGF1/2 - factor de cretere asemntor insulinei (de tip 1 sau 2)
IGFBP3 - proteina de legare a IGF de tip 3
IMC - indice de mas corporal
IRC - insuficien renal cronic
MOPD - microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism (nanism primordial osteodisplazic
microcefalic)
OMS - Organizaia Mondial a Sntii
PRL - prolactin
rhGH - hormon de cretere recombinat
RMN - rezonan magnetic nuclear
SGA - small for gestational age (copil mic pentru vrsta gestaional)
SNC - sistem nervos central
TSH - hormon tireotrop
UV - ultraviolete
VC - vitez de cretere

CAPITOLUL 1. CRETEREA I DEZVOLTAREA NORMAL

Creterea statural este un indicator important al strii de sntate fizic i mintal a unui copil, precum i
un martor al calitii mediului psihosocial n care acesta se dezvolt.
I.1. Etapele creterii fiziologice
Creterea prenatal
Prenatal, creterea nregistreaz cel mai alert ritm: suprafaa corporal crete de 6x10 6 ori, n timp ce
greutatea crete de 6x1012 ori. Viteza de cretere statural este maxim n trimestrul al II-lea de sarcin, n
timp ce n trimestrul al III-lea creterea vizeaz acumularea de esut adipos, cu accelerarea ctigului
ponderal, care devine maxim n acest trimestru.
Creterea postnatal
Curba creterii staturale prezint la ambele sexe o caracteristic particular (figura 1): n primul an de
via, sugarii cresc n lungime cu 50%, iar greutatea se tripleaz; ulterior, viteza de cretere scade n
perioada copilriei, cu un al doilea mic vrf de cretere statural (mid-childhood growth spurt) n jurul
vrstei de 6,5-7 ani, odat cu erupia primilor molari permaneni, pentru a ajunge la un minimum chiar
nainte de instalarea pubertii(1). Viteza de cretere n perioada pubertar este din nou accelerat, cu un
vrf n jurul vrstei de 11 ani la sexul feminin (cu aproximativ un an nainte de apariia menarhei),
respectiv 13 ani la sexul masculin (corespunztor unui volum testicular de 10-12 ml, adic stadiului 3-4
Tanner). La fetie, saltul de cretere n perioada pubertar este de circa 25 cm, n timp ce la biei este
aproximativ 28 cm(2). La fete, dup menarh mai apare, cel mult n urmtorii 2 ani (pn la nchiderea
cartilajelor de cretere), un ctig statural de 2-12 cm, cu o medie de 5-7,5 cm.
Creterea oaselor lungi ale membrelor se oprete n stadiul timpuriu de adult, n timp ce creterea
trunchiului poate continua chiar i pn n cel de-al treilea deceniu de via(3). Dup vrsta de 30 de ani,
talia unui individ scade n mod fiziologic cu cte 1 cm pe deceniu.
Dup vrsta de 4 ani, viteza medie de cretere este de 4-8 cm pe an, cu o medie de circa 7 cm la 4 ani,
respectiv 5-5,5 cm prepuber.

Figura 1. Variaia vitezei de cretere n funcie de vrst

I.2. Factorii care controleaz creterea
n procesul creterii intrauterine intervin trei categorii mari de factori: factorii genetici (n prima parte a
sarcinii), factorii materno-placentari (n a doua parte a sarcinii) i factorii hormonali (pe toat perioada
sarcinii).
1. Factorii genetici sunt reprezentai de o familie de gene homeobox ce controleaz o clas de proteine
care, la rndul lor, se leag de receptorii nucleari i determin expresia unor gene care intervin n cretere
i difereniere (schelet axial, membre, tract digestiv, tract genitourinar, sistem nervos) - de exemplu: gena
SHOX (responsabil de hipostatura din sindromul Turner, de statura mic idiopatic etc.), gena HESX-1
(responsabil de displazia septooptic - asociere de defecte de linie median cu hipoplazie pituitar i
cecitate), genele PROP1 i PIT1 (care codific factori de cretere implicai n diferenierea hipofizar).
2. Factorii materno-placentari care controleaz dezvoltarea ftului sunt: talia i vrsta mamei, sexul
ftului, starea de nutriie a mamei, abuzul de substane (alcool, droguri, fumatul), bolile materne cronice,
eclampsia, infeciile (toxoplasma, rubeola, CMV, herpes simplex, HIV), medicaia cronic (ex.:
fenitoina).
Efectele statusului nutriional al femeilor nsrcinate asupra dezvoltrii ulterioare a copiilor au fost
studiate retrospectiv pe un lot mare de copii (n = 40.000) concepui i nscui ntr-o populaie olandez n
timpul unei perioade scurte de foamete din Al Doilea Rzboi Mondial (studiul Dutch hunger winter)(4).
Adulii tineri care au fost expui malnutriiei n primul trimestru de sarcin au avut un IMC mai mare, n
timp ce tinerii expui foametei n ultimul trimestru de sarcin au avut un IMC mai mic comparativ cu
adulii neexpui, dovedind astfel c momentul deprivrii nutriionale n timpul sarcinii influeneaz
evoluia ulterioar a individului mai mult dect carena nutriional ca atare.
Studiile longitudinale ulterioare au confirmat asocierea dintre malnutriia din primul trimestru i riscul de
obezitate n viaa adult, ns doar la sexul feminin.
3. Factorii hormonali clasici (hormonul de cretere, hormonii tiroidieni) nu sunt implicai n creterea
prenatal, acesta fiind motivul pentru care, n marea majoritate a cazurilor, copiii cu nanism hipofizar
(deficit de GH) i respectiv cei cu hipotiroidism congenital se nasc cu o lungime normal. n aceast
perioad intervin ns o serie de factori de cretere:
- factori de cretere insulin-like (IGF2 are o importan mai mare dect IGF1, spre deosebire de
perioada postnatal, n care rolul IGF2 este neglijabil, n timp ce IGF1 devine principalul efector al
hormonului de cretere); insulina acioneaz pe receptorul factorului de cretere de tip IGF1
(hiperinsulinemia explic macrosomia feilor cu mame diabetice);
- factorul de cretere fibroblastic (FGF) - acondroplazia este explicat prin activarea receptorului
FGF3R, care inhib creterea oaselor lungi;
- factorul de cretere epidermic (EGF) - scderea numrului/ afinitii receptorului EGF placentar este
cauza hipotrofiei staturo-ponderale a feilor provenii din mame fumtoare.
Se descriu dou entiti legate de greutatea/ talia mic la natere, parial superpozabile:
- copilul nscut SGA (small for gestational age; mic pentru vrsta gestaional), care se definete prin
greutatea sau/i talia la natere sub -2 DS pentru vrsta gestaional i sex (exist nomograme n acest
sens);
- copilul cu retard de cretere intrauterin (IUGR; intrauterine growth retardation), care se definete ca
un ft cu vitez de cretere intrauterin mic; copiii cu IUGR se vor nate mici pentru vrsta gestaional,
dar un copil nscut SGA nu a avut obligatoriu i retard de cretere intrauterin.
n perioada postnatal creterea este controlat de aceleai categorii de factori: factori genetici, factori
hormonali i factori generali (nutriionali, psihosociali, boli cronice).

1. Factorii genetici care intervin n creterea postnatal se refer, n primul rnd, la talia-int genetic; n
primii 2 ani de via se stabilete relaia cu talia-int genetic printr-un fenomen de cretere de tip
recuperator (catch-up) sau inhibitor (catch-down), stabilindu-se un coeficient de corelaie de 0,7-0,8.
Practic, dup vrsta de 2 ani, copiii sntoi se aaz pe curba de cretere corespunztoare potenialului
genetic.
2. Factorii hormonali clasici intervin mult mai puternic n creterea postnatal dect n cea prenatal.
a) Hormonul de cretere (somatotrop) este cel mai important factor endocrin de promovare a creterii;
este secretat de hipofiz dup un pattern pulsatil la interval de 3-4 ore, cu durat de 1-2 ore i cu un vrf
de secreie n prima parte a nopii, n timpul somnului cu unde lente; este transportat n plasm cu ajutorul
unei proteine de legare (GHBP), iar majoritatea efectelor sale n perioada postnatal se exercit prin
intermediul IGF1 sintetizat la nivel hepatic (figura 2).
IGF1 - un polipeptid cu 70 aminoacizi - este produs n principal la nivelul ficatului, dar i n majoritatea
celorlalte esuturi, secreia sa fiind dependent nu doar de hormonul de cretere, ci i de factorii
nutriionali.
IGF1 circul legat n plasm de o serie de proteine de legare (IGFBP; IGF-binding proteins), dintre care
cea mai important este IGFBP3, sintetizat tot la nivel hepatic (sintez dependent de GH, IGF1 i de
factorii nutriionali).
IGF1 se leag de un receptor transmembranar asemntor celui insulinic i determin o cascad de
evenimente intracelulare avnd ca rezultat diviziunea i diferenierea celular. Principalul su efect este
stimularea creterii liniare la nivelul cartilajului de cretere.
b) Hormonii tiroidieni au att efecte directe pe cartilaj, ct i efecte indirecte, prin stimularea secreiei de
GH.
c) Hormonii sexuali sunt responsabili de saltul de cretere pubertar, facilitnd aciunea somatotropului
aspra cartilajelor de cretere.
d) Hormonii glucocorticoizi - excesul lor exogen sau endogen oprete creterea, iar acest efect este
evident naintea creterii ponderale; deficitul lor (insuficiena corticosuprarenal) nu influeneaz
creterea statural.

Figura 2. Fiziologia axului GH-IGF1

3. Ali factori care intervin n creterea postnatal sunt: factorii socioeconomici (srcia este cea mai
frecvent cauz de hipostatur), factorii nutriionali (malnutriia, dietele vegetariene), factorii psihologici
(nanismul psihosocial/ de deprivare matern), bolile cronice (cardiace, pulmonare, digestive,
hematologice, renale, copiii mamelor HIV-pozitive).
Fiecare din categoriile de factori amintite au o pondere diferit, n funcie de momentul creterii
postnatale:
n perioada de sugar, axa GH-IGF1 are un rol redus, principalii determinani ai creterii fiind
factorii nutriionali;
dup vrsta de 3-4 ani, factorii determinani ai creterii devin hormonul de cretere i hormonii
tiroidieni.
Accelerarea creterii staturale la pubertate se datoreaz:

axei GH-IGF1 - se produce creterea amplitudinii secreiei de GH i a secreiei totale de IGF1,

care atinge un vrf seric la circa un an de la saltul de cretere;

hormonilor sexuali care au efecte directe pe cartilaj, dar i efecte indirecte, prin creterea
amplitudinii secreiei de GH:

hormonilor tiroidieni - este nevoie de un status tiroidian normal pentru a se produce creterea
pubertar.
I.3. Metode de evaluare a creterii antropometria
Msurarea taliei: copilul cu vrsta sub 2 ani va fi msurat cu ajutorul pediometrului, n decubit dorsal
(figura 3A), tehnica presupunnd participarea a dou persoane. Occiputul va fi plasat n contact cu
extremitatea fix a pediometrului, iar capul va fi meninut (prin compresie blnd pe urechi) astfel, nct
planul Frankfurt s fie perpendicular pe planul orizontal; un al doilea examinator va aplica cu una din
mini o compresiune blnd dar ferm asupra genunchilor pentru a-i menine n extensie, iar cu cea de-a
doua mn va alipi partea mobil a pediometrului de faa dorsal a picioarelor.
Copilul cu vrsta de peste 3 ani va fi msurat n ortostatism, cu ajutorul stadiometrului Harpenden sau al
stadiometrului mobil ataat de perete (figura 3B). ntre 2 i 3 ani, ambele tehnici de msurare (decubit
dorsal, respectiv ortostatism) sunt utilizate i validate, cu meniunea c diferena de talie ntre cele dou
tehnici este de 1,25 cm n favoarea celei msurate n clinostatism.
Msurtoarea corect a taliei n ortostatism se realizeaz astfel: se ndeprteaz toate clamele sau
ornamentele de la nivelul extremitii cefalice, copilul este desclat i este poziionat cu clciele
apropiate ntre ele lipite de perete i cu tlpile ndeprtate anterior la un unghi de 60 de grade; genunchii
vor fi poziionai n extensie, omoplaii drepi i lipii de planul peretelui; capul trebuie poziionat astfel,
nct planul Frankfurt (linia care trece prin poriunea inferioara a orbitelor i prin marginea superioar a
meatului auditiv extern) s fie orizontal i perpendicular pe perete, iar partea dorsal a capului de
asemenea lipit de perete (figura 3 B, C, prelucrare dup Rogol AD et al.(5)).
Msurtorile se vor efectua dimineaa (diferena dintre talia de diminea i cea de sear este de minimum
8 mm(3)); se vor efectua trei msurtori la interval de 5 minute i se va calcula media lor.
Monitorizarea creterii se va face prin msurtori efectuate la un interval de minimum 3 luni, optim la 6
luni(6). Estimarea vitezei de cretere presupune msurarea taliei la un interval de timp suficient de lung,
nct creterea produs s fie mai mare dect de dou ori eroarea cumulativ a celor dou msurtori; cum
eroarea unei msurtori este de 2 mm, eroarea cumulativ a celor dou msurtori va fi de 8 mm. Este
de preferat deci ca intervalul de timp la care se face msurtoarea s permit atingerea unei diferene de
nlare de 1,6 cm - aceast vitez de cretere se ntlnete la sugari ntr-o lun, dar la preadolescen se
poate derula n 4 luni.

De aceea, nu este indicat ca viteza de cretere s fie estimat prin msurtori efectuate la 3 luni - dac un
copil pare a fi crescut n 3 luni 1,2 cm, viteza de cretere anual va fi de 4,8 cm; dar la o eroare de 8 mm
ntre msurtori, ea ar putea fi, de fapt, ntre 4 x 0,4 = 1,6 cm i 4 x 2 = 8 cm/an(6).
Circumferina cranian. Perimetrul cranian este evaluat, n general, la copii cu vrsta de pn la 5 ani i
se raporteaz la valorile normale pentru vrst i sex(7); se msoar la nivelul celei mai mari circumferine
a capului: partea cea mai proeminent a boselor frontale (1-2 cm deasupra sprncenelor) i respectiv zona
cea mai proeminent a occiputului.
Talia n ezut (sitting height). Este o msur a lungimii trunchiului i un indicator al simetriei ntre
segmentele corporale. Talia eznd este echivalent cu distana vertex-pube; indicele pube-sol se obine
scznd din talia total distana vertex-pube. Raportul vertex-pube/ pube-sol este de 1,72 la nou-nscui i
scade treptat pn la 0,92 la adulii caucazieni(8,9). O distan vertex-pube sczut se va ntlni n statura
mic determinat de displaziile scheletale, n disgeneziile gonadale sau n hipotiroidismul congenital/
dobndit n copilria mic i necompensat prin tratament.
Talia n ezut se msoar cu ajutorul unui dispozitiv special, asemntor stadiometrului Harpenden, cu
extremitatea cranian mobil, copilul fiind aezat n ezut pe o mas special cu faa dorsal a
genunchilor alipit de mas i cu picioarele sprijinite pe o treapt reglabil pe nlime.
Apertura (anvergura) braelor se msoar cu membrele superioare perfect ntinse n plan orizontal, ntre
vrfurile mediusurilor (normal talie + 5 cm). Anvergura braelor depete talia n cazul pacienilor cu
hipogonadism sau al celor cu sindrom Marfan (a se vedea figura 3).

Partea mobila a
stadiometrului
Privirea n fa,
plan Frankfurt
orizontal

Examinatorul ine
blnd brbia n
aceast poziie

Partea fix a
stadiometrului

Capul,
umerii i
fesele n
contact cu
planul
vertical

Desclat, clciele
apropiate

Figura 3. Tehnica msurrii corecte (A. Copil sub 2 ani; B. Copil peste 3 ani; C. Planul Frankfurt) prelucrare dup AD Rogol, M. Geffner, A Hoppin, UpToDate, Diagnostic approach to short stature,
feb 2014. Copyright@UpToDate 2016
Exprimarea statistic a taliei msurate i raportarea la normal
Evaluarea auxologic a unui copil presupune efectuarea de msurtori la un moment dat, dar i urmrirea
n timp a modului cum crete respectivul copil, cu evaluarea vitezei de cretere i a eventualelor devieri
de la canalul normal de cretere.
Talia este un parametru normal distribuit (distribuie gaussian). Dimensiunile unui individ raportate la
dimensiunile populaiei din care provine se exprim n percentile sau n deviaii standard fa de medie.
Percentila arat ce procent din observaii (din persoanele de aceeai vrst i sex) au o valoare mai mic
(dac un copil are o talie aflat pe percentila 25, nseamn c 25% din copiii de aceeai vrst i sex vor
avea o nlime mai mic dect a sa).
Deviaia standard reprezint abaterea fa de media populaional a taliei unui individ(3).
Corespondena dintre percentile i deviaii standard este redat n tabelul 1.
Se consider c talia normal a unui grup populaional de o anumit vrst i sex este cuprins ntre -2 i
+2 DS fa de medie. Dar, conform tabelului 1, doar 97,7% din populaia sntoas este cuprins n acest
interval, existnd 2,3% dintre persoane cu talie n afara acestor limite, fr a avea ns vreo patologie
asociat; aici intervine rolul evalurii paraclinice a copiilor cu talie sub -2 DS n diferenierea normalului

de patologic. Tot din tabel reiese c o persoan cu talie sub -3,33 DS fa de medie este n mod sigur n
afara limitelor de normal, deoarece 100% din populaia de referin are o talie cuprins ntre -3,33 i
+3,33 DS.
De asemenea, percentila 5, aflat la -1,65 DS, este nc n limite normale i nu necesit evaluarea
deficitului statural dect dac asociaz i o vitez de cretere redus.
Tabelul 1. Echivalena ntre DS i percentile (prelucrare din Hermanussen M., 2013(3))
SDS
%
SDS
%
SDS
%
2,33
2,88
1,65
1,28
0,67
0
-0,67
-1,28
-1,65
-1,88
-2,33

99
97
95
90
75
50
25
10
5
3
1

3,33
2,67
2
1,33
0,67
0
-0,67
-1,33
-2
-2,67
-3,33

100
99,6
97,7
90,9
74,8
50
25,2
9,1
2,3
0,4
0

2,50
2
1,50
1
0,50
0
-0,50
-1
-1,50
-2
-2,50

99,4
97,7
93,3
84,1
69,1
50
30,9
15,9
6,7
2,3
0,6

Taliile msurate ale copiilor se compar cu referinele/ standardele pentru vrst i sex. Referina
reprezint felul n care cresc copiii dintr-o anumit populaie, n timp ce standardul este felul n care ar
trebui s creasc copiii dintr-o populaie(10) n condiii socioeconomice ideale.
Aceste standarde i respectiv referine sunt reprezentate fie sub form de tabele care indic percentilele i
respectiv deviaiile standard pentru fiecare grup de vrst i sex (Anexa 1), fie sub forma curbelor de
cretere (Anexa 2). Acestea din urm permit att raportarea la taliile normale ale copiilor din acelai grup
populaional, ct mai ales monitorizarea creterii staturale i raportarea lor la normal (Anexa 2).
Exprimarea taliei unui copil n DS fa de media pentru vrst i sex se face utiliznd tabelele de referin
(Anexa 1) i formula de mai jos:
DS talie = (talia actual copil - talia medie vrst) / valoarea deviaiei standard talie pentru
vrst
Un copil cu talia sub -2 DS fa de media pentru vrst i sex se definete ca fiind hipostatural, n timp ce
un copil cu talie peste +2 DS va fi denumit hiperstatural (dar, atenie, aa cum s-a artat mai sus, 2,3%
dintre copiii sntoi au o talie n afara acestor limite, conform definiiei statistice anterioare).
Un exemplu de standard de cretere sunt curbele OMS realizate n 2006 prin studiul Multicenter Growth
Reference Study (MGRS) desfurat n perioada 1997-2003, pentru intervalul de vrst 0-2 ani. S-au
msurat copii din 5 state diferite ca statut socioeconomic (Brazilia, Ghana, India, Norvegia, Oman) i din
California, dar au fost inclui doar copiii care ndeplineau anumite condiii (considerate a fi optime de
cretere). Au fost exclui copiii din clase socioeconomice precare, cei alptai la sn pentru o perioad
mai mic de 12 luni, copiii provenii din mame care au fumat n timpul sarcinii sau alptrii i copiii cu
comorbiditi cunoscute a afecta creterea. Pentru intervalul de vrst 2-19 ani s-au actualizat (cu date din
studiul MGRS) referinele National Center for Health Statistics (NCHS)/ WHO din 1977, rezultatele
fiind publicate ca referine OMS pentru intervalul de vrst 5-19 ani n 2007(11); singurul criteriu de
excludere n acest studiu a fost greutatea mic la natere.
n practica curent, n lipsa unor date romneti actualizate, se folosesc standardele (pentru 0-2 ani) i
referinele (pentru 2-19 ani) OMS(11), dar i referinele lui Prader et al.(12), acestea din urm avnd
avantajul de a avea valori normale i pentru viteza de cretere, nu doar pentru talie (Anexa 1).

10

n afara taliei msurate la un moment dat, mai sunt importante raportarea la talia-int genetic (TTG) i
calcularea vitezei de cretere (VC).
Cele mai utilizate formule de calcul al taliei-int genetice sunt:
Talia fetiei = (talie mam + talie tat)/2 6,5 cm
Talia bieelului = (talie mam + talie tat)/2 + 6,5 cm
Abaterea acceptat ca fiziologic de la aceast medie calculat este de +/- 8,5 cm la sexul feminin,
respectiv +/- 10 cm la sexul masculin.
n deviaii standard, calculul taliei-int genetice se realizeaz astfel:
Talia-int genetic (DS) = [talie mam (DS) + talie tat (DS)]/2 x 0,72.
Este important raportarea taliei copilului la talia-int genetic, n acest fel identificndu-se copiii cu talie
mic familial.
De exemplu, dac talia mamei = -2 DS fa de medie, iar talia tatlui = -1,8 DS, talia-int genetic a
copilului va fi = (-2-1,8) x 0,72 = -1,4 DS.
Dac la momentul evalurii, copilul va avea o talie = -2 DS, foarte probabil acesta este un copil sntos,
talia sa fiind, de fapt, doar cu 0,6 DS n urma taliei-int genetice.
n sens invers, dac talia-int genetic a unui copil este +1, 6 DS, iar la momentul evalurii talia sa este la
-0,6 DS pentru media de vrst, acest copil va trebui evaluat, talia sa fiind, de fapt, la - 2,2 DS n raport cu
TTG (a se vedea mai jos criteriile de iniiere a investigaiilor pentru deficitul de GH).
Creterea este un proces dinamic, astfel nct viteza de cretere statural este un alt parametru important
n aprecierea auxologic a unui copil. O vitez de cretere sub 4 cm pe an n intervalul de vrst 4-8 ani
necesit evaluare, indiferent de talia copilului.

CAPITOLUL II. DEFICITUL STATURAL

Deficitul statural este definit ca talia sub -2 DS pentru vrst i sex. Prevalena deficitului statural este
estimat la 3-5%, iar cea a deficitului de GH, la 1 la 4.000 de cazuri(13).
II.1. CLASIFICAREA DEFICITULUI STATURAL
n ansamblu, se consider c 95% din cazurile de hipotrofie statural se datoreaz unor cauze nonendocrine, pentru ca doar 5% din cauzele de hipostatur s fie endocrinologice(14) (figura 4).
Figura 4. Etiologia deficitului statural la copiii colari (prelucrare din Brook GD et al.(14))
Etiologie deficit statural copii vrst colar

95% cazuri nonendocrine

37% statur mic familial

27% ntrziere constituional de
cretere
17% asocierea acestora
9% boli cronice

5% cazuri endocrine

11

3% - deficit de GH
<1% - hipotiroidism
1% - sindrom Turner
Alte
(rare):
hipercorticism,
pseudohipoparatiroidism

Pentru o uurin a clasificrii etiologice, tipurile de deficite staturale se pot mpri n hipotrofii
staturale cu etiologie cunoscut sau cu etiologie necunoscut (aa-numita statur mic idiopatic)(13).
STATURA MIC DE ETIOLOGIE CUNOSCUT
A.
Disproporionat
Congenital displaziile scheletale.
Dobndite malformaii, radioterapie, tumori etc.
B.

Proporionat cu debut prenatal (nscui SGA)

Factori fetali:
cromozomopatii (Turner, Down, Prader Willi etc.);
sindromice (Silver-Russel, Cornelia de Lange, Noonan etc.);
nanism primordial (MOPD I, II, III).
Factori dependei de unitatea materno-fetal
Factori maternali:
malnutriia;
drogurile, alcoolismul, medicaia cronic;
patologia cardiac;
infeciile congenitale (TORCH).
C. Proporional cu debut postnatal
Malnutriia (adeseori asociaz greutate mic).
Bolile cronice infecioase (adeseori asociaz greutate mic).
Afeciuni organice non-endocrine (adeseori asociaz greutate mic):
- gastrointestinale (boala celiac, boala Crohn, fibroza chistic, sindromul de intestin scurt
etc.);
- hepatice (atrezia biliar, hepatita cronic, transplantul hepatic etc.);
- renale (glomerulare, interstiiale, tubulare etc.);
- pulmonare (fibroza chistic, AB, displazia bronhopulmonar, apneea obstructiv etc.);
- metabolice (diabetul zaharat necontrolat);
- hematologice (anemia sever cronic, hemocromatoza);
- oncologice (leucemii, limfoame, tumori ale SNC, transplant medular etc.);
- afeciuni ale SNC (mielomeningocel, retard mintal, paralizia idiopatic cerebral etc.);
- boli reumatologice (artrita cronic juvenil, lupus eritematos sistemic etc.).
Afeciuni endocrine (cu greutate adecvat taliei sau chiar supraponderalitate):
- afeciuni ale axei GH-IGF1;
- hipotiroidism;
- hipercortizolism;
- pseudohipoparatiroidism;
- rahitismul dobndit (hipocalcemic, hipofosfatemic);
- pubertatea precoce.
Cauze psihosociale.

12

STATURA MIC DE ETIOLOGIE NECUNOSCUT

A. Variante normale de hipostatur:
- statura mic familial;
- ntrzierea constituional de cretere i dezvoltare pubertar;
- combinaia celor de mai sus.
B. Cauze nc necunoscute
Algoritmul de diagnostic orientativ ntre etiologiile staturii mici din clasificarea precedent este redat n
figura 5 (prelucrare dup Argente J, 2016(13)).

Figura 5. Algoritm de diagnostic diferenial ntre clasele etiologice ale staturii mici
II.2. ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC PARACLINIC AL COPILULUI CU STATURA MIC
Criteriile clinice de iniiere a evalurii staturii mici sunt urmtoarele(6,13):
- statur mic sever ( -3DS);
- nlimea -2 DS fa de talia medie parental;
- talia prezis 5 cm comparativ cu TTG;
- oprirea creterii staturale;
- viteza de cretere ncetinit > 2-3 ani;
- vrsta osoas ntrziat comparativ cu vrsta cronologic > 2 ani;
- prezena dismorfiilor, afectarea proporiei segmentelor corporale;

13

- semne i simptome sugernd patologie cronic;

- semne i simptome care indic leziuni intracraniene (sindrom poliuro-polidipsic);
- semne i simptome neonatale indicnd deficitul de GH (asociere de hipoglicemie neonatal persistent,
micropenis, icter prelungit);
- descoperirea ntmpltoare de anomalii ale regiunii hipotalamo-hipofizare;
- niveluri serice sczute de IGF1;
- niveluri serice sczute de IGFBP3 (sugar i copil mic).
EVALUAREA INIIAL
Anamnez
- talia prinilor, preferabil msurat de cadrul medical, nu declarat, pentru calculul taliei-inte
genetice;
- istoricul de consangvinitate;
- existena hipostaturii/ dismorfiilor/ sindroamelor cunoscute n familie;
- istoric gestaional (evenimente materne/ terapie n timpul sarcinii), istoricul naterii, evenimente
obstetricale/ perinatale, lungime, greutate, perimetrul cranian la natere (preferabil documentate, nu
doar anamnestic), indicele Apgar;
- dezvoltarea psihomotorie, istoric de hipotonie n perioada de sugar (hipotonia i deficitul ponderal n
perioada de sugar la un copil cu exces ponderal, deficitul statural i retardul mintal n momentul
prezentrii la medic sugereaz sindrom Prader-Willi);
- existena tulburrilor alimentare n perioada de sugar/ copil mic;
- istoric de afeciuni/ terapii cronice (ex: tratamentul cronic cu corticoizi determin ntrzierea
creterii, terapia cronic cu anticonvulsivante se asociaz cu scderea activrii vitaminei D i cu
apariia rahitismului);
- istoricul creterii staturale (curba de cretere); atunci cnd acesta nu este documentat medical, se vor
pune ntrebri de tipul: Copilul dumneavoastr a fost ntotdeauna mic comparativ cu copiii din
grupa sa de vrst, sau a rmas n urma lor doar n ultima perioad?; Este nevoie s schimbai
hainele de la un sezon la altul pentru c i rmn mici?;
- existena semnelor/ simptomelor care sugereaz o patologie organic cranian: cefaleea recurent,
stereotip, ingestia crescut de lichide, tulburrile de vedere.
Examenul clinic
- msurarea taliei i greutii, evaluarea statusului nutriional (indicele de mas corporal), perimetrul
cranian;
- evaluarea eventualelor dismorfii scheletale/ fenotipice;
- msurarea segmentelor corporale (talia eznd, anvergura braelor);
- evaluarea statusului pubertar conform clasificrii Tanner (a se vedea mai jos).
Evaluarea vrstei osoase i a taliei adulte prezise, apoi compararea acesteia cu talia-int genetic
Post-partum, epifizele oaselor lungi se osific ntr-o ordine predictibil, astfel nct, comparnd gradul de
osificare a epifizelor unui copil cu standardele de normal pentru vrst i sex, se obine aa-numita vrst
osoas. Estimarea vrstei osoase se face prin radiografie de carp (pumn) mn nondominant, iar
rezultatul obinut se traduce n vrsta osoas prin mai multe metode, cea mai uoar i mai popular
fiind compararea aspectului radiologic obinut cu imaginile din atlasul Greulich i Pyle (15), n care sunt
redate aspectele radiologice normale ale carpului la vrste succesive pentru cele dou sexe.
Este de subliniat c doza de radiaii X necesar pentru realizarea unei astfel de radiografii este extrem de
mic, echivalent cu iradierea din timpul unui minut de zbor cu avionul(16), astfel nct teama prinilor (i
a clinicienilor) fa de aceast investigaie este nejustificat. Ordinea de apariie a nucleilor de osificare a
carpului i denumirile acestora sunt redate n figura 6.

14

Figura 6. Ordinea de apariie a nucleilor de osificare ai oaselor carpului (1 os capitat, 2 os cu

crlig, 3 os piramidal, 4 os semilunar, 5 os trapez, 6 os trapezoid, 7 os scafoid, 8 os
piramidal)
Estimarea vrstei osoase orienteaz uneori spre diagnosticul etiologic al staturii mici (de exemplu, n
nanismul din bolile cu malabsorbie sau din hipotiroidism, vrsta osoas este mult mai mic dect vrsta
cronologic, dar i dect vrsta taliei, ceea ce nseamn c maturizarea osoas este ntrziat raportat la
ctigul de talie; n nanismul hipofizar i n ntrzierea constituional de cretere i dezvoltare pubertar,
vrsta osoas este, de asemenea, ntrziat comparativ cu vrsta cronologic, dar este superpozabil peste
vrsta taliei; n sindromul Turner, vrsta osoas este apropiat de vrsta cronologic a pacientei).
O a doua utilitate a vrstei osoase este n estimarea prognosticului taliei adulte. Exist numeroase modele
de predicie a taliei adulte, care iau n calcul diveri parametri antropometrici, dar talia actual, sexul,
vrsta cronologic i vrsta osoas sunt ntlnite n toate aceste modele.
O formul de predicie a taliei finale este metoda Tanner Whitehouse(17), care utilizeaz formula:
Talia adult prezis = a T (cm) + b VC (ani) + c VO (ani) + k,
Unde: a = coeficient talie; b = coeficient vrst cronologic; c = coeficient vrst osoas; k = constant,
toate aceste constante regsindu-se n tabele speciale(17), iar T = talia actual; VC = vrsta cronologic
actual; VO = vrsta osoas.
Estimarea taliei adulte este important, deoarece un decalaj ntre talia adult prezis i TTG mai mare de
5 cm este o indicaie de evaluare a hipostaturii (a se vedea mai sus).
Evaluri biochimice
Explorarea paraclinic de screening indicat n hipotrofiile staturale va cuprinde (Argente J, 2016(13)):
- hemogram, biochimie general cu electrolii, calcemie, fosfatemie;
- examen de urin;
- feritina;
- anticorpii diagnostici de boal celiac;
- TSH, freeT4;
- IGF1 (copii peste 3 ani), IGFBP3 (copii sub 3 ani);
- cariotip la fetie cu statur mic la care nu s-a identificat alt etiologie a deficitului statural, la biei n
anumite situaii (ex.: dismorfii).
Evalurile specifice
Vor cuprinde investigaii amnunite, n funcie de suspiciunea de diagnostic (de exemplu, testele
dinamice pentru evaluarea axului GH-IGF1 - a se vedea mai jos).

15

STATURA MIC CU ETIOLOGIE CUNOSCUT

I.A. STATURA MIC DIZARMONIC
Displaziile scheletale (osteocondrodisplaziile)
Sunt descrise n literatur un numr de peste 436 de displazii scheletale, grupate n 42 de tipuri (pe criterii
clinice, radiologice, biochimice i moleculare; ediia a 9-a clasificrilor - Bonafe L et al., 2015(18)).
Cele mai frecvente i mai recognoscibile sunt urmtoarele:
Acondroplazia (lipsa formrii cartilajului) se datoreaz unei mutaii a genei receptorului pentru factorul
de cretere fibroblastic 3 (FGF3R), care determin sinteza unei proteine hiperactive, ce nu permite
transformarea cartilajului n os i astfel mpiedic creterea n lungime a oaselor lungi; n 80% din cazuri
este mutaie de novo, are transmitere autozomal-dominant i penetran complet.
Talia adult atins este, n medie, de 131 cm la sexul masculin, respectiv 124 cm la sexul feminin(19).
Caracteristicile clinice principale sunt: hipostatur dizarmonic cu cap, trunchi i abdomen de dimensiuni
normale, membre scurte prin scurtarea ndeosebi a segmentului su proximal, degete scurte, ptrate, capul
mare cu fruntea proeminent, cu bose frontale, hipoplazia viscerocraniului, baza nasului turtit, cifoz sau
lordoz. Este, de asemenea, caracteristic mna n trident, cu scurtarea celui de-al treilea metacarp,
devierea ulnar a celui de-al patrulea i devierea radial a degetului mare. Dezvoltarea mintal este
normal.
Tratamentul cu hormonul de cretere recombinat reuete s promoveze doar alungirea coloanei
vertebrale cu creterea trunchiului i cu accentuarea asimetriei, dar cu risc crescut de subluxaie atlantoaxial (C1-C2).
Hipocondroplazia este o form atenuat de acondroplazie, cu forme clinice variabile, uneori nefiind
evident clinic pn la adolescen, cnd nu se poate realiza saltul de cretere pubertar. Talia atins este
de 145-165 cm la sexul masculin, respectiv 130-150 cm la sexul feminin. Modificarea radiologic
caracteristic este scurtarea distanei interpedunculare ntre vertebrele L1 i L5, cu scurtarea concomitent
a pediculilor vertebrali, scurtarea i lirea colului femural, scurtarea moderat a tibiei, cu fibul
disproporionat de lung, scurtarea moderat a humerusului.
Displazia spondiloepifizar
Se datoreaz mutaiei autozomal-dominante a genei de colagen COL2A1, cu scderea numrului de
fibrile de colagen; pacienii au trunchi mic, vertebre plate, anomalii epifizare/ metafizare variate, asociaz
afectri oculare (degradare de corp vitros) i au risc de subluxaie C1-C2 cu compresie medular.
I.B. STATURA MIC ARMONIC
I.B.1. De origine prenatal (copiii nscui SGA)
Prin definiie, copiii nscui SGA au lungime i/sau greutate mai mic sau egal cu 2DS sub media pentru
vrsta gestaional ( - 2 DS). 80-90% din copiii nscui SGA vor recupera deficitul statural n perioada
de sugar/ copilria mic, dar circa 10-20% din ei vor rmne cu talie sub -2 DS n perioada copilriei, iar
50% vor fi hipostaturali i la vrsta adult. Riscul de perpetuare a hipostaturii n perioada copilriei este
mai mare la copiii nscui cu greutate i lungime mic, n comparaie cu cei care au doar deficit ponderal
la natere.
n 40% din cazuri, etiologia greutii/ lungimii mici la natere nu este cunoscut; n o treime din cazuri
sunt incriminai factori fetali (cromozomopatii: sindrom Turner, sindrom Prader-Willi, sindrom Down,
alte anomalii genetice moleculare cu expresie sindromic: sindrom Silver Russel, sindrom Seckel,
sindrom Noonan, nanismele primordiale: nanisme severe prin mutaiile unor gene implicate n replicarea
cromozomial).
Dintre nanismele de origine prenatal, ne vom opri la cteva etiologii sindromice, care necesit abordare
interdisciplinar.

16

Cromozomopatii (sindromul Turner, sindromul Down i sindromul Prader-Willi)

Sindromul Turner
Este o cromozomopatie (absena unui gonozom X) caracterizat prin triada: statur mic, disgenezie
gonadal, aspect malformativ. n 50% din cazuri, pacientele cu sindrom Turner au cariotip 45 XO, n 2030% din cazuri au mozaicism cu o linie celular 45 XO, pentru ca n restul cazurilor s fie prezeni ambii
cromozomi X, dar unul dintre ei s aib anomalii structurale care implic regiunea sa pseudoautozomal
(poriunea distal a braului scurt al cromozomului X). Cauza deficitului statural n sindromul Turner este
haploinsuficiena genei SHOX, gen aflat la nivelul braului scurt al cromozomului X, n regiunea
pseudoautozomal. Aceast gen codific proteina SHOX, care este un factor de transcripie ce
controleaz expresia altor gene necesare dezvoltrii scheletale, mai ales a membrelor; pacientele cu
sindrom Turner vor avea, n consecin, raportul vertex-pube/ pube-sol supraunitar, precum i o serie de
malformaii scheletale de tipul cubitus valgus, genu valgum, scurtarea metacarpianului 4 (figura 7),
deformarea Madelung a antebraului - caracterizat prin afectarea creterii feei ulnare i anterioare a
epifizei distale a radiusului, cu scurtarea radiusului i hipertrofia relativ i subluxaia captului distal al
ulnei, care devine proeminent nspre posterior.
Mutaiile heterozigote ale genei SHOX sunt incriminate i n 2,4% din nanismele de cauz necunoscut
(idiopatice).
Deficitul statural n sindromul Turner netratat la vrsta adult este, n medie, de -3,1 DS (20 cm), iar
terapia cu hormon de cretere determin un ctig de talie de circa 7,3 cm(20).
Manifestrile fenotipice ale sindromului Turner cuprind: talie mic, facies triunghiular cu hipertelorism,
fante palpebrale antimongoloide, ptoz palpebral, bolt palatin ogival, urechi jos inserate, gt palmat,
implantarea joas a prului la nivelul cefei, maxilar ngust, erupie dentar ntrziat, torace n form de
scut, cu mameloane ndeprtate, limfedem congenital pe faa dorsal la picioare i gamb, unghii scurte i
convexe, tendina de a forma cheloid, numr crescut de nevi pigmentari pe piele, IQ variabil.

Figura 7. Malformaii scheletale n sindromul Turner (arhiva personal)

Malformaiile asociate sunt reprezentate de:
- malformaii cardiace (afectarea cordului stng): bicuspidia aortic, coarctaia de aort,
dilataia aortic, hipertonie simpatic cu tahicardie sinusal, hipertensiune arterial;
- malformaii renale: rinichi n potcoav, rinichi ptozat/ malrotat, duplicaia pielo-caliceal;

17

afeciuni ale sistemului digestiv: malocluzie, probleme de inserie dentar, risc de boal
celiac, afectare hepatic nespecific cu citoliz hepatic;
- orizontalizarea conductului auditiv extern, cu otite recurente, hipoacuzie de conducere i
neurosenzorial;
- afeciuni metabolice: intoleran la glucoz/ diabet zaharat, dislipidemie, risc de boal
celiac.
Din cauza comorbiditilor, la momentul diagnosticului, dar i n dinamic, un screening medical corect i
complet al pacientelor cu sindrom Turner va cuprinde o evaluare medical interdisciplinar (tabelele 2 i
3)(21).
-

Tabelul 2. Protocol de evaluare clinico-paraclinic a pacientelor cu sindrom Turner(21)

Iniial
n dinamic
Evaluare auxologic i a statusului pubertar
Evaluare auxologic la 6 luni
Evaluare cardiovascular (a se vedea tabelul 3)

n funcie de patologie
Msurarea tensiunii arteriale anual, mai frecvent
dac urmeaz terapie
Ecografie renal
n funcie de patologie
Testarea auzului
La 1-5 ani
Evaluarea funciei tiroidiene (TSH, freeT4, Anual
ATPO)*
Anticorpi boal celiac*
La 2-5 ani
Funcie hepatic*
Anual
Glicemie jeun, profil lipidic**
Anual
Evaluare ortodontic
Conform indicaiilor iniiale
* - peste vrsta de 4 ani
** - peste vrsta de 10 ani
Tabelul 3. Evaluarea i monitorizarea cardiologic a pacientelor cu sindrom Turner(21)
Evaluare iniial
Screening (la pacientele cu evaluare iniial
normal)
Examen
cardiologic
complet,
incluznd Examen cardiologic clinic anual
msurarea tensiunii arteriale la toate cele 4 Evaluare imagistic la interval de 5-10 ani sau n
membre
anumite momente:
EKG
- n perioada de tranziie copil - adult
Evaluare imagistic care s cuprind: cordul,
- la momentul apariiei HTA
valva aortic, arcul aortic, venele pulmonare:
- cnd este planificat o sarcin
- ecografie n centru cu expertiz la
- evaluare
RMN n perioada
de
pacientele de vrst mic
adolescen, dac nu a fost efectuat n
- RMN i ecografie la pacientele
copilrie
compliante de vrst mic i la cele
adulte
Tratamentul sindromului Turner urmrete, pe de o parte, inducerea sexualizrii, iar pe de alt
parte, creterea prognosticului taliei finale.
Inducerea sexualizrii se realizeaz cu estrogeni naturali. Vrsta optim de iniiere a terapiei este
12 ani, cu condiia ca dozele iniiale s fie foarte mici, pentru a nu induce maturizarea osoas rapid.
Terapia insuficienei staturale. Sindromul Turner beneficiaz de tratamentul cu GH recombinant,
dei n fiziopatologia sindromului intervine o rezisten a cartilajului de cretere la aciunea
somatropinului; dozele utilizate sunt, din acest motiv, mai mari dect n cazul nanismului hipofizar.

18

Ctigul n nlime depinde de: vrsta iniierii terapiei, talia-int genetic, dozele utilizate, durata
administrrii tratamentului.
n manipularea terapiei cu rhGH la fetiele cu sindrom Turner trebuie luat n considerare c riscul
anumitor reacii adverse (de tipul scoliozei, alunecrii epifizei capului femural, intoleranei la glucoz,
efectelor cardiovasculare negative majore) este mai mare dect n cazul nanismului hipofizar, ceea ce
necesit o monitorizare corect i atent.
Sindromul Down (trisomia 21)
Este cea mai comun anomalie cromozomial, cu o prevalen de 1 la 600-700 de cazuri, caracterizat
prin statur mic cu facies caracteristic, retard mintal i asociere de malformaii.
Talia final este cu cel puin 20 cm mai mic dect normalul, cea mai important ncetinire a creterii
fiind n perioada de sugar i copil mic(22); pubertatea uneori debuteaz mai repede, dar adeseori nu se
realizeaz saltul de cretere pubertar.
10-20% din copiii cu sindrom Down au deficit de GH, din cauza dereglrilor hipotalamice i/sau a
obezitii.
Coexistena bolilor tiroidiene (risc mai mare de hipotirodism congenital i/sau de hipotiroidism dobndit,
autoimun), a bolii celiace, a malformaiilor cardiace accentueaz deficitul de nlime. Tratamentul cu
hormon de cretere are eficien variabil i nu exist un consens n utilizarea sa chiar i la pacienii cu
sindrom Down la care s-a dovedit c asociaz i deficit de GH, din cauza riscurilor metabolice i de
malignitate(14).
Sindromul Prader Willi se caracterizeaz prin statur mic asociat cu obezitate sever, cu hiperfagie
debutat din prima copilrie, retard mintal i hipogonadism. Se datoreaz unei disomii uniparentale
materne a cromozomului 15 cu imprinting-ul (metilarea i inactivarea) unei regiuni critice (15q11.2-q13)
(25% din cazuri) sau deleiei cromozomului patern n aceeai regiune critic (75% din cazuri).
Sindromul este recunoscut prin asocierea obezitii severe cu debut n copilria mic cu:
- retard mintal;
- tulburri de comportament (stereotipii, ticuri, tendina de automutilare, agresivitate n dobndirea
hranei);
- istoric de hipotonie, retard de dezvoltare psihomotorie, hipoponderalitate i refuzul alimentaiei n
perioada de sugar;
- o serie de aspecte fenotipice particulare: ochi mongoloizi, gura n bot de pete, degete scurte,
fusiforme, palm ptrat, adeseori criptorhidism;
- istoric de apnee n somn (prin mecanism dublu, central i periferic, prin hipertrofia de vegetaii
adenoide).
Dei, clasic, terapia cu hormon de cretere este indicat n cazul pacienilor care asociaz i un deficit
statural de minimum -2 DS, actual se studiaz beneficiile terapiei cu somatropinum asupra hipotoniei din
primul an de via, dar i asupra compoziiei corporale i a hiperfagiei ulterioare.
Tratamentul cu hormon de cretere trebuie iniiat i controlat de o echip interdisciplinar care s
cuprind: medic genetician, endocrinolog, pediatru, ORL-ist/ pneumolog (din cauza riscului de apnee n
somn), diabetolog (din cauza riscului crescut de complicaii metabolice), ortoped (se pare c pacienii cu
cifoscolioz au un risc crescut de moarte subit n timpul terapiei cu rhGH)(14).
Statura mic cu debut prenatal sindromic (modificri genetice moleculare)
Sindromul Noonan asociaz statur mic i modificri fenotipice similare celor din sindromul Turner; se
ntlnete n egal msur la ambele sexe, iar adeseori funcia reproductiv nu este afectat; malformaiile
afecteaz mai ales cordul drept (stenoz pulmonar), dar se ntlnesc i cardiomiopatie hipertrofic i
defecte septale atriale sau ventriculare. Etiopatogenia sindromului Noonan este una molecular (nu este o
cromozomopatie, ca n cazul sindromului Turner, deci cariotipul este normal). n 70% din cazuri s-au
descris mutaii ale unor gene care intervin n semnalizarea intracelular a hormonului de cretere, deci

19

etiopatogenia staturii mici este reprezentat de rezistena la aciunea hormonului de cretere prin
mecanism postreceptor.
Sindromul Noonan este sporadic sau cu transmitere autozomal-dominant.
Schema terapeutic a sindromului Noonan va cuprinde tratamentul de promovare a creterii cu
somatropinum (n doze mai mari dect n cazul deficitului de GH) i - n cazurile cu insuficien gonadic
- terapia de substituie specific.
Sindromul Silver Russel se datoreaz disomiei uniparentale (prezena ambelor alele ale unei gene de la
acelai printe) - materne - a cromozomului 7, unde s-a produs hipermetilarea cu genei IGF2, care astfel
va fi inactivat.
Cum IGF2 are un rol esenial n creterea prenatal, copiii cu acest sindrom se caracterizeaz prin retard
de cretere intrauterin sever, cu meninerea deficitului statural post-partum (-3 sau -4 DS), la care se
adaug: inapeten sever (copiii sunt adeseori hrnii prin gavaj n perioada de sugar, apoi primesc
mncare pasat n copilria mic) i o serie de caracteristici fenotipice: facies triunghiular, cu micrognaie
i retrognaie, hemihipertrofia corpului, clinodactilie a degetului 5. Pot asocia pubertate precipitat, care
va altera prognosticul taliei finale.
Pacienii rspund la tratament cu hormon de cretere i intr n recomandarea general de terapie a
copilului SGA, talia final medie ajungnd n jurul valorii de -1,3 DS. Este necesar monitorizarea atent
a metabolismului glucidic.
I.B.2. De origine postnatal
Statura mic armonic cu debut postnatal cuprinde un grup mare de patologii care se pot mpri n
hipostatur cu greutate mic i hipostatur cu greutate normal sau chiar supraponderalitate.
Clasificarea este oarecum arbitrar, pentru c exist copii cu nanism hipofizar care asociaz i deficit
ponderal, supraponderea fiind mai frecvent, dar nu obligatorie n aceast afeciune.
n grupul copiilor cu hipotrofie staturo-ponderal sunt inclui cei cu:
- malnutriie (srcia este cea mai frecvent cauz de deficit staturo-ponderal n lume, bolile
asociate cu malnutriie/ maldigestie/ malabsorbie);
- boli cronice (infecioase, reumatologice, hematologice, cardiovasculare, digestive, renale,
pulmonare, oncologice etc.);
- deprivare psihoafectiv - nanismul psihosocial (copii provenii din casele de copii sau din
familii dezorganizate).
Copiii cu hipotrofie statural i cu greutate normal/ suprapondere au, de obicei, patologie endocrin
asociat (reprezint 5% din copiii cu deficit statural):
- afectarea axului GH-IGF1 (la oricare din etajele din figura 2);
- hipotiroidism;
- rahitism;
- hipercorticism endo- sau exogen;
- pseudohipoparatiroidism.
STATURA MIC ARMONIC CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI NON-ENDOCRINE
Statura mic din malnutriie se datoreaz unui aport caloric i/sau proteic inadecvat.
Creterea liniar ncetinete atunci cnd aportul caloric este mai mic cu peste 80% din necesarul zilnic.
Poate aprea n condiii socioeconomice precare, n anorexie sau n bolile cronice asociate cu inapeten.
Apare scderea sensibilitii la GH, cu scderea nivelurilor serice de IGF1, valorile GH fiind normale sau
chiar crescute.

20

Statura mic din malabsorbie

Tulburarea de cretere de datoreaz malnutriiei generale sau selective, cu scderea sintezei de IGF1 i
adeseori cu rezisten la aciunea hormonului de cretere; n funcie de etiologia malabsorbiei (boala
celiac, boala Crohn), coexistena inflamaiei cu creterea sistemic a IL6, TNF-alfa poate contribui la
dereglarea sistemului IGF-I.
Dintre bolile cronice, boala celiac este cea mai frecvent cauz a staturii mici (3-8,5% din cazuri); poate
avea forme simptomatice, cu diaree, dureri abdominale, vrsturi, anemie, citoliz hepatic, hipostatur i
ntrziere pubertar, sau forme silenioase, fr manifestri digestive, dar cu statur mic, anemie i
modificri histopatologice tipice la biopsia intestinal.
Boala celiac are o prevalen mai mare la copiii cu alte imunopatii, precum i la fetiele cu sindrom
Turner - se indic evaluarea coexistenei acestei afeciuni la pacientele cu sindrom Turner care nu cresc
satisfctor n timpul terapiei cu rhGH.
Introducerea dietei fr gluten se asociaz cu reluarea creterii compensatorii.
Boala Crohn, boal inflamatorie intestinal, se asociaz cu retard de cretere n 50% din cazuri i cu
hipoponderalitate n 90% din cazuri(23); uneori, retardul de cretere precede instalarea altor semne sau
simptome specifice bolii, de tipul febrei, diareei sau durerilor abdominale; asocierea acestei
simptomatologii cu sindromul inflamator biochimic sugereaz diagnosticul, care se va confirma prin
biopsia de viloziti intestinale.
Retardul de cretere se datoreaz malabsorbiei, anorexiei, inflamaiei cronice (citokinele proinflamatorii
pot altera cartilajul de cretere), terapiei cronice cu corticoizi.
Statura mic din insuficiena renal cronic (IRC)
Hipostatura apare n boala renal cronic atunci cnd rata filtrrii glomerulare (RFG) scade sub 70
ml/min/ 1,73 mp. Pacienii cu tubulopatii au mai frecvent ntrziere de cretere dect cei cu
glomerulopatii (prin pierdere de electrolii i/sau factori de cretere).
Etiopatogenia deficitului statural este multifactorial:
- malnutriia (prin scderea ingestiei calorice din cauza anorexiei, a dietei impuse srace n proteine, a
pierderii renale de electrolii);
- acidoza metabolic (suprim sinteza de albumine, crete degradarea proteinelor musculare, exacerbeaz
efluxul de calciu din os);
- afectarea sintezei proteice, a funciei i proliferrii condrocitelor de la nivelul cartilajului de cretere prin
acidoz metabolic i prin uremie;
- coexistena osteodistrofiei renale (afectarea osoas din cauza hiperparatiroidismului secundar:
insuficiena renal determin retenie de fosfor inhib 1--hidroxilaza renal scade sinteza
vitaminei D active hipocalcemie hiperparatiroidism secundar; alterarea receptorilor de sensibilitate
la calciu, din rinichi, paratiroide, SNC, tub digestiv nivelul calcemiei, chiar normal, este perceput ca
mic rspuns exagerat cu PTH);
- corticoterapia (determin stoparea creterii prin mecanisme multiple, a se vedea mai jos);
- anemia cronic;
- dereglarea axei GH-IGF1: GH seric este crescut (prin scderea IGF1 liber circulant i prin scderea
clearence-ului metabolic al GH; IGF1 este sczut prin scderea semnalizrii intracelulare a GH din cauza
uremiei sau este normal, dar cu biodisponibilitate redus prin creterea proteinelor de legare).
Dei insuficiena renal nu este un status de deficit de GH sau IGF1, ci de alterare a reglrii i
bioactivitii componentelor axului GH-IGF, tratamentul cu rhGH este eficient i indicat n insuficiena
renal cronic, mbuntind biodisponibilitatea IGF1 i crescnd densitatea mineral osoas.
n vederea eficientizrii terapiei cu rhGH i innd cont de cauzele deficitului statural menionate mai sus,
interveniile terapeutice n hipostatura din insuficiena renal cronic vor mai viza urmtoarele:
- suplimentele nutriionale, cu meninerea unei proteinemii convenabile;
- meninerea n limite normale a rezervei alcaline, a ionogramei;
- combaterea hiperparatiroidismului prin scderea aportului de fosfai, aport corespunztor de calciu i de
calcitriol (1,25(OH)2 vitamina D).

21

Eficiena terapiei cu rhGH n insuficiena renal cronic este cu att mai mare, cu ct terapia este nceput
la o vrst mai mic i este efectuat continuu.
Statura mic din artrita reumatoid juvenil include o serie de boli reumatologice cu debut n copilrie,
care au n comun inflamaia cronic articular, avnd, de asemenea, mecanisme multiple, complexe i
intricate:
- deprivarea protein-caloric;
- interferarea aciunii sistemului GH/IGF-1 asupra cartilajului de cretere;
- inflamaia cronic (profil citokinic proinflamator: IL-6, IL-1, TNF-; citokinele sistemice scad
biodiponibilitatea IGF1 prin alterarea sintezei hepatice a proteinelor de transport, n timp ce la nivelul
cartilajului de cretere, citokinele din lichidul articular determin: rezisten receptorial la aciunea GH i
IGF1, scderea diferenierii condrocitelor i creterea apoptozei celulare, scderea sintezei de colagen i
proteoglicani, scderea activitii fosfatazei alcaline);
- corticoterapia sistemic cronic determin ncetinirea marcant a creterii, aa cum se va arta mai jos.
Statura mic din fibroza chistic (FC)
Fibroza chistic este o boal genetic cu transmitere autozomal-recesiv, determinat de o mutaie n gena
CFTR protein care funcioneaz ca un canal de Cl reglat de AMPc; mutaia determin anomalii ale
reglrii transportului de Cl prin celulele epiteliale la suprafaa mucoasei, cu scderea hidratrii mucusului
i creterea vscozitii secreiilor din tractul respirator, pancreas, tractul gastrointestinal, glandele
salivare, alte glande exocrine.
18% dintre pacieni au o nlime -2 DS i 23% dintre ei au o greutate -2 DS, mecanismele fiind
malnutriia, hipoxia cronic, infeciile pulmonare recurente, apariia diabetului zaharat.
Statura mic din bolile cardiovasculare
Bolile cardiace cianogene i insuficiena cardiac congestiv se asociaz cu ntrzierea creterii, 25% din
aceti copii avnd o talie cu -2 DS sub medie.
Cauzele hipotrofiei staturale sunt hipoxia i malnutriia cronic (prin anorexie i vrsturi cu aport
inadecvat, malabsorbie prin staz vascular n peretele intestinal, enteropatie cu pierdere de proteine,
limfangiectazie cu steatoree, consum de energie crescut prin creterea travaliului cardiac i respirator).
Copiii necesit alimente cu coninut caloric crescut i uor de digerat, iar corecia chirurgical va fi
urmat de cretere compensatorie.
Statura mic din bolile hematologice
Anemiile (siclemia, anemia Fanconi, talasemia) determin hipostatur n 50% din cazuri, n marea
majoritate fiind asociat cu hipoponderalitate; n etiopatogenia hipotrofiei staturo-ponderale intr: hipoxia
tisular, creterea travaliului cardiac, consumul energetic crescut pentru hematopoiez, anorexia cu
nutriie deficitar. n plus, talasemia este asociat cu depozitarea fierului (hemosideroz) n ficat (cu
scderea sintezei de IGF1), n gonade, hipofiz i tiroid, cu apariia hipopituitarismului,
hipotiroidismului, dar i a hipogonadismului, cu amputarea creterii pubertare.
Administrarea de rhGH s-a dovedit eficient n promovarea creterii pe termen scurt, mai ales n perioada
prepubertar, dar nu exist rezultate convingtoare asupra beneficiului terapiei pe termen lung.
Statura mic din diabetul zaharat de tip 1
Tulburarea de cretere se datoreaz malabsorbiei, balanei calorice negative prin hiperglicemie, acidozei
i eventualului hipotiroidism autoimun asociat; hipoinsulinemia scade expresia receptorului GH, ceea ce
determin scderea nivelurilor serice ale IGF-I.

22

STATURA MIC ARMONIC CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI ENDOCRINE

Statura mic din hipotiroidism
Hormonii tiroidieni stimuleaz creterea oaselor lungi prin mecanisme multiple: stimuleaz secreia de
GH i sinteza IGF1 la nivel hepatic, determin creterea responsivitii cartilajului de cretere la aciunea
IGF1, au efecte directe asupra cartilajului de cretere, stimulnd diferenierea i maturarea condrocitelor,
invazia vascular a cartilajului, dar i nchiderea cartilajelor de cretere. De aceea, un status tiroidian
normal este necesar pentru nchiderea suturilor craniene, iar hipotiroidismul congenital are n tabloul
clinic o fontanel anterioar de dimensiuni mari i care se nchide tardiv.
Hipotiroidismul congenital (prin defecte de formare a tiroidei - agenezie tiroidian sau prin formarea
unei tiroide hormonal incompetente - hipotiroidism prin dishormonogenez) are o serie de manifestri
clinice specifice: facies infitrat, macroglosie, fontanele largi, hipotonie, hernie ombilical, extremiti
reci, icter prelungit, plns rguit i rar, somnolen, supt rar i, n funcie de forma etiopatogenic,
apariia guii.
Este de subliniat c lungimea nou-nscuilor cu hipotiroidism congenital este normal, pentru c
dezvoltarea ftului este asigurat de trecerea transplacentar a hormonilor tiroidieni materni. ncetinirea
creterii n perioada de sugar este important, dar celelalte semne clinice descrise domin tabloul clinic.
Depistarea activ a mixedemului congenital prin screening neonatal activ (aa cum ar trebui s se fac la
nivelul ntregii ri, dar care, din pcate, nu este realizat dect n centrele mari) permite tratarea precoce i
eficient a acestei afeciuni, cu prevenirea sechelelor de ordin psihomotor sau somatic. Absena epifizei
distale femur i/sau proximal a tibiei la natere reprezint un criteriu diagnostic accesibil i sensibil.
Hipotiroidismul dobndit (de obicei, n cazul tiroiditei cronice autoimune, al hipotiroidismului congenital
cu tiroid sublingual sau din zonele cu deficit endemic de iod) are manifestri clinice insidioase:
ncetinirea vitezei de cretere (afectarea creterii lineare, cu supraponderalitate relativ) este unul din cele
mai constante i mai precoce semne, fiind adeseori nsoit de ntrziere n erupia/ schimbarea dinilor, de
scderea randamentului colar i de apariia guii. Maturizarea osoas este mult ncetinit (VO este
ntrziat comparativ cu VC cu peste 3 ani), iar cartilajul de cretere apare dezorganizat: vor aprea mai
muli centri mici de osificare la nivelul unei singure epifize, care vor crete i se vor uni ntr-un singur
centru de osificare cu densitate inegal i margini neregulate - disgenezie epifizar.
Tratamentul substitutiv cu doze adecvate de levotiroxin (T4 sintetic) va determina creterea statural
adecvat, compensatorie, iar monitorizarea vitezei de cretere este un parametru de apreciere adecvat a
eficienei terapiei.
Rahitismul
Rahitismul reprezint o afeciune a cartilajului de cretere caracterizat prin scderea osificrii
encondrale la nivelul cartilajului de cretere i apoptoza condrocitelor, avnd drept consecine:
deformarea cartilajelor de cretere, nchiderea tardiv a fontanelelor, craniosinostoz, erupie dentar
ntrziat (absena incisivilor pn la vrsta de 10 luni, absena molarilor pn la vrsta de 18 luni),
hipoplazie de smal dentar, hipertrofia articulaiilor costocondrale (mtnii costale), evazarea rebordului
costal (an Harrison), deformarea diafizelor oaselor lungi, deformarea n cup a metafizei radiusului
(brri rahitice).
Osteomalacia reprezint mineralizarea osoas anormal a osului deja format i, dei coexist n cazul
rahitismului, termenul este utilizat, de obicei, pentru perioada de vrst n care creterea osului s-a
ncheiat.
Etiologia rahitismului este variabil, ns cea mai frecvent i mai uor de corectat este cea nutriional este nevoie de un aport suficient de calciu i de vitamina D (care crete absorbia calciului i a fosforului
din tubul digestiv) pentru prevenirea apariiei rahitismului i osteomalaciei.
Vitamina D (calciferolul) se gsete sub form de ergocalciferol (vitamina D2) - sintetizat predominant n
plante, sub aciunea luminii ultraviolete - i colecalciferol (vitamina D3), sintetizat la nivelul pielii (n

23

stratul profund al epidermei i n derm). Sursele de vitamin D din hran sunt: petele gras, uleiul de ficat
de pete, ciupercile, glbenuul de ou i ficatul (conin n mod natural vitamina D), dar i produsele
mbogite artificial cu vitamina D (cerealele pentru mic dejun, sucul de portocale, laptele-formul etc.).
Sursa principal de vitamin D este ns pielea, unde vitamina D3 este sintetizat din 7-dehidrocolesterol
(aflat n mod fiziologic n epidermul profund i n derm) sub aciunea radiaiilor ultraviolete de tip B.
Producerea de vitamin D se autoregleaz - cnd depete o anumit concentraie n piele, sinteza este
redirecionat spre producerea unui compus inactiv. Sinteza vitaminei D la nivelul tegumentelor este
dependent de o serie de factori geografici (latitudine, anotimp, gradul de nsorire i de poluare) i
personali (timpul petrecut n aer liber, vrsta, compoziia corporal, gradul de pigmentare a pielii, factori
genetici).
Vrsta cea mai expus apariiei rahitismului este 3-18 luni, iar factorii de risc sunt reprezentai de:
alptare (laptele de mam conine doar 20-60 UI vitamin D pe litru), pielea nchis la culoare, poluarea,
gradul redus de nsorire, utilizarea cremelor de protecie solar, terapia cronic cu anticonvulsivante.
Formulele de lapte conin 400 UI de vitamin D/ litru, astfel nct sugarii vor primi din alimentaie 200 UI
pe zi.
Pentru sinteza adecvat a vitaminei D n lunile de var, copiii cu pielea nchis la culoare necesit 30 de
minute de expunere la soare pe sptmn (doar n scutec), fr creme de protecie solar, sau 2 ore pe
sptmn mbrcai, dar cu capul descoperit.
Screeningul rahitismului carenial trebuie realizat n funcie de aspectul clinic, urmat de confirmarea
radiologic a cazurilor suspectate. Diagnosticul afeciunii se pune clinic i radiologic, dozarea vitaminei
D de rutin nefiind cost-eficient.
Aspectele radiologice sugestive pentru rahitism sunt:
- deformarea n cup a metafizelor, care apar neregulate, zimate, structura osoas cu pattern
trabecular accentuat;
- lrgirea i franjurarea cartilajului de cretere;
- scderea densitii minerale osoase, ceea ce d aspect hiperlucent pe radiografie;
- deformri ale oaselor (ncurbarea tibiilor n iatagan);
- fracturi n lemn verde.
Recomandrile Consensului Global de Prevenie i Management al Rahitismului Nutriional(24) prevd:
I. Statusul vitaminei D este exprimat n funcie de nivelurile serice ale 25(OH) vitaminei D (factorul de
conversie este 1 ng/ml = 2,5 nmol/l):
- suficient: peste 50 nmol/l;
- insuficient: 30-50 nmol/l;
- deficitar < 30 nmol/l;
- toxic: niveluri serice de 25 (OH) vitamina D> 250 nmol/l, cu hipercalcemie, hipercalciurie, valori
supresate ale parathormonului.
Nivelurile serice de 25 (OH) vitamina D sub 34 nmol/l se asociaz cu riscul apariiei
hiperparatiroidismului secundar, care determin mobilizarea calciului i fosforului n os i crete riscul de
apariie a rahitismului, astfel nct se consider c riscul de rahitism este crescut la o valoare a 25(OH)
vitaminei D serice sub 30-34 nmol/l.
II. Pentru prevenia rahitismului(24)
Aportul zilnic de calciu trebuie s fie:
- 200 mg/zi la copiii de 1-6 luni i de 260 mg/zi la copiii de 6-12 luni;
- la copiii mai mari de 12 luni, un aport sub 300 mg/zi este deficitar, ntre 300 i 500 mg/zi este
insuficient, peste 500 mg/zi este suficient.
Aportul zilnic de vitamina D trebuie s fie :
- pentru sugari: 400 UI (10 g /zi), indiferent de modul de hrnire;
- pentru copiii peste 1 an i pentru aduli, aportul zilnic de vitamin D, indiferent de surs
(hran sau supliment), trebuie s fie de minimum 600 UI (15 g/zi).
III. Pentru tratamentul rahitismului:

24

se va administra vitamina D conform dozelor i modalitilor de administrare din tabel, timp

de minimum 3 luni, urmate de doze de ntreinere (tabelul 4);
concomitent cu vitamina D, este necesar un aport zilnic de calciu de minimum 500 mg.

Tabelul 4. Doze i scheme de terapie a rahitismului(24))

Vrsta
Doza zilnic (UI) timp
Doz unic (UI)
de 90 de zile
< 3 luni
2000
Nu se indic
3-12 luni
2000
50 000
12 luni - 12 ani
3000-6000
150 000
> 12 ani
6000
300 000
1 g = 40 UI vitamina D

Doz zilnic de
ntreinere (UI)
400
400
600
600

Dintre variantele de tratament, se prefer tratamentul oral celui injectabil (cel oral reface mai rapid
nivelurile de 25 (OH) vitamina D), durata terapiei fiind de minimum 12 sptmni (dup 3 luni se
reevalueaz necesitatea continurii tratamentului), prin evaluare biochimic: dozare calcemiei, fosfatemie,
parathormon, 25(OH) vitamina D, calciurie i fosfaturie/ 24 de ore.
Hipercorticismul
Hipercorticismul endogen (adenomul hipofizar secretant de ACTH - boala Cushing, sau adenomul
suprarenalian secretant de cortizol - sindromul Cushing) sunt entiti rare la copii, n schimb terapia cu
corticoizi (cel mai frecvent, pentru patologie respiratorie de tip bronhospastic) este frecvent ntlnit; se
estimeaz c circa 10% dintre copii urmeaz terapie cu glucocorticoizi n perioada de cretere.
Terapia corticoid oral se nsoete de toate reaciile adverse sistemice, inclusiv de ncetinirea sau
stoparea creterii. Cele mai nefavorabile efecte sunt ntlnite n cazul terapiei cu dexametazon, iar
administrarea terapiei n zile alternative se asociaz cu un risc mai redus de reacii adverse.
Hipercorticismul real (endo- sau exogen, nu cel reactiv excesului ponderal) este nsoit de diminuarea
marcant a creterii, pn la oprirea sa, astfel nct, dac un copil cu exces ponderal crete mai puin de 23 cm pe an, trebuie obligatoriu evaluat pentru existena hipercorticismului.
Mecanismele prin care corticoizi ncetinesc creterea sunt variate:
- directe: inhib proliferarea i induc apoptoza la nivelul condrocitelor cartilajului de cretere;
la nivelul osului suprim diferenierea osteoblastelor, cresc apoptoza osteoblastelor i
osteocitelor;
- scad expresia receptorilor pentru GH, afecteaz proteinele de legare a GH i IGF, scad
expresia i aciunea IGF1 la nivelul cartilajului de cretere
Vrsta osoas este ntrziat, ceea ce presupune o rezerv de cretere conservat (condrocitele i
pstreaz capacitatea proliferativ), cu excepia cazurilor severe care se asociaz cu osteoporoz.
Pseudohipoparatiroidismul este o afeciune genetic ce se caracterizeaz clinic prin statur mic,
obezitate, facies rotund, scurtare metacarp/ metatars (brahidactilie), ndeosebi la degetele 4-5, calcificri
intracerebrale/ subcutanate, afectarea olfaciei, surditate neurosenzorial, retard mintal n proporii
variabile. Afeciunea se datoreaz mutaiei inactivatoare a subunitii Gs a proteinei G, care este
mesager secund pentru o serie de receptori transmembranari ai hormonilor polipeptidici; apare, n
consecin, rezisten la PTH, TSH, gonadotropi i glucagon. Biologic, afeciunea se manifest prin
hipocalcemie, hiperfosfatemie, valori crescute ale PTH, valori crescute ale TSH i reduse ale freeT4.
Pubertatea precoce se nsoete iniial de accelerarea vitezei de cretere, cu obinerea unei staturi peste
media copiilor de aceeai vrst i sex, nepuberi; lsai netratai, copiii cu pubertate precoce vor avea ns
o talie final mic datorit efectului bifazic al estrogenilor pe cartilajul de cretere, care determin

25

accelerarea vitezei de cretere, dar i nchiderea prematur a cartilajelor de cretere cu o statur final
mic.
Nanismul prin afectarea axei GH-IGF1
Pe msura evoluiei metodelor de diagnostic de genetic molecular, s-a dezvoltat conceptul de
continuum al axei GH-IGF1; cu alte cuvinte, se descriu o serie de entiti clinico-patologice
caracterizate prin statur mic i a cror etiologie nu este ntotdeauna deficitul secreiei de GH de la nivel
hipofizar, ci pot fi implicate i alte disfuncionaliti ale axului GH-IGF1 (figurile 2 i 8).
n cele ce urmeaz, vom detalia aspectele clinice i hormonale ale copiilor cu deficit de hormon de
cretere (nanismul hipofizar) - afectarea etajului sintezei de GH (figura 8) i ale celor cu rezisten la
GH (nanismul Laron) afectarea etajului efectului GH (figura 8).

Figura 8. Etajele axului GH-IGF1 implicate n etiologia staturii mici GH-dependente

NANISMUL HIPOFIZAR PRIN DEFICIT DE GH

26

Deficitul sintezei de GH la nivel hipofizar poate fi congenital sau dobndit:

1. Formele congenitale de deficit de GH pot fi izolate (ex.: mutaii ale genei GH) sau asociate cu deficitul
altor tropi hipofizari (deficit hipofizar pluritrop); n cazurile izolate, deficitul statural devine evident clinic
dup vrsta de 3-4 ani, n cele asociate din deficitul hipofizar pluritrop exist o serie de semne i
simptome uneori de la natere: hipoglicemia neonatal (prin deficit conjugat de GH, TSH, ACTH), icter
prelungit (prin deficit asociat de TSH i ACTH), micropenis, testiculi necobori la biei (prin deficit de
gonadotropi).
2. Formele dobndite de deficit de GH cunosc cauze multiple - patologie care afecteaz regiunea
hipotalamo-hipofizar (tumoral, infecioas, infiltrativ, postoperatorie, ischemic, infecioas,
postiradiere etc.); formele dobndite au o serie de caracteristici clinice distincte care trebuie s ridice
suspiciunea unei patologii de regiune hipotalamo-hipofizar:
- n istoric, copiii au o cretere statural optim pn la un moment dat, ulterior apare ncetinirea vitezei
de cretere (cresc mai puin de 4 cm pe an, rmn n urma colegilor de generaie ca talie);
- adeseori, asociaz o serie de simptome i semne ale afectrii intracraniene (nu trebuie s lipseasc din
anamnez ntrebri referitoare la: cefalee, sindromul poliuro-polidipsic, definit la copil ca ingestia/
diureza a peste 2 l/m2 s.c, tulburri de vedere - scderea acuitii vizuale, ngustarea cmpului vizual).
Tabloul clinic al copiilor cu nanism hipofizar congenital(25)
Greutatea la natere este n limite normale, n timp ce lungimea la natere poate fi uor redus (cu 10%
din normal). Viteza de cretere statural scade dup vrsta de 3-4 ani, devenind i mai evident cu vrsta.
Proporiile scheletului sunt normale, dar cu un raport greutate-nlime crescut, cu adipozitate de tip
infantil (obezitate truncal, abdomen capitonat); extremitile sunt mici, gracile (acromicrie) - figura
9.
Musculatura este slab dezvoltat, hipoton, tegumentele sunt subiri, prul rar, subire, creterea unghiilor
este ncetinit.
Creterea oaselor feei este ncetinit, cu apariia boselor frontale, hipoplazia etajului mijlociu al feei, nas
mic, imaturitate facial, dentiie ntrziat; copiii pot avea nevi pigmentari n fluture pe aripile nasului.
Vocea este subire, intelectul este normal i privirea vie.
n cazurile de deficit congenital izolat de GH, pubertatea poate fi ntrziat, dar funcia sexual i
fertilitatea vor fi normale. n cazurile cu deficit hipofizar pluritrop, pubertatea nu se va desfura spontan,
iar fertilitatea va fi asistat.
Netratai, pacienii cu deficit congenital de GH vor atinge o talie final
de 130-140 cm.
Copiii cu deficit de GH dobndit vor avea (n funcie de etiologie i de
durata evoluiei bolii) o variant incomplet a tabloului clinic descris
mai sus: statur mic, cu ncetinirea relativ recent a vitezei de cretere,
tegumente subiri, abdomen capitonat, adeseori ntrziere n debutul sau
n progresia pubertii.
Rezistena la aciunea GH sau IGF1 n prezena unei funcii hipotalamohipofizare normale este de obicei congenital (nanismul Laron) sau
dobndit (prin malnutriie protein-caloric/ boli cronice) i se poate
exercita la diferite etaje: rezisten la aciunea GH i/sau rezisten la
aciunea IGF1.
Tabloul clinic al copiilor cu rezisten la aciunea GH (nanismul
Laron)
Mutaiile receptorului de GH au fost descrise pentru prima dat n 1989,
dup ce aspectul fenotipic al acestor copii fusese descris de Laron n
1966(26).

27

Figura 9. Feti cu deficit de somatotrop (4,5 ani), talie = 93,3 cm (-3,3 DS) - arhiva personal
Lungimea la natere a pacienilor cu sindrom Laron este moderat redus (ntre 42 i 46 cm), dar viteza de
cretere este mic nc din perioada de sugar, astfel nct copiii ajung repede la un deficit statural ntre -4
i -10 DS; talia la vrsta adult va fi, n medie, de 123 cm la sexul feminin i 139 cm la sexul masculin.
Copiii au facies particular, cu viscerocraniu mic, nas n a, bose frontale, pr subire friabil, voce
subire, hipoplazie genital. Episoadele de hipoglicemie sunt frecvente, deoarece hormonul de cretere are
rol n homeostazia glicemic; pubertatea este ntrziat, dar fertilitatea este normal.
Interesant, pacienii cu aceast afeciune au un risc sczut de diabet zaharat de tip 2, de neoplazii i sunt
protejai de mbtrnire(27).
Algoritm de evaluare a copiilor cu afeciuni ale axului GH-IGF1
n cazul unui copil cu deficit statural care ndeplinete criteriile de evaluare de mai sus (pagina 11) i la
care s-au exclus alte cauze generale de hipostatur, evaluarea endocrin va cuprinde teste hormonale de
baz (orientative) i teste dinamice, dar i evaluare imagistic.
Evaluarea hormonal de baz:
1. Dozarea TSH i free T4 (trebuie exclus insuficiena tiroidian ca etiologie a staturii mici, iar n
momentul evalurii unui eventual deficit de GH, TSH i freeT4 trebuie s fie n limite normale pentru a
nu obine rezultate fals-pozitive).
2. Evaluarea produciei hipofizare de GH este dificil, deoarece secreia de GH este pulsatil; ntre
pulsuri, concentraia de GH este foarte sczut (sub limita de detecie), astfel nct msurarea la
ntmplare a GH bazal este inutil n marea majoritate a cazurilor, fiind nevoie de teste de stimulare a
secreiei de GH.
Determinarea bazal a GH nu are valoare diagnostic dect n cazuri foarte rare:
- o valoare a GH bazal mai mare de 8 ng/ml exclude deficitul de GH ca etiologie a staturii mici (nu mai
necesit completarea investigaiilor cu teste dinamice) la copilul peste 3 ani;
- o valoare bazal a GH sub 7 ng/ml la nou-nscut pune diagnosticul de deficit de GH la aceast categorie
de pacieni;
- n cazurile rare de rezisten la aciunea GH, tabloul hormonal va cuprinde o valoare normal/ crescut a
GH, cu valori mici ale IGF1 (a se vedea mai jos).
3. Determinarea IGF1 i IGFBP3: sunt peptide care au concentraie constant timp de 24 de ore i
msurarea lor seric aduce informaii despre secreia de GH (cu condiia ca receptorul de GH s fie
integru). La nou-nscut i sugar se prefer dozarea IGFBP3, la copiii peste 3 ani se prefer dozarea IGF1.
Valorile IGF1 i IGFBP3 sunt mici n urmtoarele condiii patologice: deficitul secreiei de GH, rezistena
la aciunea GH, dar i n boli cronice/ cu malnutriie care se asociaz cu alterarea sintezei proteice
hepatice. Prin urmare, o valoare redus a IGF1/ IGFBP3 nu este obligatoriu markerul unui deficit de
hormon de cretere, iar investigaiile se vor completa cu teste dinamice pentru secreia de GH. n sens
invers, o valoare n limite normale a IGF1 nu exclude deficitul de GH ca etiologie a staturii mici.
Teste dinamice ale axului GH-IGF1
n cazul unor valori bazale mici ale GH i IGF1, dup excluderea altor cauze generale de statur mic, se
vor efectua teste de stimulare a secreiei de GH. Acestea trebuie efectuate doar n centre cu expertiz n
manipularea copiilor cu deficit de GH, deoarece sunt potenial periculoase (risc de reacii adverse) i
trebuie respectate anumite protocoale de testare. Scopul lor este de a analiza nivelul maxim de GH care
poate fi eliberat ca rspuns la stimuli. O valoare mai mare de 10 ng/ml a GH la test este sugestiv pentru
rezerva normal de GH, dar sensibilitatea i specificitatea testelor nu sunt de 100%(28).
Variantele folosite pentru testare n practica clinic din Romnia sunt testul la insulin i testul la
clonidin (tabelul 5). Alte teste folosind stimuli farmacologici sau fiziologici (de exemplu, testul la somn,
testul la arginin etc.) nu sunt indicate a se utiliza, deoarece fie nu sunt standardizate i acceptate ca avnd
valoare diagnostic (testul la somn), fie nu este utilizat stimulul farmacologic corect (este nevoie de
arginin hidroclorid).

28

Pentru a pune diagnosticul de deficit de GH, este nevoie de:

- o valoare mic a IGF1 i un test pozitiv pentru deficitul de GH (valoare GH la test sub 10
ng/ml);
- n cazul unei valori normale a IGF1, este nevoie de dou teste pozitive pentru deficitul de
GH.
Testul de generare IGF1 este indicat n cazul copiilor cu deficit statural care asociaz valori mici ale
IGF1 i valori normale/ crescute ale GH. Acesta se efectueaz administrnd hormon de cretere
recombinat ntr-o anumit doz timp de cteva zile (la 7, 14 i 28 de zile), cu dozare IGF1 nainte i la
sfritul administrrii de rhGH.
Lipsa creterii corespunztoare a IGF1 (valoarea creterii variaz n funcie de protocolul de testare) este
diagnostic pentru rezistena la aciunea GH.

Doz

Eantioane
(minute) GH,
cortizol,
glucoz

Comentarii/
complicaii

Contraindicaii/
comentarii

Insulin
(i.v.)

0,10 - 0,15 UI/kg

0, 30, 45, 60,

90, 120

Hipoglicemie,
necesit
supraveghere
medical

Epilepsie i vrst
sub 2 ani

Clonidin
(p.o.)

0,15mg/m2,
4 g/Kgc

0, 30, 60, 90,

120, 150

Oboseal,
hipotensiune
postural

Rezultate
falspozitive cnd copilul
asociaz o tulburare
de absorbie

Stimul

Tabelul 5. Teste utilizate n Romnia pentru diagnosticul deficitului de GH

Ultima treapt (dar nu cea mai puin important) de diagnostic al deficitului de GH este evaluarea
imagistic a regiunii hipotalamo-hipofizare, prin examinare computer-tomografic sau prin rezonan
magnetic nuclear (preferabil, dar efectuarea sa la copiii mici necesit sedare).
Evaluarea imagistic cerebral identific posibilele cauze dobndite de deficit de GH (tumorale,
infiltrative etc.), dar poate avea valoare diagnostic i n cazul nanismului hipofizar congenital, existnd o
serie de semne RMN nalt sugestive:
- hipoplazia adenohipofizei;
- tija pituitar gracil/ ntrerupt;
- neurohipofiza ectopic (adiacent chiasmei optice);
- asocierea malformaiilor de linie median (de exemplu, agenezie parial sau complet de corp calos);
- asocierea cu malformaia Arnold-Chiari.
II. STATURA MIC DE CAUZE NECUNOSCUTE - STATURA MIC IDIOPATIC
Se definete ca fiind statura sub -2 DS pentru vrst i sex, la care nu se identific tulburri endocrine sau
organice, ori probleme psihosociale, iar aportul de principii nutritive este corespunztor. Copiii au istoric
de lungime i greutate normale la natere, iar statura mic este proporionat.
Statura mic idiopatic se poate clasifica n statur mic familial - copil mic n comparaie cu media
populaiei de aceeai vrst i sex ( -2DS), care rmne n intervalul statural ateptat al nlimii familiei
sale - i statur mic non-familial: copil mic n comparaie cu media populaiei de vrst i sex ( -2DS),
dar care rmne sub intervalul statural ateptat al nlimii familiei sale.
Statura mic familial se caracterizeaz prin:

29

- nlimea la o vrst dat este - 2 DS pentru media de vrst i sex a populaiei din care provine, dar n
intervalul taliei-int genetice;
- viteza de cretere este normal;
- debutul pubertar este normal (sau discret la limita inferioar a normalului sau mai rapid succedat);
- vrsta osoas este egal cu vrsta cronologic;
- nlimea prinilor este medie spre mic (de obicei, -1,5 DS);
- nlimea final este mic, dar n limitele parentale;
- sistemul GH/IGF-I este normal.
Statura mic non-familial
Se definete ca nlimea la o vrst dat -2DS pentru media de vrst i sex a populaiei din care
provine i sub limita inferioar a celei parentale.
Etiologia staturii mici non-familiale este necunoscut, dar mecanismele etiopatogenice propuse sunt:
rezisten la GH, anomalii ale proteinelor de transport IGF1, IGF1 bioinactiv, mici anomalii de receptor
IGF1; n 2,5% din cazuri sunt descrise anomalii ale genei SHOX (care intervine n etiopatogenia staturii
mici din sindromul Turner).
Cnd asociaz debut pubertar ntrziat, tulburarea de cretere se numete ntrziere constituional a
creterii i pubertii - n acest caz, exist n antecedentele familiale cazuri de pubertate ntrziat.
Viteza de cretere ncetinete proporional cu ntrzierea debutului pubertar, vrsta osoas este ntrziat
cu peste 2 ani comparativ cu vrsta cronologic, dar adeseori este superpozabil cu vrsta taliei.
Tratamentul cu somatropinum (hormon de cretere recombinat)
Somatropinum - polipeptid cu 191 de aminoacizi - este o form sintetic de hormon de cretere obinut
prin tehnologia ADN-ului recombinat, care se administreaz injectabil subcutanat, zilnic, 7 zile din 7, de
obicei seara, pentru a mima vrful fiziologic al secreiei de GH.
Tratamentul cu GH recombinat este aprobat pentru urmtoarele afeciuni: deficitul de GH, nanismul
SGA, statura mic idiopatic, sindromul Turner, sindromul Prader-Willi, sindromul Silver Russel i
insuficiena renal cronic.
Monitorizare terapiei este clinic - viteza de cretere, greutatea, cu reajustarea dozelor (care se calculeaz
pe kilogram corp) - i paraclinic: valoarea IGF1, TSH, freeT4, parametrii metabolismului glucidic
(glicemie i, eventual, insulinemie sau hemoglobin glicozilat).
Reaciile adverse ale tratamentului sunt: hipertensiune intracranian benign, cu apariia cefaleei (necesit
reducerea dozei), ginecomastie pubertar, artralgii, accentuarea deformrilor coloanei vertebrale toracolombare - scolioz, alunecarea epifizei capului femural (necesit ntreruperea tratamentului), edeme
periferice, intoleran la glucoz/ diabet zaharat.
Terapia nu trebuie ntrerupt n cazul intercurenelor. Tratamentul se aplic pn aproape de nchiderea
cartilajelor de cretere sau scderea vitezei de cretere sub 50% fa de viteza de cretere pre-tratament.
II.3. FALIMENTUL CRETERII
Falimentul creterii este definit la copii exclusiv pe criterii antropometrice, principalul indicator fiind
greutatea, care trebuie s scad sub percentila 5 pentru vrst i sex.
Termenul este utilizat pentru copii sub 2 ani, dar cel mai frecvent face referire la copiii sub 1 an.
Aproximativ 25% dintre sugari i copiii mici vor scdea n greutate n primii 2 ani de via, trecnd mai
jos cu o percentil pe curba greutii; plasarea pe percentila familial are, de obicei, determinism
genetic, iar aceast scdere ponderal nu semnific falimentul creterii.
Scderea ponderal se poate nsoi sau nu i de ntrziere de cretere statural (figura 10), n funcie de
etiologie.
Algoritmul de diagnostic etiologic al copiilor cu falimentul creterii este redat n figura 11 (adaptare dup
Hintz RL et al., 2007(29)):

30

Figura 10. Etiologia falimentului creterii (adaptare dup Hintz RL et al., 2007(29))

31

Figura 11. Algoritm de diagnostic etiologic n falimentul creterii (adaptare dup Hintz RL et al.,
2007(29))

CAPITOLUL 3. STATURA NALT

Se definete ca fiind statura mai mare de +2 DS pentru vrst i sex i se clasific astfel(30):
I.
Statura nalt primar
Anomalii ale cromozomilor sexuali
Sindroame dismorfice din cauza tulburrilor de metabolism sau de esut conjunctiv
Alte sindroame dismorfice (la sugari i copii)
Sindroame dismorfice cu cretere simetric
Sindroame dismorfice cu cretere asimetric segmentar
II.
Statura nalt secundar
Excesul de hormon de cretere
Tireotoxicoza
Pubertatea precoce
III.
Statura nalt constituional
Talia nalt familial
Talia nalt non-familial cu/ fr accelerarea vitezei de cretere n perioada pubertar.
I.Statura nalt primar
I.1. Cromozomopatii sexuale - sindromul Klinefelter i variantele sale (cariotip 47 XXY i
mozaicisme) asociaz statur nalt dizarmonic (membre inferioare lungi) cu infertilitate, tulburri de
comportament i cu predispoziia spre apariia altor comorbiditi (osteoporoz, diabet zaharat de tip 1,
tiroidit autoimun, insuficien venoas, broniectazii, risc crescut de tulburri de ritm, neoplazii de linie
median cu celule de linie germinal, neoplazii de sn, predispoziia spre leucemii i limfoame).
Pacienii se sexualizeaz parial la pubertate (uneori complet) i adeseori sunt diagnosticai de abia n
decada a treia de vrst, cnd sunt evaluai pentru infertilitate. La pubertate au ginecomastie i testiculi
mici i fermi, dar adeseori motivul de adresare la medic n perioada copilriei i adolescenei este
reprezentat de statura nalt.
I.2. Sindroamele dismorfice prin afectarea esutului conjunctiv - sindromul Marfan
Sindromul Marfan este o boal a esutului conjunctiv determinat de mutaii ale genei fibrilinei de la
nivelul cromozomului 15. Are o transmitere autozomal-dominant, dar n 25% din cazuri sunt mutaii de
novo.
Pacienii prezint afectare cardiac, osoas i ocular, diagnosticul pozitiv punndu-se pe criterii majore
n dou organe, dar i pe dovada afectrii celui de-al treilea organ.
Manifestrile clinice diagnostice sunt urmtoarele (cele subliniate sunt criterii majore)(22):
Scheletale: anvergura braelor mare (cu peste 5 cm mai mare dect talia), membre inferioare lungi,
arahnodactilia, laxitatea articular, scolioza, deformrile sternului (pectus carinatum sau pectus
excavatum), bolt palatin ogival, platfus.
Oculare: miopie, subluxaia anterioar a cristalinului, aplatizarea corneei, iris hipoplazic.
Cardiovasculare: dilataia aortic, disecia aortic, insuficiena aortic, prolapsul de valv mitral.
Altele: pneumotorax spontan, hernii, striuri tegumentare.
I.3. Sindroame dismorfice cu cretere simetric
Sunt sindroame de obicei evidente clinic din perioada de nou-nscut sau de sugar, din cauza dismorfiilor
sau a ntrzierii de dezvoltare psihomotorie.

32

Sindromul Sotos - gigantismul cerebral - asociaz trsturi faciale dismorfice (frunte nalt, circumferin
cranian mare, brbie proeminent, bolt palatin ogival) cu retard mintal n grade variate i cu talie
nalt (184 cm la sexul masculin, 173 cm la sexul feminin).
Sindromul Beckwith-Wiedemann asociaz macrosomie (evident de la natere, uneori asimetric),
macroglosie, trsturi dismorfice i hipoglicemie prin hiperplazie de celule beta pancreatice; se datoreaz
unei supraexpresii in utero a genei IGF2 i se asociaz cu un risc crescut de apariie a tumorii Wilms.
II. Statura nalt secundar
II.1. Macrosomia fetal
Copiii nscui macrosomi provin din mame cu diabet zaharat incomplet controlat. Glicemia mamei
persistent crescut se asociaz cu hiperinsulinism fetal, care este un factor de cretere potent n perioada
fetal. Copiii cu mutaii ale enzimelor ce intervin n metabolismul glucidic (i care determin secundar
hiperinsulinism) se nasc, de asemenea, macrosomi, dar prezint hipoglicemii recurente i persistente.
Odat ndeprtat cauza hiperinsulinismului, copiii nregistreaz o ncetinire a vitezei de cretere,
aezndu-se pe curba familial n jurul vrstei de 2 ani.
II.2. Statura nalt din gigantism
Gigantismul - talia nalt datorat unui adenom hipofizar secretant de GH la copii i adolesceni, nainte
de nchiderea cartilajelor de cretere - este o patologie extrem de rar, iar copiii afectai pot asocia o serie
de manifestri clinice asemntoare acromegaliei de la adult: contururi faciale accentuate, prognatism,
creterea spaiilor interdentare, creterea important a minilor i picioarelor.
De obicei, formaiunea tumoral hipofizar secretant de GH este de mari dimensiuni, astfel nct din
tabloul clinic fac parte cefaleea i tulburrile vizuale (scderea acuitii vizuale, ngustarea cmpului
vizual prin compresie pe chiasma optic), uneori sindromul poliuro-polidipsic.
Diagnosticul se pune prin asocierea staturii nalte cu valori crescute ale IGF1 i cu valori nesupresibile
(nu scad sub 1 ng/ml) ale GH n proba hiperglicemiei provocate (se administreaz glucoz pulvis 1,75
g/KgC i se dozeaz hormonul de cretere n baz i la fiecare 30 de minute pn la 2 ore).
Tratamentul este chirurgical, de excizie a adenomului hipofizar, de obicei prin abord endoscopic
transnazal, urmat adeseori de terapie adjuvant, de tipul medicaiei (analogi de somatostatin = octreotid
sau lanreotid) sau/i radioterapiei hipofizare.
II.3. Statura nalt din obezitatea cu rezisten la insulin
Rezistena la insulin, datorat fie excesului ponderal important, fie unor mutaii primare ale receptorului
insulinic, se asociaz cu statura nalt prin aciunea insulinei pe receptorii de IGF1; pot asocia (mai ales n
formele genetice) acanthosis nigricans, trsturi acromegaloide, diabet zaharat i papiloame cutanate.
II.4. Statura nalt din alte patologii endocrine
Tireotoxicoza i pubertatea precoce se asociaz cu statura nalt, dar acest aspect este doar tranzitoriu, pe
o perioad scurt de timp, pentru c ambele patologii lsate netratate se asociaz cu nchiderea prematur
a cartilajelor de cretere i deci cu statur mic.
III. Statura nalt constituional
Se caracterizeaz prin talie nalt armonioas, n limitele taliei-int genetice, n toate perioadele de
cretere, ncepnd cu mica copilrie. Vrsta osoas este egal cu vrsta cronologic, iar pubertatea
debuteaz la vrsta normal i are o evoluie normal. n trecut se utilizau doze mari de sexosteroizi
(testosteron la sexul masculin, estrogeni la sexul feminin) pentru nchiderea precoce a cartilajelor de
cretere. Studiile din ultimul deceniu au demonstrat ns c efectul nu este substanial (scderea nlimii
adulte este, n medie, cu 2,5 cm), dar cu un risc crescut de infertilitate la sexul feminin(31,32).

33

CAPITOLUL IV. DEZVOLTAREA PUBERTAR

IV.1. DEZVOLTAREA PUBERTAR NORMAL
Definiie i terminologie
Pubertatea reprezint ansamblul de fenomene maturaionale somatice i psihice care marcheaz tranziia
de la perioada copilriei la cea adult. Principalele dou evenimente pubertare sunt gonadarha i
adrenarha.
Gonadarha reprezint debutul activitii gonadice (ovariene i respectiv testiculare), care se exprim
clinic la fetie prin creterea n dimensiuni a snilor, iar la biei prin creterea volumului testicular. La
rndul su, activitatea gonadic este declanat de stimulul hipofizar - descrcarea de gonadotropi (FSH i
LH). Vrsta fiziologic de debut este peste 8 ani la sexul feminin, respectiv 9 ani la sexul masculin.
Adrenarha reprezint debutul activitii zonei reticulare a glandelor suprarenale, cu producerea de
androgeni slabi (DHEA i androstendion) la ambele sexe. Vrsta normal de apariie este peste 6 ani.
Ali termeni utilizai n descrierea fenomenelor pubertare sunt:
- telarha (creterea n dimensiuni a snilor la fetie) este datorat n primul rnd secreiei de estradiol de la
nivelul ovarelor, dar n anumite condiii (de exemplu, telarha sugarului) se poate datora i
xenoestrogenilor;
- pubarha (apariia pilozitii pubiene) se datoreaz sintezei de androgeni suprarenalieni; termenul este
utilizat i pentru a desemna apariia mirosului apocrin axilar sau a pilozitii axilare;
- menarha reprezint apariia menstruaiei;
- spermarha definete debutul producerii de spermatozoizi; apare de obicei nocturn i se caracterizeaz
prin spermaturie.
Fiziologia i endocrinologia pubertii
Debutul pubertar se caracterizeaz prin creterea amplitudinii pulsaiilor de LH nocturne, imediat dup
iniierea somnului, dinamic hormonal care precede apariia oricror manifestri clinice, precum i a
modificrii nivelurilor serice ale steroizilor circulani(33).
Mecanismul neuroendocrin al debutului pubertar este reprezentat de declanarea pulsaiilor de GnRH la
nivel hipotalamic, care la rndul lor induc descrcarea pulsatil de LH la nivelul celulelor hipofizare
gonadotrope. Pulsaiile de LH determin debutul steroidogenezei ovariene i respectiv testiculare, adic
debutul sintezei de estradiol la sexul feminin, respectiv testosteron la sexul masculin, cu apariia
modificrilor clinice pubertare (figura 12).

34

Figura 12. Fiziologia debutului pubertar

Pulsaiile de GnRH nu sunt determinate de modificri intrinseci ale neuronilor secretani de GnRH, ci de
jocul neurotransmitorilor i neuromediatorilor care controleaz activitatea acestor neuroni; ceasul
pubertar se declaneaz cnd influenele stimulatoare asupra acestor neuroni se activeaz i le depesc pe
cele inhibitoare, care scad n intensitate.
Momentul debutului pubertar este dictat de factori genetici, n interaciune cu factorii de mediu.
Neuronii secretani de GnRH se formeaz la embrion la nivelul placodei olfactive, situate n afara
sistemului nervos central; de acolo ei migreaz i intr la nivelul lobului frontal medial i caudal de bulbul
olfactiv, de unde migreaz pe faa medial a emisferelor cerebrale n aria hipotalamic preoptic. Acest
proces de migraie este controlat de o serie de gene, fiecare cu rol bine determinat; orice alterare a uneia
dintre ele se va asocia cu afectarea secreiei de GnRH (i, n consecin, cu apariia hipogonadismului
hipogonadotrop) i cu apariia hipo-/anosmiei (sindromul Kallmann).
Secreia de GnRH este sub controlul a numeroi neuromodulatori i neurotransmitori centrali inhibitori
i respectiv stimulatori, care au rolul de a menine neuronii secretani de GnRH n stare dormand
prepubertar i n acelai timp de a-i activa la vrsta pubertar, constituindu-se ntr-un trigger al
pubertii.
Dintre neurotransmitorii inhibitori, un rol important pare s fie jucat de sistemul GABA-ergic (blocarea
farmacologic a receptorilor GABA poate induce pubertatea(34)) i respectiv de MKRN3 (makorin ring
finger protein 3), o protein a crei expresie la oarece scade nainte de debutul pubertar. La om, mutaiile
inactivatoare ale genei proteinei MKRN3 sunt asociate cu debutul pubertar precoce(35).
Recent, au fost caracterizate structural i funcional o serie de neuropeptide direct implicate n activarea
pulsaiilor generatorului GnRH la vrsta pubertar.
Cele mai importante astfel de neuropeptide sunt kisspeptinele, codificate de gena Kiss1 i sintetizate de
populaii neuronale de la nivelul nucleului arcuat. Acionnd pe receptori specifici (denumii KISS1R),
acestea stimuleaz eliberarea de GnRH la nivelul neuronilor specifici i par s fie unul din triggerii
debutului pubertar.
Rolul sistemului kisspeptin - receptor KISS1R n funcia reproductiv uman este ntrit de afeciunile
descrise n mutaiile genice corespunztoare: mutaiile inactivatoare ale genei kisspeptinei sau ale

35

receptorului su au fost descrise n cazuri de hipogonadism hipogonadotrop familial, n timp ce mutaii

activatoare ale genei kisspeptinei sau ale receptorului su (KISS1R) au fost asociate cu o form de
pubertate precoce central.
mpreun cu kisspeptina (att morfologic, prin colocalizare la nivelul nucleului arcuat hipotalamic, ct i
funcional), au fost descrise alte dou neuropeptide: neurokinina i dinorfina. Sistemul celular kisspeptin
- neurokinin - dinorfin pare s controleze puls-generatorul de GnRH, kisspeptina determinnd secreia
de GnRH, iar neurokinina i dinorfina acionnd ca semnale de tip start-stop. Mutaiile neurokininei sau
ale receptorului su (TAC3, respectiv TACR3) au fost, de asemenea, descrise n unele cazuri de
hipogonadism hipogonadotrop la om.
Alt factor care intervine n controlul secreiei de GnRH este leptina - secretat de esutul adipos -, avnd
rolul de a matura generatorul pulsaiilor de GnRH, probabil ca semnal al rezervelor energetice ale
organismului. Mutaii ale genei leptinei sau ale receptorului su au fost descrise, de asemenea, n
hipogonadismul hipogonadotrop.
Dei un status energetic normal (cuantificat prin concentraii serice adecvate de leptin) este necesar
debutului pubertar, nu este ns suficient unei derulri pubertare normale, ntrind astfel conceptul de
control plurifactorial al instalrii pubertii.
Modificrile clinice pubertare
Esena modificrilor clinice care caracterizeaz traversarea pubertii la cele dou sexe este surprins n
aa-numita stadializare Tanner, dup descrierea realizat de medicii Marshall i Tanner n anii '70(36,37);
conform acesteia, transformarea pubertar se produce n 5 etape (etapa nti constituind stadiul prepuber,
iar etapa a cincea reprezentnd stadiul de adult), fiecare caracterizat de modificri caracteristice (figura
13, tabelul 6) ale caracterelor sexuale primare sau secundare (dimensiunile snilor la sexul feminin,
dimensiunile organelor genitale externe la sexul masculin, gradul de dezvoltare a pilozitii pubiene la
ambele sexe). Stadiile Tanner au fost stabilite strict prin inspecie, nu prin palpare sau prin msurarea
volumului testicular; ele se noteaz prescurtat cu B (Breast - sni)/P (Pubarha), respectiv G (Gonade)/P
(Pubarha).
Este de remarcat c parcurgerea unei etape de sexualizare - deci trecerea dintr-un stadiu Tanner n
urmtorul - se face la ambele sexe ntr-un an; parcurgerea mai rapid a acestor etape de transformri
pubertare se definete ca pubertate precipitat sau rapid evolutiv.
Tabelul 6. Etapele sexualizrii, conform descrierii lui Marshall i Tanner(36,37)
Biei - dezvoltarea scrotului i a penisului
Stadiul G1 - stadiul prepuber
Stadiul G2 - pedicularea scrotului, discrete modificri tegumentare scrotale (rugoase, nceput de
pigmentare), creterea volumului testicular peste 4 ml, penisul este nc de dimensiuni prepubere
Stadiul G3 - creterea suplimentar a volumului testicular, penisul ncepe s creasc mai nti n lungime,
apoi i n grosime
Stadiul G4 - creterea progresiv a penisului, dezvoltarea glandului, plicaturarea i pigmentarea
important a tegumentelor scrotului, testicule cu volum n cretere
Stadiul G5 - stadiul de adult
Fete - dezvoltarea snilor
Stadiul B1 - stadiul prepuber
Stadiul B2 butoni mamari; areole proeminente, cu dimensiuni uor crescute, mic tumefacie situat
strict retroareolar
Stadiul B3 - snul ncepe s formeze cupol n jurul areolei mamare
Stadiul B4 - dezvoltarea suplimentar a snului, areola i mamelonul ies din conturul snului
Stadiul B5 - areola revine n conturul snului, aspect de sn de adult

36

Ambele sexe - dezvoltarea pilozitii pubiene

Stadiul P1 - prepuber
Stadiul P2 - fire de pr rare, cu tendin la alungire, ngroare, pigmentarea la baza scrotului/ la vrful
labiilor mari
Stadiul P3 - fire de pr mai lungi, ngroate, cu tendin la spiralare, cu evoluie nspre jonciunea
pubisului
Stadiul P4 - fire de pr similare celor de la adult, dar dispuse pe o suprafa mai mic, nu evolueaz nc
spre faa intern a coapselor
Stadiul P5 - pilozitate de tip adult, de form triunghiular la sexul feminin, respectiv romb (unindu-se cu
pilozitatea liniei albe) la sexul masculin
Modificrile clinice descrise n stadializarea Tanner se asociaz la ambele sexe cu o serie de alte
modificri generale care pot constitui repere temporale ale evenimentelor pubertare ulterioare.

Figura 13. Stadiile Tanner de maturizare sexual(36,37)

La fete:
- dei prima manifestare a debutului pubertar este n marea majoritate a cazurilor apariia telarhei, n 15%
din cazuri pubertatea poate debuta cu pubarha;
- telarha poate fi iniial asimetric, cu persistena asimetriei mamare pn la 6-9 luni; caracterul asimetric,
ca i consistena renitent-elastic a esutului mamar cu sensibilitate la palpare pot constitui adeseori
motive de ngrijorare pentru prini, dar pot conduce i la suspiciuni de diagnostic inadecvate din partea
personalului medical neavizat.
- la sexul feminin, apariia butonilor mamari (stadiul Tanner B2) este nsoit de accelerarea creterii;
aceasta ncepe de la nivelul extremitilor, nregistrat ca evoluie rapid a numrului la pantofi, urmat
de creterea statural accelerat (minimum 8 cm pe an); vrful de cretere este atins cu circa 6 luni nainte
de menarh i este reprezentat de o vitez de cretere de 9 cm pe an; saltul de cretere dureaz, n medie,
2 ani; dup menarh, adolescentele mai cresc n urmtorii 2 ani, cu o vitez de cretere mult mai redus,
ctigul de talie pn la nchiderea cartilajelor de cretere fiind cuprins ntre 2 i 12 cm, cu o medie de 5
cm;
- de la apariia snilor pn la apariia menarhei trec, n medie, 2 ani;
- n stadiile Tanner 3-4 de dezvoltare pubertar ncepe s apar o secreie vaginal albicios-cremoas
(leucoree), expresie a descuamrii epiteliului vaginal sub stimulul estrogenic; leucoreea precede cu 6-12
luni apariia menarhei;

37

- menarha apare n stadiul Tanner B 3-4, fiind o expresie a creterii i eliminrii mucoasei endometriale
sub stimulul estrogenic, dar nu i a ovulaiei; n primii doi ani de la menarh, menstrele pot fi n mod
fiziologic neregulate, deoarece reglarea hipotalamo-hipofizo-ovarian nu s-a perfectat - ovulaia este
ocazional, producerea de estrogeni este cvasicontinu, astfel nct eliminarea mucoasei uterine
hiperplazice se produce intermitent.
La biei:
- prima modificare vizibil este pedicularea scrotului (ndeprtarea sa de peretele abdominal), cu creterea
n dimensiuni a testiculelor; un volum testicular de 4 ml (lungime 2,5 cm) precede cu circa 6-9 luni
creterea n dimensiuni a penisului; aprecierea dimensiunilor testiculare se face cu ajutorul orhidometrului
Prader(38);
- viteza maxim de cretere n nlime la sexul masculin se atinge, n medie, cu 2 ani mai trziu dect la
sexul feminin (corespunztor stadiilor Tanner G 3-4), vrful de cretere fiind de 10,3 cm pe an; tot n
stadiile 3-4 apar ngroarea vocii, creterea masei musculare, acneea i seboreea;
- sinteza de spermatozoizi i spermaturia apar, de asemenea (iniial nocturn), n stadiile pubertare Tanner
G 3-4 (la o vrst medie de 13,3 ani), imediat dup atingerea vrfului de cretere statural, fiind
echivalentul menarhei la sexul feminin;
- tot n stadiile G 3-4 (vrsta medie = 13 ani), 50% dintre biei prezint tumefacie mamar dureroas
(ginecomastie) care n marea majoritate a cazurilor este spontan reversibil n 6-18 luni; prevalena
ginecomastiei este mai mare la adolescenii obezi. Apariia ginecomastiei nainte de apariia semnelor de
sexualizare pubertar, persistena sa peste 2 ani de la momentul apariiei, dimensiunile mari, ginecomastia
cu areole intens pigmentate necesit evaluare, n etiologia sa intrnd medicaia, consumul de droguri,
hipogonadismele (sindromul Klinefelter), tumorile secretante de estrogeni (suprarenale, testiculare),
tireotoxicoza.
Pubertatea se asociaz cu o serie de modificri ale altor aparate i sisteme care uneori ajung n sfera
patologicului:
Anemia apare la sexul feminin de obicei din cauza sngerrilor menstruale neregulate asociate cu
pubertatea i cu regimului alimentar dezechilibrat. Adolescenii nu au de obicei anemie din cauza secreiei
de testosteron care stimuleaz eritropoieza(39).
Afectrile osteoarticulare
Densitatea mineral osoas este defazat comparativ cu creterea propriu-zis a osului; oasele cresc n
prim faz n lungime, apoi n grosime, ulterior se produce achiziia de mineral osos i abia dup aceea
crete densitatea mineral osoas(40).
Achiziia de mineral este maxim la aproximativ 9-12 luni dup ce s-a atins vrful creterii staturale(41) (la
fetie, n preajma menarhei). Acest decalaj ntre creterea statural i vrful achiziiei de mineral osos
poate constitui un factor de risc pentru apariia fracturilor n acest interval de vrst - se descrie creterea
incidenei fracturilor de radius distal prin traumatisme cauzate de cderi n perioada n care se atinge
maximul de nlare pubertar(42).
Tot n perioada creterii pubertare accelerate apar apofizitele (calcanean, tibial) prin asincronismul ntre
creterea oaselor i dezvoltarea muscular, care crete tensiunea pe capetele osoase.
Accelerarea creterii scheletului axial se poate asocia cu apariia scoliozei sau cu accentuarea uneia
preexistente.
Afectri oculare - creterea diametrului axial al ochiului se asociaz cu apariia sau agravarea miopiei.
Compoziia corporal
Indicele de mas corporal crete pe parcursul pubertii la ambele sexe, n primii 2 ani prin achiziie de
mas slab, ulterior prin achiziie de esut adipos. Pattern-ul compoziiei corporale este diferit la cele dou
sexe: bieii tind s piard mas gras n prima parte a pubertii, urmat de achiziia de mas muscular,
n timp ce fetele au un procent mai mare de esut adipos n fiecare stadiu pubertar (43). Creterea ponderal
este mai accentuat la sexul feminin, iar excesul ponderal n perioada adolescenei se asociaz cu un risc
crescut de obezitate n perioada adult

38

Tulburri psihice i neurocomportamentale

Pe perioada adolescenei s-a descris o prevalen mai mare a tulburrilor depresive la sexul feminin
comparativ cu cel masculin, precum i o predispoziie spre distorsionarea percepiei propriei imagini
corporale, cu scderea ncrederii n sine(44). Manifestrile psihoemoionale sunt accentuate la vrstele
maturaionale extreme, respectiv la fetiele cu pubertate precoce i la bieii cu pubertate ntrziat.
Adolescenii mai au o particularitate cognitiv, n sensul unor reacii distorsionate n condiii de stres
emoional comparativ cu deciziile luate n condiii de neutralitate emoional(45).
IV.2. TULBURRILE DE DEZVOLTARE PUBERTAR
Timing-ul pubertar (momentul debutului pubertar) poate varia la om cu 4-5 ani.
Exist un trend secular de scdere a vrstei pubertare. Studiile populaionale au demonstrat scderea
vrstei menarhei (reper uor de identificat n dezvoltarea pubertar) de la 17 ani la nceputul secolului al
XIX-lea la 13 ani la mijlocul secolului XX(46). n ultimii 50 de ani, trendul este mult mai aplatizat, cu
scderea vrstei de apariie a menarhei cu 2,5-4 luni n 25 de ani(47). n schimb, vrsta de apariie a telarhei
a sczut att n populaia european, ct i n cea american, ceea ce demonstreaz o alungire a etapelor
de sexualizare(48,49).
La biei, timing-ul pubertar poate folosi alte repere: creterea volumului testicular peste 3 ml, saltul de
cretere pubertar, schimbarea vocii. Studiile recente au demonstrat att scderea vrstei de debut pubertar
la biei, ct i creterea vrstei la care au atins volumul testicular similar cu al adulilor.
Factorii genetici explic variaia debutului pubertar n procent de 50-80% din cazuri, n restul situaiilor
intervenind factorii de mediu.
Vrsta medie de apariie a primelor semne de dezvoltare pubertar este 10,5 ani la sexul feminin (cu un
interval cuprins ntre 8 i 12 ani), respectiv 11,5 ani la sexul masculin (9-13 ani).
Tulburrile de dezvoltare pubertar se refer la tempoul de apariie i/sau de desfurare a pubertii.
PUBERTATEA PRECOCE
Se definete ca apariia semnelor de dezvoltare pubertar la o vrst sub -2 DS fa de media pentru vrst
i sex, adic sub 8 ani la sexul feminin, respectiv 9 ani la sexul masculin (pentru populaia european)(50).
Forme etiologice de debut pubertar
Debutul pubertar poate fi complet sau incomplet, central sau periferic (tabelul 7).
Tabelul 7. Clasificarea etiopatogenic a pubertii precoce
Tip de debut pubertar
Aspecte paraclinice
Forme complete (necesit terapie specific)
Pubertatea precoce central (adevrat),
gonadotropin-dependent activarea
gonadostatului, cu debutul pulsaiilor de LH i
FSH, care conduc consecutiv la sinteza de
sexosteroizi ovarieni/ testiculari
Pseudopubertatea precoce (pubertartea precoce
periferic) - sinteza i eliberarea autonom de
sexosteroizi la nivelul gonadelor/ suprarenalelor/
aport exogen de sexosteroizi

Valori bazale i/sau stimulate de LH i estradiol/

testosteron plasmatic mari
Gonade (ovare, testiculi) simetrice

Valori mari ale estradiolului/ testosteronului, cu

valori mici, inhibate, ale gonadotropilor

39

Forme incomplete - benigne, non-progresive

Adrenarha precoce
Telarha precoce
Menarha precoce izolat

Valori crescute pentru vrst i sex ale DHEAS

Valori normale (bazale i stimulate) ale
gonadotropilor

Etiologia pubertii precoce centrale

Fr anomalii de SNC
Idiopatic
Cauze genetice (mutaii de gen Kiss1, gen receptor Kiss1)
Secundar expunerii cronice la sexosteroizi (terapie tardiv a hiperplaziei adrenale congenitale cu
form virilizant, dup ndeprtarea tumorilor secretante de sexosteroizi, testotoxicoz, sindromul
McCune Albright)
Dup expunerea la disruptori endocrini.
Cu anomalii de SNC
Hamartoamele hipotalamice
Tumori: astrocitoame, craniofaringioame, ependimoame, glioame optice sau hipotalamice,
adenoame secretante de LH, pinealoame, neurofibroame, disgerminoame (la sexul masculin)
Malformaii congenitale: chisturi arahnoidiene, chisturi supraselare, hidrocefalia, spina bifida,
displazia septo-optic, mielomeningocelul, malformaiile vasculare
Afeciuni dobndite: procese infecioase/ inflamatorii ale SNC (encefalite, meningite, tuberculoza,
sarcoidoza, abcesele, radioterapia, chimioterapia, traumatismele craniene, asfixia perinatal).
Este de menionat c leziunile SNC sunt mai frecvent ntlnite n cazul pubertii precoce la sexul
masculin i la fetiele cu debut pubertar sub vrsta de 6 ani, la aceste categorii de pacieni evaluarea
imagistic cerebral fiind obligatorie!
Etiologia pubertii precoce gonadotropin-independente (pseudopubertatea precoce)
Cu origine gonadic
Chisturile autonome de ovar
Autoactivare de receptori LH (sindromul McCune Albright, testotoxicoza)
Tumorile gonadice secretante de sexosteroizi.
Cu origine suprarenal
Tumori suprarenale secretante de sexosteroizi
Hiperplazia adrenal congenital
Sindromul Cushing - tumora suprarenal secretant de cortizol i androgeni suprarenali.
Sexosteroizi exogeni
Formele etiopatogenice de debut pubertar precoce la ambele sexe sunt redate n figurile 14 i 15 (preluare
din Dumitrache C, 2015(25))

40

Figura 14. Etiopatogenia pubertii precoce la sexul feminin(25)

Forme de dezvoltare pubertar precoce benigne, care nu necesit tratament
Pubertatea timpurie
Este o form de pubertate cu debut la limita inferioar a normalului de vrst, respectiv ntre 8 i 9 ani la
sexul feminin i ntre 9 i 10 ani la sexul masculin. Desfurarea etapelor de sexualizare este normal, iar
prognosticul taliei finale nu este n general afectat. Terapia cu superagoniti de GnRH (a se vedea mai jos)
este indicat n cazuri particulare, n care talia adult estimat la momentul diagnosticului este mult
inferioar taliei-int genetice.
Adrenarha precoce
Reprezint apariia mirosului apocrin axilar, a pilozitii pubiene i/sau axilare nsoite de o cretere a
valorilor androgenilor suprarenalieni (DHEA i respectiv androstendion) la o vrst de sub 6 ani la fetie
i respectiv 7 ani la biei. Poate asocia i maturizare osoas accelerat, dar fr afectarea prognosticului
taliei finale i fr a se complica cu debut pubertar precoce adevrat (care ar presupune continuarea
evenimentelor maturaionale cu apariia telarhei i cu menarha precoce).
Apariia precoce a pilozitii axilare i/sau pubiene necesit ns o evaluare endocrinologic extensiv
pentru excluderea altor patologii cu prognostic diferit, care necesit terapie intit, de tipul hiperplaziei
adrenale congenitale, al hipercorticismului sau al formaiunilor tumorale suprarenale secretante de
androgeni.
Telarha precoce
Dezvoltarea precoce a snilor la fetie este fiziologic atunci cnd apare n primele zile post-partum
(criza genital) sau cnd apare ca fenomen izolat n primii 3 ani de via; dimensiunile sunt mici
(diametru sub 3 cm) i involuia este spontan. Pubertatea precoce (fie central, prin activarea
hipotalamo-hipofizar, fie periferic, prin chisturi autonome de ovar) se manifest la sugari i fetiele mici
prin telarha asociat ntotdeauna cu alte semne clinice de debut pubertar (pubarh - apariia
pilozitii pubiene - i adeseori menarh).

41

Cu excepia unei ecografii pelviene, a unei monitorizri clinice periodice i a excluderii xenoestrogenilor
din alimentaie (laptele de vac de ar neprelucrat, produse cosmetice/ alimentare coninnd ceai verde,
levnic sau soia, estrogenii din laptele mamelor crora le-a venit menstra post-partum), acest tip de
telarh nu necesit alte intervenii.
Menarha precoce izolat
Reprezint apariia unei sngerri uterine izolate, fr alte semne clinice de debut pubertar i cu profil
hormonal normal; poate exista un singur episod sau cteva episoade la distane variabile de timp, este
autolimitant i de obicei pubertatea debuteaz ulterior cu tot irul de semne clinice la o vrst normal.
Menarha precoce izolat pare a se datora unei sensibiliti uterine mai mari la stimulul estrogenic sau unor
chisturi foliculare de ovar autolimitante care nu sunt surprinse ecografic.

Figura 15. Etiopatogenia pubertii precoce la sexul masculin

Protocolul de evaluare a suspiciunii de pubertate precoce cuprinde:
- Dozarea gonadotropilor i a sexosteroizilor bazali
Debutul pubertar se caracterizeaz n fazele iniiale prin creterea amplitudinii pulsaiilor de gonadotropi
ndeosebi nocturn, astfel nct o simpl dozare a gonadotropilor i sexosteroizilor bazali nu va fi
diagnostic pentru pubertatea precoce.
n general ns, o valoare a LH matinal bazal mai mare de 1 UI/L la ambele sexe i /sau o valoare a
estradiolului plasmatic matinal 10 pg/ml la sexul feminin sunt nalt sugestive pentru un debut pubertar
adevrat, dependent de hipofiz(51).
Pe de alt parte, dozarea gonadotropilor i estradiolului/ testosteronului bazal ajut la diagnosticul
diferenial cu pseudopubertatea precoce prin mecanism periferic; n acest din urm caz, valorile
sexosteroizilor periferici vor fi crescute, n timp ce valorile gonadotropilor vor fi nedozabile i nu vor
rspunde la stimularea cu GnRH.
- Dozarea gonadotropilor dup testul la GnRH sintetic este o metod cu sensibilitate crescut pentru
diagnosticul pubertii precoce; descrcarea de LH dup administrarea de GnRH demonstreaz
maturizarea hipofizar care este gata s rspund prompt la stimulul hipotalamic. Se dozeaz gonadotropii

42

serici bazali, la 30 i 60 minute dup injectarea i.v. de GnRH n doze de 100 g/m2 s.c. Nici aceast
metod nu este ns un standard de aur, pentru c valorile LH de la care se consider c rspunsul este de
tip pubertar variaz n literatur (n funcie de autor i de metoda de dozare) ntre 3,3 i 15 UI/L (52). Pe de
alt parte, o cretere mai accentuat a FSH comparativ cu creterea LH n cadrul testului pledeaz pentru
variantele incomplete de debut pubertar (ex: telarha precoce), care nu necesit terapie (a se vedea mai
jos).
- O alternativ la testul la GnRH este testarea cu superagoniti de GnRH (leuprolide sau triptorelin singurul prezent i n Romnia); se adminstreaz subcutanat triptorelin n doze de 100 g/m2 s.c. i se
dozeaz gonadotropii la 4 ore i estradiolul/ testosteronul la 24 de ore. Ca i n cazul testului la GnRH, nu
s-au stabilit valorile-prag ale LH pentru debutul pubertar, acestea variind n literatur ntre 5 i 10
UI/l(53,54).
- Radiografia de pumn pentru vrsta osoas este un argument pentru maturizarea accelerat (vrsta
osoas este mai mare dect vrsta cronologic n cazul pubertii precoce adevrate) i ajut la estimarea
taliei finale.
- Ecografia pelvian: exist o serie de criterii ecografice n sprijinul unui debut pubertar precoce care in
de uter (lungimea uterului mai mare de 35-40 mm, diametrul transversal peste 16 mm, aspectul piriform
cu alungirea corpului uterin, prezena ecoului endometrial) sau de ovare (aspect multifolicular al
ovarelor); ecografia pelvian poate decela n formele de debut pubertar periferice existena chisturilor
ovariene sau a formaiunilor tumorale.
- Explorarea imagistic cerebral de nalt performan (computer-tomograf/ RMN) este indicat n
primul rnd la fetiele cu vrste sub 6 ani i la sexul masculin (categorii la care riscul unor afeciuni
organice este mai mare), dar este preferabil a fi efectuat n cazul tuturor pacienilor la care s-a confirmat
hormonal debutul pubertar precoce central.
Diagnosticul diferenial ntre telarha precoce (care nu necesit intervenie terapeutic) i pubertatea
precoce central adevrat (care necesit tratament) se poate face conform criteriilor clinice i biologice
din tabelul 8.
Tabelul 8. Diagnosticul diferenial ntre pubertatea precoce central adevrat i telarha precoce

Semne clinice
Evoluie
Viteza de cretere
Vrsta osoas
Talia adult predictat
Test la GnRH

Telarha precoce
Telarha izolat
Staionar/ regresiv/ ondulant
Prepubertar (sub 8 cm/an)
Egal/ superioar cu maximum 1
an vrstei cronologice
n limitele taliei-int genetice
Valori prepubere ale LH la test,
FSH crete mai mult dect LH n
urma testrii

Pubertate precoce central adevrat

Poate asocia i adrenarha
Progresiv
Pubertar (> 6-8 cm/an)
Superioar vrstei cronologice cu
minimum 1 an
Inferioare taliei-int genetice
Valori de tip puber ale LH la test

Tratamentul pubertii precoce

n pubertatea precoce central, terapia de prim alegere este cu superagoniti de GnRH
(leuprolide acetat, buserelin, goserelin, triptorelin - singurul aprobat n Romnia). Administrai n doze
repetate, acetia desensibilizeaz hipofiza, care nu mai rspunde prin descrcarea de gonadotropi.
Triptorelinul (forma retard intramuscular) se administreaz cte o fiol a 3,75 mg i.m. la 28 de
zile. Eficiena terapiei se urmrete clinic (staionarea/ regresia semnelor de debut pubertar, ncetinirea
creterii staturale la o vitez de tip prepuber) i paraclinic (valori mici ale gonadotropilor i
sexosteroizilor n ziua a 28-a, naintea urmtoarei doze, ncetinirea maturizrii osoase la radiografia de
pumn efectuat periodic, aspectul ecografic pelvian cu scderea n dimensiuni a uterului/ ovarelor).

43

Terapia cu triptorelin este eficient n marea majoritate a cazurilor de pubertate precoce central
i are puine reacii adverse: foarte rar alergie, simptome asemntoare deprivrii estrogenice de
menopauz. Se mai presupune c tratamentul cu triptorelin se asociaz cu scderea densitii minerale
osoase, cu un risc crescut de supraponderalitate i cu un risc crescut de hiperandrogenism ovarian la
ntreruperea terapiei, dar studiile sunt controversate, iar concluziile nu au fost trase.
Consecinele pubertii precoce lsate netratate
Exist o legtur strns ntre excesul ponderal din perioada copilriei (legtura este cu att mai
pronunat, cu ct este instalat mai devreme) i debutul pubertar timpuriu, relaie evident mai ales la
sexul feminin. n sens invers, instalarea precoce a pubertii se asociaz cu risc crescut de cancer de sn i
cu risc crescut de obezitate, diabet zaharat de tip 2, afectare cardiovascular sau alte tipuri de neoplazii.
Adolescenii cu istoric de pubertate precoce au un risc mai mare de depresie, de tulburri de
comportament social, cu creterea dependenei de droguri i de alcool, cu un numr mai mare de relaii
sexuale, dar consecinele psihoemoionale i comportamentale pe perioade mai lungi de timp, n viaa
adult, nu sunt cunoscute.
PUBERTATEA NTRZIAT
Fiziopatologia pubertii ntrziate
Pubertatea ntrziat se definete ca fiind absena semnelor de pubertate la o vrst de peste 2 DS fa de
vrsta medie de intrare n pubertate n populaia de referin, ceea ce n populaia european corespunde
vrstei de 13-14 ani la sexul masculin, respectiv 13 ani la sexul feminin(55).
n etiopatogenia pubertii ntrziate intr urmtoarele entiti (figura 16).
I. Pubertatea ntrziat constituional
Este cea mai benign i mai frecvent form de ntrziere pubertar, ntlnit mai ales la sexul masculin,
care se datoreaz maturizrii tardive a sistemului neuroendocrin hipotalamic. Exist o agregare familial
(adeseori unul din prini a avut pubertate ntrziat), dar foarte probabil substratul este poligenic i nc
departe de a fi descoperit. Se asociaz adeseori cu talie mic pentru vrst, dar n concordan cu vrsta
osoas (vrsta osoas este egal cu vrsta taliei i ambele sunt mai mici dect vrsta cronologic).
O regul a creterii n aceast perioad reprezint un indiciu diagnostic i face puin necesare alte
investigaii: copiii au o vitez de cretere de 5 cm pe an la vrsta de 12 ani, vitez care scade cu cte 1 cm
pe an pentru fiecare an n care nu i ncep pubertatea(22).
Testosteronul i gonadotropii serici bazali sunt mici i, dac se fac testri pentru deficitul de GH,
rezultatele vor fi fals-pozitive, din cauza lipsei hormonilor sexuali, indicnd n mod eronat necesitatea
iniierii terapiei cu somatropinum
Diagnosticul diferenial al ntrzierii constituionale de cretere i dezvoltare pubertar cu hipogonadismul
hipogonadotrop va fi discutat pe larg mai jos.
II. Hipogonadismul hipergonadotrop (hipogonadism primar): alterarea primar a producerii
de sexosteroizi la nivelul gonadelor
Afeciunea poate fi genetic sau dobndit.
Dintre cauzele genetice, cele mai frecvente sunt prezentate n tabelul 9.
Tabelul 9. Etiologia genetic a hipogonadismului hipergonadotrop
Sexul feminin
Cromozomopatii
Sindrom Turner
Disgenezii gonadale mixte
Anomalii de dezvoltare a gonadelor

Sexul masculin
Cromozomopatii
Sindrom Klinefelter
Disgenezii gonadale mixte
Anomalii de dezvoltare a gonadelor

44

Disgenezia ovarian

Disgenezia testicular
Sindromul testiculelor disprute
Sindromul testiculelor doar cu celule
Sertoli

Anomalii de sintez sexosteroizi

Rezistena la LH
Rezistena la FSH
Mutaii ale enzimelor care intervin n steroidogenez
Asocieri sindromice - ex.: sindromul Noonan, sindromul cililor imobili etc.

Figura 16. Etiopatigenia pubertii ntrziate

Cauzele dobndite sunt n mare parte comune la cele dou sexe: autoimune - anticorpi antigonadici;
postchimio-/ radioterapie, postchirurgie, tezaurismoze sau boli metabolice; n plus, la sexul masculin
poate aprea hipogonadism hipergonadotrop n cazul criptorhidismului prelungit (mai ales cel cu testiculi
intraabdominali), precum i dup parotidita urlian bilateral.
Tabloul hormonal al hipogonadismelor primare se caracterizeaz prin valori mici ale sexosteroizilor
(estradiol, respectiv testosteron) cu valori mult crescute ale gonadotropilor. De remarcat c gonadotropii
vor crete n ser doar la copiii de vrst puber (peste 11-12 ani), diagnosticul hipogonadismului
hipergonadotrop la vrst prepuber fiind deficil; se pare c dozarea inhibinei B este un marker de
hipogonadism (indiferent de tip - primar sau secundar - i de etiologie) la vrsta prepuber, o valoare mai
mic de 35 pg/ml anunnd hipofuncia gonadal(56).
III. Hipogonadismul hipogonadotrop
Etiologia hipogonadismului central cuprinde urmtoarele tipiri de cauze:
Cauze genetice

45

Aa cum s-a artat n capitolul despre dezvoltarea pubertar normal, neuronii hipotalamici secretani de
GnRH se formeaz la nivelul placodei olfactive i de acolo migreaz la nivelul hipotalamusului
mediobazal. De asemenea, declanarea pubertii deriv din jocul neuromodulrilor stimulatorii i
inhibitorii ale acestor neuroni i fiecare din aceast etap este controlat de o serie de gene ale cror
mutaii inhibitoare sau activatoare au fost descrise n etiopatogenia pubertii precoce i respectiv
ntrziate.
Hipogonadismul hipogonadotrop congenital se clasific n hipogonadism izolat i hipogonadism n cadrul
hipopituitarismului combinat; hipogonadismul izolat este, la rndul su, normoosmic (cu sim olfactiv
pstrat), respectiv hipogonadism cu hiposmie/ anosmie (sindromul Kallmann).
Tabelul 10. Etiologia hipogonadismului hipogonadotrop congenital
Hipogonadism congenital n cadrul
Mutaii ale genelor factorilor de transcripie care
hipopituitarismului combinat
controleaz dezvoltarea hipofizei
Hipogonadismul congenital izolat cu hipo-/anosmie Mutaii ale genelor care intervin n diferenierea
(sindromul Kallmann)
neuronilor secretani de GnRH
Mutaii ale genelor care intervin n migrarea
neuronilor secretani de GnRH
Hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat
Mutaii ale genelor care intervin n reglarea
normoosmic
neuroendocrin a axului GnRH (ex.: mutaii ale
kisspeptinei sau ale receptorul su)
Mutaii ale genelor axului GnRH - gonadotropi
(mutaii ale genei GnRH i ale receptorului su,
mutaii FSH, LH etc.)
Pacienii cu hipogonadism hipogonadotrop congenital izolat au statur medie/ nalt, cu membre
inferioare lungi i cu anvergura braelor depind talia; pacienii cu sindrom Kallmann au hipo-/anosmie
de care sunt contieni sau care se poate identifica prin testri de olfactometrie.
n ambele tipuri de hipogonadism hipogonadotrop congenital izolat (cu sau fr afectarea olfaciei)
hipogonadismul poate fi unica manifestare sau se pot asocia o serie de alte malformaii/ comorbiditi,
cum ar fi: pes planum/pes excavatum, bolt palatin ogival, brahidactilie, dismorfism facial, sinkinezie,
hiperlaxitate articular, strabism, hipoacuzie, tulburri de somn, epilepsie, obezitate, risc de diabet zaharat
de tip 2.
Asocieri sindromice: sindromul Prader-Willi, sindromul Laurence-Moon etc.
Cauze dobndite de hipogonadism (n cadrul etiologiei hipopituitarismului dobndit) - patologie
organic de regiune hipotalamo-hipofizar: tumori, boli infiltrative/ granulomatoase, abcese, infecii,
postiradiere, postchirurgie etc.
Cauze funcionale
Bolile cronice cu rsunet sistemic (renale, hematologice, boli cronice gastrointestinale, boli cronice
pulmonare), efortul fizic intens recurent, tulburrile de alimentaie (anorexia nervosa i bulimia) se pot
asocia cu debut pubertar ntrziat, prin afectarea pulsaiilor hipotalamice de GnRH.
Debutul pubertar ntrziat din anorexia nervosa are mai multe explicaii: pe de o parte, masa gras
intervine n conversia periferic a steroizilor n estrogeni, iar estrogenii au rolul de a pregti hipofiza
pentru a primi stimulul hipotalamic; pe de alt parte, se cunoate c este nevoie de o anumit concentraie
seric de leptin (provenit, de asemenea, din celulele adipoase) pentru a se declana puls-generatorul
hipotalamic de GnRH.
Efortul fizic excesiv i stresul cronic activeaz opioidele endogene, inhibnd pulsaiile gonadoliberinei i
ale gonadotropilor, astfel nct se produce o ntrziere a debutului pubertar la adolescenii care practic
sporturi de performan, mai ales cnd se asociaz cu o mas corporal redus.
Diagnosticul pubertii ntrziate

46

Pubertatea ntrziat prin hipogonadism primar este uor de diagnosticat: dozrile hormonale vor
evidenia valori reduse ale sexosteroizilor serici, cu valori crescute ale gonadotropilor. n formele de
hipogonadism hipogonadotrop prin hipopituitarism, profilul hormonal va cuprinde i valori reduse ale
hormonului de cretere, precum i ale celorlali tropi hipofizari.
Provocarea diagnostic o constituie diferenierea pubertii ntrziate constituional (care este o
variant de normal) de hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat; n cazul asocierii hipo-/
anosmiei, testele funcionale olfactive pot orienta spre diagnosticul de sindrom Kallmann, iar explorarea
RMN cerebral poate confirma diagnosticul prin evidenierea hipoplaziei/ aplaziei de bulbi olfactivi.
Exist ns cazuri de hipogonadism hipogonadotrop izolat normosmic care pot s nu difere fenotipic sau
hormonal prin nimic de pubertatea ntrziat constituional.
n ultimele 3 decenii s-au utilizat mai multe tipuri de determinri hormonale bazale sau n dinamic
pentru a putea diferenia pubertatea ntrziat de hipogonadismul hipogonadotrop izolat, dar nici unul
dintre ele nu are valoare de standard de aur.
Determinrile gonadotropilor bazali. Pn la utilizarea metodelor moderne, ultrasensibile, de dozare a
gonadotropilor, se considera c existena pulsaiilor nocturne de LH sunt exclusiv apanajul pubertii
ntrziate. S-a demonstrat ns recent, folosind metoda IFMA de detecie, c i adolescenii cu HH
prezint pulsaii nocturne de LH.
Au fost propuse diverse valori-prag ale gonadotropilor serici matinali de la care s se poat defini
hipogonadismul hipogonadotrop permanent, dar nu exist un consens. O valoare a FSH <1,2 U/l pare a fi
diagnostic pentru HH(57), n timp ce o valoare a LH >0,65 U/l pare s exclud HH(58).
Testul la GnRH/ agoniti de GnRH: dei sensibilizeaz metoda dozrii gonadotropilor, nu au capacitate
de discriminare de 100% ntre cele dou entiti.
Pentru testul la GnRH au fost propuse ca valori-prag ale LH valori de 5,8-9,6 IU/l , iar pentru FSH, valori
de 4,6-6,9 UI/l(51,57).
Altfel spus, o valoare maxim a LH n testul la GnRH mai mare de 9,6 U/L i/sau o valoare maxim a
FSH de peste 6,9 U/L pledeaz pentru instalarea pubertii n urmtoarele 6 luni.
n rile n care GnRH-ul nu este disponibil (cum este i cazul Romniei), se poate face testare cu agoniti
de GnRH, care au avantajul unui stimul susinut al secreiei de gonadotropi.
Ca i n cazul testului la GnRH, nu exist cutoff-uri precise pentru diagnosticul pubertii ntrziate
constituional, dar se consider c o valoare a LH > 9 UI/L i/sau a testosteronului plasmatic la 24 ore >1
ng/ml n testul la triptorelin exclude hipogonadismul hipogonadotrop(59,60).
Testul la hCG, utilizat iniial pentru evaluarea funciei testiculelor necoborte, a fost studiat pentru
capacitatea discriminatorie ntre hipogonadismul hipogonadotrop i pubertatea ntrziat, dar nu exist un
consens privind numrul de doze, intervalul dintre doze sau valoarea cutoff a testosteronului seric; o
valoare a acestuia mai mare de 1,04 ng/ml pare s diferenieze cele dou entiti(61).
Determinarea inhibinei B este recent propus ca test diagnostic cu sensibilitate mare pentru diagnosticul
diferenial ntre HH i PI, pornind de la dinamica sa fiziologic - este o glicoprotein a crei secreie (n
celulele Sertoli, respectiv n celulele granuloasei ovariene) crete brusc la pubertate, mimnd secreia de
gonadotropi. Ca i n cazul celorlalte teste menionate, nu sunt nc definite valorile-prag de difereniere
ntre cele dou entiti, dar o valoare a inhibinei B sub 35 pg/ml se pare c are o sensibilitate i
specificitate maxim pentru asocierea cu hipogonadismul permanent(56).
Ca i n cazul pubertii precoce, evaluarea pubertii ntrziate mai cuprinde:
Ecografie de pelvis/ testicular - care arat dimensiuni mici ale gonadelor i dau detalii despre structura
acestora; de exemplu, un aspect multifolicular al ovarelor indic probabilitatea de instalare a pubertii la
sexul feminin.
Radiografia de pumn pentru vrsta osoas va indica o vrst osoas ntrziat comparativ cu vrsta
cronologic n cazul pubertii ntrziate constituional sau al hipogonadismului hipogonadotrop
congenital, dar poate fi egal cu vrsta cronologic n cazul disgeneziilor gonadice sau al
hipogonadismelor sindromice.

47

Explorarea imagistic cerebral de nalt acuratee (CT sau RMN) este indicat n hipogonadismele cu
valori mici ale gonadotropilor, pentru identificarea unei eventuale patologii organice de regiune
hipotalamo-hipofizar.
Testarea genetic (genetic molecular, cariotip) este indicat n formele de hipogonadism
hipogonadotrop izolat la care explorarea imagistic cerebral este normal, n formele de hipogonadism
asociate cu dismorfii, n hipogonadismele hipergonadotrope fr cauze cunoscute, de tipul chimioterapiei,
interveniilor chirurgicale sau iradierii cunoscute.
Tratamentul hipogonadismului i al pubertii ntrziate
n general, terapia de fond a hipogonadismului hipogonadotrop se face cu sexosteroizi, dublat de
tratamente de stimulare a ovulaiei/ spermatogenezei, atunci cnd se dorete obinerea unui produs de
concepie.
La ambele sexe, tratamentul se ncepe cu doze mici de substituie care se cresc treptat, pe msura
evoluiei pubertare; la biei se folosesc esteri de testosteron injectabil sau testosteron transdermal, iar la
fetie se utilizeaz estradiol valerat, etinil estradiol sau estrogeni conjugai per os sau transdermic.
Terapia cu sexosteroizi este utilizat i n cazul pubertii ntrziate, unde are chiar i rol diagnostic. Se
fac cure de 3-6 luni de terapie substitutiv, dup care aceasta se ntrerupe; dac pubertatea continu s
evolueze la ntreruperea terapiei, diagnosticul de pubertate ntrziat este confirmat.

48

Bibliografie
1. Boggin BA, 1999, Patterns of human growth, 2nd ed. Cambridge, Cambrige Univ Press.
2. Greenspans Basic & Clinical Endocrinology, 9th edition. 2011. Chapter 15. Puberty.
3. Hermanussen M, editor, 2103. Auxology - studying uman growth and development. Stuttgart:
Schweizerbart.
4. Stein, Z et al. Famine and human development: The Dutch hunger winter of 1944-1945. New
York, NY, US: Oxford University Press. (1975). xx 284 pp.
5. Rogol AD, Geffner M, Hoppin A, UpToDate, Diagnostic approach to short stature, feb 2014.
6. Brook G.C.D. A Guide to the Practice of Paediatric Endocrinology, Chapter 2 Growth, pp.
18-54. Cambridge University Press, 1993.
7. http://www.who.int/childgrowth/standards/hc_for_age/en/
8. Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth. In: Melmed S, Polonsky
KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams textbook of endocrinology. 12th ed.
Philadelphia (PA): Saunders Elsevier; 2011. p. 935-1053.
9. Hall J, Froster-Iskenius U, Allanson J. Handbook of normal physical measurements. Oxford,
UK: Oxford University Press; 1989.
10. de Onis M, Onyango AW, Van den Broeck J, Chumlea WC, Martorell R. Measurement and
standardization protocols for anthropometry used in the construction of a new international
growth reference. Food Nutr Bull. 2004 Mar; 25(1 Suppl):S27-36.
11. http://www.who.int/growthref/en/
12. Prader A, Largo RH, Molinari L, Issler C. Physical growth of Swiss children from birth to 20
years of age. First Zurich longitudinal study of growth and development. Helv Paediatr Acta
Suppl. 1989 Jun; 52:1-125.
13. Argente J. Challenges in the management of short stature. Horm Res Paediatr 2016; 85:2-10.
14. Brook GD, Brown R. Handbook of Clinical Pediatric Endocrinology, 1st edition, Published
2008 by Blackwell Publishing.
15. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist, 2nd
edn. Stanford: Stanford University Press, 1959.
16. http://www.bonexpert.com/
17. Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, et al. Assessment of Skeletal Maturity and
Prediction of Adult Height (TW2 Method). London: Academic Press, 1983.
18. Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classification of genetic skeletal
disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 2015, Epub Ahead of Print.
19. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondroplasia
20. Stephure DK; the Canadian Growth Hormone Advisory Committee 2005. Impact of growth
hormone supplementation on adult height in turner syndrome: results of the Canadian
randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 90:3360-3366.
21. Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: a
guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan; 92(1):1025. Epub 2006 Oct 17.
22. Brook's Clinical Pediatric Endocrinology 6th Edition, Wiley Blackwell 2009.
23. Savage MO, Beattie RM, Camacho-Hubner C, Walker-Smith JA, Sanderson IR. Growth in
Crohns disease. Acta Paediatr Suppl 1999; 88:89-92.
24. Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, Michigami T, Tiosano D,
Mughal MZ, Mkitie O, Ramos-Abad L, Ward L, DiMeglio LA, Atapattu N, Cassinelli H,
Braegger C, Pettifor JM, Seth A, Idris HW, Bhatia V, Fu J, Goldberg G, Svendahl L,
Khadgawat R, Pludowski P, Maddock J, Hyppnen E, Oduwole A, Frew E, Aguiar M,
Tulchinsky T, Butler G, Hgler W. Global Consensus Recommendations on Prevention and
Management of Nutritional Rickets. Horm Red Paediatr 2016;85:83-106.
25. Dumitrache C. Endocrinologie Clinic. Ed Naional. 2015. ISBN 978-973-659-222-5.

49

26. Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum
concentration of growth hormone - a new inborn error of metabolism? Isr. J. Med. Sci.1966. 2
(2): 152.5.
27. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW,
Hwang D, Martin-Montalvo A, et al. Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated
with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans. Science
Translational Medicine 2011; 3 (70): 70ra13.
28. Loche S, Bizzarri C, Maghnie M, Faedda A, Tzialla C, Autelli M, Casini MR, Cappa M.
Results of early reevaluation of growth hormone secretion in short children with apparent
growth hormone deficiency. J Pediatr. 2002 Apr; 140(4):445-9.
29. Hintz RL, Hochberg Z. Failure to thrive. In Practical Algoritms in Pediatrics. 2 nd, revised ed.
Editor Z. Hichberg, Haifa, 2007.
30. Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses. Horm
Res 2007;68 (Suppl2): 1-120.
31. Venn A, Bruinsma F, Werther G, Pyett P, Baird D, Jones P, Rayner J, Lumley J. Oestrogen
treatment to reduce the adult height of tall girls: long-term effects on fertility. Lancet. 2004
Oct 23-29; 364(9444):1513-8.
32. Venn A, Hosmer T, Hosmer D, Bruinsma F, Jones P, Lumley J, Pyett P, Rayner JA, Werther
G. Oestrogen treatment for tall stature in girls: estimating the effect on height and the error in
height prediction. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jun; 68(6):926-9. Epub 2007 Nov 19.
33. Boyar R, Finkelstein J, Roffwarg H, Kapen S, Weitzman E, Hellman L. Synchronization of
augmented luteinizing hormone secretion with sleep during puberty. N Engl J Med. 1972 Sep
21; 287(12):582-586.
34. Keen KL, Burich AJ, Mitsushima D, Kasuya E, Terasawa E. Effects of pulsatile infusion of
the GABA(A) receptor blocker bicuculline on the onset of puberty in female rhesus monkeys.
Endocrinology. 1999 Nov; 140(11):5257-66.
35. Abreu AP, Dauber A, Macedo DB, Noel SD, Brito VN, Gill JC, Cukier P, Thompson IR,
Navarro VM, Gagliardi PC, Rodrigues T, Kochi C, Longui CA, Beckers D, de Zegher F,
Montenegro LR, Mendonca BB, Carroll RS, Hirschhorn JN, Latronico AC, Kaiser UB.
Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. N Engl J
Med. 2013; 368(26):2467.
36. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child.
1969; 44(235):291.
37. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child.
1970; 45(239):13.
38. https://www.endocrine.org/store/medical-instruments-and-models/orchidometer
39. Bergstrm E, Hernell O, Lnnerdal B, Persson LA.S ex differences in iron stores of
adolescents: what is normal? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995; 20(2):215.
40. Magarey AM, Boulton TJ, Chatterton BE, Schultz C, Nordin BE, Cockington RA. Bone
growth from 11 to 17 years: relationship to growth, gender and changes with pubertal status
including timing of menarche. Acta Paediatr. 1999; 88(2):139
41. McKay HA, Bailey DA, Mirwald RL, Davison KS, Faulkner RA. Peak bone mineral accrual
and age at menarche in adolescent girls: a 6-year longitudinal study. J Pediatr. 1998;
133(5):682.
42. Bailey DA, Wedge JH, McCulloch RG, Martin AD, Bernhardson SC. Epidemiology of
fractures of the distal end of the radius in children as associated with growth. J Bone Joint
Surg Am. 1989; 71(8):1225.
43. Maynard LM, Wisemandle W, Roche AF, Chumlea WC, Guo SS, Siervogel RM. Childhood
body composition in relation to body mass index. Pediatrics. 2001; 107(2):344.

50

44. Striegel-Moore RH, McMahon RP, Biro FM, Schreiber G, Crawford PB, Voorhees C.
Exploring the relationship between timing of menarche and eating disorder symptoms in Black
and White adolescent girls. Int J Eat Disord. 2001; 30(4):421.
45. Dahl RE. Adolescent brain development: a period of vulnerabilities and opportunities.
Keynote address. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1021:1.
46. Tanner JM: Trend towards earlier menarche in London, Olso, Copenhagen, the Netherlands
and Hungary. Nature 1973; 243: 95-96.
47. Rubin C, Maisonet M, Kieszak S, Monteilh C, Holmes A, Flanders D, Heron J, Golding J,
McGeehin M, Marcus M: Timing of maturation and predictors of menarche in girls enrolled in
a contemporary British cohort. Paediatr Perinat Epidemiol 2009; 23: 492-504.
48. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, Koch GG,
Hasemeier CM: Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office
practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 1997; 99:
505-512.
49. Aksglaede L, Sorensen K, Petersen JH, Skakkebaek NE, Juul A: Recent decline in age at
breast development: the Copenhagen Puberty Study. Pediatrics 2009; 123:e932-e939.
50. Bridges NA, Christopher JA, Hindmarsh PC, Brook CG. Sexual precocity: sex incidence and
aetiology. Arch Dis Child. 1994 Feb;70(2):116-8.
51. Brito VN, Batista MC, Borges MF, Latronico AC, Kohek MB, Thirone AC, Jorge BH,
Arnhold IJ, Mendonca BB. 1999. Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of
precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 84: 3539-3544.
52. Resende EA, Lara BH, Reis JD, Ferreira BP, Pereira GA, Borges MF. Assessment of basal
and gonadotropin-releasing hormone-stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric
and immunofluorometric assays in normal children. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;
92(4):1424-9. Epub 2007 Feb 6.
53. Procopiuc C, Dumitrescu C, Caragheorgheopol A, Dumitriu E, Popa M. Use of subcutaneous
triptorelin test in identifying central precocious puberty in girls. Acta Endo (Buc) 2006 2(1):
27-31 doi: 10.4183/aeb.2006.27.
54. Freire AV, Escobar ME, Gryngarten MG, Arcari AJ, Ballerini MG, Bergad I, Ropelato MG.
High diagnostic accuracy of subcutaneous Triptorelin test compared with GnRH test for
diagnosing central precocious puberty in girls. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Mar; 78(3):398404.
55. Proos LA, Hofvander Y, Tuvemo T.Menarcheal age and growth pattern of Indian girls adopted
in Sweden.I. Menarcheal age. Acta Paediatr Scand. 1991 Aug-Sep; 80(8-9):852-8.
56. Coutant R, Biette-Demeneix E, Bouvattier C, Bouhours-Nouet N, Gatelais F, Dufresne S,
Rouleau S, Lahlou N.Baseline inhibin B and anti-Mullerian hormone measurements for
diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism (HH) in boys with delayed puberty. J Clin
Endocrinol Metab. 2010 Dec; 95(12):5225-32. doi: 10.1210/jc.2010-1535. Epub 2010 Sep 8.
57. Grinspon RP, Ropelato MG, Gottlieb S, Keselman A, Martnez A,Ballerini MG, Domene HM,
ReyRA. Basal follicle-stimulating hormone and peak gonadotropin levels after gonadotropinreleasing hormone infusion show high diagnostic accuracy in boys with suspicion of
hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2811-2818.
58. Sequera AM, Fideleff HL, Boquete HR, Pujol AB, Suarez MG, Ruibal GF. Basal
ultrasensitive LH assay: a useful tool in the early diagnosis of male pubertal delay? J Pediatr
Endocrinol Metab 2002; 15:589-596.
59. Zamboni G, Antoniazzi F, Tato L. Use of the gonadotropin releasing hormone agonist
triptorelin in the diagnosis of delayed puberty in boys. J Pediatr 1995; 126:756-758.
60. Kauschansky A, Dickerman Z, Phillip M, Weintrob N, Strich D. Use of GnRH agonist and
human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from
gonadotrophin deficiency in boys. Clin Endocrinol (Oxford) 2002; 56:603-607.

51

61. Segal TY, Mehta A, Anazodo A, Hindmarsh PC, Dattani MT. Role of gonadotropin-releasing
hormone and human chorionic gonadotropin stimulation tests in differentiating patients with
hypogonadotropic hypogonadism from those with constitutional delay of growth and puberty.
J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:780-785.

52