ARAVA

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
Arava 10 mg comprimate filmate
2.
COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare comprimat conine leflunomid 10 mg.

Excipieni cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conine lactoz monohidrat 78 mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat
Comprimat filmat alb sau aproape alb, rotund, inscripionat cu ZBN pe una dintre fee
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
Leflunomida este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu:
poliartrit reumatoid activ, ca medicament antireumatic modificator al bolii (MAMB),
artrit psoriazic activ.

Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu
metotrexat) poate determina creterea riscului de reacii adverse grave; de aceea, la nceperea
tratamentului cu leflunomid trebuie luate n considerare cu atenie aspectele beneficiu/risc.
n plus, dac se nlocuiete leflunomida cu alt MAMB fr s se urmeze procedura de eliminare (vezi
pct. 4.4), poate crete i riscul de reacii adverse grave, chiar pentru un timp ndelungat dup nlocuire.
4.2
Doze i mod de administrare
Tratamentul trebuie iniiat i supravegheat de ctre specialiti cu experien n tratamentul poliartritei

reumatoide i al artritei psoriazice.
Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza seric (GPTS) i numrtoarea
complet a elementelor figurate sanguine, inclusiv numrtoarea difereniat a leucocitelor i
numrtoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan i cu aceeai frecven:
nainte de nceperea tratamentului cu leflunomid,
la fiecare dou sptmni n primele ase luni de tratament i
la fiecare 8 sptmni dup aceea (vezi pct. 4.4).

Doze
n poliartrita reumatoid: tratamentul cu leflunomid se ncepe, de obicei, cu o doz de ncrcare

de 100 mg o dat pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de ncrcare poate s scad riscul de
evenimente adverse (vezi pct. 5.1).
Doza de ntreinere recomandat este de 10 mg pn la 20 mg leflunomid o dat pe zi, n
funcie de severitatea (activitatea) bolii.
2
n artrita psoriazic: tratamentul cu leflunomid se ncepe cu o doz de ncrcare de 100 mg o

dat pe zi, timp de 3 zile.
Doza de ntreinere recomandat este de 20 mg leflunomid o dat pe zi (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic apare, de obicei, dup 4-6 sptmni i se poate intensifica n continuare pn la
4-6 luni.
Nu se recomand ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar.
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu vrsta peste 65 de ani.
Copii i adolesceni
Arava nu este recomandat pentru utilizare la pacienii cu vrsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea i
sigurana n artrita reumatoid juvenil (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 i 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele de Arava se administreaz pe cale oral. Comprimatele trebuie nghiite ntregi, cu o
cantitate suficient de lichid. Proporia absorbiei leflunomidei nu este influenat de aportul
concomitent de alimente.
4.3
Contraindicaii
Hipersensibilitate (n special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliz

epidermic toxic, eritem polimorf) la substana activ, la principalul metabolit activ,
teriflunomida, sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Pacieni cu insuficien hepatic.
Pacieni cu stri imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.
Pacieni cu funcie medular semnificativ deprimat sau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau
trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze dect poliartrita reumatoid sau artrita
psoriazic.
Pacieni cu infecii grave (vezi pct. 4.4).
Pacieni cu insuficien renal moderat pn la sever, deoarece experiena clinic la aceast

grup de pacieni este insuficient.
Pacieni cu hipoproteinemie sever, de exemplu n cazul sindromului nefrotic.
Femei gravide sau femei aflate n perioada fertil care nu utilizeaz metode contraceptive
eficace n timpul tratamentului cu leflunomid i ulterior, att timp ct concentraiile plasmatice
ale metabolitului activ rmn peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). naintea nceperii tratamentului cu
leflunomid, trebuie exclus eventualitatea existenei unei sarcini.
Femei care alpteaz (vezi pct. 4.6).
4.4
Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Administrarea concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu

este recomandabil.
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de njumtire lung, n general de 1 pn la
4 sptmni. Chiar dac tratamentul cu leflunomid a fost ntrerupt, pot s apar reacii adverse grave
3
(de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacii alergice, vezi mai jos). De aceea, cnd apar
astfel de reacii toxice sau dac, din orice alt motiv, este necesar epurarea rapid a A771726 din
organism, trebuie urmat procedura de eliminare. Procedura poate fi repetat dac este necesar din
punct de vedere clinic.
Pentru procedurile de eliminare i alte aciuni recomandate n cazul sarcinii dorite sau neintenionate,
vezi pct. 4.6.
Reacii hepatice
n timpul tratamentului cu leflunomid, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatic sever, inclusiv
cazuri cu evoluie letal. Majoritatea cazurilor au aprut n timpul primelor 6 luni de tratament.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenial ca
recomandrile privind monitorizarea s fie respectate cu strictee.
ALT (GPTS) trebuie controlat naintea nceperii tratamentului cu leflunomid i cu aceeai frecven
ca numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine (la fiecare dou sptmni) n timpul
primelor ase luni de tratament i apoi la fiecare 8 sptmni.
n cazul creterii valorilor ALT (GPTS) de 2 pn la 3 ori limita superioar a valorilor normale, se
poate lua n considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuat
sptmnal. Dac valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioar a valorilor normale
persist sau dac valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioar a valorilor normale, tratamentul cu
leflunomid trebuie ntrerupt i trebuie iniiat procedura de eliminare. Se recomand ca monitorizarea
enzimelor hepatice s se menin i dup ntreruperea tratamentului cu leflunomid, pn cnd valorile
enzimelor hepatice se normalizeaz.
Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat s se evite consumul de buturi
alcoolice n timpul tratamentului cu leflunomid.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat n proporie mare de proteinele
plasmatice i este epurat prin metabolizare hepatic i excreie biliar, este de ateptat ca, la pacienii
cu hipoproteinemie, concentraiile plasmatice de A771726 s fie crescute. Arava este contraindicat la
pacienii cu hipoproteinemie sever sau cu insuficien hepatic (vezi pct. 4.3).
Reacii hematologice
Odat cu determinarea ALT, trebuie efectuat o numrtoare complet a elementelor figurate
sanguine, inclusiv numrtoarea difereniat a leucocitelor i numrtoarea plachetelor, naintea
nceperii tratamentului cu leflunomid, apoi la fiecare 2 sptmni n primele 6 luni de tratament i
apoi la fiecare 8 sptmni.
La pacienii cu anemie, leucopenie i/sau trombocitopenie preexistente, precum i la pacienii cu
funcie medular deprimat sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburri hematologice este
crescut. Dac apar astfel de tulburri, trebuie luat n considerare procedura de eliminare (vezi mai
jos) pentru scderea concentraiilor plasmatice ale metabolitului A771726.
n caz de reacii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie ntrerupt tratamentul cu Arava i
cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent i trebuie iniiat procedura de eliminare.
Asocieri cu alte tratamente
Asocierea leflunomidei cu antimalaricele folosite n bolile reumatice (de exemplu clorochina i
hidroxiclorochina), srurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina i alte
medicamente imunosupresoare, inclusiv inhibitorii factorului de necroz tumoral alfa, nu a fost
studiat n mod adecvat n studii clinice randomizate, pn n prezent (cu excepia metotrexatului, vezi
pct. 4.5). Riscul asociat terapiei combinate, n special n cazul tratamentului pe termen lung, nu este
4
cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate duce la toxicitate aditiv sau chiar sinergic (de exemplu
hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este
recomandat.
Nu este recomandat administrarea teriflunomidei n asociere cu leflunomida, deoarece leflunomida
este precursorul teriflunomidei.
nlocuirea cu alte tratamente
Deoarece leflunomida persist n organism timp ndelungat, nlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu
metotrexat) fr efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate crete probabilitatea de riscuri
aditive, chiar dup un timp ndelungat de la nlocuire (adic interaciune cinetic, toxicitate de organ).
Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat)
poate intensifica reaciile adverse; de aceea, nceperea tratamentului cu leflunomid trebuie luat n
considerare cu atenie, avnd n vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar n faza iniial a nlocuirii
tratamentului, se recomand o monitorizare mai atent.
Reacii cutanate
n caz de stomatit ulceroas, tratamentul cu leflunomid trebuie ntrerupt.
La pacienii tratai cu leflunomid, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson
sau necroliz epidermic toxic i reacie la medicamente, cu eozinofilie i simptome sistemice
(DRESS). Imediat ce se observ reacii adverse cutanate i/sau la nivelul mucoaselor care ridic
suspiciunea unor astfel de reacii severe, Arava i orice alt tratament asociat trebuie ntrerupte i
iniiat imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare complet este esenial n astfel de
cazuri. n astfel de cazuri, este contraindicat reluarea tratamentului cu leflunomid (vezi pct. 4.3).
Dup utilizarea leflunomidei, au fost raportate psoriazis pustulos i agravarea psoriazisului. Poate fi
luat n considerare ntreruperea tratamentului, avnd n vedere afeciunea i antecedentele personale
ale pacientului.
Infecii
Este cunoscut faptul c medicamentele cu proprieti imunosupresoare - ca leflunomida - pot crete
susceptibilitatea pacienilor la infecii, inclusiv infecii oportuniste. Infeciile pot fi de natur mai
sever i, de aceea, pot necesita un tratament precoce i energic. n cazul n care apar infecii severe,
necontrolate, poate fi necesar ntreruperea tratamentului cu leflunomid i iniierea procedurii de
eliminare, descrise mai jos.
Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocal progesiv (LMP) la pacienii crora li
se administreaz leflunomid asociat la alte medicamente imunosupresoare.
nainte de nceperea tratamentului, toi pacienii trebuie evaluai pentru prezena tuberculozei active
sau inactive (latente), n conformitate cu recomandrile locale. Aceast evaluare poate include
antecedentele patologice personale, un posibil contact anterior cu bacilul tuberculozei i/sau teste de
depistare adecvate, cum sunt radiografia pulmonar, testul la tuberculin i/sau testul de eliberare a
interferonului gamma, dup cum este cazul. Se reamintete medicilor prescriptori despre riscul unor
rezultate fals negative ale testului cutanat la tuberculin, n special la pacienii cu boli severe sau
imunocompromii. Pacienii cu antecedente personale de tuberculoz trebuie monitorizai cu atenie,
deoarece exist posibilitatea reactivrii infeciei.
Reacii respiratorii
n cursul tratamentului cu leflunomid au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial, precum
i cazuri rare de hipertensiune pulmonar (vezi pct. 4.8). Riscul apariiei acestora poate fi crescut la
5
pacienii cu istoric de pneumopatie interstiial. Pneumopatia interstiial este o afeciune care poate
avea evoluie letal, care poate aprea brusc n timpul tratamentului. Apariia simptomelor pulmonare,
cum sunt tusea i dispneea, poate constitui un argument pentru ntreruperea tratamentului i pentru
efectuarea de investigaii ulterioare, dup caz.
Neuropatie periferic
La pacienii tratai cu Arava, au fost raportate cazuri de neuropatie periferic. La majoritatea
pacienilor, simptomatologia s-a ameliorat dup ntreruperea tratamentului cu Arava. Cu toate acestea,
a existat o mare variabilitate a rezultatelor finale i anume, la unii pacieni neropatia s-a remis, iar la
ali pacieni simptomele au persistat. Vrsta peste 60 de ani, asocierea cu medicamente neurotoxice i
diabetul zaharat pot crete riscul de neuropatie periferic. Dac la un pacient tratat cu Arava se
instaleaz neuropatia periferic, trebuie avut n vedere ntreruperea tratamentului cu Arava i
efectuarea procedurii de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Colit
Au fost raportate cazuri de colit, inclusiv colit microscopic, la pacienii tratai cu leflunomid.
Pacienilor crora li se administreaz tratament cu leflunomid, care prezint diaree cronic de
etiologie necunoscut, trebuie s li se efectueze proceduri de diagnosticare corespunztoare.
Tensiunea arterial
Tensiunea arterial trebuie controlat naintea nceperii tratamentului cu leflunomid i periodic dup
aceea.
Procrearea (recomandri pentru brbai)
Brbaii trebuie avertizai despre posibila toxicitate fetal de origine patern. De asemenea, n timpul
tratamentului cu leflunomid, contracepia trebuie garantat.
Nu exist date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetal de origine patern. Cu toate acestea, nu
s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc
posibil, brbaii care doresc s aib un copil trebuie s aib n vedere ntreruperea tratamentului cu
leflunomid i administrarea de colestiramin 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de
crbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
n ambele cazuri, dup aplicarea procedurii, se determin pentru prima dat concentraia plasmatic a
metabolitului A771726. n continuare, concentraia plasmatic a metabolitului A771726 trebuie
determinat nc o dat dup un interval de cel puin 14 zile. Dac ambele valori ale concentraiei
plasmatice sunt sub 0,02 mg/l i dup o perioad de ateptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate
fetal este foarte mic.
Procedura de eliminare
Se administreaz colestiramin 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administreaz 50 g pulbere de
crbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminrii complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se
poate modifica n funcie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.
Lactoza
Arava conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz
(Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament.
4.5
Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Studii privind interaciunile au fost efectuate numai la aduli.

6
Creterea frecvenei reaciilor adverse poate s apar n cazul utilizrii recente sau concomitente a
medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau cnd tratamentul cu leflunomid este urmat de
astfel de medicamente fr efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandrile
privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4). De aceea, se recomand monitorizarea atent a
enzimelor hepatice i a parametrilor hematologici, n faza iniial a tratamentului de nlocuire.
Metotrexat
ntr-un studiu clinic restrns (n=30) n care s-au administrat concomitent leflunomid (10 pn la
20 mg pe zi) i metotrexat (10 pn la 25 mg pe sptmn), s-a observat o cretere de 2 pn la 3 ori a
enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacieni. n toate cazurile, creterile au fost reversibile, la 2 pacieni
n condiiile administrrii n continuare a ambelor medicamente i la 3 pacieni dup ntreruperea
leflunomidei. O cretere mai mare dect de 3 ori limita superioar a valorilor normale a fost observat
la ali 5 pacieni. i n aceste cazuri creterile au fost reversibile, la 2 pacieni n condiiile
administrrii n continuare a ambelor medicamente i la 3 pacieni dup ntreruperea leflunomidei.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, nu s-a observat nici o interaciune farmacocinetic ntre
leflunomid (10 pn la 20 mg pe zi) i metotrexat (10 pn la 25 mg pe sptmn).
Vaccinare
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea i sigurana vaccinrilor n timpul tratamentului cu
leflunomid. Cu toate acestea, nu este recomandat vaccinarea cu virusuri vii atenuate. Trebuie luat n
considerare timpul lung de njumtire plasmatic a leflunomidei atunci cnd se intenioneaz
vaccinarea cu virusuri vii atenuate dup oprirea tratamentului cu Arava.
Warfarin i alte anticoagulante cumarinice
Atunci cnd leflunomida a fost administrat concomitent cu warfarina, au fost raportate cazuri de
cretere a timpului de protrombin. ntr-un studiu de farmacologie clinic (vezi mai jos), a fost
observat o interaciune farmacodinamic ntre warfarin i A771726. Prin urmare, atunci cnd
warfarina sau un alt anticoagulant cumarinic este administrat concomitent, se recomand
monitorizarea atent i n dinamic a valorilor international normalised ratio (INR).
AINS/Corticosteroizi
Dac pacientului i se administreaz deja tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) i/sau cu corticosteroizi, acesta poate fi continuat dup nceperea administrrii leflunomidei.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramin sau crbune activat
Se recomand ca pacienii care primesc leflunomid s nu fie tratai cu colestiramin sau cu pulbere de
crbune activat, deoarece acestea determin o scdere rapid i semnificativ a concentraiilor
plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5).
Se consider c mecanismul implic ntreruperea circuitului enterohepatic i/sau dializa gastrointestinal a metabolitului A771726.
Inhibitori i inductori ai CYP450
Studiile de inhibare in vitro, efectuate pe microzomi hepatici umani, sugereaz c izoenzimele 1A2,
2C19 i 3A4 ale citocromului P450 (CYP) sunt implicate n metabolizarea leflunomidei. Un studiu
privind interaciunile efectuat in vivo cu leflunomid i cimetidin (inhibitor slab, nespecific, al
citocromului P450 (CYP)) a demonstrat c nu exist o influen semnificativ asupra expunerii la
A771726. Dup administrarea unei doze unice de leflunomid la subieci care primeau doze multiple
7
de rifampicin (inductor nespecific al citocromului P450), concentraiile plasmatice maxime ale

A771726 au crescut cu aproximativ 40%, n timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul
acestui efect nu este clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
ntr-un studiu efectuat la voluntare sntoase care au primit leflunomid concomitent cu un
contraceptiv oral trifazic, coninnd 30 g etinilestradiol, nu s-a redus eficacitatea medicamentului
contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rmas n limitele predictibile. A fost
observat o interaciune farmacocinetic ntre contraceptivele orale i A771726 (vezi mai jos).
Urmtoarele studii privind interaciunile farmacocinetice i farmacodinamice au fost efectuate cu
A771726 (principalul metabolit activ al leflunomidei). La pacienii tratai cu leflunomid, trebuie luate
n considerare urmtoarele rezultate din studii i recomandri, deoarece nu pot fi excluse interaciuni
medicamentoase similare pentru leflunomida administrat n dozele recomandate:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al CYP2C8)
Dup administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o cretere a valorilor medii ale Cmax i
ASC pentru repaglinid (de 1,7 ori i, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugereaz c A771726 este un
inhibitor al CYP2C8 in vivo. Prin urmare, se recomand supravegherea pacienilor care utilizeaz
concomitent medicamente metabolizate de CYP2C8, cum sunt repaglinida, paclitaxelul, pioglitazona
sau rosiglitazona, deoarece expunerea la acestea poate fi mai mare.
Efectul asupra cafeinei (substrat al CYP1A2)
Dozele repetate de A771726 au sczut valorile medii ale Cmax i ASC pentru cafein (substrat al
CYP1A2) cu 18% i, respectiv, cu 55%, ceea ce sugereaz c A771726 poate fi un inductor slab al
CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP1A2 (cum sunt duloxetina,
alosetronul, teofilina i tizanidina) trebuie utilizate cu precauie n timpul tratamentului, deoarece
poate determina diminuarea eficacitii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)
ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori i, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugereaz c A771726 este un
inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomand precauie atunci cnd se administreaz
concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclorul, benzilpenicilina, ciprofloxacina,
indometacinul, ketoprofenul, furosemida, cimetidina, metotrexatul, zidovudina.
Efectul asupra substraturilor BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) i/sau a polipeptidelor
transportoare de anioni organici B1 i B3 (OATP1B1/B3)
ASC pentru rosuvastatin (de 2,65 ori i, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent,
nicio influen a acestei creteri a expunerii plasmatice la rosuvastatin asupra activitii
hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. n cazul administrrii concomitente, doza de
rosuvastatin nu trebuie s depeasc 10 mg o dat pe zi. De asemenea, n cazul altor substraturi ale
BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) i ale familiei
OATP, n special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatin, atorvastatin,
pravastatin, metotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), administrarea concomitent trebuie
efectuat cu precauie. Pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru apariia semnelor i simptomelor
expunerii n exces la medicamente i trebuie luat n considerare reducerea dozelor acestor
medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (etinilestradiol 0,03 mg i levonorgestrel 0,15 mg)
ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 ori i, respectiv, de 1,54 ori) i ale Cmax i ASC0-24 pentru
levonorgestrel (de 1,33 ori i, respectiv, de 1,41 ori). n timp ce aceast interaciune nu este de ateptat
8
s influeneze negativ eficacitatea contraceptivelor orale, trebuie luat n considerare tipul de tratament
contraceptiv oral.
Efectul asupra warfarinei (substrat al CYP2C9)
Dozele repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, ceea ce
indic faptul c A771726 nu este inhibitor sau inductor al CYP2C9. Cu toate acestea, s-a observat o
scdere cu 25% a valorilor maxime ale international normalised ratio (INR) atunci cnd A771726 a
fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina n monoterapie. Prin urmare,
atunci cnd warfarina este administrat concomitent, se recomand monitorizarea atent i n dinamic
a valorilor INR.
4.6
Fertilitatea, sarcina i alptarea
Sarcina
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat c determin malformaii congenitale
grave, atunci cnd este administrat n timpul sarcinii. Arava este contraindicat n timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3).
Femeile aflate n perioada fertil trebuie s utilizeze msuri contraceptive eficace n timpul i pn la
2 ani dup ntreruperea tratamentului (vezi mai jos Perioada de ateptare) sau pn la 11 zile dup
ntreruperea tratamentului (vezi mai jos Procedura de eliminare).
Pacienta trebuie s fie sftuit c, n cazul oricrei ntrzieri a menstruaiei sau al oricrui alt motiv de
a suspecta o sarcin, trebuie s informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcin, iar dac
testul este pozitiv, medicul i pacienta trebuie s discute despre riscul la care este expus sarcina. Dac
procedura de eliminare, descris mai jos, este instituit de ndat ce se constat ntrzierea
menstruaiei, este posibil ca scderea rapid a concentraiilor plasmatice ale metabolitului activ s
permit reducerea riscului fetal determinat de leflunomid.
ntr-un studiu prospectiv restrns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide n mod neplanificat,
n timpul tratamentului cu leflunomid pentru maxim 3 sptmni dup concepie, urmat de o
procedur de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferene semnificative (p=0,13) ale ratelor
globale ale defectelor structurale majore ale produsului de concepie (5,4%) comparativ cu oricare
dintre alte grupuri (4,2% n grupul afectat de boal [n=108] i 4,2% n grupul gravidelor sntoase
[n=78]).
Femeilor care urmeaz tratament cu leflunomid i doresc s rmn gravide, li se recomand una
dintre urmtoarele proceduri, pentru a se asigura c ftul nu este expus la concentraii toxice de
A771726 (concentraia limit este sub 0,02 mg/l):
Perioada de ateptare
Concentraiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioad lung de timp. Este
de ateptat ca acestea s scad sub 0,02 mg/l dup aproximativ 2 ani de la ntreruperea tratamentului
cu leflunomid.
Dup o perioad de ateptare de 2 ani, se msoar concentraia plasmatic a A771726 prima dat. n
continuare, concentraia plasmatic a A771726 trebuie determinat din nou dup un interval de cel
puin 14 zile. Dac ambele concentraii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de ateptat un risc
teratogen.
Pentru informaii suplimentare cu privire la testare, v rugm s contactai Deintorul Autorizaiei de
punere pe pia sau reprezentana sa local (vezi pct. 7).
Dup ntreruperea tratamentului cu leflunomid:
se administreaz colestiramin 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,
alternativ, se administreaz pulbere de crbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile.
Cu toate acestea, chiar dac se efectueaz procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinri separate
ale concentraiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel puin 14 zile i o perioad de ateptare de
o lun i jumtate ntre prima concentraie plasmatic sub 0,02 mg/l i fertilizare.
Femeile aflate n perioada fertil trebuie informate c este necesar o perioad de ateptare de 2 ani
dup ntreruperea tratamentului cu leflunomid, nainte de a avea o sarcin. Dac o perioad de
ateptare de aproximativ doi ani, n condiii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este
considerat aplicabil, poate fi recomandat instituirea profilactic a procedurii de eliminare.
Att colestiramina ct i crbunele activat pot influena absorbia estrogenilor i progestativelor astfel
nct, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepie sigur n cursul procedurii de
eliminare cu colestiramin sau crbune activat. Se recomand s se utilizeze o alt metod
contraceptiv.
Alptarea
Studiile la animale au artat c leflunomida sau metaboliii si trec n laptele matern. De aceea,
femeile care alpteaz, nu trebuie s primeasc leflunomid.
Fertilitatea
Rezultatele din studii de fertilitate efectuate la animale nu au evideniat niciun efect asupra fertilitii
la masculi sau femele, dar au fost observate reacii adverse asupra organelor reproductoare masculine
n studiile de toxicitate dup doze repetate (vezi pct. 5.3).
4.7
Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
n cazul apariiei unor reacii adverse cum sunt ameelile, poate fi afectat capacitatea pacientului de a
se concentra i de a reaciona corespunztor. n astfel de situaii, pacienii trebuie s evite s conduc
vehicule sau s foloseasc utilaje.
4.8
Reacii adverse
Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse la leflunomid sunt, de obicei: uoar cretere a tensiunii
arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameeli, diaree, grea, vrsturi, afectri ale mucoasei bucale
(de exemplu stomatit aftoas, ulceraii la nivelul cavitii bucale), dureri abdominale, accentuarea
cderii prului, eczem, erupii cutanate (inclusiv erupii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie,
tenosinovit, creterea CPK, anorexie, scdere ponderal (de obicei nesemnificativ), astenie, reacii
alergice uoare i creterea parametrilor hepatici (transaminaze (n special ALT), mai rar gamma-GT,
fosfataz alcalin, bilirubin).
Clasificarea frecvenelor ateptate:
Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare
(1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din
datele disponibile).
10
n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a
gravitii.
Infecii i infestri
Rare:
infecii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal
Ca i alte medicamente cu potenial imunosupresor, leflunomida poate crete susceptibilitatea la

infecii, inclusiv infecii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidena global a
infeciilor poate crete (n special a rinitei, bronitei i pneumoniei).
Tumori benigne, maligne i nespecificate (inclusiv chisturi i polipi)
Riscul de tumori maligne, n special de sindroame limfoproliferative, este crescut n cazul utilizrii
anumitor medicamente imunosupresoare.
Tulburri hematologice i limfatice
Frecvente:
leucopenie (leucocite >2000/mmc)
Mai puin frecvente:
anemie, trombocitopenie uoar (trombocite <100000/mmc)
Rare:
pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie
(leucocite <2000/mmc), eozinofilie
Foarte rare:
agranulocitoz
Utilizarea recent, concomitent sau consecutiv de medicamente cu potenial mielotoxic poate fi
asociat cu un risc crescut de efecte hematologice.
Tulburri ale sistemului imunitar
Frecvente:
reacii alergice uoare
Foarte rare:
reacii anafilactice/anafilactoide severe, vasculit, inclusiv vasculit
cutanat necrotizant
Tulburri metabolice i de nutriie
Frecvente:
creterea CPK
Mai puin frecvente:
hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie
Rare:
creterea LDH
Cu frecven necunoscut: hipouricemie
Tulburri psihice
Mai puin frecvente:
anxietate
Tulburri ale sistemului nervos

Frecvente:
parestezii, cefalee, ameeli, neuropatie periferic
Tulburri cardiace
Frecvente:
Rare:
cretere uoar a tensiunii arteriale

cretere sever a tensiunii arteriale
Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

Rare:
afeciune pulmonar interstiial (inclusiv pneumopatie interstiial), care
poate fi letal
Cu frecven necunoscut: hipertensiune pulmonar
Tulburri gastro-intestinale
Frecvente:
colit, inclusiv colit microscopic, cum sunt colita limfocitic, colita
colagenoas, diaree, grea, vrsturi, afectarea mucoasei bucale (de
exemplu stomatit aftoas, ulceraii la nivelul cavitii bucale), durere
abdominal
Mai puin frecvente:
tulburri ale gustului
Foarte rare:
pancreatit
11
Tulburri hepatobiliare
Frecvente:
Rare:
Foarte rare:
modificarea testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales ALT],

mai rar gamma-GT, fosfataz alcalin, bilirubin)
hepatit, icter/colestaz
afectare hepatic sever, cum sunt insuficiena hepatic i necroza
hepatic acut, care pot fi letale
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Frecvente:
accentuarea cderii prului, eczem, erupii cutanate (inclusiv erupii
cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie
Mai puin frecvente:
urticarie
Foarte rare:
necroliz epidermic toxic, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
Cu frecven necunoscut: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustulos sau agravarea psoriazisului,
reacie la medicamente, cu eozinofilie i simptome sistemice (DRESS)
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv
Frecvente:
tenosinovit
Mai puin frecvente:
ruptur de tendon
Tulburri renale i ale cilor urinare
Cu frecven necunoscut: insuficien renal
Tulburri ale aparatului genital i snului
Cu frecven necunoscut: scdere uoar (reversibil) a concentraiei spermei, a numrului total de
spermatozoizi i a motilitii lor rapid progresive
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare
Frecvente:
anorexie, scdere ponderal (de obicei nesemnificativ), astenie
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9
Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienii care au utilizat Arava n doze zilnice de pn
la cinci ori doza zilnic recomandat i cazuri de supradozaj acut la aduli i copii. n majoritatea
cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse concordante cu
profilul de siguran al leflunomidei au fost: durere abdominal, grea, diaree, creterea valorilor
enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit i erupii cutanate.
Tratament
n caz de supradozaj sau intoxicaie, se recomand administrarea de colestiramin sau crbune activat,
pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sntoi, s-a demonstrat c administrarea de
colestiramin, oral, n doza de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a sczut concentraia plasmatic
a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% n 24 ore i cu 49% pn la 65% n 48 ore.
S-a artat c administrarea de crbune activat (pulbere trecut n suspensie) pe cale oral sau pe sond
nazo-gastric (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentraiile plasmatice ale metabolitului
activ A771726 cu 37% n 24 ore i cu 48% n 48 ore.
Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dac situaia clinic le necesit.
12
Studiile efectuate n condiii de hemodializ sau DPCA (dializ peritoneal cronic ambulatorie) au
demonstrat c A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13

Farmacologie uman
Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprieti antiproliferative.
Farmacologie animal
Leflunomida este eficient pe modele animale de artrit i de alte boli autoimune i transplant, n
special dac este administrat n faza de sensibilizare. Are caracteristici imunomodulatoare/
imunosupresoare, acioneaz ca medicament antiproliferativ i prezint proprieti antiinflamatoare.
Leflunomida demonstreaz cele mai bune efecte protectoare pe modele animale de boli autoimune
dac se administreaz n faza precoce de evoluie a bolii.
In vivo, este rapid i aproape complet metabolizat n A771726, care este activ in vitro i presupus
responsabil de efectul terapeutic.
Mecanism de aciune
A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhib dihidroorotat dehidrogenaza uman (DHODH) i
prezint activitate antiproliferativ.
Eficacitate i siguran clinic
Poliartrita reumatoid
Eficacitatea Arava n tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrat n 4 studii controlate (1 de
faz II i 3 de faz III). n studiul de faz II YU203, 402 subieci cu poliartrit reumatoid activ au
fost randomizai s primeasc placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi
(n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Toi pacienii din studiile de faz III au primit o doz iniial de 100 mg timp de 3 zile.
n studiul MN301, 358 subieci cu poliartrit reumatoid activ au fost randomizai s primeasc
leflunomid 20 mg/zi (n=133), sulfasalazin 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a
fost de 6 luni.
Studiul MN303 a fost o continuare opional de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fr bra
placebo, care a permis astfel o comparaie pe 12 luni ntre leflunomid i sulfasalazin.
leflunomid 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/sptmn, crescnd la 15 mg/sptmn
(n=498). Suplimentarea de folat a fost opional i s-a folosit numai la 10% dintre pacieni. Durata
tratamentului a fost de 12 luni.
n studiul US301, 482 subieci cu poliartrit reumatoid activ au fost randomizai s primeasc
leflunomid 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/sptmn, crescnd la 15 mg/sptmn (n=182)
sau placebo (n = 118). Toi pacienii au primit folat 1 mg de dou ori pe zi. Durata tratamentului a fost
de 12 luni.
Leflunomida administrat n doz zilnic de cel puin 10 mg (10 pn la 25 mg n studiul YU203,
20 mg n studiile MN301 i US301) a fost semnificativ statistic superioar comparativ cu placebo n
ceea ce privete reducerea semnelor i simptomelor poliartritei reumatoide n toate cele trei studii
placebo controlate. n studiul YU203, ratele de rspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au
fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg i 54,5% pentru 25 mg/zi. n
13
studiile de faz III, ratele de rspuns CAR pentru leflunomid 20 mg/zi fa de placebo au fost 54,6%
fa de 28,6% (studiul MN301) i 49,4% fa de 26,3% (studiul US301). Dup 12 luni de tratament
activ, ratele de rspuns CAR la pacienii care au primit leflunomid au fost 52,3% (studiile
MN301/303), 50,5% (studiul MN302) i 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile
MN301/303) la pacienii care au primit sulfasalazin, 64,8% (studiul MN302) i 43,9% (studiul
US301) la pacienii care au primit metotrexat. n studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai
puin eficace dect metotrexatul. Cu toate acestea, n studiul US301 nu s-au observat diferene
semnificative ntre leflunomid i metotrexat n privina criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a
observat nici o diferen ntre leflunomid i sulfasalazin (studiul MN301). Efectul tratamentului cu
leflunomid a fost evident la o lun, stabilizat ntre 3 i 6 luni i a continuat pe tot parcursul
tratamentului.
Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea
relativ a dou doze zilnice de ntreinere diferite de leflunomid, 10 mg i 20 mg. Rezultatele duc la
concluzia c doza zilnic de ntreinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de alt parte,
c doza zilnic de ntreinere de 10 mg este mai bine tolerat.
Copii i adolesceni
Leflunomida a fost evaluat ntr-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator
activ, cu 94 de pacieni (47 n fiecare bra) cu artrit reumatoid juvenil cu evoluie poliarticular.
Pacienii aveau vrste ntre 3 i 17 ani i artrit reumatoid juvenil cu evoluie poliarticular,
indiferent de tipul de debut al bolii, i netratai anterior cu metotrexat sau leflunomid. n acest studiu,
dozele de ncrcare i de ntreinere de leflunomid au fost stabilite n funcie de trei categorii de
greutate: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Dup 16 sptmni de tratament, diferena ntre ratele de rspuns
a fost semnificativ statistic n favoarea metotrexatului, dup definiia ameliorrii (DA) a ARJ 30%
(p=0,02). La pacienii responsivi, ameliorarea s-a meninut timp de 48 sptmni (vezi pct. 4.2).
Profilurile evenimentelor adverse la leflunomid i metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la
pacienii cu greutate mai mic au dus la o expunere relativ mai slab (vezi pct. 5.2). Aceste date nu
permit recomandarea unei doze eficace i sigure.
Artrita psoriazic
Eficacitatea Arava a fost demonstrat n studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat la
188 pacieni cu artrit psoriazic, tratai cu 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida n doza de 20 mg/zi a fost semnificativ superioar comparativ cu placebo n ceea ce
privete reducerea simptomelor artritei la pacienii cu artrit psoriazic: pacienii responsivi conform
CRAP (Criteriile de Rspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59% n braul cu leflunomid
i 29,7% n braul placebo, la 6 luni (p<0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorrii capacitii
funcionale i asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.
Studii efectuate dup punerea pe pia
Un studiu randomizat a evaluat rata de rspuns a eficacitii clinice, la pacieni netratai anterior cu
MAMB (n=121), cu poliartrit reumatoid incipient, care au fost tratai fie cu 20 mg, fie cu 100 mg
leflunomid, n dou grupuri paralele, n timpul perioadei iniiale de tratament dublu-orb, cu durat de
trei zile. Perioada iniial a fost urmat de o perioad deschis de tratament de ntreinere, cu durata de
trei luni, n timpul creia ambele grupuri au fost tratate cu leflunomid 20 mg zilnic. Nu a fost
observat o cretere suplimentar a beneficiului global n populaia din studiu n cazul utilizrii unei
scheme de tratament cu doz de ncrcare. Datele privind sigurana, obinute din ambele grupuri de
tratament, au fost n concordan cu profilul de siguran cunoscut al leflunomidei; cu toate acestea,
incidena evenimentelor adverse gastro-intestinale i a creterii valorilor enzimelor hepatice a tins s
fie mai mare la pacienii tratai cu doza de ncrcare de 100 mg leflunomid.
5.2
Proprieti farmacocinetice
Leflunomida este rapid transformat n metabolitul su activ, A771726, prin metabolizare la primul
pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal i ficatului. ntr-un studiu cu
leflunomid radiomarcat cu 14C, efectuat la trei voluntari sntoi, nu s-a detectat leflunomid
14
nemodificat n plasm, urin sau fecale. n alte studii, concentraiile plasmatice ale leflunomidei
nemodificate au fost rareori detectate i au fost, n orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit
radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte
din activitatea in vivo a medicamentului Arava.
Absorbie
Date privind excreia obinute n studiul cu leflunomid marcat cu 14C sugereaz c cel puin 82 pn
la 95% din doz se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentraiei plasmatice maxime a
metabolitului A771726 este foarte variabil; concentraia plasmatic maxim poate s apar ntre 1 i
24 ore dup administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrat mpreun cu alimente,
proporiile absorbite n prezena alimentelor i pe stomacul gol fiind comparabile. Datorit timpului
foarte lung de njumtire plasmatic al A771726 (aproximativ 2 sptmni), n studii clinice s-a
administrat o doz de ncrcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapid a
concentraiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciaz c fr doza de ncrcare,
realizarea concentraiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare.
n studiile cu doze repetate, la pacieni cu poliartrit reumatoid, farmacocinetica metabolitului
A771726 a fost linear la doze cuprinse ntre 5 i 25 mg. n aceste studii, efectul clinic a fost strns
legat de concentraiile plasmatice ale A771726 i de doza zilnic de leflunomid. La doze de 20 mg/zi,
concentraia plasmatic medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 g/ml. La
starea de echilibru, concentraiile plasmatice sunt de 33 pn la 35 ori mai mari dect cele obinute
dup o doz unic.
Distribuie
n plasma uman, A771726 se leag n proporie mare de proteinele plasmatice (de albumin).
Proporia nelegat a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice
este linear n intervalul concentraiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uor mai
sczut i mai variabil n plasma pacienilor cu poliartrit reumatoid sau insuficien renal cronic.
Legarea A771726 n proporie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor
medicamente care se leag i ele n proporie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind
interaciunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarin la concentraii relevante clinic
nu au artat nici o interaciune. Studii similare au artat c ibuprofenul i diclofenacul nu deplaseaz
A771726 de pe proteinele plasmatice, n timp ce fraciunea liber de A771726 a crescut de 2-3 ori n
prezena tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul i tolbutamida, dar fraciunea
nelegat a acestor medicamente crete cu numai 10 pn la 50%. Nu exist date c aceste efecte sunt
relevante clinic. n concordan cu legarea n proporie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un
volum aparent de distribuie mic (aproximativ 11 litri). Nu exist o captare preferenial n eritrocite.
Metabolizare
Leflunomida este metabolizat ntr-un metabolit principal (A771726) i n mai muli metabolii
minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolic a leflunomidei n
A771726 i metabolizarea n continuare a A771726 nu sunt controlate de o singur enzim i au loc n
fraciunile celulare microzomale i din citosol. Studiile de interaciune cu cimetidina (inhibitor
nespecific al citocromului P450) i rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat
c, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar n mic msur n metabolizarea leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 este lent i caracterizat printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/or.
Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare la pacieni este de aproximativ 2 sptmni. Dup
administrarea unei doze de leflunomid radiomarcat, radioactivitatea a fost excretat n mod egal n
fecale, probabil prin eliminare biliar, i n urin. A771726 a fost detectabil n urin i fecale i la
36 zile dup administrarea unei doze unice. Principalii metabolii urinari au fost derivaii glucuronidai
ai leflunomidei (mai ales n probele recoltate de la 0 la 24 ore) i un derivat de acid oxanilic al
A771726. Principalul component eliminat n fecale a fost A771726.
15
S-a demonstrat c, la om, administrarea oral a unei suspensii de crbune activat sau a colestiraminei
duce la o cretere rapid i semnificativ a ratei de eliminare a A771726 i la scderea concentraiilor
plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune c aceasta se realizeaz printr-un mecanism de dializ
gastro-intestinal i/sau prin ntreruperea circuitului enterohepatic.
Insuficiena renal
Leflunomida s-a administrat n doza unic oral de 100 mg la 3 pacieni hemodializai i la 3 pacieni
cu dializ peritoneal continu (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiecii cu DPC a fost similar
cu cea nregistrat la voluntarii sntoi. O eliminare mai rapid a A771726 s-a observat la subiecii
hemodializai, fr ca aceasta s se fi datorat unei eliminri a medicamentului n dializat.
Insuficiena hepatic
Nu exist date disponibile cu privire la tratamentul pacienilor cu insuficien hepatic. Metabolitul
activ A771726 se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i se elimin prin metabolizare
hepatic i excreie biliar. Aceste procese pot fi afectate de disfuncia hepatic.
Copii i adolesceni
Farmacocinetica metabolitului A771726 dup administrarea oral a leflunomidei a fost investigat la
73 pacieni pediatrici cu artrit reumatoid juvenil cu evoluie poliarticular (ARJ), cu vrste ntre 3
i 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la aceast populaie au demonstrat c pacienii
pediatrici cu o greutate 40 kg au o expunere sistemic mic la A771726 (msurat prin Css), n
comparaie cu pacienii cu poliartrit reumatoid (vezi pct. 4.2).
Vrstnici
Datele farmacocinetice la vrstnici (>65 ani) sunt limitate, dar n concordan cu datele
farmacocinetice nregistrate la adulii mai tineri.
5.3
Date preclinice de siguran
Profilul leflunomidei la administrare oral i intraperitoneal a fost evaluat n studii de toxicitate acut
la oarece i obolan. Administrarea oral repetat a leflunomidei la oareci, pe o durat de pn la
3 luni, la obolan i cine timp de pn la 6 luni i la maimu timp de pn la o lun a artat c
principalele organe int pentru toxicitate au fost mduva osoas, sngele, tractul gastro-intestinal,
pielea, splina, timusul i ganglionii limfatici. Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scderea
numrului de trombocite i panmielopatie, ceea ce reflect modul fundamental de aciune al
compusului (inhibarea sintezei de ADN). La obolan i cine s-au observat corpusculi Heinz i/sau
Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii, ficatului, corneei i tractului respirator s-ar putea
explica prin infeciile pe care le determin imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost nregistrat la
doze echivalente cu dozele terapeutice la om.
Leflunomida nu a fost mutagen. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina),
a produs clastogenitate i mutaii punctiforme in vitro, ns informaiile disponibile privind potenialul
unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.
ntr-un studiu de carcinogenitate la obolan, leflunomida nu a demonstrat potenial carcinogen. ntr-un
studiu de carcinogenitate la oareci s-a observat o cretere a incidenei limfoamelor maligne la
masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerat ca datorat activitii
imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de oarece s-a observat o inciden crescut, dependent
de doz, a adenoamelor bronhiolo-alveolare i a carcinoamelor pulmonare. Relevana acestor
constatri la oareci pentru utilizarea clinic a leflunomidei este incert.
16
Leflunomida nu a fost antigenic pe modelele animale.

Leflunomida a fost embriotoxic i teratogen la obolan i iepure la doze din intervalul dozelor
terapeutice umane i a avut reacii adverse asupra organelor de reproducere masculine n studiile de
toxicitate dup doze repetate. Fertilitatea nu a fost diminuat.
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E470b)
Lactoz monohidrat
Film:
Talc (E553b)
Hipromeloz (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
Perioada de valabilitate
3 ani
6.4
Precauii speciale pentru pstrare
Blister:
A se pstra n ambalajul original.
Flacon:
A se ine flaconul bine nchis.
6.5
Natura i coninutul ambalajului
Blister:
Blister din Aluminiu/Aluminiu. Mrimile de ambalaj: 30 i 100 comprimate filmate.
Flacon:
Flacon din PED cu deschidere larg, cu capacitate 100 ml, cu capac nurubat i desicant
inclus, coninnd 30 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

6.6
Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fr cerine speciale la eliminare.

7.
DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main
Germania
17
8.
NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/99/118/001-004
9.
DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
Data primei autorizri: 02 septembrie 1999

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 02 septembrie 2009
10.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
18
1.
2.

Fiecare comprimat conine lactoz monohidrat 72 mg.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat
Comprimat filmat glbui spre ocru, triunghiular, inscripionat cu ZBO pe una dintre fee
4.
DATE CLINICE
4.1

4.2


Doze

19

4-6 luni.
Copii i adolesceni
Mod de administrare
4.3
Contraindicaii

psoriazic.

4.4

este recomandabil.
20
vezi pct. 4.6.
Reacii hepatice
Reacii hematologice
21
recomandat.
Reacii cutanate
ale pacientului.
Infecii
Reacii respiratorii
22
Colit
Tensiunea arterial
Tensiunea arterial trebuie controlat naintea nceperii tratamentului cu leflunomid i periodic, dup
aceea.
Lactoza
4.5

23
Metotrexat
Vaccinare
24

Contraceptive orale
medicamente.
25
contraceptiv oral.
a valorilor INR.
4.6
Sarcina
pct. 4.3).
[n=78]).
cu leflunomid.
teratogen.
26
contraceptiv.
Alptarea
Fertilitatea
4.7
4.8
Reacii adverse

27
gravitii.
Infecii i infestri
Rare:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:
agranulocitoz
Frecvente:
Foarte rare:
cutanat necrotizant
Frecvente:
creterea CPK
Mai puin frecvente:
Rare:
creterea LDH
Tulburri psihice
Mai puin frecvente:
anxietate

Frecvente:
Tulburri cardiace
Frecvente:
Rare:


Rare:
poate fi letal
Frecvente:
abdominal
Mai puin frecvente:
Foarte rare:
pancreatit
28
Frecvente:
Rare:
Foarte rare:


Frecvente:
Mai puin frecvente:
urticarie
Foarte rare:
Frecvente:
tenosinovit
Mai puin frecvente:
ruptur de tendon
Frecvente:
4.9
Supradozaj
Simptome
Tratament
29
5.
5.1

Farmacologie uman
Farmacologie animal
Mecanism de aciune
fost de 6 luni.
de 12 luni.
30
tratamentului.
Copii i adolesceni
Artrita psoriazic
5.2
31
Absorbie
dup o doz unic.
Distribuie
Metabolizare
Eliminare
32
Insuficiena renal
Insuficiena hepatic
Copii i adolesceni
Vrstnici
5.3
33

6.
6.1
Lista excipienilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Lactoz monohidrat
Film:
Talc (E553b)
Hipromeloz (E464)
Macrogol 8000
Oxid galben de fer (E 172)
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
3 ani
6.4
Blister:
Flacon:
6.5
Blister:
Blister din Aluminiu/Aluminiu. Mrimile de ambalaj: 30 i 100 comprimate filmate.
Flacon:
Flacon din PED cu deschidere larg, cu capacitate 100 ml, cu capac nurubat i desicant
inclus, coninnd 30, 50 sau 100 comprimate filmate.

6.6
34
7.

Germania
8.
EU/1/99/118/005-008
EU/1/99/118/010
9.

10.
35
1.
2.

Fiecare comprimat conine lactoz monohidrat 138,42 mg.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat
Comprimat filmat alb sau aproape alb, rotund, inscripionat cu ZBP pe una dintre fee
4.
DATE CLINICE
4.1

4.2


Doze

36

4-6 luni.
Copii i adolesceni
Mod de administrare
4.3
Contraindicaii

psoriazic.

4.4

este recomandabil.
37
vezi pct. 4.6.
Reacii hepatice
Reacii hematologice
38
recomandat.
Reacii cutanate
ale pacientului.
Infecii
Reacii respiratorii
39
Colit
Tensiunea arterial
Tensiunea arterial trebuie controlat naintea nceperii tratamentului cu leflunomid i periodic, dup
aceea.
Lactoza
4.5

40
Metotrexat
Vaccinare
41

Contraceptive orale
medicamente.
42
contraceptiv oral.
a valorilor INR.
4.6
Sarcina
pct. 4.3).
[n=78]).
cu leflunomid.
teratogen.
43
contraceptiv.
Alptarea
Fertilitatea
4.7
4.8
Reacii adverse

44
gravitii.
Infecii i infestri
Rare:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:
agranulocitoz
Frecvente:
Foarte rare:
cutanat necrotizant
Frecvente:
creterea CPK
Mai puin frecvente:
Rare:
creterea LDH
Tulburri psihice
Mai puin frecvente:
anxietate

Frecvente:
Tulburri cardiace
Frecvente:
Rare:


Rare:
poate fi letal
Frecvente:
abdominal
Mai puin frecvente:
Foarte rare:
pancreatit
45
Frecvente:
Rare:
Foarte rare:


Frecvente:
Mai puin frecvente:
urticarie
Foarte rare:
Frecvente:
tenosinovit
Mai puin frecvente:
ruptur de tendon
Frecvente:
4.9
Supradozaj
Simptome
Tratament
46
5.
5.1

Farmacologie uman
Farmacologie animal
Mecanism de aciune
fost de 6 luni.
de 12 luni.
47
tratamentului.
Copii i adolesceni
Artrita psoriazic
5.2
48
Absorbie
dup o doz unic.
Distribuie
Metabolizare
Eliminare
49
Insuficiena renal
Insuficiena hepatic
Copii i adolesceni
Vrstnici
5.3
50

6.
6.1
Lista excipienilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Talc (E553b)
Lactoz monohidrat
Film:
Talc (E553b)
Hipromeloz (E464)
Macrogol 8000
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
3 ani
6.4

6.5
Blister din Aluminiu/Aluminiu. Mrimea de ambalaj: 3 comprimate filmate.

6.6

7.

Germania
8.
EU/1/99/118/009
51
9.

10.
52
ANEXA II
A.
FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA

SERIEI
B.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I

UTILIZAREA
C.
ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE

PUNERE PE PIA
D.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA

SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUI
53
A.
FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
Numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Sanofi Winthrop Industrie
56, Route de Choisy au Bac
F-60205 Compiegne Cedex
Frana
B.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical restrictiv (vezi Anexa I: Rezumatul

caracteristicilor produsului, pct. 4.2).
C.
ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Rapoartele periodice actualizate privind sigurana
Cerinele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind sigurana pentru acest medicament
sunt prezentate n lista de date de referin i frecvene de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD),
menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE i orice actualizri ulterioare ale
acesteia publicat pe portalul web european privind medicamentele.
D.
CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A

MEDICAMENTULUI
Planul de management al riscului (PMR)
DAPP se angajeaz s efectueze activitile i interveniile de farmacovigilen necesare detaliate n

PMR-ul aprobat i prezentat n modulul 1.8.2 al autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri
ulterioare aprobate ale PMR-ului.
O versiune actualizat a PMR trebuie depus:
la cererea Ageniei Europene pentru Medicamente;
la modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de
informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ a raportului beneficiu/risc sau ca
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a
riscului).
Msuri suplimentare de reducere la minimum a riscului
Deintorul Autorizaiei de punere pe pia (DAPP) trebuie s se asigure c tuturor medicilor care
probabil vor recomanda/utiliza Arava li se va pune la dispoziie un pachet educaional care conine
urmtoarele:
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
Prospectul pentru medic
Prospectul pentru medic trebuie s conin urmtoarele mesaje cheie:
C exist un risc de afectare hepatic sever i, de aceea, determinarea regulat a
concentraiilor plasmatice ale ALT (SGPT) este important pentru monitorizarea funciei
hepatice. Informaiile furnizate n Prospectul pentru medic trebuie s ofere informaii despre
scderea dozei, ntreruperea tratamentului i procedurile de eliminare a medicamentului.
Riscul identificat de hepatotoxicitate sau toxicitate hematologic sinergic asociat cu terapia
combinat cu un alt Medicament Antireumatic Modificator al Evoluiei Bolii (de exemplu
metotrexat).
54
C exist un risc de teratogenitate i, de aceea, trebuie evitat sarcina pn cnd

concentraiile plasmatice de leflunomid ajung la nivelul adecvat. Medicilor i pacienilor
trebuie s li se aduc la cunotin c exist un serviciu de consultan ad-hoc disponibil
pentru a oferi informaii cu privire la testarea n laborator a concentraiei plasmatice de
leflunomid.
C exist risc de infecii, inclusiv de infecii cu germeni oportuniti, i contraindicaia pentru
utilizarea medicamentului de ctre pacienii imunocompromii.
C este necesar ca pacienii s fie informai cu privire la riscurile importante asociate
tratamentului cu leflunomid i la msurile de precauie adecvate atunci cnd se utilizeaz
acest medicament.
55
ANEXA III
ETICHETAREA I PROSPECTUL
56
A. ETICHETAREA
57
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONINE BLISTERUL
1.

leflunomid
2.
DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE
Fiecare comprimat filmat conine leflunomid 10 mg.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
Acest medicament conine lactoz (vezi prospectul pentru mai multe informaii).
4.
FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
30 comprimate filmate
5.
MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE
A se citi prospectul nainte de utilizare.

Cale oral
6.
ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR
A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.
7.
ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
CONDIII SPECIALE DE PSTRARE
58
10.
PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL
11.
NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Germania
12.
EU/1/99/118/001 30 comprimate
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.
15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
INFORMAII N BRAILLE
Arava 10 mg
59
MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
1.

leflunomid
2.
NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Sanofi-Aventis
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
5.
ALTE INFORMAII
60

AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONINE FLACONUL
1.

leflunomid
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
5.

Cale oral
6.

7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
61
10.

11.

Germania
12.
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
Arava 10 mg
62
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL PRIMAR

ETICHETA DE FLACON
1.

leflunomid
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
Conine, de asemenea, lactoz.
4.
5.

Cale oral
6.

7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
63
10.

11.
12.
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
64

1.

leflunomid
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
5.

Cale oral
6.

7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
65
10.

11.

Germania
12.
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
Arava 20 mg
66

TERMOSUDAT
1.

leflunomid
2.
Sanofi-Aventis
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
5.
ALTE INFORMAII
67

AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONINE FLACONUL
1.

leflunomid
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
5.

Cale oral
6.

7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
68
10.

11.

Germania
12.
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
Arava 20 mg
69
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL PRIMAR

ETICHETA DE FLACON
1.

leflunomid
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
Conine, de asemenea, lactoz.
4.
5.

Cale oral
6.

7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
70
10.

11.
12.
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
71

1.

leflunomid
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
5.

Cale oral
6.

7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
72
10.

11.

Germania
12.
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
Arava 100 mg
73

TERMOSUDAT
1.

leflunomid
2.
Sanofi-Aventis
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
5.
ALTE INFORMAII
74
B. PROSPECTUL
75
Prospect: Informaii pentru utilizator

leflunomid
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament
deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor
persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect.
Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
1.
Ce este Arava i pentru ce se utilizeaz
2.
Ce trebuie s tii nainte s luai Arava
3.
Cum s luai Arava
4.
Reacii adverse posibile
5.
Cum se pstreaz Arava
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
1.
Arava aparine unui grup de medicamente numite medicamente antireumatice. Acest medicament
conine substana activ leflunomid.
Arava se utilizeaz pentru a trata pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ sau artrit psoriazic
activ.
Simptomele poliartritei reumatoide includ inflamaia articulaiilor, umflare, dificulti de micare i
durere. Alte simptome, care afecteaz ntregul organism, includ pierderea poftei de mncare, febr,
lips de energie i anemie (numr insuficient de celule roii sanguine).
Simptomele artritei psoriazice active includ inflamaia articulaiilor, umflare, dificulti de micare,
durere i pete roii pe piele, care se exfoliaz (leziuni pe piele).
2.
Nu luai Arava
dac ai avut vreodat o reacie alergic la leflunomid (n special, o reacie cutanat grav,
adesea nsoit de febr, durere articular, apariia de pete roii pe piele sau de vezicule, ca de
exemplu sindrom Stevens-Johnson) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament (enumerate la pct. 6), sau dac suntei alergic la teriflunomid (utilizat pentru
tratarea sclerozei multiple),
dac avei orice fel de probleme hepatice,
dac avei probleme renale, moderate pn la severe,
dac avei concentraii mult sczute ale proteinelor din snge (hipoproteinemie),
dac suferii de orice fel de problem care v afecteaz sistemul imunitar (de exemplu SIDA),
dac avei orice fel de problem cu mduva osoas sau dac avei un numr redus de globule
roii sau albe n sngele dumneavoastr sau un numr redus de plachete sanguine,
dac suferii de o infecie grav,
dac suntei gravid, credei c suntei gravid sau alptai.
76
Atenionri i precauii
nainte s luai Arava, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale
dac ai suferit vreodat de pneumopatie interstiial.
dac ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai venit n contact cu o persoan care are sau care
a avut tuberculoz. Este posibil ca medicul dumneavoastr s v efectueze teste, pentru a vedea
dac avei tuberculoz.
dac suntei brbat i dorii s avei un copil. Deoarece nu se poate exclude trecerea Arava n
sperm, trebuie utilizat o msur contraceptiv sigur pe durata tratamentului cu Arava.
Brbaii care doresc s aib un copil trebuie s cear sfatul medicului, care le va putea
recomanda s ntrerup tratamentul cu Arava i s ia anumite medicamente pentru a elimina
Arava rapid i suficient din organism. n acest caz, vei avea nevoie de o analiz a sngelui
pentru a v asigura c Arava a fost suficient eliminat din organismul dumneavoastr i, dup
aceea, va trebui s ateptai nc cel puin 3 luni nainte de a decide conceperea unui copil.
Arava poate determina ocazional unele probleme sanguine, hepatice, pulmonare sau ale nervilor de la
nivelul braelor sau picioarelor. De asemenea, poate determina unele reacii alergice grave [inclusiv
reacie la medicamente, cu eozinofilie i simptome sistemice (DRESS)] sau poate crete posibilitatea
unei infecii severe. Pentru mai multe informaii, v rugm s citii pct. 4 (Reacii adverse posibile).
DRESS se manifest iniial prin simptome asemntoare gripei i erupie pe pielea de la nivelul feei,
iar ulterior prin erupie extins pe piele, nsoit de temperatur mare, valori crescute ale enzimelor
hepatice, observate la analizele de snge, cretere a numrului unui tip de celule albe din snge
(eozinofilie) i prin mrirea ganglionilor limfatici.
Medicul dumneavoastr v va efectua analize de snge la intervale regulate, nainte i pe durata
tratamentului cu Arava, pentru a v supraveghea celulele sanguine i ficatul. De asemenea, medicul
dumneavoastr v va controla cu regularitate tensiunea arterial, deoarece Arava poate determina
creterea tensiunii arteriale.
Spunei medicului dumneavoastr dac avei diaree cronic neexplicat. Medicul dumneavoastr poate
solicita efectuarea de teste suplimentare pentru un diagnostic diferenial.
Copii i adolesceni
Utilizarea Arava nu este recomandat la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani.
Arava mpreun cu alte medicamente
V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau s-ar
putea s luai orice alte medicamente. Acestea includ medicamente eliberate fr prescripie medical.
Acest lucru este important mai ales dac luai:
alte medicamente pentru poliartrita reumatoid, cum sunt antimalaricele (de exemplu clorochin
i hidroxiclorochin), srurile de aur pe cale oral sau intramuscular, D-penicilamina,
azatioprina i alte medicamente imunosupresoare (de exemplu metotrexatul), deoarece aceste
asocieri nu sunt recomandabile,
warfarin i alte medicamente administrate pe cale oral, utilizate pentru subierea sngelui,
deoarece este necesar supraveghere pentru a diminua riscul de reacii adverse la acest
medicament,
teriflunomid, pentru tratamentul sclerozei multiple,
repaglinid, pioglitazon, nateglinid sau rosiglitazon pentru tratamentul diabetului zaharat,
daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel sau topotecan pentru tratamentul cancerului,
duloxetin, pentru tratamentul depresiei, incontinenei urinare sau al bolii rinichilor la pacienii
cu diabet zaharat,
alosetron, pentru tratamentul diareei severe,
teofilin, pentru tratamentul astmului,
tizanidin, un relaxant muscular,
contraceptive orale (care conin etinilestradiol i levonorgestrel),
77
cefaclor, benzilpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin pentru tratamentul infeciilor,

indometacin, ketoprofen pentru tratamentul durerilor sau inflamaiei,
furosemid, pentru tratamentul unor boli de inim (diuretic, pentru creterea eliminrii de
urin),
zidovudin, pentru tratamentul infeciei cu HIV,
rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin pentru tratamentul hipercolesterolemiei
(valori mari ale colesterolului),
sulfasalazin, pentru tratamentul bolii inflamatorii intestinale sau al poliartritei reumatoide,
un medicament numit colestiramin (utilizat pentru a reduce valorile crescute ale colesterolului)
sau crbune activat, deoarece aceste medicamente pot reduce cantitatea de Arava care este
absorbit n organism.
Dac luai deja un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) i/sau glucocorticoizi, putei
continua s le luai i dup ce ai nceput tratamentul cu Arava.
Vaccinri
Adresai-v medicului dumneavoastr dac trebuie s fii vaccinat. Anumite vaccinuri nu trebuie
administrate n timpul tratamentului cu Arava i pentru o anumit perioad de timp dup ncetarea
tratamentului.
Arava mpreun cu alimente, buturi i alcool etilic
Arava poate fi luat cu sau fr alimente.
Nu este recomandat s consumai buturi alcoolice n timpul tratamentului cu Arava. Consumul de
buturi alcoolice n timpul tratamentului cu Arava poate crete riscul de afectare a ficatului.
Sarcina i alptarea
Nu luai Arava dac suntei sau credei c suntei gravid. Dac suntei gravid sau rmnei gravid
n timpul tratamentului cu Arava, riscul de a avea un copil cu malformaii grave este crescut. Femeile
aflate n perioada fertil nu trebuie s ia Arava fr s utilizeze metode contraceptive sigure.
Adresai-v medicului dumneavoastr dac planificai o sarcin dup ce ai ncetat tratamentul cu
Arava, deoarece este nevoie s v asigurai c Arava a fost complet eliminat din organism nainte de a
ncerca s rmnei gravid. Acest lucru poate dura pn la 2 ani. Aceast perioad poate fi scurtat la
cteva sptmni lund anumite medicamente care accelereaz eliminarea Arava din organism.
n orice caz, va trebui confirmat printr-o analiz a sngelui c Arava a fost suficient eliminat din
organism i, dup aceea, va trebui s ateptai nc cel puin o lun nainte de a rmne gravid.
Pentru alte informaii privind testele de laborator, v rugm s contactai medicul dumneavoastr.
n cazul n care credei c ai rmas gravid n timpul tratamentului cu Arava sau n urmtorii 2 ani
dup ntreruperea tratamentului, trebuie s contactai imediat medicul dumneavoastr, pentru a v face
un test de sarcin. Dac testul confirm c suntei gravid, medicul dumneavoastr v poate
recomanda un tratament cu anumite medicamente pentru a elimina Arava rapid i suficient din
organismul dumneavoastr, deoarece acest tratament poate reduce riscul la care este expus copilul.
Nu trebuie s luai Arava dac alptai, deoarece leflunomida trece n lapte.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Arava v poate face s v simii ameit(), ceea ce poate afecta capacitatea dumneavoastr de a v
concentra i de a reaciona. Dac simii acest lucru, nu trebuie s conducei vehicule sau s folosii
utilaje.
Arava conine lactoz
Dac medicul dumneavoastr v-a atenionat c avei intoleran la unele categorii de glucide, v rugm
s-l ntrebai nainte de a lua acest medicament.
78
3.
Cum s luai Arava
Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr sau farmacistul.
Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur.
Doza iniial obinuit de Arava este de 1 comprimat de 100 mg, o dat pe zi, n primele trei zile.
Dup aceea, cei mai muli pacieni au nevoie de:
Pentru poliartrita reumatoid: 10 sau 20 mg Arava o dat pe zi, n funcie de severitatea bolii.
Pentru artrita psoriazic: 20 mg Arava o dat pe zi.

nghiii comprimatele ntregi, cu o cantitate mare de ap.
Poate s dureze 4 sptmni sau mai mult pn cnd vei ncepe s simii o ameliorare a strii
dumneavoastr. Unii pacieni pot s simt i n continuare o ameliorare, chiar dup 4 6 luni de
tratament.
n mod normal, vei lua Arava pentru perioade lungi de timp.
Dac luai mai mult Arava dect trebuie
Dac ai luat mai mult Arava dect trebuie, adresai-v medicului dumneavoastr sau cerei sfatul altui
medic. Dac este posibil, luai cu dumneavoastr comprimatele sau cutia pentru a le arta medicului.
Dac uitai s luai Arava
Dac ai uitat s luai o doz, luai-o imediat ce v-ai amintit, cu excepia cazului n care se apropie ora
pentru urmtoarea doz. Nu luai o doz dubl pentru a compensa doza uitat.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale.
4.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.
Adresai-v imediat medicului dumneavoastr i oprii utilizarea Arava:
dac avei slbiciune, senzaie de gol n cap sau ameeli sau avei dificulti de respiraie,
deoarece acestea pot fi semnele unei reacii alergice grave,
dac v apar erupii pe piele sau ulceraii la nivelul gurii, deoarece acestea pot indica reacii
severe, care uneori pot pune viaa n pericol [de exemplu sindrom Stevens-Johnson, necroliz
epidermic toxic, eritem polimorf, reacie la medicamente, cu eozinofilie i simptome sistemice
(DRESS)], vezi pct. 2.
Adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac prezentai:
piele palid, oboseal sau vnti, deoarece acestea pot indica tulburri sanguine determinate
de un dezechilibru ntre diferitele tipuri de celule care intr n compoziia sngelui,
oboseal, durere abdominal sau icter (nglbenirea ochilor sau a pielii), deoarece acestea pot
indica afeciuni grave, precum insuficiena hepatic, care poate fi letal,
orice simptome de infecie, cum sunt febr, durere n gt sau tuse, deoarece acest medicament
poate crete riscul de infecii severe, care pot pune viaa n pericol,
tuse sau dificulti la respiraie, deoarece acestea pot indica probleme ale plmnilor (boal
pulmonar interstiial sau hipertensiune pulmonar),
senzaie neobinuit de furnicturi, slbiciune sau durere la nivelul minilor sau picioarelor,
deoarece acestea pot indica probleme ale nervilor (neuropatie periferic).
Reacii adverse frecvente (pot aprea la 1 din 10 persoane)
scdere uoar a numrului de globule albe din snge (leucopenie),
reacii alergice uoare,
79
lipsa poftei de mncare, scdere n greutate (de obicei, nesemnificativ),

oboseal (astenie),
dureri de cap, ameeli,
senzaii anormale la nivelul pielii ca nite furnicturi (parestezii),
cretere uoar a tensiunii arteriale,
colit,
diaree,
grea, vrsturi,
inflamaie sau ulceraii la nivelul gurii,
durere abdominal,
creterea valorilor unor analize hepatice,
accentuarea cderii prului,
eczem, piele uscat, erupii pe piele, mncrime,
tendinit (manifestat prin durere determinat de inflamaia membranei din jurul tendoanelor, de
obicei la picioare i la mini),
creterea anumitor enzime din snge (creatinfosfokinaz),
probleme ale nervilor de la nivelul braelor sau picioarelor (neuropatie periferic).
Reacii adverse mai puin frecvente (pot aprea la 1 din 100 de persoane)
scderea numrului de globule roii din snge (anemie) i a numrului de plachete sanguine
(trombocitopenie),
scderea concentraiei potasiului din snge,
anxietate,
modificri ale gustului,
urticarie (erupie pe piele, sub forma unei iritaii),
ruptur de tendon,
creterea concentraiei grsimilor din snge (colesterol i trigliceride),
scderea concentraiei de fosfat din snge.
Reacii adverse rare (pot aprea la 1 din 1000 de persoane)
creterea numrului de celule sanguine numite eozinofile (eozinofilie), scderea uoar a
numrului de globule albe din snge (leucopenie), scderea numrului tuturor celulelor sanguine
(pancitopenie),
creterea marcat a tensiunii arteriale,
inflamaie a plmnilor (pneumopatie interstiial),
creterea unor parametri hepatici, care poate evolua spre afeciuni grave, cum sunt hepatita i
icterul,
infecii severe, numite sepsis, care pot fi letale,
creterea anumitor enzime din snge (lactatdehidrogenaza).
Reacii adverse foarte rare (pot aprea la 1 din 10000 de persoane)
scdere important a unor globule albe din snge (agranulocitoz),
reacii alergice severe i potenial severe,
inflamaii ale vaselor mici (vasculit, inclusiv vasculit cutanat necrotizant),
inflamaia pancreasului (pancreatit),
afectare hepatic sever, cum sunt insuficiena sau necroza hepatic, care pot fi letale,
reacii severe, care uneori pot pune viaa n pericol (sindrom Stevens-Johnson, necroliz
epidermic toxic, eritem polimorf).
De asemenea, pot s apar, cu frecven necunoscut, alte reacii adverse, cum sunt insuficien renal,
scdere a concentraiilor de acid uric din snge, hipertensiune pulmonar, infertilitate la brbai (care
este reversibil cnd tratamentul cu acest medicament este oprit), lupus cutanat (caracterizat prin
erupie/roea n zone ale pielii care sunt expuse la lumin), psoriazis (nou aprut sau agravat) i
DRESS.
80
Raportarea reaciilor adverse

Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.
5.
Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe ambalaj dup EXP. Data de expirare se
refer la ultima zi a lunii respective.
Blister:
Flacon:
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.
Ce conine Arava
Substana activ este leflunomida. Un comprimat filmat conine leflunomid 10 mg.
Celelalte componente sunt: n nucleu - amidon de porumb, povidon (E1201), crospovidon
(E1202), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E470b) i lactoz monohidrat;
n film - talc (E553b), hipromeloz (E464), dioxid de titan (E171) i macrogol 8000.
Cum arat Arava i coninutul ambalajului
Comprimatele filmate Arava 10 mg sunt albe sau aproape albe, rotunde.
Pe una dintre fee este inscripionat: ZBN.
Comprimatele sunt ambalate n blistere sau n flacoane.
Sunt disponibile ambalaje cu 30 i 100 de comprimate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia
Germania
Fabricantul
Frana
81
Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia:
Belgi/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva
UAB "SANOFI-AVENTIS LIETUVA"
Tel: +370 5 2755224
sanofi-aventis Bulgaria EOOD

.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
esk republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Magyarorszg
sanofi-aventis zrt., Magyarorszg
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Malta
Sanofi Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Deutschland
Tel: +49 (0)180 2 222010
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Eesti
sanofi-aventis Estonia O
Tel: +372 627 34 88
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
sanofi-aventis AEBE
: +30 210 900 16 00
sterreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 0
Espaa
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
France
sanofi-aventis france
Tl: 0 800 222 555
Appel depuis ltranger : +33 1 57 63 23 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 600 34 00
Romnia
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 33 100 100
Italia
Sanofi S.p.A.
Tel: +39.800.536389
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
82

sanofi-aventis Cyprus Ltd.
: +357 22 871600
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 845 372 7101
Acest prospect a fost revizuit n {LL/AAAA}.

Alte surse de informaii
83

leflunomid
Vezi pct. 4.
1.
2.
3.
Cum s luai Arava
4.
5.
6.
1.
activ.
2.
Nu luai Arava
84
Copii i adolesceni
medicament,
cu diabet zaharat,
85

urin),
Vaccinri
tratamentului.
Sarcina i alptarea
utilaje.
Arava conine lactoz
86
3.
Cum s luai Arava

tratament.
4.
persoanele.
87

oboseal (astenie),
colit,
diaree,
grea, vrsturi,
durere abdominal,
(trombocitopenie),
anxietate,
ruptur de tendon,
(pancitopenie),
icterul,
DRESS.
88

5.

Blister:
Flacon:
6.
Ce conine Arava
(E1202), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E470b) i lactoz monohidrat;
n film - talc (E553b), hipromeloz (E464), dioxid de titan (E171), macrogol 8000 i oxid galben
de fer (E172).
Comprimatele filmate Arava 20 mg sunt glbui spre ocru, triunghiulare.
Pe una dintre fee este inscripionat: ZBO.
Comprimatele sunt ambalate n blistere sau n flacoane.
Sunt disponibile ambalaje cu 30, 50 i 100 de comprimate.
Germania
Fabricantul
Frana
89
Sanofi Belgium
Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva
Tel: +370 5 2755224

.: +359 (0)2 970 53 00
Sanofi Belgium
esk republika
Tel: +420 233 086 111
Magyarorszg
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Tlf: +45 45 16 70 00
Malta
Sanofi Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Deutschland
Tel: +49 (0)180 2 222010
Nederland
Tel: +31 (0)182 557 755
Eesti
Tel: +372 627 34 88
Norge
Tlf: +47 67 10 71 00
sanofi-aventis AEBE
: +30 210 900 16 00
sterreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 0
Espaa
Tel: +34 93 485 94 00
Polska
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Tl: 0 800 222 555
Portugal
Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska
Tel: +385 1 600 34 00
Romnia
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
Tel: +386 1 560 48 00
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Tel: +421 2 33 100 100
Italia
Sanofi S.p.A.
Tel: +39.800.536389
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
90

: +357 22 871600
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 845 372 7101

91

leflunomid
Vezi pct. 4.
1.
2.
3.
Cum s luai Arava
4.
5.
6.
1.
activ.
2.
Nu luai Arava
92
Copii i adolesceni
medicament,
cu diabet zaharat,
93

urin),
Vaccinri
tratamentului.
Sarcina i alptarea
utilaje.
Arava conine lactoz
94
3.
Cum s luai Arava

tratament.
4.
persoanele.
95

oboseal (astenie),
colit,
diaree,
grea, vrsturi,
durere abdominal,
(trombocitopenie),
anxietate,
ruptur de tendon,
(pancitopenie),
icterul,
DRESS.
96

5.

6.
Ce conine Arava
(E1202), talc (E553b), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E470b) i lactoz
monohidrat; n film - talc (E553b), hipromeloz (E464), dioxid de titan (E171) i macrogol
8000.
Comprimatele filmate Arava 100 mg sunt albe sau aproape albe, rotunde.
Pe una dintre fee este inscripionat: ZBP.
Comprimatele sunt ambalate n blistere.
Este disponibil ambalaj cu 3 comprimate.
Germania
Fabricantul
Frana
97
Sanofi Belgium
Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva
Tel: +370 5 2755224

.: +359 (0)2 970 53 00
Sanofi Belgium
esk republika
Tel: +420 233 086 111
Magyarorszg
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Tlf: +45 45 16 70 00
Malta
Sanofi Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Deutschland
Tel: +49 (0)180 2 222010
Nederland
Tel: +31 (0)182 557 755
Eesti
Tel: +372 627 34 88
Norge
Tlf: +47 67 10 71 00
sanofi-aventis AEBE
: +30 210 900 16 00
sterreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 0
Espaa
Tel: +34 93 485 94 00
Polska
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Tl: 0 800 222 555
Portugal
Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska
Tel: +385 1 600 34 00
Romnia
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
Tel: +386 1 560 48 00
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Tel: +421 2 33 100 100
Italia
Sanofi S.p.A.
Tel: +39.800.536389
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
98

: +357 22 871600
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 845 372 7101

99

ARAVA

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ARAVA

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Arava 10 mg comprimate filmate

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat conine leflunomid 10 mg.

Leflunomida este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu:

poliartrit reumatoid activ, ca medicament antireumatic modificator al bolii (MAMB),

artrit psoriazic activ.

Doze i mod de administrare

Tratamentul trebuie iniiat i supravegheat de ctre specialiti cu experien n tratamentul poliartritei

nainte de nceperea tratamentului cu leflunomid,

la fiecare dou sptmni n primele ase luni de tratament i

la fiecare 8 sptmni dup aceea (vezi pct. 4.4).

n poliartrita reumatoid: tratamentul cu leflunomid se ncepe, de obicei, cu o doz de ncrcare

n artrita psoriazic: tratamentul cu leflunomid se ncepe cu o doz de ncrcare de 100 mg o

Hipersensibilitate (n special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliz

Pacieni cu insuficien hepatic.

Pacieni cu stri imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.

Pacieni cu infecii grave (vezi pct. 4.4).

Pacieni cu insuficien renal moderat pn la sever, deoarece experiena clinic la aceast

Pacieni cu hipoproteinemie sever, de exemplu n cazul sindromului nefrotic.

Femei care alpteaz (vezi pct. 4.6).

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Administrarea concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Studii privind interaciunile au fost efectuate numai la aduli.

de rifampicin (inductor nespecific al citocromului P450), concentraiile plasmatice maxime ale

Fertilitatea, sarcina i alptarea

se administreaz colestiramin 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Rezumatul profilului de siguran

infecii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal

Ca i alte medicamente cu potenial imunosupresor, leflunomida poate crete susceptibilitatea la

Tulburri ale sistemului nervos

cretere uoar a tensiunii arteriale

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

modificarea testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales ALT],

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13

Date preclinice de siguran

Leflunomida nu a fost antigenic pe modelele animale.

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra n ambalajul original.

A se ine flaconul bine nchis.

Natura i coninutul ambalajului

Blister din Aluminiu/Aluminiu. Mrimile de ambalaj: 30 i 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale la eliminare.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 02 septembrie 1999

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Arava 20 mg comprimate filmate

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat conine leflunomid 20 mg.

Leflunomida este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu:

poliartrit reumatoid activ, ca medicament antireumatic modificator al bolii (MAMB),

artrit psoriazic activ.

Doze i mod de administrare