4/18/2021

Diuretice

Diuretice
Diuretice
 Medicamente ce cresc excreţia urinii

 Cele mai multe dintre ele au proprietăţi natriuretice – cresc

excreţia urinară de Na+

 Acţionează mai ales pe faţa luminală a tubilor şi blochează

transportul ionic

 Unele dintre ele au efecte extrarenale semnificative

 Utilizări terapeutice – efect vasodilator
 Efecte adverse – metabolic

1
 4/18/2021

Fiziologia renală

 Filt
Filtrare
rare glomerul
glomerulară
ară – urină primară
 Reabsor
Reabsorbţie
bţie tubulară (sodiu şi apă) – 90% din
urina primară
 Secre
Secreţie
ţie tubulară

Diuretice
Diuretic e

2
 4/18/2021

Diuretice
• Inhibitorii de anhidrază carbonică
• Diureticele tiazide
tiazide
• Diuretice de ansă
• Diuretice economisitoare de potasiu
• Diuretice osmotic
osmotice e
• Antagonişti de ADH

3
 4/18/2021

CLASIFICAREA DIURETICELOR
ÎN FUNCŢIE DE INTENSITATEA EFECTULUI DIURETIC

“Acţionează cu
Eficacitate mare: viteza unui cal de
Diuretice de ansă curse”
(utilitate în edeme refractare la
tiazide şi în urgenţe) Scade greutatea
corporală cu 3%

Eficacitate medie:
Tiazide şi alte diuretice
similare farmacologic

Eficacitate slabă:
Inhibitorii anhidrazei carbonice
Diuretice antialdosteronice

Nephron Deoarece mecanismele de absorbtie a

proximal convoluted tubule (PCT),
thick ascending limb of the loop of Henle (TAL)
distal convoluted tubule (DCT)
cortical collecting tubule (CCT)
sarii si apei sunt diferite in cele 4
segmente ale nefronului → diureticele
care actioneaza in fiecare din aceste
segmente au mecanisme diferite de
actiune

4
 4/18/2021

spironolactona 50 mg
furosemida 20 mg

5
 4/18/2021

Tubul contort proximal

• Reabsorbtie aminoacizi, glucoza si
numerosi ioni
• Sediu major de reabsorbtie Na
(60-70% din total), Cl si
bicarbonat
– Nu este descoperit niciun
medicament care sa blocheze
reabsorbtia NaCl
• Sediu secretie activa si
reabsorbtie de acizi slabi si baze
• Transportul acidului uric
(probenecid)
• Na–glucose cotransporter (SGLT2
canagliflozin)

Inhibitori de anhidraza carbonica:

ACETAZOLAMIDA,, DORZOLAMIDA
ACETAZOLAMIDA
MEC: ↓ anhidrazei carbonice
din globii oculari, rinichi, SNC –
blocarea formării de
bicarbonat si H+

FD: ↓ schimb de ioni de H+ si

favorizarea ramanerii Na in
lumen, producându-se astfel
cresterea diurezei – ↑ eliminare
de K, Na, apa, bicarbonat

6
 4/18/2021

Inhibitori de anhidraza carbonica

carbonica::
ACETAZOLAMIDA,, DORZOLAMIDA
ACETAZOLAMIDA

I:
• Glaucom ( Dorzolamida)
• Alcalinizarea urinii, cresterea excretiei urinare a
fosfatului in hiperfosfatemiile severe
• Alcaloze metabolice cronice si posthipercapnice
• “rau acut” de inaltime – acidoza din LCR produce
hiperventilatie
• Adjuvant in tratamentul epilepsiilor (ca tratament
adjuvant, mai ales pentru petit mal la copil,
epilepsie catameniala, epilepsie posttraumatica)
• Tratamentul bolii peptice

Inhibitori de anhidraza carbonica

RA:
RA:
• Toleranta rapidă
• Acidoza metabolică
• Litiaza renala (precipitare calciu)
• Ameteli, oboseala, somnolenta, parestezii si deprimarea
SNC la doze mari
• Reactii de hipersensibilitate ( febra, prurit)- sunt derivati
sulfonamidici
• Pierdere de K marcata, pierdere de fosfati
• Hiperamoniemie la pacientii cu ciroza hepatica – risc
encefalopatie

CI: ciroza hepatica

7
 4/18/2021

Ansa ascendenta Henle

• Sediu major de
reabsorbtie Na (20-30%
din total), K, Cl, Mg, Ca

Diuretice de ansa
ansa::
FUROSEMID++ BUMETANIDA,
FUROSEMID BUMETANIDA piretanida
ACID ETACRINIC+ INDACRINONA,
INDACRINONA ticrinafen
TORSEMID – derivat de sulfoniluree
MEC
• ↓ cotransportul de Na/K/2Cl de la nivelul ramului
ascendent al ansei Henle;
• ↑ producerii de Pg vasodilatatoare; ↑ producerii
de renina ( in administrare cronica)
FD
• Efecte VD
VD––inaintea efectului diuretic
• ↑ filtrării glomerulare
• Efect diuretic: ↑ eliminarea de Na, K, Ca, Mg, Cl,
apa, fosfati

8
 4/18/2021

Furosemid
• Se absoarbe repede

• Efectul apare în 30 min după administrare p.o. şi în

5 min după administrare i.v.
• FC: timp de acțiune 4h

• Efectul diuretic se produce şi în caz de ↓ FG

deoarece substanţa creşte fluxul glomerular prin
creşterea circulaţiei sanguine renale şi
redistribuirea ei în favoarea perfuziei corticale
corticale..

9
 4/18/2021

Diuretice de ansa
ansa::
FUROSEMID,, ACID ETACRINIC,
FUROSEMID ETACRINIC, TORSEMID

I:
• Edem Pulmonar Acut, HTA – iv (daca nu exista
raspuns la thiazide)
• edeme din IC
• ascită (ciroza hepatica)
• HiperCa (+ repletie volemica fara de care se
ajunge la hemoconcentratie si hiperCa);
HiperMg
• Guta: Acid etacrinic
• Fortarea diurezei in intoxicatii

Diuretice de ansa

RA:
• Alcaloza metabolic
metabolicăă hipo
hipoK
K-emică
– ↓ Na, K, Ca, Mg
– hTA
• Reactii imunologice de tip I, de tip II si de tip III
• HIPOACUZIE AC ETACRINIC risc OTOOTOtoxicitate
toxicitate cu
aminoglicozide
• CONDROTOXICITATE la asociere cu
fluorochinolone

CI:
• Reactii de idiosincrazie si hipersensibilitate
• IH cu alterarea stării de conștiență
• Deshidratari masive

10
 4/18/2021

Tubul contort distal

• Sediu de reabsorbtie Na
(5-8%) din total
• Sediu reabsorbtie Ca sub
control PTH

Diuretice thiazidice
thiazidice:
HIDROCLOROTIAZIDA, clorotiaziada
HIDROCLOROTIAZIDA
INDAPAMIDA, CLORTALIDONA (singura care se poate
INDAPAMIDA
administra parenteral)

MEC:
• ↓ cotransportului Na/Cl – ↓ reabsorbtiei de NaCl in segmentele
proximale ale TCD;
• Indapamida – initial determina stimularea producerii de Pg
vasodilatatoare
• ↑ producerii de renina ( în administrare cronică)
FC: timp de acțiune 6-12h
FD:
• ↑ eliminarea de Na, K, Cl Cl,, Mg apa
apa,, fosfat (fara Ca!!!)
• Hiperuricemie
Hiperuricemie,, hiperglicemie
hiperglicemie,, hiperlipidemie scaderea
utilizarii glucozei in periferie

11
 4/18/2021

Diuretice thiazidice
thiazidice:
HIDROCLOROTIAZIDA,, INDAPAMIDA
HIDROCLOROTIAZIDA
I:
• IC (edeme de intensitate medie)
• HTA!!! (fara afectare renala)
• Hipercalciurie idiopatica
• IR cu clearance >30 ml/min
• Nefrolitiaza prin hipercalcemie
• Diabet insipid nefrogenic (efect paradoxal)

12
 4/18/2021

Diuretice thiazidice
thiazidice::
HIDROCLOROTIAZIDA, INDAPAMIDA
RA:
• Alcaloza metabolică
– ↓ Na (toxicitate precoce), K ,↑ Ca
• Hiperuricemie, litiaza urica → CI: gută
• Hiperglicemie, glicozurie prin inhibarea secretiei
de insulina → CI: DZ (exp Indapamida)
• Hiperlipidemie → CI: dislipidemii
• Reacții imunologice de tip I, de tip II si de tip III!!!
• Astenie fizica, psihica si parestezii

Tubul colector

• Sediu de reabsorbtie Na
(2-5%) sub control
aldosteron
• Sediu principal al acidifierii
urinei
• Sediul eliminarii K
• Reabosorbtia apei se
realizeaza sub control ADH

13
 4/18/2021

Economisitoare de K:
K:
SPIRONOLACTONA,, EPLERENON
SPIRONOLACTONA EPLERENONA
A, AMILORID,
AMILORID, TRIAMTEREN

MEC:
• La nivelul tubului colector: antagonisti competitivi /fiziologici ai receptorilor
pentru aldosteron→ reducerea expresiei genelor care codează ENaC (epithelial
sodium ion channel) și Na+/K+ ATPaza.

FC: timp de acțiune 24-72h (spironolactona, eplerenona), timp de acțiune 12-24h

(amilorid, triamteren)

FD:
• Stimularea reabsorbtiei de K+ si H+
• ↑ eliminare de Na, Cl, bicarbonat, apa
• Blocarea remodelarii miocardice (efect antifibrozant)
• Efecte antiandrogenice
I:
• edeme din IC , HTA, ciroza hepatica!!! (de elecție), sindrom nefrotic
• hipoK-emie
• hiperaldosteronism primar si secundar
• Spironolactona: IC congestivă (previne remodelarea)

Economisitoare de K:
K:
SPIRONOLACTONA,, AMILORID
SPIRONOLACTONA AMILORID,, TRIAMTEREN

RA:
• HiperK-emie, hipoNa-emie
• Acidoza metabolic hiperK-mica
• Spironolactona (efecte antiandrogenice): ginecomastie, tulburări
menstruale, impotență
– eplerenona are mai puțină afinitate pentru R gonadali

CI:
• ↑ K, cu/fara manifestari clinice;
• Acidoza de diferite etiologii
• IRC severa
• Sindrom hepato – renal
• Alaptare

• asociate frecvent cu tiazide sau diuretice de ansă (DIUREX 50/20 mg CAPS.)

• asociere prudentă cu IECA si blocanti ai R angiotensina (sartani)

14
 4/18/2021

Diuretice economisitoare de K
Insuficienţă cardiacă

Există receptori mineralocorticoizi şi în

miocard
Producţia locală de aldosteron în cord
este proporţională cu gradul de insuficienţă
cardiacă
Aldosteronul poate stimula fibroza şi
hipertrofia cardiacă

Antagoniştii de aldosteron pot fi

benefici în tratamentul pe termen
lung a prevenirii remodelării cardiace

OSMOTICE: MANITOL
MANITOL,, UREE
UREE,, GLICEROL, GLUCOZA
GLUCOZA,, ZAHAROZA, SUCROZ
SUCROZA
A
Mecanism fizico
fizico--chimic simplu
simplu::
• Acționează → tub contort proximal (filtrare)> portiunea descendenta a ansei Henle,
tub colector (reabsorbție)
• Filtrate ușor glomerular dar greu reabsorbite→ rămân la nivel luminal și rețin apa
FD:
• excreția de sodiu este în general crescută pentru că rata de filtrare glomerulară este
accelerată și transporterii de Na nu pot "funcționa
funcționa"" suficient de repede pentru
asemenea volum
• mișcarea apei din compartimentul intracelular în cel extracelular
• ↓ presiune intracraniana
• ↓ presiune intraoculara
• ↑ V urinar
I:
- Edem cerebral
- Glaucom acut congestiv
- Profilaxia anuriei la bolnavii cu şoc, arsuri
- IR, hipersecreție de hormon antidiuretic
- Intoxicaţii acute, cu substanţe care se elimină renal
- Hemoliză, rabdomioliză și sdr de liză tumorală
RA:
• Hiponatremie, deshidratare celulară
• Cefalee, greață, vomă

15
 4/18/2021

de ansă

Thiazide
de ansă

acetazolamida

de ansă

16
 4/18/2021

Diuretice vegetale
• Codițele de cireșe
• Păpădia
• Urzica
• Socul
• Frunzele de merișor
• Mătasea de porumb
• Ghimpele
• Coada calului

17
 4/18/2021

DIURETICE – INTERAC
INTERACȚȚIUNI

 Diureticele tiazidice si de ansa: hipoK+ → intensifica

toxicitatea digitalicelor.
 Diureticele ansa: deplaseaza Warfarina de pe proteine
plasmatice.
 Beta-blocante + diuretice tiazidice → se accentueaza
efectul hiperglicemic, hiperlipidemia.
 Indometacin (determina retenție de apa) → reduce
eficiența diureticelor de ansa.
 IECA + diuretice economisitoare K+ → hiperK+.

MEDICAMENTE CARE MODIFICA PH-UL URINAR

• Cresc pH
pH--ul
ul:: citrat de sodiu sau potasiu; bicarbonat
de sodiu.
• Scad pH
pH--ul
ul:: clorura de amoniu, acid ascorbic

18
 4/18/2021

ANTIDIURETICE
VASOPRESINA și DESMOPRESINA (Derivat de sinteza a
vasopresinei)
MEC: agonist al receptorilor pentru vasopresina: V1,
V2, V2-like.

FD:
• vasopresor foarte puternic
• antidiuretic
• stimularea eliberarii de factor VIIIc al coagularii si de
factor von Willebrand

I:
• diabet insipid, enurezis - Desmopresina deoarece
prezinta doar efect antidiuretic (fiind agonist
selectiv al receptorilor pentru vasopresina V2).
• hemofilie de tip A; boala von Willebrand;
• hemoragii digestive superioare.

RA:
• cefalee, grețuri, varsaturi, “crampe abdominale”,
cresteri tensionale.

ANTAGONISTI ADH
• CONIVAPTAN
• TOLVAPTAN
– Demeclociclina
– Săruri de Li (nu a fost niciodată folosit în acest scop)

I: sdr de secreție inadecvată de ADH:

ADH retenție de
apă și hiponatremie (carcinom cu celule mici), IC
cu hiponatremie (off label)
RA: demielinizare dacă hiponatremia e corectată
prea repede

19
 4/18/2021

MEDICATIA SANGELUI

Cuprins:
• HEMOSTATICE
• ANTITROMBOTICE
• SUBSTITUENTI DE PLASMA
• Fe, ac folic, vitamina B12
• Factori de crestere cu rol in hematopoieza

20
 4/18/2021

• Tromboza = formarea unui cheag de

sânge
• este cea mai frecventa anomalie a hemostazei

Clinic:
infarctul miocardic acut
accident vascular cerebral ischemic
embolie pulmonară
tromboză venoasă profundă

 Trombus = un cheag care aderă la peretele unui vas

 Embol = cheag intravascular care circulă în sânge
 un trombus care se desprinde devine un embol
 Mecanismul de producere a trombozei diferă pentru
vene şi pentru artere.

• Tromboz
Trombozaa arterială
 agregarea plachetelor, declanşată de leziunea endoteliului
vascular, care determină formarea trombusului alb bogat în
plachete
 se extinde, în continuare, prin coagulare, rezultând un
trombus mixt
mixt,, alb şi roşu
roşu.
 apare cel mai frecvent în vasele mijlocii (ruperea unei plăci
de aterom)

21
 4/18/2021

• Tromboz
Trombozaa venoas
venoasăă
 factorul determinant este coagularea, activată de staza
venoasa, cu formarea trombusului roşu → un cheag care
este bogat în fibrină, cu mai puține trombocite

Procesul fibrinolitic se opune procesului

trombogen..
trombogen

22
 4/18/2021

• Hemostaza primara (timpul vasculo-plachetar) reprezinta

procesul de formare a cheagului alb trombocitar prin
interactiunea peretelui vascular lezat cu trombocitele.

• Lezionarea unui vas de sange declanseaza o cascada de

evenimente celulare si biochimice:
– vasoconstrictia reflexa si umorala a peretelui vascular
– adeziunea trombocitelor la locul injuriei vasculare
– activarea si agregarea lor cu formarea cheagului alb trombocitar
• Hemostaza primara dureaza 2-4 minute si contribuie la
oprirea temporara a sangerarii.

• Endoteliul intact este non trombogen; acesta nu se afla in

contact cu trombocitele, sinteza de trombina fiind limitata,
iar fibrinoliza riguros reglata.

23
 4/18/2021

• In conditii normale, la nivelul endoteliului vascular intact se

formează prostaciclină, o prostaglandină (PGI2) care inhibă
formarea trombusului plachetar şi are acţiune vasodilatatoare.

• Tromboza arterială este iniţiată de lezarea endoteliului

vascular.
• Plachetele aderă de colagenul rămas descoperit şi de alte
glicoproteine.
• Plachetele aderate eliberează acid arahidonic, din care se
formează tromboxan A2 (TxA2). Acesta se fixează de receptori
specifici, provocând inhibarea adenilat ciclazei şi micşorarea
disponibilului de AMPc în plachete.
• Prin intervenţia TxA2 şi a altor mecanisme (adenozin difosfat
– ADP, factor de agregare plachetar – PAF, serotonină) se
produce expunerea unor receptori glicoproteici membranari
plachetari specifici – GP IIb
IIb//IIIa
IIIa,, de care se fixează fibrinogenul
fibrinogenul,,
legând plachetele între ele ele, ceea ce explică procesul de
agregare.

24
 4/18/2021

• Coagularea sangelui este initiata de doua categorii de

factori:
- intrinseci (exclusiv sanguini) - cu rol in declansarea
caii intrinseci
- extrinseci (de origine tisulara)- cu rol in declansarea
caii extrinseci

• Atat calea intrinseca, cat si cea extrinseca conduc la

transformarea protrombinei in trombina
trombina, care, la
randul sau, transforma fibrinogenul in fibrina
fibrina.

• Cascada coagularii este inhibata de antitrombina,

proteina C activata si TFPI ( tissue factor pathway
inhibitor).

plasmina

25
 4/18/2021

• Fibrinoliza constituie ultima etapa a hemostazei

si consta in indepartarea fragmentelor de cheag
sanguin si a depozitului de fibrina.

• Degradarea fibrinei insolubile are loc sub

actiunea plasminei
plasminei.

• Transformarea plasminogenului in forma sa

activa, plasmina, este catalizata de un activator
tisular (urokinaza) si unul plasmatic
(streptokinaza).

Agenți activi farmacologici indicați în tratamentul

tulburarilor de hemostaza

medicamente care corecteaza tulburarile de

coagulare si accidentele hemoragice

Hemostatice = acționeaza asupra stadiului

vascular al hemostazei
Antitrombotice = impiedică tromboza sau
coagularea sângelui

26
 4/18/2021

Clasificarea medicației tulburarilor de hemostaza

• HEMOSTATICE (opresc sangerarea):
- hemostatice cu AC
ACȚȚIUNE LOCALA:
LOCALA adrenalina, trombina, gelatina,
fibrina, perclorura de fier, acid tricloracetic, vitamina C, rutosid
- hemostatice cu AC
ACȚȚIUNE SISTEMICA:
SISTEMICA

A. COAGULANTE: B. ANTIFIBRINOLITICE(impiedica
1. Vitaminele K descompunerea cheagurilor de
2. Factorii coagularii sange):
(I, VIII, IX, XIII) 1. Acid epsilon-aminocaproic
1. Sulfat de protamina 2. Acid tranexamic
2. Etamsilat 3. Aprotinina
3. Carbazocroma
4. Preparate cu calciu

HEMOSTATICE CU ACȚIUNE LOCALA

 Adrenalina → I: hemoragii superficiale la nivelul

tegumentului sau mucoaselor
 Trombina, gelatina Gelaspon®, fibrina (pudra, bureți,
pelicule) → I: hemoragii capilare de suprafața
(epistaxis, amigdalectomii)
 Perclorura de fier 10-18%
 Acid tricloracetic 2-4% → I: hemoragii gingivale
 Vitamina C, Rutoside: Rutosid, Troxerutin
 Extract tisular cu acțiune tromboplastinica

27
 4/18/2021

HEMOSTATICE CU ACȚIUNE SISTEMICĂ

A. COAGULANTE:

1. vitaminele K
2. factorii coagularii (I, VIII, IX, XIII)
3. sulfat de protamina
4. etamsilat
5. carbazocroma
6. preparate cu calciu

HEMOSTATICE SISTEMICE (coagulante)

1. VITAMINELE K

SURSE:
• Vegetale: spanac, brocoli, varză 
vitamina K1 – fitomenadiona
• Animale: organe, iaurt, floră intestinală 
vitamina K2 - menachionă
• Sinteză  vitamina K3 – menadiona

28
 4/18/2021

HEMOSTATICE SISTEMICE (coagulante)

1. VITAMINELE K

Hipovitaminoza K:
• Deficit de vitamină K (de aport, de absorbţie)
– obstrucţii ale căilor biliare
– diaree prelungită, boala celiaca, steatoree
– rezecţii intestinale largi
– antibioterapie multiplă
• Antivitamine K (care inhibă K-reductaza) - supradozare cu
anticoagulante orale

Mecanism de acţiune:
• catalizează sinteza hepatică de factori II, VII, IX, X
• Ulterior, sub acțiunea epoxid-reductazei, vitamina K este
regenerata

HEMOSTATICE SISTEMICE (coagulante)

1. VITAMINELE K
Farmacocinetică:
• K1 şi K2 necesită săruri biliare pentru absorbţia din
tractul gastrointestinal
• K3 este hidrosolubilă, se absoarbe din intestin şi în
absenţa sărurilor biliare.
• Vitamina K1  cp de 5 mg şi fiole cu 50mg subs.
activă
– Perioada de latenţă  6 ore.
– Efect maxim  în 24 ore.

29
 4/18/2021

HEMOSTATICE GENERALE (coagulante)

1. VITAMINELE K

2. Indicaţii
– supradozare de anticoagulante orale (nu Vitamina K3
 debut tardiv al actiunii)
– deficite în vitamine K (hemofilie, antibioterapie
multiplă, icter obstructiv, afectiuni hepatice etc)
– prevenire hemoragii la prematuri

HEMOSTATICE SISTEMICE (coagulante)

2. FACTORII COAGULARII

 factorul I (fibrinogen), factorul VIII, IX, XIII

I: hipo-/afibrinogenemii, hemofilie (A-VIII, B-IX)

factorii VIII, IX, XIII → soluție perfuzabila i.v.

RA:
• factorul VIII (inginerie genetica/produse de sange):
alergii, formare de anticorpi, riscul transmiterii
unor infecții virale
• factorul IX: febra, cefalee

30
 4/18/2021

HEMOSTATICE SISTEMICE (coagulante)

3. SULFAT DE PROTAMINA
MEC: protamina inactiveaza heparina
I: antidot în supradozarea de heparina.

4. ETAMSILAT, CARBAZOCROMA Adrenostazin®

MEC: creste rezistența capilara
I:
• hemoragii prin fragilitate capilara hematurie,
hematemeză, melenă, epistaxis, gingivoragie
• profilactic înaintea interventiilor chirurgicale ginecologie,
obstetrică, ORL, urologie, gastroenterologie (eficiența
redusa)
• ciroza hepatica

HEMOSTATICE CU ACȚIUNE SISTEMICĂ

B. ANTIFIBRINOLITICE:

1. Acid epsilon-aminocaproic
2. Acid tranexamic
3. Aprotinina

31
 4/18/2021

HEMOSTATICE SISTEMICE (antifibrinolitice)

1. ACID EPSILON-AMINOCAPROIC și Acid tranexamic (de 10
ori mai puternic decat acidul epsilon-aminocaproic).

MEC: inhiba sistemul activator al plasminogenului

I:
• hemofilie
• hemoragii prin hiperfibrinoliza
• hemoragii dupa extracții dentare
• sângerari ale anevrismelor intracraniene
• sângerari postchirurgicale
• menoragii (hemoragie gravă şi prelungită în cadrul ciclului
menstrual)
• angioedem ereditar
RA:
• hipotensiune, dureri abdominale, diaree, aritmii.

32
 4/18/2021

HEMOSTATICE SISTEMICE (antifibrinolitice)

3. APROTININA
MEC: inhiba sistemul activator al plasminogenului
plasminogenului,,
chemotripsina,, tripsina
chemotripsina tripsina,, kalikreina
I:
• hemoragii prin hiperfibrinoliza (pancreatita acuta,
peritonita septica, soc etc)
• pentru reducerea sângerarii în intervenții pe cord
deschis.
RA: reacții alergice.

Clasificarea medicației tulburarilor de hemostaza

• ANTITROMBOTICE (impiedică tromboza sau coagularea sângelui):
A. Anticoagulante
1. Heparine si heparinoizi
2. Anticoagulante orale
3. Inhibitori directi
• ai trombinei (derivati hirudinici: lepirudin, bivalirudin, argatroban
melagatran iv; dabigatran po),
 ai factorului Xa (rivaroxaban po, apixaban, edoxaban)

B. Antiagregante plachetare
1. Dipiridamol
2. Acid acetil salicilic
3. Inhibitori selectivi și ireversibili ai receptorilor ADP plachetari
(P2Y12)
4. Blocante ale receptorilor GP-IIb/IIIa ai trombocitelor
C. Fibrinolitice (lizeaza trombii de fibrina)
1. Streptokinaza, urokinaza, activatori tisulari ai plasminogenului

33
 4/18/2021

A. ANTICOAGULANTE
A.1
A.1. HEPARINELE NEFRACŢIONATE
• Heparina acţionează asupra trombinei, formând un complex macromolecular:
Heparină - AT III – Trombină
• se produce o modificare conformaţională la nivelul AT care determină o
inhibiţie rapidă a trombinei şi a factorului Xa
• complexul H – AT III inhibă o serie factori ai coagulării II, X, XI, XII – activaţi

Structura chimică:
• sunt glicozaminoglicani. GM – 1700 – 30000
Daltoni.
• PENTAZAHARID – situs-ul de recunoaştere de
către heparină a antitrombinei III.

34
4/18/2021

35
4/18/2021

36
 4/18/2021

A. ANTICOAGULANTE
HEPARINA NEFRACȚ
NEFRACȚIONATA
• Heparina are activitate anticoagulanta atât in vivo, cât si in vitro.
• Activitatea anticoagulanta a heparinei se măsoară în UI.

FC:
• se administreaza s.c. / i.v.
• timp de acțiune 4-6 ore
• Nu traverseaza bariera fetoplacentara (se poate administra în sarcină)
• În timpul tratamentului se urmareste aPTT (timp de tromboplastina parțiala
activata). APTT trebuie menţinut la valori de 1,5-2,5 ori mai mari decât cea
normală.
I:
• curativ: de elecție pentru tromboze venoase profunde, embolii pulmonare,
ischemie periferică acută, emboliii arteriale, IMA netrombolizat, anticoagulare
in sarcina (luni I-III, IX), prevenirea reocluziei dupa tromboliza, dupa angioplastie
coronariana, tromboza intracardiaca
• profilactic: postoperator (profilaxia tromboembolismului venos datorat
imobilizarii la pat).

A.2
A. 2. HEPARINA NEFRACȚ
NEFRACȚIONATA
Efecte adverse:
 hemoragii prin supradozare – foarte frecvent
 trombocitopenii prin anticorpi antiheparina (IgG, IgM) –
foarte frecvent la 2-14 zile dupa administrare
 proagregant plachetar (determina tromboembolii
paradoxale)
 osteoporoza si fracturi spontane dupa 6 luni de tratament
 hipoaldosteronism si hiperKemie
 alopecie tranzitorie reversibila.

În supradozarea de heparina antidot este Sulfatul de

protamina!!!!.

37
 4/18/2021

HEPARINE NEFRACŢIONATE

Contraindicaţii:

• administrare i.m.
• sângerari active
• hemofilia
• trombocitopenia/alergia la heparina
• HTA severă
• hemoragia intracraniană
• endocardite
• TBC activă
• leziuni ulcerative gastrointestinale
• carcinoame viscerale
• IR, IH

38
 4/18/2021

A.1
A.1.HEPARINE CU GREUTATE MOLECULARA MICĂ MICĂ:
ENOXAPARINA, DALTEPARINA, NADROPARINA, Reviparina
Reviparina,,
Tinzaparina,, Danaproid
Tinzaparina Danaproid,, Parnaparina
Parnaparina,, Certoparina

Pentru inactivarea trombinei este necesar ca heparina să se fixeze atât de

antitrombina III, cât şi de trombină. Legarea de trombină este posibilă când
lungimea catenei este de cel puţin 16 unităţi monozaharidice.
Inactivarea factorului Xa necesită numai legarea heparinei de antitrombina III,
pentru care este suficient un număr mai mic de unităţi monozaharidice.

MEC: inhiba numai factorul X activat al coagularii.

FC:
 administrare numai s.c.
 timp de acțiune lung (18 ore), administrare: 1-2 ori pe zi

• Avantaje:
• Risc redus de osteoporoza, alergenicitate mai mica.
• Nu necesita monitorizare prin urmarirea aPTT.

A.1
A. 1.HEPARINE CU GREUTATE MOLECULARA MICĂ
MICĂ

REACTII ADVERSE
Hematoame epidurale/spinale la pacientii cu punctie spinala
Hemoragie
Hemo ragie (1-4%)
Crestere TGO, TGP (6%)
Febra (5-8%)
Reactii locale (2-5%)
Trombocitopenie (3%)
Voma (3%)
Anemie
Anemi e (2%)
Echimoze
Ec himoze (3%)

39
 4/18/2021

HEPARINOIZI: Lasonil
HEPARINOIZI: Lasonil®,
®, Lioton
Lioton®,
®, Hirudoid
Hirudoid®,
®,
Hepatrombin®,
Hepatrombin ®, Lipoven
Lipoven® ®

• Efectul anticoagulant este mult mai slab fața de

Heparina
I:
• tratament local în flebite superficiale
• tromboflebite, varice
• hemoroizi, hematoame

40
 4/18/2021

A.2
A. 2. ANTICOAGULANTE ORALE: deriva derivațți hidroxicumarinici
• Warfarina
Warfarina: ( 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg)
• Acenocumarol
Acenocumarol: (Trombostop 2 mg), (Sintrom 1 şi 4 mg)

MEC: inhibarea epoxid-reductazei (VKORC1)→ inhiba formarea formei

active a vitaminei K → nu se mai sintetizează factorii hepatici ai
coagularii II, VII, IX, X

 efectul terapeutic se obține dupa 36 h de încărcare (max 48h)!!!!!!

 ! Polimorfism genetic pentru VKORC1 ceea ce influenteaza afinitatea fata de
warfarina si CYP2C9 care intervine in metabolizarea acesteia

FC: circula legate de proteinele plasmatice (Warfarina

99%),
99 %), traverseaza bariera feto
feto--placentara
placentara..

În timpul tratamentului se urmareste INR – indice de protrombina

protrombina((2-4)

• Timpul de protrombina Quick (PT) evalueaza

activitatea factorilor implicati pe
calea “extrinseca” si “comuna” a coagularii : FVII-
proconvertina, FX-factorul Stuart-Prower, FV-
proaccelerina, FII-protrombina si FI-fibrinogenul.

• INR = (PTpacient
(PTpacient//PTplasma normala
normala)^ISI
)^ISI
– ISI = indice international de sensibilitate
(International Sensitivity Index) a tromboplastinei
folosite, calculat in raport cu tromboplastina de
referinta pentru care ISI=1.
• Valorile ISI ale tromboplastinelor folosite in lume variaza
intre 1 si 3 si sunt stabilite de producatori pentru fiecare lot
de reactivi.
• Cu cat valoarea ISI este mai apropiata de 1, cu atat
sensibilitatea reactivului la terapia cu ACO este mai mare.

41
 4/18/2021

• Valori de referinta
• – normal, activitatea de protrombina > 70%; valorile > 100% nu
prezinta semnificatie clinica.
• – interval terapeutic:
• INR=2.0–3.0 (2.5): pentru majoritatea situatiilor clinice: profilaxia si
tratamentul trombozei venoase; tratamentul embolismului pulmonar;
profilaxia emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala, infarct
miocardic (daca se asociaza aspirina), boala valvulara mitrala
reumatica, prolaps de valva mitrala, calcficare inelara mitrala,
trombus mobil de arc aortic, valve cardiace biologice sau proteze
mecanice bivalvulare aortice; chirurgia soldului si genunchiului;
tromboza de sinus venos; sindrom antifosfolipidic.
• INR=2.5-3.5 (3.0): valve cardiace mecanice, episoade
tromboembolice repetate la pacienti anticoagulati cu INR terapeutic.
• INR=3.0-4.0 (3.5): infarct miocardic, pacienti cu tromboza remisa de
proteza valvulara mecanica aortica.
• INR=3.5-4.5 (4.0): pacienti cu tromboza remisa de proteza valvulara
mecanica mitrala.

• În perioada de încărcare cu anticoagulante orale, INR

trebuie măsurat zilnic timp de o săptămână

• după atingerea obiectivului terapeutic, INR se măsoară de

3 ori pe săptămână în primele 2 săptămâni

• ulterior se poate reduce la o determinare pe lună

• !! Frecvenţa determinărilor trebuie crescută de câte ori se

introduc medicamente noi care ar putea influenţa
eficacitatea anticoagulării.
• Injecţiile intramusculare
intramusculare,, infiltraţiile
infiltraţiile,, puncţia seroaselor
sunt interzise
interzise..
• Lipsa posibilităţii de control periodic al coagulării
reprezintă o contraindicaţie absolută
absolută..

42
 4/18/2021

• Anticoagulante orale au fost descoperite ca un

rezultat indirect al schimbarii politicii agricole în
America de Nord în anii 1920 .
• Porumb
orumbulul a fost înlocuit de o specie de trifoi în
hrana vitelor si acest fapt a fost urmat de o
epidemie de decese bovine (prin hemoragie) .
• Mucegaiul de pe trifoiul dulce produce
dicumarină, un compus care inhibă acţiunea
dicumarină
vitaminei K. → condus la descoperirea de
warfarină ( numit dupa Wisconsin Alumni Research
Foundation).
• Una dintre primele utilizări a fost ca otravă pentru
șobolani

43
 4/18/2021

A.2. Anticoagulante orale

A.2 orale:: deriva
derivațți hidroxicumarinici
(Warfarina
Warfarina,, ACENOCUMAROL)

I:
 proteze valvulare
 embolii pulmonare cronice
 embolii din FbA cronica
 tromboze venoase profunde
(sdr antifosfolipidic, modif genetice ale fact coagulare, neo)
 profilaxia AVC si FbA
(cardioversia se face dupa 3 saptamani
de tratament anticoagulant)
 imobilizare postoperatorie (gineco, ortopedie)
 valve artificiale
 cardiomiopatie dilatativa cu tromb intracavitar

44
 4/18/2021

A.2. Anticoagulante orale

A.2 orale:: deriva
derivațți hidroxicumarinici
(Warfarina
Warfarina,, ACENOCUMAROL)
RA:
• hemoragii prin supradozare;
• necroza tesuturi moi (inhibarea sintezei proteinei C – efect procoagulant!!!),
• Alopecie
• Risc crescut de fracturi
• Hepatotoxicitate (extrem de rar)
• Febra
• Hipersensibilitate
• Hemoptizie, calcificari trahee
• Nefropatie

NU SE DA IN PRIMELE LUNI DE SARCINA PT E TERATOGEN SI NICI IN ULTIMA

LUNA A SARCINII PT CA POATE CAUZA HEMORAGIE INTRACEREBRALA LA
NOU NASCUT!
Se elimina prin lapte – risc de hemoragie

CI: sarcina, alaptare; hemofilie, HTA severa, AVC hemoragic acut

Antidotul în supradozarea de anticoagulante orale este Vitamina K!!!!

Necroza tesuturilor moi indusa de warfarina

45
 4/18/2021

Heparina Anticoagulante Antiagregante

nefractionata orale plachetare

Supraveghere aPTT - timp de INR – timp de Timpul de

tromboplastin protrombina sângerare
a parțiala
activata

Tratament Sulfat de Vitamina K

supradozare protamina

46
 4/18/2021

Anticoagulante orale orale:: deriva

derivațți
hidroxicumarinici
Interacțiuni medicamentoase:
 cresc efectul anticoagulant:
• Fenilbutazona, alte AINS → deplasare de pe proteine
plasmatice
• Ketoconazol, eritromicina, co-trimoxazol, ciprofloxacin,
metronidazol, amiodarona → inhiba metabolizarea
• agregantele plachetare, moxalactam, carbenicilin →
sinergism de potențare
• Cefalosporine → inhiba reducerea vitaminei K
• Antibiotice cu spectru larg → distrug flora intestinala
care sintetizeaza vitamina K2 (efect redus in conditii de
dieta normala)
• TIROTOXICOZA

Anticoagulante orale
orale:: deriva
derivațți
hidroxicumarinici

Interacțiuni medicamentoase:

 scad efectul anticoagulant:

• Vitamina K
• Colestiramina → îi scade absorbția
• Barbiturice, carbamazepina, rifampicina → prin
inducție enzimatică.
• SARCINA, HIPOTIROIDISM

• Interactiuni alimentare: se evită: varză, spanac,

broccoli

47
4/18/2021

48
 4/18/2021

A3 Inhibitori directi ai trombinei (derivati hirudinici: lepirudin

iv; dabigatran po), inhibitor factor Xa (rivaroxaban po)

Inhibitori directi ai trombinei si ai

factorului Xa – comparatie cu
warfarina
 Eficienta antitrombotica similara
 Risc scazut de hemoragie
 Efect terapeutic rapid
 NU NECESITA MONITORIZAREA
TRATAMENTULUI
 MAI PUTINE INTERACTIUNI MEDICAMENTOA
MEDICAMENTOASE SE
 Timp de injumatatire redus (1-2 administrare
pe zi) → pierderea rapida a efectului
anticoagulant in caz de necomplianta
 Antidotul- Idarucizumab (intoxicatie dabigatran)

49
 4/18/2021

Sulodexide

• Complex polizaharidic sulfatat extras din mucoasa intestinala porcina, combinatie de 2

tipuri de glicoaminoglican
• Administrat atat oral cat si injectabil
– Asociat cu modificari minime la testele de coagulare
– Restabileste integritatea endoteliala
– Inhibarea modificarilor pro-inflamatorii vasculare

INIDICATII:
– Boala venoasa cronica, ulcer varicos
– Prevenirea evenimenteloc CV dupa IMA
– Claudicatie intermitenta la pacientii cu arteriopatie obstructiva
– Ameliorarea proteinuriei la pacientii cu nefropatie diabetica

B. ANTIAGREGANTE PLACHETARE:
PLACHETARE:

• Dipiridamol
• Acid acetilsalicilic
• Antagonisti R P2Y12 (Clopidogrel)
• Antagonisti R GPIIB/IIIA (Abciximab, Tirofiban,
Eptifibatide)
• Analogi prostaglandinici: Epoprostenol

50
 4/18/2021

ANTIAGREGANTE PLACHETARE:

I: prevenirea evenimentelor vasculare la cei cu risc

trombotic crescut (infarct miocardic, angina
pectorala instabila, AVC).

În timpul tratamentului se urmareste timpul de

sângerare!!!.

RA: hemoragii.
CI: AVC hemoragice în faza acuta, intervenții
chirurgicale recente.

ACID ACETILSALICILIC
• efect antiagregant dependent de doza!!!

MEC:
 inhibă selectiv enzima ciclooxigenaza (COX), printr-un
proces de acetilare ireversibilă a serinei din compoziţia
acestei enzime (serina 530 a COX-1 şi serina 516 a COX-2).
 inhibă atât formarea tromboxanului (TxA2), cât şi formarea
prostaciclinei (PgI2)
 Plachetele sunt foarte sensibile, deoarece fiind celule lipsite de
nucleu nu pot reface COX compromisă ireversibil, astfel încât nu
vor mai reuşi să sintetizeze TxA2.
 În cazul administrării dozelor mici, celula endotelială, fiind
nucleată, îşi resintetizează COX şi îşi poate continua astfel sinteza
de PgI2.
 se manifesta doar la doze mici (75-325 mg/zi), se menține 5-7 zile
dupa ultima doza, se pierde la cresterea dozei

51
 4/18/2021

• TxA2
– se fixează de receptori specifici, provocând inhibarea
adenilat ciclazei şi micşorarea disponibilului de
AMPc în plachete → se produce expunerea unor
receptori glicoproteici membranari plachetari
specifici – GP IIb/IIIa, de care se fixează fibrinogenul,
legând plachetele între ele, ceea ce explică procesul
de agregare
– determină vasoconstricţie

• PgI2 - inhibă agregarea plachetară, determină

vasodilataţie

52
 4/18/2021

Inhibitori selectivi și
ireversibili ai R plachetari
P2Y12 pentru adenozina::
TICLOPIDINE, CLOPIDOGREL,
PRASUGREL, TICAGRELOR

Mec:
Inhibă agregarea
trombocitelor indusa de ADP
după întreruperea
tratamentului, timpul de
sângerare revine la normal în
5 zile

CLOPIDOGREL
• In urgenta, oral: doza de incarcare de 300mg apoi
doza de intretinere de 75mg
• Este promedicament
promedicament, este metabolizat de
CYP2
CYP 2C19 (metabolizatorii slabi au risc crescut de
esec terapeutic)
• Nu se asociaza cu Omeprazol care este
metabolizat pe ace
aceeeasi cale
• RA:
– dispepsie
dispepsie,, rash, diaree
– rar: discrazii sangvine ca si ticlopidina

53
 4/18/2021

 CLOPIDOGREL
Usor
Usor mai eficient decat aspirina in
tratamentul AVC ischemic
Costul ridicat ii limiteaza utilizarea (la
pacientii cu intoleranta la aspirina)
Combinatia clopidogrel + aspirina are
eficienta crescuta in tratamentul
sindroamelor coronariene acute

 PRASUGREL
 are eficienta crescuta in tratamentul
sindroamelor coronariene comparativ cu
clopidogrelul
 RA, frecvent: risc hemoragic

INDICATII
• cardiopatie ischemica (în angina stabilă,
sindroame coronariene acute)
• post-infarct acut de miocard
• post by-pass aorto-coronarian
• post angioplastie coronariană percutană
• accidentele vasculare cerebrale ischemice

54
 4/18/2021

TICAGRELOR
• Efecte adverse
!!! Bradicardii, BAV
• >1010%
%
– Dispnee (13
13..8%)
– Hemoragie
• 1-10
10%
%
– Cefalee (6.5%)
– Tuse (4.9%) - Aspirin
Aspirinaa > 100 mg
mg/zi
/zi scade eficienta
ticagrelorului
– Vertij (4.5%)
– FbA (4.2%)
– HTA (3.8%)
– Astenie (3.2%)
– Durere precordiala non-
non-
cardiaca (3.1%)
– Sincopa (1.7%)

 Antagonisti ai receptorilor GP
GP--IIb
IIb//IIIa ai
trombocitelor:: ABCIXIMAB, EPTIFIBATIDA,
trombocitelor
Tirofiban,, Optifiban
Tirofiban Optifiban..
Inhiba toate caile care induc activarea
plachetelor pentru ca toate converg la
activarea R GP
GP--IIb
IIb//IIIa

55
 4/18/2021

ABCIXIMAB
• Ac monoclonal contra R GPIIb/IIIa
• I: in asociere cu heparina si aspirina in angioplastia
coronariana,, angina instabila
coronariana instabila,, tromboliza (off label)
• Reduce riscul de restenozare, creste riscul de sangerare
• Risc imunogen: se administreaza o singura data

EPTIFIBATIDA, Tirofiban
• Iv in sindromul coronarian acut
• pe termen scurt
• cres riscul de sangerare

Analogi prostaglandinici
prostaglandinici::
EPOPROSTENOL
• FD
– VD
– Inhibarea agregarii plachetare
• I
– Hemodializa - previne tromboza (in special la
pacientii la care este contraindicata heparina)
– Hipertensiune pulmonara severa

• RA
– Cefalee, hTA, inrosirea fetei

56
 4/18/2021

FIBRINOLITICE (lizeaza trombii de fibrina):

 STREPTOKINAZA (enzimă proteolitică)
proteolitică)
 UROKINAZA (enzimă umană sintetizată în rinichi)
rinichi)
 ALTEPLAZA, RETEPLAZA (activatori
activatori tisulari ai plasminogenului )
 ANISTREPLASE (complex streptokinazic activator al
plasminogenului))
plasminogenului
MEC: activatori ai plasminogenului – difuzeaza in tromb si cliveaza
plasminogenul cu formarea plasminei → recanalizarea vasului
obsturat prin trombus, cu restabilirea circulaţiei locale.

FIBRINOLITICE (lizeaza trombii de fibrina):

I (eficiente în primele 6 ore de la formarea
trombului):
• IMA
• tromboembolii pulmonare
• tromboza venoasă profundă şi ocluzia arterială periferică

RA:
 Hemoragii (efectul trombolitic nu poate discerne între
trombusul ocluziv şi cel hemostatic)
 reacții alergice, febra
 mobilizare fragmente de trombus lizat
 aritmii de reperfuzie

CI: alergii în antecedente.

În supradozare de fibrinolitice se administreaza

Acid epsilon-
epsilon-aminocaproic
aminocaproic!!!!
!!!!

57
 4/18/2021

Streptokinaza (streptase
streptase))

• este o proteină obţinută din filtratul culturii de

streptococi beta-hemolitici
• un efect nedorit (în plus faţă de hemoragii) este
hipotensiunea datorită vasodilataţiei
• poate provoca reacţii alergice ceea contraindică
medicamentul
• există posibilitatea rezistenţei la streptokinază,
datorită prezenţei de anticorpi specifici, în caz de
infecţii streptococice în antecedente, faringite,
reumatism articular acut, glomerulonefrită
secundară infecţiei streptococice.

SUBSTITUENȚII DE PLASMA
I:
 refacerea volemiei dupa pierderi exagerate prin diaree,
varsaturi, hemoragii, arsuri
CI:
 HTA, edeme

Clasificare:
SUBSTITUENȚI MICROMOLECULARI (soluii cristaloide):
 clorura de sodiu 0,9% (ser fiziologic)
 soluții Ringer (clorura de sodiu + clorura de potasiu + clorura de
calciu ± lactat de sodiu)

FD: asigura presiunea osmotica; refac volemia pentru un interval

scurt de timp, deoarece parasesc repede patul vascular
RA la SF: hiperNa-emie, hiperCl-emie

58
 4/18/2021

SUBSTITUENI MACROMOLECULARI (soluii coloidale):

 polimeri ai glucozei de tip Dextran 40 sau 70 (greutate moleculara 40000 /
70000 daltoni);
 polimeri peptidici pe baza de gelatina (GELOFUSINE
(GELOFUSINE))
 complex de molecule de amilopectina hidroxilata: Hidroxietilamidon
(VOLUVEN).
(VOLUVEN)

FD:
 asigura presiunea oncotica si coloid-osmotica
 se elimina din organism în mai mult de 24 ore
MEC:
 refac masa circulanta si TA pentru un interval lung de timp
 Dextran 40: acțiune antitrombotica
RA:
 supraîncarcarea circulației
 Dextran 70: reacții imunologice de tip I
 cresterea timpului de sângerare, interfera cu determinarea grupului
sanguin, cu dozarea glicemiei, a proteinelor totale si a bilirubinei

Agenți activi farmacologici indicați în

tratamentul anemiilor
ANTIANEMICE

 FIERUL
 VITAMINA B12
 ACID FOLIC

59
 4/18/2021

FIERUL
- cantitate totală: 4 g (adult 70kg)
- necesarul zilnic: 1 – 2 mg

Farmacocinetică:
• alimente - 18-20 mg Fe

In organism, fierul se găseşte sub două forme:

 Fier funcţional (heminic) - în structura hemoglobinei 65%, a
mioglobinei 20%, şi diferite sisteme enzimatice (citocromii, catalaza)
 Fe depozit – feritina (stare normala) si hemosiderina (in exces): ficat,
splina
 Transferina

• Eliminarea fierului (scăzută)

– prin bilă, fecale, urină
– la femei, în timpul ciclului menstrual

FIERUL
 Absorbţia se face la nivelul duodenului şi jejunului proximal, sub formă feroasă
(Fe2+)
 Ionul feros absorbit este transformat în celulele intestinale în ion feric (Fe3+).
 Fierul neabsorbit se depozitează la nivelul celulei intestinale, de unde se va
elimina odată cu exfolierea fiziologică a mucoasei intestinale.
 circulă în sânge legat de o  globulină, transferina, către măduva
hematoformatoare, care îl încorporează în hemoglobină.
 Pentru creşterea cu 1g a nivelului hemoglobinei sunt necesare 150 mg de fier fier.
 Dacă nu este reţinut în măduvă, fierul este captat de macrofage şi depozitat sub
formă de feritină- solubila şi hemosiderină - insolubila în ficat, splină şi măduva
osoasă.
• În deficit de fier  transferina este crescută şi feritina scăzută  absorbţie crescută de fier
• În supraîncărcare cu fier  transferina este scăzută şi feritina crescută.

 Indicații:
 curativ:
 în anemie feripriva
 În anemia pernicioasa (initial Vit. B12 apoi fier)
 profilactic: în sarcina, alaptare, donatori de sânge, sugari, copiii mici, pubertate,
vârstnici, vegetarieni

60
 4/18/2021

FIERUL - Calea orală

– Compuşii bivalenţi sulfat (Ferro gradumet®), gluconat
– Compusii trivalenţi complex de hidroxid de fier polimaltozat
Ferrum Hausmann®
– Compuşii organici – proteinsuccinilat feric
– tratamentul se continuă până la normalizarea Hb plus încă 5-
6 luni (refacerea depozitelor)!!!
– Cantitatea totală de fier pe care ar trebui să o primească un
bolnav cu anemie feriprivă se calculează ţinând cont că pentru
fiecare gram de hemoglobină lipsă sunt necesare 150mg de
fier, la care se mai adaugă 400mg-1g pentru refacerea
depozitelor.
– Doza optimală pentru adult este de 180-200mg de fier zilnic,
fracţionat în 3 prize (pentru a evita saturarea procesului de
absorbţie şi transport plasmatic) şi administrat pe stomacul
gol, pentru o absorbţie cât mai bună.

FIERUL - preparate disponibile

Efecte adverse:
- iritaţie digestivă (greţuri, vărsături, epigastralgii, colici,
diaree / constipaţie)
- prin formarea sulfurii de fier  fecale de culoare brună
(diagnostic diferenţial cu melena).

61
 4/18/2021

FIERUL - preparate disponibile

• Calea parenterala – FIER IZOMALTOZAT (Monofer®),
CARBOXIMALTOSUM (Ferinject®)
Indicatii:
– intoleranţă digestivă majoră
– sângerări continue sau intermitente şi abundente + plus aport
digestiv mic
– postgastrectomie
– rezecţii ale intestinului subţire
– boli inflamatorii
inflamatorii ale intestinului subţire la nivelul porţiunii
proximale.
– sindromul de malabsorbţie

Tehnologia de incorporare a Fierului Sucrosomial creste toleranta

gastrica, deoarece fierul protejat in Sucrosome nu vine in contact
direct cu mucoasa gastrointestinala – in acest mod, fiind evitate
tulburarile gastrointestinale care apar, de obicei, la administrarea
suplimentelor cu fier, cum ar fi: gust metalic, arsuri gastrice, iritatii
intestinale, pigmentarea mucoaselor si colorarea scaunului.

62
 4/18/2021

FIERUL - calea parenterala

Efecte adverse:
• urticarie
• şoc anafilactic ! TREBUIE TESTARE PREALABILA
• sudoraţie crescută
• hipotensiune arterială
• febră, artralgii
• flebită locală (administrare i.v.)
• durere locală, limfadenită regională
• colorarea tegumentelor în brun local (în adminstrare i.m)
• hemosideroză

 CI absolute: hemocromatoza; hemosideroza;

anemie hemolitica; talasemie
 CI relative: ulcer gastro-duodenal; colita, INFECTII.

 Tratament specific în intoxicația cu fier:

Deferoxamina, EDTA.

Interacțiuni medicamentoase:
• scad absorțbia: antiacidele, cafeina, colestiramina,
produsele lactate
• cresc absorbia: acid ascorbic (vitamina C!!!),
fructoza, cisteina, alcool.

63
 4/18/2021

Vitamina B12 şi acidul folic

• sunt substanţe neînrudite din punct de vedere chimic şi
care sunt esenţiale pentru sinteza normală de ADN.

• deficitul duce la sinteză defectuoasă a ADN, inhibarea

mitozei normale cu maturare şi funcţionare celulară
anormală.

• tesuturile cele mai vulnerabile sunt cele care au un turn-

over rapid, aşa cum sunt măduva hematoformatoare şi
mucoasa gastrointestinală.

• in deficitul de vitamină B12 survin şi leziuni neurologice.

VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA)

• Necesar zilnic: 2g

• Aport alimentar: 5-25g/zi

• Absorbţia digestiva a vit. B12 se realizează prin 2

mecanisme:
– un mecanism activ (cel mai important), la nivelul
ileonului;
– un mecanism pasiv (se manifestă când se
administrează cantităţi foarte mari  3000g B12).
– In stomac vit B12 se leagă de factorul intrinsec
(CASTLE)  complex  se absoarbe la nivelul
ileonului

64
 4/18/2021

VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA)

• În sânge, vitamina B12 este preluată de transcobalamină şi apoi

distribuită în:
– Ficat (cea mai mare cantitate)
– muşchii scheletici
– măduvă şi alte ţesuturi

• Eliminarea
– Bilă - in intestin vit B12 este reabsorbită  ciclul
enterohepatic
– Restul  intestinul gros unde este consumat de
microorganisme - (!!! La pacienţii cu deficit de factor intrinsec
eliminarea prin fecale este masivă)
masivă)
– Urină (în proporţie foarte scăzută).

Vitamina B12
• participă în unele procese metabolice de mare
importanţă.

• transformă metil-malonil coenzima A în succinil

coenzima A, reacţie considerată importantă pentru
metabolismul mielinei şi menţinerea integrităţii
funcţionale a nervilor.

• În lipsa vitaminei B12 creşte excreţia urinară a

acidului metil malonic, metilmaloniluria putând fi
considerată un element de diagnostic al deficitului
de vitamină B12.

65
4/18/2021

66
 4/18/2021

• Lipsa vitaminei B12 duce la un deficit secundar de

utilizare al folatilor, care raman blocati in forme
inactive (“capcana metil tetrahidrofolatului”), ceea ce
are drept consecinţă apariţia unei desincronizări de
maturare nucleo-citoplasmatica, responsabil de
apariţia anemiei megaloblastice.

• Asemenea deficit de maturaţie nucleo-citoplasmatic

apare, de asemenea, când există un deficit de acid
folic.

• Vitamina B12, ca atare, poate corecta şi anemiile prin

deficit de acid folic, dar administrarea acidului folic
singur nu le poate corecta pe cele prin deficit de
vitamina B12.

VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA)

• Indicaţii ale vitamina B12:
– anemia megaloblastică prin deficit de vit.B12
– tratamentul afecţiunilor hepatice
– nevrita periferica
– hiperhomocisteinemii
– intoxicaţii cu cianuri !!!
– profilactic în sarcină (previne spina bifidă la copil)
• Reacţii adverse:
 foarte rar reacţii alergice (tip I)
• Mod de administrare . Doze
– i.m.  50 - 100
100g/zi
g/zi, în prima săptămână, apoi la 2 zile în a doua
săptămână şi o dată pe săptămână, în următoarele 4 săptămâni.
– este necesar ca pacientul să primească 2000g în primele 6 săptămâni.
– Nu există risc de intoxicaţie deoarece surplusul se elimină urinar.
– Tratamentul se continuă toată viaţa, cu câte 100 100 g lunar
lunar.
CI: tumori maligne, poliglobulii

67
 4/18/2021

ACIDUL FOLIC

FD: rol în sinteza de ADN si maturarea celulară (mai ales în țesuturile

cu multiplicare rapida: maduva osoasa și celulele epiteliului digestiv)

Cauze ale deficitului de acid folic

– cancer, leucemie, sindromul mieloproliferative
– boli cronice ale pielii
– bolnavi cu dializă renală
– alcoolism, dietă cu conţinut inadecvat în folaţi
– malabsorbţie; afecţiuni hepatice

ACIDUL FOLIC

Indicaţii ale acidului folic

– anemia megaloblastică nebiermeriană nutriţională
– sarcinăprevenirea defectelor de tub neural fetal (ex. Spina bifida)
– sindrom megaloblastic al copiilor mici

• Doze: - oral, 5-10 mg/zi, apoi 2,5 mg/zi, ca doză de

întreţinere.

• Contraindicații: tumori maligne.

• Acidul folic creste absorbia vitaminelor A, E, K.

68
 4/18/2021

ACIDUL FOLIC - interacţiuni medicamentoase

• Folatii antagonizează competitiv acţiunea farmacodinamică a

sulfonamidelor
• medicamente care inhibă folat-conjugazele intestinale  deficit de
folati:
– FENITOIN şi alte hidantoine
– CONTRACEPTIVELE ORALE
– ISONIAZIDA (HIN)
• medicamente care inhibă dihidrofolat-reductaza  deficit de folati:
– METOTREXAT
– TRIMETOPRIM
– PIRIMETAMINA

Factori de creştere cu rol în hematopoieză

 IL-3
 Factorul de stimulare al coloniilor granulo-
monocitare (GM-CSF)
 Factorul de stimulare al coloniilor macrofagice (M-
CSF)
 Factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-
CSF)
 Eritropoietina, trombopoietina
 Citokine: IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8

69
 4/18/2021

Factori de creştere cu rol în hematopoieză

ERITROPOETINA - EPOGEN PROCRIT (EPOETIN ), EPREX  -

secretata de celulele tubului proximal renal → rol in cresterea
eritrocitelor

Mecanisme de acţiune:
• - acţionează pe receptori pentru EPO ai celulelor ţintă, în măduvă.

Indicaţii:
– anemia din IR cronică
– anemia din bolile inflamatorii cronice
– mielodisplazii, mielofibroze, mielom multiplu
– anemii după tratament cu ZIDOVUDINA în SIDA
– după flebotomii

Efecte adverse:
• HTA
• tromboze
• cefalee, varsaturi, tulburari vizuale; convulsii
• reacții alergice (erupii cutanate, frisoane,
sindrom pseudogripal)

Contraindicații:
• HTA, suplimentarea cu fier.

70
 4/18/2021

TROMBOPOETINA
• favorizeaza formarea de plachete

I: trombocitopenie dupa chimioterapie,

transplant de maduva osoasa

FACTORII DE STIMULARE MIELOIDA

 factor de stimulare a coloniilor de granulocite (GCSF):

Filgrastim®, sau forma sa pegilata, Pegfilgrastim
Filgrastim Pegfilgrastim®;
 factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage
(GM-CSF): Sargramostim
Sargramostim®.

I:
 neutropenie (dupa chimioterapie, dupa transplant de
maduva osoasa, din infecția HIV, neutropenie congenitala),
 mielodisplazie
 leucopenie indusa de Zidovudina, pancitopenie.

RA (mai frecvente la GM-CSF): febra, artralgii.

71
 4/18/2021

INTERLEUKINA--3 (IL
INTERLEUKINA (IL--3)

stimuleaza producția de trombocite si hematii.

I: insuficiența medulara.
Are toxicitate ridicata.

INTERLEUKINA--11 (IL
INTERLEUKINA (IL--11
11))

I: profilaxia secundara a trombocitopeniei dupa

chimioterapie în cancere nemieloide.

72
 4/18/2021

timp de protrombină (PT, T. Quick) – evaluează calea

extrinsecă a coagulării şi poate arăta deficienţele factorilor V,
VII, X, fibrinogen, protrombina
o normal 10-14 secunde, standardizare în funcţie de laborator,
ÎNR: normal 1 ± 0,1
timp de tromboplastină parţial activată (aPTT) – evaluează
calea intrinsecă a coagulării şi poate arăta deficienţele factorilor
XII, XI, IX, VIIIc, kininogenului şi prekalicreinei
o normal 25-35 secunde – X, V, II, I
timpul de trombină (TT) – evaluează efectul antitrombinic al
heparinei şi deficienţele calitative sau cantitative ale fibrinogenului
o normal 17-23 secunde

FACTORII COAGULARII

• Factorul I: fibrinogenul
• Factorul II: protrombina
• Factorul III: factorul tisular
• Factorul IV:calciu ionic
• Factorul V: proaccelerina
• Factorul VI: accelerina ( factorul Va)
• Factorul VII: proconvertina
• Factorul VIII: globulina antihemofilica A
• Factorul IX: globulina antihemofilica B sau factorul Cristmas
• Factorul X: factorul Stuart-Prower
• Factorul XI: globulina antihemofilica C (factorul Rosenthal)
• Factorul XII: factorul Hageman
• Factorul XIII: factor stabilizator al fibrinei

73
4/18/2021

74