24.

Anticonvulsivantele

Convulsiile au la bază disfuncţii paroxistice ale neuronilor cerebrali (apar brusc,

incontrolabil şi sunt tranzitorii), care pot fi focalizate sau generalizate, datorate unor
activităţi paroxistice sincrone şi cu frecvenţă mare a acestora. Manifestările unei astfel de
disfuncţii pot fi motorii, sub forma unor contracţii tonice, clonice sau tonico-clonice,
senzoriale, sau de altă natură, în funcţie de rolul fiziologic al neuronilor implicaţi în această
disfuncţie. În limba română de obicei numai manifestările motorii sunt numite convulsii,
cele senzoriale sau de altă natură fiind considerate echivalenţe ale convulsiilor. În cele ce
urmează vor fi numite convulsii atât convulsiile tonico-clonice (motorii) cît şi
echivalenţele senzoriale sau de altă natură. La baza apariţiei unei convulsii este un focar
cerebral numit, de obicei, focar epileptogen, care începe la un moment dat şi imprevizibil
să descarce impulsuri sincron şi cu o frecvenţă mare. Focarul de excitaţie astfel constituit
se extinde din aproape în aproape, în pată de ulei, putând cuprinde zone cerebrale mai mult
sau mai puţin extinse, până la întreg creierul şi, în funcţie de aceasta, crizele pot fi parţiale
sau generalizate. Cele generalizate se însoţesc practic întotdeauna de pierderea cunoştinţei.
Crizele parţiale pot evolua fără pierderea cunoştinţei, situaţie în care se numesc crize
parţiale simple, sau cu pierderea cunoştinţei, situaţie în care se numesc crize parţiale
complexe. Cel mai adesea convulsiile sunt întâlnite în cadrul bolii numită epilepsie,
caracterizată prin apariţia imprevizibilă de convulsii. Există însă şi numeroase situaţii de
convulsii care apar în afara epilepsiei, cum ar fi convulsiile febrile ale copiilor mici,
convulsiile care apar uneori în meningite, în tulburările metabolice grave, convulsiile
produse de diverse substanţe chimice, etc. Unele crize generalizate se manifestă sub forma
unor contracţii tonice urmate de contracţii tonico-clonice generalizate pe fond de pierdere a
cunoştinţei şi căderea bolnavului şi sunt numite mare rău epileptic (grand mal) sau, uneori,
crize majore. Alte crize generalizate nu sunt însoţite de convulsii sau cădere ci se manifestă
sub forma întreruperii bruşte ale activităţii obişnuite cu pierderea contactului cu mediul
exterior pentru o perioadă scurtă de timp, după care bolnavul îşi reia activitatea ca şi cum
nu s-ar fi întâmplat nimic. Aceste crize sunt numite absenţe, mic rău epileptic (petit mal)
sau, uneori, crize minore. În fine, o stare aparte o constituie entitatea clinică numită status
epilepticus care este practic o criză epileptică de lungă durată. Unii autori consideră că este
vorba de o succesiune rapidă de crize convulsive subintrante care lasă impresia unei crize
prelungite. Alţi autori consideră că toate crizele epileptice sunt autolimitate deoarece, odată
cu declanşarea crizei, se declanşează şi un mecanism de oprire a crizei, acest mecanism de
oprire a crizei fiind deficitar la bolnavii cu status epilepticus.
Medicamentele anticonvulsivante sunt substanţe care împiedică apariţia
convulsiilor, iar uneori opresc o criză convulsivă, şi sunt utilizate în tratamentul epilepsiei,
motiv pentru care se mai numesc şi medicamente antiepileptice.
Mecanismul de acţiune al acestor medicamente se apreciază a consta în faptul că
opresc sau împiedică apariţia focarului epileptogen şi împiedică extinderea excitaţiei de la
focarul epileptogen către restul creierului. În principiu, aceste medicamente interferă
mecanismele patogenice de producere a convulsiilor, dar aceste mecanisme sunt complexe
şi, foarte probabil, diferă de la un tip de convulsii la altul. Cel mai adesea aceste
medicamente blochează canale de sodiu (carbamazepină, fenitoină) sau canale de calciu de
tip T (etosuximidă), diminuând în acest fel fenomenele de excitaţie, sau potenţează
activitatea sistemului GABA-ergic (barbiturice, benzodiazepine), favorizând fenomenele
de inhibiţie. Există şi medicamente antiepileptice care scad activitatea aminoacizilor
excitatori în creier, în special a acidului glutamic (lamotrigina). Aceste mecanisme fac ca,
practic, toate medicamentele anticonvulsivante să aibă şi efect sedativ şi să potenţeze
efectul sedativ al altor substanţe, inclusiv alcoolul etilic. Efectul sedativ al
anticonvulsivantelor care blochează canale de sodiu sau de calciu este însă mai slab decât
efectul sedativ al anticonvulsivantelor care potenţează sistemul GABA-ergic. În cazul
blocării canalelor de sodiu, se apreciază că blocantele canalelor de sodiu care au efect
antiepileptic acţionează numai asupra canalelor de sodiu deschise (efectul lor este
dependent de voltaj) şi prelungesc starea inactivabilă a canalelor ionice respective. Aceasta
face ca aceste medicamente să acţioneze preponderent asupra neuronilor care descarcă
impulsuri cu frecvenţă mare, cum se întâmplă în timpul unei crize epileptice, şi mai puţin
asupra neuronilor cu activitate normală. De regulă, medicamentele care blochează canalele
de sodiu (carbamazepină, fenitoină) sunt eficace faţă de convulsiile tonico-clonice şi faţă
de marele rău epileptic, fără să fie eficace în micul rău epileptic pe care, uneori, chiar îl
agravează, pe când medicamentele care blochează canale de calciu (etosuximidă) sunt
eficace faţă de micul rău epileptic, fără să fie eficace în convulsiile tonico-clonice şi în
marele rău epileptic. Se apreciază că la nivelul talamusului există un pace-maker
responsabil de declanşarea crizelor de mic rău epileptic a cărui activitate este dependentă
de canale de calciu de tip T. Blocarea acestor canale de calciu de tip T prin etosuximidă ar
avea drept consecinţă scăderea activităţii acestui pace-maker şi ar fi responsabilă de
eficacitatea sa în micul rău epileptic. Există însă şi medicamente care sunt eficace atât în
convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic cât şi în micul rău epileptic (acidul
valproic), ceea ce arată, o dată în plus, complexitatea fenomenului.
Cercetarea experimentală a acestor medicamente este posibilă prin evaluarea
măsurii în care medicamentele împiedică producerea experimentală de convulsii la
animalele de laborator. Corelaţia între efectele experimentale şi efectele clinice nu este însă
întotdeauna foarte bună. Cel mai adesea în evaluarea experimentală a medicamentelor
antiepileptice se utilizează două tipuri de convulsii produse la animalele de laborator, fie
prin aplicarea de electroşocuri cerebrale (convulsii electrice), fie prin administrarea de
diverse substanţe convulsivante (convulsii chimice), de exemplu pentetrazol. În ceea ce
priveşte convulsiile electrice, dacă se aplică cerebral un electroşoc cu frecvenţă sub 6 Hz şi
intensitate mică, animalele intră într-o stare de stupoare asemănătoare micului rău epileptic
la om, acest gen de electroşoc fiind cunoscut sub numele de electroşoc psihomotor, iar
dacă electroşocul este cu o frecvenţă mai mare de 20 Hz şi intensitate mare, animalele
prezintă convulsii tonico-clonice generalizate asemănătoare marelui rău epileptic la om,
acest gen de electroşoc fiind denumit electroşoc supramaximal. De obicei medicamentele
eficace faţă de electroşocul supramaximal sunt eficace faţă de convulsiile tonico-clonice şi
faţă de marele rău epileptic la om, dar nu întotdeauna medicamentele eficace faţă de
electroşocul psihomotor sunt eficace faţă de micul rău epileptic la om. În ceea ce priveşte
convulsiile chimice, acestea se prezintă sub forma unor contracţii tonico-clonice
generalizate asemănătoare marelui rău epileptic la om, dar de obicei medicamentele care
sunt eficace faţă de convulsiile chimice la animal sunt eficace faţă de micul rău epileptic la
om. În ultimii ani se lucrează tot mai mult pe modele experimentale de convulsii provocate
la şobolan prin stimulare electrică repetată cu ajutorul unor electrozi implantaţi în zona
creierului limbic (electrical kindling). Acest model experimental pare să se coreleze foarte
bine cu eficacitatea clinică în crizele parţiale complexe.
 Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele antiepileptice se comportă în
general ca multe alte medicamente liposolubile. Ele fiind destinate să acţioneze la nivelul
creierului, trebuie să traverseze bariera hematoencefalică, ceea ce necesită ca aceste
medicamente să fie liposolubile. Absorbţia digestivă este în general bună sau foarte bună,
majoritatea absorbindu-se în proporţie de 80-100%. Legarea de proteinele plasmatice este
variabilă de la un medicament la altul. Unele din anticonvulsivante, cum ar fi fenitoina,
acidul valproic şi benzodiazepinele se leagă mult de proteinele plasmatice putând suferi
interferenţe farmacocinetice dacă se administrează concomitent cu alte medicamente care
se leagă de asemenea de proteinele plasmatice, în sensul deplasării reciproce de pe aceste
proteine şi creşterea atât a efectului terapeutic cât şi a celui toxic. Eliminarea din organism
se face lent în principal prin metabolizare hepatică (existând însă şi excepţii de la această
regulă), timpul de înjumătăţire fiind în general lung, cel mai adesea peste 12 ore. Unele din
aceste medicamente se pot elimina de asemenea la nivel biliar sub formă de metaboliţi
glucuronoconjugaţi. Metabolizarea acestor medicamente se face în principal prin
intermediul citocromului P450 şi multe dintre ele sunt inductoare enzimatice.
Indicaţia terapeutică principală a medicamentelor anticonvulsivante o reprezintă
epilepsia. Efectul lor în această boală constă în scăderea progresivă a frecvenţei de apariţie
a convulsiilor până la dispariţia acestora, permiţând în acest fel controlul bolii, eficacitatea
terapeutică fiind apreciată la aproximativ 80% din bolnavii trataţi. Alegerea
medicamentului optim se face în funcţie de tipul epilepsiei, unele fiind eficace în marele
rău epileptic şi în convulsiile tonico-clonice (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital), altele
în micul rău epileptic (etosuximidă), iar altele în toate formele de epilepsie (acid valproic,
lamotrigină), dar şi în funcţie de reacţiile advese, respectiv de raportul risc/beneficiu. De
obicei, pentru tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice, generalizate sau nu, şi a
marelui rău epileptic se apelează la carbamazepină sau fenitoină, mai rar la fenobarbital
datorită efectului său sedativ. Pentru tratamentul micului rău epileptic cel mai adesea se
apelează la etosuximidă, medicament eficace şi în general foarte bine tolerat de bolnavi. În
situaţii care combină fenomene de mic rău epileptic cu fenomene convulsive propriu-zise
se apelează la un medicament antiepileptic cu spectru larg cum ar fi acidul valproic sau
lamotrigina. În situaţii de urgenţă sau în status epilepticus se apelează la un antiepileptic
injectabil, de obicei diazepam, mai rar fenobarbital sau fosfenitoină, forma injectabilă a
fenitoinei. Se încearcă introducerea unui singur medicament în terapie dar, în funcţie de
evoluţia clinică a bolii se poate ajunge şi la asocieri de medicamente anticonvulsivante.
Tratamentul este de lungă durată apreciindu-se în general că se poate tenta oprirea unui
tratament antiepileptic la 2-5 ani de la ultima criză. Fiind un tratament de lungă durată,
medicamentele se administrează pe cale orală, dar există şi unele medicamente
antiepileptice care se pot utiliza pe cale injectabilă pentru oprirea unei crize epileptice sau
pentru tratamentul status-ului epileptic. De asemenea unele anticonvulsivante se pot utiliza
pentru tratamentul altor tipuri de convulsii decât cele epileptice. Convulsiile din afara
epilepsiei cel mai adesea se tratează cu fenobarbital, deşi în ultima vreme unii autori
recomandă tot mai mult diazepam administrat intrarectal pentru oprirea crizelor în loc de
tratament cronic cu fenobarbital.
Reacţiile adverse ale medicamentelor antiepileptice sunt relativ frecvente,
probabil în bună măsură şi datorită faptului că se utilizează pe perioade foarte lungi de
timp. Probabil cea mai frecventă reacţie adversă este sedarea şi potenţarea efectului
sedativ al altor substanţe. Efectul sedativ este mai important pentru barbiturice şi pentru
benzodiazepine decât pentru celelalte antiepileptice. În timp bolnavul dezvoltă însă
toleranţă faţă de efectul sedativ astfel încât acesta diminuează în intensitate. Toleranţa faţă
de efectul sedativ nu pare să fie încrucişată cu toleranţa faţă de efectul anticonvulsivant, cu
excepţia benzodiazepinelor. Un aspect negativ al tuturor medicamentelor sedative este
scăderea capacităţii de învăţare şi memorizare. Există însă studii populaţionale ample care
demonstrează că bolnavii epileptici trataţi cronic cu medicamente anticonvulsivante nu
prezintă în medie performanţe intelectuale sub media populaţiei generale. Tot la nivelul
sistemului nervos central pot fi întâlnite, mai rar, şi reacţii adverse precum nistagmusul,
diplopia, ataxia, etc. O altă categorie de recţii adverse frecvent întâlnite la medicamentele
antiepileptice derivă din proprietăţile lor inductoare enzimatice. Prin acest mecanism ele
pot grăbi eliminarea din organism a altor medicamente administrate concomitent dar şi a
unor substanţe fiziologice cum ar fi unele vitamine, în special vitaminele B, D şi K.
Aceasta face ca bolnavii epileptici trataţi cu medicamente anticonvulsivante să prezinte
anemie megaloblastică prin deficit de acid folic, osteoporoză prin deficit în vitamina D, sau
fenomene hemoragice prin deficit de vitamină K. Suplimentarea aportului vitaminic la
bolnavii epileptici în tratament cronic cu anticonvulsivante este probabil bine venită. Tot
prin inducţie enzimatică medicamentele antiepileptice pot agrava porfiria. Cele mai
puternice inductoare enzimatice sunt barbituricele şi fenitoina. Alte reacţii adverse
frecvente includ fenomene digestive precum greţuri şi vărsături şi reacţii adverse
dermatologice precum erupţii cutanate diverse. În fine, medicamentele antiepileptice sunt
teratogene. Problema delicată în aprecierea raportului risc/beneficiu o reprezintă faptul că
şi epilepsia în sine este teratogenă. În aceste condiţii se apreciază că atitudinea terapeutică
optimă este ca la femeia gravidă să nu se întrerupă tratamentul antiepileptic, dar să se
administreze dozele minime necesare, efectul teratogen fiind un efect de tip toxic, deci
dependent de doză. În aceeaşi ordine de idei, tratamentul anticoncepţional oral nu este
foarte eficace la femeile în tratament cronic cu antiepileptice deoarece, prin efect inductor
enzimatic, medicamentele antiepileptice scad eficacitatea anticoncepţionalelor orale.
Structura chimică a medicamentelor antiepileptice este foarte diferită de la un
medicament la altul. Nu există practic la ora actuală o clasificare unanim acceptată a
medicamentelor antiepileptice.
Carbamazepina este un anticonvulsivant cu structură chimică asemănătoare
imipraminei şi altor antidepresive triciclice fiind eficace în convulsiile tonico-clonice şi în
marele rău epileptic, fără să fie însă eficace în micul rău epileptic, pe care îl agravează
chiar. În afară de epilepsie, carbamazepina este de asemenea eficace în tratamentul unor
dureri nevralgice, în special în nevralgia de trigemen şi glosofaringian şi în durerile
tabetice şi este şi un stabilizator al dispoziţiei (a se vedea 21. Stabilizatoarele dispoziţiei).
Mecanismul de acţiune constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, ceea ce
determină scăderea fenomenelor de excitaţie la nivelul sistemului nervos central în cazul
epilepsiei şi diminuarea conducerii impulsului dureros în cazul nevralgiilor. Principalele
reacţii adverse sunt cele caracteristice medicamentelor antiepileptice. Sedarea este
considerată slabă. Totuşi carbamazepina scade viteza de reacţie, impunând prudenţă la
conducătorii auto, potenţează efectul altor sedative şi al băuturilor alcoolice iar uneori, la
doze mari, sedarea este însoţită de alte fenomene neurologice precum ameţeli, diplopie,
ataxie. Are, de asemenea, efecte inductoare enzimatice mai ales în tratament de lungă
durată. În afară de aceasta carbamazepina poate produce unele reacţii adverse de tip
idiosincrazic precum erupţii cutanate, discrazii sanguine, afectare toxică a ficatului. Se
administrează pe cale orală în doze care merg de la 100 mg de 2 ori pe zi până la 600 mg
pe zi repartizate în 2-4 prize. În nevralgii se administrează dozele minime necesare. Este
considerată unul din antiepilepticele de primă alegere şi se preferă să se administreze în
monoterapie. La nevoie se poate însă asocia şi cu alte medicamente în funcţie de tipul de
epilepsie tratat.
Fenitoina este un antiepileptic cu structură chimică asemănătoare barbituricelor
eficace în marele rău epileptic şi în crizele convulsive tonico-clonice, fără să fie eficace
în micul rău epileptic. Mecanismul de acţiune constă, la fel ca în cazul carbamazepinei, în
blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente. La fel cu carbamazepina, fenitoina poate fi
eficace în tratamentul unor dureri nevralgice. Fenitoina prezintă, de asemenea, proprietăţi
antiaritmice (a se vedea 44. Antiaritmicele). Din punct de vedere farmacocinetic
medicamentul se absoarbe mult (90-100%) din tubul digestiv, dar lent, se leagă mult de
proteinele plasmatice, se elimină prin metabolizare hepatică şi are proprietăţi inductoare
enzimatice. Sedarea este considerată de mică intensitate dar sunt relativ frecvente alte
reacţii adverse neurologice precum ataxie, diplopie, vertij, nistagmus, nevrite, mişcări
coreiforme. În afara reacţiilor adverse caracteristice tuturor antiepilepticelor, fenitoina
produce frecvent o hipertrofie gingivală, reacţii adverse cutanate precum erupţii, acnee sau
hirsutism. Foarte rar poate prezenta reacţii adverse imunologice grave precum sindrom
lupoid, limfadenopatie mimând boala Hodgkin, discrazii sanguine diverse. Practic
fenitoina reprezintă o alternativă la carbamazepină fiind utilizată de obicei în monoterapie,
dar se poate asocia de asemenea cu alte antiepileptice în funcţie de răspunsul bolnavului la
terapie. Dozele administrate variază între 100 mg de două ori pe zi până la 500 mg pe zi
repartizate în mai multe prize. Există şi o formă injectabilă intravenos de fenitoină, numită
fosfenitoină, utilizată în tratamentul stărilor numite status epilepticus. Este un
promedicament care se transformă în organism în fenitoină sub influenţa unor fosfataze de
la nivelul ficatului şi hematiilor, cu un t1/2 foarte scurt, de 8-15 minute. Administrată
intravenos în doze mari prezintă risc de aritmii cardiace şi sedare intensă.
Fenobarbitalul este principalul barbituric utilizat ca antiepileptic, fiind eficace în
convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic. Spre deosebire de carbamazepină,
fenobarbitalul nu agravează micul rău epileptic, fiind uneori chiar eficace în această boală.
Mecanismul de acţiune constă în potenţarea alosterică a acţiunii GABA asupra receptorilor
GABA-ergici. Se absoarbe complet din tubul digestiv, se leagă moderat de proteinele
plasmatice şi se elimină din organism prin metabolizare hepatică fiind un foarte puternic
inductor enzimatic. Principalul efect nedorit este sedarea care este de mai mare intensitate
decât în cazul carbamazepinei şi fenitoinei dar, în timp, bolnavul dezvoltă toleranţă faţă de
efectul sedativ, fără să dezvolte toleranţă faţă de efectul anticonvulsivant. Fenomenele
inductoare enzimatice sunt frecvent întâlnite. Este considerat unul din antiepilepticele de
primă alegere fiind utilizat în principal în monoterapie la bolnavii cu mare rău epileptic sau
crize convulsive tonico-clonice. Este de asemenea unul din anticonvulsivantele preferate
pentru tratamentul convulsiilor neepileptice cum ar fi convulsiile febrile ale copilului mic.
La nevoie se poate asocia cu alte antiepileptice. Dozele obişnuit utilizate în tratamentul
epilepsiei sunt între 60 mg şi 300 mg pe zi repartizate în mai multe prize.
Primidona este un antiepileptic eficace în crizele convulsive tonico-clonice şi în
marele rău epileptic, fără să fie eficace în micul rău epileptic. Din punct de vedere chimic
este un analog de fenobarbital care, prin metabolizare hepatică, se transformă în
fenobarbital. Mecanismul de acţiune al primidonei constă în blocarea canalelor de sodiu
voltaj-dependente, la fel ca în cazul carbamazepinei şi fenitoinei, la care se adaugă
potenţarea efectelor GABA-ergice prin fenobarbitalul rezultat în organism prin
metabolizarea primidonei. Eficacitatea este similară medicamentelor descrise mai sus iar
reacţiile adverse sunt cele caracteristice blocantelor canalelor de sodiu şi fenobarbitalului,
cumulate.
Etosuximida este un medicament eficace în micul rău epileptic, fără să fie eficace
în crizele convulsive tonico-clonice sau în marele rău epileptic. Mecanismul de acţiune
constă în blocarea canalelor de calciu de tip T. Medicamentul este foarte bine suportat.
Rareori pot să apară tulburări digestive, cum ar fi greţuri şi vărsături, dar acestea sunt
foarte mult atenuate dacă tratamentul se începe cu doze mici care se cresc progresiv. Foarte
rar medicamentul determină reacţii adverse idiosincrazice cum ar fi erupţii cutanate sau
discrazii sanguine.
Acidul valproic este un antiepileptic cu spectru larg fiind eficace atât în crizele
convulsive tonico-clonice şi marele rău epileptic cât şi în micul rău epileptic. Este de
asemenea un medicament stabilizator al dispoziţiei. Mecanismul de acţiune nu este foarte
clar precizat. În condiţii experimentale acidul valproic blochează canalele de sodiu voltaj-
dependente şi canalele de calciu de tip T, creşte disponibilul de GABA în sinapsele
GABA-ergice probabil prin inhibarea GABA-transaminazei, enzima care degradează
GABA, şi scade disponibilul sinaptic de acid glutamic. Nu toate aceste efecte sunt produse
însă la concentraţii terapeutice, unele din ele fiind produse la concentraţii mult mai mari
decât cele eficace terapeutic, ceea ce ridică serioase semne de întrebare privind implicarea
acestor fenomene în producerea efectului anticonvulsivant. Medicamentul este relativ bine
suportat dar poate să producă relativ frecvent tulburări digestive, cum ar fi greţuri şi
vărsături, creşterea transaminazelor serice şi chiar afectarea toxică a ficatului, care poate
merge până la hepatită toxică, discrazii sanguine. Se apreciază că acidul valproic prezintă o
toxicitate relativ apropiată ca frecvenţă şi gravitate cu fenitoina şi carbamazepina dar mai
mare decât a etosuximidei. În aceste condiţii medicamentul se utilizează ca alternativă la
fenitoină şi carbamazepină în tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice şi marelui rău
epileptic. În micul rău epileptic se preferă etosuximida apelându-se la acid valproic numai
dacă etosuximida nu a avut efect sau nu a fost suportată de bolnav. Acidul valproic
reprezintă însă un medicament de elecţie pentru tratamentul bolnavilor care asociază crize
de mic rău epileptic cu convulsii tonico-clonice. De asemenea medicamentul se poate
asocia la alte antiepileptice dacă monoterapia cu alte antiepileptice nu s-a dovedit
satisfăcătoare.
Lamotrigina este un alt antiepileptic cu spectru larg, eficace atât în convulsiile
tonico-clonice şi marele rău epileptic cât şi în micul rău epileptic. Medicamentul
acţionează atât prin blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente cât şi prin scăderea
disponibilului sinaptic de acid glutamic, probabil prin diminuarea eliberării acestuia în
fanta sinaptică. Reacţiile adverse sunt, în principiu, cele caracteristice medicamentelor
antiepileptice. Sedarea este apreciată ca fiind de mică intensitate dar lamotrigina pare să nu
scadă capacitatea de învăţare şi memorizare. Există chiar unele studii experimentale care
arată că lamotrigina ar creşte capacitatea de învăţare şi memorizare. Au fost semnalate însă
fenomene neurologice precum ameţeli şi tulburări de vedere şi fenomene dermatologice şi
reacţii adverse digestive, în special greţuri şi vărsături. Medicamentul se utilizează de
preferinţă în tratamentul crizelor convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară, la
bolnavii care asociază crize convulsive tonico-clonice cu fenomene de mic rău epileptic şi
mai ales în asociere la alte antiepileptice, dacă acestea s-au dovedit nesatisfăcătoare în
monoterapie.
Benzodiazepinele, în principiu, au toate efect anticonvulsivant, însă efectul
antiepileptic al acestor medicamente este autolimitat în timp putând să dispară practic
complet după 2-6 luni de tratament, ceea ce limitează utilizarea lor pe termen lung. Cel mai
frecvent se utilizează diazepamul în administrare injectabilă, de obicei intravenoasă,
pentru tratamentul crizei convulsive sau pentru tratamentul status-ului epileptic. În afară de
diazepam se utilizează relativ frecvent ca antiepileptic clonazepamul, care este un
antiepileptic cu spectru larg fiind eficace atât în convulsiile tonico-clonice cât şi în micul
rău epileptic. Clonazepamul se utilizează în principal pentru tratamentul crizelor
mioclonice. Pentru tratamentul micului rău epileptic clonazepamul este considerat de
obicei un medicament de ultimă alegere, după etosuximidă, acid valproic sau lamotrigină.
Un alt benzodiazepinic considerat antiepileptic cu spectru larg este clobazamul.
Mecanismul de acţiune al benzodiazepinelor constă în modificarea alosterică a receptorului
GABA-ergic de asemenea natură încât favorizează fixarea GABA de acest receptor.
În afară de benzodiazepine şi barbiturice, există şi alte medicamente care
influenţează sistemul GABA-ergic şi care se utilizează ca antiepileptice. Tiagabina este
o substanţă care inhibă recaptarea GABA din spaţiul sinaptic. Recaptarea GABA se face
prin intermediul a 3 transportori notaţi GAT1-3, iar tiagabina inhibă preferenţial GAT1
care se găseşte cu precădere în hipocamp. Este utilizată în tratamentul convulsiilor tonico-
clonice în asociere cu alte antiepileptice dacă acestea singure nu au avut efect satisfăcător.
Cele mai importante reacţii adverse constau în tremor, ameţeli şi tulburări psihice.
Vigabatrina este un inhibitor al GABA-aminotransferazei, enzimă care metabolizează
GABA, ceea ce face ca medicamentul să crească disponibilul de GABA în sinapsele
GABA-ergice. Este eficace în convulsiile tonico-clonice. Poate produce tremor, ameţeli,
tulburări psihice. La şobolan şi la câine a fost descrisă apariţia unui edem intramielinic
trecător, a cărui semnificaţie clinică nu este cunoscută. La om, pe termen lung, în proporţie
de 30-50% din cazuri poate să producă o îngustare progresivă şi ireversibilă a câmpului
vizual. Este un medicament de rezervă, utilizat în cazuri severe, în asociere la alte
antiepileptice, dacă acestea nu au avut efect satisfăcător. Gabapentina şi pregabalina sunt
derivaţi de GABA destinaţi să influenţeze cinetica GABA endogen. Sunt antiepileptice
eficace în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic. Au şi efect analgezic, în
special în durerile neuropate. Mecanismul de acţiune constă însă, probabil, în blocarea
unor canale de sodiu şi de calciu şi în scăderea eliberării de acid glutamic. Au o
farmacocinetică interesantă. Se absorb bine din tubul digestiv şi traversează bine bariera
hemato-encefalică, foarte probabil prin intermediul transportorului pentru aminoacizi
levogiri (l-aminoacid transporter, LAT). Nu se leagă de proteinele plasmatice, nu se
metabolizează în organism, nu influenţează metabolismul altor medicamente şi se elimină
din organism prin excreţie urinară, t1/2 fiind în jur de 7 ore. Ca reacţii adverse pot produce
greaţă, ameţeli, tremor. Sunt utilizate ca antiepileptice de rezervă, adăugate altor
medicamente antiepileptice atunci când acestea nu au avut efect satisfăcător.
Acetazolamida este un medicament eficace faţă de micul rău epileptic fără să fie
eficace în alte tipuri de convulsii, dar eficacitatea sa este autolimitată în timp. Mecanismul
prin care acţionează acetazolamida ca antiepileptic este neclar. Medicamentul inhibă
anhidraza carbonică, enzimă care favorizează formarea acidului carbonic din bioxid de
carbon şi apă, şi este posibil ca inhibarea acestei enzime la nivel cerebral să fie
responsabilă de efectul său anticonvulsivant. Este posibil ca efectul să se manifeste şi prin
modificarea concentraţiei cerebrale a ionilor carbonat despre care se ştie că pot traversa
canalele de clor GABA-ergice şi participă, în acest fel, la controlul potenţialului electric
transmembranar. Acetazolamida este puţin utilizată ca antiepileptic, numai în micul rău
epileptic şi numai pe perioade scurte de timp, de până la 3 luni de tratament. O utilizare
interesantă este la femeile epileptice la care crizele de epilepsie îşi cresc frecvenţa în
timpul menstruaţiei. În aceste situaţii medicamentul se administrează numai în timpul
menstruaţiei, asociat la antiepilepticul de fond, are efect probabil în toate tipurile de
epilepsie, iar utilizarea fiind periodică şi pe perioade scurte de timp, nu dezvoltă toleranţă.
Alte medicamente antiepileptice sunt mdicamente relativ noi, apărute în general
după 1990, şi care sunt destinate a fi utilizate ca medicamente de rezervă, asociate la alte
medicamente antiepileptice dacă acestea din urmă, administrate singure, nu au avut efect
satisfăcător. Felbamatul este un medicament care blochează receptorii glutamatergici de
tip NMDA şi diminuează activitatea receptorilor GABA-ergici de o manieră asemănătoare
barbituricelor. Poate să producă anemie aplastică şi o hepatopatie severă ceea ce face din el
un medicament de rezervă. Este eficace în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău
epileptic. Retigabina este un antiepileptic ieşit din comun prin mecanismul său de acţiune.
Pare să acţioneze prin facilitarea activităţii canalelor de potasiu. Este eficace în convulsiile
tonico-clonice şi în marele rău epileptic. Topiramatul este un medicament care acţionează
asupra unor kinaze care alterează fosforilarea unor canale ionice voltaj-dependente şi
receptor-dependente, influenţând astfel activitatea unor canale de sodiu, de calciu şi de
clor. Pare să fie un antiepileptic cu spectru larg, activ în convulsiile tonico-clonice şi în
marele rău epileptic dar şi în micul rău epileptic şi este eficace şi ca antimigrenos.
Levetiracetamul este un derivat de piracetam. În farmacologia non-clinică, medicamentul
este ineficace faţă de convulsiile prin electroşoc supramaximal şi faţă de convulsiile
pentetrazolice dar este eficace faţă de convulsiile produse prin stimularea cu electrozi
intracerebrali plasaţi în zona creierului limbic (electrical kindling). Mecanismul de acţiune
nu este cunoscut, dar, în clinică, medicamentul s-a dovedit eficace în crizele parţiale
complexe.