Sunteți pe pagina 1din 52

TULBURĂRI DE CREȘTERE ȘI

DEZVOLTARE PUBERTARĂ

Asistent universitar dr. Gherlan Iuliana

2016

1
CUPRINS
CAPITOLUL 1. CREȘTEREA ȘI DEZVOLTAREA NORMALĂ .............................................. 4
I.1. Etapele creșterii fiziologice .................................................................................................. 4
Creșterea prenatală .................................................................................................................. 4
Creșterea postnatală ................................................................................................................ 4
I.2. Factorii care controlează creșterea ....................................................................................... 5
I.3. Metode de evaluare a creșterii – antropometria.................................................................... 7
CAPITOLUL II. DEFICITUL STATURAL ................................................................................ 11
II.1. CLASIFICAREA DEFICITULUI STATURAL .............................................................................. 11
II.2. ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC PARACLINIC AL COPILULUI CU STATURA
MICĂ ........................................................................................................................................ 13
I.A. STATURA MICĂ DIZARMONICĂ ........................................................................................ 16
I.B. STATURA MICĂ ARMONICĂ.............................................................................................. 16
STATURA MICĂ ARMONICĂ CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI NON-ENDOCRINE ....................... 20
STATURA MICĂ ARMONICĂ CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI ENDOCRINE ............................... 23
II.3. FALIMENTUL CREȘTERII ............................................................................................ 30
CAPITOLUL 3. STATURA ÎNALTĂ ......................................................................................... 32
CAPITOLUL IV. DEZVOLTAREA PUBERTARĂ ................................................................... 34
IV.1. DEZVOLTAREA PUBERTARĂ NORMALĂ .............................................................. 34
IV.2. TULBURĂRILE DE DEZVOLTARE PUBERTARĂ ................................................... 39
PUBERTATEA PRECOCE .......................................................................................................... 39
PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ ........................................................................................... 44
Bibliografie ................................................................................................................................... 49

2
Abrevieri
AB - astm bronșic
ACTH - hormon adrenocorticotrop
DHEAS - dehidroepiandrosteronsulfat
DHEA - dehidroepiandrosteron
DS - deviație standard
FC - fibroză chistică
GH - hormon de creștere
GHBP - proteină de legare a GH
GHR - receptor hormon de creștere
GHRH - hormon de eliberare a somatotropului
IGF1/2 - factor de creștere asemănător insulinei (de tip 1 sau 2)
IGFBP3 - proteina de legare a IGF de tip 3
IMC - indice de masă corporală
IRC - insuficiență renală cronică
MOPD - microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism (nanism primordial osteodisplazic
microcefalic)
OMS - Organizația Mondială a Sănătății
PRL - prolactină
rhGH - hormon de creștere recombinat
RMN - rezonanță magnetică nucleară
SGA - „small for gestational age” (copil mic pentru vârsta gestațională)
SNC - sistem nervos central
TSH - hormon tireotrop
UV - ultraviolete
VC - viteză de creștere

3
CAPITOLUL 1. CREȘTEREA ȘI DEZVOLTAREA NORMALĂ

Creşterea staturală este un indicator important al stării de sănătate fizică şi mintală a unui copil, precum şi
un martor al calităţii mediului psihosocial în care acesta se dezvoltă.

I.1. Etapele creșterii fiziologice

Creșterea prenatală
Prenatal, creșterea înregistrează cel mai alert ritm: suprafața corporală crește de 6x10 6 ori, în timp ce
greutatea crește de 6x1012 ori. Viteza de creștere staturală este maximă în trimestrul al II-lea de sarcină, în
timp ce în trimestrul al III-lea creșterea vizează acumularea de țesut adipos, cu accelerarea câștigului
ponderal, care devine maxim în acest trimestru.

Creșterea postnatală
Curba creșterii staturale prezintă la ambele sexe o caracteristică particulară (figura 1): în primul an de
viață, sugarii cresc în lungime cu 50%, iar greutatea se triplează; ulterior, viteza de creștere scade în
perioada copilăriei, cu un al doilea mic vârf de creștere staturală (mid-childhood growth spurt) în jurul
vârstei de 6,5-7 ani, odată cu erupția primilor molari permanenți, pentru a ajunge la un minimum chiar
înainte de instalarea pubertății(1). Viteza de creștere în perioada pubertară este din nou accelerată, cu un
vârf în jurul vârstei de 11 ani la sexul feminin (cu aproximativ un an înainte de apariția menarhei),
respectiv 13 ani la sexul masculin (corespunzător unui volum testicular de 10-12 ml, adică stadiului 3-4
Tanner). La fetițe, saltul de creştere în perioada pubertară este de circa 25 cm, în timp ce la băieți este
aproximativ 28 cm(2). La fete, după menarhă mai apare, cel mult în următorii 2 ani (până la închiderea
cartilajelor de creștere), un câștig statural de 2-12 cm, cu o medie de 5-7,5 cm.
Creșterea oaselor lungi ale membrelor se opreşte în stadiul timpuriu de adult, în timp ce creșterea
trunchiului poate continua chiar și până în cel de-al treilea deceniu de viață(3). După vârsta de 30 de ani,
talia unui individ scade în mod fiziologic cu câte 1 cm pe deceniu.
După vârsta de 4 ani, viteza medie de creştere este de 4-8 cm pe an, cu o medie de circa 7 cm la 4 ani,
respectiv 5-5,5 cm prepuber.

4
Figura 1. Variația vitezei de creștere în funcție de vârstă

I.2. Factorii care controlează creșterea

În procesul creșterii intrauterine intervin trei categorii mari de factori: factorii genetici (în prima parte a
sarcinii), factorii materno-placentari (în a doua parte a sarcinii) şi factorii hormonali (pe toată perioada
sarcinii).

1. Factorii genetici sunt reprezentați de o familie de gene „homeobox” ce controlează o clasă de proteine
care, la rândul lor, se leagă de receptorii nucleari şi determină expresia unor gene care intervin în creştere
şi diferenţiere (schelet axial, membre, tract digestiv, tract genitourinar, sistem nervos) - de exemplu: gena
SHOX (responsabilă de hipostatura din sindromul Turner, de statura mică idiopatică etc.), gena HESX-1
(responsabilă de displazia septooptică - asociere de defecte de linie mediană cu hipoplazie pituitară și
cecitate), genele PROP1 şi PIT1 (care codifică factori de creștere implicați în diferențierea hipofizară).
2. Factorii materno-placentari care controlează dezvoltarea fătului sunt: talia și vârsta mamei, sexul
fătului, starea de nutriţie a mamei, abuzul de substanţe (alcool, droguri, fumatul), bolile materne cronice,
eclampsia, infecţiile (toxoplasma, rubeola, CMV, herpes simplex, HIV), medicaţia cronică (ex.:
fenitoina).
Efectele statusului nutrițional al femeilor însărcinate asupra dezvoltării ulterioare a copiilor au fost
studiate retrospectiv pe un lot mare de copii (n = 40.000) concepuți și născuți într-o populație olandeză în
timpul unei perioade scurte de foamete din Al Doilea Război Mondial (studiul „Dutch hunger winter”)(4).
Adulții tineri care au fost expuși malnutriției în primul trimestru de sarcină au avut un IMC mai mare, în
timp ce tinerii expuși foametei în ultimul trimestru de sarcină au avut un IMC mai mic comparativ cu
adulții neexpuși, dovedind astfel că momentul deprivării nutriționale în timpul sarcinii influențează
evoluția ulterioară a individului mai mult decât carența nutrițională ca atare.
Studiile longitudinale ulterioare au confirmat asocierea dintre malnutriția din primul trimestru și riscul de
obezitate în viața adultă, însă doar la sexul feminin.
3. Factorii hormonali clasici (hormonul de creştere, hormonii tiroidieni) nu sunt implicaţi în creşterea
prenatală, acesta fiind motivul pentru care, în marea majoritate a cazurilor, copiii cu nanism hipofizar
(deficit de GH) și respectiv cei cu hipotiroidism congenital se nasc cu o lungime normală. În această
perioadă intervin însă o serie de factori de creştere:
- factori de creștere „insulin-like” (IGF2 are o importanță mai mare decât IGF1, spre deosebire de
perioada postnatală, în care rolul IGF2 este neglijabil, în timp ce IGF1 devine principalul efector al
hormonului de creștere); insulina acționează pe receptorul factorului de creștere de tip IGF1
(hiperinsulinemia explică macrosomia feţilor cu mame diabetice);
- factorul de creştere fibroblastică (FGF) - acondroplazia este explicată prin activarea receptorului
FGF3R, care inhibă creșterea oaselor lungi;
- factorul de creştere epidermică (EGF) - scăderea numărului/ afinităţii receptorului EGF placentar este
cauza hipotrofiei staturo-ponderale a feților proveniți din mame fumătoare.
Se descriu două entități legate de greutatea/ talia mică la naștere, parțial superpozabile:
- copilul născut SGA („small for gestational age”; mic pentru vârsta gestațională), care se definește prin
greutatea sau/şi talia la naştere sub -2 DS pentru vârsta gestațională și sex (există nomograme în acest
sens);
- copilul cu retard de creștere intrauterină (IUGR; „intrauterine growth retardation”), care se definește ca
un făt cu viteză de creştere intrauterină mică; copiii cu IUGR se vor naște mici pentru vârsta gestațională,
dar un copil născut SGA nu a avut obligatoriu și retard de creștere intrauterină.

În perioada postnatală creșterea este controlată de aceleași categorii de factori: factori genetici, factori
hormonali şi factori generali (nutriționali, psihosociali, boli cronice).

5
1. Factorii genetici care intervin în creșterea postnatală se referă, în primul rând, la talia-țintă genetică; în
primii 2 ani de viaţă se stabileşte relaţia cu talia-ţintă genetică printr-un fenomen de creştere de tip
recuperator („catch-up”) sau inhibitor („catch-down”), stabilindu-se un coeficient de corelaţie de 0,7-0,8.
Practic, după vârsta de 2 ani, copiii sănătoși „se așază” pe curba de creștere corespunzătoare potențialului
genetic.
2. Factorii hormonali clasici intervin mult mai puternic în creșterea postnatală decât în cea prenatală.
a) Hormonul de creștere (somatotrop) este cel mai important factor endocrin de promovare a creșterii;
este secretat de hipofiză după un pattern pulsatil la interval de 3-4 ore, cu durată de 1-2 ore și cu un vârf
de secreție în prima parte a nopții, în timpul somnului cu unde lente; este transportat în plasmă cu ajutorul
unei proteine de legare (GHBP), iar majoritatea efectelor sale în perioada postnatală se exercită prin
intermediul IGF1 sintetizat la nivel hepatic (figura 2).
IGF1 - un polipeptid cu 70 aminoacizi - este produs în principal la nivelul ficatului, dar și în majoritatea
celorlalte țesuturi, secreția sa fiind dependentă nu doar de hormonul de creștere, ci și de factorii
nutriționali.
IGF1 circulă legat în plasmă de o serie de proteine de legare (IGFBP; „IGF-binding proteins”), dintre care
cea mai importantă este IGFBP3, sintetizată tot la nivel hepatic (sinteză dependentă de GH, IGF1 şi de
factorii nutriționali).
IGF1 se leagă de un receptor transmembranar asemănător celui insulinic și determină o cascadă de
evenimente intracelulare având ca rezultat diviziunea și diferențierea celulară. Principalul său efect este
stimularea creșterii liniare la nivelul cartilajului de creștere.
b) Hormonii tiroidieni au atât efecte directe pe cartilaj, cât și efecte indirecte, prin stimularea secreţiei de
GH.
c) Hormonii sexuali sunt responsabili de saltul de creştere pubertar, facilitând acțiunea somatotropului
aspra cartilajelor de creștere.
d) Hormonii glucocorticoizi - excesul lor exogen sau endogen opreşte creşterea, iar acest efect este
evident înaintea creşterii ponderale; deficitul lor (insuficiența corticosuprarenală) nu influenţează
creşterea staturală.

6
Figura 2. Fiziologia axului GH-IGF1

3. Alți factori care intervin în creșterea postnatală sunt: factorii socioeconomici (sărăcia este cea mai
frecventă cauză de hipostatură), factorii nutriţionali (malnutriţia, dietele vegetariene), factorii psihologici
(nanismul psihosocial/ de deprivare maternă), bolile cronice (cardiace, pulmonare, digestive,
hematologice, renale, copiii mamelor HIV-pozitive).
Fiecare din categoriile de factori amintite au o pondere diferită, în funcție de momentul creșterii
postnatale:
- în perioada de sugar, axa GH-IGF1 are un rol redus, principalii determinanţi ai creşterii fiind
factorii nutriţionali;
- după vârsta de 3-4 ani, factorii determinanţi ai creşterii devin hormonul de creştere și hormonii
tiroidieni.
Accelerarea creșterii staturale la pubertate se datorează:
• axei GH-IGF1 - se produce creşterea amplitudinii secreţiei de GH şi a secreţiei totale de IGF1,
care atinge un vârf seric la circa un an de la saltul de creştere;
• hormonilor sexuali care au efecte directe pe cartilaj, dar și efecte indirecte, prin creşterea
amplitudinii secreţiei de GH:
• hormonilor tiroidieni - este nevoie de un status tiroidian normal pentru a se produce creșterea
pubertară.

I.3. Metode de evaluare a creșterii – antropometria

Măsurarea taliei: copilul cu vârsta sub 2 ani va fi măsurat cu ajutorul pediometrului, în decubit dorsal
(figura 3A), tehnica presupunând participarea a două persoane. Occiputul va fi plasat în contact cu
extremitatea fixă a pediometrului, iar capul va fi menținut (prin compresie blândă pe urechi) astfel, încât
planul Frankfurt să fie perpendicular pe planul orizontal; un al doilea examinator va aplica cu una din
mâini o compresiune blândă dar fermă asupra genunchilor pentru a-i menține în extensie, iar cu cea de-a
doua mână va alipi partea mobilă a pediometrului de fața dorsală a picioarelor.
Copilul cu vârsta de peste 3 ani va fi măsurat în ortostatism, cu ajutorul stadiometrului Harpenden sau al
stadiometrului mobil atașat de perete (figura 3B). Între 2 și 3 ani, ambele tehnici de măsurare (decubit
dorsal, respectiv ortostatism) sunt utilizate și validate, cu mențiunea că diferența de talie între cele două
tehnici este de 1,25 cm în favoarea celei măsurate în clinostatism.
Măsurătoarea corectă a taliei în ortostatism se realizează astfel: se îndepărtează toate clamele sau
ornamentele de la nivelul extremității cefalice, copilul este descălțat și este poziționat cu călcâiele
apropiate între ele lipite de perete și cu tălpile îndepărtate anterior la un unghi de 60 de grade; genunchii
vor fi poziționați în extensie, omoplații drepți și lipiți de planul peretelui; capul trebuie poziționat astfel,
încât planul Frankfurt (linia care trece prin porțiunea inferioara a orbitelor și prin marginea superioară a
meatului auditiv extern) să fie orizontal și perpendicular pe perete, iar partea dorsală a capului de
asemenea lipită de perete (figura 3 B, C, prelucrare după Rogol AD et al.(5)).
Măsurătorile se vor efectua dimineaţa (diferența dintre talia de dimineață și cea de seară este de minimum
8 mm(3)); se vor efectua trei măsurători la interval de 5 minute și se va calcula media lor.
Monitorizarea creșterii se va face prin măsurători efectuate la un interval de minimum 3 luni, optim la 6
luni(6). Estimarea vitezei de creștere presupune măsurarea taliei la un interval de timp suficient de lung,
încât creșterea produsă să fie mai mare decât de două ori eroarea cumulativă a celor două măsurători; cum
eroarea unei măsurători este de ± 2 mm, eroarea cumulativă a celor două măsurători va fi de 8 mm. Este
de preferat deci ca intervalul de timp la care se face măsurătoarea să permită atingerea unei diferențe de
înălțare de 1,6 cm - această viteză de creștere se întâlnește la sugari într-o lună, dar la preadolescență se
poate derula în 4 luni.

7
De aceea, nu este indicat ca viteza de creștere să fie estimată prin măsurători efectuate la 3 luni - dacă un
copil pare a fi crescut în 3 luni 1,2 cm, viteza de creștere anuală va fi de 4,8 cm; dar la o eroare de 8 mm
între măsurători, ea ar putea fi, de fapt, între 4 x 0,4 = 1,6 cm și 4 x 2 = 8 cm/an(6).
Circumferinţa craniană. Perimetrul cranian este evaluat, în general, la copii cu vârsta de până la 5 ani și
se raportează la valorile normale pentru vârstă și sex(7); se măsoară la nivelul celei mai mari circumferinţe
a capului: partea cea mai proeminentă a boselor frontale (1-2 cm deasupra sprâncenelor) și respectiv zona
cea mai proeminentă a occiputului.
Talia în şezut („sitting height”). Este o măsură a lungimii trunchiului și un indicator al simetriei între
segmentele corporale. Talia șezândă este echivalentă cu distanța vertex-pube; indicele pube-sol se obține
scăzând din talia totală distanța vertex-pube. Raportul vertex-pube/ pube-sol este de 1,72 la nou-născuți și
scade treptat până la 0,92 la adulții caucazieni(8,9). O distanță vertex-pube scăzută se va întâlni în statura
mică determinată de displaziile scheletale, în disgeneziile gonadale sau în hipotiroidismul congenital/
dobândit în copilăria mică și necompensat prin tratament.
Talia în șezut se măsoară cu ajutorul unui dispozitiv special, asemănător stadiometrului Harpenden, cu
extremitatea craniană mobilă, copilul fiind așezat în șezut pe o masă specială cu faţa dorsală a
genunchilor alipită de masă și cu picioarele sprijinite pe o treaptă reglabilă pe înălţime.
Apertura (anvergura) braţelor se măsoară cu membrele superioare perfect întinse în plan orizontal, între
vârfurile mediusurilor (normal ≤ talie + 5 cm). Anvergura brațelor depășește talia în cazul pacienților cu
hipogonadism sau al celor cu sindrom Marfan (a se vedea figura 3).

8
A

Partea mobila a
stadiometrului Partea fixă a
stadiometrului
Privirea în față,
plan Frankfurt
orizontal

Capul,
Examinatorul ține umerii și
blând bărbia în fesele în
această poziție contact cu
planul
vertical

B C

Descălțat, călcâiele
apropiate

Figura 3. Tehnica măsurării corecte (A. Copil sub 2 ani; B. Copil peste 3 ani; C. Planul Frankfurt) -
prelucrare după AD Rogol, M. Geffner, A Hoppin, UpToDate, Diagnostic approach to short stature,
feb 2014. Copyright@UpToDate 2016

Exprimarea statistică a taliei măsurate şi raportarea la normal


Evaluarea auxologică a unui copil presupune efectuarea de măsurători la un moment dat, dar și urmărirea
în timp a modului cum crește respectivul copil, cu evaluarea vitezei de creștere și a eventualelor devieri
de la canalul normal de creștere.
Talia este un parametru normal distribuit (distribuție gaussiană). Dimensiunile unui individ raportate la
dimensiunile populației din care provine se exprimă în percentile sau în deviații standard față de medie.
Percentila arată ce procent din observații (din persoanele de aceeași vârstă și sex) au o valoare mai mică
(dacă un copil are o talie aflată pe percentila 25, înseamnă că 25% din copiii de aceeași vârstă și sex vor
avea o înălțime mai mică decât a sa).
Deviația standard reprezintă abaterea față de media populațională a taliei unui individ(3).
Corespondența dintre percentile și deviații standard este redată în tabelul 1.
Se consideră că talia normală a unui grup populațional de o anumită vârstă și sex este cuprinsă între -2 și
+2 DS față de medie. Dar, conform tabelului 1, doar 97,7% din populația sănătoasă este cuprinsă în acest
interval, existând 2,3% dintre persoane cu talie în afara acestor limite, fără a avea însă vreo patologie
asociată; aici intervine rolul evaluării paraclinice a copiilor cu talie sub -2 DS în diferențierea normalului

9
de patologic. Tot din tabel reiese că o persoană cu talie sub -3,33 DS față de medie este în mod sigur în
afara limitelor de normal, deoarece 100% din populația de referință are o talie cuprinsă între -3,33 și
+3,33 DS.
De asemenea, percentila 5, aflată la -1,65 DS, este încă în limite normale și nu necesită evaluarea
deficitului statural decât dacă asociază și o viteză de creștere redusă.

Tabelul 1. Echivalența între DS și percentile (prelucrare din Hermanussen M., 2013(3))


SDS % SDS % SDS %
2,33 99 3,33 100 2,50 99,4
2,88 97 2,67 99,6 2 97,7
1,65 95 2 97,7 1,50 93,3
1,28 90 1,33 90,9 1 84,1
0,67 75 0,67 74,8 0,50 69,1
0 50 0 50 0 50
-0,67 25 -0,67 25,2 -0,50 30,9
-1,28 10 -1,33 9,1 -1 15,9
-1,65 5 -2 2,3 -1,50 6,7
-1,88 3 -2,67 0,4 -2 2,3
-2,33 1 -3,33 0 -2,50 0,6

Taliile măsurate ale copiilor se compară cu referințele/ standardele pentru vârstă și sex. Referința
reprezintă felul în care cresc copiii dintr-o anumită populație, în timp ce standardul este felul în care ar
trebui să crească copiii dintr-o populație(10) în condiții socioeconomice ideale.
Aceste standarde și respectiv referințe sunt reprezentate fie sub formă de tabele care indică percentilele și
respectiv deviațiile standard pentru fiecare grupă de vârstă și sex (Anexa 1), fie sub forma curbelor de
creștere (Anexa 2). Acestea din urmă permit atât raportarea la taliile normale ale copiilor din același grup
populațional, cât mai ales monitorizarea creșterii staturale și raportarea lor la normal (Anexa 2).
Exprimarea taliei unui copil în DS față de media pentru vârstă și sex se face utilizând tabelele de referință
(Anexa 1) și formula de mai jos:

DS talie = (talia actuală copil - talia medie vârstă) / valoarea deviaţiei standard talie pentru
vârstă

Un copil cu talia sub -2 DS față de media pentru vârstă și sex se definește ca fiind hipostatural, în timp ce
un copil cu talie peste +2 DS va fi denumit hiperstatural (dar, atenție, așa cum s-a arătat mai sus, 2,3%
dintre copiii sănătoși au o talie în afara acestor limite, conform definiției statistice anterioare).
Un exemplu de standard de creștere sunt curbele OMS realizate în 2006 prin studiul „Multicenter Growth
Reference Study” (MGRS) desfășurat în perioada 1997-2003, pentru intervalul de vârstă 0-2 ani. S-au
măsurat copii din 5 state diferite ca statut socioeconomic (Brazilia, Ghana, India, Norvegia, Oman) și din
California, dar au fost incluși doar copiii care îndeplineau anumite condiții (considerate a fi optime de
creștere). Au fost excluși copiii din clase socioeconomice precare, cei alăptați la sân pentru o perioadă
mai mică de 12 luni, copiii proveniți din mame care au fumat în timpul sarcinii sau alăptării şi copiii cu
comorbidități cunoscute a afecta creșterea. Pentru intervalul de vârstă 2-19 ani s-au actualizat (cu date din
studiul MGRS) referințele National Center for Health Statistics (NCHS)/ WHO din 1977, rezultatele
fiind publicate ca referințe OMS pentru intervalul de vârstă 5-19 ani în 2007(11); singurul criteriu de
excludere în acest studiu a fost greutatea mică la naștere.
În practica curentă, în lipsa unor date românești actualizate, se folosesc standardele (pentru 0-2 ani) și
referințele (pentru 2-19 ani) OMS(11), dar și referințele lui Prader et al.(12), acestea din urmă având
avantajul de a avea valori normale și pentru viteza de creștere, nu doar pentru talie (Anexa 1).

10
În afara taliei măsurate la un moment dat, mai sunt importante raportarea la talia-țintă genetică (TTG) și
calcularea vitezei de creștere (VC).
Cele mai utilizate formule de calcul al taliei-țintă genetice sunt:

Talia fetiței = (talie mamă + talie tată)/2 – 6,5 cm

Talia băiețelului = (talie mamă + talie tată)/2 + 6,5 cm

Abaterea acceptată ca fiziologică de la această medie calculată este de +/- 8,5 cm la sexul feminin,
respectiv +/- 10 cm la sexul masculin.

În deviații standard, calculul taliei-țintă genetice se realizează astfel:

Talia-țintă genetică (DS) = [talie mamă (DS) + talie tată (DS)]/2 x 0,72.

Este importantă raportarea taliei copilului la talia-țintă genetică, în acest fel identificându-se copiii cu talie
mică familială.
De exemplu, dacă talia mamei = -2 DS față de medie, iar talia tatălui = -1,8 DS, talia-țintă genetică a
copilului va fi = (-2-1,8) x 0,72 = -1,4 DS.
Dacă la momentul evaluării, copilul va avea o talie = -2 DS, foarte probabil acesta este un copil sănătos,
talia sa fiind, de fapt, doar cu 0,6 DS în urma taliei-țintă genetice.
În sens invers, dacă talia-țintă genetică a unui copil este +1, 6 DS, iar la momentul evaluării talia sa este la
-0,6 DS pentru media de vârstă, acest copil va trebui evaluat, talia sa fiind, de fapt, la - 2,2 DS în raport cu
TTG (a se vedea mai jos criteriile de inițiere a investigațiilor pentru deficitul de GH).
Creșterea este un proces dinamic, astfel încât viteza de creștere staturală este un alt parametru important
în aprecierea auxologică a unui copil. O viteză de creștere sub 4 cm pe an în intervalul de vârstă 4-8 ani
necesită evaluare, indiferent de talia copilului.

CAPITOLUL II. DEFICITUL STATURAL

Deficitul statural este definit ca talia sub -2 DS pentru vârstă și sex. Prevalența deficitului statural este
estimată la 3-5%, iar cea a deficitului de GH, la 1 la 4.000 de cazuri(13).

II.1. CLASIFICAREA DEFICITULUI STATURAL


În ansamblu, se consideră că 95% din cazurile de hipotrofie staturală se datorează unor cauze non-
endocrine, pentru ca doar 5% din cauzele de hipostatură să fie endocrinologice(14) (figura 4).

Figura 4. Etiologia deficitului statural la copiii școlari (prelucrare din Brook GD et al.(14))

Etiologie deficit statural copii vârstă şcolară

95% cazuri nonendocrine 5% cazuri endocrine


 37% statură mică familială  3% - deficit de GH
 27% întârziere constituţională de  <1% - hipotiroidism
creştere  1% - sindrom Turner
 17% asocierea acestora 11  Alte (rare): hipercorticism,
 9% boli cronice pseudohipoparatiroidism
Pentru o ușurință a clasificării etiologice, tipurile de deficite staturale se pot împărți în hipotrofii
staturale cu etiologie cunoscută sau cu etiologie necunoscută (așa-numita statură mică idiopatică)(13).

STATURA MICĂ DE ETIOLOGIE CUNOSCUTĂ

A. Disproporționată
Congenitală – displaziile scheletale.
Dobândite – malformații, radioterapie, tumori etc.

B. Proporționată cu debut prenatal (născuți SGA)

Factori fetali:
- cromozomopatii (Turner, Down, Prader Willi etc.);
- sindromice (Silver-Russel, Cornelia de Lange, Noonan etc.);
- nanism primordial (MOPD I, II, III).
Factori dependeți de unitatea materno-fetală
Factori maternali:
- malnutriția;
- drogurile, alcoolismul, medicația cronică;
- patologia cardiacă;
- infecțiile congenitale (TORCH).

C. Proporțională cu debut postnatal

Malnutriția (adeseori asociază greutate mică).


Bolile cronice infecțioase (adeseori asociază greutate mică).
Afecțiuni organice non-endocrine (adeseori asociază greutate mică):
- gastrointestinale (boala celiacă, boala Crohn, fibroza chistică, sindromul de intestin scurt
etc.);
- hepatice (atrezia biliară, hepatita cronică, transplantul hepatic etc.);
- renale (glomerulare, interstițiale, tubulare etc.);
- pulmonare (fibroza chistică, AB, displazia bronhopulmonară, apneea obstructivă etc.);
- metabolice (diabetul zaharat necontrolat);
- hematologice (anemia severă cronică, hemocromatoza);
- oncologice (leucemii, limfoame, tumori ale SNC, transplant medular etc.);
- afecțiuni ale SNC (mielomeningocel, retard mintal, paralizia idiopatică cerebrală etc.);
- boli reumatologice (artrita cronică juvenilă, lupus eritematos sistemic etc.).

Afecțiuni endocrine (cu greutate adecvată taliei sau chiar supraponderalitate):


- afecțiuni ale axei GH-IGF1;
- hipotiroidism;
- hipercortizolism;
- pseudohipoparatiroidism;
- rahitismul dobândit (hipocalcemic, hipofosfatemic);
- pubertatea precoce.

Cauze psihosociale.

12
STATURA MICĂ DE ETIOLOGIE NECUNOSCUTĂ

A. Variante normale de hipostatură:


- statura mică familială;
- întârzierea constituțională de creștere și dezvoltare pubertară;
- combinația celor de mai sus.

B. Cauze încă necunoscute

Algoritmul de diagnostic orientativ între etiologiile staturii mici din clasificarea precedentă este redat în
figura 5 (prelucrare după Argente J, 2016(13)).

Figura 5. Algoritm de diagnostic diferențial între clasele etiologice ale staturii mici

II.2. ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC PARACLINIC AL COPILULUI CU STATURA MICĂ

Criteriile clinice de inițiere a evaluării staturii mici sunt următoarele(6,13):


- statură mică severă ( ≤ -3DS);
- înălţimea ≤ -2 DS faţă de talia medie parentală;
- talia prezisă ≤ 5 cm comparativ cu TTG;
- oprirea creșterii staturale;
- viteza de creștere încetinită > 2-3 ani;
- vârsta osoasă întârziată comparativ cu vârsta cronologică > 2 ani;
- prezența dismorfiilor, afectarea proporției segmentelor corporale;

13
- semne și simptome sugerând patologie cronică;
- semne și simptome care indică leziuni intracraniene (sindrom poliuro-polidipsic);
- semne și simptome neonatale indicând deficitul de GH (asociere de hipoglicemie neonatală persistentă,
micropenis, icter prelungit);
- descoperirea întâmplătoare de anomalii ale regiunii hipotalamo-hipofizare;
- niveluri serice scăzute de IGF1;
- niveluri serice scăzute de IGFBP3 (sugar și copil mic).

EVALUAREA INIȚIALĂ

Anamneză
- talia părinților, preferabil măsurată de cadrul medical, nu declarată, pentru calculul taliei-ținte
genetice;
- istoricul de consangvinitate;
- existența hipostaturii/ dismorfiilor/ sindroamelor cunoscute în familie;
- istoric gestațional (evenimente materne/ terapie în timpul sarcinii), istoricul nașterii, evenimente
obstetricale/ perinatale, lungime, greutate, perimetrul cranian la naștere (preferabil documentate, nu
doar anamnestic), indicele Apgar;
- dezvoltarea psihomotorie, istoric de hipotonie în perioada de sugar (hipotonia și deficitul ponderal în
perioada de sugar la un copil cu exces ponderal, deficitul statural şi retardul mintal în momentul
prezentării la medic sugerează sindrom Prader-Willi);
- existența tulburărilor alimentare în perioada de sugar/ copil mic;
- istoric de afecțiuni/ terapii cronice (ex: tratamentul cronic cu corticoizi determină întârzierea
creșterii, terapia cronică cu anticonvulsivante se asociază cu scăderea activării vitaminei D și cu
apariția rahitismului);
- istoricul creșterii staturale (curba de creștere); atunci când acesta nu este documentat medical, se vor
pune întrebări de tipul: „Copilul dumneavoastră a fost întotdeauna mic comparativ cu copiii din
grupa sa de vârstă, sau a rămas în urma lor doar în ultima perioadă?”; „Este nevoie să schimbați
hainele de la un sezon la altul pentru că îi rămân mici?”;
- existența semnelor/ simptomelor care sugerează o patologie organică craniană: cefaleea recurentă,
stereotipă, ingestia crescută de lichide, tulburările de vedere.

Examenul clinic
- măsurarea taliei şi greutăţii, evaluarea statusului nutrițional (indicele de masă corporală), perimetrul
cranian;
- evaluarea eventualelor dismorfii scheletale/ fenotipice;
- măsurarea segmentelor corporale (talia șezândă, anvergura brațelor);
- evaluarea statusului pubertar conform clasificării Tanner (a se vedea mai jos).

Evaluarea vârstei osoase și a taliei adulte prezise, apoi compararea acesteia cu talia-țintă genetică

Post-partum, epifizele oaselor lungi se osifică într-o ordine predictibilă, astfel încât, comparând gradul de
osificare a epifizelor unui copil cu standardele de normal pentru vârstă şi sex, se obţine aşa-numita „vârstă
osoasă”. Estimarea vârstei osoase se face prin radiografie de carp (pumn) mână nondominantă, iar
rezultatul obținut se traduce în „vârsta osoasă” prin mai multe metode, cea mai uşoară și mai populară
fiind compararea aspectului radiologic obținut cu imaginile din atlasul Greulich și Pyle (15), în care sunt
redate aspectele radiologice normale ale carpului la vârste succesive pentru cele două sexe.
Este de subliniat că doza de radiații X necesară pentru realizarea unei astfel de radiografii este extrem de
mică, echivalentă cu iradierea din timpul unui minut de zbor cu avionul(16), astfel încât teama părinților (și
a clinicienilor) faţă de această investigație este nejustificată. Ordinea de apariție a nucleilor de osificare a
carpului și denumirile acestora sunt redate în figura 6.

14
Figura 6. Ordinea de apariție a nucleilor de osificare ai oaselor carpului (1 – os capitat, 2 – os cu
cârlig, 3 – os piramidal, 4 – os semilunar, 5 – os trapez, 6 – os trapezoid, 7 – os scafoid, 8 – os
piramidal)

Estimarea vârstei osoase orientează uneori spre diagnosticul etiologic al staturii mici (de exemplu, în
nanismul din bolile cu malabsorbție sau din hipotiroidism, vârsta osoasă este mult mai mică decât vârsta
cronologică, dar și decât vârsta taliei, ceea ce înseamnă că maturizarea osoasă este întârziată raportat la
câștigul de talie; în nanismul hipofizar și în întârzierea constituțională de creștere și dezvoltare pubertară,
vârsta osoasă este, de asemenea, întârziată comparativ cu vârsta cronologică, dar este superpozabilă peste
vârsta taliei; în sindromul Turner, vârsta osoasă este apropiată de vârsta cronologică a pacientei).
O a doua utilitate a vârstei osoase este în estimarea prognosticului taliei adulte. Există numeroase modele
de predicție a taliei adulte, care iau în calcul diverși parametri antropometrici, dar talia actuală, sexul,
vârsta cronologică și vârsta osoasă sunt întâlnite în toate aceste modele.
O formulă de predicție a taliei finale este metoda Tanner Whitehouse(17), care utilizează formula:

Talia adultă prezisă = a× T (cm) + b× VC (ani) + c× VO (ani) + k,

Unde: a = coeficient talie; b = coeficient vârstă cronologică; c = coeficient vârstă osoasă; k = constantă,
toate aceste constante regăsindu-se în tabele speciale(17), iar T = talia actuală; VC = vârsta cronologică
actuală; VO = vârsta osoasă.
Estimarea taliei adulte este importantă, deoarece un decalaj între talia adultă prezisă și TTG mai mare de
5 cm este o indicație de evaluare a hipostaturii (a se vedea mai sus).

Evaluări biochimice
Explorarea paraclinică de screening indicată în hipotrofiile staturale va cuprinde (Argente J, 2016(13)):
- hemogramă, biochimie generală cu electroliți, calcemie, fosfatemie;
- examen de urină;
- feritina;
- anticorpii diagnostici de boală celiacă;
- TSH, freeT4;
- IGF1 (copii peste 3 ani), IGFBP3 (copii sub 3 ani);
- cariotip la fetițe cu statură mică la care nu s-a identificat altă etiologie a deficitului statural, la băieți în
anumite situații (ex.: dismorfii).

Evaluările specifice
Vor cuprinde investigații amănunțite, în funcție de suspiciunea de diagnostic (de exemplu, testele
dinamice pentru evaluarea axului GH-IGF1 - a se vedea mai jos).

15
STATURA MICĂ CU ETIOLOGIE CUNOSCUTĂ

I.A. STATURA MICĂ DIZARMONICĂ

Displaziile scheletale (osteocondrodisplaziile)


Sunt descrise în literatură un număr de peste 436 de displazii scheletale, grupate în 42 de tipuri (pe criterii
clinice, radiologice, biochimice și moleculare; ediția a 9-a clasificărilor - Bonafe L et al., 2015(18)).
Cele mai frecvente și mai recognoscibile sunt următoarele:
Acondroplazia (lipsa formării cartilajului) se datorează unei mutații a genei receptorului pentru factorul
de creștere fibroblastică 3 (FGF3R), care determină sinteza unei proteine hiperactive, ce nu permite
transformarea cartilajului în os și astfel împiedică creșterea în lungime a oaselor lungi; în 80% din cazuri
este mutație de novo, are transmitere autozomal-dominantă și penetranță completă.
Talia adultă atinsă este, în medie, de 131 cm la sexul masculin, respectiv 124 cm la sexul feminin(19).
Caracteristicile clinice principale sunt: hipostatură dizarmonică cu cap, trunchi și abdomen de dimensiuni
normale, membre scurte prin scurtarea îndeosebi a segmentului său proximal, degete scurte, pătrate, capul
mare cu fruntea proeminentă, cu bose frontale, hipoplazia viscerocraniului, baza nasului turtită, cifoză sau
lordoză. Este, de asemenea, caracteristică mâna „în trident”, cu scurtarea celui de-al treilea metacarp,
devierea ulnară a celui de-al patrulea și devierea radială a degetului mare. Dezvoltarea mintală este
normală.
Tratamentul cu hormonul de creștere recombinat reușește să promoveze doar alungirea coloanei
vertebrale cu creșterea trunchiului și cu accentuarea asimetriei, dar cu risc crescut de subluxație atlanto-
axială (C1-C2).
Hipocondroplazia este o formă atenuată de acondroplazie, cu forme clinice variabile, uneori nefiind
evidentă clinic până la adolescență, când nu se poate realiza saltul de creștere pubertară. Talia atinsă este
de 145-165 cm la sexul masculin, respectiv 130-150 cm la sexul feminin. Modificarea radiologică
caracteristică este scurtarea distanței interpedunculare între vertebrele L1 și L5, cu scurtarea concomitentă
a pediculilor vertebrali, scurtarea și lățirea colului femural, scurtarea moderată a tibiei, cu fibulă
disproporționat de lungă, scurtarea moderată a humerusului.
Displazia spondiloepifizară
Se datorează mutației autozomal-dominante a genei de colagen COL2A1, cu scăderea numărului de
fibrile de colagen; pacienții au trunchi mic, vertebre plate, anomalii epifizare/ metafizare variate, asociază
afectări oculare (degradare de corp vitros) și au risc de subluxaţie C1-C2 cu compresie medulară.

I.B. STATURA MICĂ ARMONICĂ

I.B.1. De origine prenatală (copiii născuți SGA)


Prin definiție, copiii născuți SGA au lungime și/sau greutate mai mică sau egală cu 2DS sub media pentru
vârsta gestațională (≤ - 2 DS). 80-90% din copiii născuți SGA vor recupera deficitul statural în perioada
de sugar/ copilăria mică, dar circa 10-20% din ei vor rămâne cu talie sub -2 DS în perioada copilăriei, iar
50% vor fi hipostaturali și la vârsta adultă. Riscul de perpetuare a hipostaturii în perioada copilăriei este
mai mare la copiii născuți cu greutate și lungime mică, în comparaţie cu cei care au doar deficit ponderal
la naștere.
În 40% din cazuri, etiologia greutății/ lungimii mici la naștere nu este cunoscută; în o treime din cazuri
sunt incriminați factori fetali (cromozomopatii: sindrom Turner, sindrom Prader-Willi, sindrom Down,
alte anomalii genetice moleculare cu expresie sindromică: sindrom Silver Russel, sindrom Seckel,
sindrom Noonan, nanismele primordiale: nanisme severe prin mutațiile unor gene implicate în replicarea
cromozomială).
Dintre nanismele de origine prenatală, ne vom opri la câteva etiologii sindromice, care necesită abordare
interdisciplinară.

16
Cromozomopatii (sindromul Turner, sindromul Down şi sindromul Prader-Willi)

Sindromul Turner
Este o cromozomopatie (absența unui gonozom X) caracterizată prin triada: statură mică, disgenezie
gonadală, aspect malformativ. În 50% din cazuri, pacientele cu sindrom Turner au cariotip 45 XO, în 20-
30% din cazuri au mozaicism cu o linie celulară 45 XO, pentru ca în restul cazurilor să fie prezenți ambii
cromozomi X, dar unul dintre ei să aibă anomalii structurale care implică regiunea sa pseudoautozomală
(porțiunea distală a brațului scurt al cromozomului X). Cauza deficitului statural în sindromul Turner este
haploinsuficiența genei SHOX, genă aflată la nivelul brațului scurt al cromozomului X, în regiunea
pseudoautozomală. Această genă codifică proteina SHOX, care este un factor de transcripţie ce
controlează expresia altor gene necesare dezvoltării scheletale, mai ales a membrelor; pacientele cu
sindrom Turner vor avea, în consecință, raportul vertex-pube/ pube-sol supraunitar, precum și o serie de
malformații scheletale de tipul cubitus valgus, genu valgum, scurtarea metacarpianului 4 (figura 7),
deformarea Madelung a antebrațului - caracterizată prin afectarea creșterii feței ulnare și anterioare a
epifizei distale a radiusului, cu scurtarea radiusului și hipertrofia relativă și subluxația capătului distal al
ulnei, care devine proeminent înspre posterior.
Mutațiile heterozigote ale genei SHOX sunt incriminate și în 2,4% din nanismele de cauză necunoscută
(idiopatice).
Deficitul statural în sindromul Turner netratat la vârsta adultă este, în medie, de -3,1 DS (20 cm), iar
terapia cu hormon de creștere determină un câștig de talie de circa 7,3 cm(20).
Manifestările fenotipice ale sindromului Turner cuprind: talie mică, facies triunghiular cu hipertelorism,
fante palpebrale antimongoloide, ptoză palpebrală, boltă palatină ogivală, urechi jos inserate, gât palmat,
implantarea joasă a părului la nivelul cefei, maxilar îngust, erupţie dentară întârziată, torace în formă de
scut, cu mameloane îndepărtate, limfedem congenital pe fața dorsală la picioare și gambă, unghii scurte și
convexe, tendința de a forma cheloid, număr crescut de nevi pigmentari pe piele, IQ variabil.

Figura 7. Malformații scheletale în sindromul Turner (arhiva personală)

Malformațiile asociate sunt reprezentate de:


- malformații cardiace (afectarea cordului stâng): bicuspidia aortică, coarctația de aortă,
dilatația aortică, hipertonie simpatică cu tahicardie sinusală, hipertensiune arterială;
- malformații renale: rinichi în potcoavă, rinichi ptozat/ malrotat, duplicația pielo-caliceală;

17
- afecțiuni ale sistemului digestiv: malocluzie, probleme de inserție dentară, risc de boală
celiacă, afectare hepatică nespecifică cu citoliză hepatică;
- orizontalizarea conductului auditiv extern, cu otite recurente, hipoacuzie de conducere și
neurosenzorială;
- afecțiuni metabolice: intoleranță la glucoză/ diabet zaharat, dislipidemie, risc de boală
celiacă.
Din cauza comorbidităților, la momentul diagnosticului, dar și în dinamică, un screening medical corect și
complet al pacientelor cu sindrom Turner va cuprinde o evaluare medicală interdisciplinară (tabelele 2 şi
3)(21).

Tabelul 2. Protocol de evaluare clinico-paraclinică a pacientelor cu sindrom Turner(21)


Inițial În dinamică
Evaluare auxologică și a statusului pubertar Evaluare auxologică la 6 luni

Evaluare cardiovasculară (a se vedea tabelul 3)


În funcție de patologie
Măsurarea tensiunii arteriale anual, mai frecvent
dacă urmează terapie
Ecografie renală În funcție de patologie
Testarea auzului La 1-5 ani
Evaluarea funcției tiroidiene (TSH, freeT4, Anual
ATPO)*
Anticorpi boală celiacă* La 2-5 ani
Funcție hepatică* Anual
Glicemie à jeun, profil lipidic** Anual
Evaluare ortodontică Conform indicațiilor inițiale
* - peste vârsta de 4 ani
** - peste vârsta de 10 ani

Tabelul 3. Evaluarea și monitorizarea cardiologică a pacientelor cu sindrom Turner(21)


Evaluare inițială Screening (la pacientele cu evaluare inițială
normală)
Examen cardiologic complet, incluzând Examen cardiologic clinic anual
măsurarea tensiunii arteriale la toate cele 4 Evaluare imagistică la interval de 5-10 ani sau în
membre anumite momente:
EKG - în perioada de tranziție copil - adult
Evaluare imagistică care să cuprindă: cordul, - la momentul apariției HTA
valva aortică, arcul aortic, venele pulmonare: - când este planificată o sarcină
- ecografie în centru cu expertiză la - evaluare RMN în perioada de
pacientele de vârstă mică adolescență, dacă nu a fost efectuată în
- RMN și ecografie la pacientele copilărie
compliante de vârstă mică și la cele
adulte

Tratamentul sindromului Turner urmărește, pe de o parte, inducerea sexualizării, iar pe de altă


parte, creșterea prognosticului taliei finale.
Inducerea sexualizării se realizează cu estrogeni naturali. Vârsta optimă de inițiere a terapiei este
12 ani, cu condiția ca dozele inițiale să fie foarte mici, pentru a nu induce maturizarea osoasă rapidă.
Terapia insuficienței staturale. Sindromul Turner beneficiază de tratamentul cu GH recombinant,
deși în fiziopatologia sindromului intervine o rezistență a cartilajului de creștere la acțiunea
somatropinului; dozele utilizate sunt, din acest motiv, mai mari decât în cazul nanismului hipofizar.

18
Câștigul în înălțime depinde de: vârsta inițierii terapiei, talia-țintă genetică, dozele utilizate, durata
administrării tratamentului.
În manipularea terapiei cu rhGH la fetițele cu sindrom Turner trebuie luat în considerare că riscul
anumitor reacții adverse (de tipul scoliozei, alunecării epifizei capului femural, intoleranței la glucoză,
efectelor cardiovasculare negative majore) este mai mare decât în cazul nanismului hipofizar, ceea ce
necesită o monitorizare corectă și atentă.

Sindromul Down (trisomia 21)


Este cea mai comună anomalie cromozomială, cu o prevalență de 1 la 600-700 de cazuri, caracterizată
prin statură mică cu facies caracteristic, retard mintal şi asociere de malformații.
Talia finală este cu cel puţin 20 cm mai mică decât normalul, cea mai importantă încetinire a creșterii
fiind în perioada de sugar și copil mic(22); pubertatea uneori debutează mai repede, dar adeseori nu se
realizează saltul de creștere pubertară.
10-20% din copiii cu sindrom Down au deficit de GH, din cauza dereglărilor hipotalamice şi/sau a
obezităţii.
Coexistenţa bolilor tiroidiene (risc mai mare de hipotirodism congenital și/sau de hipotiroidism dobândit,
autoimun), a bolii celiace, a malformațiilor cardiace accentuează deficitul de înălţime. Tratamentul cu
hormon de creștere are eficiență variabilă și nu există un consens în utilizarea sa chiar și la pacienții cu
sindrom Down la care s-a dovedit că asociază și deficit de GH, din cauza riscurilor metabolice și de
malignitate(14).

Sindromul Prader Willi se caracterizează prin statură mică asociată cu obezitate severă, cu hiperfagie
debutată din prima copilărie, retard mintal și hipogonadism. Se datorează unei disomii uniparentale
materne a cromozomului 15 cu imprinting-ul (metilarea și inactivarea) unei regiuni critice (15q11.2-q13)
(25% din cazuri) sau deleției cromozomului patern în aceeași regiune critică (75% din cazuri).
Sindromul este recunoscut prin asocierea obezității severe cu debut în copilăria mică cu:
- retard mintal;
- tulburări de comportament (stereotipii, ticuri, tendința de automutilare, agresivitate în dobândirea
hranei);
- istoric de hipotonie, retard de dezvoltare psihomotorie, hipoponderalitate și refuzul alimentației în
perioada de sugar;
- o serie de aspecte fenotipice particulare: ochi mongoloizi, gura „în bot de peşte”, degete scurte,
fusiforme, palmă pătrată, adeseori criptorhidism;
- istoric de apnee în somn (prin mecanism dublu, central și periferic, prin hipertrofia de vegetații
adenoide).
Deși, clasic, terapia cu hormon de creștere este indicată în cazul pacienților care asociază și un deficit
statural de minimum -2 DS, actual se studiază beneficiile terapiei cu somatropinum asupra hipotoniei din
primul an de viață, dar și asupra compoziției corporale și a hiperfagiei ulterioare.
Tratamentul cu hormon de creștere trebuie inițiat și controlat de o echipă interdisciplinară care să
cuprindă: medic genetician, endocrinolog, pediatru, ORL-ist/ pneumolog (din cauza riscului de apnee în
somn), diabetolog (din cauza riscului crescut de complicații metabolice), ortoped (se pare că pacienții cu
cifoscolioză au un risc crescut de moarte subită în timpul terapiei cu rhGH)(14).

Statura mică cu debut prenatal sindromică (modificări genetice moleculare)

Sindromul Noonan asociază statură mică şi modificări fenotipice similare celor din sindromul Turner; se
întâlnește în egală măsură la ambele sexe, iar adeseori funcția reproductivă nu este afectată; malformațiile
afectează mai ales cordul drept (stenoză pulmonară), dar se întâlnesc și cardiomiopatie hipertrofică și
defecte septale atriale sau ventriculare. Etiopatogenia sindromului Noonan este una moleculară (nu este o
cromozomopatie, ca în cazul sindromului Turner, deci cariotipul este normal). În 70% din cazuri s-au
descris mutații ale unor gene care intervin în semnalizarea intracelulară a hormonului de creștere, deci

19
etiopatogenia staturii mici este reprezentată de rezistența la acțiunea hormonului de creștere prin
mecanism postreceptor.
Sindromul Noonan este sporadic sau cu transmitere autozomal-dominantă.
Schema terapeutică a sindromului Noonan va cuprinde tratamentul de promovare a creșterii cu
somatropinum (în doze mai mari decât în cazul deficitului de GH) și - în cazurile cu insuficiență gonadică
- terapia de substituție specifică.

Sindromul Silver Russel se datorează disomiei uniparentale (prezența ambelor alele ale unei gene de la
același părinte) - materne - a cromozomului 7, unde s-a produs hipermetilarea cu genei IGF2, care astfel
va fi inactivată.
Cum IGF2 are un rol esențial în creșterea prenatală, copiii cu acest sindrom se caracterizează prin retard
de creștere intrauterină sever, cu menținerea deficitului statural post-partum (-3 sau -4 DS), la care se
adaugă: inapetență severă (copiii sunt adeseori hrăniți prin gavaj în perioada de sugar, apoi primesc
mâncare pasată în copilăria mică) și o serie de caracteristici fenotipice: facies triunghiular, cu micrognație
și retrognație, hemihipertrofia corpului, clinodactilie a degetului 5. Pot asocia pubertate precipitată, care
va altera prognosticul taliei finale.
Pacienţii răspund la tratament cu hormon de creştere şi intră în recomandarea generală de terapie a
copilului SGA, talia finală medie ajungând în jurul valorii de -1,3 DS. Este necesară monitorizarea atentă
a metabolismului glucidic.

I.B.2. De origine postnatală


Statura mică armonică cu debut postnatal cuprinde un grup mare de patologii care se pot împărți în
hipostatură cu greutate mică și hipostatură cu greutate normală sau chiar supraponderalitate.
Clasificarea este oarecum arbitrară, pentru că există copii cu nanism hipofizar care asociază și deficit
ponderal, supraponderea fiind mai frecventă, dar nu obligatorie în această afecțiune.
În grupul copiilor cu hipotrofie staturo-ponderală sunt incluși cei cu:
- malnutriție (sărăcia este cea mai frecventă cauză de deficit staturo-ponderal în lume, bolile
asociate cu malnutriție/ maldigestie/ malabsorbție);
- boli cronice (infecțioase, reumatologice, hematologice, cardiovasculare, digestive, renale,
pulmonare, oncologice etc.);
- deprivare psihoafectivă - nanismul psihosocial (copii proveniți din casele de copii sau din
familii dezorganizate).
Copiii cu hipotrofie staturală și cu greutate normală/ suprapondere au, de obicei, patologie endocrină
asociată (reprezintă 5% din copiii cu deficit statural):
- afectarea axului GH-IGF1 (la oricare din etajele din figura 2);
- hipotiroidism;
- rahitism;
- hipercorticism endo- sau exogen;
- pseudohipoparatiroidism.

STATURA MICĂ ARMONICĂ CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI NON-ENDOCRINE

Statura mică din malnutriție se datorează unui aport caloric și/sau proteic inadecvat.
Creșterea liniară încetineşte atunci când aportul caloric este mai mic cu peste 80% din necesarul zilnic.
Poate apărea în condiții socioeconomice precare, în anorexie sau în bolile cronice asociate cu inapetență.
Apare scăderea sensibilității la GH, cu scăderea nivelurilor serice de IGF1, valorile GH fiind normale sau
chiar crescute.

20
Statura mică din malabsorbție
Tulburarea de creştere de datorează malnutriţiei generale sau selective, cu scăderea sintezei de IGF1 și
adeseori cu rezistență la acțiunea hormonului de creștere; în funcție de etiologia malabsorbției (boala
celiacă, boala Crohn), coexistența inflamației cu creșterea sistemică a IL6, TNF-alfa poate contribui la
dereglarea sistemului IGF-I.
Dintre bolile cronice, boala celiacă este cea mai frecventă cauză a staturii mici (3-8,5% din cazuri); poate
avea forme simptomatice, cu diaree, dureri abdominale, vărsături, anemie, citoliză hepatică, hipostatură și
întârziere pubertară, sau forme silențioase, fără manifestări digestive, dar cu statură mică, anemie și
modificări histopatologice tipice la biopsia intestinală.
Boala celiacă are o prevalență mai mare la copiii cu alte imunopatii, precum și la fetițele cu sindrom
Turner - se indică evaluarea coexistenței acestei afecțiuni la pacientele cu sindrom Turner care nu cresc
satisfăcător în timpul terapiei cu rhGH.
Introducerea dietei fără gluten se asociază cu reluarea creşterii compensatorii.
Boala Crohn, boală inflamatorie intestinală, se asociază cu retard de creștere în 50% din cazuri și cu
hipoponderalitate în 90% din cazuri(23); uneori, retardul de creștere precede instalarea altor semne sau
simptome specifice bolii, de tipul febrei, diareei sau durerilor abdominale; asocierea acestei
simptomatologii cu sindromul inflamator biochimic sugerează diagnosticul, care se va confirma prin
biopsia de vilozități intestinale.
Retardul de creștere se datorează malabsorbției, anorexiei, inflamației cronice (citokinele proinflamatorii
pot altera cartilajul de creștere), terapiei cronice cu corticoizi.

Statura mică din insuficiența renală cronică (IRC)


Hipostatura apare în boala renală cronică atunci când rata filtrării glomerulare (RFG) scade sub 70
ml/min/ 1,73 mp. Pacienţii cu tubulopatii au mai frecvent întârziere de creştere decât cei cu
glomerulopatii (prin pierdere de electroliţi şi/sau factori de creştere).
Etiopatogenia deficitului statural este multifactorială:
- malnutriţia (prin scăderea ingestiei calorice din cauza anorexiei, a dietei impuse sărace în proteine, a
pierderii renale de electroliți);
- acidoza metabolică (suprimă sinteza de albumine, creşte degradarea proteinelor musculare, exacerbează
efluxul de calciu din os);
- afectarea sintezei proteice, a funcției și proliferării condrocitelor de la nivelul cartilajului de creștere prin
acidoză metabolică și prin uremie;
- coexistența osteodistrofiei renale (afectarea osoasă din cauza hiperparatiroidismului secundar:
insuficiența renală determină retenţie de fosfor → inhibă 1-α-hidroxilaza renală → scade sinteza
vitaminei D active → hipocalcemie → hiperparatiroidism secundar; alterarea receptorilor de sensibilitate
la calciu, din rinichi, paratiroide, SNC, tub digestiv → nivelul calcemiei, chiar normal, este perceput ca
mic → răspuns exagerat cu PTH);
- corticoterapia (determină stoparea creșterii prin mecanisme multiple, a se vedea mai jos);
- anemia cronică;
- dereglarea axei GH-IGF1: GH seric este crescut (prin scăderea IGF1 liber circulant și prin scăderea
clearence-ului metabolic al GH; IGF1 este scăzut prin scăderea semnalizării intracelulare a GH din cauza
uremiei sau este normal, dar cu biodisponibilitate redusă prin creșterea proteinelor de legare).
Deși insuficienţa renală nu este un status de deficit de GH sau IGF1, ci de alterare a reglării şi
bioactivităţii componentelor axului GH-IGF, tratamentul cu rhGH este eficient și indicat în insuficiența
renală cronică, îmbunătățind biodisponibilitatea IGF1 și crescând densitatea minerală osoasă.
În vederea eficientizării terapiei cu rhGH și ținând cont de cauzele deficitului statural menționate mai sus,
intervențiile terapeutice în hipostatura din insuficiența renală cronică vor mai viza următoarele:
- suplimentele nutriţionale, cu menținerea unei proteinemii convenabile;
- menținerea în limite normale a rezervei alcaline, a ionogramei;
- combaterea hiperparatiroidismului prin scăderea aportului de fosfați, aport corespunzător de calciu și de
calcitriol (1,25(OH)2 vitamina D).

21
Eficiența terapiei cu rhGH în insuficiența renală cronică este cu atât mai mare, cu cât terapia este începută
la o vârstă mai mică și este efectuată continuu.

Statura mică din artrita reumatoidă juvenilă include o serie de boli reumatologice cu debut în copilărie,
care au în comun inflamaţia cronică articulară, având, de asemenea, mecanisme multiple, complexe și
intricate:
- deprivarea protein-calorică;
- interferarea acţiunii sistemului GH/IGF-1 asupra cartilajului de creştere;
- inflamaţia cronică (profil citokinic proinflamator: ↑IL-6, IL-1β, TNF-α; citokinele sistemice scad
biodiponibilitatea IGF1 prin alterarea sintezei hepatice a proteinelor de transport, în timp ce la nivelul
cartilajului de creștere, citokinele din lichidul articular determină: rezistență receptorială la acțiunea GH și
IGF1, scăderea diferențierii condrocitelor și creșterea apoptozei celulare, scăderea sintezei de colagen și
proteoglicani, scăderea activității fosfatazei alcaline);
- corticoterapia sistemică cronică determină încetinirea marcantă a creșterii, așa cum se va arăta mai jos.

Statura mică din fibroza chistică (FC)


Fibroza chistică este o boală genetică cu transmitere autozomal-recesivă, determinată de o mutaţie în gena
CFTR → proteină care funcţionează ca un canal de Cl reglat de AMPc; mutația determină anomalii ale
reglării transportului de Cl prin celulele epiteliale la suprafaţa mucoasei, cu scăderea hidratării mucusului
și creșterea vâscozităţii secreţiilor din tractul respirator, pancreas, tractul gastrointestinal, glandele
salivare, alte glande exocrine.
18% dintre pacienţi au o înălţime ≤ -2 DS și 23% dintre ei au o greutate ≤ -2 DS, mecanismele fiind
malnutriția, hipoxia cronică, infecțiile pulmonare recurente, apariția diabetului zaharat.

Statura mică din bolile cardiovasculare


Bolile cardiace cianogene și insuficienţa cardiacă congestivă se asociază cu întârzierea creşterii, 25% din
aceşti copii având o talie cu -2 DS sub medie.
Cauzele hipotrofiei staturale sunt hipoxia și malnutriția cronică (prin anorexie și vărsături cu aport
inadecvat, malabsorbție prin stază vasculară în peretele intestinal, enteropatie cu pierdere de proteine,
limfangiectazie cu steatoree, consum de energie crescut prin creșterea travaliului cardiac și respirator).
Copiii necesită alimente cu conținut caloric crescut și ușor de digerat, iar corecția chirurgicală va fi
urmată de creștere compensatorie.

Statura mică din bolile hematologice


Anemiile (siclemia, anemia Fanconi, talasemia) determină hipostatură în 50% din cazuri, în marea
majoritate fiind asociată cu hipoponderalitate; în etiopatogenia hipotrofiei staturo-ponderale intră: hipoxia
tisulară, creşterea travaliului cardiac, consumul energetic crescut pentru hematopoieză, anorexia cu
nutriţie deficitară. În plus, talasemia este asociată cu depozitarea fierului (hemosideroză) în ficat (cu
scăderea sintezei de IGF1), în gonade, hipofiză și tiroidă, cu apariția hipopituitarismului,
hipotiroidismului, dar și a hipogonadismului, cu amputarea creșterii pubertare.
Administrarea de rhGH s-a dovedit eficientă în promovarea creșterii pe termen scurt, mai ales în perioada
prepubertară, dar nu există rezultate convingătoare asupra beneficiului terapiei pe termen lung.

Statura mică din diabetul zaharat de tip 1


Tulburarea de creștere se datorează malabsorbţiei, balanţei calorice negative prin hiperglicemie, acidozei
și eventualului hipotiroidism autoimun asociat; hipoinsulinemia scade expresia receptorului GH, ceea ce
determină scăderea nivelurilor serice ale IGF-I.

22
STATURA MICĂ ARMONICĂ CU DEBUT POSTNATAL DIN BOLI ENDOCRINE

Statura mică din hipotiroidism


Hormonii tiroidieni stimulează creșterea oaselor lungi prin mecanisme multiple: stimulează secreția de
GH și sinteza IGF1 la nivel hepatic, determină creșterea responsivității cartilajului de creștere la acțiunea
IGF1, au efecte directe asupra cartilajului de creștere, stimulând diferențierea și maturarea condrocitelor,
invazia vasculară a cartilajului, dar și închiderea cartilajelor de creștere. De aceea, un status tiroidian
normal este necesar pentru închiderea suturilor craniene, iar hipotiroidismul congenital are în tabloul
clinic o fontanelă anterioară de dimensiuni mari și care se închide tardiv.
Hipotiroidismul congenital (prin defecte de formare a tiroidei - agenezie tiroidiană sau prin formarea
unei tiroide hormonal incompetente - hipotiroidism prin dishormonogeneză) are o serie de manifestări
clinice specifice: facies infitrat, macroglosie, fontanele largi, hipotonie, hernie ombilicală, extremităţi
reci, icter prelungit, plâns răguşit și rar, somnolenţă, supt rar și, în funcție de forma etiopatogenică,
apariția gușii.
Este de subliniat că lungimea nou-născuților cu hipotiroidism congenital este normală, pentru că
dezvoltarea fătului este asigurată de trecerea transplacentară a hormonilor tiroidieni materni. Încetinirea
creșterii în perioada de sugar este importantă, dar celelalte semne clinice descrise domină tabloul clinic.
Depistarea activă a mixedemului congenital prin screening neonatal activ (așa cum ar trebui să se facă la
nivelul întregii țări, dar care, din păcate, nu este realizat decât în centrele mari) permite tratarea precoce și
eficientă a acestei afecțiuni, cu prevenirea sechelelor de ordin psihomotor sau somatic. Absenţa epifizei
distale femur și/sau proximală a tibiei la naştere reprezintă un criteriu diagnostic accesibil și sensibil.
Hipotiroidismul dobândit (de obicei, în cazul tiroiditei cronice autoimune, al hipotiroidismului congenital
cu tiroidă sublinguală sau din zonele cu deficit endemic de iod) are manifestări clinice insidioase:
încetinirea vitezei de creştere (afectarea creşterii lineare, cu supraponderalitate relativă) este unul din cele
mai constante și mai precoce semne, fiind adeseori însoțită de întârziere în erupția/ schimbarea dinților, de
scăderea randamentului școlar și de apariția gușii. Maturizarea osoasă este mult încetinită (VO este
întârziată comparativ cu VC cu peste 3 ani), iar cartilajul de creștere apare dezorganizat: vor apărea mai
mulți centri mici de osificare la nivelul unei singure epifize, care vor creşte şi se vor uni într-un singur
centru de osificare cu densitate inegală şi margini neregulate - disgenezie epifizară.
Tratamentul substitutiv cu doze adecvate de levotiroxină (T4 sintetic) va determina creșterea staturală
adecvată, compensatorie, iar monitorizarea vitezei de creștere este un parametru de apreciere adecvată a
eficienței terapiei.

Rahitismul
Rahitismul reprezintă o afecţiune a cartilajului de creştere caracterizată prin scăderea osificării
encondrale la nivelul cartilajului de creştere și apoptoza condrocitelor, având drept consecinţe:
deformarea cartilajelor de creştere, închiderea tardivă a fontanelelor, craniosinostoză, erupţie dentară
întârziată (absența incisivilor până la vârsta de 10 luni, absența molarilor până la vârsta de 18 luni),
hipoplazie de smalţ dentar, hipertrofia articulațiilor costocondrale (mătănii costale), evazarea rebordului
costal (şanţ Harrison), deformarea diafizelor oaselor lungi, deformarea în cupă a metafizei radiusului
(„brățări rahitice”).
Osteomalacia reprezintă mineralizarea osoasă anormală a osului deja format și, deși coexistă în cazul
rahitismului, termenul este utilizat, de obicei, pentru perioada de vârstă în care creșterea osului s-a
încheiat.
Etiologia rahitismului este variabilă, însă cea mai frecventă și mai ușor de corectat este cea nutrițională -
este nevoie de un aport suficient de calciu și de vitamina D (care crește absorbția calciului și a fosforului
din tubul digestiv) pentru prevenirea apariției rahitismului și osteomalaciei.
Vitamina D (calciferolul) se găsește sub formă de ergocalciferol (vitamina D2) - sintetizat predominant în
plante, sub acțiunea luminii ultraviolete - și colecalciferol (vitamina D3), sintetizat la nivelul pielii (în

23
stratul profund al epidermei și în derm). Sursele de vitamină D din hrană sunt: peștele gras, uleiul de ficat
de pește, ciupercile, gălbenușul de ou și ficatul (conțin în mod natural vitamina D), dar și produsele
îmbogățite artificial cu vitamina D (cerealele pentru mic dejun, sucul de portocale, laptele-formulă etc.).
Sursa principală de vitamină D este însă pielea, unde vitamina D3 este sintetizată din 7-dehidrocolesterol
(aflat în mod fiziologic în epidermul profund și în derm) sub acțiunea radiațiilor ultraviolete de tip B.
Producerea de vitamină D se autoreglează - când depășește o anumită concentrație în piele, sinteza este
redirecționată spre producerea unui compus inactiv. Sinteza vitaminei D la nivelul tegumentelor este
dependentă de o serie de factori geografici (latitudine, anotimp, gradul de însorire și de poluare) și
personali (timpul petrecut în aer liber, vârsta, compoziția corporală, gradul de pigmentare a pielii, factori
genetici).
Vârsta cea mai expusă apariției rahitismului este 3-18 luni, iar factorii de risc sunt reprezentați de:
alăptare (laptele de mamă conţine doar 20-60 UI vitamină D pe litru), pielea închisă la culoare, poluarea,
gradul redus de însorire, utilizarea cremelor de protecţie solară, terapia cronică cu anticonvulsivante.
Formulele de lapte conțin 400 UI de vitamină D/ litru, astfel încât sugarii vor primi din alimentație 200 UI
pe zi.
Pentru sinteza adecvată a vitaminei D în lunile de vară, copiii cu pielea închisă la culoare necesită 30 de
minute de expunere la soare pe săptămână (doar în scutec), fără creme de protecţie solară, sau 2 ore pe
săptămână îmbrăcați, dar cu capul descoperit.
Screeningul rahitismului carențial trebuie realizat în funcţie de aspectul clinic, urmat de confirmarea
radiologică a cazurilor suspectate. Diagnosticul afecțiunii se pune clinic și radiologic, dozarea vitaminei
D de rutină nefiind cost-eficientă.
Aspectele radiologice sugestive pentru rahitism sunt:
- deformarea în cupă a metafizelor, care apar neregulate, zimțate, structura osoasă cu pattern
trabecular accentuat;
- lărgirea și „franjurarea” cartilajului de creștere;
- scăderea densității minerale osoase, ceea ce dă aspect hiperlucent pe radiografie;
- deformări ale oaselor (încurbarea tibiilor „în iatagan”);
- fracturi „în lemn verde”.
Recomandările Consensului Global de Prevenție și Management al Rahitismului Nutrițional(24) prevăd:
I. Statusul vitaminei D este exprimat în funcție de nivelurile serice ale 25(OH) vitaminei D (factorul de
conversie este 1 ng/ml = 2,5 nmol/l):
- suficient: peste 50 nmol/l;
- insuficient: 30-50 nmol/l;
- deficitar < 30 nmol/l;
- toxic: niveluri serice de 25 (OH) vitamina D> 250 nmol/l, cu hipercalcemie, hipercalciurie, valori
supresate ale parathormonului.
Nivelurile serice de 25 (OH) vitamina D sub 34 nmol/l se asociază cu riscul apariției
hiperparatiroidismului secundar, care determină mobilizarea calciului și fosforului în os și crește riscul de
apariție a rahitismului, astfel încât se consideră că riscul de rahitism este crescut la o valoare a 25(OH)
vitaminei D serice sub 30-34 nmol/l.
II. Pentru prevenţia rahitismului(24)
Aportul zilnic de calciu trebuie să fie:
- 200 mg/zi la copiii de 1-6 luni și de 260 mg/zi la copiii de 6-12 luni;
- la copiii mai mari de 12 luni, un aport sub 300 mg/zi este deficitar, între 300 și 500 mg/zi este
insuficient, peste 500 mg/zi este suficient.
Aportul zilnic de vitamina D trebuie să fie :
- pentru sugari: 400 UI (10 µg /zi), indiferent de modul de hrănire;
- pentru copiii peste 1 an și pentru adulți, aportul zilnic de vitamină D, indiferent de sursă
(hrană sau supliment), trebuie să fie de minimum 600 UI (15 µg/zi).
III. Pentru tratamentul rahitismului:

24
- se va administra vitamina D conform dozelor și modalităților de administrare din tabel, timp
de minimum 3 luni, urmate de doze de întreținere (tabelul 4);
- concomitent cu vitamina D, este necesar un aport zilnic de calciu de minimum 500 mg.

Tabelul 4. Doze și scheme de terapie a rahitismului(24))


Vârsta Doza zilnică (UI) timp Doză unică (UI) Doză zilnică de
de 90 de zile întreținere (UI)
< 3 luni 2000 Nu se indică 400
3-12 luni 2000 50 000 400
12 luni - 12 ani 3000-6000 150 000 600
> 12 ani 6000 300 000 600
1 µg = 40 UI vitamina D

Dintre variantele de tratament, se preferă tratamentul oral celui injectabil (cel oral reface mai rapid
nivelurile de 25 (OH) vitamina D), durata terapiei fiind de minimum 12 săptămâni (după 3 luni se
reevaluează necesitatea continuării tratamentului), prin evaluare biochimică: dozare calcemiei, fosfatemie,
parathormon, 25(OH) vitamina D, calciurie și fosfaturie/ 24 de ore.

Hipercorticismul

Hipercorticismul endogen (adenomul hipofizar secretant de ACTH - boala Cushing, sau adenomul
suprarenalian secretant de cortizol - sindromul Cushing) sunt entități rare la copii, în schimb terapia cu
corticoizi (cel mai frecvent, pentru patologie respiratorie de tip bronhospastic) este frecvent întâlnită; se
estimează că circa 10% dintre copii urmează terapie cu glucocorticoizi în perioada de creştere.
Terapia corticoidă orală se însoțește de toate reacţiile adverse sistemice, inclusiv de încetinirea sau
stoparea creşterii. Cele mai nefavorabile efecte sunt întâlnite în cazul terapiei cu dexametazonă, iar
administrarea terapiei în zile alternative se asociază cu un risc mai redus de reacții adverse.
Hipercorticismul real (endo- sau exogen, nu cel reactiv excesului ponderal) este însoțit de diminuarea
marcantă a creșterii, până la oprirea sa, astfel încât, dacă un copil cu exces ponderal crește mai puțin de 2-
3 cm pe an, trebuie obligatoriu evaluat pentru existența hipercorticismului.
Mecanismele prin care corticoizi încetinesc creșterea sunt variate:
- directe: inhibă proliferarea și induc apoptoza la nivelul condrocitelor cartilajului de creștere;
la nivelul osului suprimă diferenţierea osteoblastelor, cresc apoptoza osteoblastelor şi
osteocitelor;
- scad expresia receptorilor pentru GH, afectează proteinele de legare a GH şi IGF, scad
expresia şi acţiunea IGF1 la nivelul cartilajului de creştere
Vârsta osoasă este întârziată, ceea ce presupune o rezervă de creştere conservată (condrocitele îşi
păstrează capacitatea proliferativă), cu excepţia cazurilor severe care se asociază cu osteoporoză.

Pseudohipoparatiroidismul este o afecțiune genetică ce se caracterizează clinic prin statură mică,


obezitate, facies rotund, scurtare metacarp/ metatars (brahidactilie), îndeosebi la degetele 4-5, calcificări
intracerebrale/ subcutanate, afectarea olfacţiei, surditate neurosenzorială, retard mintal în proporții
variabile. Afecţiunea se datorează mutaţiei inactivatoare a subunităţii Gsα a proteinei G, care este
mesager secund pentru o serie de receptori transmembranari ai hormonilor polipeptidici; apare, în
consecință, rezistență la PTH, TSH, gonadotropi și glucagon. Biologic, afecțiunea se manifestă prin
hipocalcemie, hiperfosfatemie, valori crescute ale PTH, valori crescute ale TSH și reduse ale freeT4.

Pubertatea precoce se însoțește inițial de accelerarea vitezei de creștere, cu obținerea unei staturi peste
media copiilor de aceeași vârstă și sex, nepuberi; lăsați netratați, copiii cu pubertate precoce vor avea însă
o talie finală mică datorită efectului bifazic al estrogenilor pe cartilajul de creştere, care determină

25
accelerarea vitezei de creştere, dar și închiderea prematură a cartilajelor de creştere cu o statură finală
mică.

Nanismul prin afectarea axei GH-IGF1

Pe măsura evoluției metodelor de diagnostic de genetică moleculară, s-a dezvoltat conceptul de


„continuum al axei GH-IGF1”; cu alte cuvinte, se descriu o serie de entități clinico-patologice
caracterizate prin statură mică și a căror etiologie nu este întotdeauna deficitul secreției de GH de la nivel
hipofizar, ci pot fi implicate și alte disfuncționalități ale axului GH-IGF1 (figurile 2 și 8).
În cele ce urmează, vom detalia aspectele clinice și hormonale ale copiilor cu deficit de hormon de
creștere (nanismul hipofizar) - afectarea etajului sintezei de GH (figura 8) și ale celor cu rezistență la
GH (nanismul Laron) – afectarea etajului efectului GH (figura 8).

Figura 8. Etajele axului GH-IGF1 implicate în etiologia staturii mici GH-dependente

NANISMUL HIPOFIZAR PRIN DEFICIT DE GH

26
Deficitul sintezei de GH la nivel hipofizar poate fi congenital sau dobândit:
1. Formele congenitale de deficit de GH pot fi izolate (ex.: mutații ale genei GH) sau asociate cu deficitul
altor tropi hipofizari (deficit hipofizar pluritrop); în cazurile izolate, deficitul statural devine evident clinic
după vârsta de 3-4 ani, în cele asociate din deficitul hipofizar pluritrop există o serie de semne și
simptome uneori de la naștere: hipoglicemia neonatală (prin deficit conjugat de GH, TSH, ACTH), icter
prelungit (prin deficit asociat de TSH și ACTH), micropenis, testiculi necoborâți la băieți (prin deficit de
gonadotropi).
2. Formele dobândite de deficit de GH cunosc cauze multiple - patologie care afectează regiunea
hipotalamo-hipofizară (tumorală, infecțioasă, infiltrativă, postoperatorie, ischemică, infecțioasă,
postiradiere etc.); formele dobândite au o serie de caracteristici clinice distincte care trebuie să ridice
suspiciunea unei patologii de regiune hipotalamo-hipofizară:
- în istoric, copiii au o creștere staturală optimă până la un moment dat, ulterior apare încetinirea vitezei
de creștere (cresc mai puțin de 4 cm pe an, „rămân în urma colegilor de generație ca talie”);
- adeseori, asociază o serie de simptome și semne ale afectării intracraniene (nu trebuie să lipsească din
anamneză întrebări referitoare la: cefalee, sindromul poliuro-polidipsic, definit la copil ca ingestia/
diureza a peste 2 l/m2 s.c, tulburări de vedere - scăderea acuității vizuale, îngustarea câmpului vizual).

Tabloul clinic al copiilor cu nanism hipofizar congenital(25)


Greutatea la naştere este în limite normale, în timp ce lungimea la naştere poate fi uşor redusă (cu 10%
din normal). Viteza de creştere staturală scade după vârsta de 3-4 ani, devenind şi mai evidentă cu vârsta.
Proporţiile scheletului sunt normale, dar cu un raport greutate-înălţime crescut, cu adipozitate de tip
infantil (obezitate truncală, abdomen „capitonat”); extremitățile sunt mici, gracile („acromicrie”) - figura
9.
Musculatura este slab dezvoltată, hipotonă, tegumentele sunt subțiri, părul rar, subțire, creşterea unghiilor
este încetinită.
Creşterea oaselor feţei este încetinită, cu apariția boselor frontale, hipoplazia etajului mijlociu al feţei, nas
mic, imaturitate facială, dentiţie întârziată; copiii pot avea nevi pigmentari „în fluture” pe aripile nasului.
Vocea este subţire, intelectul este normal și privirea vie.
În cazurile de deficit congenital izolat de GH, pubertatea poate fi întârziată, dar funcţia sexuală şi
fertilitatea vor fi normale. În cazurile cu deficit hipofizar pluritrop, pubertatea nu se va desfășura spontan,
iar fertilitatea va fi asistată.
Netrataţi, pacienții cu deficit congenital de GH vor atinge o talie finală
de 130-140 cm.
Copiii cu deficit de GH dobândit vor avea (în funcție de etiologie și de
durata evoluției bolii) o variantă incompletă a tabloului clinic descris
mai sus: statură mică, cu încetinirea relativ recentă a vitezei de creștere,
tegumente subțiri, abdomen capitonat, adeseori întârziere în debutul sau
în progresia pubertății.
Rezistența la acțiunea GH sau IGF1 în prezența unei funcții hipotalamo-
hipofizare normale este de obicei congenitală (nanismul Laron) sau
dobândită (prin malnutriție protein-calorică/ boli cronice) și se poate
exercita la diferite etaje: rezistență la acțiunea GH și/sau rezistență la
acțiunea IGF1.

Tabloul clinic al copiilor cu rezistență la acțiunea GH (nanismul


Laron)
Mutațiile receptorului de GH au fost descrise pentru prima dată în 1989,
după ce aspectul fenotipic al acestor copii fusese descris de Laron în
1966(26).

27
Figura 9. Fetiță cu deficit de somatotrop (4,5 ani), talie = 93,3 cm (-3,3 DS) - arhiva personală

Lungimea la naștere a pacienților cu sindrom Laron este moderat redusă (între 42 și 46 cm), dar viteza de
creștere este mică încă din perioada de sugar, astfel încât copiii ajung repede la un deficit statural între -4
și -10 DS; talia la vârsta adultă va fi, în medie, de 123 cm la sexul feminin și 139 cm la sexul masculin.
Copiii au facies particular, cu viscerocraniu mic, nas „în șa”, bose frontale, păr subțire friabil, voce
subțire, hipoplazie genitală. Episoadele de hipoglicemie sunt frecvente, deoarece hormonul de creștere are
rol în homeostazia glicemică; pubertatea este întârziată, dar fertilitatea este normală.
Interesant, pacienții cu această afecțiune au un risc scăzut de diabet zaharat de tip 2, de neoplazii și sunt
protejați de îmbătrânire(27).

Algoritm de evaluare a copiilor cu afecțiuni ale axului GH-IGF1


În cazul unui copil cu deficit statural care îndeplinește criteriile de evaluare de mai sus (pagina 11) și la
care s-au exclus alte cauze generale de hipostatură, evaluarea endocrină va cuprinde teste hormonale de
bază (orientative) și teste dinamice, dar și evaluare imagistică.
Evaluarea hormonală de bază:
1. Dozarea TSH şi free T4 (trebuie exclusă insuficiența tiroidiană ca etiologie a staturii mici, iar în
momentul evaluării unui eventual deficit de GH, TSH și freeT4 trebuie să fie în limite normale pentru a
nu obține rezultate fals-pozitive).
2. Evaluarea producției hipofizare de GH este dificilă, deoarece secreția de GH este pulsatilă; între
pulsuri, concentraţia de GH este foarte scăzută (sub limita de detecție), astfel încât măsurarea la
întâmplare a GH bazal este inutilă în marea majoritate a cazurilor, fiind nevoie de teste de stimulare a
secreției de GH.
Determinarea bazală a GH nu are valoare diagnostică decât în cazuri foarte rare:
- o valoare a GH bazal mai mare de 8 ng/ml exclude deficitul de GH ca etiologie a staturii mici (nu mai
necesită completarea investigațiilor cu teste dinamice) la copilul peste 3 ani;
- o valoare bazală a GH sub 7 ng/ml la nou-născut pune diagnosticul de deficit de GH la această categorie
de pacienți;
- în cazurile rare de rezistență la acțiunea GH, tabloul hormonal va cuprinde o valoare normală/ crescută a
GH, cu valori mici ale IGF1 (a se vedea mai jos).
3. Determinarea IGF1 și IGFBP3: sunt peptide care au concentrație constantă timp de 24 de ore și
măsurarea lor serică aduce informații despre secreția de GH (cu condiția ca receptorul de GH să fie
integru). La nou-născut și sugar se preferă dozarea IGFBP3, la copiii peste 3 ani se preferă dozarea IGF1.
Valorile IGF1 și IGFBP3 sunt mici în următoarele condiții patologice: deficitul secreției de GH, rezistența
la acțiunea GH, dar și în boli cronice/ cu malnutriție care se asociază cu alterarea sintezei proteice
hepatice. Prin urmare, o valoare redusă a IGF1/ IGFBP3 nu este obligatoriu markerul unui deficit de
hormon de creștere, iar investigațiile se vor completa cu teste dinamice pentru secreția de GH. În sens
invers, o valoare în limite normale a IGF1 nu exclude deficitul de GH ca etiologie a staturii mici.

Teste dinamice ale axului GH-IGF1


În cazul unor valori bazale mici ale GH și IGF1, după excluderea altor cauze generale de statură mică, se
vor efectua teste de stimulare a secreției de GH. Acestea trebuie efectuate doar în centre cu expertiză în
manipularea copiilor cu deficit de GH, deoarece sunt potențial periculoase (risc de reacții adverse) și
trebuie respectate anumite protocoale de testare. Scopul lor este de a analiza nivelul maxim de GH care
poate fi eliberat ca răspuns la stimuli. O valoare mai mare de 10 ng/ml a GH la test este sugestivă pentru
rezerva normală de GH, dar sensibilitatea și specificitatea testelor nu sunt de 100%(28).
Variantele folosite pentru testare în practica clinică din România sunt testul la insulină și testul la
clonidină (tabelul 5). Alte teste folosind stimuli farmacologici sau fiziologici (de exemplu, testul la somn,
testul la arginină etc.) nu sunt indicate a se utiliza, deoarece fie nu sunt standardizate și acceptate ca având
valoare diagnostică (testul la somn), fie nu este utilizat stimulul farmacologic corect (este nevoie de
arginină hidrocloridă).

28
Pentru a pune diagnosticul de deficit de GH, este nevoie de:
- o valoare mică a IGF1 și un test pozitiv pentru deficitul de GH (valoare GH la test sub 10
ng/ml);
- în cazul unei valori normale a IGF1, este nevoie de două teste pozitive pentru deficitul de
GH.

Testul de generare IGF1 este indicat în cazul copiilor cu deficit statural care asociază valori mici ale
IGF1 și valori normale/ crescute ale GH. Acesta se efectuează administrând hormon de creștere
recombinat într-o anumită doză timp de câteva zile (la 7, 14 şi 28 de zile), cu dozare IGF1 înainte și la
sfârșitul administrării de rhGH.
Lipsa creșterii corespunzătoare a IGF1 (valoarea creșterii variază în funcție de protocolul de testare) este
diagnostică pentru rezistența la acțiunea GH.

Eşantioane
(minute) GH, Comentarii/ Contraindicaţii/
Stimul Doză
cortizol, complicaţii comentarii
glucoză
Hipoglicemie,
Insulină 0, 30, 45, 60, necesită Epilepsie şi vârstă
0,10 - 0,15 UI/kg
(i.v.) 90, 120 supraveghere sub 2 ani
medicală
Rezultate fals-
Oboseală,
Clonidină 0,15mg/m2, 0, 30, 60, 90, pozitive când copilul
hipotensiune
(p.o.) 4 µg/Kgc 120, 150 asociază o tulburare
posturală
de absorbție
Tabelul 5. Teste utilizate în România pentru diagnosticul deficitului de GH

Ultima treaptă (dar nu cea mai puțin importantă) de diagnostic al deficitului de GH este evaluarea
imagistică a regiunii hipotalamo-hipofizare, prin examinare computer-tomografică sau prin rezonanță
magnetică nucleară (preferabilă, dar efectuarea sa la copiii mici necesită sedare).
Evaluarea imagistică cerebrală identifică posibilele cauze dobândite de deficit de GH (tumorale,
infiltrative etc.), dar poate avea valoare diagnostică și în cazul nanismului hipofizar congenital, existând o
serie de semne RMN înalt sugestive:
- hipoplazia adenohipofizei;
- tija pituitară gracilă/ întreruptă;
- neurohipofiza ectopică (adiacentă chiasmei optice);
- asocierea malformațiilor de linie mediană (de exemplu, agenezie parțială sau completă de corp calos);
- asocierea cu malformația Arnold-Chiari.

II. STATURA MICĂ DE CAUZE NECUNOSCUTE - STATURA MICĂ IDIOPATICĂ

Se definește ca fiind statura sub -2 DS pentru vârstă și sex, la care nu se identifică tulburări endocrine sau
organice, ori probleme psihosociale, iar aportul de principii nutritive este corespunzător. Copiii au istoric
de lungime și greutate normale la naștere, iar statura mică este proporţionată.
Statura mică idiopatică se poate clasifica în statură mică familială - copil mic în comparaţie cu media
populaţiei de aceeaşi vârstă şi sex (≤ -2DS), care rămâne în intervalul statural aşteptat al înălţimii familiei
sale - și statură mică non-familială: copil mic în comparaţie cu media populaţiei de vârstă şi sex (≤ -2DS),
dar care rămâne sub intervalul statural aşteptat al înălţimii familiei sale.
Statura mică familială se caracterizează prin:

29
- înălţimea la o vârstă dată este ≤ - 2 DS pentru media de vârstă şi sex a populaţiei din care provine, dar în
intervalul taliei-țintă genetice;
- viteza de creştere este normală;
- debutul pubertar este normal (sau discret la limita inferioară a normalului sau mai rapid succedat);
- vârsta osoasă este egală cu vârsta cronologică;
- înălţimea părinţilor este medie spre mică (de obicei, -1,5 DS);
- înălţimea finală este mică, dar în limitele parentale;
- sistemul GH/IGF-I este normal.
Statura mică non-familială
Se definește ca înălţimea la o vârstă dată ≤ -2DS pentru media de vârstă şi sex a populaţiei din care
provine şi sub limita inferioară a celei parentale.
Etiologia staturii mici non-familiale este necunoscută, dar mecanismele etiopatogenice propuse sunt:
rezistență la GH, anomalii ale proteinelor de transport IGF1, IGF1 bioinactiv, mici anomalii de receptor
IGF1; în 2,5% din cazuri sunt descrise anomalii ale genei SHOX (care intervine în etiopatogenia staturii
mici din sindromul Turner).
Când asociază debut pubertar întârziat, tulburarea de creştere se numește întârziere constituţională a
creşterii şi pubertăţii - în acest caz, există în antecedentele familiale cazuri de pubertate întârziată.
Viteza de creștere încetineşte proporțional cu întârzierea debutului pubertar, vârsta osoasă este întârziată
cu peste 2 ani comparativ cu vârsta cronologică, dar adeseori este superpozabilă cu vârsta taliei.

Tratamentul cu somatropinum (hormon de creștere recombinat)


Somatropinum - polipeptid cu 191 de aminoacizi - este o formă sintetică de hormon de creştere obţinută
prin tehnologia ADN-ului recombinat, care se administrează injectabil subcutanat, zilnic, 7 zile din 7, de
obicei seara, pentru a mima vârful fiziologic al secreției de GH.
Tratamentul cu GH recombinat este aprobat pentru următoarele afecțiuni: deficitul de GH, nanismul
SGA, statura mică idiopatică, sindromul Turner, sindromul Prader-Willi, sindromul Silver Russel şi
insuficienţa renală cronică.
Monitorizare terapiei este clinică - viteza de creştere, greutatea, cu reajustarea dozelor (care se calculează
pe kilogram corp) - și paraclinică: valoarea IGF1, TSH, freeT4, parametrii metabolismului glucidic
(glicemie și, eventual, insulinemie sau hemoglobină glicozilată).
Reacțiile adverse ale tratamentului sunt: hipertensiune intracraniană benignă, cu apariția cefaleei (necesită
reducerea dozei), ginecomastie pubertară, artralgii, accentuarea deformărilor coloanei vertebrale toraco-
lombare - scolioză, alunecarea epifizei capului femural (necesită întreruperea tratamentului), edeme
periferice, intoleranţă la glucoză/ diabet zaharat.
Terapia nu trebuie întreruptă în cazul intercurenţelor. Tratamentul se aplică până aproape de închiderea
cartilajelor de creştere sau scăderea vitezei de creştere sub 50% faţă de viteza de creştere pre-tratament.

II.3. FALIMENTUL CREȘTERII

Falimentul creșterii este definit la copii exclusiv pe criterii antropometrice, principalul indicator fiind
greutatea, care trebuie să scadă sub percentila 5 pentru vârstă și sex.
Termenul este utilizat pentru copii sub 2 ani, dar cel mai frecvent face referire la copiii sub 1 an.
Aproximativ 25% dintre sugari și copiii mici vor scădea în greutate în primii 2 ani de viață, trecând mai
jos cu o percentilă pe curba greutății; plasarea pe percentila „familială” are, de obicei, determinism
genetic, iar această scădere ponderală nu semnifică falimentul creșterii.
Scăderea ponderală se poate însoți sau nu și de întârziere de creștere staturală (figura 10), în funcție de
etiologie.
Algoritmul de diagnostic etiologic al copiilor cu falimentul creșterii este redat în figura 11 (adaptare după
Hintz RL et al., 2007(29)):

30
Figura 10. Etiologia falimentului creșterii (adaptare după Hintz RL et al., 2007(29))

31
Figura 11. Algoritm de diagnostic etiologic în falimentul creșterii (adaptare după Hintz RL et al.,
2007(29))

CAPITOLUL 3. STATURA ÎNALTĂ

Se definește ca fiind statura mai mare de +2 DS pentru vârstă și sex și se clasifică astfel(30):
I. Statura înaltă primară
Anomalii ale cromozomilor sexuali
Sindroame dismorfice din cauza tulburărilor de metabolism sau de țesut conjunctiv
Alte sindroame dismorfice (la sugari și copii)
Sindroame dismorfice cu creștere simetrică
Sindroame dismorfice cu creștere asimetrică segmentară
II. Statura înaltă secundară
Excesul de hormon de creștere
Tireotoxicoza
Pubertatea precoce
III. Statura înaltă constituțională
Talia înaltă familială
Talia înaltă non-familială cu/ fără accelerarea vitezei de creștere în perioada pubertară.

I.Statura înaltă primară


I.1. Cromozomopatii sexuale - sindromul Klinefelter și variantele sale (cariotip 47 XXY și
mozaicisme) asociază statură înaltă dizarmonică (membre inferioare lungi) cu infertilitate, tulburări de
comportament și cu predispoziția spre apariția altor comorbidități (osteoporoză, diabet zaharat de tip 1,
tiroidită autoimună, insuficiență venoasă, bronșiectazii, risc crescut de tulburări de ritm, neoplazii de linie
mediană cu celule de linie germinală, neoplazii de sân, predispoziția spre leucemii și limfoame).
Pacienții se sexualizează parțial la pubertate (uneori complet) și adeseori sunt diagnosticați de abia în
decada a treia de vârstă, când sunt evaluați pentru infertilitate. La pubertate au ginecomastie și testiculi
mici și fermi, dar adeseori motivul de adresare la medic în perioada copilăriei și adolescenței este
reprezentat de statura înaltă.
I.2. Sindroamele dismorfice prin afectarea țesutului conjunctiv - sindromul Marfan
Sindromul Marfan este o boală a țesutului conjunctiv determinată de mutații ale genei fibrilinei de la
nivelul cromozomului 15. Are o transmitere autozomal-dominantă, dar în 25% din cazuri sunt mutații de
novo.
Pacienții prezintă afectare cardiacă, osoasă și oculară, diagnosticul pozitiv punându-se pe criterii majore
în două organe, dar și pe dovada afectării celui de-al treilea organ.
Manifestările clinice diagnostice sunt următoarele (cele subliniate sunt criterii majore)(22):
Scheletale: anvergura brațelor mare (cu peste 5 cm mai mare decât talia), membre inferioare lungi,
arahnodactilia, laxitatea articulară, scolioza, deformările sternului (pectus carinatum sau pectus
excavatum), boltă palatină ogivală, platfus.
Oculare: miopie, subluxația anterioară a cristalinului, aplatizarea corneei, iris hipoplazic.
Cardiovasculare: dilatația aortică, disecția aortică, insuficiența aortică, prolapsul de valvă mitrală.
Altele: pneumotorax spontan, hernii, striuri tegumentare.

I.3. Sindroame dismorfice cu creștere simetrică


Sunt sindroame de obicei evidente clinic din perioada de nou-născut sau de sugar, din cauza dismorfiilor
sau a întârzierii de dezvoltare psihomotorie.

32
Sindromul Sotos - gigantismul cerebral - asociază trăsături faciale dismorfice (frunte înaltă, circumferință
craniană mare, bărbie proeminentă, boltă palatină ogivală) cu retard mintal în grade variate și cu talie
înaltă (184 cm la sexul masculin, 173 cm la sexul feminin).
Sindromul Beckwith-Wiedemann asociază macrosomie (evidentă de la naștere, uneori asimetrică),
macroglosie, trăsături dismorfice și hipoglicemie prin hiperplazie de celule beta pancreatice; se datorează
unei supraexpresii in utero a genei IGF2 și se asociază cu un risc crescut de apariție a tumorii Wilms.

II. Statura înaltă secundară


II.1. Macrosomia fetală
Copiii născuți macrosomi provin din mame cu diabet zaharat incomplet controlat. Glicemia mamei
persistent crescută se asociază cu hiperinsulinism fetal, care este un factor de creștere potent în perioada
fetală. Copiii cu mutații ale enzimelor ce intervin în metabolismul glucidic (și care determină secundar
hiperinsulinism) se nasc, de asemenea, macrosomi, dar prezintă hipoglicemii recurente și persistente.
Odată îndepărtată cauza hiperinsulinismului, copiii înregistrează o încetinire a vitezei de creștere,
„așezându-se” pe curba familială în jurul vârstei de 2 ani.
II.2. Statura înaltă din gigantism
Gigantismul - talia înaltă datorată unui adenom hipofizar secretant de GH la copii și adolescenți, înainte
de închiderea cartilajelor de creștere - este o patologie extrem de rară, iar copiii afectaţi pot asocia o serie
de manifestări clinice asemănătoare acromegaliei de la adult: contururi faciale accentuate, prognatism,
creșterea spațiilor interdentare, creșterea importantă a mâinilor și picioarelor.
De obicei, formațiunea tumorală hipofizară secretantă de GH este de mari dimensiuni, astfel încât din
tabloul clinic fac parte cefaleea și tulburările vizuale (scăderea acuității vizuale, îngustarea câmpului
vizual prin compresie pe chiasma optică), uneori sindromul poliuro-polidipsic.
Diagnosticul se pune prin asocierea staturii înalte cu valori crescute ale IGF1 și cu valori nesupresibile
(nu scad sub 1 ng/ml) ale GH în proba hiperglicemiei provocate (se administrează glucoză pulvis 1,75
g/KgC și se dozează hormonul de creștere în bază și la fiecare 30 de minute până la 2 ore).
Tratamentul este chirurgical, de excizie a adenomului hipofizar, de obicei prin abord endoscopic
transnazal, urmat adeseori de terapie adjuvantă, de tipul medicației (analogi de somatostatin = octreotid
sau lanreotid) sau/și radioterapiei hipofizare.
II.3. Statura înaltă din obezitatea cu rezistență la insulină
Rezistența la insulină, datorată fie excesului ponderal important, fie unor mutații primare ale receptorului
insulinic, se asociază cu statura înaltă prin acțiunea insulinei pe receptorii de IGF1; pot asocia (mai ales în
formele genetice) acanthosis nigricans, trăsături acromegaloide, diabet zaharat și papiloame cutanate.
II.4. Statura înaltă din alte patologii endocrine
Tireotoxicoza și pubertatea precoce se asociază cu statura înaltă, dar acest aspect este doar tranzitoriu, pe
o perioadă scurtă de timp, pentru că ambele patologii lăsate netratate se asociază cu închiderea prematură
a cartilajelor de creștere și deci cu statură mică.
III. Statura înaltă constituțională
Se caracterizează prin talie înaltă armonioasă, în limitele taliei-țintă genetice, în toate perioadele de
creștere, începând cu mica copilărie. Vârsta osoasă este egală cu vârsta cronologică, iar pubertatea
debutează la vârsta normală și are o evoluție normală. În trecut se utilizau doze mari de sexosteroizi
(testosteron la sexul masculin, estrogeni la sexul feminin) pentru închiderea precoce a cartilajelor de
creștere. Studiile din ultimul deceniu au demonstrat însă că efectul nu este substanțial (scăderea înălțimii
adulte este, în medie, cu 2,5 cm), dar cu un risc crescut de infertilitate la sexul feminin(31,32).

33
CAPITOLUL IV. DEZVOLTAREA PUBERTARĂ

IV.1. DEZVOLTAREA PUBERTARĂ NORMALĂ


Definiție și terminologie
Pubertatea reprezintă ansamblul de fenomene maturaționale somatice și psihice care marchează tranziția
de la perioada copilăriei la cea adultă. Principalele două evenimente pubertare sunt gonadarha și
adrenarha.
Gonadarha reprezintă debutul activității gonadice (ovariene și respectiv testiculare), care se exprimă
clinic la fetițe prin creșterea în dimensiuni a sânilor, iar la băieți prin creșterea volumului testicular. La
rândul său, activitatea gonadică este declanșată de stimulul hipofizar - descărcarea de gonadotropi (FSH și
LH). Vârsta fiziologică de debut este peste 8 ani la sexul feminin, respectiv 9 ani la sexul masculin.
Adrenarha reprezintă debutul activității zonei reticulare a glandelor suprarenale, cu producerea de
androgeni slabi (DHEA și androstendion) la ambele sexe. Vârsta normală de apariție este peste 6 ani.
Alți termeni utilizați în descrierea fenomenelor pubertare sunt:
- telarha (creșterea în dimensiuni a sânilor la fetițe) este datorată în primul rând secreției de estradiol de la
nivelul ovarelor, dar în anumite condiții (de exemplu, telarha sugarului) se poate datora și
xenoestrogenilor;
- pubarha (apariția pilozității pubiene) se datorează sintezei de androgeni suprarenalieni; termenul este
utilizat și pentru a desemna apariția mirosului apocrin axilar sau a pilozității axilare;
- menarha reprezintă apariția menstruației;
- spermarha definește debutul producerii de spermatozoizi; apare de obicei nocturn și se caracterizează
prin spermaturie.

Fiziologia și endocrinologia pubertății


Debutul pubertar se caracterizează prin creșterea amplitudinii pulsațiilor de LH nocturne, imediat după
inițierea somnului, dinamică hormonală care precede apariția oricăror manifestări clinice, precum și a
modificării nivelurilor serice ale steroizilor circulanți(33).
Mecanismul neuroendocrin al debutului pubertar este reprezentat de declanșarea pulsațiilor de GnRH la
nivel hipotalamic, care la rândul lor induc descărcarea pulsatilă de LH la nivelul celulelor hipofizare
gonadotrope. Pulsațiile de LH determină debutul steroidogenezei ovariene și respectiv testiculare, adică
debutul sintezei de estradiol la sexul feminin, respectiv testosteron la sexul masculin, cu apariția
modificărilor clinice pubertare (figura 12).

34
Figura 12. Fiziologia debutului pubertar

Pulsațiile de GnRH nu sunt determinate de modificări intrinseci ale neuronilor secretanți de GnRH, ci de
„jocul” neurotransmițătorilor și neuromediatorilor care controlează activitatea acestor neuroni; „ceasul”
pubertar se declanșează când influențele stimulatoare asupra acestor neuroni se activează și le depășesc pe
cele inhibitoare, care scad în intensitate.
Momentul debutului pubertar este dictat de factori genetici, în interacțiune cu factorii de mediu.
Neuronii secretanți de GnRH se formează la embrion la nivelul placodei olfactive, situate în afara
sistemului nervos central; de acolo ei migrează și intră la nivelul lobului frontal medial și caudal de bulbul
olfactiv, de unde migrează pe fața medială a emisferelor cerebrale în aria hipotalamică preoptică. Acest
proces de migrație este controlat de o serie de gene, fiecare cu rol bine determinat; orice alterare a uneia
dintre ele se va asocia cu afectarea secreției de GnRH (și, în consecință, cu apariția hipogonadismului
hipogonadotrop) și cu apariția hipo-/anosmiei (sindromul Kallmann).
Secreția de GnRH este sub controlul a numeroși neuromodulatori și neurotransmițători centrali inhibitori
și respectiv stimulatori, care au rolul de a menține neuronii secretanți de GnRH în stare „dormandă”
prepubertar și în același timp de a-i activa la vârsta pubertară, constituindu-se într-un „trigger” al
pubertății.
Dintre neurotransmițătorii inhibitori, un rol important pare să fie jucat de sistemul GABA-ergic (blocarea
farmacologică a receptorilor GABA poate induce pubertatea(34)) și respectiv de MKRN3 (makorin ring
finger protein 3), o proteină a cărei expresie la șoarece scade înainte de debutul pubertar. La om, mutațiile
inactivatoare ale genei proteinei MKRN3 sunt asociate cu debutul pubertar precoce(35).
Recent, au fost caracterizate structural și funcțional o serie de neuropeptide direct implicate în activarea
pulsațiilor generatorului GnRH la vârsta pubertară.
Cele mai importante astfel de neuropeptide sunt kisspeptinele, codificate de gena Kiss1 și sintetizate de
populații neuronale de la nivelul nucleului arcuat. Acționând pe receptori specifici (denumiți KISS1R),
acestea stimulează eliberarea de GnRH la nivelul neuronilor specifici și par să fie unul din triggerii
debutului pubertar.
Rolul sistemului kisspeptină - receptor KISS1R în funcția reproductivă umană este întărit de afecțiunile
descrise în mutațiile genice corespunzătoare: mutațiile inactivatoare ale genei kisspeptinei sau ale

35
receptorului său au fost descrise în cazuri de hipogonadism hipogonadotrop familial, în timp ce mutații
activatoare ale genei kisspeptinei sau ale receptorului său (KISS1R) au fost asociate cu o formă de
pubertate precoce centrală.
Împreună cu kisspeptina (atât morfologic, prin colocalizare la nivelul nucleului arcuat hipotalamic, cât și
funcțional), au fost descrise alte două neuropeptide: neurokinina și dinorfina. Sistemul celular kisspeptină
- neurokinină - dinorfină pare să controleze puls-generatorul de GnRH, kisspeptina determinând secreția
de GnRH, iar neurokinina și dinorfina acționând ca semnale de tip „start-stop”. Mutațiile neurokininei sau
ale receptorului său (TAC3, respectiv TACR3) au fost, de asemenea, descrise în unele cazuri de
hipogonadism hipogonadotrop la om.
Alt factor care intervine în controlul secreției de GnRH este leptina - secretată de țesutul adipos -, având
rolul de a matura generatorul pulsațiilor de GnRH, probabil ca semnal al rezervelor energetice ale
organismului. Mutații ale genei leptinei sau ale receptorului său au fost descrise, de asemenea, în
hipogonadismul hipogonadotrop.
Deși un status energetic normal (cuantificat prin concentrații serice adecvate de leptină) este necesar
debutului pubertar, nu este însă suficient unei derulări pubertare normale, întărind astfel conceptul de
control plurifactorial al instalării pubertății.

Modificările clinice pubertare


Esența modificărilor clinice care caracterizează traversarea pubertății la cele două sexe este surprinsă în
așa-numita stadializare Tanner, după descrierea realizată de medicii Marshall și Tanner în anii '70(36,37);
conform acesteia, transformarea pubertară se produce în 5 etape (etapa întâi constituind stadiul prepuber,
iar etapa a cincea reprezentând stadiul de adult), fiecare caracterizată de modificări caracteristice (figura
13, tabelul 6) ale caracterelor sexuale primare sau secundare (dimensiunile sânilor la sexul feminin,
dimensiunile organelor genitale externe la sexul masculin, gradul de dezvoltare a pilozității pubiene la
ambele sexe). Stadiile Tanner au fost stabilite strict prin inspecție, nu prin palpare sau prin măsurarea
volumului testicular; ele se notează prescurtat cu B (Breast - sâni)/P (Pubarha), respectiv G (Gonade)/P
(Pubarha).
Este de remarcat că parcurgerea unei etape de sexualizare - deci trecerea dintr-un stadiu Tanner în
următorul - se face la ambele sexe într-un an; parcurgerea mai rapidă a acestor etape de transformări
pubertare se definește ca pubertate precipitată sau rapid evolutivă.

Tabelul 6. Etapele sexualizării, conform descrierii lui Marshall și Tanner(36,37)


Băieți - dezvoltarea scrotului și a penisului
Stadiul G1 - stadiul prepuber
Stadiul G2 - pedicularea scrotului, discrete modificări tegumentare scrotale (rugoase, început de
pigmentare), creșterea volumului testicular peste 4 ml, penisul este încă de dimensiuni prepubere
Stadiul G3 - creșterea suplimentară a volumului testicular, penisul începe să crească mai întâi în lungime,
apoi și în grosime
Stadiul G4 - creșterea progresivă a penisului, dezvoltarea glandului, plicaturarea și pigmentarea
importantă a tegumentelor scrotului, testicule cu volum în creștere
Stadiul G5 - stadiul de adult

Fete - dezvoltarea sânilor


Stadiul B1 - stadiul prepuber
Stadiul B2 – „butoni mamari”; areole proeminente, cu dimensiuni ușor crescute, mică tumefacție situată
strict retroareolar
Stadiul B3 - sânul începe să formeze cupolă în jurul areolei mamare
Stadiul B4 - dezvoltarea suplimentară a sânului, areola și mamelonul ies din conturul sânului
Stadiul B5 - areola revine în conturul sânului, aspect de sân de adult

36
Ambele sexe - dezvoltarea pilozității pubiene
Stadiul P1 - prepuber
Stadiul P2 - fire de păr rare, cu tendință la alungire, îngroșare, pigmentarea la baza scrotului/ la vârful
labiilor mari
Stadiul P3 - fire de păr mai lungi, îngroșate, cu tendință la spiralare, cu evoluție înspre joncțiunea
pubisului
Stadiul P4 - fire de păr similare celor de la adult, dar dispuse pe o suprafață mai mică, nu evoluează încă
spre fața internă a coapselor
Stadiul P5 - pilozitate de tip adult, de formă triunghiulară la sexul feminin, respectiv romb (unindu-se cu
pilozitatea liniei albe) la sexul masculin

Modificările clinice descrise în stadializarea Tanner se asociază la ambele sexe cu o serie de alte
modificări generale care pot constitui repere temporale ale evenimentelor pubertare ulterioare.

Figura 13. Stadiile Tanner de maturizare sexuală(36,37)

La fete:
- deși prima manifestare a debutului pubertar este în marea majoritate a cazurilor apariția telarhei, în 15%
din cazuri pubertatea poate debuta cu pubarha;
- telarha poate fi inițial asimetrică, cu persistența asimetriei mamare până la 6-9 luni; caracterul asimetric,
ca și consistența renitent-elastică a țesutului mamar cu sensibilitate la palpare pot constitui adeseori
motive de îngrijorare pentru părinți, dar pot conduce și la suspiciuni de diagnostic inadecvate din partea
personalului medical neavizat.
- la sexul feminin, apariția butonilor mamari (stadiul Tanner B2) este însoțită de accelerarea creșterii;
aceasta începe de la nivelul extremităților, înregistrată ca evoluție rapidă a numărului la pantofi, urmată
de creșterea staturală accelerată (minimum 8 cm pe an); vârful de creștere este atins cu circa 6 luni înainte
de menarhă și este reprezentat de o viteză de creștere de 9 cm pe an; saltul de creștere durează, în medie,
2 ani; după menarhă, adolescentele mai cresc în următorii 2 ani, cu o viteză de creștere mult mai redusă,
câștigul de talie până la închiderea cartilajelor de creștere fiind cuprins între 2 și 12 cm, cu o medie de 5
cm;
- de la apariția sânilor până la apariția menarhei trec, în medie, 2 ani;
- în stadiile Tanner 3-4 de dezvoltare pubertară începe să apară o secreție vaginală albicios-cremoasă
(leucoree), expresie a descuamării epiteliului vaginal sub stimulul estrogenic; leucoreea precede cu 6-12
luni apariția menarhei;

37
- menarha apare în stadiul Tanner B 3-4, fiind o expresie a creșterii și eliminării mucoasei endometriale
sub stimulul estrogenic, dar nu și a ovulației; în primii doi ani de la menarhă, menstrele pot fi în mod
fiziologic neregulate, deoarece reglarea hipotalamo-hipofizo-ovarian nu s-a perfectat - ovulația este
ocazională, producerea de estrogeni este cvasicontinuă, astfel încât eliminarea mucoasei uterine
hiperplazice se produce intermitent.

La băieți:
- prima modificare vizibilă este pedicularea scrotului (îndepărtarea sa de peretele abdominal), cu creșterea
în dimensiuni a testiculelor; un volum testicular de 4 ml (lungime ≥ 2,5 cm) precede cu circa 6-9 luni
creșterea în dimensiuni a penisului; aprecierea dimensiunilor testiculare se face cu ajutorul orhidometrului
Prader(38);
- viteza maximă de creştere în înălțime la sexul masculin se atinge, în medie, cu 2 ani mai târziu decât la
sexul feminin (corespunzător stadiilor Tanner G 3-4), vârful de creștere fiind de 10,3 cm pe an; tot în
stadiile 3-4 apar îngroșarea vocii, creșterea masei musculare, acneea și seboreea;
- sinteza de spermatozoizi și spermaturia apar, de asemenea (inițial nocturn), în stadiile pubertare Tanner
G 3-4 (la o vârstă medie de 13,3 ani), imediat după atingerea vârfului de creștere staturală, fiind
echivalentul menarhei la sexul feminin;
- tot în stadiile G 3-4 (vârsta medie = 13 ani), 50% dintre băieți prezintă tumefacție mamară dureroasă
(ginecomastie) care în marea majoritate a cazurilor este spontan reversibilă în 6-18 luni; prevalența
ginecomastiei este mai mare la adolescenții obezi. Apariția ginecomastiei înainte de apariția semnelor de
sexualizare pubertară, persistența sa peste 2 ani de la momentul apariției, dimensiunile mari, ginecomastia
cu areole intens pigmentate necesită evaluare, în etiologia sa intrând medicația, consumul de droguri,
hipogonadismele (sindromul Klinefelter), tumorile secretante de estrogeni (suprarenale, testiculare),
tireotoxicoza.

Pubertatea se asociază cu o serie de modificări ale altor aparate și sisteme care uneori ajung în sfera
patologicului:
Anemia apare la sexul feminin de obicei din cauza sângerărilor menstruale neregulate asociate cu
pubertatea și cu regimului alimentar dezechilibrat. Adolescenții nu au de obicei anemie din cauza secreției
de testosteron care stimulează eritropoieza(39).
Afectările osteoarticulare
Densitatea minerală osoasă este defazată comparativ cu creșterea propriu-zisă a osului; oasele cresc în
primă fază în lungime, apoi în grosime, ulterior se produce achiziția de mineral osos și abia după aceea
crește densitatea minerală osoasă(40).
Achiziția de mineral este maximă la aproximativ 9-12 luni după ce s-a atins vârful creșterii staturale(41) (la
fetițe, în preajma menarhei). Acest decalaj între creșterea staturală și vârful achiziției de mineral osos
poate constitui un factor de risc pentru apariția fracturilor în acest interval de vârstă - se descrie creșterea
incidenței fracturilor de radius distal prin traumatisme cauzate de căderi în perioada în care se atinge
maximul de înălțare pubertară(42).
Tot în perioada creșterii pubertare accelerate apar apofizitele (calcaneană, tibială) prin asincronismul între
creșterea oaselor și dezvoltarea musculară, care crește tensiunea pe capetele osoase.
Accelerarea creșterii scheletului axial se poate asocia cu apariția scoliozei sau cu accentuarea uneia
preexistente.
Afectări oculare - creșterea diametrului axial al ochiului se asociază cu apariția sau agravarea miopiei.
Compoziția corporală
Indicele de masă corporală crește pe parcursul pubertății la ambele sexe, în primii 2 ani prin achiziție de
masă slabă, ulterior prin achiziție de țesut adipos. Pattern-ul compoziției corporale este diferit la cele două
sexe: băieții tind să piardă masă grasă în prima parte a pubertății, urmată de achiziția de masă musculară,
în timp ce fetele au un procent mai mare de țesut adipos în fiecare stadiu pubertar (43). Creșterea ponderală
este mai accentuată la sexul feminin, iar excesul ponderal în perioada adolescenței se asociază cu un risc
crescut de obezitate în perioada adultă

38
Tulburări psihice și neurocomportamentale
Pe perioada adolescenței s-a descris o prevalență mai mare a tulburărilor depresive la sexul feminin
comparativ cu cel masculin, precum și o predispoziție spre distorsionarea percepției propriei imagini
corporale, cu scăderea încrederii în sine(44). Manifestările psihoemoționale sunt accentuate la vârstele
maturaționale extreme, respectiv la fetițele cu pubertate precoce și la băieții cu pubertate întârziată.
Adolescenții mai au o particularitate cognitivă, în sensul unor reacții distorsionate în condiții de stres
emoțional comparativ cu deciziile luate în condiții de „neutralitate emoțională”(45).

IV.2. TULBURĂRILE DE DEZVOLTARE PUBERTARĂ

„Timing-ul” pubertar (momentul debutului pubertar) poate varia la om cu 4-5 ani.


Există un trend secular de scădere a vârstei pubertare. Studiile populaționale au demonstrat scăderea
vârstei menarhei (reper ușor de identificat în dezvoltarea pubertară) de la 17 ani la începutul secolului al
XIX-lea la 13 ani la mijlocul secolului XX(46). În ultimii 50 de ani, trendul este mult mai aplatizat, cu
scăderea vârstei de apariție a menarhei cu 2,5-4 luni în 25 de ani(47). În schimb, vârsta de apariție a telarhei
a scăzut atât în populația europeană, cât și în cea americană, ceea ce demonstrează o alungire a etapelor
de sexualizare(48,49).
La băieți, timing-ul pubertar poate folosi alte repere: creșterea volumului testicular peste 3 ml, saltul de
creștere pubertar, schimbarea vocii. Studiile recente au demonstrat atât scăderea vârstei de debut pubertar
la băieți, cât și creșterea vârstei la care au atins volumul testicular similar cu al adulților.
Factorii genetici explică variația debutului pubertar în procent de 50-80% din cazuri, în restul situațiilor
intervenind factorii de mediu.
Vârsta medie de apariție a primelor semne de dezvoltare pubertară este 10,5 ani la sexul feminin (cu un
interval cuprins între 8 și 12 ani), respectiv 11,5 ani la sexul masculin (9-13 ani).
Tulburările de dezvoltare pubertară se referă la tempoul de apariție și/sau de desfășurare a pubertății.

PUBERTATEA PRECOCE

Se definește ca apariția semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă sub -2 DS față de media pentru vârstă
și sex, adică sub 8 ani la sexul feminin, respectiv 9 ani la sexul masculin (pentru populația europeană)(50).

Forme etiologice de debut pubertar


Debutul pubertar poate fi complet sau incomplet, central sau periferic (tabelul 7).

Tabelul 7. Clasificarea etiopatogenică a pubertății precoce


Tip de debut pubertar Aspecte paraclinice

Forme complete (necesită terapie specifică)

Pubertatea precoce centrală (adevărată), Valori bazale și/sau stimulate de LH și estradiol/


gonadotropin-dependentă – activarea testosteron plasmatic mari
gonadostatului, cu debutul pulsațiilor de LH și Gonade (ovare, testiculi) simetrice
FSH, care conduc consecutiv la sinteza de
sexosteroizi ovarieni/ testiculari

Pseudopubertatea precoce (pubertartea precoce


periferică) - sinteza și eliberarea autonomă de Valori mari ale estradiolului/ testosteronului, cu
sexosteroizi la nivelul gonadelor/ suprarenalelor/ valori mici, inhibate, ale gonadotropilor
aport exogen de sexosteroizi

39
Forme incomplete - benigne, non-progresive

Adrenarha precoce Valori crescute pentru vârstă și sex ale DHEAS


Telarha precoce Valori normale (bazale și stimulate) ale
Menarha precoce izolată gonadotropilor

Etiologia pubertății precoce centrale


Fără anomalii de SNC
 Idiopatică
 Cauze genetice (mutaţii de genă Kiss1, genă receptor Kiss1)
 Secundară expunerii cronice la sexosteroizi (terapie tardivă a hiperplaziei adrenale congenitale cu
formă virilizantă, după îndepărtarea tumorilor secretante de sexosteroizi, testotoxicoză, sindromul
McCune Albright)
 După expunerea la disruptori endocrini.
Cu anomalii de SNC
 Hamartoamele hipotalamice
 Tumori: astrocitoame, craniofaringioame, ependimoame, glioame optice sau hipotalamice,
adenoame secretante de LH, pinealoame, neurofibroame, disgerminoame (la sexul masculin)
 Malformaţii congenitale: chisturi arahnoidiene, chisturi supraselare, hidrocefalia, spina bifida,
displazia septo-optică, mielomeningocelul, malformaţiile vasculare
 Afecţiuni dobândite: procese infecţioase/ inflamatorii ale SNC (encefalite, meningite, tuberculoza,
sarcoidoza, abcesele, radioterapia, chimioterapia, traumatismele craniene, asfixia perinatală).
Este de menționat că leziunile SNC sunt mai frecvent întâlnite în cazul pubertății precoce la sexul
masculin și la fetițele cu debut pubertar sub vârsta de 6 ani, la aceste categorii de pacienți evaluarea
imagistică cerebrală fiind obligatorie!

Etiologia pubertății precoce gonadotropin-independente (pseudopubertatea precoce)

Cu origine gonadică
 Chisturile autonome de ovar
 Autoactivare de receptori LH (sindromul McCune Albright, testotoxicoza)
 Tumorile gonadice secretante de sexosteroizi.
Cu origine suprarenală
 Tumori suprarenale secretante de sexosteroizi
 Hiperplazia adrenală congenitală
 Sindromul Cushing - tumora suprarenală secretantă de cortizol și androgeni suprarenali.
Sexosteroizi exogeni

Formele etiopatogenice de debut pubertar precoce la ambele sexe sunt redate în figurile 14 şi 15 (preluare
din Dumitrache C, 2015(25))

40
Figura 14. Etiopatogenia pubertății precoce la sexul feminin(25)

Forme de dezvoltare pubertară precoce benigne, care nu necesită tratament

Pubertatea timpurie
Este o formă de pubertate cu debut la limita inferioară a normalului de vârstă, respectiv între 8 și 9 ani la
sexul feminin și între 9 și 10 ani la sexul masculin. Desfășurarea etapelor de sexualizare este normală, iar
prognosticul taliei finale nu este în general afectat. Terapia cu superagoniști de GnRH (a se vedea mai jos)
este indicată în cazuri particulare, în care talia adultă estimată la momentul diagnosticului este mult
inferioară taliei-țintă genetice.
Adrenarha precoce
Reprezintă apariția mirosului apocrin axilar, a pilozității pubiene și/sau axilare însoțite de o creștere a
valorilor androgenilor suprarenalieni (DHEA și respectiv androstendion) la o vârstă de sub 6 ani la fetițe
și respectiv 7 ani la băieți. Poate asocia și maturizare osoasă accelerată, dar fără afectarea prognosticului
taliei finale și fără a se complica cu debut pubertar precoce adevărat (care ar presupune continuarea
evenimentelor maturaționale cu apariția telarhei și cu menarha precoce).
Apariția precoce a pilozității axilare și/sau pubiene necesită însă o evaluare endocrinologică extensivă
pentru excluderea altor patologii cu prognostic diferit, care necesită terapie țintită, de tipul hiperplaziei
adrenale congenitale, al hipercorticismului sau al formațiunilor tumorale suprarenale secretante de
androgeni.
Telarha precoce
Dezvoltarea precoce a sânilor la fetițe este fiziologică atunci când apare în primele zile post-partum
(„criza genitală”) sau când apare ca fenomen izolat în primii 3 ani de viață; dimensiunile sunt mici
(diametru sub 3 cm) și involuția este spontană. Pubertatea precoce (fie centrală, prin activarea
hipotalamo-hipofizară, fie periferică, prin chisturi autonome de ovar) se manifestă la sugari și fetițele mici
prin telarha asociată întotdeauna cu alte semne clinice de debut pubertar (pubarhă - apariția
pilozității pubiene - și adeseori menarhă).

41
Cu excepția unei ecografii pelviene, a unei monitorizări clinice periodice și a excluderii xenoestrogenilor
din alimentație (laptele de vacă de țară neprelucrat, produse cosmetice/ alimentare conținând ceai verde,
levănțică sau soia, estrogenii din laptele mamelor cărora le-a venit menstra post-partum), acest tip de
telarhă nu necesită alte intervenții.
Menarha precoce izolată
Reprezintă apariția unei sângerări uterine izolate, fără alte semne clinice de debut pubertar și cu profil
hormonal normal; poate exista un singur episod sau câteva episoade la distanțe variabile de timp, este
autolimitantă și de obicei pubertatea debutează ulterior cu tot şirul de semne clinice la o vârstă normală.
Menarha precoce izolată pare a se datora unei sensibilități uterine mai mari la stimulul estrogenic sau unor
chisturi foliculare de ovar autolimitante care nu sunt surprinse ecografic.

Figura 15. Etiopatogenia pubertății precoce la sexul masculin

Protocolul de evaluare a suspiciunii de pubertate precoce cuprinde:


- Dozarea gonadotropilor și a sexosteroizilor bazali
Debutul pubertar se caracterizează în fazele inițiale prin creșterea amplitudinii pulsațiilor de gonadotropi
îndeosebi nocturnă, astfel încât o simplă dozare a gonadotropilor și sexosteroizilor bazali nu va fi
diagnostică pentru pubertatea precoce.
În general însă, o valoare a LH matinal bazal mai mare de 1 UI/L la ambele sexe și /sau o valoare a
estradiolului plasmatic matinal ≥ 10 pg/ml la sexul feminin sunt înalt sugestive pentru un debut pubertar
adevărat, dependent de hipofiză(51).
Pe de altă parte, dozarea gonadotropilor și estradiolului/ testosteronului bazal ajută la diagnosticul
diferențial cu pseudopubertatea precoce prin mecanism periferic; în acest din urmă caz, valorile
sexosteroizilor periferici vor fi crescute, în timp ce valorile gonadotropilor vor fi nedozabile și nu vor
răspunde la stimularea cu GnRH.
- Dozarea gonadotropilor după testul la GnRH sintetic este o metodă cu sensibilitate crescută pentru
diagnosticul pubertății precoce; descărcarea de LH după administrarea de GnRH demonstrează
maturizarea hipofizară care este gata să răspundă prompt la stimulul hipotalamic. Se dozează gonadotropii

42
serici bazali, la 30 și 60 minute după injectarea i.v. de GnRH în doze de 100 µg/m2 s.c. Nici această
metodă nu este însă un standard de aur, pentru că valorile LH de la care se consideră că răspunsul este de
tip pubertar variază în literatură (în funcție de autor și de metoda de dozare) între 3,3 și 15 UI/L (52). Pe de
altă parte, o creștere mai accentuată a FSH comparativ cu creșterea LH în cadrul testului pledează pentru
variantele incomplete de debut pubertar (ex: telarha precoce), care nu necesită terapie (a se vedea mai
jos).
- O alternativă la testul la GnRH este testarea cu superagoniști de GnRH (leuprolide sau triptorelin -
singurul prezent și în România); se adminstrează subcutanat triptorelin în doze de 100 µg/m2 s.c. și se
dozează gonadotropii la 4 ore şi estradiolul/ testosteronul la 24 de ore. Ca și în cazul testului la GnRH, nu
s-au stabilit valorile-prag ale LH pentru debutul pubertar, acestea variind în literatură între 5 și 10
UI/l(53,54).
- Radiografia de pumn pentru vârsta osoasă este un argument pentru maturizarea accelerată (vârsta
osoasă este mai mare decât vârsta cronologică în cazul pubertății precoce adevărate) și ajută la estimarea
taliei finale.
- Ecografia pelviană: există o serie de criterii ecografice în sprijinul unui debut pubertar precoce care țin
de uter (lungimea uterului mai mare de 35-40 mm, diametrul transversal peste 16 mm, aspectul piriform
cu alungirea corpului uterin, prezența ecoului endometrial) sau de ovare (aspect multifolicular al
ovarelor); ecografia pelviană poate decela în formele de debut pubertar periferice existența chisturilor
ovariene sau a formațiunilor tumorale.
- Explorarea imagistică cerebrală de înaltă performanță (computer-tomograf/ RMN) este indicată în
primul rând la fetițele cu vârste sub 6 ani și la sexul masculin (categorii la care riscul unor afecțiuni
organice este mai mare), dar este preferabil a fi efectuată în cazul tuturor pacienților la care s-a confirmat
hormonal debutul pubertar precoce central.
Diagnosticul diferențial între telarha precoce (care nu necesită intervenție terapeutică) și pubertatea
precoce centrală adevărată (care necesită tratament) se poate face conform criteriilor clinice și biologice
din tabelul 8.

Tabelul 8. Diagnosticul diferențial între pubertatea precoce centrală adevărată și telarha precoce

Telarha precoce Pubertate precoce centrală adevărată


Semne clinice Telarha izolată Poate asocia și adrenarha
Evoluție Staționară/ regresivă/ ondulantă Progresivă
Viteza de creștere Prepubertară (sub 8 cm/an) Pubertară (> 6-8 cm/an)
Vârsta osoasă Egală/ superioară cu maximum 1 Superioară vârstei cronologice cu
an vârstei cronologice minimum 1 an
Talia adultă predictată În limitele taliei-țintă genetice Inferioare taliei-țintă genetice
Test la GnRH Valori prepubere ale LH la test, Valori de tip puber ale LH la test
FSH crește mai mult decât LH în
urma testării

Tratamentul pubertății precoce


În pubertatea precoce centrală, terapia de primă alegere este cu superagoniști de GnRH
(leuprolide acetat, buserelin, goserelin, triptorelin - singurul aprobat în România). Administrați în doze
repetate, aceștia desensibilizează hipofiza, care nu mai răspunde prin descărcarea de gonadotropi.
Triptorelinul (forma retard intramusculară) se administrează câte o fiolă a 3,75 mg i.m. la 28 de
zile. Eficiența terapiei se urmărește clinic (staționarea/ regresia semnelor de debut pubertar, încetinirea
creșterii staturale la o viteză de tip prepuber) și paraclinic (valori mici ale gonadotropilor și
sexosteroizilor în ziua a 28-a, înaintea următoarei doze, încetinirea maturizării osoase la radiografia de
pumn efectuată periodic, aspectul ecografic pelvian cu scăderea în dimensiuni a uterului/ ovarelor).

43
Terapia cu triptorelin este eficientă în marea majoritate a cazurilor de pubertate precoce centrală
și are puține reacții adverse: foarte rar alergie, simptome asemănătoare deprivării estrogenice de
menopauză. Se mai presupune că tratamentul cu triptorelin se asociază cu scăderea densității minerale
osoase, cu un risc crescut de supraponderalitate și cu un risc crescut de hiperandrogenism ovarian la
întreruperea terapiei, dar studiile sunt controversate, iar concluziile nu au fost trase.
Consecințele pubertății precoce lăsate netratate
Există o legătură strânsă între excesul ponderal din perioada copilăriei (legătura este cu atât mai
pronunțată, cu cât este instalat mai devreme) și debutul pubertar timpuriu, relație evidentă mai ales la
sexul feminin. În sens invers, instalarea precoce a pubertății se asociază cu risc crescut de cancer de sân și
cu risc crescut de obezitate, diabet zaharat de tip 2, afectare cardiovasculară sau alte tipuri de neoplazii.
Adolescenții cu istoric de pubertate precoce au un risc mai mare de depresie, de tulburări de
comportament social, cu creșterea dependenței de droguri și de alcool, cu un număr mai mare de relații
sexuale, dar consecințele psihoemoționale și comportamentale pe perioade mai lungi de timp, în viața
adultă, nu sunt cunoscute.

PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ

Fiziopatologia pubertății întârziate


Pubertatea întârziată se definește ca fiind absența semnelor de pubertate la o vârstă de peste 2 DS față de
vârsta medie de intrare în pubertate în populația de referință, ceea ce în populația europeană corespunde
vârstei de 13-14 ani la sexul masculin, respectiv 13 ani la sexul feminin(55).
În etiopatogenia pubertății întârziate intră următoarele entități (figura 16).

I. Pubertatea întârziată constituțional


Este cea mai benignă și mai frecventă formă de întârziere pubertară, întâlnită mai ales la sexul masculin,
care se datorează maturizării tardive a sistemului neuroendocrin hipotalamic. Există o agregare familială
(adeseori unul din părinți a avut pubertate întârziată), dar foarte probabil substratul este poligenic și încă
departe de a fi descoperit. Se asociază adeseori cu talie mică pentru vârstă, dar în concordanță cu vârsta
osoasă (vârsta osoasă este egală cu vârsta taliei și ambele sunt mai mici decât vârsta cronologică).
O regulă a creșterii în această perioadă reprezintă un indiciu diagnostic și face puțin necesare alte
investigații: copiii au o viteză de creștere de 5 cm pe an la vârsta de 12 ani, viteză care scade cu câte 1 cm
pe an pentru fiecare an în care nu își încep pubertatea(22).
Testosteronul şi gonadotropii serici bazali sunt mici și, dacă se fac testări pentru deficitul de GH,
rezultatele vor fi fals-pozitive, din cauza lipsei hormonilor sexuali, indicând în mod eronat necesitatea
inițierii terapiei cu somatropinum
Diagnosticul diferențial al întârzierii constituționale de creștere și dezvoltare pubertară cu hipogonadismul
hipogonadotrop va fi discutat pe larg mai jos.

II. Hipogonadismul hipergonadotrop (hipogonadism primar): alterarea primară a producerii


de sexosteroizi la nivelul gonadelor
Afecţiunea poate fi genetică sau dobândită.
Dintre cauzele genetice, cele mai frecvente sunt prezentate în tabelul 9.

Tabelul 9. Etiologia genetică a hipogonadismului hipergonadotrop

Sexul feminin Sexul masculin


Cromozomopatii Cromozomopatii
 Sindrom Turner  Sindrom Klinefelter
 Disgenezii gonadale mixte  Disgenezii gonadale mixte
Anomalii de dezvoltare a gonadelor Anomalii de dezvoltare a gonadelor

44
 Disgenezia ovariană  Disgenezia testiculară
 Sindromul testiculelor dispărute
 Sindromul testiculelor doar cu celule
Sertoli
Anomalii de sinteză sexosteroizi
 Rezistența la LH
 Rezistența la FSH
 Mutații ale enzimelor care intervin în steroidogeneză
Asocieri sindromice - ex.: sindromul Noonan, sindromul cililor imobili etc.

Figura 16. Etiopatigenia pubertății întârziate

Cauzele dobândite sunt în mare parte comune la cele două sexe: autoimune - anticorpi antigonadici;
postchimio-/ radioterapie, postchirurgie, tezaurismoze sau boli metabolice; în plus, la sexul masculin
poate apărea hipogonadism hipergonadotrop în cazul criptorhidismului prelungit (mai ales cel cu testiculi
intraabdominali), precum și după parotidita urliană bilaterală.
Tabloul hormonal al hipogonadismelor primare se caracterizează prin valori mici ale sexosteroizilor
(estradiol, respectiv testosteron) cu valori mult crescute ale gonadotropilor. De remarcat că gonadotropii
vor crește în ser doar la copiii de vârstă puberă (peste 11-12 ani), diagnosticul hipogonadismului
hipergonadotrop la vârstă prepuberă fiind deficil; se pare că dozarea inhibinei B este un marker de
hipogonadism (indiferent de tip - primar sau secundar - și de etiologie) la vârsta prepuberă, o valoare mai
mică de 35 pg/ml anunțând hipofuncția gonadală(56).

III. Hipogonadismul hipogonadotrop


Etiologia hipogonadismului central cuprinde următoarele tipiri de cauze:
Cauze genetice

45
Așa cum s-a arătat în capitolul despre dezvoltarea pubertară normală, neuronii hipotalamici secretanți de
GnRH se formează la nivelul placodei olfactive și de acolo migrează la nivelul hipotalamusului
mediobazal. De asemenea, declanșarea pubertății derivă din jocul neuromodulărilor stimulatorii și
inhibitorii ale acestor neuroni și fiecare din această etapă este controlată de o serie de gene ale căror
mutații inhibitoare sau activatoare au fost descrise în etiopatogenia pubertății precoce și respectiv
întârziate.
Hipogonadismul hipogonadotrop congenital se clasifică în hipogonadism izolat şi hipogonadism în cadrul
hipopituitarismului combinat; hipogonadismul izolat este, la rândul său, normoosmic (cu simț olfactiv
păstrat), respectiv hipogonadism cu hiposmie/ anosmie (sindromul Kallmann).

Tabelul 10. Etiologia hipogonadismului hipogonadotrop congenital


Hipogonadism congenital în cadrul Mutații ale genelor factorilor de transcripție care
hipopituitarismului combinat controlează dezvoltarea hipofizei
Hipogonadismul congenital izolat cu hipo-/anosmie Mutații ale genelor care intervin în diferențierea
(sindromul Kallmann) neuronilor secretanți de GnRH
Mutații ale genelor care intervin în migrarea
neuronilor secretanți de GnRH
Hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat Mutații ale genelor care intervin în reglarea
normoosmic neuroendocrină a axului GnRH (ex.: mutații ale
kisspeptinei sau ale receptorul său)
Mutații ale genelor axului GnRH - gonadotropi
(mutații ale genei GnRH și ale receptorului său,
mutații FSH, LH etc.)

Pacienții cu hipogonadism hipogonadotrop congenital izolat au statură medie/ înaltă, cu membre


inferioare lungi și cu anvergura brațelor depășind talia; pacienții cu sindrom Kallmann au hipo-/anosmie
de care sunt conștienți sau care se poate identifica prin testări de olfactometrie.
În ambele tipuri de hipogonadism hipogonadotrop congenital izolat (cu sau fără afectarea olfacției)
hipogonadismul poate fi unica manifestare sau se pot asocia o serie de alte malformații/ comorbidități,
cum ar fi: pes planum/pes excavatum, boltă palatină ogivală, brahidactilie, dismorfism facial, sinkinezie,
hiperlaxitate articulară, strabism, hipoacuzie, tulburări de somn, epilepsie, obezitate, risc de diabet zaharat
de tip 2.
Asocieri sindromice: sindromul Prader-Willi, sindromul Laurence-Moon etc.
Cauze dobândite de hipogonadism (în cadrul etiologiei hipopituitarismului dobândit) - patologie
organică de regiune hipotalamo-hipofizară: tumori, boli infiltrative/ granulomatoase, abcese, infecții,
postiradiere, postchirurgie etc.
Cauze funcționale
Bolile cronice cu răsunet sistemic (renale, hematologice, boli cronice gastrointestinale, boli cronice
pulmonare), efortul fizic intens recurent, tulburările de alimentație (anorexia nervosa și bulimia) se pot
asocia cu debut pubertar întârziat, prin afectarea pulsațiilor hipotalamice de GnRH.
Debutul pubertar întârziat din anorexia nervosa are mai multe explicații: pe de o parte, masa grasă
intervine în conversia periferică a steroizilor în estrogeni, iar estrogenii au rolul de a pregăti hipofiza
pentru a primi stimulul hipotalamic; pe de altă parte, se cunoaște că este nevoie de o anumită concentrație
serică de leptină (provenită, de asemenea, din celulele adipoase) pentru a se declanșa puls-generatorul
hipotalamic de GnRH.
Efortul fizic excesiv și stresul cronic activează opioidele endogene, inhibând pulsațiile gonadoliberinei și
ale gonadotropilor, astfel încât se produce o întârziere a debutului pubertar la adolescenții care practică
sporturi de performanță, mai ales când se asociază cu o masă corporală redusă.

Diagnosticul pubertății întârziate

46
Pubertatea întârziată prin hipogonadism primar este ușor de diagnosticat: dozările hormonale vor
evidenția valori reduse ale sexosteroizilor serici, cu valori crescute ale gonadotropilor. În formele de
hipogonadism hipogonadotrop prin hipopituitarism, profilul hormonal va cuprinde și valori reduse ale
hormonului de creștere, precum și ale celorlalți tropi hipofizari.
Provocarea diagnostică o constituie diferențierea pubertății întârziate constituțional (care este o
variantă de normal) de hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat; în cazul asocierii hipo-/
anosmiei, testele funcționale olfactive pot orienta spre diagnosticul de sindrom Kallmann, iar explorarea
RMN cerebrală poate confirma diagnosticul prin evidențierea hipoplaziei/ aplaziei de bulbi olfactivi.
Există însă cazuri de hipogonadism hipogonadotrop izolat normosmic care pot să nu difere fenotipic sau
hormonal prin nimic de pubertatea întârziată constituțional.
În ultimele 3 decenii s-au utilizat mai multe tipuri de determinări hormonale bazale sau în dinamică
pentru a putea diferenția pubertatea întârziată de hipogonadismul hipogonadotrop izolat, dar nici unul
dintre ele nu are valoare de standard de aur.
Determinările gonadotropilor bazali. Până la utilizarea metodelor moderne, ultrasensibile, de dozare a
gonadotropilor, se considera că existența pulsațiilor nocturne de LH sunt exclusiv apanajul pubertății
întârziate. S-a demonstrat însă recent, folosind metoda IFMA de detecție, că și adolescenții cu HH
prezintă pulsații nocturne de LH.
Au fost propuse diverse valori-prag ale gonadotropilor serici matinali de la care să se poată defini
hipogonadismul hipogonadotrop permanent, dar nu există un consens. O valoare a FSH <1,2 U/l pare a fi
diagnostică pentru HH(57), în timp ce o valoare a LH >0,65 U/l pare să excludă HH(58).
Testul la GnRH/ agoniști de GnRH: deși sensibilizează metoda dozării gonadotropilor, nu au capacitate
de discriminare de 100% între cele două entități.
Pentru testul la GnRH au fost propuse ca valori-prag ale LH valori de 5,8-9,6 IU/l , iar pentru FSH, valori
de 4,6-6,9 UI/l(51,57).
Altfel spus, o valoare maximă a LH în testul la GnRH mai mare de 9,6 U/L și/sau o valoare maximă a
FSH de peste 6,9 U/L pledează pentru instalarea pubertății în următoarele 6 luni.
În țările în care GnRH-ul nu este disponibil (cum este și cazul României), se poate face testare cu agoniști
de GnRH, care au avantajul unui stimul susținut al secreției de gonadotropi.
Ca și în cazul testului la GnRH, nu există cutoff-uri precise pentru diagnosticul pubertății întârziate
constituțional, dar se consideră că o valoare a LH > 9 UI/L și/sau a testosteronului plasmatic la 24 ore >1
ng/ml în testul la triptorelin exclude hipogonadismul hipogonadotrop(59,60).
Testul la hCG, utilizat inițial pentru evaluarea funcției testiculelor necoborâte, a fost studiat pentru
capacitatea discriminatorie între hipogonadismul hipogonadotrop și pubertatea întârziată, dar nu există un
consens privind numărul de doze, intervalul dintre doze sau valoarea cutoff a testosteronului seric; o
valoare a acestuia mai mare de 1,04 ng/ml pare să diferențieze cele două entități(61).
Determinarea inhibinei B este recent propusă ca test diagnostic cu sensibilitate mare pentru diagnosticul
diferențial între HH și PI, pornind de la dinamica sa fiziologică - este o glicoproteină a cărei secreție (în
celulele Sertoli, respectiv în celulele granuloasei ovariene) crește brusc la pubertate, mimând secreția de
gonadotropi. Ca și în cazul celorlalte teste menționate, nu sunt încă definite valorile-prag de diferențiere
între cele două entități, dar o valoare a inhibinei B sub 35 pg/ml se pare că are o sensibilitate și
specificitate maximă pentru asocierea cu hipogonadismul permanent(56).
Ca și în cazul pubertății precoce, evaluarea pubertății întârziate mai cuprinde:
Ecografie de pelvis/ testiculară - care arată dimensiuni mici ale gonadelor și dau detalii despre structura
acestora; de exemplu, un aspect multifolicular al ovarelor indică probabilitatea de instalare a pubertății la
sexul feminin.
Radiografia de pumn pentru vârsta osoasă va indica o vârstă osoasă întârziată comparativ cu vârsta
cronologică în cazul pubertății întârziate constituțional sau al hipogonadismului hipogonadotrop
congenital, dar poate fi egală cu vârsta cronologică în cazul disgeneziilor gonadice sau al
hipogonadismelor sindromice.

47
Explorarea imagistică cerebrală de înaltă acuratețe (CT sau RMN) este indicată în hipogonadismele cu
valori mici ale gonadotropilor, pentru identificarea unei eventuale patologii organice de regiune
hipotalamo-hipofizară.
Testarea genetică (genetică moleculară, cariotip) este indicată în formele de hipogonadism
hipogonadotrop izolat la care explorarea imagistică cerebrală este normală, în formele de hipogonadism
asociate cu dismorfii, în hipogonadismele hipergonadotrope fără cauze cunoscute, de tipul chimioterapiei,
intervențiilor chirurgicale sau iradierii cunoscute.

Tratamentul hipogonadismului și al pubertății întârziate


În general, terapia de fond a hipogonadismului hipogonadotrop se face cu sexosteroizi, dublată de
tratamente de stimulare a ovulației/ spermatogenezei, atunci când se dorește obținerea unui produs de
concepție.
La ambele sexe, tratamentul se începe cu doze mici de substituție care se cresc treptat, pe măsura
evoluției pubertare; la băieți se folosesc esteri de testosteron injectabil sau testosteron transdermal, iar la
fetițe se utilizează estradiol valerat, etinil estradiol sau estrogeni conjugați per os sau transdermic.
Terapia cu sexosteroizi este utilizată şi în cazul pubertății întârziate, unde are chiar și rol diagnostic. Se
fac cure de 3-6 luni de terapie substitutivă, după care aceasta se întrerupe; dacă pubertatea continuă să
evolueze la întreruperea terapiei, diagnosticul de pubertate întârziată este confirmat.

48
Bibliografie

1. Boggin BA, 1999, Patterns of human growth, 2nd ed. Cambridge, Cambrige Univ Press.
2. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th edition. 2011. Chapter 15. Puberty.
3. Hermanussen M, editor, 2103. Auxology - studying uman growth and development. Stuttgart:
Schweizerbart.
4. Stein, Z et al. Famine and human development: The Dutch hunger winter of 1944-1945. New
York, NY, US: Oxford University Press. (1975). xx 284 pp.
5. Rogol AD, Geffner M, Hoppin A, UpToDate, Diagnostic approach to short stature, feb 2014.
6. Brook G.C.D. A Guide to the Practice of Paediatric Endocrinology, Chapter 2 – Growth, pp.
18-54. Cambridge University Press, 1993.
7. http://www.who.int/childgrowth/standards/hc_for_age/en/
8. Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth. In: Melmed S, Polonsky
KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams textbook of endocrinology. 12th ed.
Philadelphia (PA): Saunders Elsevier; 2011. p. 935-1053.
9. Hall J, Froster-Iskenius U, Allanson J. Handbook of normal physical measurements. Oxford,
UK: Oxford University Press; 1989.
10. de Onis M, Onyango AW, Van den Broeck J, Chumlea WC, Martorell R. Measurement and
standardization protocols for anthropometry used in the construction of a new international
growth reference. Food Nutr Bull. 2004 Mar; 25(1 Suppl):S27-36.
11. http://www.who.int/growthref/en/
12. Prader A, Largo RH, Molinari L, Issler C. Physical growth of Swiss children from birth to 20
years of age. First Zurich longitudinal study of growth and development. Helv Paediatr Acta
Suppl. 1989 Jun; 52:1-125.
13. Argente J. Challenges in the management of short stature. Horm Res Paediatr 2016; 85:2-10.
14. Brook GD, Brown R. Handbook of Clinical Pediatric Endocrinology, 1st edition, Published
2008 by Blackwell Publishing.
15. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist, 2nd
edn. Stanford: Stanford University Press, 1959.
16. http://www.bonexpert.com/
17. Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, et al. Assessment of Skeletal Maturity and
Prediction of Adult Height (TW2 Method). London: Academic Press, 1983.
18. Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classification of genetic skeletal
disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 2015, Epub Ahead of Print.
19. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondroplasia
20. Stephure DK; the Canadian Growth Hormone Advisory Committee 2005. Impact of growth
hormone supplementation on adult height in turner syndrome: results of the Canadian
randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 90:3360-3366.
21. Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: a
guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan; 92(1):10-
25. Epub 2006 Oct 17.
22. Brook's Clinical Pediatric Endocrinology 6th Edition, Wiley Blackwell 2009.
23. Savage MO, Beattie RM, Camacho-Hubner C, Walker-Smith JA, Sanderson IR. Growth in
Crohn’s disease. Acta Paediatr Suppl 1999; 88:89-92.
24. Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, Michigami T, Tiosano D,
Mughal MZ, Mäkitie O, Ramos-Abad L, Ward L, DiMeglio LA, Atapattu N, Cassinelli H,
Braegger C, Pettifor JM, Seth A, Idris HW, Bhatia V, Fu J, Goldberg G, Sävendahl L,
Khadgawat R, Pludowski P, Maddock J, Hyppönen E, Oduwole A, Frew E, Aguiar M,
Tulchinsky T, Butler G, Högler W. Global Consensus Recommendations on Prevention and
Management of Nutritional Rickets. Horm Red Paediatr 2016;85:83-106.
25. Dumitrache C. Endocrinologie Clinică. Ed Național. 2015. ISBN 978-973-659-222-5.

49
26. Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum
concentration of growth hormone - a new inborn error of metabolism? Isr. J. Med. Sci.1966. 2
(2): 152.5.
27. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW,
Hwang D, Martin-Montalvo A, et al. Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated
with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans. Science
Translational Medicine 2011; 3 (70): 70ra13.
28. Loche S, Bizzarri C, Maghnie M, Faedda A, Tzialla C, Autelli M, Casini MR, Cappa M.
Results of early reevaluation of growth hormone secretion in short children with apparent
growth hormone deficiency. J Pediatr. 2002 Apr; 140(4):445-9.
29. Hintz RL, Hochberg Z. Failure to thrive. In Practical Algoritms in Pediatrics. 2 nd, revised ed.
Editor Z. Hichberg, Haifa, 2007.
30. Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses. Horm
Res 2007;68 (Suppl2): 1-120.
31. Venn A, Bruinsma F, Werther G, Pyett P, Baird D, Jones P, Rayner J, Lumley J. Oestrogen
treatment to reduce the adult height of tall girls: long-term effects on fertility. Lancet. 2004
Oct 23-29; 364(9444):1513-8.
32. Venn A, Hosmer T, Hosmer D, Bruinsma F, Jones P, Lumley J, Pyett P, Rayner JA, Werther
G. Oestrogen treatment for tall stature in girls: estimating the effect on height and the error in
height prediction. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jun; 68(6):926-9. Epub 2007 Nov 19.
33. Boyar R, Finkelstein J, Roffwarg H, Kapen S, Weitzman E, Hellman L. Synchronization of
augmented luteinizing hormone secretion with sleep during puberty. N Engl J Med. 1972 Sep
21; 287(12):582-586.
34. Keen KL, Burich AJ, Mitsushima D, Kasuya E, Terasawa E. Effects of pulsatile infusion of
the GABA(A) receptor blocker bicuculline on the onset of puberty in female rhesus monkeys.
Endocrinology. 1999 Nov; 140(11):5257-66.
35. Abreu AP, Dauber A, Macedo DB, Noel SD, Brito VN, Gill JC, Cukier P, Thompson IR,
Navarro VM, Gagliardi PC, Rodrigues T, Kochi C, Longui CA, Beckers D, de Zegher F,
Montenegro LR, Mendonca BB, Carroll RS, Hirschhorn JN, Latronico AC, Kaiser UB.
Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. N Engl J
Med. 2013; 368(26):2467.
36. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child.
1969; 44(235):291.
37. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child.
1970; 45(239):13.
38. https://www.endocrine.org/store/medical-instruments-and-models/orchidometer
39. Bergström E, Hernell O, Lönnerdal B, Persson LA.S ex differences in iron stores of
adolescents: what is normal? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995; 20(2):215.
40. Magarey AM, Boulton TJ, Chatterton BE, Schultz C, Nordin BE, Cockington RA. Bone
growth from 11 to 17 years: relationship to growth, gender and changes with pubertal status
including timing of menarche. Acta Paediatr. 1999; 88(2):139
41. McKay HA, Bailey DA, Mirwald RL, Davison KS, Faulkner RA. Peak bone mineral accrual
and age at menarche in adolescent girls: a 6-year longitudinal study. J Pediatr. 1998;
133(5):682.
42. Bailey DA, Wedge JH, McCulloch RG, Martin AD, Bernhardson SC. Epidemiology of
fractures of the distal end of the radius in children as associated with growth. J Bone Joint
Surg Am. 1989; 71(8):1225.
43. Maynard LM, Wisemandle W, Roche AF, Chumlea WC, Guo SS, Siervogel RM. Childhood
body composition in relation to body mass index. Pediatrics. 2001; 107(2):344.

50
44. Striegel-Moore RH, McMahon RP, Biro FM, Schreiber G, Crawford PB, Voorhees C.
Exploring the relationship between timing of menarche and eating disorder symptoms in Black
and White adolescent girls. Int J Eat Disord. 2001; 30(4):421.
45. Dahl RE. Adolescent brain development: a period of vulnerabilities and opportunities.
Keynote address. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1021:1.
46. Tanner JM: Trend towards earlier menarche in London, Olso, Copenhagen, the Netherlands
and Hungary. Nature 1973; 243: 95-96.
47. Rubin C, Maisonet M, Kieszak S, Monteilh C, Holmes A, Flanders D, Heron J, Golding J,
McGeehin M, Marcus M: Timing of maturation and predictors of menarche in girls enrolled in
a contemporary British cohort. Paediatr Perinat Epidemiol 2009; 23: 492-504.
48. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, Koch GG,
Hasemeier CM: Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office
practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 1997; 99:
505-512.
49. Aksglaede L, Sorensen K, Petersen JH, Skakkebaek NE, Juul A: Recent decline in age at
breast development: the Copenhagen Puberty Study. Pediatrics 2009; 123:e932-e939.
50. Bridges NA, Christopher JA, Hindmarsh PC, Brook CG. Sexual precocity: sex incidence and
aetiology. Arch Dis Child. 1994 Feb;70(2):116-8.
51. Brito VN, Batista MC, Borges MF, Latronico AC, Kohek MB, Thirone AC, Jorge BH,
Arnhold IJ, Mendonca BB. 1999. Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of
precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 84: 3539-3544.
52. Resende EA, Lara BH, Reis JD, Ferreira BP, Pereira GA, Borges MF. Assessment of basal
and gonadotropin-releasing hormone-stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric
and immunofluorometric assays in normal children. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;
92(4):1424-9. Epub 2007 Feb 6.
53. Procopiuc C, Dumitrescu C, Caragheorgheopol A, Dumitriu E, Popa M. Use of subcutaneous
triptorelin test in identifying central precocious puberty in girls. Acta Endo (Buc) 2006 2(1):
27-31 doi: 10.4183/aeb.2006.27.
54. Freire AV, Escobar ME, Gryngarten MG, Arcari AJ, Ballerini MG, Bergadá I, Ropelato MG.
High diagnostic accuracy of subcutaneous Triptorelin test compared with GnRH test for
diagnosing central precocious puberty in girls. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Mar; 78(3):398-
404.
55. Proos LA, Hofvander Y, Tuvemo T.Menarcheal age and growth pattern of Indian girls adopted
in Sweden.I. Menarcheal age. Acta Paediatr Scand. 1991 Aug-Sep; 80(8-9):852-8.
56. Coutant R, Biette-Demeneix E, Bouvattier C, Bouhours-Nouet N, Gatelais F, Dufresne S,
Rouleau S, Lahlou N.Baseline inhibin B and anti-Mullerian hormone measurements for
diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism (HH) in boys with delayed puberty. J Clin
Endocrinol Metab. 2010 Dec; 95(12):5225-32. doi: 10.1210/jc.2010-1535. Epub 2010 Sep 8.
57. Grinspon RP, Ropelato MG, Gottlieb S, Keselman A, Martínez A,Ballerini MG, Domene HM,
ReyRA. Basal follicle-stimulating hormone and peak gonadotropin levels after gonadotropin-
releasing hormone infusion show high diagnostic accuracy in boys with suspicion of
hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2811-2818.
58. Sequera AM, Fideleff HL, Boquete HR, Pujol AB, Suarez MG, Ruibal GF. Basal
ultrasensitive LH assay: a useful tool in the early diagnosis of male pubertal delay? J Pediatr
Endocrinol Metab 2002; 15:589-596.
59. Zamboni G, Antoniazzi F, Tato L. Use of the gonadotropin releasing hormone agonist
triptorelin in the diagnosis of delayed puberty in boys. J Pediatr 1995; 126:756-758.
60. Kauschansky A, Dickerman Z, Phillip M, Weintrob N, Strich D. Use of GnRH agonist and
human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from
gonadotrophin deficiency in boys. Clin Endocrinol (Oxford) 2002; 56:603-607.

51
61. Segal TY, Mehta A, Anazodo A, Hindmarsh PC, Dattani MT. Role of gonadotropin-releasing
hormone and human chorionic gonadotropin stimulation tests in differentiating patients with
hypogonadotropic hypogonadism from those with constitutional delay of growth and puberty.
J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:780-785.

52