INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE

Endocrinologia reprezintă disciplina care se ocupă cu studiul glandelor

endocrine şi a hormonilor produşi de acestea. În esenţă, scopul acestei discipline
rămâne chiar şi în era biologiei moleculare şi a geneticii, studiul formelor de
comunicare şi semnalizare care controlează şi coordonează funcţia multor organe
şi procese.
Sistemul endocrin eliberează în circulaţie o serie de hormoni, care nu sunt
altceva decât nişte mesageri chimici, capabili să transmită informaţia la distanţă, pe
cale umorală până la nivelul ţesuturilor periferice unde vor interacţiona cu receptorii
lor specifici. Sistemul în totalitate este subiectul unor mecanisme complexe de
reglare care guvernează sinteza hormonală, eliberarea, transportul şi metabolismul
hormonilor în interiorul celulelor ţintă precum şi expresia sau activitatea receptorilor
hormonali sau căile de semnalizare intracelulare şi nucleare.
Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare
intercelulare cum ar fi sistemul nervos şi cel imun. Efectele exercitate de acest
sistem pot fi în sens larg definite ca fiind implicate în:
 Creşterea şi dezvoltarea organismului,
 Menţinerea homeostaziei,
 Diferenţierea sexuală şi reproducerea,
 Reglarea metabolismului şi a aportului nutritiv.
Aceste categorii de acţiuni nu se exclud reciproc, mulţi hormoni au roluri
multiple (de exemplu hormonii tiroidieni influenţează atât dezvoltarea organismului
cât şi reglarea metabolismului sau a homeostaziei), iar multe dintre răspunsurile
biologice necesită integrarea mai multor căi hormonale diferite. Un exemplu clasic
pentru această acţiune complexă este cel al controlului glicemiei sanguine care
implică insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar şi hormonii de contrareglare:
glucagonul, cortizolul, hormonul de creştere sau adrenalina; orice modificare
patologică a glicemiei sanguine este determinată de o dereglare în acţiunea a
minim unuia dintre hormonii enumeraţi.

Mecanism de acţiune şi sisteme de reglare ale hormonilor

În mod clasic hormonii pot acţiona asupra organelor ţintă, după eliberare în
sânge de la nivelul unei glande.
Există şi alte tipuri de căi de acţiune locală:
 Paracrină – factorii eliberaţi de o celulă, acţionează asupra unei celule
apropiate din acelaşi ţesut – exemplu somatostatina eliberată de la nivelul celulelor
gama pancreatice poate inhiba secreţia insulinei de către celulele β insulare.
 Autocrină – un hormon, după eliberare, acţionează asupra aceleiaşi celule în
care este produs – poate avea efect de promovare a unei proliferări anormale în
creşterea tumorală.
 Intracrină – similar celui precedent, dar fără eliberarea prealabilă a
hormonului.
 Neuroendocrină – hormonii produşi de celule ale sistemului nervos, eliberaţi
în circulaţia sistemică sanguină sunt denumiţi neurohormoni.

1
 Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile
fundamentale ale endocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar
este guvernat de un feed-negativ, cu rol de menţinere a valorilor hormonilor
periferici în limite foarte strânse. Într-un astfel de sistem se descriu:
- Bucla lungă: prin care concentraţia hormonilor periferici poate inhiba
eliberarea tropilor hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus
(releasing hormone);
- Bucla scurtă: tropii hipofizari acţionează asupra hipotalamusului, inhibând
eliberarea releasing-hormonilor de la acest nivel.
Existenţa acestui feed-back are importanţă atât în tratamentul cât şi în
diagnosticul bolilor endocrine (prin introducerea unor teste de stimulare sau
inhibiţie).
Secreţia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este
controlată tot prin feed-back negativ, dar glandele respective sunt capabile să
sesizeze şi să răspundă la modificările unei variabile controlabile (glicemie
respectiv, valoarea calcemiei serice).
Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influenţa producţia
de hormoni atât la nivel sistemului nervos central cât şi la nivel periferic. Exemple:
 Hipotalamusul primeşte influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de
neurohormoni de la acest nivel. Aceştia vor afecta secreţia hormonilor hipofizari şi
prin aceasta restul glandelor endocrine.
 Glanda pineală poate fi considerată o interfaţă între creier, circulaţia
cerebrală şi lichidul cerebrospinal. Epifiza primeşte diferite influxuri fotosensibile
prin inervaţia sa simpatică care vor determina transformarea serotoninei în
melatonină, capabilă să influențeze printre altele şi activitatea de reproducere.
 Medulosuprarenala are o puternică inervaţie simpatică determinând
eliberarea catecolaminelor în condiţii de stres.
Unii hormoni pot fi reglaţi prin stimularea eliberării lor direct de către un
factor de mediu, precum unii nutrienţi - de exemplu un puternic stimulator al
eliberării de insulină rămâne creşterea marcată a nivelului glicemiei în celule beta
pancreatice.
Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile
hormonale utilizate pentru adaptarea la mediu. În funcţie de periodicitatea lor se
descriu bioritmuri:
- Ultradiene – secreţia pulsatilă a LH, FSH;
- Circadiene la 24 de ore secreția cortizonică;
- Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulaţia;
- Circumanuale.
Natura chimică a hormonilor
În general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanţuri polipeptidice,
colesterol sau fosfolipide. Cei mai numeroşi sunt hormonii de tip proteic sau
polipeptidic care sunt alcătuiţi dintr-un număr variabil de aminoacizi (de la 3 la
câteva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alcătuiţi din două subunităţi legate
prin punţi disulfidice de nişte reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai
adenohipofizei conţin de asemenea două subunităţi polipeptidice la care se
ataşează o grupare glucidică. Există hormoni care derivă din anumiţi aminoacizi
2
(tirozina – din care se produc catecolaminele şi hormonii tiroidieni; triptofanul -
precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei pot funcţiona şi ca
neurotransmiţători (de exemplu noradrenalina).
Hormonii steroidieni, secretaţi de cortexul adrenal şi de gonade, derivă din
colesterol şi au o structură bidimensională similară, specificitatea fiind asigurată de
lanţurile laterale şi de orientarea spaţială. Hormonii de tipul vitaminei D şi acidului
retionoic derivă tot din colesterol, în mare parte provenit din dietă. Hormonii derivaţi
din acizii graşi polinesaturaţi sau fosfolipide includ eicosanoizii (prostaglandine,
prostacicline, tromboxani, leucotriene).

Sinteza şi transportul hormonilor

Sinteza hormonilor peptidici şi proteici necesită transcripţia de obicei a unei
singure gene (cu excepţia subunităţilor α şi β a hormonilor glicoproteici hipofizari
care sunt codificate fiecare de o genă), matisare (eliminarea intronilor), urmată de
translaţia la nivelul reticulului endoplasmatic şi modificări posttranslaţionale. O
singură genă poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca urmare a
modificărilor posttranslaţionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de
hormoni activi.
Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se
petrece la nivelul mitocondriilor şi reticulului endoplasmatic nu necesită expresie
genică imediată dar, poate avea loc numai în prezenţa unor enzime specifice ce
acţionează asupra colesterolului şi îl convertesc în diferiţi steroizi. În celulele
secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codifică aceste enzime este
controlată de hormonii tropi şi/sau alţi factori.
Hormonii tiroidieni şi cei steroizi sunt mult mai puţin solubili în soluţii apoase
comparativ cu hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii
insolubili, dar şi o anumită proporţie din hormonii proteici circulă legaţi de proteine
plasmatice specifice (globuline sau albumine). Aceste complexe ligant-proteină
reprezintă un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigură o
distribuţie uniformă a acestuia şi protejează moleculele mici de inactivare rapidă
sau eliminare prin bilă sau urină. Partea activă biologic a unui hormon este însă
cea liberă, nelegată. Alterări ale proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic
apar în diferite afecţiuni ale acestui organ, dar ele vor influenţa numai concentraţia
totală a hormonului respectiv nu şi pe cea liberă.
Rata metabolizării hormonilor în circulaţie variază foarte mult. Timpul de
înjumătăţire al catecolaminelor secretate din medulosuprarenală este de ordinul
secundelor, hormonii peptidici sau proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor,
iar hormonii tiroidieni şi cei steroizi de ordinul orelor.

Interacţiunea dintre hormoni şi receptori

Receptorii endocrini pot fi de două tipuri:
Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa
suprafaţa lipidică hidrofobă membranară a celulei, sunt împărţiţi la rândul lor în mai
multe clase:

3
 1. Receptori cu activitate tirozin kinazică (de exemplu receptorii pentru
insulină şi IGF-1).
2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazică (de exemplu receptorii
pentru activină, inhibină).
3. Receptori cu activitate guanilat ciclazică (receptorul pentru factorul
atrial natriuretic).
4. Receptori cuplaţi canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici).
5. Receptori cuplaţi cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici
muscarinici, pentru hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon).
6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactină
şi leptină).
În primele patru categorii intră molecule bifuncţionale care pot funcţiona şi ca
enzime sau canale ionice, dar pot lega şi hormoni. În schimb, ultimele două
categorii au nevoie în vederea transmiterii informaţiei mesagerilor secunzi, de
recrutarea unor molecule intermediare (fie proteina G, fie alte kinaze precum cele
din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranari folosesc ca al
doilea mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, aceştia
declanșând o cascadă de evenimente de tipul activării altor protein kinaze sau
fosfataze care vor culmina cu recrutarea de proteine nucleare şi reglarea
transcripţiei.
Receptorii nucleari sunt folosiţi de către hormonii lipofilici, molecule mici care
traversează rapid membrana celulară fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine
transportatoare. Liganţii acestor receptori nu sunt codificaţi la nivel genomic şi pot fi
reprezentaţi de una din următoarele categorii:
 Hormoni clasici:
- Hormonii tiroidieni;
- Progesteron;
- Testosteron;
- Estradiol;
- Cortizol;
- Aldosteron;
 Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic;
 Produşi ai metabolismului intermediar: acizi graşi, acizi biliari;
 Xenobiotice.
Receptorii hormonilor steroidieni au o structură similară, ceea ce denotă
existenţa unei molecule ancestrale din care derivă. Unii dintre ei se leagă de
ligantul propriu intracitoplasmatic (receptorii glucorticoizilor, progesteronului,
testosteronului sau mineralocorticoizilor) după care suferă homodimerizare şi intră
în nucleu acționând ca factori de transcripţie; alţii se leagă de ligant direct în nucleu
(receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic) acționând de
obicei după heterodimerizare.

4
 Legarea dimerilor de secvenţe specifice ale ADN-ului denumite HRE
(hormone response elements) se face prin intermediul unui domeniu înalt
conservat al receptorului. Unii hormoni steroidieni şi hormonii tiroidieni au şi un
efect rapid, nongenomic asupra celulelor ţintă care se realizează probabil prin
intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari.

Reglarea receptorilor hormonali

Funcţia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular şi
aceasta se realizează prin modificarea numărului receptorilor, în sens pozitiv sau
negativ (up- respectiv down regulation) şi/sau desensibilizarea acestora.
Mecanisme posibile:
 Creşterea sau scăderea sintezei receptorilor;
 Internalizarea receptorilor membranari după legarea ligantului;
 Decuplarea receptorului de la căile de transmitere intracelulare
(desensibilizare).
Ultima situaţie implică de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi
omoloagă, prin efectul liganţilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloagă,
atunci când hormoni diferiţi acţionează asupra receptorilor altor hormoni (de
exemplu acţiunea estrogenilor asupra receptorilor oxitocinici). Interacţiunea dintre
hormoni şi receptorii proprii depinde de numărul receptorilor, concentraţia
hormonului circulant şi afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din urma se
poate defini ca fiind concentraţia hormonului la care jumătate din numărul total de
receptori este ocupată. În mod normal, aproximativ 5% din numărul total de
receptori ai unei celule sunt ocupaţi la un anumit moment, iar răspunsul biologic
maximal apare chiar şi în condiţiile ocupării unei fracţiuni reduse din numărul total
de receptori. S-ar putea ridica întrebarea de ce o reducere minimă în numărul de
receptori ai unei celule sau o mică schimbare a concentraţiei unui hormon poate
avea influenţe semnificative asupra răspunsului său biologic. Dacă numărul de
receptori este redus, şansele de legare a hormonului la aceştia scad şi ca atare
este nevoie de o concentraţie mai ridicată a hormonului respectiv pentru a avea
acelaşi grad de ocupare a receptorilor.

Afecţiunile endocrine
În mod clasic, afecţiunile glandelor endocrine pot fi împărţite în două tipuri:
cele determinate de excesul şi respectiv deficitul hormonal. Pe lângă acestea se
descriu şi alterarea răspunsului tisular al hormonilor (în principal prin rezistenţa la
acţiunea lor) dar şi apariţia de tumori care afectează sau influenţează diferite
glande endocrine şi nu în ultimul rând aspecte legate de iatrogenie în administrarea
unor preparate hormonale.
1. Hipofuncţia endocrină – poate fi determinată prin:
 Distrucţia glandei ca urmare a unui proces autoimun în care este
implicată una sau mai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida,
gonadele, suprarenala) dar şi în urma unor traumatisme, infiltraţii,
neoplasme sau hemoragii.
 Afecţiuni extraglandulare (de exemplu insuficienţa renala şi producţia
inadecvată de 1,25-(OH)2-colecalciferol).
5
  Deficite de biosinteza hormonală (deficitul de hormon de creştere apărut
în urma mutaţiilor sau deleţiilor genei pentru GH).
2. Hiperfuncţia endocrină apare ca urmare a:
 Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva creştere a numărului
de celule şi a secreţiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din
hiperplazia glandelor paratiroide).
 Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce
PRL, ACTH, GH, LH, FSH sau mai rar TSH).
 Autoimunităţii (exemplul clasic al Bolii Basedow în care producţia
excesivă de anticorpi specifici împotriva receptorului pentru TSH de la
nivelul tireocitelor determină activarea acestuia).
 Secreţiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau
calcitotina).
 Defecte ale sensitivităţii hormonale
 Genetic determinate: rezistenţa la acţiunea hormonilor prin defecte ale
receptorilor (de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni,
glucocorticozi, leptina, GH etc) sau defecte ale căilor de semnalizare
intracelulare (pseudohipoparatiroidismul în care apare defecte ale unei
subunităţi a proteinei G de cuplare).
 Dobândite – în diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau
sindromul ovarelor polichistice în care insulino-rezistenţa reprezintă o
verigă fiziopatologică importantă.
3. Tumorile endocrine determină fie deficite, fie exces hormonal prin
distrucţie, respectiv secreţie exagerată dar pot avea şi efecte locale (de
exemplu sindromul tumoral hipofizar cu hipertensiune intracraniană,
semne oculare şi neurologice din tumorile hipofizare cu extensie
supraselară sau fenomenele compresive locale din guşile voluminoase).
4. Iatrogenia – prin folosirea deliberată sau inadecvată a unor preparate
hormonale: de exemplu administrarea excesivă a glucocorticoizilor în scop
antiinflamator determină apariţia sindromului Cushing.

SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR

Neuroendocrinologia reprezintă ramura endocrinologiei care urmăreşte

studiul interacţiunii sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea
activităților neurale cognitive şi noncognitive cu funcţiile metabolice şi de
homeostazie hormonală. Unitatea hipotalamo-hipofizară reprezintă paradigma
interacţiunii sistem endocrin - sistem nervos.

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

6
 Hipotalamusul formează planşeul şi pereţii laterali ai ventricolului III, fiind
delimitat anterior de chiasma optică, posterior de corpii mamilari şi superior de
sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca şi glanda pineală), deşi endocraniană nu
este şi endocerebrală. Se situează la baza creierului în şaua turceasă (sella
turcica) a osului sfenoid. Porţiunea anterioară, tuberculum sellae, este flancat de
proiecţiile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene
anterioare iar peretele posterior, dorsum sellae, formează la capetele superioare,
apofizele clinoidiene posterioare.
Hipofiza este înconjurată de dura iar în partea sa superioară se află
diaphragma sellae cu o deschidere centrală de aproximativ 5 mm diametru,
penetrată de tija hipofizară. Dacă acest orificiu este mai mare se permite hernierea
lichidului cefalorahidian (care în mod normal nu poate pătrunde în şaua turcească )
în interiorul acesteia, determinând sindromul de şa turcească goală sau “empty
sella”. Chiasma optică se află la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia
acesteia şi modificările de câmp vizual (în special hemianopsia bitemporală) apar
în tumorile hipofizare cu extensie supraselară.
Sinusul sfenoidal se află în faţa şi dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta
se află sinusurile cavernoase pe unde trec arterele carotide interne şi nervii
oculomotor (III), trohlear (IV), abducens (VI) precum şi ramurile oftalmice şi
maxilare ale trigemenului.
Glanda hipofizară are două părţi majore la om şi mamifere: adenohipofiza şi
neurohipofiza. Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizată la rândul său, în
pars distalis, pars intermedia (rudimentară la om) şi pars tuberalis. Neurohipofiza
cuprinde eminenţa mediană, tija hipofizară şi lobul posterior hipofizar.
La om hipofiza cântăreşte între 100 şi 700 mg şi măsoară aproximativ
13X9X6 mm; în timpul sarcinii se poate dubla.
Originea embrionară a celor două parţi ale hipofizei este diferită:
 Adenohipofiza derivă dintr-o evaginare ectodermală a orofaringelui,
denumită punga lui Rathke.
 Neurohipofiza este de origine neurală, derivă din hipotalamusul ventral
şi ventricolul III şi va păstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic
şi paraventricular.
Neuronii neurohipofizari, originari în nucleii hipotalamici supraoptic şi
paraventricular, străbat tija hipofizară şi eliberează vasopresina (hormonul
antidiuretic – ADH) şi oxitocina la nivelul terminaţiilor nervoase din lobul posterior
hipofizar. Neuronii care secretă hormoni hipofizotropi îşi au origine în diferiţi nuclei
hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenţei mediane (EM, locul unde se
eliberează hormonii (peptide sau bioamine) şi factorii eliberatori sau inhibitori ai
tropilor hipofizari.
Vascularizaţia este de asemenea diferită pentru cei doi lobi hipofizari.
Adenohipofiza, este cel mai bogat vascularizat ţesut, primind 0.8 ml/g/min.
Vascularizaţia arterială provine din arterele carotide interne, prin arterele hipofizare
superioară, medie şi inferioară. Artera hipofizară superioară se capilarizează la
nivelul eminenţei mediane şi formează plexul capilar portal primar din care vor lua
naştere venele porte dispuse în lungul tijei hipofizare. Acestea ajung în lobul
anterior hipofizar unde se vor capilariza a doua oară, formând plexul capilar portal
7
secundar din care sângele este drenat prin canale venoase în sinusul cavernos.
Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permiţând pătrunderea în circulaţie a
hormonilor eliberaţi la nivelul axonilor. Artera hipofizară inferioară şi medie asigură
vascularizaţia tijei şi neurohipofizei.
Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung în circulaţia sistemică
este variabil, însă din sinusul cavernos sângele ajunge în sinusul pietros inferior şi
superior, iar ulterior în vena jugulară.

Hormonii hipotalamici hipofizotropi

Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaţi de hormoni
hipotalamici stimulatori, mai puţin GH şi mai ales PRL al căror control este
predominant de tip inhibitor. Hormonii hipotalamici hipofizotropi sunt secretaţi
episodic, în unele cazuri existând şi un ritm circadian. Sinteza lor are loc în neuronii
parvocelulari, de unde sunt transportaţi de-a lungul axonilor neuronali până la
eminenţa mediană

TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic

stimulator (conţine trei aminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de
aminoacizi ce conţine 6 copii ale TRH. Neuronii de origine ai acestui hormon se
găsesc în porţiunea medială a nucleului paraventricular. Secreţia TRH este
stimulată de noradrenalină şi inhibată de serotonină şi se află sub control feed-back
negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcţia lui principală
este de a stimula eliberarea de TSH, dar reprezintă şi cel mai important factor de
eliberare a PRL, fiind responsabil de creşterea PRL, însoţită sau nu de galactoree,
întâlnită uneori în mixedem. La persoanele sănătoase, TRH nu influenţează
secreţia altor hormoni în afara TSH-ului şi a PRL, dar intensifică eliberarea GH în
acromegalie şi a ACTH la unii pacienţi cu boala Cushing.
TRH sintetic se utilizează în aprecierea rezervei hipofizare de TSH, în
diagnosticul acromegaliei sau hiperprolactinemiei.

CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alcătuit din 41 de

aminoacizi, determină eliberarea de ACTH, β-endorfina, β-lipotropina, MSH
(melanocyte-stimulating hormone) şi altor peptide derivate din precursorul POMC
(pro-opio-melanocortin). CRH şi vasopresina au efect sinergic asupra eliberării de
ACTH. Neuronii secretanţi de CRH se găsesc în porţiunea anterioară a nucleului
paraventricular. CRH se secretă şi la nivelul placentei umane. Reglarea secreţiei
de CRH se realizează prin:
 Feed back negativ direct: cortizol, ACTH, β-endorfina;
 Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimulează secreţia
hipotalamică a CRH;
 Acidul γ-aminobutiric inhibă eliberarea CRH;
 Interleukina-1, interleukina-6 şi TNF alfa (tumor necrosis factor-α) stimulează
atât sinteza cât şi eliberarea CRH, ACTH şi vasopresinei.
CRH sintetic se utilizează în scop diagnostic în sindromul Cushing sau
insuficienţa corticosuprarenaliană

8
 GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a cărui
funcţie principală este de a stimula secreţia de LH şi FSH hipofizar. Originea
embrionară a neuronilor secretanţi de GnRH este la nivelul epiteliului placodului
olfactiv, ceea ce explică apariţia sindromului Kallmann (în care apare şi anosmia).
La nivelul hipotalamusului anterior aceşti neuroni se găsesc în zona preoptică. La
femei, reglarea prin feedback pozitiv şi negativ, exercitat de estrogenii circulanţi, în
cadrul axului hipotalamo-hipofizo-gonadal, se regăseşte atât la nivel hipofizar cât şi
la nivel hipotalamic. Efectul la nivel hipotalamic constă în alterarea amplitudinii şi
frecvenţei pulsaţiilor GnRH, iar la nivel hipofizar în modularea răspunsului
gonadotropilor la GnRH. La bărbaţi, testosteronul are un efect negativ asupra
secreţiei pulsatile a GnRH.
GnRH biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism
hipogonadotrop secundar deficitului de GnRH. Preparatele cu acţiune prelungită
(agoniştii GnRH) produc iniţial o stimulare a LH şi FSH iar apoi o reducere a
numărului de receptori proprii (prin down-regulation) şi scăderea consecutivă a
secreţiei gonadotropilor, fiind indicaţi în unele cancere (de prostată, sân) sau în
tratamentul pubertăţii precoce. Antagoniştii GnRH se folosesc în prevenirea
ovulaţiei premature în reproducerea asistată, afecţiuni ginecologice benigne (uter
fibromatos, endometrioză).

GHRH (Growth Hormone–Releasing Hormone, somatoliberina) are 44 de

aminoacizi şi stimulează într-o manieră dependentă de doză secreţia de GH, la unii
fiind descrisă şi o uşoară creştere a PRL. Atât IGF-1 cât şi GH au un efect de
feedback negativ asupra secreţiei de GH atât prin scăderea GHRH cât şi prin
creşterea somatostatinei. Neuronii secretanţi de GHRH se găsesc la nivelul
nucleului arcuat şi ventromedial. Serotonina activează secreţia de GHRH şi GH iar
acidul γ-aminobutiric o inhibă. Mutaţii nonsens ale genei receptorului GHRH
(GHRH-R) determină o formă familială rară de deficit de GH. Un sistem separat de
stimulare a GH implică un alt peptid distinct, denumit ghrelină, (izolat pentru prima
data din stomac) ce interacţionează cu un receptor diferit de GHRH-R denumit
receptorul GH secretagog (GHS-R). Molecule de ARNm şi receptorii GHS-R sunt
prezenţi atât în hipofiză cât şi în hipotalamus. Ghrelina poate creşte nivelul
circulator al PRL, ACTH, cortizolului şi aldosteronului dar pare a avea un rol mult
mai important în reglarea apetitului şi aportului de alimente.
Somatostatin (sau somatotropin release–inhibiting factor) are două forme
active, una cu 14 aminoacizi (predomină în SNC) şi una cu 28 de aminoacizi. Prima
inhibă secreţia de GH şi TSH, neuronii secretanţi fiind localizaţi la nivelul nucleului
periventricular, deasupra chiasmei optice dar şi la nivelul nucleului arcuat sau
ventromedial. Forma alcătuită din 28 de aminoacizi se regăseşte în celule D
pancreatice, mucoasa intestinală sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin şi
endocrin, somatostatinul inhibă secreţia de:
 Insulină,
 Glucagon,
 Colecistokinină,
 Gastrină,
9
  Secretina,
 VIP (vasoactive intestinal polypeptide).
Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alcătuit din 8
aminoacizi) sunt folosiţi în tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide,
pancreatice şi pentru efectul hemostatic în special în hemoragiile determinate de
varicele esofagiene. Scintigrafia efectuată cu ajutorul octreotidului marcat cu diferiţi
izotopi poate fi utilizat în diagnosticul unor tumori neuroendocrine.

PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat în primul rând de

dopamină. Reglarea PRL la nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii
secretanţi de dopamină –sistemul tubero-infundibular dopaminergic- se găsesc la
nivelul nucleului arcuat iar terminaţiile lor nervoase în eminenţa mediană. La nivelul
celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leagă de receptorii proprii. Întreruperea
conexiunii între hipofiză şi hipotalamus (sindromul de tijă hipofizară, leziunile
hipotalamice ca şi blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (în
special neuroleptice) va determina o creştere a PRL. Acidul gamma-aminobutiric
(GABA) şi căile colinergice au un rol inhibitor asupra eliberării PRL.

PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat în primul rând de TRH,

dar rolul său fiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici
de eliberare a PRL (suptul, stresul sau somnul) nu se însoţesc de o creştere a TRH
sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la fel ca şi peptidul histidină metionină,
sintetizat odată cu VIP dintr-un precursor comun, au proprietăţi stimulative asupra
eliberării PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagoniştii
serotoninergici reduc PRL serică.

Alte funcţii ale hipotalamusului

Hipotalamusul este implicat în multe funcţii nonendocrine precum reglarea
temperaturii corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare
între SNC, sistemul vegetativ şi cel endocrin. Funcţia hipotalamusului este reglată
atât prin semnale mediate hormonal (cel mai frecvent de tip feedback) dar şi de
influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmiţători printre care
acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, GABA sau opioidele
endogene. Tot la nivel hipotalamic se regăsesc centrii superiori vegetativi
cardiovasculari, vasomotori, respiratori. Comportamentul sexual, libidoul sau unele
reacţii emoţionale de anxietate, furie sau agresivitate sunt reglate de multiple
structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a juca un rol important.

Nucleul Neurohormonul sau funcţia

Supraoptic -ADH, oxitocina
Paraventricular (PVN) -Neuroni magnocelulari PVN: ADH, oxitocina
-Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH, VIP
Suprachiasmatic -Reglarea ritmului circadian şi funcţiei epifiziei
-VIP, ADH
Arcuat -GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin
10
 -Reglarea apetitului
Periventricular -Somatostatin
Ventromedial -GHRH, Somatostatin
-Centrul saţietăţii
Hipotalamusul lateral -Centrul foamei
Aria preoptică -GnRH
Hipotalamusul anterior -Termoreglare: centru de “răcire”
-Centrul setei
Hipotalamusul posterior -Termoreglare: centru de “încălzire”
Tabel nr 1.1. Nucleii hipotalamici şi funcţia sau secreţia lor

Craniofaringiomul (CF)

Etiopatogenie
Reprezintă cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglială şi tumora
care se asociază cel mai des cu disfuncţie hipofizo-hipotalamică. Originea acestei
tumori disontogenetice se presupune a fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke.
Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate fi regăsită şi în interiorul
şeii turceşti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau în ventriculul III. CF prezintă
un prim vârf al incidenţei în copilărie (la vârste între 6 şi 14 ani) şi al doilea în
decada a 5-a de viaţă.
Tumora variază ca mărime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la
mase tumorale mari, multichistice care invadează şaua turcească şi regiunile
învecinate. Degenerarea chistică (lichidul conţine cristale de colesterol) apare
frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos sau adamantoid,
în 70% din cazuri calcificat. Transformarea malignă este rară, dar posibilă, după
multiple recurenţe şi radioterapie.

Manifestări clinice
Cele mai frecvente semne şi simptome clinice în CF sunt insuficienţa
hipofizară, modificările de câmp vizual şi cefaleea severă ce se poate sau nu
asocia cu alte semne de hipertensiune intracraniană (vărsături, edem papilar sau
atrofie optică).
La copii:
 afectarea creşterii este constantă şi se asociază cu alte semne ale
nanismului hipofizar,
 pubertate întârziată,
 hipotiroidism central şi insuficienţă corticosuprarenaliană (ICSR)
secundară.
La adulţi:
 cea mai frecventă manifestare clinică este disfuncţia sexuală
(amenoree la femei şi disfuncţii erectile la bărbaţi)
 se asociază semne clinice de hipotiroidism şi ICSR
11
  uneori pot apărea semne nespecifice precum depresia fără alte semne
de disfuncţii hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului
frontal sau sistemului limbic.
Atât în copilărie cât şi la adulţi pot apărea disfuncţii ale neurohipofizei, ce se
pot manifesta atât sub forma diabetului insipid (DI) cât şi sub forma secreţiei
inadecvate a hormonului ADH (SIADH).

Explorări de laborator şi paraclinice

Având în vedere insuficienţa hipofizară cel puţin parţială, testele dinamice de
explorare a glandei hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, scăzut sau
normal în funcţie de localizarea şi mărimea tumorii. Diagnosticul necesită
evidenţierea masei tumorale, prin CT sau RMN, în peste 80% din cazuri tumora
prezentând degenerare chistică şi calcificări. Acestea din urmă se pot evidenţia şi
pe radiografia de craniu profil.
Evaluarea oftalmologică detaliată, cu determinarea câmpului vizual
preoperator, este obligatorie.

Diagnosticul diferenţial
CF trebuie diferenţiat de toate tumorile supraselare:
 meningioame,
 glioame optice,
 teratoame,
 histiocitoză sistemică sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza
 chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice.

Tratament
Terapia constă în primul rând din excizia chirurgicală a tumorii. Tumorile mici
pot fi abordate transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesită craniotomie.
Terapia chirurgicală trebuie individualizată, rezecţia extinsă tumorală putând
determina creşterea mortalităţii. Radioterapia convenţională supravoltată
postoperatorie este indicată în vederea scăderii riscului de recurenţă.
În cazul reapariţiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumulării
chistice, se poate opta pentru:
 drenajul prin puncţie sterotaxică,
 sclerozarea chistului prin diferite substanţe cu efect chimioterapeutic,
 radioterapie intralezională.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Postoperator marea majoritate a pacienţilor vor rămâne cu insuficienţă
hipofizară plurihormonală care necesită substituirea corectă a tuturor liniilor
hormonale deficitare.
Aproximativ jumătate din pacienţi dezvoltă obezitate morbidă postoperator
ca urmare a lezării nucleilor hipotalamici ventromedial (ce determină

12
hiperinsulinism şi creşterea activităţii parasimpatice) şi/sau nucleilor
paraventriculari. Inhibarea secreţiei de insulină poate fi benefică.
Se descriu tulburări de somn ca urmare a dereglării alternanţei între somn şi
veghe, care pot să meargă până la narcolepsie, tratamentul cu melatonină putând
uneori ajuta. O complicaţie redutabilă este afectarea centrului ce controlează
senzaţia de sete şi aportul de lichide. În cazul în care este asociată unui DI poate
pune în pericol viaţa pacientului.

Disfuncţii hipotalamice congenitale

Sindromul Kallmann şi deficitul congenital de GnRH

Clasic, sindromul Kallmann asociază hipogonadism hipogonadotrop cu
anosmie sau hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv.
Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat se referă
la absenţa secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau la un defect
de acţiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale receptorului său. Este mai
frecvent la bărbaţi. Se manifestă prin absenţa caracterelor sexuale secundare
(musculatură slab dezvoltată şi absenţa pilozităţii axilare şi corporale la
bărbaţi).Băieţii prezintă : micropenis, criptorhidie, testicule de dimensiuni reduse,
iar fetele amenoree primară.
Pot să apară şi alte manifestări clinice:
 defecte de linie mediană (de ex: despicătură labială, despicătură palatină);
 surditate, atrofie optică;
 anomalii renale;
 creşterea liniară de obicei nu este afectată, se descriu proporţii de tip
eunucoid.
Din punct de vedere genetic afecţiunea este heterogenă putând avea
transmitere:
 heterozomal recesivă legată de X (mutaţii sau deleţii ale genei KAL-1) în
forma cu anosmie;
 autozomal dominat (de exemplu mutaţii în gena FGFR1);
 autozomal recesiv (mutaţii în gena receptorului 1 a Kisspeptinei KISSR1 sau
în gena receptorului GnRH)
Apariţia hipogonadismului în sindromul Kallmann se datorează absenţei
migrării neuronilor secretori de GnRH din placodul olfactiv în hipotalamus în timpul
vieţii intrauterine.
Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic (amenoree şi lipsa caracterelor
sexuale secundare la femei, pubertate întârziată la băieţi) şi valorile reduse ale
gonadotropilor, estradiolului la femei şi testosteronului la bărbaţi. La RMN se poate
evidenţia absenţa bulbului olfactiv.
Tratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administrează pulsatil
GnRH şi restaurează funcţia hipofizară sau cu:
 preparate de testosteron sau hCG la bărbaţi,
 administrarea ciclică de estro-progestative la femei

Sindromul Bardet-Biedl
13
 Este o boală genetică heterogenă (sunt descrise mutaţii în zece gene diferite)
ce se caracterizează prin:
 retard mintal;
 anomalii renale;
 hexadactilie şi brahidactile, mai rar sindactilie;
 obezitate;
 se poate asocia diabet insipid nefrogen;
 retinita pigmentară cu debut în copilărie;
 la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.

Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei

Deficitul de leptină sau a receptorului său determină un spectru larg de
anomalii hipotalamice printre care hiperfagie, obezitate şi hipogonadism central.
Scăderea producţiei de GnRH la aceşti pacienţi se însoţeşte de scăderea sintezei
şi eliberării FSH şi LH.

Sindromul Prader-Willi
Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne
SNRPN, NECDIN şi posibil şi altor gene de pe cromozomul 15 prin deleţie sau
disomie uniparentală de origine maternă. Clinic se manifestă prin:
 hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea
cronică pulsatilă a GnRH;
 hipotonie musculară neonatală dar care se îmbunătăţeşte cu înaintarea în
vârsta;
 obezitate datorată hiperfagiei, tulburărilor de comportament şi retardului
mental discret;
 diabet zaharat tip II;
 hipotrofie staturală
 sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.

Deficitul funcţional de GnRH

Forma extremă a acestei entităţi este reprezentată de anorexia nervoasa,

afecţiune cu prevalenţă mare la adolescente, în perioada pubertară sau la femei
tinere şi cu o etiopatogenie complexă multifactorială în care există o componentă
psihocomportamentală bine caracterizată Clinic, diagnosticul necesită următoarele
patru criterii:
1. refuzul de a menţine o greutate corespunzătoare taliei şi vârstei
(indicele de masă corporală sub 17,5 kg/m 2),
2. frica nejustificată de obezitate,
3. amenoree,
4. percepţia inadecvată, eronată a propriei imagini corporale.
Alte manifestări clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglării,
bradicardie, constipaţie, hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice,
hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Din punct de vedere hormonal se descrie:
14
LH şi FSH scăzut, TSH normal cu T3 scăzut şi rT3 crescut - “euthyroid sick
syndrome”, creşterea cortizolemiei, scăderea IGF-1, leptinei şi DHEA. Pe lângă
acestea apar frecvent complicaţii medicale cu afectare cardiacă, osteopenie sau
osteoporoză, compromiterea taliei finale, tulburări digestive, alterări cognitive, dar şi
disfuncţii electrolitice, afectare hepatică ce poate merge până la insuficienţă acută
şi deces. Tratamentul necesită multă răbdare, înţelegere şi se va realiza în
colaborare cu psihiatrii. Uneori, în cazuri refractare la tratament, este nevoie de
alimentaţie parenterală având în vedere riscul de deces.
Disfuncţiile metabolice şi endocrine pot fi corectate odată cu creşterea în
greutate, dar amenoreea poate persista câteva luni. Întotdeauna este necesară
excluderea unei alte afecţiuni organice grave, înainte de a stabili diagnosticul de
anorexie nervosa.
În boli precum fibroza chistică, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie,
drepanocitoză etc se descrie frecvent amenoree şi hipogonadism hipogonadotrop.
Diagnosticul diferenţial al anorexiei nervoase se face şi cu:
 diabetul zaharat la debut
 insuficienţa corticosuprarenală
 boala celiacă sau alte afecţiuni intestinale inflamatorii
 tumori abdominale
 leziuni ale SNC.
O altă cauză funcţională de amenoree este efortul fizic intens (la balerine
sau femeile care practică atletism de performanţă) sau stresul puternic şi susţinut.
Creşterea PRL este frecventă la prima categorie, iar osteoporoza reprezintă o
complicaţie constantă.

Hormonii neurohipofizei

Lobul posterior hipofizar nu reprezintă propriu zis o glandă endocrină, la

acest nivel ajung terminaţiile distale ale axonilor ale unor neuroni magnocelulari
aflaţi în nucleul supraoptic şi paraventricular hipotalamic.
Vasopresina şi oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub formă de
precursori mari, împachetaţi în vezicule neurosecretorii care migrează în interiorul
axonilor neuronilor până la nivelul neurohipofizei. În timpul transportului, enzime
peptidice determină clivarea prohormonului în vasopresină, respectiv oxitocină,
neurofizina şi un glicopeptid (în cazul vasopresinei).
Hormonul antidiuretic (ADH) şi vasopresina (arginin-vasopresina AVP)
reprezintă unul şi acelaşi hormon, cele două denumiri reflectând funcţia dublă pe
care o are: reglarea osmolarităţii plasmatice şi efectul vasopresor.
Stimularea secreţiei de AVP este determinată de creşterea osmolarităţii
plasmatice (o creştere de 1% a acesteia este suficientă), reducerea volumului
plasmatic, dar şi sub acţiunea acetilcolinei, angiotensinei II sau a creşterii
temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra secreţiei de AVP îl au
creşterea TA şi volumului sangvin, scăderea osmolarităţii plasmatice,
noradrenalina, beta-endorfinele şi scăderea temperaturii externe.

15
 Din punct de vedere fiziologic există stimuli separaţi pentru reglarea
osmolarităţii şi respectiv presiunii în secreţia de AVP dar şi receptori separaţi la
nivelul organelor ţintă:
 Receptorii V1 de la nivelul vaselor sanguine mediază vasoconstricţia
răspunzătoare de creşterea presiunii arteriale;
 Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicaţi în
retenţia de apă, prin creşterea fluxului de apă liberă, dinspre lumenul
tubular spre interstiţiu. Aceasta va determina creşterea concentraţiei şi
scăderea volumului urinar.
 Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este
implicat în reglarea centrală a secreţiei de ACTH, potenţând efectul
CRH de eliberare a ACTH.
Efectul principal antidiuretic se realizează prin intermediul aquaporinelor, ce
funcţionează ca şi canale de apă şi reprezintă organite intracelulare ce mediază
transportul rapid al apei prin membranele celulelor tubilor colectori conform
gradientului osmotic. Procesul prin care aquaporina-2 situată intracitoplasmatic
ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor colectori, permiţând astfel
apei să pătrundă în interiorul celulelor este reglat direct de vasopresină.
Pentru secreţia de oxitocină există următorii stimuli: suptul, dilatarea uterului,
distensia colului, acetilcolina, dopamina. În schimb serotonina, alcoolul sau
anxietatea, febra, durerea au un efect inhibitor. Oxitocina are rolul de a stimula
contracţiile uterului gravid, în special spre sfârşitul sarcinii când sensibilitatea
uterului la oxitocină poate creşte şi de 200 de ori comparativ cu cea a unui uter
negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la
oxitocină. Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecţia laptelui,
existând date legate şi de rolul său în modularea comportamentului.
Preparatul sintetic de oxitocină se poate administra în condiţii de atonie
uterină pentru declanşarea travaliului sau în staza mamară a laptelui.

Diabetul insipid (DI)

Etiopatogenie
Diabetul insipid reprezintă o afecţiune caracterizată prin eliminarea unei
cantităţi crescute de urină diluată, insipidă, hipotonă. Din punct de vedere
fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate implica următoarele tipuri de
mecanisme, legate de AVP:
1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) – incapacitatea
de sinteză şi/sau eliberare a ADH.
2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a răspunde la
ADH.
3. Diabetul insipid gestaţional apărut ca urmare a degradării în exces a
AVP de către o cistin-aminopeptidază placentară denumită oxitocinaza
sau vasopresinaza.
4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaţiei de
sete şi ca atare un aport de lichide excesiv.
Diabetul insipid central poate avea una din următoarele cauze:
16
 1. Ereditară - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant – cu
debut în copilărie, apare ca urmare a unei mutaţii în gena AVP ce se
însoţeşte de apoptoza prematură a neuronilor magnocelulari.
Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociază DI cu diabetul zaharat,
atrofie optică şi surditate, se poate transmite autozomal recesiv,
dominant sau mitocondrial.
2. Tumorală – tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent
craniofaringiomul dar şi germinomul supraselar sau pinealomul,
precum şi metastaze ale unor tumori mamare sau pulmonare sau
diseminări ale unor limfoame sau leucemii.
3. Traumatică sau postchirurgicală: intervenţiile chirurgicale la nivelul
hipofizei lezează uneori numai terminaţiile axonice determinând
apariţia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la nivel hipotalamic şi
generează DI permanent.
4. Infiltrativă – histiocitoza, boala multifocală Hand-Schüller-Christian,
sarcoidoza, granulomatoza Wegener etc.
5. Idiopatică – de cauză necunoscută, dar de cele mai multe ori
presupusă a fi autoimună. Infiltraţia limfocitară a tijei şi hipofizei
posterioare determină distrucţia permanentă a neuronilor hipotalamici.
6. Hipernatriemia esenţială sau DI adipsic - formă rară de DI în care
funcţia osmoreceptorilor este afectată.
7. Anoxia cerebrală (moartea cerebrală) – asociază disfuncţii complexe
ale SNC şi DI.
8. DI de sarcină – în care activitatea vasopresinazei este crescută
anormal, mai poartă denumirea de DI vasopresin rezistent şi se poate
asocia cu steatoză hepatică acută, preeclampsie şi coagulopatii.

Manifestări clinice
Simptomatologia caracteristică este reprezentată de poliurie persistentă
asociată polidipsiei. La om, o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerată. Pacientului i
se cere să îşi efectueze un bilanţ hidric în vederea stabilirii gradului poliuriei care
poate ajunge şi la 20 de litri/zi. Nicturia este prezentă întotdeauna şi poate
determina apariţia unui sindrom de oboseală cronică.
Creşterea osmolarităţii plasmatice datorită poliuriei hipotone va stimula
centrul setei cu modificarea comportamentului dipsic şi ingestia de cantităţi mari de
lichide (în special reci) pentru evitarea deshidratării. Dacă integritatea
morfofuncţională a centrului setei este compromisă sau dacă din diferite motive nu
se permite ingestia de lichide (stare de inconştienţă, comă, anestezie) apare
deshidratarea hipertonă, manifestată prin febră, insuficienţă circulatorie, comă şi
moarte.
Tabloul clinic este completat de manifestările bolii de bază: tulburări vizuale,
cefalee, scădere ponderală etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.

Explorări de laborator şi paraclinice

În cazul în care diureza depăşeşte 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinară este
sub 1010 se impune efectuarea probei setei sau testului de deshidratare.
17
Evaluarea biochimică iniţială nu arată de obicei modificări importante, deoarece
marea majoritate a pacienţilor consumă suficiente lichide pentru a evita
deshidratarea.
Proba de deshidratare (testul deprivării de apă, proba setei) necesită o
urmărire îndeaproape a osmolarităţii urinare (OsmU) şi plasmatice (OsmP) dar şi a
stării generale a pacientului, în condiţii de restricţie hidrică, necesitând internare
într-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport lichidian normal cu 12 ore
înainte de începerea testului dar se indică evitarea consumului de cafea, ceai, sare
sau proteine în exces şi a fumatului. Etapele acestui test sunt:
1. Cântărirea pacientului la începutul testului şi determinarea sodiului
seric şi a osmolarităţii plasmatice –OsmP.
2. Nu se permite ingestia nici unui lichid şi se înregistrează volumul (Vu),
densitatea (Du) şi osmolaritatea (OsmU) fiecărei probe urinare.
3. Dacă două valori consecutive ale OsmU diferă cu mai puţin de 10% şi
pacientul a pierdut 2% din greutatea sa, se determină din nou Na + şi
OsmP şi se dozează vasopresina plasmatică
4. Pacientului i se administrează un analog sintetic al ADH, desmopresină
sintetică (ddAVP) 10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC.
5. Se urmăreşte în continuare Vu, Du şi OsmU pentru 2-4 ore iar la sfârşit
se mai recoltează odată pentru OsmP.
6. Testul poate dura şi 18 ore, dar dacă pacientul pierde mai mult de 2%
din greutatea sa, testul se întrerupe.
Interpretare (figura 1)

Figura 1 – Interpretarea testului de deshidratare

18
 La o persoană fără DI în timpul testului la deshidratare Osm urinară creşte
(poate ajunge şi peste 800 -1000 mOsm/kg H2O), iar consecutiv administrării
ddAVP, creşterea acesteia va fi cu mai puţin de 10% din valoarea de dinainte de
administrare.
În DI central forma completă, pacientul devine hiperosmolar, fără să crească
OsmU pe perioada restricţiei hidrice dar prezintă un răspuns marcat de creşterea a
OsmU (de obicei cu peste 50%) după administrarea ddAVP.
În DI nefrogen nu există o creştere în capacitatea de concentrare a urinii
după administrarea de ddAVP, dar cel mai bun test de diferenţiere între DI central
şi cel nefrogen este determinarea vasopresinei plasmatice care este redusă în
primul caz şi are valori normale în cel de-al doilea.
Dificultăţi de interpretare a testului apar în cazul în care se doreşte un
diagnostic diferenţial între DI parţial şi polidipsia primară.
Dacă testul la deshidratare evidenţiază DI central se impune efectuarea
RMN-ului pentru regiunea hipofizo-hipotalamică. În mod normal, hipofiza
posterioară prezintă în incidenţele T1 un spot luminos care lipseşte la persoanele
cu DI. Explorarea imagistică poate evidenţia şi îngroşarea tijei hipofizare în bolile
infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni.

Diagnosticul diferenţial
Sindromul poliuro-polidipsic poate să apară ca urmare a unei diureze
osmotice determinată de glicozurie în diabetul zaharat sau de excreţia crescută de
uree în dietele hiperproteice.
DI central trebuie diferenţiat şi de:
1. DI nefrogen, caracterizat prin scăderea capacităţii de concentrare a urinii ca
urmare a rezistenţei la acţiunea ADH, distrucţiei interstiţiului medular sau
scăderii resorbţiei de NaCl la nivelul ansei Henle.
- Forma ereditară ca urmare a mutaţiilor în gena ce codifică receptorii V 2
(transmitere heterozomal recesivă legat de X) sau în gena aquaporinei
2 (transmitere autozomal recesivă). Spre deosebire de forma ereditară
a DI central, aceste afecţiuni se manifestă de la naştere cu poliurie,
febră, constipaţie, vărsături, hipernatriemie.
- Formele dobândite apar în:
 boli renale care afectează parenchimul renal: pielonefrite,
boala polichistică renală, drepanocitoză, infarcte renale,
sarcoidoza.
 Scăderea sintezei şi/sau funcţiei aquaporinelor 2 ca
urmare a legării inadecvate a ADH de receptorii V 2. Se
descrie după administrarea de medicamente precum
carbonatul de litiu, demeclociclina dar şi în hipercalcemie
şi în deficitul de potasiu.
2. Polidipsia primară poate apărea:
- în contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afecţiuni
obsesiv-compulsive –poartă denumirea de polidipsie psihogenă;
- în urma alterărilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen-
idiopatic, în cele mai multe cazuri dar care poate fi şi secundar unei
19
 scleroze multiple, meningite tuberculoase, unor traumatisme sau
tumori.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Diagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul DI este excelent.
Foarte rar poate apărea hipertrofia vezicii urinare şi hidroureter secundar.
În situaţia existenţei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul şi
evoluţia DI vor fi determinate de boala de bază.
Un aspect particular al evoluţiei se descrie în DI posttraumatic sau după
intervenţii chirurgicale în regiunea hipofizo-hipotalamică. În acest context DI poate
fi:
 tranzitor –cu debut brusc postoperator dar de durată scurtă (câteva zile);
 prelungit sau permanent – acelaşi debut dar persistă luni, ani sau pe o
perioadă nedefinită;
 cu evoluţie trifazică – în secţiunea de tijă pituitară - după o perioadă de
cîteva zile de DI, urmează o perioadă în care se eliberează ADH de la nivelul
terminaţiilor nervoase ale axonilor pe cale de degenerare, distrucţia lor totală
coincide cu reapariţia simptomelor de DI.
Nerecunoaşterea acestei evoluţii trifazice (figura 2), poate determina
administrarea în exces a unor cantităţi crescute de lichide în faza intermediară,
care nu pot inhiba eliberarea necontrolată de ADH şi determină hiponatriemie.

Figura 2 – Evoluţia trifazică a DI post-traumatic

Tratament
Se impune tratamentul bolii de bază, acolo unde este cazul. Accesul la apă
nu trebuie restricţionat deoarece majoritatea pacienţilor au centrul setei intact, iar
aportul corespunzător de lichide împiedică deshidratarea.
Tratamentul medicamentos de elecţie al DI central este analogul
vasopresinei denumit desmopresină (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP).
Înlăturarea aminei din poziţia 1 creşte timpul de înjumătăţire (T1/2) al compusului
20
iar înlocuirea L-argininei din poziţia 8 cu D-arginina, reduce semnificativ efectul
presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V 2, şi de aproximativ 2000
de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic decât ADH-ul natural. Există o mare
variabilitate interindividuală a răspunsului terapeutic.
Se poate administra:
 per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) – efectul se instalează la
30-60 minute şi durează 8 ore,
 sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi
 intranazal - 10-20 micrograme de două ori pe zi.
 parenteral – fiole de 1mL cu 4 μg ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau
intramuscular (IM); este 5-20 de ori mai activ decât forma intranazală. Se
administrează la pacienţii inconştienţi sau perioperator.
Medicaţia adjuvantă este eficientă numai în formele parţiale în care rezerva
hipotalamică de neuroni secretori de ADH este păstrată:
 Clorpropamida- derivat sulfonilureic – 250-500 mg/zi cu prudenţă la vârstnici
şi copii datorită efectului hipoglicemiant;
 Carbamazepina (200-600 mg/zi);
 Clofibratul (2-3 g/zi);
 Indometacinul 100 mg/zi potenţează efectul ADH la nivel renal prin inhibiţia
sintezei de prostaglandine intrarenale.
În DI nefrogen pe lângă dieta săracă în sare se poate administra
Hidroclorotiazida 50-100 mg/zi asociată sau nu cu Amilorid, un diuretic ce
economiseşte potasiul pentru a preveni hipokalemia.

Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH)

SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu:

- Hiponatriemie;
- Hipoosmolaritate plasmatică (OsmP redusă);
- Osmolarilate urinară peste 100 mosmol/kg corp;
- Na urinar peste 40 mEq/L;
- Echilibru acido-bazic şi al potasiului normal dar uneori acid uric
plasmatic redus.
Eliberarea în exces a hormonului ADH determină hiponatriemie prin
resorbţia exagerată de apă în tubii colectori.
Principalele cauze de secreţie inadecvată de AVP, în absenţa hipotiroidiei şi
a insuficienţei corticosuprarenaliene pot fi grupate în patru mari categorii:
1. Producţia ectopică de ADH, de obicei tumorală, în:
 Carcinoame: bronşice, duodenale, pancreatice, de uter, vezică
urinară sau prostată;
 Timoame;
 Mezotelioame;
 Limfoame şi leucemii.
2. Indusă de medicamente:
 Administrarea în exces de vasopresină, inclusiv analogi sau oxitocină;
21
  Clorpropamidă, carabamazepină, clofibrat;
 Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei;
 Antidepresive triciclice;
 Inhibitori de monoamin-oxidază;
 "Ecstasy";
 Cisplatin, ciclofosfamid.
3. Leziuni sau disrupţii ale sistemului baroreceptor care include o serie de
receptori la nivelul toracelui şi sinapse la nivel cerebral.
 Afecţiuni pulmonare: tuberculoză, empiem, pneumonii, infecţii
fungice, ventilaţie cu presiune pozitivă.
 Afecţiuni ale SNC: infecţii, traumatisme, hemoragii, afecţiuni
degenerative sau inflamatorii.
4. Alte cauze:
 SIDA;
 Efort fizic excesiv – alergătorii de maraton;
 Psihoze acute;
 Forma ereditară –rară ca urmare a unor mutaţii de tip câştig de
funcţie în gena receptorului V2.
Manifestările clinice pot fi discrete sau absente în formele uşoare (Na peste
120 mEq/l). Pot apărea greţuri, vărsături, confuzie, iritabilitate, anorexie. În formele
severe (Na sub 110 mEq/l) afectarea neurologică este constantă: areflexie,
letargie, convulsii epileptiforme, dar se descriu şi aritmii cardiace sau coma prin
intoxicaţie cu apă.
Tratamentul în formele cronice necesită restricţie hidrică şi corectarea
treptată a hiponatriemiei (se pot folosi soluţii saline hipertone asociate unui diuretic
de ansă, Furosemid 20 mg) şi administrarea de Demeclociclină, derivat de
tetraciclină, în doze de 600-1200 mg/zi sau un antagonist al receptorilor V 1 şi V2 ,
Conivaptan, cu administrare IV la persoanele spitalizate. Hiponatriemia trebuie
corectată lent (cu aproximativ 10 mEq/L în decurs de 24 de ore) deoarece există
pericolul de demielinizare osmotică. Mielinoliza pontină determină tetraplegie şi
paralizie psedobulbară; formele parţiale se manifestă prin stare confuzională şi
disartrie.

Hormonii adenohipofizei

Hipofiza anterioară este alcătuită dintr-o serie de celule endocrine, grupate

în trecut în trei categorii: acidofile, bazofile şi cromofobe. Tehnicile de
imunohistochimie au permis clasificarea celulelor hipofizare în funcţie de produsul
lor de secreţie în:
 Somatotrope aproximativ 50% , sintetizează şi secretă GH;
 Lactotrope, 10-25%, secretă PRL;
 Corticotrope, 15-20%, sintetizează pro-opio-melanocortina (POMC);
 Gonadotrope, 10-15%, pentru LH şi FSH;
 Tireotrope, 3-5%, secretă TSH;
 Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.
22
 Morfogeneza hipofizei anterioare şi dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la
acest nivel implică expresia secvenţială a unor gene ce codifică diferiţi factori de
transcripţie. Rolul lor în dezvoltarea hipofizei a fost elucidat prin descrierea
mutaţiilor inactivatoare ce determină sindroame ereditare de insuficienţă hipofizară
izolate sau plurihormonală. (absenţa sintezei şi/sau secreţiei unuia respectiv mai
multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripţie Pit-I se leagă de un
segment ADN specific şi determină dezvoltarea şi funcţionarea normală a celulelor
somatotrope, lactotrope şi tireotrope. Mutaţia în gena ce codifică acest factor de
transcripţie se însoţeşte de pierderea acestor celule şi deficit hormonal consecutiv
de GH, PRL şi TSH.
Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:
 Peptide: ACTH şi peptidele înrudite, GH şi PRL;
 Glicoproteine: TSH, LH, FSH.

ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)

Este un hormon peptidic alcătuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul
celulelor corticotrope, dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) împreună
cu alte peptide:
 Peptidul amino terminal;
 Joining peptide (JP);
 β-lipotropin (β-LPH).
Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel β-LPH
este clivat în γ-lipotropina şi β-endorfina, poate stimula melanocitele şi poate
contribui la hiperpigmentarea apărută odată cu eliberarea POMC. ACTH poate fi
clivat în peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide) şi α MSH
(melanocyte-stimulating hormone).
Timpul de ½ al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secreţia sa
pulsatilă este discretă. Porţiunea biologic activă a ACTH este reprezentată de primii
18 aminoacizi. Un analog sintetic ce include primii 24 de aminoacizi (cosyntropin)
are în schimb un timp de ½ mai lung decât ACTH, este folosit în clinică pentru
investigarea funcţiei corticosuprarenalei (CSR).
Rolul ACTH este de a menţine structura, forma şi funcţia CSR. Stimulează
secreţia de cortizol, androgeni şi într-o măsură mai redusă şi cea a
mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediul AMPc.
Secreţia de ACTH are un bioritm circadian ce începe aproximativ la ora 4.00
AM şi atinge un vârf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreţia pulsatilă a
cortizolului o urmează pe cea a ACTH cu o decalare de 5-10 minute.
Reglarea secreţiei ACTH se face:
 neurogen în principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigură secreţia
circadiană dar este activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate;
chimic - hipoxie, hipoglicemie acută etc) iar AVP are un efect de potenţare a
efectului CRH.
 prin feed back negativ de către cortizolul periferic sau de preparatele
sintetice glucocorticoide printr-un efect dublu atât direct la nivelul celulelor
corticotrope cât şi la nivel hipotalamic. ACTH îşi poate inhiba propria secreţie
(feedback scurt).
23
 Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrică),
valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/ml, necesitând
dozarea simultană a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corectă.

GH (hormonul de creştere, STH, somatotrop)

Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioară sunt celulele somatotrope
la nivelul cărora se sintetizează şi secretă GH, un peptid alcătuit din 191
aminoacizi, cu două punţi disulfidice intramoleculare.
Timpul de înjumătăţire al GH este între 20 şi 50 de minute. Receptorii pentru
GH, aflaţi atât la nivel hepatic cât şi tisular sunt de tip transmembranar,
asemănători receptorilor pentru PRL sau citokine. Mutaţii inactivatoare în genele ce
codifică aceşti receptori generează nanismul Laron –caracterizat prin rezistenţă la
acţiunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) este folosit în
tratamentul acromegaliei.
Funcţia principală a GH este aceea de a promova creşterea, funcţie care se
realizează în mare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) –
cunoscută şi sub numele de somatomedina C. Aceasta circulă în sânge legat de
proteine cu afinitate crescută, IGFBP (IGF binding protein) care influenţează şi
bioactivitatea IGF-1.
Efectele metabolice ale GH:
 Metabolismul proteic: via IGF-1, GH creşte sinteza de proteine prin
creşterea transportului intracelular de aminoacizi, stimularea directă a transcripţiei
şi translaţiei ARNm, concomitent cu scăderea catabolismului proteic.
 Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, creştere a acizilor graşi
liberi (AGL) şi corpilor cetonici –efect independent de IGF-1.
 Metabolism glucidic – creşte rezistenţa periferică la insulină şi determină
hiperglicemie şi hiperinsulinism –un efect invers îl are IGF-1.
 Retenţie de sodiu şi apă – independent de IGF-1.
Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt:
 Promovarea creşterii osoase în lungime (înainte de închiderea cartilajelor de
creştere) sau în lăţime (pericondrală şi periostală); Se realizează prin stimularea
diferenţierii precondrocitelor, proliferarea condrocitelor şi favorizarea osteogenezei.
 Stimularea sintezei calcitriolului, promovând un bilanţ calcic pozitiv;
 Creşterea organelor viscerale (ficat, splină, timus, tiroidă) dar şi a cordului
sau limbii;
 Creşterea filtrării glomerulare;
 La nivelul dermului: stimulează creşterea părului, hipertrofia şi hiperplazia
glandelor sudoripare, îngroşarea dermului.
Secreţia GH este pulsatilă cu un maxim secretor noaptea, imediat după
adormire. Rata secretorie a GH scade cu vârsta ajungând la vârsta adultă la
aproximativ 15% din valoarea pubertară.
Reglarea secreţiei de GH se realizează de către hormonii hipotalamici
GHRH şi somatostatina, integraţi într-un sistem complex de factori metabolici,
hormonali şi nervoşi. Principalii factori fiziologici, farmacologici şi patologici ce pot
interveni în reglarea secreţiei de GH se prezentaţi în tabelul 1.2

24
 Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonală sau cu dual
monoclonală IRMA. Pentru copii valorile bazale pot ajunge până la 7-10 ng/ml şi
cresc în perioada pubertăţii iar la adulţi de obicei nu depăşesc 2-5 ng/ml. O
explorare de acurateţe mai crescută a activităţii biologice a GH este determinarea
RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraţia lor
serică este însă influenţată de statusul nutritiv: malnutriţia, caşexia sau de
septicemii; situaţii în care se descriu valori scăzute. Testele dinamice sunt descrise
la capitolele corespunzătoare patologiei legată de GH.

↑ Secreţia de GH ↓ Secreţia de GH
Fiziologici
Somn ↑AGL
Efort fizic Hiperglicemia postprandială
Stres fizic sau psihic
Hipoglicemia relativă
Farmacologici
Hipoglicemia indusă de insulină
Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, Hormoni: GH, somatostatin, progesteron,
estrogeni glucorticoizi.
Neurotransmiţători: Agonişti alfa Neurotransmiţători: antagonişti alfa
adrenergici (Clonidina), agonişti adrenergici (fentolamina), antagonişti
dopaminergici, agonişti GABA-ergici, dopaminergici
precursori serotoninergici
Potasiu iv, pirogeni (endotoxine)
Patologici
Depleţia proteică Obezitatea
Anorexia nervosa Hipo şi hipertiroidismul
Insuficienţa renală cronică

Tabel nr .1.2. Factori care influenţează secreţia de GH

PRL (prolactina)
Sintetizată în celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic
cu 198 de aminoacizi ce prezintă o oarecare asemănare structurală cu GH şi
hormonul lactogen placentar (hLP). În unele adenoame hipofizare se descrie de
altfel, secreţia concomitentă de GH şi PRL din aceleaşi celule. În ultimele luni de
sarcină şi primele luni postnatal apare o hiperplazie marcată a celulelor lactotrope,
mediată de estrogeni. O moleculă precursoare mare secretată concomitent, poate
25
fi responsabilă de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sănătoase sau
la cele cu tumori hipofizare. Secreţia de PRL este pulsatilă, cele mai ample pulsaţii
fiind în timpul somnului, mai precis în perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim
este între orele 4.00 şi 6.00 AM. Timpul de ½ al PRL este de 50 de minute.
Funcţia PRL este de a induce lactaţia în perioada postpartum. În timpul
sarcinii împreună cu alţi hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulină, hLP)
asigură pregătirea glandelor mamare pentru producerea de lapte. Scăderea
estrogenilor şi progesteronului imediat postnatal determină apariţia secreţiei
lactate. Deşi PRL nu pare a juca un rol important în reglarea funcţiei gonadelor,
hiperprolactinemia determină hipogonadism prin efect probabil direct asupra
neuronilor secretanţi de GnRH. PRL determină hipoestrogenism, prin inhibarea
foliculogenezei, are un efect luteolitic determinând scurtarea fazei luteale şi în final
anovulaţie cu bradi- sau amenoree. La bărbaţi afectează atât libidoul, prin scăderea
sintezei de testosteron cât şi spermatogeneza. PRL are şi rol imunomodulator,
sinteza extrahipofizară de PRL are loc în limfocitele T.
Secreţia PRL este controlată la nivel hipotalamic de către dopamină şi TRH.
Spre deosebire de ceilalţi hormoni hipofizari controlul secreţiei PRL este
predominat de tip inhibitor, ceea ce explică apariţia hiperprolactinemia în sindromul
de hipofiză izolată prin secţionarea chirurgicală sau traumatică a tijei hipofizare.
Există însă un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL asupra
neuronilor dopaminergici şi o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici
ce influenţează secreţia de PRL – tabelul 1.3.
Dozarea RIA, IRMA sau ICMA în condiţii bazale a PRL evidenţiază valori de
10-20 ng/ml la femei şi 1-16 ng/ml la bărbaţi.

↑ Secreţia de PRL ↓ Secreţia de PRL

Fiziologici
Sarcina, alăptat, stimularea
mameloanelor
Actul sexual
Somn
Efort fizic
Stres fizic sau psihic
Farmacologici
Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.

IMAO, Antagoniști dopaminergici, Agonişti dopaminergici (levodopa,

opioizi, anestezice, antihistaminice, apomorfine, bromocriptina, pergolidul),
Verapamil, neuroleptice, GABA
neuropeptide
Patologici
Tumori hipofizare, leziuni de tijă Pseudohipoparatiroidismul

26
hipofizară, iradieri
Leziuni medulare, leziuni ale peretelui Hipofizita limfocitară
toracic
Insuficienţa renală cronică, afecţiuni Distrucţia sau îndepărtarea hipofizei.
hepatice severe
Hipotiroidismul, Sindromul de ovare
polichistice

Tabel nr 1.3. Factori care influenţează secreţia de PRL

TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone)

Este o glicoproteină alcătuită din două subunităţi α şi respectiv β. Prima
dintre ele, are 96 de aminoacizi şi se regăseşte şi la ceilalţi hormoni glicoproteici:
LH, FSH sau hCG. Subunitatea beta este răspunzătoare de specificitatea acţiunii
TSH. Cele două subunităţi se sintetizează separat fiind codificate de gene diferite,
se asamblează, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul obţinut prin
tehnologia ADN recombinant se foloseşte în scop diagnostic în cancerul tiroidian.
Timpul de ½ este 50-60 de minute. Secreţia este pulsatilă dar de
amplitudine redusă ceea ce nu creează dificultăţi în dozarea plasmatică a
hormonului. Există un ritm circadian cu un maxim secretor înregistrat noaptea. TSH
circulă fără a fi legat de proteine, iar receptorii lui se găsesc la nivelul tireocitelor.
După legare este activată adenilatciclaza şi sunt fosforilate enzime implicate în
sinteza hormonilor tiroidieni. TSH stimulează captarea Iodului de către celulele
tiroidiene şi hipertrofia acestora, crescând şi vascularizaţia tiroidei.
Reglarea secreţiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic atât stimulator
prin TRH cât şi inhibitor prin somatostatină şi dopamină iar pe de altă parte prin
feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar
(bucla scurtă) şi la nivel hipotalamic (bucla lungă).
Dozarea plasmatică a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale
sunt 0.5–4.5 mU/L. Imediat după naştere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se
menţin constante pe parcursul vieţii.

LH şi FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant şi foliculostimulant )

La fel ca şi TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate
în aceeaşi celulă), cu două subunităţi α şi β, aceasta din urmă asigurând
specificitatea acţiunii. Glicozilarea este obligatorie pentru menţinerea activităţii
biologice. Gonadotropina corionică umană (human chorionic gonadotrophin – hCG)
este foarte asemănătoare structural cu LH.
Timpul de ½ al LH este mai scurt (50 de minute) faţă de cel al FSH (220
minute) şi ca urmare, dinamica secretorie a LH este mai rapidă chiar dacă se
secretă din aceiaşi celulă.
LH şi FSH se leagă de receptorii proprii de la nivel ovarian şi respectiv
testicular, reglează funcţia gonadelor prin stimularea secreţiei de steroizi gonadali
şi gametogeneza.
La bărbat, LH se leagă de celulele Leydig şi stimulează sinteza de
testosteron. Producţia de spermatozoizi necesită însă atât LH cât şi FSH, acesta
27
din urma se leagă de receptorii proprii de la nivelul celulelor Sertoli şi tubilor
seminifieri.
La femei dezvoltarea folicului ovarian se află sub controlul FSH (cu receptori
pe celule granuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu
control: FSH şi LH. O creştere bruscă a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM)
declanşează ovulaţia iar secreţia subsecventă, continuă a LH după ovulaţie,
menţine o secreţie adecvată a progesteronului în faza luteală. Receptorii pentru LH
la nivel ovarian se găsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale foliculilor ovarieni.
Secreţia de LH şi FSH este controlată în primul rând de GnRH, care iniţiază
pubertatea, menţine secreţia bazală a LH şi FSH, generează eliberarea fazică a
gonadotropilor necesară ovulaţiei la femei. Eliberarea LH şi FSH se face pulsatil
ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influenţa pulsaţiilor GnRH hipotalamice.
Există şi alţi factori care reglează axul hipotalamo-hipofizo-gonadal, dintre aceştia
se descriu proteinele gonadale cu structură asemănătoare cu TGF-β şi MIF
(müllerian-inhibiting factor):
 Activine – cu principalul rol fiziologic de a creşte sensibilitatea celulelor
granuloase ovariene la FSH,
 Folistatine, inhibine – factori paracrini cu efecte inhibitorii în special asupra
FSH,
 Leptina produsă de adipocite – poate determina supresia gonadotropilor în
condiţii de restricţia calorică.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este
activat dar după naştere gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la
pubertate. Această supresie se realizează la nivel SNC prin inhibiţia tonică a
generatorului de pulsaţii a GnRH; glanda hipofiză îşi menţine sensibilitatea pe toată
această perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreţiei pulsatile
tradusă în primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea iar la fete în apariţia unei
secreţii ciclice de LH şi FSH.
La femeia adultă frecvenţa pulsaţiilor GnRH pe perioada CM variază.
Stimularea GnRH în combinaţie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni
(estrogenii au un efect de tip feedback negativ în faza foliculară şi pozitiv
preovulator) generează la nivelul celulelor gonadotrope o secreţie fazică a LH şi
FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scăderea estrogenilor şi progesteronului la
menopauză se însoţeşte de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra
gonadotropilor şi creşterea marcată a LH şi FSH.
La bărbaţi reglarea axului hipotalamo–hipofizo-gonadal este mai constantă.
Testosteronul are un efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel
hipotalamic, acţiunea fiind mediată prin aromatizarea androgenilor în estrogeni. La
sexul masculin nu există o scădere dramatică, bruscă a hormonilor androgeni,
similar menopauzei la femei, dar un declin treptat în sinteza testosteronului cu
creşterea concomitentă a FSH şi LH sunt descrise.
Dozarea LH şi FSH se face prin metode RIA, IRMA sau enzimatica valorile
normale la bărbaţi şi la femei în faza foliculară şi luteală fiind de 5-25 mUI/ml pentru
LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la femei valorile LH ajung la 60-100
mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml.

28
 Tumorile hipofizare

Etiopatogenie
Cea mai frecventă cauza de apariţie a unei mase tumorale intraselare este
adenomul hipofizar (AH), tumoră benignă ce derivă din celulele hipofizare. Originea
lor este monoclonală, fiind considerate neoplasme adevărate, conform teoriei
achiziţiei mutaţiilor somatice. Există numeroase gene candidate în tumorigeneza
adenoamelor hipofizare, care pot să apară ca urmare a unor:
 Mutaţii activatoare în gene precum: gsp (ce codifică subunitatea alfa a
proteinei G), PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth
factor receptor) etc.
 Mutaţii inactivatoare în gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).
Sindroamele genetice care asociază în simptomatologie dezvoltarea de
adenoame hipofizare sunt:
1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrină multiplă) datorat mutaţiilor în gena
MEN1– simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare şi
pancreatice.
2. Sindromul McCune Albright – mutaţii germinale în gena gsp-
simptomatologie: displazie fibroasă poliosteotică, adenoame hipofizare
secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce, sindrom dismorfic, pete
pigmentare cutanate.
3. Acromegalia familială - gena neidentificată încă se află în regiunea
cromozomială 11q13.
4. Sindromul Carney – se manifestă cu mixoame cardiace şi cutanate;
acromegalie sau boală Cushing.
În patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicaţi pe lângă factorii ereditari
şi factori locali hipotalamici (creşterea GHRH şi CRH, activarea unor receptori sau
pierderea controlului inhibitor dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu
exacerbarea acţiunii paracrine a unor factori de creştere sau citokine) precum şi
factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legaţi de funcţia glandelor ţintă
(insuficienţele glandelor periferice – tiroidă, ovar sau CSR).
Prevalenţa adenoamelor hipofizare variază în funcţie de tipul secretor între 2
şi 10 cazuri noi la 100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezintă
aproximativ 15% din totalul neoplasmelor intracraniene.
Clasificarea adenoamelor se face în primul rând în funcţie de mărimea lor în
micro- (sub 1 cm) şi respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urmă
putând avea sau nu extensie supraselară sau invazie paraselară.
O altă clasificare a adenoamelor se face în funcţie de originea lor, care
poate fi din celulele:
 Lactotrofe, secretă PRL, determină prolactinomul, (prevalenţă 40% din
totalul AH);
 Somatotrope, secretă GH şi determină acromegalia sau gigantismul
(prevalenţă 10-15%);
 Cotricotrofe, secretă ACTH şi determină boala Cushing (prevalenţă 10-
15%);

29
  Gonadotrofe, secretă LH, FSH sau subunităţi alfa sau beta sunt silenţioase
“mute” clinic sau determină hipogonadism (prevalenţă 15-20%);
 Mamosomatotrope, secretă PRL şi GH;
 Tireotrope determină adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie
(prevalenţă sub 3%)
Există AH cu secreţie plurihormonală sau nefuncţionale cum sunt
oncocitomul sau AH derivate din celulele foliculostelate (prevalenţă 10-25%).

Manifestări clinice
Se grupează în două mari categorii:
1. Sindromul endocrin – generează insuficienţa hipofizară (parţială sau
totală), diabet insipid sau sindroame de hipersecreţie (vor fi discutate la
fiecare tip de adenom hipofizar în parte),
2. Sindromul neuro-oftalmologic:
 Cefalee cronică, persistentă, progresivă cu localizare retroorbitală
sau bitemporală se întâlneşte în macroadenoame hipofizare prin
distensia diafragmei selare sau invazie osoasă; poate dispărea
odată cu perforarea diafragmei selare dar reapare la instalarea
hipertensiunii intracraniene.
 Cefalee cu debut acut însoţită de greţuri, vărsături şi alterarea
stării de conştienţă, apare în mărirea bruscă a hipofizei ca urmare
a unei infarctizări sau hemoragii într-un adenom hipofizar;
 Sindromul de chiasmă optică cu hemianopsia bitemporală ca
urmare a compresiei fibrelor optice nazale ce s-au încrucişat
supraselar la nivelul chiasmei optice - este cea mai frecventă
afectare a câmpului vizual dar se pot descrie şi alte modificări ale
acestuia, în funcţie de invazia şi extensia tumori;
 Diminuarea acuităţii vizuale, scotoame, defecte de cadran,
cecitate uni sau bilaterală, în final stază, edem papilar sau
hemoragii retiniene;
 Diplopie datorită compresiei nervului oculomotor, paralizii ale
nervilor cranieni, IV, VI şi V în extensia paraselară a adenoamelor
hipofizare;
 Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburări de personalitate în
cazul afectării lobului frontal;
 Compresia asupra hipotalamusului determină: tulburări de reglare
a temperaturii, somnului, apetitului (cu obezitate sau caşexie) sau
setei, disfuncţii ale sistemului nervos autonom;
 Rinoree cu LCR în adenoamele cu extensie inferioară;
 Hidrocefalie –rară, apare în caz de tumori mari, extinse.
O formaţiune tumorală la nivelul hipofizei se poate prezenta şi ca o
descoperire accidentală, în urma efectuării unei explorări imagistice craniene
pentru altă cauză, situaţie în care masa tumorală hipofizară poartă denumirea de
„incidentalom“.

30
 Explorări paraclinice şi de laborator
I. În cazul în care sindromul endocrin clinic este prezent (va fi evaluat la
fiecare tip tumoral în parte) investigaţiile de laborator vor include determinări ale
concentraţiilor plasmatice ale hormonilor hipofizari în contextul clinic respectiv.
Absenţa manifestărilor clinice impune efectuarea următoarelor teste de screening:
 Dozarea PRL – valori peste 200 ng/ml sunt sugestive pentru adenom
hipofizar, valori mai reduse pot apărea în sindromul de tijă hipofizară;
 Dozarea IGF-1 1 şi dozarea GH în cursul TOTG (testul oral de toleranţă la
glucoză)– vezi Acromegalia;
 Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic după inhibiţia cu Dexametazona
1mg – vezi boala Cushing.
II. Metodele imagistice – sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv – includ:
 Rezonanţa magnetică nucleară (MRI), centrată pe regiunea hipofizo-
hipotalamică (secţiuni de înaltă rezoluţie) – înainte şi după administrarea
substanţelor de contrast pe bază de gadolinum – reprezintă metoda de elecţie
pentru identificarea modificărilor în ţesuturile moi din această regiune.
 Tomografia computerizată (CT) – permite vizualizarea mai bună a
structurilor osoase – planşeu selar, clinoide - precum şi a eventualelor calcificări
intratumorale.
 Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), scintigrafia cu
octreotid radioactiv (octreoscan) sau SPECT (single photon-emission computed
tomography).
 Radiografia de şa turcă/craniu profil - poate evidenţia mărirea şeii turceşti,
eroziunea pereţilor (pierderea continuităţii), contur dublu, verticalizarea peretelui
dorsal, hipertrofia clinoidelor. Există patru stadii de dezvoltare a unei tumori
hipofizare evidenţiabile pe această radiografie:
ostadiul I – şa turcească de mărime normală, dublu contur,
ostadiul II – şa mărită, cu pereţi subţiaţi şi verticalizarea peretelui posterior,
ostadiul III – eroziunea pereţilor,
ostadiul IV - şa complet distrusă.
III. Evaluarea neuro-oftalmologică – se vor efectua câmpul vizual, acuitatea
vizuală, fundul de ochi şi examen neurologic, mai ales în macroadenoamele
hipofizare cu extensie supra sau paraselară.

Diagnostic diferenţial
În afară de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii în context
fiziologic (hiperplazia celulelor lactotrope în sarcină şi alăptare) sau patologic:
hiperplazia celulelor tireotrope în mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor
gonadotrope în hipogonadismul primar sau a celor somatrotrofe în secreţia
ectopică de GHRH.
Diagnosticul diferenţial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afecţiuni
hipofizare sau tumori ale regiuni supra şi paraselare:
 Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);
 Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul
hipofizar este rar;
31
  Metastaze ale altor tumori – în special carcinomul de sân la femei şi cel
pulmonar la bărbaţi;
 Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul
empty sella ;
 Fistulă arterio-venoasă a sinusului cavernos, anevrisme paraselare;
 Abcese selare;
 Hipofizita limfocitară, sarcoidoza, histiocitoza.
Evoluţia, complicaţiile, prognosticul şi tratamentul vor fi individualizate la
fiecare tip tumoral în parte.

Prolactinomul
Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactină este cea mai frecventă tumoră
hipofizară. De obicei se dezvoltă din părţile laterale ale hipofizei anterioare dar prin
creştere treptată poate ajunge să ocupe întreaga şa turcească, comprimând lobul
anterior şi posterior al hipofizei. Raportul dintre sexe pentru microprolactinoame
pune în evidenţă o netă predominanţă feminină (raport femei:bărbaţi 20:1), care se
egalizează în cazul macroadenoamelor. Apare frecvent între 20 şi 40 de ani.
La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la
microscopia electronică apar granule secretorii cu diametrul între 100–400 nm sau
mai rar între 400 şi 800 nm. Imunohistochimia este pozitivă pentru PRL dar pot
exista şi tumori cu secreţie mixtă PRL şi ACTH, GH sau TSH.

Manifestări clinice
La femei, principalele semne şi simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree,
bradimenoree, amenoree primară sau secundară, galactoree şi infertilitate. Mai
ales la debut pot apărea şi menometroragii ca urmare a unei insuficienţe luteale.
Scăderea libidoului, “bufeuri de căldură”, vaginita atrofică sunt de asemenea
descrise. Netratat, hipogonadismul apărut prin inhibarea secreţiei pulsatile a GnRH
determină în timp osteopenie sau osteoporoză.
La bărbat disfuncţia sexuală se manifestă prin scăderea sau pierderea
libidoului, tulburări de dinamică sexuală (impotenţă, ejacularea precoce sau
pierderea erecţiilor), oligo sau azoospermie.
Atât la bărbaţi cât şi la femei sindromul neuro-oftalmologic poate însoţi sau
preceda simptomatologia endocrină – vezi tumorile hipofizare.
Explorări de laborator şi paraclinice
Nivelul seric al PRL se corelează cu dimensiunea tumorii şi cu
simptomatologia clinică: valori peste 100 ng/ml sugerează un microadenom iar cele
peste 200 ng/ml un macroadenom. Determinarea PRL se poate face la orice
moment al zilei. Somnul, exerciţiul fizic intens sau o alimentaţie hiperproteică poate
să determine o uşoară creştere a PRL. Valori ale PRL serice între 20 şi 40 ng/ml
sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcţionale, iar cele între 40 şi 100
ng/ml pot apărea în contextul unor afecţiuni hipofizo-hipotalamice. O valoare
crescută necesită repetarea dozării PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei.
Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia – PRL cu valori crescute datorită

32
dozării unor agregate glicozilate denumite “big PRL”, inactive) sau fals negative
sunt posibile.
Este indicată explorarea celorlalţi tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru
excluderea unui adenom mixt, secretant de GH şi PRL), dar şi a TSH, fT4, cortizol
plasmatic pentru a exclude o eventuală insuficienţă hipofizară. Gonadotropii
hipofizari sunt de obicei în limite normale deoarece hipogonadismul apare prin
modificări ale reglării GnRH dar estradiolul şi testosteronul plasmatic sunt scăzuţi.
Evidenţierea imagistică şi consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru
diagnosticul de certitudine şi al complicaţiilor.

Diagnosticul diferenţial
Adenomul secretant de PRL trebuie diferenţiat în primul rând de hiperplaziile
şi afecţiunile hipofizare netumorale precum şi de patologia tumorală para şi
supraselară – vezi tumorile hipofizare.
Hiperprolactinemia poate apărea şi de:
1. Cauze fiziologice,afecţiuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau
endocrine (hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de
ovare polichistice)
2. Cauze farmacologice – lista medicamentelor care pot creşte PRL cuprinde
anestezice, neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive
(amitriptilina), anticonvulsive (fenitoina), antihistaminice (cimetidina)
antihipertensive, blocanţi ai receptorilor dopaminergici (metoclopramidul),
inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.
3. Cauză hipotalamică sau sindromul de tijă pituitară prin:
 Traumatisme, tumori sau intervenţii chirurgicale cu afectarea tijei;
 Iradierea regiunii;
 Afecţiuni infiltrative ale regiunii.
4. Cauză necunoscută – idiopatică.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Majoritatea microprolactinoamelor nu progresează şi sub tratament adecvat
cu agonişti dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc în dimensiuni şi o
mică parte din ele chiar dispar.
Hipogonadismul netratat poate determina apariţia osteoporozei şi
complicaţiilor ei.
Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior
determinând complicaţii precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu
LCR, hidrocefalie, diabet insipid.

Tratament
Tratamentul medical cu agonişti dopaminergici este tratamentul de elecţie în
hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de
reducerea PRL indiferent de cauza ei dar şi de reducere a masei şi secreţiei
tumorale. Dintre preparate amintim:

33
  Bromocriptina – derivat ergotic semisintetic - în doze de 3 X 2,5 mg/zi cu
creşterea treptată a dozelor (doza iniţială nu trebuie să depăşească 1.25 mg pe zi,
administrată seara).
 Cabergolina (Dostinex) - are o durată de acţiune mai lungă, administrarea se
poate face la 3-4 zile sau săptămânal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/săptămână. Este
mai bine tolerat decât primul preparat.
 Pergolidul (Mesilate) – de 100X mai activ ca Bromocriptina, se
administrează în doze de 50 μg/zi.
 Quinagolidul – agonist dopaminergic nonergotic se administrează odată pe
zi în caz de intoleranţă sau rezistenţă la Bromocriptină.
Reacţii adverse frecvente la agoniştii dopaminergici: greaţă, hipotensiune
posturală şi somnolenţă. Mai rar apar depresie, psihoze, nas înfundat, fenomen
Raynaud, constipaţie, intoleranţă la alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la
doze mari de Cabergolina şi Pergolid), disfuncţie hepatică.
În microprolactinoame medicaţia trebuie administrată 2-3 ani neîntrerupt, la
doze care să asigure o valoare a PRL în limite normale. În macroprolactinoame
terapia este de obicei mai îndelungată. La întreruperea tratamentului, 30-40% din
pacienţi prezintă remisie de lungă durată.
Intervenţia chirurgicală (transsfenoidală) pentru excizia adenomului este
indicat numai în cazurile de rezistenţă la medicaţia sus menţionată sau în
macroprolactinoamele de dimensiuni mari (peste 3 cm) în situaţia în care pacienta
doreşte o sarcină.
Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase şi ca
atare nu se indică decât postchirurgical pentru prevenirea recurenţei tumorale.
În cazul unei sarcini se indică întreruperea medicaţiei şi controlul periodic al
câmpului vizual. Macroprolactinoamele au un risc crescut, de până la 20%, de
creştere în dimensiuni în această perioadă, situaţie în care se optează pentru
reintroducerea medicaţiei, de preferat cu Bromocriptină.

Acromegalia şi gigantismul

Etiopatogenie
Sunt determinate de hipersecreţia de GH şi au o prevalenţă de 40-70/milion
populaţie, cu o distribuţie egală a celor două sexe şi un maxim în decada a 4 a de
vârstă.
Boala apare datorită:
1. Excesului de GH în
 Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt – secreţie de GH şi PRL,
plurihormonal);
 Sindroame genetice – McCune Albright, MEN1, Acromegalia familială,
sindromul Carney;
 Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia;
 Secreţie extrahipofizară de GH în limfoame sau tumori pancreatice
endocrine.
2. Excesului GHRH – însoţit întotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe
din hipofiză în:
34
  Hamartoame sau alte tumori hipotalamice;
 Tumori periferice (secreţie ectopică): carcinom pulmonar cu celule mici,
tumori carcinoide bronşice, feocromocitom etc.
Adenomul hipofizar secretant de GH reprezintă cea mai frecventă cauză a
acromegaliei, la momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.

Manifestări clinice
Depind de vârsta la care apare boala şi excesul de GH. Prepubertar,
cartilajele de creştere fiind deschise predomină creşterea liniară a scheletului şi
apare gigantismul. Odată cu închiderea cartilajelor de creştere se instalează
acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremităților şi viscerelor. Simptomatologia se
instalează de obicei insidios, cu o întârziere a diagnosticului de 10 – 15 ani.
Principalele semne şi simptome clinice sunt:
I. Determinate de excesul de GH:
 Hipertrofia mâinilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea
frecventă a numărului la pantofi, mănuşi, inele, vocea își schimbă
tonalitatea.
 Tegumente groase, mate, cu hiperhidroză, seboree, acnee, acantosis
nigricans, cutis verticis gyrata.
 Schimbarea treptată a fizionomiei prin apariţia de bose frontale
(hiperostoză frontală), protruzia arcadelor sprâncenoase, hipertrofia
oaselor zigomatice, piramidă nazală masivă, prognatism, ocluzie inversă,
diasteme şi treme dentare, hipertrofia buzelor şi pavilioanelor auriculare
 Manifestări musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite,
sindromul de tunel carpian, miopatii proximale, artrită temporo-
mandibulară.
 Manifestări respiratorii şi pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de
somn cu determinism central şi periferic.
 Visceromegalie şi creşterea riscului de apariţie a polipilor de colon cu
potenţial malign.
 Manifestări cardiovasculare: hipertrofie ventriculară stângă, HTA,
insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie.
 Manifestări metabolice şi endocrine:
- Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză,
hiperinsulinemie cu insulinorezistenţă;
- Scăderea reninei şi creşterea aldosteronului;
- Hipertrofia glandei tiroide;
- Hipercalciurie;
- Hipertrigliceridemie;
- Macrogenitosomie dar libido scăzut şi impotenţă la bărbaţi,
tulburări de ciclu menstrual, galactoree, hirsutism la femei;
- Hiperparatiroidism şi tumori pancreatice în MEN1.
II. Determinate de masa tumorală – vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-
oftalmologic.
III. Semne de insuficienţă hormonală.

35
 Explorări de laborator şi paraclinice
Concentraţia serică a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a
acromegaliei. Pacienţii cu acromegalie prezintă valori crescute comparativ cu
subiecţii normali de aceeaşi vârstă şi sex. Spre deosebire de concentraţia serică a
GH, valorile IGF-1 nu variază cu alimentaţia, somnul ci reflectă secreţia integrată a
GH din ultimele zile sau săptămâni.
În situaţia în care valorile IGF-1 nu sunt lipsite de echivoc dar şi pentru
confirmarea diagnosticului de hipersecreţie de GH este necesară dozarea GH în
timpul testului de toleranţă la glucoză. La persoanele normale după administrarea a
75 g glucoză per os nivelul GH scade sub 1 ng/ml. Testul are avantajul de a
obiectiva şi anomaliile metabolismului glucidic frecvente la acromegali.
Valorile bazale ale GH sunt frecvent între 2 şi 10 ng/ml atât la normali cât şi
pacienţii cu acromegalie şi ca atare această determinare nu este relevantă pentru
diagnosticul pozitiv în afară situaţiei în care valoarea este mult crescută (peste 30
ng/ml).
Alte teste dinamice folosite mai rar sunt:
 testul la TRH 500 µg administrat IV determină creşterea GH la 20-30 minute
cu cel puţin 50% faţă de valorile bazale numai la pacienţii cu acromegalie.
 testul cu agonişti dopaminergici care în acromegalie au un efect invers
comparativ cu persoanele normale– inhibă secreţia de GH.
Sunt necesare dozările de PRL (diagnosticul unui adenom mixt),
gonadotropi, estradiol/testosteron, investigarea funcţiei tiroidei şi
corticosuprarenalei pentru evidenţierea unei eventuale insuficienţe hipofizare.
Confirmarea diagnosticului implică folosirea de mijloace imagistice iar examenul
neuro-oftalmologic este necesar pentru evidenţierea complicaţiilor.

Diagnosticul diferenţial
Masa tumorală hipofizară trebuie diferenţiată de alte tumori intra şi
paraselare. Creşterea GH bazal poate să apară în condiţii fiziologice precum
pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar şi patologice insuficienţa hepatică,
renală, malnutriţie.
Aspectul de hipertrofie a extremităților evident mai ales la nivelul mâinilor
apare la cei care efectuează muncă manuală, în obezitate, amiloidoză primară,
mixedem, osteoartropatia hipertrofică pneumică (boala Pierre Marie Bamberger,
care apare în special în tumorile pulmonare), pahidermoperiostoza (varianta
ereditară a bolii precedente, boala degetelor de toboşar) sau în acromegaloidism în
care trăsăturile fizionomice ce sugerează o hipersecreţie de GH apar familial dar nu
au un substrat tumoral.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Evoluţia este lentă dar complicaţiile sunt frecvente: neurologice,
cardiovasculare, metabolice, respiratorii. Riscul de a dezvolta o neoplazie este
crescut, în special la nivelul colonului. Mortalitatea este de asemenea de două, trei
36
ori mai crescută comparativ cu cea a persoanelor normale în special datorită
complicaţiilor cardiovasculare.

Tratament
Strategia terapeutică în acromegalie trebuie să îşi propună reducerea sau
excizia totală a tumorii, scăderea secreţiei de GH şi IGF-1, prevenirea sau
corectarea complicaţiilor cu păstrarea funcţiei hipofizei anterioare şi posterioare.
Tratamentul considerat de elecţie în adenoamele secretante de GH este
excizia chirurgicală, transsfenoidală dacă este posibil. Rata de recurenţă, la cei la
care IGF-1 şi testele dinamice postoperator sunt similare persoanelor normale, este
mică.
În situaţia în care post operator există semne de persistenţă a hipersecreţiei
de GH se optează pentru terapia medicamentoasă. Aceasta include:
I. Analogi sintetici ai somatostatinei cu durată lungă de acţiune, (forme depot).
Au avantajul scăderii secreţie de GH şi uneori de reducere a ţesutului tumoral (20-
30% din cazuri). Reacţiile adverse frecvente sunt de tip gastrointestinal.
 Sandostatin-LAR® (octreotid) este o moleculă ce conţine primii opt
aminoacizi ai somatostatinei naturale, încorporată în microsfere cu
eliberare prelungită; se administrează intramuscular, în doze de 20-40
mg odată la 4 săptămâni.
 Lanreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la 7-14
zile, prin injectarea intramusculară, în doze de 30 mg. Există şi un
preparat pentru administrarea subcutană sub formă de gel (Somatuline
Gel®) ce se administrează la 4 săptămâni în doze de 60-120 mg. Se pot
asocia cu pegvisomantul.
II. Antagonişti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn
legarea acestuia de receptorii proprii. Reduc IGF-1 dar nu au efect asupra GH şi
pot determina o uşoare creştere a tumorii. Reacţii adverse: creşterea enzimelor
hepatice şi lipodistrofie cu durere la nivelul locului de injectare.Pegvisomant se
administrează în injecţii subcutanate zilnice, în doze de 10-30 mg/zi.
III. Agonişti dopaminergici: Bromocriptina (20 mg) şi Cabergolina (0.5 mg/zi) pot
reduce secreţia de GH în adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari decât în
prolactinoame.
Radioterapia este folosită ca metodă adjuvantă în situaţia în care celelalte
mijloace terapeutice nu au fost eficiente:
 radioterapia convenţională (doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate
în decurs de 5 săptămâni) are dezavantajul instalării insuficienței hipofizare;
 terapia cu raze protonice;
 radiochirurgia stereotactică (gamma knife).

Boala Cushing

Etiopatogenie
Prin definiţie boala Cushing reprezintă hipersecreţia de ACTH de la nivelul
unui adenom hipofizar ce va determina hiperplazia bilaterală corticosuprarenaliană
şi hipersecreţie cortizonică nesupresibilă. De cele mai multe ori este vorba de un
37
microadenom hipofizar bazofil sau cromofob. Microscopia electronică evidenţiază
granule secretorii de 200-700 nm în celulele tumorale. Glandele suprarenale sunt
crescute în volum bilateral ajungând la 12-24 g (normal 8-10 g).
Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul între sexe este de 8:1 în
favoarea sexului feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte
cauze posibile de hipercorticism. Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
 Adenom hipofizar secretant de ACTH
 Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, este
răspunzătoare de 15-20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing.
 Hipersecreţie de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko - Cushing).
 Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile
carcinoide.
II. ACTH independent:
 Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de
sindrom Cushing,
 Carcinoame CSR - formă rară,
 Hiperplazia micronodulară a CSR,
 Hiperplazia macronodulară a CSR,
 Secreţie ectopică de cortizol - în tumori ovariene sau testiculare, apare
extrem de rar.
III. Pseudo-Cushing în etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat că în practica medicală cea mai frecventă cauză de sindrom
Cushing este administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau
glucocorticoizi sintetici în scop antiinflamator, de obicei pacientul neprezentând
afecțiuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestări clinice
Semnele şi simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia
tumorală hipofizară pe de-o parte (apare rar datorită dimensiunilor reduse ale
tumorii) şi de cele ale excesului de cortizol şi androgeni pe de altă parte. Acestea
din urmă cuprind:
 creşterea în greutate, uneori cu apariţia obezităţii centripete, cu distribuţie
caracteristică facio-tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal,
interscapular (“ceafă de bizon”);
 tegumente subţiri, fragilitate capilară, striuri roşii-violacee (pe coapse,
abdomen, rădăcina membrelor superioare), echimoze, ulceraţii cutanate, acnee,
hiperemie facială, infecţii cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;
 edeme ale membrelor inferioare;
 hipotrofia şi astenia musculaturii proximale a membrelor;
 hipertensiune;
 scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II;
 osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice,
necroză aseptică de cap femural;

38
  hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc
în boala Cushing fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH;
 psihoze maniaco-depresive;
 amenoree secundară, hirsutism, tulburări de dinamică sexuală;
 leucocitoză, limfopenie, eozinopenie, scăderea imunităţii şi infecţii frecvente;
 oprirea creşterii la copii.

Diagnosticul diferenţial
În primul rând se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau
la sportivii de performanţă. Sindromul Cushing trebuie diferenţiat şi de rezistenţa
primară la glucorticoizi.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

În lipsa tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces, complicaţiile cele
mai frecvente sunt: cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidente
trombembolice, apariţia infecţiilor, fracturilor, mai ales la nivelul oaselor late şi
vertebrelor, complicaţiile diabetului zaharat steroidic. În cazul în care în boala
Cushing se optează pentru adrenalectomie bilaterală se poate dezvolta sindromul
Nelson – creşterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar
extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuată,
insuficienţă corticosuprarenaliană iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale
ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucocorticoizilor). Poate fi prevenit
prin radioterapie hipofizară şi substituţie glucocorticoidă adecvată în caz de
adrenalectomie bilaterală. Apare rar având în vedere mijloacele terapeutice şi
posibilitățile de diagnostic actuale.

Tratament
Intervenţia chirurgicală în vederea adenomectomiei hipofizare selective prin
abord transsfenoidal este tratamentul de elecţie în boala Cushing. Rata de
recurenţă este mai mare în cazul macroadenoamelor. Dacă operaţia nu a reuşit
îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH, reintervenţia chirurgicală, radioterapia
convenţională sau radiochirurgia stereotaxică sunt următoarele opţiuni. Ultimele
două produc insuficienţă hipofizară în timp.
Tratamentul medicamentos se indică doar ca tratament adjuvant până la
intervenţia chirurgicală sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea
diferitelor etape ale steroidogenezei în CSR. Administrarea lor a înlocuit
adrenalectomia bilaterală folosită în trecut în formele în care intervenţia la nivel
hipofizar nu se însoţea de scăderea hipersecreţiei cortizonice. Se pot folosi:
 Ketoconazol, 600-1200 mg/zi –derivat imidazolic antimicotic prezintă
hepatotoxicitate
 Metyrapon 2-4 g/zi blochează 11 beta hidroxilaza
 o, p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi compus citotoxic,
 Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puţin toxic
 Trilostane (200–1000 mg/zi),
 Ciproheptadina (24 mg/zi) se foloseşte în forma hipotalamică.

39
  Etomidatul (administra IV în doze 0.3 mg/kg/oră).

Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof)

Reprezintă una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind
responsabil de mai puţin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu
toate acestea, adenomul tireotrof trebuie luat în considerare la diagnosticul
diferenţial al hipertiroidiilor cu guşă difuză, în absenţa manifestărilor extratiroidiene
ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de TSH au o
secreţie mixtă (în special GH sau PRL, mai rar gonadotropi).
În afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul
tumoral hipofizar cu modificări ale câmpului vizual. Tulburările de ciclu menstrual şi
galactoreea se pot asocia, şi pot fi determinate de secreţia concomitentă de PRL
sau de sindromul de tijă hipofizară.
Anomalia biochimică caracteristică este asocierea unor valori crescute ale
hormonilor tiroidieni (atât formele libere cât şi cele totale) cu valori inadecvat
crescute ale TSH (poate ajunge şi la 500 de mUI/ml). La 85% din pacienţi,
subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea crescută. Imagistica
(CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie şi evidenţiază de obicei un
macroadenom.
Diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu rezistenţa la hormoni
tiroidieni, forma predominat hipofizară în care TSH este mare şi sunt semne clinice
de hipertiroidie, dar şi cu celelalte forme de tireotoxicoză.
Tratamentul de elecţie este ablaţia chirurgicală, la care se poate asocia în
caz de răspuns inadecvat terapia medicamentoasă: agonişti dopaminergici sau
octreotid în doze similare cu cele descrise la acromegalie. Radioiodoterapia sau
terapia cu antitiroidiene de sinteză este de evitat deoarece efectul de inhibare
constantă a hormonilor tiroidieni poate determina creşterea TSH şi a ţesutului
tumoral.

Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) şi alte adenoame

hipofizare nefuncţionale

Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame

hipofizare dar şi cel mai greu de diagnosticat deoarece secreţia lor este variabilă,
de multe ori ineficientă iar simptomatologia nespecifică.
Clinic se prezintă de obicei cu sindromul tumoral hipofizar şi mai ales cu
modificări vizuale. Pot fi descoperite întâmplător cu ocazia unei examinări CT/RMN
pentru altă patologie. Simptomatologia şi analizele hormonale pot evidenţia:
 Sindrom de hiperstimulare ovariană cu estrogeni şi FSH având valori
crescute. La femei, înainte de menopauză, se manifestă cu amenoree sau
bradimenoree, chisturi ovariene multiple şi îngroşarea endometrului iar la fetiţe cu
pubertate precoce.
 Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescută.
 La bărbaţi pot apărea valori crescute ale testosteronului şi LH, cu sau fără
creşterea concomitentă a FSH
40
  Răspuns exagerat (creştere paradoxală) a LH, FSH sau subunităţii alfa la
administrarea TRH 0.4 mg iv.
 Sindromul MEN I.
 Insuficienţă hipofizară.
Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu hipogonadismul primar netratat în
care se descrie o hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar şi deci
hipertrofia acesteia dar şi cu celelalte tipuri secretante de adenoame hipofizare.
Tratamentul se face prin ablaţie chirurgicală transsfenoidală. Radioterapia
(convenţională sau stereotactică) se foloseşte pentru prevenirea recurenţelor în
cazul în care ablaţia chirurgicală nu a fost completă. Terapia medicamentoasă nu
se însoţeşte de scăderea în dimensiuni a tumorii dar poate îmbunătăţii parametrii
biochimici. Se folosesc agonişti dopaminergici, Octreotid, superagonişti de GnRH
sau antagonişti GnRH.
Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite întâmplător (fără insuficienţă
hipofizară) pot fi monitorizate imagistic anual fără a se recurge la mijloacele
terapeutice descrise.

Insuficienţa hipofizară (IH)

Etiopatogenie
Absenţa sau scăderea sintezei (datorită destrucţiei adenohipofizei) şi/sau
secreţiei (apărută secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia
sau mai multor hormoni tropi hipofizari determină insuficienţa hipofizară. Cauzele
IH sunt multiple:
1. Ereditare, determină deficienţe hormonale combinate sau izolate. Mutaţii în
gene ce codifică factori de transcripţie importanţi pentru ontogeneza
adenohipofizei (de exemplu HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenţierea
celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1), determină de obicei deficite combinate, dar
de severitate variabilă, ale tropilor hipofizari. Astfel, mutaţiile genei Prop-1, cele
mai frecvente mutaţii în insuficienţa hipofizară plurihormonală, se prezintă la
naştere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar şi de TSH, LH/FSH şi uneori şi
ACTH. În mutaţiile genei Pit 1 (POU1F1) există numai deficit de GH, TSH şi
PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele
ereditare ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. 1.4

Ti Mec Defect genic Tip mutații Fenotip

p
IA AR GH-1 Deleții, T≤-4DS – la 6 luni
microdeleții, Atc anti GH sub trat.
substituții, Dismorfism: bose frontale, hipolpazie
mutații nonsens mediofacială, întârzierea dentiției
secundare
IB AR GH-1/GHRHR Substituții, GH detectabil la teste de stimulare
defecte deNu dezvoltă atc anti GH
matisare ↑ LDL-col, col, PCR, TA

41
 II AD GH-1 Defecte deCel puțin un părinte afectat
matisare, Răspuns adecvat la GH
substituții Poate apărea deficit de TSH și ACTH
III HR SOX3, btk, Deletii Se poate asocia cu agamaglobulinemia

Tabel nr 1.4 Formele ereditare ale deficitelor de GH

2. Anomalii de dezvoltare hipofizară hipoplazia sau aplazia hipofizară. Hipoplazia

hipofizară se poate asocia în contextul displaziei septo-optice cu defecte de linie
mediană (hipoplazie de corp calos, anomalii ale septului pelucid) şi hipoplazia
nervilor optici.
3. Tumorale – procese înlocuitoare de spaţiu în regiunea hipofizară sau
hipotalamică determină prin distrucţie locală apariţia IH:
 Macroadenom hipofizar;
 Metastaze hipofizare;
 Chisturi dermoide paraselare;
 Craniofaringiom, hamartoame hipotalamice;
 Germinoame, glioame, meningioame;
 Limfoame, leucemii.
4. Infarctizarea hipofizei –
 Poate fi secundară unei insuficienţe circulatorii în timpul bypass-ului
coronarian la persoanele vârstnice sau la cele cu diabet zaharat.
 Sindromul Sheehan, descris mai frecvent în trecut, în perioada postpartum.
Apare în contextul unei hemoragii importante în timpul travaliului şi poate fi
severă, recunoscută imediat după naştere datorită letargiei, anorexiei,
scăderii ponderale marcate şi lipsei lactaţiei. Există şi forme uşoare, uneori
recunoscute după câţiva ani de la evenimentul declanşator. Se poate asocia
DI.
5. Apoplexia hipofizei prin apariţia unei infarctizări spontane într-o tumoră
hipofizară (de obicei adenom) – clinic prezintă un tablou clinic zgomotos cu
cefalee marcată, meningism, modificări vizuale şi semne de IH acută care pot
determina deces în lipsa unui tratament corespunzător.
6. Leziuni infiltrative: hemocromatoza, histiocitoza X sau sarcoidoza.
7. Afecţiuni autoimune: hipofizita autoimună se poate asocia cu alte afecţiuni
endocrine cu acelaşi determinism.
8. Posttraumatică se asociază cu DI şi alte disfuncţii hipotalamice.
9. Iatrogenă: postchirurgical sau postradioterapie (şi în acest caz IH se poate
manifesta după mai mulţi ani de la tratament).
10. Infecţioasă: rară la ora actuală, frecventă în trecut, post meningită tbc, sifilis,
afecţiuni micotice.
11. Sindromul „empty sella” – apărut ca urmare a unui defect al diafragmei selare
care permite hernierea unui diverticul cu LCR în şaua turcească – nu determină
decât în rare cazuri IH.

Manifestări clinice
42
 Insuficienţa hipofizară la adult:
Pacientul este de cele mai multe ori cu un uşor exces ponderal, cu
tegumente subţiri, fine, netede şi multiple riduri la nivelul feţei. Părul pubian, axilar
este absent sau redus şi în timp poate apărea hipotrofia organelor genitale externe.
IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi severă sau moderată
şi poate afecta secreţia unuia sau mai multor tropi hipofizari.
 Deficitul de ACTH se prezintă clinic ca urmare a insuficienţei cortizonice
subsecvente (insuficienţa corticosuprarenaliană centrală). Deficitul sever, acut
instalat poate determina colaps vascular şi deces.
 Deficitul de gonadotropi se însoţeşte de insuficienţă gonadică, infertilitate.
 Deficitul de GH la adult determină astenie, scăderea masei musculare şi
creşterea ţesutului adipos în special la nivel visceral.
 Deficitul de TSH se însoţeşte de semnele clinice ale deficitului de tiroxină.
 Deficitul de PRL – nu determină semne clinice în afară de absenţa lactaţiei
în perioada postpartum.
Insuficienţa hipofizară la copil:
 Deficitul de ACTH se manifestă ca şi la adult. Deficitul de TSH determină
hipotrofie staturală dizarmonică și retard în dezvoltarea intelectuală și motorie ( vezi
capitolul mixedem congenital)
 Deficitul de GH izolat la copil se manifestă prin hipotrofie staturo-ponderală
armonioasă (descrisă după vârsta de 2 ani, la naştere de obicei greutatea este
normală), cu peste –3 DS şi poartă denumirea de nanism hipofizar. Talia finală în
lipsa tratamentului atinge 130-140 cm, viteza de creştere fiind redusă sub 4-5
cm/an. Semne clinice:
- tegumente uscate, palide, subţiri,
- ţesut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
- musculatura slab dezvoltată, hipotonie musculară,
- acromicrie, schelet gracil,
- facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburări ortodontice,
- vocea este de tonalitate înaltă, infantilă, ”piţigăiată”,
- la băieţi poate apărea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la
naştere), mai ales dacă se asociază şi deficite ale gonadotropilor;
întârzierea instalării pubertăţii se descrie la ambele sexe;
- inteligenţa nu este afectată, comportamentul este însă imatur, cu
complexe de inferioritate.

Explorări de laborator şi paraclinice

Pot evidenţia anemie (datorită deficitului combinat de androgeni, GH şi
hormoni tiroidieni), hipoglicemie, hiponatriemie dar fără hiperkalemie, creşterea
LDL colesterolului şi scăderea densităţii mineral osoase. Diagnosticul diferenţial al
hipoglicemiei la nou născut trebuie cuprindă şi IH congenitală!
În caz de suspiciune clinică sau imagistică, fiecare hormon hipofizar în parte
trebuie investigat deoarece simptomatologia poate lipsi în multe cazuri.
1. Deficitul de ACTH este sigur dacă la ora 8 dimineaţa cortizolul seric este ≤ 3
µg/dl (83 nmol/L) (valori normale 5-25 µg/dl [138-690 nmol/L]) la două
determinări repetate, iar dozarea concomitentă a ACTH arată valori normale
43
 sau chiar scăzute (valori normale între 8 şi 52 pg/ml). Un cortizol seric la ora 8 ≥
18 µg/dl (497 nmol/L) indică o secreţie bazală suficientă de ACTH. Valori
intermediare ale cortizolului seric (între 3-18 µg/dl) necesită investigarea
rezervei de ACTH prin:
- Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei
şi cortizolului plasmatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Normal, dacă glicemia
scade sub 50 mg/dl, cortizolul seric trebuie să crească >18 μg/dl, sau
cu 7 μg/dl faţă de valoarea bazală.
- Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore): normal
la ora 8 (a doua zi) - cortizol seric sub 7 µg/dl (172 nmol/L) şi 11-
deoxicortizol ≥ 10 µg/dl (289 nmol/L).
- Testul de stimulare cu ACTH (Cortrosyn) 250 μg IV sau IM. Normal
cortizolul seric la 60 de minute după administrare creşte >18 μg/dl.
2. Secreţia suficientă de TSH se pune în evidenţă prin dozarea fT4, la mulţi
pacienţi cu hipotiroidie centrală valoarea TSH este normală sau uşor redusă.
NB! O valoare a TSH normală nu exclude hipotiroidia centrală la cei la care se
suspicionează o patologie hipotalamo-hipofizară. Testul cu TRH este negativ în
cazul etiologiei hipofizare şi pozitiv, dar cu un răspuns instalat tardiv, în forma
hipotalamică.
3. Deficitul de gonadotropi necesită o abordare diferită în funcţie de vârstă şi sex:
- La bărbaţi dozarea testosteronului bazal (ora 8-10 dimineaţa): valori
reduse la 2 determinări diferite şi LH în limite normale sau cu valori
scăzute este un indicator de IH.
- La femei prezenţa ciclurilor menstruale regulate nu necesită investigaţii
suplimentare fiind un indicator mai important decât orice dozare
hormonală a unei funcţii hipotalamo-hipofizare normale.
- În caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului (E2) şi a
LH, FSH poate sugera IH dacă E2 este scăzut iar LH, FSH nu sunt
crescuţi.
4. Deficitul de GH se investighează prin:
 Dozarea IGF-1 şi IGFBP-3, în IH sunt sub limita inferioară a normalului
ţinând cont de vârstă, sex şi status pubertar. Lipsa standardizării acestor analize
este o problemă majoră în interpretarea rezultatelor şi trebuie ţinut cont şi de
scăderea valorilor lor în malnutriţie sau insuficienţa hepatică.
 Teste de stimulare – deşi controversate pentru caracterul “nefiziologic” al
stimulării reprezintă în continuare singura modalitate de a diagnostica deficitul de
GH atât la copii cât şi la adulţi:
- Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea
glicemiei şi GH seric la -30, 0, 30, 60, 90, 120 min. La adult se
consideră un răspuns subnormal dacă GH este < 5.1 ng/ml iar la copii
< 10 ng/ml la oricare din determinări.
- Testul la arginină (0.5 g/kg, IV pe o perioada de 30 de minute) se
poate combina cu administrarea la sfârşitul testului a GHRH 1-5
μg/kg pentru creşterea sensibilităţii. Interpretare similară cu a testului
precedent pentru copii, la adulţi valorile GH trebuie să crească peste
4.1 ng/ml.
44
 - Se pot folosi pentru stimulare şi Clonidina administrată peroral (0.1–
0.15 mg/m2), Glucagon 0,03 mg/kg (IM sau SC) sau Ldopa 0,125-0,5
g
 În deficitul de GH apare şi scăderea hidroxiprolinei serice şi urinare, a
fosfatazei alcaline şi fosfatemiei
Confirmarea diagnosticului necesită explorarea imagistică (CT sau RMN).
Explorări paracline particulare în insuficienţa hipofizară la copil
La copii suspiciunea de IH impune evaluarea statusului pubertar şi cea
antropometrică:
 greutate; talie;
 lungimea segmentului superior: talia în poziţia șezândă;
 lungimea segmentului inferior: distanţa de la simfiza pubiană la podea;
 lungimea braţelor
 circumferinţa craniană
 efectuarea curbei de creştere.
În cazul deficitului de GH la copil se utilizează frecvent determinarea vârstei
osoase estimată pe radiografia de mână, folosind diferite standarde (de exemplu
cel al lui Tanner şi Whitehouse, denumit TW20 deoarece evaluează dezvoltarea a
20 de nuclei de osificare). În nanismul hipofizar (deficitul total sau parţial de GH)
vârsta osoasă e întotdeauna mai mică decât cea cronologică – corespunde vârstei
staturale Dacă există concomitent şi hipotiroidie, vârsta osoasă e mai mică decât
vârsta taliei

Diagnosticul diferenţial
IH trebuie diferenţiată de insuficienţele endocrine primare (tiroidiană, CSR
sau gonadică) dar şi de sindromul hipofizei izolate (în care se descrie DI central şi
creşterea PRL) dar şi de tulburările de comportament alimentar care apar în
anorexia nervosa.
Insuficienţa hipofizară la copil – nanismul hipofizar necesită o abordare
interdisciplinară pentru investigarea corectă a staturii micii. Hipotrofia staturo-
ponderală poate fi determinată de :
 Boli endocrine:
- Deficit de GH funcțional – nanismul psihosocial;
- Deficitul primar sever de IGF-1 – categorie în care sunt incluse:
 diferite mutaţii sau disfuncţionalităţi ale receptorului GH,
forma extremă poartă denumirea de nanismul Laron
(rezistenţa la acţiunea GH)
 deleţii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului şi
metabolizării IGF-1
 rezistenţa la IGF-1 ca urmare a unor mutaţii ale
receptorului său (IGF1R).
- Hipotiroidism;
- Exces de glucocorticoizi – endogen sau exogen;
- Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfăcător (Sindromul
Mauriac);

45
 - Diabet insipid (netratat);
- Rahitism hipofosfatemic – vitamino-D rezistent;
- Hiperplazie suprarenală congenitală virilizantă netratate;
- Pubertate precoce.
 Malnutriţie: anorexia nervoasă, deficit de Fe, Zn, anorexia după
chimioterapie, administrare de amfetaminele.
 Displazii scheletale: osteogeneză imperfectă, osteo-condrodisplaziile,
discondroosteozele.
 Boli cronice şi tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli
cardiace, pulmonare, gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita
reumatoidă juvenilă, inflamaţii cronice.
 Sindroame genetice cu statură mică: sindromul Turner, Noonan, Silver
Russel, Prader Willi, Bardet Biedl, Down etc.
 Talie mică constituţională, familială.
 Statură mică idiopatică şi întârzierea constituţională (pubertate întârziată).
 SGA (copiii mici, născuţi cu talie şi/sau greutate reduse pentru vârsta
gestaţională), nerecuperare până la 4 ani.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Depinde de severitatea IH dar şi de rapiditatea cu care se instalează. Forma
acută poate merge până la coma hipofizară, dominată de simptomatologia
insuficienţei CSR. Se manifestă prin hipotensiune marcată cu colaps la care pot fi
prezente şi semnele unei insuficienţe cronice (tegumente uscate, depigmentate,
hipotermie, absenţa pilozităţii pubiene şi axilare, hipotrofia organelor genitale
externe etc).
În formele cronice, evoluţia este lentă, insidioasă, primele linii hormonale
afectate în cadrul unui proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi,
TSH şi ACTH, considerat cel mai rezistent. În aceste forme ca urmare a acţiunii
unor factori precipitanţi (infecţii, intervenţii chirurgicale, traumatisme, apoplexie
hipofizară, infarctizarea unei tumori) se poate instala coma hipofizară.
Complicaţiile sunt legate şi de etiologia IH dar şi de afectarea densităţii
mineral osoase (datorată deficitului de gonadotropi şi GH).

Tratament
Formele acute în care riscul de deces este mare, necesită introducerea
rapidă a preparatelor cortizonice cu administrare intravenoasă în bolus şi apoi la 4-
6 ore – 100 mg Hidrocortizon hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoasă
de dextroză 50% sau glucoză 5%, în funcţie de glicemie. Ulterior se asociază L-
Thyroxină 100 μg/zi pe sondă nasogastrică sau IV.
Formele cronice se tratează cu:
 Hidrocortizon (10–20 mg dimineaţa; 5–10 mg seara) sau Cortizon acetat (25
mg dimineaţa; 12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaţa; 2.5 mg seara) –
administrate peroral;
 L-Thyroxina 0.075–0.15 mg/zi peroral;
 La femei cu deficit de gonadotropi:
- Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
46
 - Estrogeni conjugaţi 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
- Estradiol cu absorbţie transdermală - patch de 4-8 mg de două
ori/săptămână,
- La cele cu uter intact se administrează şi un preparat progestativ:
Progesteron (5–10 mg de două ori/zi, PO) în ultimele 7-10 zile de
administrare a estrogenilor,
- Dacă pacienta doreşte o sarcină se folosesc gonadotropine
menopauzale sau FSH recombinant în doze ajustate de 75 -150 UI
timp 10-15 zile (IM sau SC) şi hCG (human chorionic gonadotropins)
10 000 UI ( o doză IM, pentru inducerea ovulaţiei) sau administrare
pulsatilă a GnRH.
 La bărbaţi deficitul de gonadotropi necesită administrarea de:
- Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 săptămâni,
- Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermală,
- Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/săptămână (IM) singur sau
asociat cu FSH recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI
de 3X/săptămână (SC sau IM) sau GnRH administrat pulsatil –
dozele se ajustează în funcţie de răspuns.
 Deficitul de GH se tratează cu preparate de GH recombinat - Somatropin
(rhGH) administrate SC – în doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii şi 0.2-1.0 mg/zi
la adult. Tratamentul la copii este de lungă durată, până la atingerea taliei ţintă sau
reducerea vitezei de creştere. Efectele adverse posibile: scăderea toleranţei la
glucoză sau DZ, epifizioliza femurală, reacţii locale, hipertensiune intracraniană
benignă. Poate apărea creşterea TSH sau chiar hipotiroidie. Contraindicaţii: tumori
maligne active. Riscul de apariţie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori maligne
sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare decât în populaţia generală.

NB!! Atât în formele acute cât şi în cele cronice de deficite plurihormonale

hipofizare (deficite de TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituţia iniţială trebuie
efectuată cu preparate cortizonice deoarece prin corectarea hipotiroidiei se poate
decompensa o insuficienţă CSR chiar şi parţială !! Substituţia cu glucocorticoizi
poate demasca un DI prin creşterea TA şi a fluxului renal.

Sindromul „empty sella” (sindromul de şa turcă goală sau vidă)

Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui

arahnoidocel în interiorul şeii turceşti, antrenând uneori remodelarea ei în special
prin lărgirea sa, concomitent cu turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundară
apare postoperator, postiradiere, în urma unui infarct hipofizar sau a unei hemoragii
tumorale.
Clinic poate fi asimptomatică sau să se asocieze cu semnele şi simptomele
IH, hiperPRL, cefalee, tulburări de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la
femei obeze, de vârstă medie, cu HTA şi hipertensiune intracraniană benignă.
Diagnosticul de certitudine este oferit doar de explorările imagistice (CT sau RMN
hipofizar) care pot exclude un proces tumoral.

47
 Nu necesită în cele mai multe cazuri decât tratament simptomatic. Poate fi
necesară terapia de substituţie în caz de IH sau cu agonişti dopaminergici în
hiperPRL. Intervenţia chirurgicală de îndepărtare a arahnoidocelului se impune
doar în cazul asocierii tulburărilor de vedere (hemianopsie bitemporală) prin
compresiunea sau ”aspirarea” chiasmei.

48
 GLANDA TIROIDĂ

Rapel anatomic, histologic şi embriologic

Glanda tiroidă este alcătuită din doi lobi, situaţi la nivelul feţei ventrale a
traheei, de fiecare parte. Cei doi lobi sunt conectaţi printr-un istm, din care poate
pleca în 30% din cazuri un al treilea lob, denumit piramidal, rest al ductului
tireoglos. Fiecare lob are o lungime aproximativă de 4 cm şi o grosime de 2 cm,
însă volumul tiroidian se corelează cu sexul, vârsta, greutatea corporală şi cu
aportul de iod. Cu o greutate ce variază între 15 şi 30 grame, tiroida este una dintre
cele mai mari organe endocrine din organismul uman, beneficind totodată de una
din cele mai abundente vascularizaţii:
 Arterele tiroidiene superioare – ramuri ale arterei carotide externe,
 Arterele tirodiene inferioare – ramurile trunchiului tireocervical,
 Artera tiroidiană ima – inconstantă- desprinsă direct din artera aortă.
Drenajul venos se face prin intermediul venelor tiroidiene în vena jugulară
externă iar limfaticele drenează predominant în ganglionii limfatici jugulari interni.
Tiroida este învelită într-o capsulă subţire şi fibroasă ce trimite septe în
interiorul glandei determinînd o lobulaţie incompletă şi neregulată.
Unitatea morfofuncţională a tiroidei este foliculul tiroidian, sferic, cu variaţii
considerabile de mărime. Diametrul mediu este de 300 μm. Peretele foliculilor
tiroidieni este alcătuit din celule epiteliale unistratificate, denumite şi tireocite, de
formă cuboidală în mod normal. În cazul în care tiroida devine inactivă epiteliul se
turteşte, iar stimularea cronică cu TSH (de exemplu în situaţia deficitului de Iod)
determină o creştere a înălţimii lor.
Lumenul foliculului este plin cu coloid, o substanţă gelationasă alcătuită din
proteine, în principal tireoglobulina dar şi alte iodoproteine sau albumine serice.
Interfolicular pe lângă fibroblaste şi celule endoteliale se găsesc celule clare,
individuale sau în grupuri, denumite celule C sau parafoliculare, derivate din
creasta neurală. Ele secretă calcitonina, ca răspuns la creşterea calciului seric,
funcţia lor principală, hipocalcemiantă, se realizează prin scăderea resorbţiei
osoase. Celulele C pot conţine somatostatină, peptidul înrudit calcitoninei
(calcitonin gene related peptide) şi alte proteine ce pot avea efect stimulator sau
inhibitor asupra secreţiei de hormoni tiroidieni, totuşi relevanţa lor fiziologică este
discutabilă. Sunt numeroase în copilărie dar nu depăşesc 1% din totalul celulelor
tiroidiene la vârsta adultă. Din celulele C parafoliculare poate lua naştere
carcinomul medular tiroidian.
Tiroida se formează la nivelul foramen caecum ca o prelungire endodermală
pornită de la baza limbii. La sfârşitul celei de a treia săptămâni de dezvoltare
intrauterină, primordiul tiroidian poate fi evidenţiat în embrionul uman. În
săptămâna 7 tiroida are forma definitivă şi a atins destinaţia finală de la baza
gâtului, ductul tireoglos fiind în mare parte resorbit la această vârstă. Foliculii
tiroidieni conţin coloid iar tiroida este capabilă să acumuleze şi să lege iodul la
sfârşitul săptămânii 12, numărul foliculilor crescând până când embrionul atinge
aproximativ 16 cm, după care numărul lor nu se mai modifică, dar cresc în
49
dimensiuni. La adulţii în cazul unei stimulări intense, numărul foliculilor poate
creşte.
Glandele paratiroide se dezvoltă din endoderm, cele superioare din a 4 a
pungă branhială iar cele inferioare derivă ca şi timusul din a 3 a pungă branhială.
Embriologia comună a acestor glande are trei implicaţii clinice:
 Apariţia chisturilor de duct tireoglos datorită resorbţiei incomplete a
tractului. Conexiunea cu baza limbii se evidenţiază prin ascensiunea
acestor formaţiuni situate pe linia mediană la protruzia limbii.
 Posibila evidenţiere a ţesutului ectopic tiroidian şi paratiroidian, de
exemplu la baza limbii sau la nivel toracic.
 Intervenţia chirurgicală la nivel tiroidian poate îndepărta şi glandele
paratiroide cu apariţa hipoparatioidismului.

Biosinteza hormonilor tiroidieni:

Există două forme active de hormoni tiroidieni: tiroxina (T4) şi 3,5,3’-

triiodotironina (T3).
Glanda tiroidă trebuie să genereze o cantitate suficientă de hormoni tiroidieni
ţesuturilor periferice. Sinteza acestora implică:

1. Captarea sau transportul activ al iodului anorganic ionic în celulele foliculare

prin intermediul unui mecanism de transport, cu consum de energie şi
dependent de ATP-aza care permite preluarea iodului din sangele capilar în
schimbul Na+ (NIS- natrium iod symporter). Acest mecanism permite o
concentrare a iodului la nivel tiroidian de 30-50 mai mare faţă de nivelele
circulatorii şi este stimulat de către TSH, PRL. Alţi ioni precum cloratul sau
bromidul pot competiţiona cu I la acest transport. Iodul în sine are un efect de
autoreglare a funcţiei tiroidiene.

2. Iodul pătruns în tireocite este rapid transportat la polul apical al celulei unde
este oxidat la forma activă de către peroxidul de hidrogen, reacţie catalizată
de către o enzimă ce conţine o grupare hem – tiroid peroxidaza (TPO). Un
proces activ al de transport al iodului activat se realizează la nivelul
membranei apicale în principal prin intermediul pendrinei, o glicoproteină de
transport membranar.

3. Iodul ajuns în veziculele exocitare de la nivelul interfaţei membranei apicale

cu coloidul este legat covalent la câteva din rezidurile tirozinice ale
tiroglobulinei – proces denumit organificare. Tireoglobulina (TG) se
sintetizează şi glicozilează în celule foliculare, la nivelul reticolului
endoplasmatic. Este un homodimer de 660-kd şi 134 reziduuri tirozinice din
care numai 25-30 sunt iodinate. Antitiroidienele de sinteză (metimazol,
propiltiouracil) inhibă procesul de organificare.

4. Cuplarea reziduurilor iodotirozinice din tireoglobulină este catalizată tot de

TPO şi culminează cu formarea tiroxinei (T4) în cazul unirii a două molecule
50
 de diiodotirozine (DIT+DIT) şi a T3 în cazul cuplării unei molecule de
monoiodotirozină cu una de diiodotirozină (MIT+DIT). În mod normal TG
conţine 6 MIT, 4 DIT, două T4 şi 0,2 T3/ moleculă

Glanda tiroidă este singura glandă endocrină care are un important depozit
hormonal, suficient pentru păstrarea statusului eutiroidian timp de 50 de zile; la
nivel tiroidian se descrie şi o rată a turn-overului hormonal redusă (aproximativ
1%).
Secreţia hormonilor tiroidieni implică resorbţia coloidului sub forma unor
picături printr-un proces de pinocitoză în celulele foliculare. Cuplarea acestor
picaturi cu lizozomi, formează fagolizozomii, în interiorul cărora proteoliza TG se
însoțește de formarea T3, T4 şi a iodotirozinelor. La acest nivel aproximativ 10-
20% din T4 este deiodinat cu formare de T3. Hormonii tiroidieni sunt eliberaţi în
capilarele sanguine perifoliculare iar iodul din MIT şi DIT va fi reutilizat (prin
intermediul iodotirozin-dehalogenaza)
Eliberarea T4 este inhibată în primul rând de iod, mecanism responsabil de
îmbunătăţirea rapidă a funcţiei tiroidiene în hipertiroidii, odată cu administrea
acestuia. Litiul are un efect similar, printr-un mecanism neelucidat deocamdată.
T3 este de zece ori mai activ decât T4. Aproximativ 20% din T3 este produs
în tiroidă iar restul de 80% se formează prin deiodinarea extratiroidiană a T4,
reacţie catalizată de 5’-deiodinaza. Există două tipuri de enzimă:
 Tipul I de T4-5’-deiodinază, sensibilă la propiltiouracil, predomină la nivelul
ficatului, rinichiului şi tiroidei;
 Tipul II se regăseşte la nivelul muşchilor, creierului, hipofizei şi placentei. Nu
este inhibată de PTU.
Corticosteroizii și beta blocantele au efect inhibitor asupra 5’-deiodinazei.
Enzima conține selenocisteină, de aceea lipsa seleniului poate determina tulburări
funcționale. rT3 este biologic inactiv şi provine din conversia periferică a T4
catalizată de 5-deiodinaza, enzimă cu distribuţie ubicuitară (cunoscuta și ca Tipul III
de deiodinaza)

Metabolizare hormonilor tiroidieni

Rata de producţie a T4 este de 80-100 µg pe zi, întreaga cantitate fiind

produsă la nivelul tiroidei. Rata de degradare a T4 este de aproximativ 10% pe zi.
Aproximativ 80% suferă deiodinare, cu formarea T3 şi rT3 în procente echivalente,
restul de 20% este conjugată cu glucuronid sau sulfat, dezaminată sau
decarboxilată cu formarea acidului tetraiodothyroacetic (TETRAC).
Rata producţiei totale zilnice de T3 este de 30-40 µg. Degradarea T3 se
realizează mai ales prin deiodinare, mult mai rapid decât T4 – aproximativ 75% pe
zi.

Transportul hormonilor tiroidieni

51
 Atât T4 cât şi T3 circulă la nivel seric predominat legate de proteine, de
exemplu tiroxine-binding-globuline (TBG), transtiretina (TTR), albumina sau
lipoproteine.
Fracţiunea liberă a T4 reprezintă numai 0,05% din totalul T4 seric adică 2
ng/dl (20 pmol/L) iar fracţiunea liberă a T3 totalizează 0.5 % din totalul T3 seric,
sau 0.4 ng/dL (6 pmol/L).
Metodele de dozare ale concentraţiei serice T4 şi T3 totale (TT4 şi TT3)
măsoară atât fracţiunea liberă cît şi cea legată. Ca atare, factori care afectează
concentraţia proteinelor de legare pot influenţa valoarea TT4 şi TT3, deşi fracţiunile
libere ale acesor hormoni (fT4 şi fT3) nu sunt modificate şi pacientul este
eutiroidian.
TBG crescut apare în:
 Forma ereditară, transmisă hererozomal dominant legat de X;
 Creşterea cantităţii de estrogeni - la femeile gravide, la cele care
folosesc anticonconcepţionale orale (ACO), în tumori secretante de
estrogeni etc;
 Hepatite;
 Administrarea de medicamente sau droguri: 5-flourouracil, clofibratul,
heroina, metadona;
 Porfiria acută intermitentă.
Cauze ale scăderii TBG şi ca atare a TT4 şi TT3:
 Deficitul ereditar, transmis heterozomal recesiv legat de X;
 Administrarea în doze mari de preparate cu efect androgen sau
creşterea concentraţiei lor serice;
 Sindromul Cushing sau administrarea de glucocorticoizi;
 Acromegalia;
 Sindromul nefrotic;
 Medicamente: niacina, danazol;
 Nutriţia deficitară.

Reglarea producţiei de hormoni tiroidieni

Se realizează prin:
 Reglarea biosintezei şi secreţiei T3 şi T4 de către TSH. Secreţia acestuia
este inhibată printr-un mecanism de feed-back de către hormonii
tiroidieni şi stimulată de TRH. Acest mecanism asigură o protecţie foarte
sensibilă la cele mai mici modificări ale hormonilor tiroidieni periferici.
 Reglarea conversiei extratiroidiene a T4 în T3 de către factori nutriţionali,
hormonali sau alţi factori legaţi de patologia nontiroidiană. Acest
mecanism este responsabil de modificările rapide în disponibilitatea
hormonilor tiroidieni ca răspuns la bolile nontiroidiene.
TSH stimulează toate etapele formării şi secreţiei hormonilor tiroidieni dar şi
metabolismul intermediar, expresia multor gene din ţesutul tiroidian şi determină
hiperplazia şi hipertrofia tiroidei. Acţiunea lui la nivelul tiroidei se iniţiază după
52
legarea sa la un receptor membranar plasmatic, stimularea adenilat ciclazei şi
creşterea consecutivă a AMP ciclic.
Factorii endogeni şi exogeni ce pot influenţa secreţia TSH sunt descrişi în
tabelul 2.1. Alte substanţe cu rol stimulator la nivelul glandei tiroide sunt IGF-1
(insulin growth factor 1) şi EGF (epidermal growth factor), pentru ambele există
receptori la nivelul celulei foliculare şi sunt implicate în guşogeneză.

STIMULATOR INHIBITOR

TRH Dopamina şi agonşiti dopaminergici

Opioide Somatostatina şi
analogii somatostatinei
(octreotidul)
Leptina Dobutamina

Agonisti alfa adrenergici Glucocorticoizi

administraţi în doze mari
Estrogeni Interleukina-1β, interleukina-6

Tumor necrosis factor-α (TNF)

Fenitoina

Tabel nr. 2.1. Factorii stimulatori şi inhibitori ai secreţiei de TSH

În reglarea producţiei extratiroidiene de T3 sunt implicaţi toţi factorii care

afectează iodotironindeiodinazele: tipul I și II (sunt 5’deiodinaze, determina
transformatrea T4 în T3) sau tipul III (5 deiodinaza, răspunzătoare de inactivarea
T4 prin formare de rT3) enumeraţi în tabelul 2.2.

Autoreglarea tiroidiană

Se referă la capacitatea tiroidei de a-si modifica funcţia pentru a se adapta la

schimbările în disponibilitatea iodului din dietă, independent de TSH. Principala
adaptare la o concentraţie redusă de iod în alimentaţie este sinteza preferenţială
intratiroidiană de T3 în loc de T4.

Afecţiunea / starea Tipul I Tipul II Tipul III

Viaţa fetala ↓ ↓ ↑
53
 Hipotiroidie ↓ ↑ ↓
Hipertiroidie ↑ ↓ ↑
Malnutritie ↓ normal ↑
Diabet zaharat ↓ normal ↑
Uremie ↓ normal ↑
PTU ↓ normal -
Amiodarona ↓ ↓ -
Propranolol ↓ ? -
.

Tabel nr. 2.2. Factorii care afectează iodotironindeiodinazele

Pe de altă parte, o cantitate excesivă de iod administrată unei persoane cu

eutiroidie determină o reducere iniţială în sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni,
dar şi în transportul iodului, generarea de AMPc sau formarea peroxidului. Efectul
inhibitor este denumit Wolff-Chaikoff. După aproximativ 2-4 săptămâni se descrie o
„scăpare” de sub acest efect, tiroida normală reluându-şi producţia de hormoni. O
susceptibilitate crescută la efectul Wolff-Chaikoff apare în:
 Afecţiuni autoimune: tiroidita Hashimoto;
 În timpul vieţii fetale ca urmare a organificării inadecvate a iodului;
 Administrarea iodului radioactiv în boala Basedow sau iradierea
externă a tiroidei.
În astfel de situaţii poate apărea guşă şi hipotiroidism sever în urma
administrării iodului în exces, pe o perioadă îndelungată. Efectul Wolff-Chaikoff
este folosit în practica medicală pentru reducerea rapidă a funcţiei tiroidiene prin
doze farmacologice de iod. Administrarea iodului preoperator cu 10-14 zile, are şi
un efect de reducere importantă a vascularizaţiei tiroidiene.
Trebuie subliniat însă efectul de inducere sau exacerbare a unei hipertiroidii
de către excesul de iod la pacienții cu gușă multinodulară toxică, boala Baseow
Graves latentă sau chiar la persoane fără patologie tiroidiană aparentă

Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni (HT) sunt disponibili pentru captarea la nivelul celulelor la
orice moment, traversând membrana celulară prin difuziune, ca urmare a
caracterului lor liposolubil, sau prin transport mediat. HT işi exercită acţiunea prin
două mecanisme:
1. Acţiunea genomică - legarea T3 la receptorii nucleari specifici şi reglarea
activităţii altor gene.
2. Acţiunea nongenomică – interacţiunea T3, T4 cu anumite enzime (de
exemplu calciu ATP-aza, adenilat ciclaza), proteine mitocondriale sau
facilitarea transportului glucozei sau unor aminoacizi.
T3 interacţionează cu receptorii specifici nucleari (thyroid hormone receptor-
TR) care la rândul lor se leaga la nivelul ADN-ului şi acţionează prin interacţiunea
cu receptorul X retinoid (RXR).
Aceşti receptori specifici nucleari prezintă următoarele caracteristici:
54
  Leagă T3 cu o afinitate de 15 ori mai mare decât cea pentru T4, de aceea
T4 este considerat în mare parte un prohormon, cu activitate biologică
redusă. In vivo practic numai T3 se leagă la nivelul TR.
 Există două tipuri de TR, fiecare cu mai multe variante apărute în urma
matisării alternative a ARNm:
o Alfa - α1,α2, α3;
o Beta - β1, β2.
 Distribuţia lor este variabilă –de exemplu receptorii de tip beta 2 se găsesc
numai la nivelul hipofizei şi hipotalamusului.

Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni

Reglarea expresiei genice de către T3 se manifestă după o perioadă de

latenţă de ore sau zile şi determină o serie întreagă de efecte vitale precum
creşterea tisulară, maturarea creierului, creşterea calorigenezei sau consumului de
O2 (prin stimularea Na/K ATP-azei în aprope toate ţesuturile) dar şi efecte specifice
asupra mai multor aparate şi sisteme:
1. Aparatul cardiovascular. HT cresc rata relaxării diastolice şi intensifică
funcţia sistolică a miocardului, având un efect pozitiv asupra expresiei
receptorilor β adrenergici. Rata depolarizării şi repolarizării nodului sinoatrial
este de asemenea crescută ceea ce explică efectul inotrop şi cronotrop
pozitiv al HT.
2. Aparat respirator. HT menţin răspunsul ventilator la hipoxie şi hipercapnie
prin acţiunea la nivelul centrului respirator al trunchiului cerebral. Prin
urmare în mixedem poate apărea hipoventilaţie.
3. Aparatul digestiv. HT cresc motilitatea intestinală şi pot determina
hiperdefecaţie în hipertiroidie sau constipaţie în mixedem.
4. Sistem osos. HT determină creşterea turnover-ului osos, a resorbţiei osoase
şi într-o proporţie mai redusă şi a formării osoase. Hipercalciuria şi mult mai
rar hipercalcemia pot fi prezente în hipertiroidism, dar şi o pierdere
semnificativă clinic a masei mineral osoase.
5. Sistem neuromuscular. HT sunt esenţiali pentru dezvoltarea şi funcţia
normală a SNC, insuficienţa tiroidei fetale se însoţeşte de retard mintal
sever, ireversibil. La adult excesul de HT determină afectarea masei
musculare şi chiar miopatie proximală, reflexe exagerate, tremor,
hiperactiviate, anxietate. Hiporeflexia, depresia, somnolenţa sunt descrise
frecvent în mixedem.
6. Metabolism glucidic şi lipidic. HT determină creşterea glicogenolizei şi a
gluconeogenezei hepatice, favorizând totodată absorţia glucozei la nivel
intestinal. În hipertiroidism poate apărea o înrăutăţire a controlului glicemic
la persoanele cu diabet zaharat. Sinteza şi degradarea colesterolului (în
special prin creşterea numărului de receptori hepatici ai LDL colesterolului şi
a cleararace-ului acestuia) sunt influenţate pozitiv de către HT. În
hipotiroidism se remarcă frecvent creşterea colesterolului total şi a fracţiunii
LDL.
55
 7. Sistemul endocrin. HT afectează producţia hormonală, sensibilitatea
receptorilor sau degradarea metabolică a unor hormoni. În hipotiroidism, la
copil, creşterea longitudinală este profund afectată ca urmare a scăderii
eliberării hormonului de creştere. Atât pubertatea întârziată (prin afectarea
eliberării GnRH şi a gonadotropilor) cât şi cea precoce (ca urmare a efectului
TSH-ului crescut asupra receptorilor LH, FSH) sunt descrise în hipotiroidism.
La adult, mixedemul poate determina hiperprolactinemie, menometroragii,
amenoree, anovulaţie şi infertilitate consecutivă. Răspunsul la stres al
axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian poate fi inhibat în hipotiroidism. În
hipertiroidie, ca urmare a creşterii aromatizării androgenilor şi a nivelelor de
SHBG, la bărbaţi poate apărea ginecomastia. Toate disfuncţiile endocrine
sunt reversibile prin tratament adecvat şi restabilirea eutiroidismului.

Explorarea morfo-funcţională a glandei tiroide

Explorarea funcţională in vitro.

Determinări bazale.

1. Dozarea TSH seric reprezintă cel mai frecvent test utilizat pentru estimarea
funcţiei tiroidiene. Se poate determina prin metode imunometrice (IMA) sau
radioimune (RIA). La ora actuală majoritatea laboratoarelor folosec metode a
căror limită de detectare este de sub 0,02 mUI/L (μUI/ml). Valorile normale ale
TSH=0,5-4,5 mUI/L.
2. Hormonii tiroidieni periferici se pot doza sub formă totală –inclusiv cea legată de
proteine TT4 şi TT3 şi sub forma liberă fT4, fT3 (free T4 şi T3- fT4, fT3), cu
utilizare din ce în ce mai largă. Valori normale ale fT4 = 9-30 pmol/L (0,7 – 2,5
ng/dL) şi fT3 = 3 - 8 pmol/L (0,2 – 0,5 ng/dL).Există o relaţie logaritmică inversă
între TSH şi nivelele hormonilor periferici liberi. O valoare crescută (↑) a TSH,
însoţită de valori scăzute (↓) ale fT4 şi fT3 semnifică hipotiroidia primară, în timp
ce un TSH sub 0,1 mU/L asociat cu valori crescute ale fT4 şi fT3 se regăseşte
în hipertiroidii.Există şi situaţii în care valoarea TSH nu se corelează cu
hormonii periferici, cele mai frecvente fiind:
 Hipotiroidia centrală (hipofizară sau hipotalamică) cu TSH normal sau
doar uşor ↓ şi fT4 şi fT3 ↓.
 Hipotiroidia subclinică TSH ↑, fT4 şi fT3 normale.
 Hipertiroidia subclinică TSH ↓, fT4 şi fT3 normale.
 TSH ↑ şi hormonii periferici ↑- adenom hipofizar secretant de TSH
sau sindromul de rezistenţa la hormonii tiroidieni.
 Pe parcursul unor boli nontiroidiene sistemice (fT4 normal sau ↓; TSH
↓ în faza acută şi ↑ ulterior în faza de recuperare).
 Administrarea de dopamină, glucocorticoizi (TSH↓, fT4 normal, fT3↓).
3. Dozarea tireoglobulinei se foloseşte în practică în următoarele situaţii:
 Monitorizarea posttiroidectomie a ţesutului tiroidian restant sau recurent
în cancerele tiroidiene;

56
  Diagnosticul diferenţial al hipertiroidiei prin administrarea în exces de HT
exogeni (TG este scăzută), de cauzele tiroidiene de hipertiroidie, în care
valorile TG sunt normale sau chiar crescute.
 Stabilirea etiologiei în mixedemul congenital- agenezia tiroidiană se
însoțește de nivele nedozabile ale TG.
4. Antigenele tiroidiene împotriva cărora se pot dezvolta anticorpi specifici cu
implicaţii în diagnosticul unor afecţiuni tiroidiene autoimune sunt:
 Tireoglobulina (anticorpii anti Tg);
 Receptorul pentru TSH (anticorpii stimulatori, inhibitori sau de legare ai
receptorului TSH);
 Tiroid-peroxidaza (anticorpii anti TPO, denumiţi în trecut anti
microzomali).

Teste dinamice

1. Testul la TRH, constă din administrarea i.v. a 200 μg de TRH şi dozarea TSH-
ului înaintea administrării şi la 30 şi 60 de minute după administrare. Absenţa
unei creşteri a TSH (peste 7mUI/L) semnifică o cauză centrală, hipofizară de
hipotiroidism sau adminstrarea exogenă a hormonilor tiroidieni. Un răspuns
exagerat dar tardiv se descrie în hipotiroidia terţiară – hipotalamică. Testul este
folosit foarte rar la ora actuală ca urmare a metodelor ultrasensibile de dozare
aTSH şi hormonilor periferici.
2. Testul de stimulare cu TSH permite diagnosticul diferențial între hipotiroidiile
primare și secundare dar poate fi folosit și pentru evidențierea prezenței
scintigrafice a țesutului tiroidian inhibat în caz de autonomie tiroidiană.

Explorarea funcţională in vivo

Radioiodocaptarea (RIC) permite diagnosticul diferenţial al tireotoxicozei în

special dacă se foloseşte în combinaţie cu scintigrafia tiroidiană. Izotopul ideal este
I123 cu un timp de înjumătăţire de 13 ore, în lipsa lui se poate folosi şi I 131 (a cărui
timp de ½ este de aproximativ 8 zile). După administrarea orală a iodului,
radioactivitatea acestuia la nivelul tiroidiei se determină cu ajutorul unui scintilator
la 4 sau 6 ore şi la 24 respectiv 48 ore ( daca se foloseşte I 131).
Valorile de captare ale iodului variază cu aportul recent de iod din dietă.
Valorile normale în ţările cu aport suficient de iod sunt de 5-15% la 6 ore şi 8-30%
la 24 de ore (pentru I 123) și respectiv de 20+/- 5% la 2 ore, 40 +/- 5% la 24 de ore și
cu 10-15% mai puțin față de valoare precedentă la 48 de ore dacă se folosește I 131.
În hipertiroide valorile la 24 ore ajung la 60-90% iar în formele cu turn-over crescut
al iodului, precum și în anomaliile de sinteză hormonală sau în cazul unui aport
insuficient de iod, valoarea de la 6 ore a radioiodocaptării I 123 o depăşeşte pe cea
de la 24 ore.
Tireotoxicozele care se asociază cu valori reduse ale RIC se descriu în:
 Tiroidita subacută sau postpartum – inflamaţia locală determină
eliberarea crescută de hormoni preformaţi;
57
  Administrarea exogenă de hormoni tiroidieni în exces (iatrogenie);
 Folosirea substanţelor de contrast sau a unor medicamente cu conţinut
crescut de Iod (de exemplu Amiodarona).
În cazul în care ţesutul funcţional are altă localizare (tiroidă linguală sau
mediastinală, struma ovari, metastaze funcţionale ale unui carcinom tiroidian), RIC
la nivel cervical anterior va fi de asemenea scăzută.
Defectele de organificare ale iodului pot fi evidenţiate în contextul existenţei
unei guşi prin testul la perclorat. Percloratul de potasiu, KClO4, blochează NIS dar
permite scurgerea de iod neorganificat din celula foliculară. Practic, după
determinarea RIC la 4 ore, se administrează 0,5 g KClO4 şi se determină din nou
RIC o oră mai târziu. O scădere cu 5% faţă de prima valoare semnifică un defect
de organificare a iodului. Un test pozitiv la perclorat apare în defectele congenitale
de organificare (sindromul Pendred care asociază şi hipoacuzie sau surditate) dar
şi în tiroiditele autoimune sau după administrea de antitiroidiene.
Scintigrafia tiroidiană se realizează la 8-24 ore de la administrarea orala a
50 μCi I131 sau a 200-300 μCi I123. Se poate folosi şi Tc m99, captat de NIS dar
neorganificat şi nereţinut la nivelul tiroidei. Administrarea sa intravenoasă este
urmată de obţinerea cu ajutorul unei gama camere sau a unui scaner rectiliniu a
unei imagini scintigrafice tiroidiene la 30-60 minute. Tireoscintigrama dă informaţii
asupra mărimii şi formei glandei tiroide fiind utilă în special pentru evidenţierea
zonelor autonome din interiorul tiroidei şi diagnosticul diferenţial al hipertiroidiilor.
La scintigrafie un nodul poate fi:
 izocaptant (izofuncțional) sau „cald”; captarea la nivelul nodulului este
egală cu cea din restul tiroidiei.
 hipercaptant (hiperfuncțional) sau „fierbinte”, captarea la nivelul nodulului
este mai mare decât în restul țesutului tiroidian. Acești noduli sunt
dovada unei autonomii tiroidiene ce determină supresia ţesutului tiroidian
adiacent și se asociază cu scăderea valorii TSH. În majoritatea cazurilor
sunt benigni.
 nefuncțional (hipocaptant sau necaptant), denumit nodul „rece”, captarea
la nivelul nodulului este absentă sau mai redusă comparativ cu cea a
țesutului tiroidian adiacent.
Proba WERNER, de supresie cu T3, se poate folosi pentru estimarea
autonomiei ţesutului funcţional. La persoanele sănătoase administrarea timp de 5
zile a 75-100 μg T3 determină o scădere cu 50% a captării iodului la 24 ore faţă de
valoarea bazală. În caz de ţesut autonom, această scădere nu apare. Totodată, în
faza compensată a adenomului toxic tiroidian (scintigrafic: nodul cald) aceste doze
mari de T3 vor suprima TSH-ul și prin această supresie, captarea iodului de către
țesutul tiroidian indemn din vecinătatea adenomului va dispărea, nodulul autonom
nefiind afectat de supresia TSH.
Datorită faptului ca majoritatea nodulilor tiroidieni sunt „reci” sau
hipofuncţionali, tireoscintigrafia are o valoare redusă în identificarea cancerului
tiroidian. În schimb scintigrafia întregului corp se dovedeşte utilă în urmărirea
pacienţilor cu tiroidectomie totală diagnosticaţi cu unele forme de carcinom tirodian
diferențiat pentru evidenţierea eventualelor metastaze periferice.

58
 Ultrasonografia tiroidiană de înaltă rezoluţie reprezintă metoda de elecţie
pentru stabilirea mărimii glandei tiroide (volumul tiroidian normal este 15-18 ml la
bărbați și 12-15 ml la femei), identificarea leziunilor nodulare unice sau multiple, a
naturii chistice sau solide a unui nodul, urmărirea dimensiunilor acestora și
detectarea adenopatiilor laterocervicale. Poate fi utilizată şi pentru ghidarea
puncţiei tiroidiene.
Există câteva trăsături ecografice sugestive pentru o leziune nodulară
malignă:
 Aspectul hipoecogen al nodului;
 Marginile neregulate;
 Halou incomplet (margine sonolucentă ce încojoară un nodul
reprezentând de obicei capsula sau edemul perinodal);
 Vascularizaţia centrală;
 Creşterea dimensională la examinări repetate;
 Prezenţa de microcalcificări în interiorul nodulului.
Pentru adenopatiile cervicale caracterele suspecte sunt reprezentate de
hipervascularizație, degenerarea chistică, microcalcificări.
Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare evidenţiază frecvent noduli
tiroidieni de dimensiuni reduse, sub 1 cm, nepalpabili, a căror semnificaţie clinică
nu este pe deplin elucidată şi care au primit denumirea de „incidentaloame”. De
cele mai multe ori, aceste leziuni necesită monitorizare periodică deoarece studii
recente evidenţiază o prevalenţă similară a cancerelor tiroidiene în nodulii palpabili
şi în incidentaloame dacă sunt prezente caracteristicile ecografice de suspiciune
pentru malignitate.
Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) şi computer tomografia (CT) se
utilizează pentru estimarea extensiei retrosternale sau posterioare a guşilor
voluminoase sau pentru identificarea metastazelor la distanţă în cazul cancerelor
tiroidiene.
Puncţia biopsie tiroidiană cu ac fin (FNAB) reprezintă metoda de elecţie în
diferenţierea nodulilor benigni de cei maligni. Se poate efectua ambulator, fără
anestezie locală, cu ajutorul unui ac de 27 sau 25 G prin care se aspiră de la
nivelul leziunii nodulare o cantitate de lichid pentru examenul citopatologic.
Leziunile chistice pot fi evacuate aproape în totalitate dar recidivele sunt descrise în
peste 50% din cazuri.
Rezultatele FNAB se pot încadra în una din următoarele categorii:
 Benign: reprezintă aproximativ 70 % din rezultate;
 Malign: 1- 5 %;
 Suspect, leziuni foliculare: 11-13%;
 Inadecvat, nondiagnostic: 11-13%.
Sensibilitatea şi specificitatea acestei metode depăşesc 90%.

HIPERTIROIDISMUL ŞI TIREOTOXICOZA

Termenul de tireotoxicoză se referă la sindromul clinic asociat expunerii

tisulare la un nivel crescut de HT care se asociază cu o accelerare a tuturor

59
proceselor metabolice. Cea mai frecventă cauză este hiperproducţia de HT de la
nivelul tiroidei sau hipertiroidia.
Etiologia hipertiroidismului:
 Boala Basedow Graves;
 Adenomul toxic tiroidian;
 Guşa polinodulară toxică și autonomiile disemniate;
 Hipertiroidia indusă de gonadotropina corionică (hCG – are activitate
intrinsecă asemănătoare TSH-ului):
i. Hipertiroidia gestaţională tranzitorie;
ii. Tumori trofoblastice – mola hidatiformă;
 Hipertiroidismul indus de iod – Iod-Basedow;
 Struma ovarii –teratom ovarian cu ţesut tiroidian hiperfuncţional,
curabil prin extirparea tumorii;
 Carcinom tiroidian folicular metastatic hiperfuncţional;
 Adenomul hipofizar secretant de TSH;
 Sindromul de rezistenţă periferică la HT (forma cu afectarea
predominată a hipofizei);
 Hipertiroidia ereditară nonautoimună ca urmare a mutaţiilor în
receptorul pentru TSH.
Alte cauze de tireotoxicoză:
 Tiroiditele:
o Autoimune (limfocitară, postpartum, nedureroasă);
o Subacute (postvirale);
o Induse de medicamente: Amiodarona, Interferonul–α,
Interleukina 2, Litiu etc;
o Acute (infecţioase).
 Excesul de HT exogeni:
o Supradozarea HT – iatrogenie;
o Tireotoxicoza factitia - utilizarea hormonilor tiroidieni fără
indicație medicală;
o Ingestia de produşi alimentari cu conţinut crescut de HT
animali: „hamburger” tiroidita sau tireotoxicoza.

Boala Basedow- Graves (BBG)

Este considerată o boală autoimună, fiind cea mai frecventă cauză de

tireotoxicoză, cu o prevalenţă de 5 ori mai mare la sexul feminin faţă de cel
masculin. Incidenţa maximă a bolii este între decada a doua şi a patra de viaţă dar
poate apărea la orice vârstă. Se manifestă prin una sau mai multe din următoarele
aspecte clinice:
 Tireotoxicoză;
 Oftalmopatie;
 Guşă;
 Dermopatie (mixedem pretibial).

60
 Etiopatogenie
În imunopatogeneza acestei boli un rol cheie îl joacă anticorpii împotriva
receptorului pentru TSH (TRAb, TSH receptor antibodies). Aceştia sunt sintetizaţi la
nivelul limfocitelor B tiroidiene şi pot avea un efect stimulator determinând
creşterea sintezei şi secreţiei de HT dar şi proliferarea celulară şi captarea iodului.
Există şi anticorpi blocanţi sau neutrii ai receptorului pentru TSH, unii pacienţi
având concomitent în ser atât anticorpi blocanţi cât şi cu efect stimulator, statusul
lor clinic depinzând de raportul dintre aceştia.
În tiroida bolnavilor se regăsesc toate tipurile de limfocite T (LT) însă
predomină LT helper (cu rol esenţial în stimularea producţiei de anticorpi) în
detrimentul LT citotoxice.
Predispoziţia genetică este un factor unanim acceptat în BBG. Boala apare
frecvent la mai mulţi membrii ai aceleaşi familii dar transmiterea este una
multifactorială. Există o asociere între BBG şi anumite haplotipuri HLA precum şi cu
unele polimorfisme ale genei tireoglobulinei.
Principalii factori precipitanţi ai BBG sunt:
 Anumite infecţii virale sau bacteriene (de exemplu cu Yersinia
enterocolitica);
 Stresul psihologic;
 Fumatul;
 Estrogenii şi perioada postpartum;
 Administrarea în exces a Iodului (în special în zonele cu deficit de Iod) sau a
unor medicamente precum Amiodarona.

Manifestări clinice
Principalele simptome asociate BBG sunt: nervozitate, hipersudoraţie,
termofobie, palpitaţii, stare de slăbiciune şi oboseală, pierdere în greutate cu apetit
păstrat şi polifagie, dispnee, tranzit intestinal accelerat.
La tineri, principalele manifestări clinice sunt nervozitatea şi sindromul
hiperkinetic cardiac, la copii creşterea liniară şi maturarea osoasă este accelerată,
iar la persoanele peste 60 de ani manifestările cardiovasculare şi musculare
(frecvent miopatie) sunt mai des descrise, tabloul clinic la aceștia fiind atipic.
Examenul obiectiv poate evidenţia diferite modificări la nivelul mai multor
aparate şi sisteme:
1. Pielea şi fanerele:
 Tegumente calde, umede, catifelate, păr friabil;
 Onicoliză, unghii subţiri şi moi;
 Vitiligo, alopecie areată;
 Dermopatie sub forma mixedemului pretibial de culoare lividă şi cu
aspect de „coajă de portocală”;
 Hiperpigmentaţie la nivelul pleoapelor (semnul Jellinek), ca
urmare a accelerării metabolismului cortizolului şi creşterii ACTH.
2. Aparatul cardiovascular:
 Debit cardiac crescut prin creşterea contractilităţii cardiace şi
creşterea necesarului periferic de O2;
 Lărgirea presiunii pulsului şi hipertensiune sistolică;
61
  Puls celer et altus, zgomote cardiace accentuate
 Scăderea rezistenţei periferice prin vasodilataţie;
 Creşterea frecvenţei cardiace;
 Insuficienţă cardiacă cu debit cardiac normal sau crescut în
hipertiroidiile severe;
 Fibrilaţie atrială, flutter atrial şi aritmie extrasistolică.
3. Aparatul respirator:
 Dispnee prin creşterea consumului de O2 şi hipercapnie;
 Astenia musculaturii respiratorii;
 Exacerbarea unui astm bronşic preexistent.
4. Aparatul digestiv:
 Scădere în greutate datorită accentuării calorigenezei;
 Malabsorbţie, hiperperistaltism, hiperdefecație uneori
steatoree;
 Hiperfagie, la personele în vârstă, anorexie;
 Boala celiacă apare mai frecvent la cei BBG;
 Colestază.
5. Aparat genitourinar:
 Poliurie, nicturie, la copii enurezis nocturn;
 La femei, oligomenoree, anovulaţie şi inferitilitate;
 La bărbaţi, scăderea libidoului, ginecomastie şi disfuncţie
erectilă.
6. Sistem osteo-articular:
 Periartrită scapulo-humerală;
 Osteoporoză şi creşterea riscului de fracturi la femeile în
menopauză;
 Acropachie – formare de ţesut osos periostal la nivelul
falangelor şi metacarpienelor.
7. Sistem neuro-muscular:
 Modificări de comportament şi personalitate: iritabilitate,
anxietate, agitaţie, insomnie, termofobie, labilitate psiho-
afectivă uneori psihoze;
 Reflexe osteotendinoase vii;
 Tremor fin al membrelor superioare, cu frecvenţă mare şi
amplitudine redusă;
 BBG se poate asocia cu miastenia gravis;
 Paralizia periodică tireotoxică, manifestare de 10 ori mai
frecventă la populaţia asiatică;
 Miopatie.
8. Sistem endocrin: creșterea secreției de ACTH, insuficiență
paratiroidiană cu hipocalcemie, instalarea unui diabet zaharat. Tiroida
este mărită de volum simetric sau pe seama unui singur lob, de
consistență elastică sau renitentă, mobilă, nedureroasă, poate
prezenta sufluri.
9. Manifestări oculare:
62
  Fenomene de tip simpaticoton: asincronism oculo-palpebral
(semnul Graefe), cu retracţia palpebrală (semnul Dalrympl),
clipit rar (semnul Stellwag), semnul Geoffroy (lipsa încrețirii
frunții la privirea în sus) ;
 Exoftalmia – vezi oftalmopatia endocrină.

Oftalmopatia endocrină Graves (orbitopatie, OG)

Apare la 20-40% din bolnavii de BBG, înainte de manifestările tireotoxicozei,
concomitent cu ele sau la distanţă de debutul bolii. Poate fi uni sau bilaterală.
Etiopatogenia orbitopatiei este în mare parte similară cu cea a BBG.
Activarea iniţială a celulelor T în OG este determinată de prezenţa antigenului
reprezentat de receptorul pentru TSH la nivelul fibroblastelor şi adipocitelor
ţesutului retrobulbar. Atc TSH-R joacă de asemenea un rol important în OG. Apare
hipertrofia musculaturii extrinseci şi intrinseci oculare dar şi creşterea în volum a
ţesutului conjunctiv şi adipos retrobulbar prin inflamaţie şi acumularea de
glicozaminoglicani hidrofilici (GAG), în principal acid hialuronic. GAG, secretaţi de
fibroblaste în urma acţiunii citokinelor (TNF α, interferon γ) secretate la nivelul
celulelor T activate, determină modificarea presiunii osomotice intraorbiare, urmată
de acumulare de lichide şi protruzia globilor oculari.
Există factori de risc pentru apariţia OG la pacienţii cu BBG:
 Predispoziţia genetică –anumite alele HLA se asociază cu un risc
mai mare pentru OG;
 Sexul feminin;
 Fumatul;
 Tipul de tratament utilizat pentru BBG: radioiodoterapia poate
creşte riscul şi severitatea OG;
 Titrul atc TSH-R
Manifestările clinice pot fi absente sau poate apărea senzaţie de corp străin,
lăcrimare excesivă, senzaţie de presiune intraoculară, durere, diplopie sau chiar
pierderea vederii.
Examenul obiectiv poate evidenţia modificări ale conjunctivei de tip eritem,
sau chemosis, edemul palpebral. Retracţia palpebrală poate fi importantă şi
produce uscarea şi ulceraţiile corneei. Imposibilitatea obţinerii şi menţinerii
convergenţei (asinergismul de convergență) este un semn al afectării musculaturii
extrinseci oculare (cel mai frecvent sunt afectați mușchii oculomotori drepți inferiori
și interni).
Pentru a stabilii activitatea bolii și prin aceasta oportunitatea introducerii
tratamentului antiinflamator corticosteroid se foloseste un SCOR ACTIVITATE
CLINICA care evaluează următorii parametrii, (acordindu-se cite un punct pentru
fiecare parametru prezent la pacientul evaluat):
1. Edem palpebral activ
2. Eritem palpebral
3. Eritem conjunctival
4. Chemosis
5. Inflamatie caruncula/plica
6. Durere orbitala spontana
63
 7. Durere la privire fortata
Un scor de activitate de peste 3 identifică o boala activă care necesită
tratament antiinflamator.
Exoftalmia sau protruzia globilor oculari se evidenţiază obiectiv cu ajutorul
exoftalmometrului Hertel. Limita superioară a normalului este 19-20 mm la rasa
albă şi 22 mm la cea neagră.

Pentru creşterea obiectivităţii evaluării severității OG s-a introdus clasificarea

denumită NO SPECS, un acronim cu următoarea semnificaţie:
 Stadiu 0 — No symptoms or signs – absenţa semnelor clinice şi a
simptomelor;
 Stadiu I — Only signs, no symptoms - retracţie palpebrală sau alte semne
de simpaticotonie;
 Stadiu II — Soft tissue involvement – fenomene infiltrative, chemosis;
 Stadiu III — Proptosis – exoftalmia;
 Stadiu IV — Extraocular muscle involvement – afectarea musculaturii
oculare extrinseci (cel mai frecvent mușchii oculomotori drepți inferiori și
interni);
 Stadiu V — Corneal involvement – leziuni sau ulceraţii corneene datorită
lagoftalmiei;
 Stadiu VI — Sight loss - pierderea vederii ca urmare a afectării nervului
optic.

Explorări de laborator şi paraclinice

Dozări hormonale: TSH-ul este de obicei sub 0,05 mU/L iar fT4 şi fT3 au
valori crescute. În fazele incipiente ale bolii, TSH este scăzut, fT4 poate fi normal
dar fT3 este crescut. Atc TSH-R sunt crescuţi la majoritatea pacienţilor, 70-80% din
bolnavii cu BBG au şi atc anti TPO crescuţi, iar 20-40% au titrul anticorpiilor anti TG
de asemenea mare.
Alte examinări biochimice pot evidenţia: glicemie cu valori crescute,
fosfataza alcalină crescută, anemie normocromă, normocitară, status protrombotic,
colesterol, HDL colestrol cu valori scăzute.
Scintigrafia şi radioiodocaptarea evidenţiază o tiroidă mărită de volum,
difuză, cu valori crescute ale RIC la 6 şi 24 de ore. Ecografia tiroidiană: tiroidă
hipoecogenă cu arii pseudonodulare și hipervascularizată.
CT sau RMN retrobulbar evidenţiază infiltrarea muşchilor extrinseci ai
globului ocular şi edemul retrobulbar. Este necesar și examenul oftalmologic de
specialitate (acuitate vizuală, fund de ochi, presiune intraoculară)

Diagnosticul diferenţial
Se face cu distonia neuro-vegetativă, sindroamele hipercatecolaminice,
nevroze, neurastenie, psihoze.
BBG trebuie diferenţiată de celelalte forme de tiretoxicoză cu sau fără
hipertiroidie (vezi clasificarea hipertiroidiei).

64
 În formele cu scădere ponderală masivă, diagnosticul diferenţial se face cu
sindroamele de malabsorbţie, tbc, gastrite, ulcer gastro-duodenal, sindroamele
consumptive paraneoplazice, anorexie nervoasă, diabet zaharat, feocromocitom.
OG bilaterală trebuie diferenţiată de modificările oftalmologice similare din
boala Cushing, acromegalie, hashitoxicoză, feocromocitom, obezitatea severă,
miozita orbitală, infecții, boli granulomatoase (histiocitoza, sarcoidoza), amiloidoza,
miastenia gravis, iradierea mediastinală, tumorile orbitare. În formele unilaterale
trebuie excluse tumorile retroorbitare, metastaze sau chisturi, anevrisme cu
această localizare.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

BBG este o afecţiune cronică care evoluează cu perioade de activitate şi
faze de remisie, cauzele exacerbărilor şi recidivelor nefiind pe deplin cunoscute.
Complicaţii cronice în hipertiroidiile de durată: caşexie osteoporoza,
cardiomiopatie, insuficiență cardiacă, tulburări de ritm cardiac (fibrilaţie atrială) cu
risc embolic în lipsa tratamentului anticoagulant (cardiotireoza). Crize tireotoxică
reprezintă o complicație acută cu risc letal crescut.

Tratament
În BBG tratamentul urmăreşte atât ameliorarea rapidă a simptomatologiei
prin măsuri generale și administrarea de betablocante cât şi blocarea sintezei de
hormoni tiroidieni prin una din următoarele măsuri:
1. Tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sinteză ( ATS - derivaţi de
tioamida);
2. Radioiodoterapia cu I131;
3. Ablaţia chirurgicală.
Principalele avantaje şi dezavantaje ale fiecărei opţiuni terapeutice sunt
prezentate în tabelul nr. 2.3.
Administrarea betablocantelor reduce simptomatologia indusă de tonusul
crescut betaadrenergic: tahicardia, palpitaţiile, anxietatea, intoleranţa la căldură sau
tremorul. Se poate administra Atenolol 25-50 mg/zi în priză unică sau Propranolol
20-40 mg de 2-4 ori/zi (acesta din urmă inhibă şi conversia T4 în T3). Alte măsuri
generale constau din evitarea suprasolicitărilor și stresului psihic, a expunerii la
temperaturi crescute, odihnă corespunzătoare, alimentație adecvată, bogată în
vitamine, proteine. Se pot folosi și sedative, tranchilizante, anxiolitice.

Antitiroididienele de sinteză pot fi:

 Derivaţi de tiouree: propiltiouracil (PTU) 50 mg/tb sau Metiltiouracil

(MTU) 50 mg/tb. Se administrează iniţial în doze de 300-400 mg/zi
(doza de atac- cîteva săptămâni) apoi se reduce la doza de
întreţinere de 50-150 mg/zi.

 Derivaţi de imidazol: Carbimazol (necesită activare în metimazol la

nivel hepatic), Metimazol sau Tiamazol, toate sub formă de tablete a
5 mg. Doza de atac este de 30-60 mg/zi în trei prize, timp de 2-6
65
 săptămâni, cu scăderea ulterioară la doze de întreţinere de 5-15
mg/zi.

Mecanismul lor de acţiune este în principal legat de inhibarea organificării

iodului, PTU are şi efect de inhibarea a conversiei T4 şi T3 şi a cuplării
iodotirozinelor. Ambele au efect imunosupresiv.
Metimazolul este mai eficient, are durată mai lungă de acţiune şi efecte
secundare mai reduse. PTU este preferat la gravide şi la femeile care alăptează
datorită faptului că traversează mai puțin bariera placentară, efectul său se
instalează mai repede.
Monitorizarea terapiei se face prin dozarea fT4 (TSH poate rămâne suprimat
mai multe luni), la început la 2-3 săptămâni și apoi la 2-3 luni.
Hemoleucograma se efectuează lunar, sau ori de cîte ori o infecție severă ridică suspicunea
de agranulocitoza. În cazul scăderii numărului de leucocite sub 3000 se întrerupe tratamentul cu
ATS și se administrează glucocorticoizi, carbonat de litiu, acid folic sau Neupogen (factori
stimulatori ai coloniilor granulocitare). Tratamentul cu ATS este indicat 1-2 ani cu scopul de a
reduce riscul recurențelor, uneori fiind necesară asocierea hormonilor tiroidieni, în special LT4 în
doze care să mențină eutiroidia.

66
 Terapia Avantaje Dezavantaje

Tioamide -Şansă de remise -Efecte adverse minore: erupţii cutanante, eritme, artralgii, febră,
(administrare 1-2 permanentă simptome gastrointestinale, vasculite, hepatite (PTU), colestaza
ani) -Evitarea (metimazolul),
hipotiroidismului -Risc (redus) de leucopenie, agranulocitoză sau trombocitopenie,
permanent anemie.
-Cost redus -Risc de guşă şi hipotiroidism la făt în caz de administrare în
sarcină,
-Vizite frecvente la medicul specialist.
Iod radioactiv Remisia permanentă - Hipotiroidism permanent,
a hipertiroidismului -Măsuri de precauţie cîteva zile post terapie, evitarea contactului
cu femei gravide şi copii,
-Tiroidita de iradiere –rară.
Ablaţia Cura rapidă şi -hipotiroidism permanent,
chirurgicală permanentă a -risc de hipoparatiroidism iatrogen şi lezarea nervilor recurenţi,
hipertiroidismului -cost ridicat.

Tabel nr 2.3. Principalele avantaje şi dezavantaje ale opţiunilor terapeutice în hipertiroidii

67
 Alte măsuri terapeutice medicale:
 Iodul în doze mari, sub forma soluţiei Lugol se poate administra 3X1 picătură pe zi (cu
creşterea treptată a dozelor), în formele de severitate medie şi numai în asociere cu ATS.
 Administrarea substanţelor de contrast iodate, acidul iopanoic sau ipodatul de sodiu în doze
de 1g pe zi se folosesc în special în criza tireotoxică datorită efectului rapid, sau în
pregătirea preoperatorie.
 Litiul sub forma carbonatului de litiu (600-1000 mg/zi), inhibă secreţia HT dar se foloseşte
foarte rar datorită toxicităţii sale crescute.
 Percloratul de potasiu 800-1000 mg/zi, blochează NIS, se utlizează pe perioade scurte
datorită reacțiilor adverse frecvente (sindrom nefrotic, anemie aplastică).
Radioiodoterapia (RIT) – tratamentul cu iod radioactiv – produce distrugerea tiroidei.
Administrarea I131 se poate face ţinând cont de volumul tiroidei şi de captarea iodului (dozimetrie),
în unele centre se preferă administrarea unei doze fixe de de 5, 10 sau 15 mCi. Deşi a existat
suspiciunea legată de riscul de apariţie a cancerului tiroidian sau de leucemii post RIT, prevalenţa
acestora nu s-a dovedit a fi mai crescută la pacienţii la care s-a optat pentru RIT.
Reacţii adverse posibile sunt:
 hipotiroidismul permanent care se poate instala şi după un an de la administrarea
RIT şi se dezvoltă la aproximativ 80% din pacienţi;
 tiroidita de iradiere;
 posibila exacerbare a oftalmopatiei.
Sarcina şi alăptarea reprezintă contraindicaţii absolute ale RIT şi este indicată evitarea unei
sarcini pe o perioada de 4-6 luni post RIT. Nu se indică în caz de suspiciune a unui proces
neoplazic, fenomene compresive sau în contaminarea prealabilă cu preparate de iod.
Ablaţia chirurgicală de elecţie în BBG este tiroidectomia totală sau cvasitotală bilaterală, cu
păstrarea de ţesut restant minim pentru a se evita lezarea paratiroidelor şi a nervilor recurenţi.
Intervenţia chirurgicală se indică în guşile mari cu fenomene obstructive, la persoanele cu alergie
sau contraindicaţii pentru ATS şi RIT, la cele noncompliante sau în suspiciunea de carcinom
tiroidian. Este necesară eutiroidizarea pacientului înainte de intervenția chirurgicală pentru
evitarea unei crize tireotoxice.Tiroidectomia se poate practica şi la femeile însărcinate cu
hipertiroidie dar numai daca prezintă agranulocitoză sau alergie la ATS.
Tratamentul oftalmopatiei se face diferenţiat în funcţie de clasa de gravitate (activitatea
bolii). În formele uşoare se indică doar măsuri generale precum folosirea lacrimilor artificale, a
soluţiei oftalmice de metilceluloză de 1%, guanetidină 5% sau purtarea ochelarilor fumurii și
evitarea poziției declive a capului în somn. Administrarea diureticelor poate fi benefică.
Tratamentul prompt al hipertiroidiei dar şi evitarea hipotiroidiei prelungite (se poate asocia LT4 la
tratamentul cu tireostatice) sunt de asemenea importante. Avînd în vedere că RIT poate agrava
OG, în scop preventiv, se pot administra glucocorticoizi cu cîteva zile înainte și 2-3 săptămîni după
administrarea I131.
Apariţia proptozei şi progresia sa rapidă,dar mai ales prezența de manifestări inflamtorii, cu
un scor de activitate de peste 3, face necesară administrarea glucocorticoizilor:
 Prednison 1-2 mg/kgcorp/zi în doze iniţiale cu reducerea treptată a dozelor în funcţie de
răspuns – durată administrării poate ajunge la 6 luni. Se pot asocia cu Ciclosporină
3mg/kgcorp/zi
 Administrarea intravenoasă de Metilprednisolon 0,5-1,0 g/săptămână - 6 săptămâni sau
500 mg/zi timp de trei zile consecutive în cure repetate.
În cazul în care administrarea glucocorticoizilor nu se însoţeşte de ameliorarea
simptomatologiei şi OG progresează, punând în pericol vederea, se poate recurge la iradiere
retrobulbară ( 2 Gy/zi - 10 zile, dar nu se indică în caz de neuropatie optică sau retinopatie
diabetică) sau decompresie chirurgicală (îndepărtarea unuia din pereții osoși ai orbitei care
permite prolabarea țesutului adipos intracavitar în sinusurile adiacente).
Formele severe dar inactive necesită chirurgie oftalmică de reconstrucție a mușchilor
oculari sau chirurgia pleoapelor.
68
 Alte forme de hipertiroidie sau tireotoxicoză

Adenomul toxic tiroidian (Boala Plummer)

Mai poartă denumirea de nodul solitar hiperfuncţional, patogenia acestei leziuni în marea
majoritate a cazurilor este reprezentată de prezenţa unei mutaţii somatice punctiforme în gena
receptorului pentru TSH ce va determina activarea constitutivă a acestuia în absenţa stimulării
TSH. Mutaţii care să determine activarea constitutivă pot apărea şi în gena proteinei G. Aceste
mutații se dezvoltă în contextul unui deficit cronic, îndelungat de iod care este responsabil și de
expresia inadecvată a unor factori de creștere la nivel tiroidian.
Clinic, se prezintă sub forma unui nodul palpabil, la un pacient cu TSH supresat, de obicei
de sex feminin în decada a treia sau a patra de vârstă. Manifestările clinice sunt predominant
cardiovasculare şi sunt mai puţin zgomotoase comparativ cu cele din BBG. Creşterea acestui
nodul se produce treptat, în decursul anilor, până la un diametru de 3 cm fiind foarte rar
hiperfuncţional. În interiorul nodului poate apărea hemoragie sau necroză şi ulterior
macrocalcificări.
Explorările de laborator evidenţiază în prima fază un TSH scăzut asociat unor valori
normale ale HT, ca apoi, odată cu creşterea dimensională a nodulului să crească şi fT4 sau fT3
(se poate întâmpla ca fT4 să fie normal şi doar fT3 să fie crescut- tireotoxicoză cu T3). RIC are
valori mari, iar scintigrafia tiroidiană în prima fază arată captare omogenă (faza compensată),
ulterior prezintă captare doar la nivelul nodului palpabil (decompensare). În faza compensată,
după proba de supresie cu T3 (Werner), leziunea rămâne funcţională, hipercaptantă la TSG şi
după administrarea HT în doze capabile să supreseze TSH (dovadă a autonomiei față de acesta),
în timp ce țesutul tiroidian normal dispare pe TSG. Ecografia tiroidiană pune în evidenţă un nodul
mixt sau solid (frecvent hipoecogen, mai rar izoecogen sau hiperecogen, uneori cu degenerare
chistică centrală).
Diagnosticul diferenţial include guşile multinodulare endemice sau sporadice, BBG,
tiroidita în focar, tiroidita acută, chistul hemoragic, cancerul tiroidian, agenezia parțială (lobară)
tiroidiană sau alte formațiuni nodulare extratiroidiene: lipom, chist de duct tireoglos, adenoame
paratiroidiene, teratoame etc. Asocierea autonomiei tiroidiene cu BBG sau hashitoxicoza se
numește sindrom Marine Lehnhart.
Nodulii mici, în faza compensată pot fi urmăriți periodic ecografic și funcțional fără a se
interveni terapeutic decât în caz de decompensare.
Tratamentul definitiv se poate realiza fie prin administrarea RIT (8-10 mCI sunt necesari
pentru distrucţia ţesutului autonom) fie prin ablaţia chirurgicală (lobectomie cu istmectomie) în caz
de fenomene compresive. Prima variantă are marele avantaj de a nu afecta ţesutul tiroidian
indemn, contralateral care este inhibat, datorită supresiei TSH-ului şi nu va capta iodul, de aceea
este de preferat ca pacientul să se afle în hipertiroidie subclinică la momentul administrării RIT.
O metodă terapeutică controversată este injectarea intranodală percutană de etanol, cu
avantajul evitării hipotiroidiei, dar cu reacții adverse locale tranzitorii cu durere marcată și chiar
disfonie.
ATS se pot folosi pe termen scurt înainte de rezolvarea definitivă a adenomului (nu induc
remisie de lungă durată) sau după administrarea RIT până la instalarea acțiunii complete a I 131.

Guşa polinodulară toxică

Reprezintă o formă de tireotoxicoză apărută la pacienţii cu guşă multinodulară veche,
rezidenţi în zone endemice. Etiopatogenia este complexă, leziunie intratiroidiene fiind heterogene
atât din punct de vedere structural cât şi funcţional, autonomia dezvoltându-se treptat. În unele
cazuri se regăsesc mutaţiile descrise la adenomul tiroidian.
Clinic, tireotoxicoza nu este atât de severă, predomină semnele cardiovasculare cu
tahicardie şi fibrilaţie atrială sau astenia musculară. Apare mai frecvent la femei, peste 50 de ani,
cu guşă multinodulară de foarte mulţi ani, de obicei după o expunere la o cantitate crescută de
iod. La palpare, tiroida apare fermă, neregulată, de volum crescut. Fenomenele obstructive apar
mai frecvent decât în BBG.

69
 Examinările de laborator pun în evidenţă hipertiroidia uşoară sau chiar subclinică, RIC este
frecvent normală sau doar ușor crescută iar tireoscintigrafia poate arată zonele autonome.
Ecografia tiroidiană este utilă pentru diagnosticul diferenţial cu adenomul sau carcinoamele
tiroidiene, siutație în care se impune puncția biopsie cu ac fin.Tratamentul de elecţie, în lipsa
manifestărilor obstructive, este administrarea RIT care poate avea şi efect de reducere a
dimensiunilor nodulilor. În cazul indicaţiei de ablaţie chirurgicală, pregătirea preoperatorie se face
cu ATS, administrarea iodului pentru reducerea vascularizaţiei nefiind indicată. Postoperator se
instituie substituția cu LT4 pentru corectarea hipotiroidiei și prevenirea recidivei.

Hipertiroidismul indus de iod

Administrarea suplimentelor de iod la persoanele cu guşă endemică sau patologie
tiroidiană autoimună poate determina apariţia unei hipertiroidii; efectul a primit denumirea de iod-
Basedow şi apare numai la o fracţiune redusă din persoanele aflate la risc.
Există două posibilităţi de apariţie a hipertiroidiei în acest context, în funcţie de vârstă şi de
patologia preexistentă:
 la persoanele tinere, cu guşi difuze şi atc TSH-R de obicei pozitivi;
 la persoanele în vârstă, cu guşi polinodulare, cu zone de autonomie, la care atc TSH-R
sunt negativi.
NB: Administrarea de medicamente cu conţinut ridicat de iod precum anumite
expectorante, dezinfectante, antiseptice, substanţe de contrast, Amiodarona, trebuie făcută cu
precauţie, ţinându-se cont şi de prezenţa patologiei tiroidiene, mai ales la persoanele în vârstă. În
cazul în care pacientul prezintă risc crescut (gușă polinodulară sau antecedente de hipertiroidie,
patologie autoimună) este indicată în contextul folosirii medicamentelor având conținut ridicat de
iod administrarea preventivă de Perclorat de K (0,5 g/zi înainte de preparatele cu iod și 1-2
săptămâni după) asociat cu Metimazol, 20-40 mg/zi cu 1-2 zile înainte și apoi pe o perioadă de
două săptămâni.
Amiodarona este un medicament antiaritmic deosebit de eficient în anumite aritmii cardiace
severe, cu efecte complexe asupra tiroidei. Aproximativ 80% din pacienţii care iau acest
medicament rămân eutiroidieni. Timpul de înjumătăţire este de 50-60 de zile, Amiodarona se
acumulează la nivelul ţesutului adipos, ficatului, musculaturii şi îşi exercită efectul toxic şi după
întreruperea tratamentului. Efectul asupra tiroidei constă în:
 Încărcarea cu o doză mare de iod - din tableta de 200 mg aproximativ 6 mg de iod sunt
eliberate și se absorb la administrarea zilnică;
 Inhibarea deiodinazei tipul I şi probabil şi tipul II;
 Interacţiunea posibilă cu receptorii nucleari ai T3 prin competiţie;
 Efect citotoxic direct asupra celulei foliculare prin promovarea apoptozei:
 Precipitarea apariţiei tiroiditei autoimune, la persoanele susceptibile.
Amiodarona poate să inducă, pe de-o parte, hipotiroidism (cea mai frecventă complicație în
regiunile cu iod suficient) dar şi tireotoxicoză prin două mecanisme:
 efectul Iod-Basedow în regiunile cu deficit de iod - tireotoxicoza indusă de Amiodaronă,
tipul I.
 tiroidită cu eliberare de HT datorită inflamației şi distrucției tiroidiene -tireotoxicoza indusă
de Amiodarona, tipul II.
Distincția dintre cele două tipuri se poate face uneori prin ultrasonografie Doppler, în tipul I
vascularizația este crescută şi tiroida mărită iar în tipul II vascularizația este absentă sau redusă şi
tiroida de volum normal sau redus. RIC poate fi normală în tipul I (se poate efectua TSG) și
redusă în tipul II (TSG e imposibil de obținut). Uneori cele două tipuri de tireotoxicoze se pot
asocia.
Tratamentul constă din:
 întreruperea tratamentului cu Amiodarona daca este posibil - cu avizul cardiologului;
 în tipul I, Metimazol 20-60 mg/zi până la normalizarea funcției tiroidiene, la care se poate
asocia Perclorat de potasiu 2X500 mg/zi pentru 1-2 săptămâni (atenție la toxicitatea renală
şi medulară);  
70
  în tipul II, Prednison 20-40 mg/zi, 4-6 săptămâni;
 există situații în care distincția dintre tipul I şi II nu este posibilă clinic şi paraclinic, în aceste
situații este de preferat tratamentul combinat cu ATS şi Prednison;
 în cazurile în care afecțiunea cardiacă nu permite întreruperea tratamentului şi starea
pacientului nu se îmbunătățeşte, se optează pentru intervenție chirurgicală.

    Tireotoxicoza tranzitorie (de însoțire)

    În mod caracteristic, în aceste forme apare distrucția parenchimului tiroidian şi eliberare
crescută de HT, cu tireotoxicoză tranzitorie, urmată apoi de o fază de revenire a funcţiei tiroidiene
sau de apariţia unei insuficienţe tiroidiene tranzitorii sau permanente. RIC este întotdeauna
redusă. Principalele forme sunt:
1. tiroidita autoimună (Hashimoto) – care în faza de tireotoxicoză a primit denumirea de
Hashitoxicoză;
2. tiroidita silenţioasă (painless) care se consideră tot o formă de tiroidită autoimună;
3. tiroidita postpartum;
4. tiroidita subacută (postvirală sau de Quervain) apare la 2-3 luni după o infecţie virală, se
asociază cu dureri locale, la nivelul lojei tiroidiene şi VSH crescut. Evoluţia funcţiei tiroidiene
în tiroidita subacută: după faza iniţială de tireotoxicoză apărută ca urmare a eliberării
tireoglobulinei în circulaţie, se instaleză o fază scurtă de eutiroidie, urmată de creşterea
tranzitorie a TSH-ului şi apoi recuperarea totală a funcţiei tiroidiene .
5. tiroidita bacteriană sau fungică;
6. inflamaţia tiroidei indusă de medicamente precum: Litiu, Amiodarona, Interleukina-2,
Interferon-α, Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), Sunitinib
(Sutent) folosit pentru tumori gastrointestinale, renale, Imatinib (Gleevec) folosit în leucemia
granulocitară cronică.
Criza tireotoxică
Cea mai severă complicaţie acută a hipertiroidiei este criza tireotoxică. Deşi poate apărea şi în
contextul unei hipertiroidii cronice neglijate cel mai frecvent se declanşează ca urmare a unui
eveniment acut:
 Intervenţie chirurgicală tiroidiană sau nontiroidiană;
 Traumatisme;
 Infecţii;
 Administrarea unei doze mari de iod sau RIT;
 Întreruperea bruscă a ATS;
 Alte boli grave: infarct miocardic, diabet zaharat necontrolat.
Clinic se manifestă ca o exagerare a manifestărilor tipice de tireotoxicoză: tahicardie cu
frecvenţă cardiacă peste 140/minut sau fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă. Hiperpirexia
(temperaturi de peste 39 grade C) este constantă. Apar şi agitaţie marcată, anxietate, delir,
ulterior alterarea stării de conștiență, stupoare şi coma, la care se asociază modificări
gastrointestinale severe (diaree, vărsături), insuficienţă hepatică, icter. Decesul poate apărea în
lipsa unui tratament adecvat (mortalitatea este ridicată dar depinde de stadiul și promptitudinea
intervenției terapeutice).
Tratamentul crizei tireotoxice include pe lângă intervenția promptă asupra cauzei
declanșatoare:
 Reechilbrarea hidrovolemică (ser fiziologic sau glucoză 5%, 2-5 litri/zi) şi cardiovasculară,
corectarea hipernatriemiei şi tratamentul viguros al hiperpirexiei, tratament cu antibiotice în
caz de infecții.
 Administrarea i.v. de propranolol în doze de 1-2 mg la 10 minute – doză maximă 10 mg –
sau în caz de insuficienţă cardiacă, astm sau alte contrindicaţii ale betablocantelor se poate
folosi verapamilul 5-10 mg IV.

71
  MTU sau PTU (400 mg), PO (eventual prin sondă gastrică) sau sub formă de supozitoare
intrarectale.
 După ATS se poate administra şi iod sub formă de soluţie Lugol 4-6 X10 picături/zi, Acid
iopanoic 0,5-1 g/zi.
 Carbonat de litiu 600 mg/zi.
 Hemisuccinat de hidrocortizon 100 mg IV la 6 ore, Dexametazona 8 mg/zi per os, în doză
unică sau 2 mg la 6 ore IV. Efectele benefice se datorează scăderii secreției de HT și a
conversiei periferice a T4 în T3. Au și un efect antitermic.
 Sedative: fenobarbital sau diazepam.
 Digoxin sau Dobutamină 2,5-10 μg/kgcorp/minut în insuficiența cardiacă.
 Profilaxia evenimentelor trombotice în fibrilația atrială cu heparină sau fraxiparină.
 Plasmafereză, dializă peritoneală dacă starea clinică nu se ameliorează sau chiar
intervenție chirurgicală (tiroidectomie totală).

HIPOTIROIDISMUL ŞI TIROIDITELE

Etiopatogenie
Reducerea producţiei de HT corespunde termenului clinic de hipotiroidism. Acesta poate fi
primar (în 99% din cazuri), apărut ca urmare a pierderii sau distrucţiei permanente a ţesutului
tiroidian, sau central (secundar sau terţiar) datorită stimulării insuficiente a glandei tiroide,
urmarea unor boli hipofizare, hipotalamice sau al unui defect al TSH.
Clasificarea hipotiroidiei:
1. Hipotiroidismul primar.
 Dobândit:
i. Tiroidita autoimună Hashimoto (TAH).
ii. Deficitul de iod (guşa endemică).
iii. Datorat unor medicamente care blochează eliberarea sau sinteza HT.
iv. Folosirea de substanţe guşogene.
v. Distrucția tiroidei în contextual administrării inhibitorilor de tirozin-kinază
(sunitinib) sau citokinelor (interferon-α, interleukina -2)
vi. Infiltrarea tiroidei (amiloidoză, hemocromatoză, sarcoidoză, scleroderma,
tiroidita Riedel).
vii. Ablaţie chirurgicală sau post RIT.
viii. Consumptiv: degradarea rapidă a HT în hemangioamele de dimensiuni mari,
datorită unei expresii crescute a 5 deiodinazei cu formarea rT3 biologic
inactiv.
ix. Defect al conversiei T4 în T3 în deficitul de selenocisteină.
x. Tranzitor (la adult):
 Tiroidite subacute,
 Tiroidite silenţioase,
 Tiroidite postpartum.

 Congenital
i. Agenezia, displazia sau ectopia tiroidiană (85% din cazurile congenitale).
ii. Afecţiuni ale sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni:
 Defect al transportului sau utilizării iodului (mutaţii în gena NIS sau
pendrinei),
 Deficienţa iodotirozin-dehalogenazei,
 Afectarea organificării (deficit sau disfuncţii a TPO), variantă: sindromul
Pendred în care hipoacuzia este asociată gușii și mixedemului
congenital,
72
  Defect de sinteză sau procesare a TG.
iii. Tranzitor
 Deficitul sever sau excesul de Iod,
 Transferul de anticorpi blocanţi de la mamă,
 Administrarea de ATS la mamă.
2. Central:
 Dobîndit
i. Secundar, de cauză hipofizară,
ii. Terţiar (hipotalamic),
iii. Administrarea de dopamină,
iv. Boli grave de altă etiologie.
 Congenital
i. Deficit sau anomalii structurale ale TSH;
ii. Insuficiența hipofizară plurihormonală
iii. Defecte ale receptorului TSH.
3. Rezistenţa la hormoni tiroidieni:
 Generalizată,
 Periferică.
Deficitul de hormoni tiroidieni se manifestă la nivelul tuturor ţesuturilor din organism, prin
acumularea, ca urmare a scăderii metabolizării lor, de GAG, în special acidul hialuronic. Această
acumulare de substanţe hidrofilice în ţesutul interstiţial determină creşterea permeabilităţii capilare
la albumină şi edemul interstiţial evident în special în piele, miocard şi musculatura striată.

Manifestări clinice la copil

Depind într-o măsură redusă de cauza deficitului hormonal, dar sunt strict corelate cu
gradul acestuia, perioada de instalare (acută sau cronică, lent progresivă) dar şi de vârsta la care
se manifestă. Forma primară, severă poartă denumirea de mixedem.
Termenul de cretinism endemic a fost introdus pentru copiii născuți în zone endemice, cu
retard mintal sever, statură mică, o infiltrare caracteristică a mâinilor şi feței, la care frecvent se
asociază surdo-mutitate, anomalii neurologice piramidale şi extrapiramidale. În zonele cu iod
suficient, principalele cauze de mixedem congenital sunt agenezia sau ectopia tiroidiană,
defectele de hormonogeneză, administrarea iodului în exces sau ATS la mamă. Incidența
hipotiroidismului congenital variază între 1:1000 și 1:4000 de nou- născuți, formele tranzitorii fiind
mai frecvente.
NB: Peste 90% din nou-născuţii cu hipotiroidism congenital nu prezintă la naştere semne
clinice sau au doar semne minore, ceea ce justifică introducerea programelor de screening
neonatal pentru depistarea precoce.
Nou născutul cu mixedem are frecvent o vârstă gestațională peste 42 de săptămâni,
greutatea, lungimea şi perimetrul cranian sunt de obicei în limite normale dar pot fi mai mari şi pot
apărea următoarele semne clinice:
 dificultăți respiratorii;
 letargie, somnolenţă, hipotonie;
 păr neonatal și lanugo abundent;
 cianoză, icter prelungit, piele uscată, hipotermie;
 incapacitate de hrănire şi dezinteres faţă de supt;
 hernie ombilicală, abdomen de batriacian, edeme periferice;
 macroglosie, disfonie;
 constipaţie;
 întârziere marcată a maturării osoase (absența epifizei proximale tibiale şi a celei distale
femurale la naştere), fontanele largi;
 guşă palpabilă, la cei cu dishormonogeneză de obicei apare după câteva luni;
 malformaţii congenitale asociate (mai ales cardiace, despicături palatine) cu o frecvenţă de
patru ori mai mare decât în populaţia generală.

73
 Deficitul de HT în timpul vieții fetale sau la naştere afectează dezvoltarea neurologică
determinând hipoplazia neuronilor corticali, întârzierea mielinizării şi scăderea vascularizației
cerebrale. Necorectarea hipotiroidiei imediat postnatal (primele 4 luni), determină leziuni SNC
ireversibile, clinic manifestată cu retard în dezvoltarea neuro-motorie și psihică. Reperele unei
dezvoltări normale sunt mult întârziate: copilul nu își ține capul ridicat la 3 luni, nu stă în șezut la 6
luni și nu merge la 1 an.
La copii şi adolescenți, principalul semn clinic de hipotiroidism este retardul de creştere şi
hipotrofia staturală, apărută ca urmare a scăderii sintezei proteice în general dar mai ales a
secreției de GH şi IGF-1. Nanismul disproporționat (gât și membre scurte, disgnezie epifizară –
întârziere în apariția nucleilor de osificare) și tulburările de dentiție apar constant la copii netratați.
Scăderea performanțelor şcolare, tulburările cognitive, sunt descrise frecvent. Poate fi prezentă
surdo-mutitatea sau balbismul.
Maturarea sexual poate fi întârziată sau se poate instala pubertatea precoce.

Manifestări clinice la adult

La adult hipotiroidismul este mai bine tolerat, mai ales dacă se instalează treptat, gradat.
Principalele semne şi simptome şi mecanismul determinant sunt descrise în tabelul nr 2.4.
Manifestările la nivelul fanerelor mai includ căderea părului, unghii friabile, care se rup uşor.
Scăderea fluxului sangvin la nivel tegumentar explică aspectul palid şi rece al acestora, iar
scăderea secreţiei glandelor acinare şi a calorigenezei determină reducerea transpiraţiei. În
hipotiroidismul central infiltrația tegumentelor este mai puțin exprimată.
Manifestările cardiovasculare includ un debit cardiac/minut redus datorat scăderii frecvenţei
cardiace şi a contractilităţii miocardului. La normotensivi, tensiunea arterială poate creşte datorită
creşterii rezistenţei periferice. Cardiomegalia poate apărea datorită edemului interstiţial, acumulării
de lichid în pericard (fără semnificaţie hemodinamică importantă), dilatării ventriculare stângi.
Modificările EKG includ microvoltaj, alungirea distanței PQ, blocuri A-V şi semne de boală
coronariană (modificări ale segmentului ST şi a undei T), frecvent descrisă în hipotiroidii ca urmare
a creşterii colesterolului total, a LDL colesterolului dar şi a lipoproteinei “a” sau homocisteinei.
La nivelul aparatului respirator apar frecvent rinite, infecții bronșice, dispnee de efort şi expiratorie,
sindromul apneei obstructive de somn, în special datorită macroglosiei.
Afectarea aparatului digestiv determină pe lângă constipaţie (poate determina chiar
obstrucţie intestinală), ca urmare a scăderii peristaltismului intestinal; scăderea sensibilităţii
gustative; hipotonie veziculei biliare, scăderea secreției gastrice. O creşterea ponderală modestă
poate apărea datorită scăderii ratei metabolice şi edemului generalizat dar obezitatea morbidă nu
este caracteristică hipotiroidismului.

Mecanism Simptome Semne

Încetinirea proceselor -Fatigabilitate şi astenie, -Bradilalie, bradipsihie,
metabolice -Frilozitate, -Încetinirea mişcărilor,
-Dispnee expiratorie, -Reflexe osteo-tendinoase întîrziate,
-Creştere în greutate, -Bradicardie,
-Disfuncţie cognitivă, -Carotenodermie.
-Constipaţie.
Acumularea GAG în -Piele uscată, -Piele aspră, infiltrată,
spaţiul interstiţial -Disfonie, -Mixedem (nu lasă godeu),
-Edeme. -Edeme periorbitale,
-Pierderea treimii externe a
spîncenelor,
-Macroglosie.
Altele -Hipoacuzie, -Hipertensiune diastolică,
-Mialgii, parestezii, -Pleurezii şi pericardite,
-Pseudohipertrofie musculară -Ascită,
-Depresie, -Galactoree
74
 -Menometroragii, -Densitate osoasă crescută
-Artralgii.

Tabel nr. 2.4. Semnele şi simptomele hipotiroidiei

Anemia este constantă la pacienţii cu hipotiroidie; se pot descrie patru mecanisme posibile:
 scăderea sintezei de hemoglobină (anemie normocromă, normocitară)
 deficitul de fier (datorită menometroragiilor);
 deficitul de acid folic (afectarea absorbţiei intestinale a acestuia);
 anemia pernicioasă (în contextul altor afecţiuni autoimune precum diabetul zaharat, tiroidita
Hashimoto, insuficienţa corticosuprarenaliană cronică, de exemplu în sindromul autoimun
poliglandular Schmidt ).
La nivelul aparatului urogenital se descriu: amenoree sau bradimenoree, dar şi metroragii şi
menometroragii la femeile cu mixedem. Anovulaţia şi creşterea riscului de avorturi spontante pot
determina infertilitate. Creşterea prolactinemiei ca urmare a creşterii TRH este responsabilă de
galactoree. SHBG poate scădea, iar la bărbaţi reducerea libidoului, disfuncţia erectilă şi
întârzierea ejaculării sunt constante, dar reversibile sub tratamentul cu HT.
Scăderea ratei filtrării glomerulare poate predispune la intoxicaţia cu apă la pacienţii cu
hipotiroidie iar hiponatriemia este frecventă.
Sistemul nervos central şi periferic sunt în egală măsură afectate în hipotiroidism. Toate
funcţiile intelectuale sunt încetinite, apare pierderea iniţiativei, letargia, somnolenţa, scăderea
memoriei, a performanţelor intelectuale şi chiar demenţa.
Afecţiunile psihiatrice de tip paranoid sau depresiv sunt mai frecvente, dar rar se descrie şi
agitaţie. Alte manifestări includ: cefalee, parestezii, sindrom de tunel carpian, polineuropatii,
diminuarea reflexelor osteotendinoase, pseudohipertrofie musculară cu forță musculară scăzută,
hipoacuzie, atacuri confuzionale, sincopă (ca urmare a hipoxiei cerebrale) şi chiar stupoare şi
comă.
Encefalopatia Hashimoto care apare în contextul tiroiditei autoimune, răspunde la
administrarea de corticosteroizi.
În hipotiroidismul primar netratat, funcţia hipofizară şi adrenală pot fi în mod secundar
afectate iar insuficienţa corticosuprarenaliană poate fi precipitată de o substituţie rapidă a HT.
Activitatea reninei plasmatice este scăzută.

Explorări paraclinice şi de laborator

În condiţiile scăderii valorilor fT4 şi T3, dozarea TSH va diferenţia hipotiroidismul primar
(TSH crescut peste 10 mUI/L) de cel central (TSH normal sau scăzut) în cele mai multe situaţii cu
excepţia hipotiroidismului posttratament pentru hipertiroidism în care TSH poate rămâne supresat
săptămâni sau chiar luni. Dozarea anticorpilor anti TPO sau anti TG este de multe ori utilă
deoarece daca sunt crescuţi, diagnosticul de tiroidită Hashimoto este cert, iar daca sunt negativi, o
formă tranzitorie de hipotiroidism, posttiroidită sau datorat infiltrării tiroidei poate fi suspicionată.
Hipotiroidismul congenital necesită în primul rând screening neonatal (dozarea din picătură
uscată de sânge pe hârtie de filtru, fie a TSH, fie a T4, în ziua 3-5 de viață). Sunt necesare și
dozarea tireoglobulinei (nivele nedozabile în agenezia tiroidiană), investigarea ultrasonografică,
RIC cu TSG (cu 99Tc sau I123) și testul la Percloratul de K. Determinarea vârstei osase, efectuarea
curbei de creștere și a morfogramei completează investigațiile în formele congenital sau cu debut
în copilărie. Teste psihomotorii sau determinarea IQ se efectuează pentru supravegherea
dezvoltării neuro-psihice
Explorările biochimice evidențiază hiponatriemie, hipoglicemie (prin ICSR), anemie, profilul
lipidic aterogen descris. Poate apărea hiperuricemie iar bilanțul calcic este pozitiv.
RIC este rareori necesară în diagnosticul hipotiroidiei la adult, dar poate diferenția formele
tranzitorii. Ecografia dă relaţii despre coexistenţa unor noduli şi evoluţia lor.

75
 În hipotiroidismul primar, la RMN se poate evidenţia o creştere în volum a glandei
hipofizare, prin hipertrofia şi hiperplazia celulelor tireotrofe (reversibilă prin tratament substitutiv),
care poate fi interpretată greşit ca adenom hipofizar.

Diagnosticul diferenţial
La copil se face cu alte tipuri de nanisme asociate cu retard mintal: sindromul Down,
mucopolizaharidozele (sindromul Hurler, Hunter), dar și cu nanismul hipofizar, sindromul Turner,
pseudohipoparatiroidismele.
La adult hipotiroidismul trebuie diferenţiat de sindromul nefrotic sau de insuficienţa renală în
care prezenţa edemelor este de asemenea constantă. Insuficienţa cardiacă, sindroamele
depresive, ihtioza, acromegalia la debut, guta sau hiperuricemia şi dislipidemiile reprezintă alte
boli ce trebuie diferenţiate de hipotiroidism. fT4 “fals scăzut” poate apărea după administrarea de
fenitoină, corticosteroizi, salicilaţi sau carbamazepin iar la pacienţii cu afecţiuni foarte grave
modificările HT şi TSH, secundare afecţiunii de bază trebuie luate în considerare.
Cea mai bună metodă de diferenţiere a hipotiroidiei centrale secundară (de cauză
hipofizară) de cea terţiară (hipotalamică) este RMN-ul regiunii selare şi supraselare. La pacienţii
suspecţi de forma centrală trebuie investigate concomitent şi funcţia suprarenaliană, gonadică iar
la copii secreţia GH.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Hipotiroidismului netratat determină o deteriorare progresivă, gradată a tuturor
metabolismelor cu posibila apariţie a comei mixedematose şi a decesului. Cu tratament adecvat,
prognosticul pe termen lung este unul excelent. Există însă riscul supradozării care poate
determina palpitaţii, aritmii cardiace, fibrilaţie atrială, tahicardii supraventriculare şi creşterea
totodată a riscului de osteoporoză.
Apariţia bolii coronariene ca şi complicaţie a hipotiroidismului fără tratament îndelungat
necesită o abordare terapeutică specifică, revascularizaţia coronariană fiind uneori necesară
înainte de începerea tratamentului substitutiv deoarece acesta, prin creşterea consumului de
oxigen la nivel miocardic şi periferic, poate agrava cardiopatia ischemică.

Tratament
Tratamentul hipotiroidiei atât la adult cît şi la copil constă în terapia de substituţie cu
hormoni tiroidieni. Necesarul de hormoni tiroidieni variază cu vârsta şi cu greutatea corporală
( tabelul nr 2.5.). La copii monitorizarea tratamentului se face la 2-4 săptămâni la început, apoi la
3-6 luni. La vârsta de 2 ani se indică o întrerupere de 4-6 săptămâni și reevaluarea funcției
tiroidiene și a diagnosticului (în formele tranzitorii, ce se însoțesc de normalizarea valorilor
hormonale, nu va mai fi nevoie de tratament).
Preparatul de elecţie este levothyroxina (LT4), administrat odată pe zi înainte de micul
dejun, absorţia fiind de aproximativ 80%. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 7 zile, LT4
reprezintă de fapt un prohormon, cu o activitate intrinsecă deosebit de redusă, deiodinat în
ţesuturile periferice în T3, ceea ce constituie un avantaj comparativ cu alte preparate, deoarece
sunt folosite propriile mecanisme fiziologice de control asupra producţiei hormonului activ.
Preparate folosite: Euthyrox (tablete de 25, 50, 100 μg), L-Thyroxin, Thyro 4.

Vârstă Doză (μg/kgcorp/zi)

0-6 luni 10-15
7-11 luni 6-8
1-5 ani 5-6
6-10 ani 4-5
11-18 ani 1-3
adulţi 1-2

Tabel nr. 2.5. Dozele de L –thyroxină folosite în tratamentul hipotiroidiei

76
 Alte preparate de HT includ tabletele ce conţin tiroidă desicate foarte rar folosite,
preparatele conţinând T3 şi T4 în diferite proporţii (Tireotom, Novotyral cu 75 μg LT4 și 15 μg T3)
sau numai T3 (Tiroton cu 20 μg T3). Acestea din urmă au fost abandonate din cauza variaţiilor
mari ale T3 plasmatic în decursul zilei ca urmare a absorbţiei rapide şi timpului de înjumătăţire
mult mai redus (aproximativ 24 ore). Se mai folosesc în urgențe sau în cancerele tiroidiene pentru
supresia optimă a TSH.
La majoritatea pacienţilor adulți se poate începe tratamentul cu doza estimată totală, după
4-6 săptămâni doza finală este ajustată în funcţie de nivelul TSH plasmatic. Scopul tratamentului
este normalizarea TSH și fT4 şi desigur înlăturarea semnelor şi simptomelor bolii. La pacienţii în
vârstă sau la cei cu afecţiuni coronariene doza iniţială nu trebuie să depăşească 0,025 mg cu
creştere ulterioară la 4 săptămâni. Tratamentul prealabil al afecțiunii cardiace se impune.
Contraindicațiile medicației sunt: infarctul miocardic acut, afecțiuni cardiovasculare netratate,
hipertiroidia.
Monitorizarea terapiei se face la intervale de 6 luni, un an prin dozarea TSH, fT4.
Restabilirea eutiroidiei poate determina creșterea clearance-ului T4 și necesită ajustarea dozelor.
Există cîteva situaţii în care necesarul de Thyroxină creşte:
 Sarcina;
 Afecţiunile gastro-intestinale asociate cu malabsorbţie;
 Tratamentul cu diferite medicamente sau substanţe care împiedică absorţia T4:
o Colestiramină,
o Sucralfat,
o Hidroxid de aluminiu,
o Carbonat de calciu,
o Sulfat feros.
 Tratamentul cu substanţe ce cresc clearance-ul T4:
o Carbamazepin,
o Estrogeni,
o Fenitoină.
 Inhibarea sintezei deiodinazei în:
o Deficitul de seleniu,
o Ciroză.
Scăderea necesarului de LT4 apare odată cu înaintarea în vârstă sau administrarea de
androgeni la femei.
În forma subclincă (TSH peste 4,5 mU/L și fT4 și fT3 cu valori normale) există anumite
controverse legate de oportunitatea tratamentului substitutiv, totuşi el este indicat în una din
următoarele situaţii:
 Prezenţa unor simpotme de intensitate redusă sau moderată (depresie, constipaţie etc);
 În sarcină sau infertilitate;
 Dislipidemie (de obicei hipercolesterolemie);
 Atc anti TPO cu titru mult crescut și gușă.

Coma mixedematoasă
Cea mai redutabilă complicaţie a hipotiroidismului este coma mixedematoasă, a cărei
mortalitate depăşeşte 50%. Factorii predispozanţi pentru comă sunt:
 expunerea la frig;
 infecţii, pneumonii;
 traumatismele;
 infarctul miocardic, hemoragiile gastrointestinale;
 administrarea unor droguri, în special sedative sau opiacee.
Clinic, se prezintă cu semne de mixedem cu evoluţie insidioasă spre torpoare, slăbiciune
extremă, letargie marcată şi comă. Bradicardia, hipoventilaţia (cu acidoză respiratorie
consecutivă) şi hipotermia sunt semne clinice nelipsite. Analizele de laborator:
 TSH mult crescut în forma primară şi de obicei atc anti TPO cu titru mult crescut;
77
  ser lactescent cu colesterol seric mult crescut;
 creşterea conţinutului proteic în LCR;
 hipoglicemie, hipo sau hipercalcemie, hiponatriemie, TGP↑, LDH↑, CPK↑.
Starea de conştienţă este marcat afectată, cu obnubilare sau rareori agitaţie. Pot apărea
convulsii epileptice sau numai modificări EEG.

Tratamentul comei mixedematoase reprezintă o urgenţă şi trebuie tratată într-un serviciu de

terapie intensivă; bolnavul necesită monitorizare periodică în ceea ce priveşte gazele sangvine şi
ventilaţie mecanică. În coma mixedematoasă, HT trebuie administraţi intravenos (absorţia pe cale
orală este profund alterată), în doze iniţiale mari de 300-400 μg apoi 100 μg/zi. În cazul în care
acest tratament nu se însoţeşte de ameliorare clinică evidentă, se administrează T3 tot intravenos
în doze de 5 μg la şase ore.Tratamentul simptomatic (încălzire pasivă, cu 1ºC/oră) şi a afecţiunii
declanşatoare sau precipitante este obligatoriu. Precauţii maxime trebuie luate la administrarea de
lichide datorită riscului de hiponatriemie. Insuficienţa corticosuprarenaliană (de cauză primară sau
hipofizară) se poate asocia şi de aceea se administrează Hidrocortizon hemisuccinat în doză de
100 mg IV, cu repetarea dozei de 50 mg la 6-8 ore. În cazuri severe se impune respirația artificială
sau implantarea unui pacemaker.

Tiroidita cronică autoimună Hashimoto (TCH)

Reprezintă cea mai frecventă cauză de hipotiroidism în zonele cu aport suficient de iod,
afectează aproximativ 3% din populaţia adultă, predominat sexul feminin, dar se manifestă şi la
copii sau adolescenţi.
„Mixedemul idiopatic” se consideră stadiul final al TCH, cu tiroidă atrofică prin distrucţia
totală a parenchimului folicular.

Etiopatogenia TCH
TCH este considerată o afecţiune multifactorială, apărută ca urmare a unei interacţiuni între
factorii genetici, responsabili de susceptibilitatea la apariţa acestei boli şi factorii de mediu.
Existenţa unei asocieri familiale frecvente cu BBG şi chiar tranziţia BBG în TCH şi viceversa la unii
pacienţi, indică o strânsă interrelaţie fiziopatologică. De altfel, se poate considera că spectrul
bolilor autoimune tiroidiene are două extreme, reprezentate de mixedemul idiopatic şi respectiv de
BBG cu multiple variante intermediare. Din punct de vedere histologic, tiroida în TCH prezintă o
infiltraţie masivă limfocitară (atât LT cât şi LB) şi plasmocitară care distruge arhitectura foliculară
normală. Celulele foliculare sunt mărite şi pot conţine citoplasmă eozinofilă (celule Hürthle), apare
fibroza. Limfocitele B intratiroidiene sunt activate şi au capacitatea de a secreta anticorpi împotriva
unor antigene specifice. Aceşti anticorpi sunt: anti TG, anti TPO, şi anti TSH-R. Majoritatea
pacienţilor cu TCH au un titru crescut de anticorpi anti TG în fazele incipiente, ulterior aceştia pot
dispărea, în schimb atc anti TPO sunt prezenţi încă de la debut şi persistă mulţi ani. Ei pot avea
un efect citotoxic direct asupra tireocitelor, dar importanţa acestuia este redusă comparativ cu
citotoxicitatea indusă de LT. În TCH predominaă LT helper Th1 CD4+ care prin secreţia de
interleukina-2 (IL-2), interferon gamma şi TNF-β (tumor necrosis factor-beta), induc distrucţia
apoptotică a celulelor tiroidiene.
Dintre factorii precipitanţi posibili ai TCH descriem:
 anumite infecţii virale;
 stresul psihic;
 hormonii sexuali;
 suplimentarea cu iod;
 expunerea la radiaţii.

Manifestări clinice

78
 Chiar dacă TCH poate debuta cu tireotoxicoză – fie prin distrucţie, fie prin acţiunea
anticorpilor cu efect stimulator ai receptorului pentru TSH - evoluţia acestei afecţiuni este
invariabilă, spre pierderea treptată, lentă a funcţiei tiroidiene.
Fazele iniţiale se manifestă sub forma hipotiroidiei subclinice în care numai TSH este
crescut, fT4 şi fT3 au valori normale, însă treptat de instalează hipotiroidia clinic manifestă avînd
un caracter permanent la majoritatea pacienţilor. Manifestările clinice ale formei juvenile (cu debut
în copilărie sau adolescență) constau din afectarea creșterii și maturării osoase, scăderea
performanțelor școlare, modificări infiltrative.
Guşa este prezentă încă din primele stadii şi are o consistenţă caracteristică, fermă în care
se pot descrie noduli. Există și o formă atrofică, fără gușă, care poartă denumirea de mixedem
primar al adultului (denumit și idiopatic, deși etiologia autoimună este evidentă). Tiroida nu este
palpabilă iar funcția tiroidiană este grav afectată.

Explorări de laborator şi paraclinice

Explorările de laborator necesită analize hormonale: TSH, fT4 dar diagnosticul pozitiv este
dat de titrul crescut al anticorpilor tiroidieni. Scintigrafia nu este necesară dar poate evidenţia un
aspect caracteristic, heterogen, „mâncat de molii”. Ecografie relevă frecvent un aspect
hipoecogen, putînd da detalii asupra formaţiunilor nodulare. Puncţia biopsie poate fi uneori
necesară şi evidenţiază celule limfocitare sau Hürthle.

Forme clinice
Variante ale TCH sunt considerate şi următoarele entităţi:
 Tiroidita silenţioasă („painless”). Mai frecventă la femei,debutează întotdeauna cu o formă
uşoară de tireotoxicoză tranzitorie (cu durată de 1-3 luni), urmată de o fază de eutiroidie,
apoi hipotiroidie (poate dura câteva luni) şi recuperarea funcţiei tiroidiene. Nu se descrie
sensibilitate dureroasă la nivelul lojei tiroidiene, care este mărită difuz în volum dar VSH
este uneori moderat crescut. RIC prezintă hipocaptare iar TSG nu se poate efectua.
Aproximativ jumătate din pacienţi pot dezvolta mai târziu TCH cu sau fără guşă, dar cu
hipotiroidism.
 Tiroidita postpartum – se poate prezenta clinic ca şi forma silenţioasă dar este descrisă în
primul an după o naştere sau un avort spontan (debutul tirotoxicozei este de obicei la 3-4
luni postpartum). Trebuie diferenţiată de BBG care poate debuta postpartum, dar la care
disfuncţia tiroidiană este mult mai accentuată şi se asociază oftalmopatia. Riscul de
recurenţă a tiroiditei postpartum la sarcinile următoare este mare. Administrarea de Seleniu
(200 mcg/zi) la femeile însărcinate, cu atc anti TPO pozitivi poate reduce riscul de apariție a
tiroiditei postpartum.
 Tiroidita Riedel reprezintă o variantă foarte rară de TCH cu fibroză extensivă sclerozantă
care invadează nu numai tiroida ci şi ţesuturile musculare învecinate. Clinic, tiroidita Riedel
se prezintă ca o guşă dură, lemnoasă care face dificilă evaluarea marginilor glandei tiroide
și prezintă fenomene compresive. Scintigrafia poate arăta o captare neomogenă sau
absenţa ei. Se însoţeşte şi de alte afecţiuni fibrozante retroperitoneale sau mediastinale.

Diagnosticul diferenţial
Trebuie făcut cu carcinomul tiroidian nediferenţiat sau alte forme de carcinoame tiroidiene
diferenţiate, tiroidite subacute, acute sau cu guşile netoxice din zonele endemice

Tratament
Indicaţiile de tratament sunt prezenţa guşii şi hipotiroidismul. Formele subclinice necesită
25-50 μg/zi LT4 iar hipotiroidia clinic manifestă 100-150 μg/zi LT4. În condiţile existenţei doar a
unui titru crescut de anticorpi antitiroidieni, tratamentul nu este necesar. Administrarea
preparatelor cu iod este de evitat. În fazele de tireotoxicoză din tiroiditele postpartum sau
sileţioase administrarea betablocantelor este suficientă (Propranolol 40-80 mg/zi sau Atenolol 25-
50 mg/zi). Tiroidita Riedel poate necesita tratament chirurgical, de decompresie.

79
 Tiroidita cronică poate reprezenta doar una din manifestările unei boli autoimune
multisistemice, de aceea monitorizarea pacientului pentru alte afecţiuni precum anemia
pernicioasă, insuficienţa corticosuprarenaliană, diabetul zaharat tipul I sau hipofizita limfocitară (în
special în forma pospartum) şi tratamentul lor adecvat sunt necesare.

Tiroidita subacută, granulomatoasă, de Quervain (TSA)

Reprezintă de fapt o inflamaţie acută (alte denumiri: tiroidita cu celule gigante, postvirală,
acută nonsupurativă) a parenchimului tiroidian, de cele mai multe ori în contextul unei infecţii
virale. Apare mai frecvent la femei, cu haplotipul HLA B35 şi are o evoluţie sezonieră, predominant
în anotimpurile calde. Infecţia virală (cu Coxsackie virus, Adenovirus sau altele) este constant
descrisă cu aproximativ 2-8 săptămâni înainte de debutul TSA.
Histopatologic tiroida este crescută în volum, cu reacţie inflamatorie moderată, afectând şi
capsula tiroidiană, distrucţia parenchimului tiroidian şi multiple celule gigante alături de limfocite,
histiocite, neutrofile.
Manifestările clinice debutează cu febră, frison sau subfebrilitate urmată de creşterea în
volum a tiroidei (poate apărea numai la nivelul unui singur lob) care devine dureroasă spontan şi
la palpare cu iradiere retroauriculară, la baza gâtului, în umăr sau în unghiul mandibular. Pot
apărea semne clinice de tireotoxicoză cu transpiraţii, palpitaţii, nervozitate (prin distrucţie foliculară
şi eliberare de HT).
Examenul obiectiv evidenţiază o tiroidă deosebit de sensibilă la palpare, dar fără semne de
inflamaţie locală (eritem, căldură locală). Oftalmopatia este absentă dar apare tahicardia, tremor,
accentuarea reflexelor osteotendinoase.
Explorările de laborator evidenţiază:
 fibrinogen, proteina C reactivă, VSH mult crescute (uneori VSH peste 100 mm/h);
 TSH↓, fT4 şi fT3↑ (tireotoxicoză de însoțire) în faza iniţială, după care urmează a o a doua
fază scurtă de eutiroidie. A treia faza corespunde instalării unei perioade de hipotiroidie
tranzitorie iar în ultima fază, de recuperare, se restabililește eutiroidia.
 RIC mult scăzută (functio lesa), scintigrafia imposibil de realizat;
 Ecografie: hipoecogenitate marcată a zonei afectate;
 Puncţia biposie de obicei nu este necesară (poate fi extrem de dureroasă), dar poate
evidenţia infiltraţia tiroidei cu celule gigante.
Diagnosticul pozitiv se face pe baza simptomatologiei, RIC scăzute şi prezenţei
parametrilor de inflamaţie.
Diagnosticul diferenţial trebuie să ia în considerare alte forme de tiroidite (acute, TCH),
formațiunile chistice tiroidiene, hemoragiile intrachistice, BBG şi cancerele tiroidiene.
Evoluţia este de obicei autolimitată cu restituirea funcţiei tiroidiene după 1-2 luni. Există și
forme recidivante iar hipotiroidia permanentă posttiroidită subacută apare în unele cazuri, ceea ce
impune monitorizarea funcției tiroidiene la acești pacienți cel puțin 1-3 ani.
Tratamentul constă din administrarea AINS în formele uşoare (Fenilbutazona, Paduduen,
Ibuprofen, Indometacin) pentru o perioadă de 2-3 săptămâni. Dacă nu există nici o îmbunătăţire
după 2-3 zile se trece la corticoterapie: Prednison 40 mg/zi timp de 10-14 zile, cu scăderea
progresivă a dozelor în funcţie de VSH. Tratamentul antiinflamator este necesar aproximativ 2-3
luni. Tireotoxicoza de însoţire se tratează cu betablocante şi sedative. Hipotiroidismul tranzitor nu
necesită de obicei tratament, dar dacă apar simptome, LT4 este administrată pentru o perioada
de 3-6 luni, după care se întrerupe şi pacientul se reevaluează la 4-6 săptămâni de la întrerupere.

Alte forme de tiroidite

 Tiroiditele acute, infecţioase, bacilare sau micotice cu formare de abcese tiroidiene apar
mai ales la imunodeprimaţi prin disemniare hematogenă. Germenii cei mai frecvent
implicaţi în acest caz sunt Aspergillus, Mycobacteria sau Pneumocystis dar pot fi și
germeni piogeni obișnuiți (streptococ, stafilococ) sau bacilul Koch. Există toate semnele
locale de inflamaţie: tumor, rubor, calor, dolor, functio lesa. Puncţia aspirativă pune
80
 diagnosticul şi identifică agentul patogen. RIC este scăzut, TSG necaptant, la ecografie
aspectul este hipoecogen, neomogen. VSH, proteina C reactivă, fibrinogenul au valori
crescute, apare lecucoitoza cu neutrofilie.Tratamentul se face întotdeauna cu antibiotic,
antimicotice şi/sau drenaj chirurgical în caz de abces
 Tiroidita de iradiere apare în iradierea externă a regiunii cervicale sau în hipertiroidiile la
care s-a optat pentru RIT, la 5-10 zile după administrarea I 131. Histologic apare necroză
tisulară, edem, infitrat inflamator local sau hemoragii și tromboze. Clinic apare durere
locală şi exacerbarea hipertiroidiei. Vindecarea apare spontan dar poate fi nevoie de
administrarea de AINS sau glucocorticoizi.
 Tiroidita de palpare apare după manipularea viguroasă a tiroidei în decursul examinării,
intervenţiilor chirurgicale, puncţiei aspirative sau posttraumatic (cauzate de exemplu de
centura de siguranţă în accidentele rutiere). Se manifestă clinic cu durere, sensibilitate în
loja tiroidiană şi semne clinice uşoare de tireotoxicoză tranzitorie.

TUMORILE TIROIDIENE

Nodulii tiroidieni palpabili sunt foarte frecvenţi - aproximativ 4% din populaţia generală
poate prezenta unul sau mai mulţi noduli tiroidieni. Datorită folosirii la scară din ce în ce mai largă
a ultrasonografiei ultraperformante se estimează că la aproximativ 60% din populaţie sunt
evidenţiaţi noduli tiroidieni, marea majoritate fiind infracentrimetrici, nepalpabili. Aceştia au primit
denumirea de „incidentaloame”, de cele mai multe ori sunt benigni, dar necesită urmărire,
deoarece poate apărea progresia lor spre diferite tipuri de carcinom tiroidian.

Tumori Benigne
Guşă multinodulară (sporadică), " adenom coloid "
Tiroidita Hashimoto
Chist: coloid, simplu, hemoragic
Adenom folicular: macro/microfolicular (celular)
Adenom cu celule Hürthle (oxifile): macro/microfolicular
Tabel nr. 2.6. Cauze benigne ale nodulilor tiroidieni
Incidenţa cancerului la nivelul nodulilor palpabili este de 5-10%. Cancerul tiroidian este o
afecțiune considerată rară, reprezintă 1% din tumorile maligne, cu o incidența estimată la 20-25 la
un milion de locuitori. Apare de 2-3 ori mai frecvent la femei. Principalele cauze de apariţie a
nodulilor tiroidieni sunt sumarizate în tabelul nr. 2.6 şi 2.7.
Carcinoamele diferenţiate cu origine în celula foliculară sunt cele papilare (80% din totalul
tumorilor maligne ale tiroidiei) şi foliculare (10%), cele slab diferenţiate cu origine în celula
foliculară sunt cele insulare şi înrudite. Carcinoame nediferenţiate cu origine în celula foliculară
sunt carcinoamele anaplazice (3% din totalul tumorilor maligne tiroidiene) iar carcinoamele cu
celule C sunt carcinoamele medulare (5% din cancerele tiroidiene). Alte tumori tiroidiene rare sunt
limfomul tiroidian, fibrosarcomul, teratomul, hemangioendoteliomul malign, metastaze ale altor
forme de cancere.

Tumori maligne
Carcinom papilar (CP)
Carcinom folicular (CF)
Carcinom medular (CM)
Carcinom anaplazic (CA)
Limfom primar tiroidian
Metastatic (Sân, renal etc)

81
 Tabel nr. 2.7. Cele mai frecvente cauze maligne ale nodulilor tiroidieni

Etiopatogenia tumorilor tiroidiene

Cauza majorităţii tumorilor tiroidiene rămâne necunoscută, dar o expunere în copilărie a
regiunii cervicale la doze crescute de raze X sau iradierea internă cu iod radioactiv creşte
semnificativ riscul de cancer tirodian la 10-25 de ani postiradiere. Accidentul de la Cernobîl s-a
însoțit de o creștere a numărului de CP (de 10-30 de ori față de perioada de dinainte de 1986), în
regiunile contaminate (mai ales în Belarus). Alți factori etiologici sunt deficitul și excesul de iod. În
zonele în care s-a introdus profilaxia iodată a crescut și incidența carcinomului papilar dar s-a
redus cea a carcinoamelor foliculare. Tiroidita autoimună reprezintă un factor de risc pentru
limfomul tiroidian în timp ce leziunile de tip tiroidită regăsite frecvent la contactul cu un CP ar putea
reprezenta modificări reactive și nu inductoare. Numeroase studii au evidenţiat anomalii genetice,
de tip mutaţii genice sau rearanjamente cromozomiale, în multe din tumorile tiroidiene benigne
sau maligne (descrise în tabelul nr. 2.8.).

Neo- Gene Localizare Anomalie

plasmul implicate cromozomială genetică/implicație
frecvent prognostică
Nodul Receptorul 14q31 Mutaţie punctiformă
toxic TSH activatoare
autonom

Subunitatea 20q13.2 Mutaţie punctiforme

Gs-alfa

Adenom H-RAS 11p15.5 Mutaţii punctiforme

folicular K-RAS 12p12.1
N-RAS 1p13.2
Carcinom RET/PTC 10q11.2 Rearanjamente de tip
papilar inversii, translocaţii/evoluție
favorabilă
TRK 1q 23 Rearanjamente
(NTRK1)
BRAF 7 Mutaţii activatoare/risc de
recurență
Carcinom PAX8- 2q13, 3p25 Translocaţie/invazie
folicular PPAR γ1 vasculară frecventă, apare
la tineri
H-RAS 11p15.5 Mutaţii punctiforme
K-RAS 12p12.1 activatoare/metastaze la
N-RAS 1p13.2 distanță
Carcinom p53 17p13 Mutaţii punctiforme, deleţii,
anaplazic inserţii

BRAF 7 Mutaţii activatoare

Carcinom RET 10q11.2 Mutaţii punctiforme

medular

Tabel nr 2.8. Modificări genetice în tumorile tiroidiene

82
 Manifestări clinice, explorări paraclinice și de laborator
Pentru diferenţierea nodulilor maligni de cei benigni este nevoie de o anamneza şi un
examen fizic minuţios dar şi de completarea acestora cu ecografia tiroidiană, scintigrafia în unele
cazuri şi mai ales de puncţia biposie cu ac fin – investigaţia considerata „gold standard”-ul în
identificarea nodulilor maligni.
Principalele caracteristici fizice şi anamnestice care pledează pentru malignitate în
contextul unui nodul tiroidian sunt:
 Vârsta – sub 20 de ani sau peste 60 de ani;
 Sexul masculin;
 Iradierea în regiunea capului sau gâtului în copilărie sau adolescenţă;

 Iradierea totală accidentală sau în scop terapeutic (de exemplu pentru transplantul
medular);

 Istoric familial pozitiv pentru carcinom tiroidian sau neoplazie endocrină multiplă;

 Creştere rapidă a nodulului sau creșterea volumului acestuia sub tratamentul cu HT;

 Apariţia recentă a disfoniei (prin paralizia corzilor vocale), dispneei sau disfagiei;

 La palpare: nodul neregulat (margini imprecis delimitate), imobil (fixat de țesuturile

adiacente), de consistenţă fermă sau dură;
 Adenopatie laterocervicală.

Descrierea rezultatelor citologice ale puncţiei biopsie cu ac fin precum şi trăsăturile

ecografice ale unui nodul care ridică suspiciunea de malignitate sunt prezentate în capitolul
explorarea tiroidei in vivo. La tireoscintigrafie nodulii maligni sunt noduli reci, necaptanți. Nodulii
hipercaptanți sunt, cu extrem de rare excepții, benigni. Scintigrafia nu mai este considerată o
metodă sensibilă de diferențiere a nodulilor benigni de cei maligni, locul ei în algoritmul
investigațiilor nodulilor tiroidieni a fost luat de FNAB. Se mai pot folosi CT, RMN, scintigrafia
întregului corp, dozarea tireoglobulinei și calcitoniei
Din punct de vedere clinic un algoritm de abordare a pacienţilor cu noduli tiroidieni este
prezentat în figura 2.7.

83
 Figura 2.7.Algoritm de diagnostic şi urmărire a nodulilor tiroidieni –
adaptat după Gardner DG, Shobank, Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology ediţia a 8-a

Carcinomul papilar (CP)

Cel mai frecvent se prezintă clinic ca un nodul solitar, ferm, necaptant, “rece” la TSG, solid
la ecografie sau cu mici zone de ramolire, hemoragie. Poate apărea şi într-o guşă multinodulară
sub forma unui nodul dominat cu structură net diferită de restul nodulilor şi glandei. La copii poate
debuta cu adenopatie laterocervicală. Carcinomul papilar este înalt diferenţiat şi radiosensibil.
CP asociază în proporţie variabilă papile şi foliculi, contingentul folicular putând deveni
predominant sau chiar exclusiv. Papilele CP sunt structuri ramificate, ce au un ax conjunctivo-
vascular şi un înveliş unistratificat. Celulele prezintă modificări nucleare caracteristice (mari, palizi,
cu incluziuni intranucleare caracteristice) şi alte semne inconstante: mod de creştere invaziv,
calcosferite şi stroma fibroasă.
Se extind mai ales prin invazie locală şi limfatică, dar cresc foarte încet. La persoane în
vârstă pot deveni mai agresive, invadând traheea şi ţesutul muscular adiacent ulterior diseminând
în plămân, os, SNC.
Celulele tumorale pot secreta tireoglobulină ce poate fi folosită ca marker al eficienţei
terapeutice sau recidivei.

Carcinomul folicular (CF)

Vârsta de apariţie este în general în jur de 50 de ani, mai precoce pentru formele
încapsulate, cu un raport pe sexe de 1,5:1 în favoarea sexului feminin.
84
 Frecvenţa carcinomului folicular este în scădere constantă; conform ultimelor statistici, el
reprezintă 5-10% din totalitatea carcinoamelor tiroidiene. Această diminuare se poate datora
instituirii profilaxiei cu iod – zonele în care există carenţe iodate sunt zone în care CF apare cu
predilecţie.
Clinic, modul de prezentare se aseamănă cu al CP sau cu cea a unui adenom folicular –
diagnosticul diferenţial cu acesta nefiind posibil citologic, ci doar în condiţiile evidenţierii invaziei
capsulare şi vasculare. Celulele tumorale au morfologia foarte apropiată de a celor normale cu
excepţia variantelor CF (de exemplu carcinomul oncocitar, cu celule oxifile sau cel cu celule clare),
iar nucleii sunt măriţi de volum, rotunzi, nucleolaţi. Extensia tumorală se face centrifug, prin
ruptura limitată a capsulei ce delimitează nodulul, apoi prin extensie din aproape în aproape.
Celulele tumorale îşi păstreaza capacitatea de sinteză a TG şi chiar a HT, de aceea metastazele
hiperfuncţionale sunt întotdeauna ale unui CF. Deşi mai agresiv ca şi CP, răspunde totuşi la
terapia cu iod radioactiv. Diseminarea carcinomului folicular se face mai ales pe cale hematogenă
cu metastaze osoase, pulmonare, cerebrale.

Carcinomul medular (CM)

Are originea în celulele C (sau parafoliculare). Acestea iau naştere din crestele neurale,
migrează în corpul ultimo-branhial care le va servi drept vector pentru încorporarea în lobii
tiroidieni. Nu vor încorpora iodul radioactiv. Pot secreta ACTH, VIP, prostaglandine, serotonina,
antigen carcino-embrionar, dar principalul produs de secreţie al celulelor C este calcitonina (CT).
Este un hormon cu efect hipocalcemiant prin diminuarea resorbţiei osoase osteoclastice şi
reglarea excreţiei urinare a calciului. Secreţia calcitoninei serice este stimulată de Pentagastrină
(PG), produs ce poate fi utilizat în clinică pentru stimularea secreţiei de CT.
CM reprezintă aproximativ 4-5% din cancerele tiroidiene, cu un raport egal pe sexe. Vârsta
de depistare este foarte variabilă: 50 de ani pentru forma sporadică, mai precoce pentru formele
familiale. Se descriu două forme clinice :
 CM sporadice – aproximativ 75% - unilaterale;
 CM familiale – aproximativ 25%, ereditare, cu transmitere autozomal dominantă (mutații
germinale activatoare ale protooncogeni RET) având la rândul ei două forme :
o o formă de CM izolat, fără poliendocrinopatie, sau CM-F,
o o formă asociată unei neoplazii endocrine multiple (NEM) de tip II (a sau b):
 NEM IIa cuprinde: CM tiroidian bilateral, feocromocitom bilateral, precedat de
o hiperplazie a medulosuprarenalei, hiperparatiroidism (mai curând
hiperplazie decât adenom).
 NEM de tip IIb este foarte rar şi cuprinde: CM bilateral, apărut precoce (în
90% din cazuri înainte de 20 de ani) şi cu evoluţie rapidă, feocromocitom (în
50% din cazuri), dismorfism (anomalii de tip marfanoid sau scheletice),
anomalii ale fibrelor nervoase: neuromatoză digestivă (sindrom pseudo-
Hirschprung), bucală sau gingivală (Sindromul Gorlin). Nu există
hiperparatiroidism. Sindromul NEM tip IIb pare a fi cel mai adesea sporadic
(mutaţii „de novo”).
Este recomandat ca diagnosticul de CM să se facă preoperator, deoarece tumora necesită
o extirpare chirurgicală extinsă de primă intenţie, ce trebuie efectuată de o echipă specializată. De
altfel, poate exista riscul unui feocromocitom neidentificat, ce poate antrena riscuri anestezice
majore. Acest diagnostic preoperator se face prin examenul citologic sau prin dozajul CT serice
bazale şi după stimulare cu pentagastrină. Măsurarea CT serice de rutină în evalularea nodulilor
tiroidieni se practică în multe centre medicale, cu toate că există multe cazuri fals pozitive.
Celulele tumorale sunt poliedrice, fusiforme sau rotunjite, arhitectura tumorală este variabilă
iar stroma, în cantitate şi repartizare foarte inegală, este fibro-hialină, conţinând plaje de substanţă
amiloidă (Roşu Congo pozitiv), cu calcificări frecvente.
Diagnosticul citologic sau morfopatologic de CM impune screeningul clinic şi paraclinic
pentru unul din sindroamele familiale dar şi căutarea mutaţiilor în proto-oncogena RET.
CM metastazează limfatic (cervical şi/sau mediastinal), în ficat, plămân, os.

85
 Carcinomul anaplazic(CA)
Tumora apare la bolnavi în vârstă, cu o netă predominanţă feminină. Se prezintă ca o masă
cervicală de dimensiuni mari, cu fenomene compresive locale răspunzătoare de disfagie şi
dispnee. Uneori este vorba de un nodul tiroidian cunoscut, care nu şi-a schimbat caracterele de
mai mulţi ani şi care brusc începe să crească, mărindu-şi rapid volumul, însoţit uneori de o
infiltraţie cervicală. Rareori primul semn clinic este apariţia metastazelor limfonodulare şi/sau
pulmonare.
Din punct de vedere histopatologic, tumorile sunt compuse parţial sau în totalitate din celule
nediferenţiate, Carcinoamele nediferenţiate sunt formate în proporţie variabilă din celule fusiforme,
celule gigante şi/sau poligonale care sunt în toate cazurile foarte atipice şi au numeroase mitoze.
CA are un prognostic rezervat, nu captează I 131, este radiorezistent, cu recidive locale post-
operatorii rapide. Se impune diagnosticul diferenţial, prin puncţie biopsie, în primul rând cu tiroidita
lemnoasă Riedl dar şi cu limfomul tiroidian, sau cu alte cauze de noduli tiroidieni unici sau multipli.

Limfomul tiroidian
Ţesutul limfoid, absent în tiroida normală, apare în cursul diferitelor afecţiuni precum guşa
nodulară, unele tumori epiteliale, dar mai ales în cursul tiroiditelor cronice. Limfomul tiroidian poate
fi primar, caz în care există întotdeauna o tiroidită cronică floridă sau dezvoltat în contextul unui
limfom generalizat. Tratamentul asociază cel mai adesea intervenţia chirurgicală, chimioterapia şi
radioterapia.
Tratamentul cancerului tiroidian
Prima etapă în tratamentul oricărei forme de carcinom tiroidian diferenţiat (CP şi CF) este
intervenţia chirurgicală. Aceasta poate fi de tip lobectomie cu istmectomie, în formele cu risc foarte
redus (microcarcinoamele papilare, cu dimensiuni sub 10 mm) sau tiroidectomia totală sau
cvasitotală (se prezervă nervii recurenţi şi vascularizaţia paratiroidelor). Poate fi necesară disecția
ganglionilor din compartimentul central al gâtului. Uneori (mai ales la cazurile cu citologie
preoperatorie incertă sau suspectă) se impune efectuarea intraoperatorie a examenului
histopatologic extemporaneu.
În urma examenului histopatologic complet, în asociere cu alți factori de prognostic, fiecare
caz se încadrează în unul din următoarele grupe de risc:
 Risc foarte scăzut: carcinoame diferențiate, sub 1 cm fără extensie capsulară sau
metastaze limfatice.
 Risc crescut: boală persistentă documentată (rezecție incompletă) sau risc de
recurență.
 Risc scăzut – toate celelalte forme.
În caz de tumori multifocale sau de dimensiuni mari și histologie puțin diferențiată, dacă nu
s-a efectuat la prima intervenție, se va reinterveni pentru totalizarea tiroidiectomiei.
Pentru toți pacienţii, cu excepția celor din grupa de risc foarte scăzut, se indică, în scop
diagnostic dar și pentru reducerea ratei recurenţelor, ablaţia cu iod radioactiv. Acesta distruge prin
emisia de radiaţii beta, cu lungime de undă redusă, atât ţesutul tiroidian restant cât şi eventualele
resturi tumorale locale sau la distanţă. Doza utilizată este de 30 mCi (pentru grupa de risc scăzut,
sub 18 ani) sau 100 mCi, ( pentru cei cu risc crescut), de aproximativ 10 ori mai mare decît doza
utilizată pentru tratamentul hiperfuncţiei tiroidiene. În vederea ablației se impune o dietă săracă în
iod și creșterea nivelului TSH peste 30 mUI/L realizată fie prin întreruperea tratamentului cu HT cu
3-4 săptămâni înainte de I131, fie prin administrarea a două doze de 0,9 mg de TSH recombinant și
administrarea iodului radioactiv la 48 de ore. La 3-5 zile de la administrarea dozei de ablație se
efectuează scintigrama întregului corp (whole body scan- WBS).
Prin ablaţia cu iod radioactiv se urmăreşte pe lângă distrugerea focarelor restante,
creşterea sensibilităţii urmăririi pe termen lung a pacienţilor operaţi. Astfel, o creştere a valorilor
TG la un pacient operat şi iradiat ridică suspiciunea unei recurenţe sau diseminări la distanţă.
Indiferent de utilizarea sau nu a ablaţiei cu I 131, toţi pacienţii operaţi pentru carcinom
tiroidian trebuie să beneficeze de tratamentul cu HT, atât pentru prevenirea simptomatologiei şi
complicaţiilor hipotiroidiei cât şi pentru evitarea efectului stimulativ al TSH asupra creşterii

86
tumorale. Inițial la toți pacienții trebuie realizată supresia TSH la valori sub 0,1 mUI/L. Ulterior, la
pacienţii din grupa de risc foarte redus, cu risc de recurență mic, terapia se poate face cu doze
care să scadă TSH la valori cuprinse între 0,5 şi 1 mUI/L, la ceilalți supresia TSH trebuie să fie
sub 0,1 mUI/L pentru 3-5 ani Supresia se realizează cu doze de 150-300 μg de LT4. Reacțiile
adverse cardiace și osoase sunt inevitabile dar eficacitatea dozelor supresive în prevenirea
recurențelor justică folosirea lor.
Urmărirea evoluției se face ulterior la 3 luni (apoi la 6-12 luni) prin ecografie tiroidiană și
dozarea tireoglobulinei în condițiile unui TSH suprimat. Dacă TG depășește 10 ng/ml, se întrerupe
din nou tratamentul cu HT, putând fi detectate recidive locale sau metastaze la distanță și se
administrează o nouă doză de radioiod de 100-200 mCi, cu efectuarea la 3 zile a WBS.
Explorarea izotopică se repetă la 6-12 luni. Trebuie ținut cont însă că dozele mari de I 131, de peste
600 mCi, pot fi responsabile de apariție unei alte forme de boli maligne (în special leucemii).
În formele cu metastaze la distanţă ce nu răspund la terapia cu I 131, se poate administra
Bleomicina, Adriamicina, Vinblastina, Methotrexat sau Cisplatin. Motesanib, o moleculă activă per
os ce acţionează ca inhibitor al receptorilor pentru VEGF şi PDGF, a adus beneficii în unele
cazuri de carcinom tiroidian diferenţiat progresiv. Sunt în studiu o serie întreagă de agenţi
terapeutici capabil să re-diferenţieze celulele tumorale, dintre aceştia acidul retinoic şi agonişti
PPAR-gamma, au cele mai încurajatoare rezultate.
CM necesită doar intervenţie chirurgicală asociată cu disecţia cervicală, dacă există semne
de metastaze ganglionare, urmată de terpie de substituție cu HT iar CA şi limfomul tiroidian -
intervenţie chirurgicală de multe ori doar paleativă asociată radioterapiei externe şi chimioterapiei.
Prognosticul carcinoamelor tiroidiene depinde de forma histologică, vârsta subiectului, sex
(prognostic mai bun la sexul feminine), calitatea actului terapeutic. Cea mai bună supraviețuire la
10 ani o are CP (80-95%), urmată de CF (50-70% în funcție de invazia minimă sau francă a
capsulei tumorale) și cele medulare cu metastaze ganglionare, (40-50%). Prognosticul cel mai
sumbru îl regăsim în CA cu o supraviețuire la 10 ani de numai 3%.

GUŞA ENDEMICĂ ŞI ALTE AFECŢIUNI DETERMINATE DE DEFICITUL DE IOD

Afecţiunile din această categorie se referă la aceea patologie determinată de deficitul

geoclimatic de iod (IDD – Iodine deficiency disorders). Ele apar în special în regiunile muntoase
ale globului unde, în trecut ca urmare a ploilor frecvente şi masive, a zăpezilor, iodul a fost “spălat
“ de la nivelul solului. Toate culturile de plante şi cereale din aceste zone nu vor încorpora iod
suficient.
Cele mai importante efecte ale unui aport inadecvat de iod sunt:
 Guşa endemică;
 Hipotiroidismul;
 Retardul mintal şi cretinismul;
 Creşterea mortalităţii neonatale şi infantile.

Guşa endemică
Termenul de “Distrofie Endemică Tireopată” a fost introdus de Ştefan Milcu în 1957 și
scoate în evidență afectarea întregului organism. Din punct de vedere clinic o creştere în volum a
lobilor tiroidieni ce depăşeşte mărimea ultimei falange a policelui se numeşte guşă.
Ca să vorbim de o guşă endemică hipertrofia tiroidiană trebuie să apară la 10% din
populaţia unei zone geografice, relativ bine delimitate prin repere geografice. Exemple: văile
Alpilor Elveţieni şi Francezi, Anzii sud-americani, Himalaya, Pirineii. În România, frecvenţa guşii
endemice este relativ mare în regiunile submontane şi montane, ca de exemplu ambele versante
ale Carpaţilor, în special pe cursurile superioare ale râurilor, Maramureş, podişul Transilvaniei şi
nordul Moldovei. Incidenţa ei este redusă în zonele de câmpie. Peste 1,5 miliarde de oameni sunt
considerați a avea risc de IDD, 10-12% din ei prezintă gușă

87
 Încorporarea iodului în sarea de bucătărie a diminuat această patologie. Cea mai bună
estimare a aportului de iod este determinarea ioduriei exprimată în micrograme/g creatinină
(necesită recoltarea urinii pe 24 ore). O valoare sub 20 μg/g creatinină se consideră un deficit
sever, valori între 20 şi 49 μg/g creatinină corespund unui deficit moderat iar cele între 50 și 99
μg/g creatinină unuia ușor. Valorile între 100-199 μg/g creatinină sunt considerate normale.

Etiopatogenia guşii endemice

Principala cauză a guşii endemice rămâne aportul exogen de iod sub 150 μg/zi, la adulți. La
acesta se poate asocia acţiunea unor substanţe cu efect guşogen, numai în condiţiile unui aport
suboptimal de iod sau dacă administrarea lor este îndelungată. Dintre ele amintim:
 Substanţe cu efect guşogen direct care:
o Inhibă transportul iodului în tiroidă: percloratul, tiocianaţii şi izotiocianaţii;
o Interferă cu organificarea iodului sau cu reacţiile de cuplare: compuşi fenolici,
disulfidici şi goitrina;
o Interferă cu proteoliza TG şi eliberarea HT: iodul anorganic în exces, litiul.
 Substanţe cu efect guşogen indirect, prin creşterea ratei metabolismului HT:
o Soia,
o Produşi fenilici policlorinaţi şi polibrominaţi.
Plante cu efect guşogen sunt cele din familia Brassicacae (varză, conopidă) prin conţinutul
în tioglicozide sau tuber casava (maniocul) prin conţinutul în tiocianaţi şi precursorii săi glicozidele
cianogene.
Relativ recent s-a pus în evidenţă rolul deficitului de seleniu asupra metabolismului HT şi
posibil asupra glandei tiroide prin:
 Afectarea funcţionării deiodinazei tipul I (o selenoproteină);
 Reducerea glutation peroxidazei care detoxifică H 2O2, abundentă în celula foliculară, cu
posibilă promovare a apoptozei.
În apariția gușii mai pot interveni și pierderea urinară sau prin materii fecale de HT și iod
(sindrom nefrotic, enterocolite); perioadele cu necesar crescut de iod (sarcină, alăptare,
pubertate); creșterea proteinelor serice (hiperestrogenism, sarcină, folosirea de anticoncepționale)
sau deficitele de vitamina A sau fier.
În sens strict, guşa corespunde creşterii numărului şi volumului foliculilor tiroidieni. Această
hiperplazie parenchimatoasă apare în urma unei stimulări prin intermediul TSH-ului, determinată
de diminuarea absolută sau relativă a nivelului circulant al hormonilor tiroidieni (diminuarea
producţiei de T4 şi sinteza preferenţială a T3) datorată privării cronice de un aport normal de iod.
Mai sunt implicate iodoproteine, iodolipide, factori de creștere locali precum EGF sau IGF-1
(promovează formarea gușii) sau TGF (inhibă gușogeneza).
În plan morfologic, se observă o hiperplazie şi o hipertrofie celulară, rarefierea coloidului,
hipervascularizaţie (etapa hiperplazică). Ulterior foliculii tiroidieni cresc și acumlează coloid (stadiul
de gușă coloidă). Cu timpul însă prin epuizarea unor porţiuni din tiroidă aceasta va conţine atât
zone hipetrofice, ce pot deveni în condiţiile creşterii aportului de iod autonome, cât şi zone
atrofice, degenarative, precum şi zone de aspect normal (stadiul de guşă adenomatoasă). În
această fază se observă și fibroză, hialinizare, calcificări.
Dacă la copii şi persoanele tinere, guşa este întotdeauna difuză, la persoanele adulte,
tiroida mărită de volum conţine şi noduli tiroidieni. Aceştia reprezintă individualizarea unuia sau
mai multor teritorii încapsulate, în cadrul unei guşi până atunci difuze (proliferare hiperplazică a
unor grupuri de foliculi).

Manifestări clinice
Anamneza trebuie să urmărească locul de provenienţă al pacientului (din zona cunoscută a
fi endemică), eventualul consum de substanţe sau medicamente guşogene, momentul apariţiei şi
ritmul de creştere al guşii.
În majoritatea cazurilor, o guşă redusă în dimensiuni, la o persoană tânără, nu determină
apariţia unor acuze subiective, în afara aspectului estetic. Senzaţia de “nod în gât” sau disconfort

88
în regiunea cervicală anterioară, tulburări de deglutiție sau dispnea sunt prezente în gușile de
dimensiuni mari.
Examenul clinic prin inspecţie şi palpare trebuie să precizeze poziția, mărimea guşii,
prezenţa nodulilor, consistenţa lor şi a tiroidei în ansamblu, mobilitatea, sensibilitatea dureroasă,
prezenţa ganglionilor limfatici laterocervicali și a fenomenelor compresive. Conform OMS,
clasificarea guşii cuprinde:
 Stadiul 0 -fără guşă.
 Stadiul I - guşă palpabilă.
o Ia - guşa nu este vizibilă în poziţa normală a capului.
o Ib – guşă vizibilă la extensia capului.
 Stadiul II - guşă palpabilă şi vizibilă în poziţa normală a capului, nu depășește marginea
internă a mușchiului sternocleidomastoidian
 Stadiul III – guşă foarte mare, vizibilă de la distanţa, depășește marginea internă a
mușchiului sternocleidomastoidian, se extinde până la marginea inferioară a gâtului
respectiv cartilajul tiroidian.
 Stadiul IV – guşă gigantă.
Consistenţa unei guşi sau a nodulilor poate fi moale, elastică, fermă sau dură. Hipertrofia
poate afecta tiroida în totalitate sau poate cuprinde doar un lob (guşă lobară). Din punctul de
vedere al localizării ea poate fi situată la nivel cervical (cel mai frecvent), lingual (la baza limbii),
plonjantă (migrare intratoracică, nu se poate palpa polul inferior), mediastinală (retrosternală, de
obicei fără conexiuni cu tiroida cervicală). Mobilitatea gușii cu deglutiția este de obicei păstrată iar
ganglionii loco-regionali (laterocervicali, submandibulari, sub- și supraclaviculari) absenți.

Explorări de laborator şi paraclinice

De cele mai multe ori pacientul este eutiroidian cu valori normale ale fT3, fT4, TSH sau fT3
şi TSH sunt uşor crescuţi şi fT4 scăzut; anticorpi anti TPO, anti TG, anti TSH –R sunt negativi.
RIC are valori crescute (tiroidă “avidă” de iod) iar TSG evidenţiază un aspect pestriţ,
heterogen. Ecografia tiroidiană reprezintă cea mai sensibilă metodă de evalulare a volumului
tiroidian, de identificare şi urmărire a eventulilor noduli. Uneori este nevoie şi de alte metode
imagistice: radiografie toracică, RMN (de exemplu pentru regiunea mediastinală).

Diagnostic diferenţial
Se face în primul rând cu alte guși sporadice (acestea apar în zone cu aport de iod
suficient, datorită unor procese autoimune, substanțe gușogene, medicamente sau chiar exces de
iod). Diagnosticul diferențial al gușii endemice se face și cu tumori benigne (în special adenomul
toxic) sau maligne tiroidiene, în cazul în care după o evoluţie îndelungată în guşa difuză apar unul
sau mai mulţi noduli tiroidieni, dar și cu alte formațiuni tumorale apărute în regiunea cervicală
(chist de duct tireoglos, adenom paratiroidian, lipom, chist dermoid etc). Apariţia durerii locale
pune în discuţie o tiroidită acută sau subacută. Tiroidita cronică se deosebeşte în primul rînd
printr-o consistenţă mai fermă iar anticorpii antitiroidieni sunt pozitivi.

Evoluţie şi complicaţii
O creştere marcată în volum a tiroidei poate determina fenomene compresive:
 traheale (cu dispnee, tuse seacă, tiraj, cornaj);
 esofagiene (disfagie);
 venoase locale (accentuarea circulaţiei colaterale cervico-toracice, edem ale feţei);
 arteriale;
 nervoase (sindromul Claude Bernard Horner).
Dezvoltarea guşii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parţială a aperturii
toracice, ducând uneori la obstrucţia circulaţiei venoase, astfel încât dacă pacientul este rugat să
ridice braţele deasupra capului, această manevră îngustând şi mai mult apertura toracică va duce
în câteva minute la distensia venelor jugulare interne şi apariţia pletorei faciale (semnul

89
Pemberton). O altă complicaţie care poate apărea în orice stadiu de dezvoltare a unei guşi
este inflamaţia ei, denumită strumită.
Nodulii din guşa endemică pot suferi una din următoarele transformări:
 transformarea toxică a unuia dintre noduli – apare mai ales prin aport excesiv de iod:
administrarea unor medicamente cu conţinut crescut, substanţe de contrast sau
suplimentarea iodului în alimente şi apă.
 transformarea chistică poate interveni adesea, evoluţia ei ducând la:
o chisturi seroase adevărate, formate prin coalescenţa macrofoliculilor al căror perete
s-a rupt şi regresează;
o chisturi sero-hemoragice (hematocelul tiroidian). Se constată creşterea brutală a
volumului unuia dintre noduli, adesea acut, dureros, prin ruperea capilarelor şi
pătrunderea sângelui în ţesutul conjunctiv edemaţiat.
 transformare malignă (foarte rar, poate apărea carcinomul folicular)

Tratament
Pentru reducerea volumului guşii simple sau pentru oprirea creşterii acesteia se poate
recurge la:
 tratament conservator: cu iod, HT sau combinat;
 intervenţie chirurgicală;
 mai rar, administrarea RIT.
Doza de iod recomandată în tratamentul guşii endemice, sub formă de iodură de potasiu,
este între 100 şi 300 mcg/zi, această terapie fiind indicată numai în guşile recente,
oligosimptomatice, difuze şi la vârste tinere (100-200 mcg/zi la copii, adolescenţi, 200-300 mcg/zi
la adulții tineri, în sarcină sau lăuzie). Durata tratamentului este între 6 și 18 luni în funcție de
răspunsul terapeutic. Principala complicaţie a acestei terapii este declanşarea unei hipertiroidii
prin autonomie tiroidiană, în special la persoanel vârstinice.
HT sunt administraţi pentru supresia secreţiei de TSH, care se realizează cu doze cuprinse
între 0,1 şi 0,2 mg/zi (mai ales la vârstnici se începe cu doze mici de 12,5-25 μg/zi). Tratamentul
este indicat în guşile recente (endemice sau sporadice), mai ales dacă se asociază cu
hipotiroidie, unde răspunsul terapeutic este maxim, cu reducerea semnificativă a volumului
tiroidian (cu 30-40%), dar trebuie să dureze aproximativ un an. O altă indicație o reprezintă lipsa
de răspuns la administrarea preparatelor de iod. Se poate folosi şi terapia combinată: HT + iod.
(75 -150 μg/zi LT4 și 100-200 μg/zi iod, de exemplu preparatul Jodthyrox cu 100 μg T4 și 100 μg
iod). Se acționează astfel atât asupra hipertrofiei cât și hiperplaziei tiroidiene și se previne
scăderea conținutului de iod intratiroidian (poate apărea daca se administrează numai HT). La
persoanele vârstnice şi cu afecţiuni cardiace nu se poate obţine întotdeauna o supresie adecvată
a TSH cu HT, fără apariţia efectelor adverse.
Tratamentul chirurgical se indică numai în condiţiile prezenţei fenomenelor compresive sau
a suspiciunii de malignizare (clinică sau la puncţie biopsie). Profilaxia recidivelor
posttiroidectomie se face prin administrarea LT4 în doze de substituție la care se asociază
preparatelor de iod
Guşa endemică poate beneficia şi de tratament cu iod radioactiv pentru reducerea
volumului guşii, în special la persoanele în vârstă, cu contraindicaţii pentru terapia chirurgicală
sau cu HT, pe considerentele prezenţei afecţiuniilor cardio-vasculare.

Cretinismul endemic (CE) şi alte forme ale IDD

Termenul a fost introdus înainte de descrierea hipotiroidiei congenitale şi de aceea există
confuzii între acest termen şi cel de mixedem congenital. Tablourile clinice ale celor două entităţi,
deşi se suprapun în mare parte, nu sunt totuşi identice.
Cretinismul endemic desemnează un sindrom neurologic congenital ce apare la cel puţin
1% din locuitorii unei zone în care apare şi guşa endemică. Există trei forme:
1. Forma neurologică manifestată prin:
o surditate sau surdo-mutitate;

90
 o tulburări neurologice cu spasticitate, contracturi ale membrelor şi tulburări de
coordonare;
o strabism;
o retard mintal sever;
o de cele mai multe ori guşă.
2. Forma mixedematoasă prezintă:
o retard mintal dar mai puţin sever decât în forma neurologică;
o retard de creştere,
o dismorfism facial cu macrocefalie, facies caracteristic;
o modificări scheletice (digenezie epifizară), tulburări de dentiţie;
o mixedem cu TSH mult ↑, fT4 ↓ şi atrofie tiroidiană
3. Forma mixtă
Dezvoltarea incompletă a cohleei, neocortexului cerebral şi a corpus striatum (mai ales
putamen şi globus pallidus), datorită lipsei de iod între săptămânile 12 şi 30 de dezvoltare
intrauterină sunt răspunzătoare de apariţia manifestărilor neurologice. Pentru această ipoteză
pledează corelarea severităţii manifestărilor neurologice cu deficitul iodat şi reducerea numărului
de cazuri cu această patologie, odată cu suplimentarea adecvată a iodului în alimente şi/sau apă.
Pentru formele mixedematoase cu atrofie tiroidiană, deficitul de iod se manifestă mai târziu
în timpul sarcinii şi postnatal. Există şi alţi factori ce pot contribui la aceste manifestări: deficitul
de seleniu, consumul constant şi exagerat de tiocianţi (cassava) şi posibil intervenţia unor
mecanisme imunologice.
Aportul insuficient de iod în perioada sarcinii poate determina retard mintal ca unică
manifestare sau modificări neurologice discrete iar mortalitatea infantilă şi neonatală este mult
mai crescută în zonele endemice.

Profilaxie şi tratament
HT sunt indicaţi numai în contextul existenţei hipotiroidiei sau a unei guşi voluminoase.
Pentru prevenirea IDD, OMS are următoarele recomandări în ceea ce priveşte necesarul
zilnic de iod exprimat în micrograme sau mcg:
 copii pînă la 5 ani: 90 mcg/zi;
 copii 6-12 ani 120 mcg/zi;
 adulţi 150 mcg/zi;
 femei însărcinate sau care alăptează 250 mcg/zi.
Deficitul sever de iod apare în cazul în unui aport sub 20 mcg/zi dar chiar şi un deficit ușor
de iod (aport de iod între 50 şi 90 mcg/zi) se poate însoţi de creşterea în volum a tiroidei şi
dificultăţi în procesele de învăţare la copii.
NB: În zonele cu iod suficient aceste modificări pot apărea şi în condiţiile în care femeia
însărcinată nu creşte aportul de iod pe această perioada, corespunzător necesarului crescut.
Suplimentarea iodului în alimentaţie se poate face prin:
 Iodarea sării: introducerea a 20-50 mg de iod/kg clorură de sodiu, sub forma iodurii de
potasiu sau KIO3. Este necesară și iodarea sării folosită pentru furajele animalelor și în
industria alimentară.
 Folosirea de ulei iodizat (injectabil sau per os) sau tabletelor de iodură de potasiu în
perioadele cu necesar crescut, prin administrare:
o săptămânală (tablete de 1 mg: ½ tb/săptămână până la 6 ani; 1tb/săptămână între
7 şi 14 ani, 2 tb/ săptămână la gravide şi lăuze),
o zilnică (tablete de 100-200 mcg).
 Iodarea apei potabile și de irigații.
Se impune monitorizarea suplimentării adecvate cu iod la nivel populaţional prin
determinarea periodică a ioduriei, valorilor TSH şi volumului tiroidian la un număr mare de
persoane din diferite regiuni.

Funcţia tiroidei în bolile nontiroidiene

91
 La pacienţii internaţi cu diferite boli nontiroidiene severe, în special la cei care necesită
terapie intensivă, apar frecvent diferite modificări ale hormonilor tirodieni periferici şi ale TSH. În
primul rând se descrie o inhibare a 5’ deiodinazei cu reducerea consecutivă a T3. La aceasta se
poate asocia o scădere a T4 şi chiar a TSH. Pacienţii erau consideraţi eutiroidieni (sindromul mai
poate fi regăsit cu denumirea de “euthyroid sick syndrome”), deşi de fapt se pare că există o
hipotiroidie centrală dobândită, având un caracter adaptativ de reducere a catabolismului tisular
excesiv. Cauza acestor modificări este complexă: glucorticoizii endo- şi exogeni pot contribui la
inhibarea 5’ deiodinazei periferice, administrarea medicaţiei care influenţează dozările hormonale,
citokinele eliberate etc. Tratamentul acestor pacienţii cu HT nu a adus beneficii.

Sindroamele de rezistenţă la hormoni tiroidieni sau TSH

Sindromul de rezistenţă la HT (RHT) este un sindrom cu transmitere autozomal dominant care

se manifestă printr-o sensibilitate redusă a ţesuturilor ţintă la hormonul activ T3. Se suspicionează
în situaţia în care, la o persoană fără medicaţie, atât fT4 cât şi fT3 sunt crescute, dar TSH este
normal sau doar puţin crescut iar administrarea de doze suprafiziologice de T4 sau T3 nu se
însoţeşte de o supresie adecvată a TSH. Clasificarea clinică cuprinde:
 Rezistenţa periferică;
 Rezistenţa hipofizară;
 Rezistenţa generalizată.
Din punct de vedere clinic pot apărea semne clinice de hipo- sau hipertirodie sau pacientul
poate să nu aibă nici un semn clinic. Cele mai frecvente semne şi simptome sunt:
 Guşa;
 Deficitul de atenţie şi hiperactivitate (ADHD);
 Disfuncţii emoţionale;
 Infecţii recurente ale urechii şi gîtului.
Mai pot apărea:
 Tahicardia;
 Întârziere în maturarea osoasă;
 Hiperkinezie;
 Tulburări de învăţare;
 Retard mintal (IQ<70);
 Statură mică şi BMI redus.
Diagnosticul diferenţial se impune în primul rînd cu adenomul hipofizar secretant de TSH
dar şi cu defectele în transportul HT (de exemplu: hipertiroxinemia disalbuminemică familială,
excesul de TBG etc). Majoritatea pacienţilor nu necesită tratament, dar în cazurile în care
rezistenţa este mai accentuată în periferie decât la nivel pituitar, administrarea HT poate fi
benefică. De evitat folosirea ATS care poate înrăutăţii simptomatologia!
Sindromul de rezistenţă la TSH se transmite autozomal dominat sau recesiv şi în mod
caracteristic prezintă o tiroidă hipoplazică cu TSH crescut, fT4 şi fT3 cu valori normale sau foarte
puţin scăzute.
Există trei fenotipuri:
 Forma cu afectare parţială a funcţiei receptorului, pacienţii rămân eutiroideni datorită
creşterii TSH.
 Forma cu afectare funcţională mai severă determină hipotiroidie subclinică.
 Absenţa totală a funcţiei receptorului cu hipotiroidism sever.
Tratamentul este indicat numai în ultimele două forme.

Afecţiunile tiroidei în sarcină

Principalele modificări fiziologice ce afectează funcţia tiroidiană la femeia gravidă sunt

reprezentate de:

92
  Dublarea concentraţiei serice a TBG (thyroxine-binding-globuline) ca urmare a stimulării de
către estrogeni a producţiei sale dar şi a reducerii metabolizării. Creşterea TBG va
determnina creşterea TT4 şi TT3 dar nu şi a fracţiunilor lor libere.
 Creşterea hCG seric care are şi o activitate slabă de stimulare a tiroidei (TSH-like). hCG
atinge un maxim la 10-12 săptămâni. În această perioada fT4 şi fT3 pot creşte uşor, de
obicei fără a depăşi limita superioară a normalului iar concentraţia TSH scade
corespunzător.
La făt, în săptămânile 10-12 de sarcină, apare TSH-ul fetal şi tiroida fetală este capabilă să
concentreze iodul şi să sintetizeze iodotironine, dar sinteza propriu zisă de HT apare de abia în
săptămânile 18-20, după care secreţia tiroidei fetale creşte constant.
Imediat după naştere TSH-ul seric la nou născut creşte la valori de 50 - 80 mU/L şi apoi
scade la 10 - 15 mU/L în decursul primelor 48 de ore, iar T3 şi T4 seric cresc şi ele la valori ce
depăşesc uşor valorile normale ale adultului.
Suplimentarea cu iod pe perioada sarcinii la femeile gravide trebuie să se facă astfel încât
aportul să nu depăşescă 300 mcg/zi. Un exces marcat de iod în sarcină poate determina guşă şi
hipotiroidism la făt iar deficitul de iod este răspunzător de apariţia cretinismului endemic sau a
retardului mintal.

Hipertiroidia în sarcină, la făt și nou-născut

Orice formă clinică de hipertiroidism poate apărea în sarcină, însă BBG reprezintă cea mai
frecventă cauză (poate complica 0.2% din sarcini). Manifestările clinice sunt aceleaşi: guşă,
oftalmopatie dar tahicardia, aspectul tegumentelor, scăderea ponderală, dispneea sau termofobia
sunt greu de diferențiat de manifestările nespecificice similare care apar în sarcină. În ultimele
săptămâni de sarcină, severitatea bolii se reduce dar poate recidiva după naștere.
În sarcină însă poate să apară şi hipertiroidismul mediat de hCG:
 Tireotoxicoza tranzitorie gestaţională, cu hipertiroidism subclinic –poate dura pâna la
sfârşitul primului trimestru de sarcină dar nu necesită tratament.
 Hiperemesis gravidarum – un sindrom ce asociază greţuri şi vărsături cu scădere
concomitentă cu mai mult de 5% din greutate. Nivelul estradiolului plasmatic şi al hCG
sunt mult crescute, în acest context apare şi tireotoxicoza. Nu necesită tratament
specific cu ATS.
 Hipertiroidismul trofoblastic — apare în cazul prezenţei molei hidatiforme (afecţiune
benignă) dar care se poate transforma în coriocarcinom. În ambele se descriu nivele
crescute ale hCG sau izoforme anormale, poate apărea şi guşa difuză şi semne clinice
de hipertiroidsm.
 Hipertiroidia gestaţională familială.
Diagnosticul de hipertiroidie în sarcină este dificil, trebuie făcut în context clinic şi paraclinic
(în primul rând TSH < 0.01mUI/L). Sarcinile mamelor cu BBG necesită monitorizare embrio-fetală
specială (frecvenţa cardiacă şi urmărirea creşterii). Hipertiroidia incorect tratată în sarcină poate
determina apariţia de:
 Avorturi spontane şi mortalitate neonatală;
 Preeclamsie;
 Naşteri premature;
 Insuficienţă cardiacă;
 Greutate mică la naştere.
Tratamentul în formele de hipertiroidie nemediate prin hCG se face cu :
 Betablocante: Atenolol 50 mg ½ -1 tb/zi, în formele uşoare, pe termen scurt, deoarece
crește riscul de avort spontan.
 ATS: este de preferat utilizarea Propiltiouracilului în doze minime (capabile să menţină fT4
la limita superioară a normalului)– cu monitorizare hormonală lunară.
 Administrarea iodului radioactiv este contraindicată.
 Ablaţie chirurgicală numai în situaţii de excepţie,de exemplu: contraindicaţii pentru ATS dar
numai după cel de-al doilea trimestru de sarcină.

93
 Hipertiroidia fetală și neonatală apare la 2% din copiii femeilor cu BBG care râmân
însărcinate (indiferent de statusul hormonal al mamei). Frecvența cardiacă fetală depășește 160
bătăi/minut și apare și gușă. Atc TSH-R care trec bariera feto-placentară sunt responsabili de
această simptomatologie. Se impune administrarea ATS la mamă. Hipertiroidia fetală poate
determina apariția retardului mintal.
La nou născut manifestările clinice sunt greutate redusă, tahicardie, iritabilitate,
hepatosplenomegalie, gușă uneori cu fenomene compresive, agitație marcată, insuficiență
cardiacă.
Dacă mama nu este sub tratament cu ATS, manifestările sunt de la naștere. Nou născuții ai căror
mame iau ATS pot fi eutiroidieni sau chiar hipotiroidieni la naștere și dezvoltă ulterior, la câteva
zile chiar săptămâni, simptomatologia descrisă (pe măsură ce ATS, care au ajuns la nou-născut,
sunt eliminate).
Indiferent de debut, boala este autolimitată, după 3-12 săptămâni, atc TSH-R materni
dispar din circulația copilului. Pe această perioadă de hipertiroidie însă este nevoie de tratament
cu PTU 5-10 mg/kgcorp/zi sau Metimazol 0,5-1 mg/kgcorp/zi, Propranolol 1 mg/kgcorp/zi în 3
prize cu dozarea frecventă a fT4 și fT3 și reducerea treptată a dozelor în funcție de răspuns.
Formele severe pot beneficia și de administrarea de glucocorticoizi sau de iod sub forma
picăturilor Lugol după începerea tratamentului cu ATS. Complicații tardive descrise:
craniosinostoză, retard de creștere, tulburări de comportament, hiperactivitate.
Mult mai rar hipertiroidia neonatală este persistentă și se datorează unor mutații activatoare
a receptorului pentru TSH sau sindromului McCune Albright. În aceste cazuri se impun măsuri
terapeutice ablative (chirurgie sau RIT).

Hipotiroidia în sarcină
Hipotiroidia clinic manifestă se însoţeşte de cicluri anovulatorii şi de avorturi spontane
recurente. În situaţia în care apare totuși o sarcină, există de asemenea riscul de:
 Preeclampsie şi hipertensiune;
 Hemoragie postnatală;
 Naşteri premature;
 Greutate mică la naştere;
 Mortalitate şi morbiditate perinatală;
 Afectarea neuropsihică şi cognitivă.
Aceasta din urmă poate să apară la făt şi în cazul în care există doar o hipotiroidie
subclinică la mamă. Femeile cu hipotiroidie tratată înainte de sarcină trebuie să crească doza de
L-Thyroxină cu 25-50%, datorită creşterii în greutate, creşterii TBG, a activităţii de tip deiodinază
placentară, transferului de T4 la făt.
Monitorizarea tratamentului se face la 4-6 săptămâni, având drept țintă menținerea TSH la
valori sub 2,5 mU/L in primul trimestru al sarcinii (același prag se recomandă și preconcepțional !!)
și ulterior pentru restul sarcinii la valori sub 3,0 mU/L. Femeile cu eutiroidie, dar cu anticorpi anti
TPO pozitivi, pot dezvolta hipotiroidie subclinică în sarcină şi au un risc mai mare de avorturi
spontane.

Nodulii tiroidieni şi guşile în sarcină

Excreţia urinară a iodului în sarcină este crescută, iodul plasmatic poate scădea datorită
transferului fetal dar şi ca urmare a creşterii cleararance-ului renal matern. Din această cauză,
apariţia guşii în sarcină este frecventă, mai ales în zonele endemice. Profilaxia cu iod în sarcină și
pe perioada alăptării este ca atare obligatorie, nu numai la femeile din zone considerate endemice
(doze de 200-250 μg/zi iod)
Apariţia unui nodul tiroidian la o gravidă, beneficiază de aceiaşi abordare diagnostică ca în
lipsa sarcinii. (excepţie RIC şi TSG care sunt contraindicate). Ca urmare a evoluţiei lente a
carcinomului tiroidian diferenţiat, în cazul evidenţierii la puncţie biopsie a unei leziuni citologice
suspecte sau maligne de cele mai multe ori intervenţia chirurgicală se temporizează până după
naştere. Dacă totuşi aceasta este necesară, semestrul II de sarcină este perioada optimă.
94
95
 GLANDELE PARATIROIDE ŞI METABOLISMUL FOSFOCALCIC

Rapel anatomic, histologic şi embriologic

Glandele paratiroide, de cele mai multe ori în număr de 4, au o localizare variabilă, în

spatele glandei tiroide, la nivelul fiecărui pol superior şi inferior al lobilor tiroidieni. Glandele
supranumerare (12-15% din populaţia normală prezintă 5 glande paratiroide) la nivel cervical sau
mediastinal, pot determina dificultăţi clinice de localizare a sursei unei hipersecreţii de
parathormon (PTH). În general o glandă paratioroidă cântăreşte între 30 şi 50 mg, având în medie
dimensiuni de 6/3/1 mm. Vascularizaţia lor este asigurată de arterele tiroidiene.
Din punct de vedere embriologic, paratiroidele superioare derivă din porţiunea dorsală a
celei de-a patra pungi brahiale, iar cele inferioare împreună cu timusul din a treia pungă brahială.
La nivel histologic, în paratiroidele normale se descriu:
 celule epiteliale principale, denumite chieff cells, cu rol de a secreta PTH;
 celule oxifile, mai mari şi cu citoplasma abundentă, în număr relativ redus (şi aceste
celule conţin PTH, probabil fiind în fază de repaus);
 celule adipoase, se acumulează cu înaintarea în vârstă.

Biosinteza şi reglarea PTH

PTH este un polipeptid alcătuit din 84 de aminoacizi, a cărui genă este localizată pe
cromozomul 11. Aceasta codifică un precursor denumit pre-proPTH, care are pe lîngă cei 84 de
aminoacizi o secvenţă pre sau secvenţa semnal, alcătuită din 23 de aminoacizi şi un reziduu
alcătuit din 6 aminoacizi, secvenţa pro. Secvenţa semnal este clivată în interiorul reticulului
endoplasmatic iar secvenţa pro la nivelul aparatului Golgi, PTH-ul matur, PTH (1-84) fiind
concentrat la nivelul granulelor secretorii intracelulare-
Orice modificare a calciului plasmatic ionic este detectată şi influențează secreția de PTH
prin intermediul unui sistem de tip feedback negativ. La nivelul celulelor principale paratiroidiene
se găseşte un receptor sensibil la calciu (CaSR), din familia receptorilor cuplați cu proteina G.
Hipercalcemia hipocalciurică familială benignă (HHFB), apare ca urmare a unor mutații
inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene.
O creştere a Ca+2 plasmatic stimulează, prin legarea la acest receptor, fosfolipaza C (PLC)
şi inhibă adenilat ciclaza (AC), creşterea fosfatidilinozitolului trifosfat (PI 3) şi reducerea
concentrației AMPc va avea un efect de inhibare a eliberării PTH. Reversul acestui fenomen se
produce odată cu scăderea Ca+2
Forma curbei doză – răspuns între PTH şi Ca ionic este reprezentată în figura nr. 1 şi
prezintă în mod caracteristic o formă sigmoidiană. Sensibilitatea celulelor paratiroidiene la
modificările calcemiei este maxima în intervalul corespunzător valorilor normale ale Ca +2 ionic (1.0
-1.3 mmol/L). Punctul de setare (set-point) este valoarea calcemiei la care inhibarea PTH este la
jumătare din valoarea maximală.

96
 Punct de setare

Figura nr. 3.1. Relaţia dintre Ca ionic şi PTH

Secreția de PTH poate fi modificată de catecolamine (acestea stimuleaza secretia de PTH

prin intermediul receptorilor beta-adrenergici) sau de ionii de Mg (hipomagneziemia prelungita
inhiba secretia PTH). Expresia genei PTH şi deci sinteza acestuia este influențată de Ca +2, dar
mai ales de 1,25 (OH)2D3. Creşterea acestei forme active a vitaminei D, inhibă dramatic
transcripţia genei PTH. Analogii de vitamina D sunt folosiți în tratamentul hiperparatiroidismului
secundar la pacienții dializați cu osteodistrofie renală.

Metabolizarea şi mecanismul de acțiune al PTH

PTH intact are un timp de înjumătățire în circulație de 2-4 minute, fiind metabolizat
predominant la nivel hepatic şi renal. Atât la aceste nivele cât şi la nivelul glandelor paratiroide,
PTH-ul intact (1-84) suferă o degradare proteolitică în fragmentul carboxiterminal (considerat
inactiv) şi cel amino terminal. PTH-ul intact şi fragmentul carboxiterminal pot fi eliberate şi de la
nivelul glandei paratiroide, ultimul putându-se acumula în insuficența renală cronică. Acțiunea
clasică a PTH se realizează prin intermediul porțiunii aminoterminale dar la ora actuală se discută
şi despre funcția fragmentului carboxiterminal şi a altor fragmente derivate din hormonul intact,
care par a nu fi metabolic inerte, avînd probabil chiar receptori proprii. Prezența concomitentă în
plasmă a acestor fragmente circulatorii şi a hormonului integru este responsabilă de dificultățiile
dozării PTH. La ora actuală, chiturile de dozare a PTH-ului integru implică metode
imunoradiometrice cu doi anticorpi specifici sau tehnici de imunochemilumininscență. Valorile
normale ale PTH cu aceste metode sunt cuprinse între 10 şi 60 pg/mL (1-6 pmol/L).

Mecanismul de acţiune al PTH

Acţiunea PTH la nivel tisular se realizează prin intermediul a două tipuri de receptori:
 Receptorii de tip 1 pentru PTH şi peptidul înrudit (PTH related peptide - PTHrp),
abundenţi la nivel renal şi osos, fac parte din superfamilia receptorilor cuplaţi cu proteina
G
 Receptorii de tip 2 cu afinitate strictă pentru PTH.
Principala funcţie a PTH este aceea de a regla nivelul plasmatic al Ca ionic printru-un efect
concertat la trei nivele:
1. Intestinal – creşterea absorbţiei de Ca +2 şi fosfor dar indirect prin stimularea sintezei renale
de 1,25 (OH)2 D3, metabolitul activ al vitaminei D (calcitriol).
2. Renal - creşterea resorbţiei Ca+2, predominant la nivelul nefronului distal, concomitent cu
scăderea resorbţiei tubulare de fosfor (mai ales la nivel proximal) şi bicarbonaţi.

97
 3. Osos – efectul este complex, direct și indirect, putând fi sumarizat în creşterea turn-overului
osos prin stimularea formării dar mai ales a resorbţiei osoase. PTH-ul determină creșterea
numărului osteoblastelor și osteoclastelor. Expunerea continuă la nivele crescute de PTH
(de exemplu în hiperparatioridism) va determină în primul rând creșterea resorbției osoase;
administrat intermitent şi în doze care să creeze concentraţii serice mari pentru 1-2 ore,
zilnic, PTH va stimula mai mult formarea osoasă. Osteoblastele au receptori ptr PTH și
reprezintă mecanismul principal prin care acesta își exercită efectul osteoformator;
osteoclastele ce induc resorbție osoase nu au astfel de receptori și vor fi recrutate și
activate de citokinele eliberate de la nivelul osteoblastelor

Hiperparatiroidismul primar (HPTP)

Etiopatogenie
Apare datorită unei secreţii excesive de PTH apărută ca urmare a:
 adenomului paratiroidian, în 80-90% din cazuri, alcătuit din celule chieff, mai rar din
celule oxifile. Poate fi unic sau multiplu;
 hiperplaziei glandelor paratiroide în 6-10%;
 carcinomului paratiroidian, rar – în 1-2% din cazuri.
Hiperparatiroidismul primar poate fi sporadic sau familial. Forma ereditară, familială poate
apărea izolat (hiperparatiroidismul fiind unica manifestare clinică) sau asociată cu alte neoplazii
endocrine în cadrul sindromului MEN 1(determinată de mutații inactivatoare ale genei de supresie
a creșterii tumorale ce codifică menina, situată pe cromozomul 11, de obicei apar tumori hipofizare
și pancreatice) sau MEN 2A (datorată unor mutații activatoare ale protooncogenei RET de pe
cromzomul 10, asociază carcinom medular tiroidian și feocromocitom). Sindromul
hiperparatiroidism-tumoră mandibulară (hyperparathyroidism jaw tumor (HPT-JT) syndrome)
apare în familiile cu tumori ale glandelor paratiroide (uneori carcinoame) în asociere cu tumori
benigne ale mandibulei.
Incidenţă medie a acestei afecțiuni este de 45/100.000 de locuitori fiind de două ori mai
frecventă la femei peste 45 de ani.
Din punct de vedere patogenic nu este vorba întotdeauna de o autonomie completă a
celulelor paratiroidiene, ci uneori doar de o deplasare la dreapta a punctului de setare la nivelul
curbei calciu ionic–PTH, responsabilă de severitatea hipercalcemiei în HPTP. Hipersecreţia de
PTH şi relativa sa nonsupresibilitate sunt determinate de masa tumorală (creşterea numărului de
celule paratiroidiene), dar şi de modificările funcţionale la acest nivel – în primul rând reducerea
expresiei receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. Mutaţii inactivatoare în
gena ce codifică acest receptor determină hipercalcemia hipocalciurică famililală benignă (HHFB),
dar mutaţii somatice sunt descrise foarte rar în adenoamele sporadice.
În adenoamele paratioridiene celulele tumorale sunt monoclonale iar modificări de tip „cîştig
de funcţie” în unele oncogene (cea mai cunoscută fiind gena ciclinei D1, CCND1, sau PRAD1 -
parathyroid adenomatous 1) sau de tip „pierdere a funcţiei” în gene supresoare a creşterii
tumorale sunt prezente încă din stadiile incipiente ca urmare a unor rearanjamente cromozomiale
sau altor modificări genetice. Cauza declanşării HPTP sporadic poate fi evidenţiată numai într-un
număr relativ redus de cazuri. Dintre acestea iradierea în zona cervicală poate constitui un factor
predispozant pentru apariţia HPTP, dar numai dacă se depăşeşte doza de 12 Gy.

Manifestări clinice
Pacienţii cu HPTP se pot prezenta clinic sub forma uneia din următoarele patru variante:
1. hipercalcemie asimptomatică detectată întîmplător;
2. hipercalcemie simptomatică;
3. în cursul evaluării pentru osteoporoză/osteopenie sau nefrolitiază;
4. sub forma osteitei fibrochistice sau crizei paratiroidiene – mai rar.
Prezentarea clinică a pacienţilor cu HPTP s-a modificat mult în ultimele decade, formele
diagnosticate tardiv cu leziuni osoase severe şi/sau litiază renală recurentă fiind înlocuite de forme
mult atenuate, oligosimptomatice.
98
 Spectrul manifestărilor clinice include atât manifestări ale hipercalcemiei cât şi alte
hipersecreţiei de PTH, distincţia clară dintre cele două nefiind totdeauna posibilă.
Hipercalcemia determină manifestări la nivel:
 Renal:
o Poliurie osmotică, polidipsie;
o Diabet insipid nefrogen;
o Nefrolitiază, nefrocalcinoză (calculi de fosfați, oxalați de Ca);
o Acidoză tubulară renală distală; infecții urinare, hidronefroză;
o Insuficienţă renală acută şi cronică.
 Gastrointestinal:
o Greţuri, vărsături uneori incoercibile,
o Anorexie;
o Motilitate intestinală redusă şi constipaţie;
o Pancreatită, ulcer peptic - dureri abdominale;
o Epulis –tumoră gingivală;
o Edentație parțială sau totală.
 Muscular şi scheletic:
o Astenie și miopatie proximală;
o artrite,
 Neurologic:
o Scăderea capacității de concentrare, depresie;
o Confuzie, astenie psihică marcată;
o Stupoare, comă – în formele severe.
 Cardiovascular:
o Scurtarea intervalului QT, aplatizarea undei T;
o Bradicardie;
o Hipertensiune.
În hiperparatiroidism pe lângă aceste semne apar şi cele determinate de excesul propiu-zis
de PTH, la care se pot asocia modificări biochimice specifice:
 Boala osoasă, expresia resorbției osteoclastice crescute determină:
o dureri osoase,
o demineralizare osoasă generalizată, osteopenie sau osteoporoză cu fracturi și
deformări osoase - osul trabecular (șold, radius) fiind mai afectat decât cel cortical
(vertebre),
o osteita fibrochistică clasică cu
 resorbție subperiostală, mai ales la nivelul falangelor,
 formarea de chisturi osase;
 apariția de tumori brune, alcătuite predominant din osteoclaste şi ţesut fibros;
 risc crescut de fracturi.
 Nefrolitiaza – apare atât datorită hipercalciuriei cât şi excesului de PTH care determină
creşterea calcitriolului;
 Hipofosfatemia şi hipomagneziemia;
 Hiperuricemia, gută sau pseudogută (condrocalcinoza dureroasă),
 Anemia;
 Acidoză tubulară renală proximală.

Explorări de laborator şi paraclinice

Evidenţierea unei valori crescute a calcemiei – peste 11 mg% - este importantă.
Simptomatologia poate fi absentă în cazul unei hipercalcemii uşoare <12 mg% (3 mmol/L), iar
aceasta poate fi doar intermitentă în stadiile incipiente ale bolii, ceea ce face necesară dozarea
repetată a calcemiei.

99
 O calcemie între 12 şi 14 mg% poate fi bine tolerată cronic dar o creştere acută la aceste
concentraţii se însoţeşte întotdeauna de simptome precum poliurie, polidipsie manifestări gasto-
intestinale şi psihiatrice. Deficitul concomitent de vitamină D (aport insuficient, expunere la raze
UV neadecvată) poate masca hipercalcemia care va deveni evidentă la corectarea
hipovitaminozei D.
Alte explorări de laborator utile pentru precizarea diagnosticului sau complicaţiilor
hiperparatiroidismului:
 Dozarea PTH prin metode adecvate – evidenţiază o valoare inadecvat crescută a acestuia
în raport cu valoarea calcemiei serice.
 Fosfatemia este scăzută (sub 0,6 mmol/L sau 2,5 mg/dl), hiperfosfaturie (peste 700 mg/24
ore)
 Calciuria crescută (peste 300 mg/24 ore) se evidenţiază la aproximativ 40% din pacienţi,
restul având valori normale. E importantă şi rata cleararance-ului Ca/creatinină care în
HPTP depăşeşte 0,02.
 Acidoză hipercloremică.
 Metaboliţii vitaminei D – datorită prevalenței crescute a deficitului de vitamina D la pacienții
cu HPTP se recomandă dozarea la toți pacienții a 25OHD; la cei cu valori scăzute (≤20
ng/mL [50 nmol/L]) este necesară substituția adecvată cu preparate de vitamina D și
reevaluare
 Markerii de resorbţie osoasă (vezi osteoporoza) nu sunt necesari pentru diagnostic, pot fi
crescuţi în formele severe.
 Creatinina serică –indică gradul de afectare a funcţiei renale.
 Densitatea mineral osoasă – poate pune diagnosticul de osteoporoza secundară. Trebuie
efectuată atât la nivelul coloanei vertebrale cât și la șold sau în 1/3 distală a radiusului.
 Radiografii osoase pentru evidenţierea resorbţiei osoase subperiostale (flange proximale,
distale, clavicule, coaste), aspectul de „sare şi piper” la nivelul calotei craniene – în special
în formele severe.
 Ecografii şi radiografii abdominale – cu scopul vizualizării eventualei litiaze renale.
Explorările paraclinice pentru localizarea sursei excesului de PTH cuprind ecografia,
tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară dar şi scintigrafia cu taliu techneţiu
seleniu-metionină, tehnețiu-99m-sestamibi (de substracție), SPECT sau MIBI-SPECT (Sestamibi-
single photon emission computed tomography) sau dozarea intraoperatorie a PTH din diverse arii
de drenaj al paratiroidelor.

Diagnosticul pozitiv şi diferenţial

Diagnosticul pozitiv se pune în condiţiile unei calcemii crescute (sau la limita superioară a
normalului) asociate unei valori crescute de PTH.
Diagnosticul diferenţial se suprapune peste etiologia hipercalcemiei. Hipercalcemia (HC)
reprezintă o problemă clinică frecventă. Etiologia hipercalcemiei este foarte variată, din punct de
vedere fiziopatologic ea poate fi determinată de: accentuarea resorbţiei osoase, de scăderea
eliminării renale, de creşterea absorbţiei la nivel intestinal a calciului sau de o combinaţie a
acestor factori. Cauzele hipercalcemiei sunt:
1. Bolile maligne, în acest context, hipercalcemia poate fi determinată de:
 PTHrp (tumori solide, leucemia adultului cu celule T);
 sinteză crescută de 1,25(OH)2 D3 (limfoame);
 secreţia ectopică de PTH (rară);
 osteoliza locală (mielom multiplu, leucemii, limfoame, , tumori solide fără
metastaze).
2. Hipercalcemia hipocalciurică familială benignă (HHFB), cu debut în copilărie dar cu
simptomatologie redusă. Apare ca urmare a unor mutații inactivatoare ale receptorului
sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene.
3. Sarcoidoza şi alte afecţiuni granulomatoase – datorită creşterii sintezei de calcitriol de către
celulele mononucleare granulomatoase.

100
 4. Anumite endocrinopatii:
 Tireotoxicoza (prin resorbție crescută);
 Insuficienţa adrenală (datorită hemoconcetrației);
 Acromegalia
 Feocromocitomul;
5. Administrarea unor medicamente:
a. Intoxicaţia cu vitamina A (resorbție osoasă crescută datorită creșterii IL 6) sau
vitamina D (crește absorbția intestinală a Ca și resorbția osoasă);
b. Diuretice tiazidice (datorată scăderii calciuriei);
c. Litiu (prin hiperparatiroidism);
d. Teofilina;
e. Teriparatida.
6. Sindromul lapte alcaline la pacienții cu ulcer (abort crescut de carbonat de Ca, alcaloză
metabolică și insuficiență renală)
7. Imobilizarea prelungită
A doua cauză de hipercalcemie, după HPTP, din punct de vedere al frecvenţei, este
reprezentată de bolile maligne. Distincţia dintre hipercalcemia paraneoplazică şi HPTP este de
obicei evidentă, totuşi în unele cazuri numai dozarea PTH poate face diferenţa. În bolile maligne,
de obicei PTH are valori nedetectabile sau deosebit de scăzute, deoarece în majoritatea cazurilor
un polipeptid înrudit cu PTH, PTH-related peptide este responsabil de hipercalcemie.
Deosebit de important este diferențierea dintre dintre HPTP şi cel secundar care uneori
poate fi dificilă. În hiperparatiroidismul secundar creşterea PTH se face iniţial în urma unui răspuns
fiziologic la scăderea calciului seric. Astfel de situații apar în
o insuficienţa renală cronică (IRC) datorită sintezei deficitare de calcitriol și
hiperfosfatemiei care va stimula direct secreția de PTH;
o scăderea aportului de calciu;
o malabsorbţie (determinată de deficitul de vitamina D, boala celiacă, chirurgie
bariatrică);
o pierderi renale de calciu, de exemplu prin administrarea diureticelor de ansă;
o inhibarea resorbţiei osoase, în special medicamentos – vezi tratamentul
osteoporozei.
Dacă însă aceasta scădere persistă un timp îndelungat apare hiperplazia glandelor
paratiroide şi modificarea punctului de setare Ca-PTH. În acest context hipersecreţia persistentă
de PTH devine autonomă și se asociază cu hipercalcemie (hiperparatiroidism terţiar).
Aspectul radiologic din HPTP trebuie diferențiat de cel din boala Paget osoasă,
osteoporoze de alte cauze, metastaze osoase.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Evoluţia este de obicei lentă, simptomatologia instalîndu-se treptat, odată cu creşterea
calcemiei. Dintre complicaţiile cronice cele mai redutabile sunt insuficiența renală cronică (IRC) şi
fracturile osoase patologice.
Complicaţia acută de temut este criza paratiroidiană, manifestată printr-o creştere marcată
a calcemiei, peste 15 mg%, însoţită de disfuncţii ale SNC (agitație psihică, delir, confuzie, comă),
greţuri, vărsături, pancreatită acută. Factorii declanşatori sunt infecţiile intercurente, infarctul într-
un adenom paratiroidian. Decesul poate apărea datorită insuficienței renale acute sau opririi
cordului în sistolă.

Tratament
Tratamentul curativ al HPTP este în esenţă chirurgical. Se poate opta pentru:
 explorarea cervicală bilaterală, cu vizualizarea celor 4 glande paratiroide în caz de
hiperplazie paratiroidiană. Se extirpă 3 paratiroide și ½ din cea de-a patra, cu
implantul subcutan al uneia dintre glandele extirpate,

101
  adenomectomie paratiroidiană - se poate realiza și minim invaziv dar necesită o
localizare foarte precisă preoperatorie a acestuia, completată de dozarea PTH
intraoperator.
Postoperator poate apărea sindromul „hungry bones” (oase avide de calciu ca urmare a
demineralizării) caracterizat prin hipocalcemie severă tranzitorie.
Există controverse legate de necesitatea intervenţiei chirurgicale la pacienţii cu HPTP şi
calcemii uşor crescute, asimptomatici sau oligosimptomatici. Indicațiile actuale pentru tratamentul
chirurgical la acești pacienți sunt:
 valori ale calcemiei cu cel puțin 1mg/dl mai mari decît limita superioara a normalului
 clearance de creatinină <60 mL/min
 osteoporoza, cu scor T<-2.5 la oricare din cele trei situsuri de determinare a densității
mineral osoase (coloana vertebrală, radius, șold) și/sau fractură de fragilitate
 vârstă sub 50 de ani
Măsurile nemedicamentoase pe care trebuie să le ia aceştia sunt:
 Evitarea imobilizării şi promovarea activităţii fizice;
 Reducerea moderată a aportului de calciu alimentar (la aproximativ 800 mg/zi).
Reducerea severă a calciului alimentar nu se indică!
 Evitarea diureticelor tiazidice şi a litiului;
 Hidratare adecvată (minim 2 litri/zi) pentru prevenirea nefrocalcinozei;
 Aport suficient de vitamina D 400-600 UI/zi.
Monitorizarea periodică în vederea evidențierii unei eventuale progresii a bolii și reevaluării
indicației de tratament chirurgical implică: măsurarea calciului seric și a creatininei anual și a
densității osoase la 1-2 ani.Terapia medicamentoasă nu este standardizată dar pot fi benefice:
 Adminstrarea preparatelor estrogenice la femeile în postmenopauză (5-10 micrograme
etinil estradiol);
 Bifosfonaţii – de exemplu alendronat sodic trihidrat 70 mg/săptămână;
 Raloxifenul, modulator selectiv al receptorilor de estrogeni – 60 mg/zi
 Cinacalcet – un preparat calcimimetic ce acţionează prin stimularea receptorului sensibil
la Ca de la nivelul paratiroidelor- 2X 30-50 mg/zi. Se folosește pentru reducerea PTH în
hiperparatiroidismul secundar din insuficiența renală.
În cazul unei calcemii de peste 14 mg% sau a unei simptomatologii severe (criza
hipercalcemică) este necesar:
 Hidratare adecvată şi rapidă, cu soluţii saline izotone, urmată de administrarea
Furosemidului 40 mg IV, la 4-6 ore, odată cu restabilirea euvolemiei.
 Ulterior se poate administra IV medicaţia antiresorbtivă: Pamidronat (Aredia 60-90 mg,
în 2 ore) sau Acid Zolendronic (4 mg, în 15 minute).
 Se mai pot folosi asociat Calcitonina administrată SC sau IM în doze de 4 UI/kgcorp/zi,
cu efect de scădere a calcemiei dar cu riscul de tahifilaxie după 48 de ore.
 Administrarea glucocorticoizilor: Hidrocortizon hemisuccinat 100 mg IV la 4-6 ore –
numai în hipercalcemiile din intoxicaţia cu vitamina D, sarcoidoză sau limfom.
 Hemodializă în insuficiență renală acută.
 Intervenţia chirurgicală pentru îndepărtarea sursei excesului de PTH se face imediat ce
starea pacientului o permite.

Hipoparatiroidismul (hPT):

Principalele cauze de hipoparatiroidismul (hPT) sunt:

o Iatrogen – postchirurgical; poate fi și tranzitor ca urmare a hiperplaziei
compensatorii a țesutului restant.
o Postiradiere cu I131;
o Idiopatic;
o Ereditar cu transmitere autozomal dominantă (mutații activatoare în gena
receptorului sensibil la Ca), recesivă (mutații în gena PTH) sau legată de X;
102
 sindromul Di George (lipsa dezvoltării perechii a 3-a brahiale, asociază
imunodeficiență, datorită absenței concomitente a timusului, malformații
cardiace și sindrom dismorfic); afecţiuni mitocondriale (se asociază cu
miopatii);
o Autoimun izolat (anticorpi anti CaSR pot fi pozitivi) sau ca parte din sindromul
autoimun pluriglandular tip I (prezintă asociat candidoză, distrofie ectodermală
şi alte afecţiuni autoimune endocrine precum şi insuficienţa cortico-
suprarenaliană primară, tiroidită cronică);
o Infiltrativ sau prin depunerea unor metale: Fe, Cu, Aluminiu;
o În septicemii cu germeni Gramm -, SIDA, şoc toxico-septic;
o Funcţional (în hipomagneziemie ca urmare a inducerii rezistenţei periferice la
acţiunea PTH şi a inhibării eliberării sale; apare în alcoolism, pierderi renale
sau gastrointestinale severe de Mg).

Manifestări clinice
Simptomatologia hipocalcemiei apare în primul rând datorită creşterii excitabilităţii neuro-
musculare, la care se adaugă disfuncţii ectodermale, cardiace şi oftalmologice. Manifestările
clinice diferă în hipocalcemiile instalate acut faţă de cele cronice.
Manifestările neuromusculare constau din apariţia tetaniei ce poate fi definită ca o stare de
contractură musculară tonică spontană. În formele uşoare apar doar parestezii şi fasciculaţii
periorale şi ale extremităţiilor. Acestea pot declanșa hiperventilație cu alcaloză respiratorie și
exacerbarea hiperexcitabilității neuro-musculare.
În formele mai severe (crizele de tetanie acută) apare anxietatea, neliniștea după care se
instalează crampele (contracturile) şi spasmele musculare precum spasmul carpo-pedal clasic dar
şi spasm laringian (manifestat prin spasm glotic, uneori cu cianoză), bronhospasm sau alte
spasme viscerale (pilorice, gastrice, esofagiene, frenice). Primele care apar sunt contracturile
simetrice ale extremitățiilor, ˶mâna de mamoș̋ (adducția policelui, flexia articulațiilor
metacarpofalangiene, hiperextensia articulațiilor interfalangiene și flexia încheieturii mâinii), apoi
apare hiperextensia gambelor și picioarelor; contractura musculaturii peribucale. Afectarea
musculaturii paravertebrale determină hiperextensia trunchiului cu opistotonus (mai rar
emprostotonus – contractură în flexie sau pleurostotonus- contractură laterală) iar trismusul apare
datorită contracturii mușchilor maseteri. Contracturile sunt dureroase. Crizele durează câteva
minute, cedează spontan sau la administrarea de calciu IV.
Hipocalcemia se poate manifesta clinic numai sub forma convulsiilor focale sau
generalizate. Scăderea cronică a calcemiei poate determina retard mental la copii (în special în
hPT sau PhPT, ca urmare a instalării precoce a hipocalcemiei) iar la adulţi demenţă şi afectare
extrapiramidală (parkinsonism, mişcări coreoatetozice) – reversibile în cele mai multe cazuri cu un
tratament adecvat. Calcificările ganglionilor bazali apar la cei hPT cronic, netratat. Edemul papilar
şi hipertensiunea intracraniană benignă au fost de asemenea descrise în hipocalcemii indiferent
de etiologie.
Alţi pacienţi cu tetanie cronică prezintă simptome mai puţin specifice precum astenie,
fatigabilitate, depresie, anxietate sau iritabilitate. Modificările psihice pot merge până la confuzie,
halucinaţii şi psihoze.
În formele latente pot fi pozitive:
 semnul Chvostek – percuţia nervului facial, la nivelul ramurii mandibulei, determină
contracţia musculaturii periorale (gradul I), a aripioarei nazale (gradul II) şi apoi a întregii
hemifeţe (gradul III).
 Semnul Trousseau – umflarea manşetei tensiometrului cu 20 mmHg peste presiunea
sistolică timp de 3 minute, se însoţeşte de apariţia spasmului carpal.
 Proba de hiperventilație - ventilație amplă, forțată timp de 3 minute declanșează criză
tetanică sau sensibilizează primele două probe.
Manifestările ectodermale constau din:
 piele uscată, cu descuamări, hiperpigmentări, exeme;
 alopecie areată, păr cu aspect uscat;
103
  unghii friabile, mate, cu linii transversale;
 dinţi hipoplazici, de aspect gălbui, striat, erodat şi defecte ale smalţului dentar;
 moniliază rebelă la tratament; afectează pielea, tractul gastointestinal şi apare în
sindromul pluriglandular autoimun.
Manifestări oculare constau din calcifierea subcapsulară a cristalinului şi apariţia cataractei.
Manifestări cardiace:
 întârzierea repolarizării şi prelungirea intervalului QT;
 disfuncţie miocardică reversibilă;
 insuficienţă cardiacă congestivă, fibrilație ventriculară sau alte aritmii în unele situaţii.

Explorări de laborator
Dozarea calcemiei totale trebuie uneori completată cu dozarea directă sau indirectă a
calciului ionic. Aceasta are importanţă în special în contextul prezenţei unei hipoalbuminemii,
scăderea albuminemiei cu 1g/l produce o scădere a calcemiei cu 0.8 mg%. Valorile normale ale
calciului ionic sunt 4.0 - 5.2 mg% (1.0 -1.3 mmol/L).
O valoare redusă a calcemiei impune stabilirea cauzei prin dozarea magneziului seric.
Dozarea calcemiei, fosfatemiei şi PTH trebuie să se facă din aceiaşi probă de sînge.
Hipofosfatemia asociată unei hipocalcemii poate fi datorată unui hiperparatiroidism secundar sau
unui aport insuficient de fosfat.
Hiperfosfatemia cu hipocalcemie în absenţa unei insuficienţe renale sau a unei eliberări
tisulare crescute de fosfat pune diagnosticul de hPT sau PhPT.
Dozarea concomitentă a PTH aduce informaţii suplimentare: o valoare scăzută apare în
hPT, iar una crescută în PhPT.
Uneori este nevoie şi de dozarea metaboliţilor vitaminei D: calcidiol- 25OH vitamina D sau
mai rar a calcitriolului 1,25(OH) 2 vitamina D. Hipocalcemie cu hipofosfatemie si calcidiol scăzut
apare în aportul insuficient de vitamină D, malabsorbţie, afecţiuni hepatobiliare, administrarea de
fenitoină, sindrom nefrotic.
Alte explorări de laborator în hipoparatiroidism:
 calciuria şi fosfaturia sunt scăzute;
 EMG în tetania acută evidenţiază actvitate repetitivă sub formă de dublete, triplete,
confirmând hiperexcitabilitatea neuro-musculară;
 EKG: prelungirea intervalului QT.

Diagnosticul pozitiv şi diferenţial

Diagnosticul hipoparatiroidismului se face în contextul unei hipocalcemii asociată unei
hiperfosfatemii cu o valoare a PTH-ului scăzută.
Diagnosticul diferenţial al crizei de tetanie se face cu alte forme de tetanie dintre care cea
mai frecventă este cea care apare prin hiperventilaţie, secundar alcalozei.Trebuie exclusă tetania
cronică constituțională (formă de hiperexcitabilitate neuro-musculară declanșată de stări
conflictuale, emoție, efort, cu modificări ionice minime sau absente) dar și toate cauzele de
hipocalcemie. Dintre acestea amintim:
 Rezistenţă la acţiunea PTH:
o Pseudohipoparatiroidismul (PhPT) – grup de afecţiuni care prezintă rezistenţă
periferică la acţiunea PTH.
o Insuficienţa renală.
o Medicamente care blochează resorbţia osteoclastică: Plicamicina, bifosfonaţii,
Calcitonina, florul în doze mari.
 Incapacitatea de producţie normală a calcitriolului:
o Aport scăzut de vitamină D, expunere insuficientă la soare. Persoanele în
vârstă și cele cu hiperpigmentare au o producție mai puțin eficientă a
vitaminei D în piele. Dozarea 25(OH)D este cea mai eficientă metodă de

104
 evaluare a statusului vitaminei D. O valoare peste 30 ng/mL este considerată
adecvată.
o Sindroame de malabsorbţie, boală celiacă, fibroză chistică etc;
o Insuficienţă hepatică (lipsa 25 hidroxilării);
o Tratament cu anticonvulsionante, izoniazidă, rifampicină (prin formarea de
metaboliți inactivi ai vitaminei D) etc;
o Rahitismul vitamin-D dependent tipul I – deficit enzimatic al 1 alfa hidroxilazei
renale.
 Rezistenţă la acţiunea calcitriolului:
o Rahitismul vitamino-D dependent, tipul II – mutaţii inactivatoare ale
receptorului vitaminei D (VDR).
 Complexarea acută a Ca sau depozitarea lui:
o Hiperfosfatemia acută din rabdomioliză, liză tumorală acută, administrarea
parenterală sau orală în exces a fosfaţilor (calciu se depozitează la nivel osos
sau extrascheletal);
o Pancreatita acută; hipocalcemia apare prin sechestrarea Ca prin saponificare
cu acizi grași produși în retroperitoneu sub acțiunea lipazelor pancreatice
o Complexarea cu citrat (transfuzii de sânge), EDTA, lactat;
o Mineralizarea excesivă şi rapidă din sindromul „hungry bones” sau metastaze
osoase osteoblastice.
Pseudohipoparatiroidismul este o afecţiune ereditară caracterizată prin hipocalcemie şi
hiperfosfatemie asociată unor valori ale PTH crescute datorită rezistenţei periferice la acţiunea
acestuia. Există mai multe tipuri de PhPT: tipul I, se caracterizează prin scăderea AMPc urinar ca
răspuns la PTH-ul exogen. În tipul Ia şi Ib se descriu mutaţii inactivatoare ale genei ce codifică
subunitatea alfa a proteinei G, cuplată cu receptorul PTH.
o Tipul Ia în afara modificărilor biochimice descrise se prezintă clinic sub forma
osteodistrofiei ereditare Albright (AHO) cu următoarele aspecte fenotipice:
 Facies rotund;
 Scurtarea metacarpienelor și și metatarsienelor IV și V;
 Hipostatură;
 Retard mental;
 Obezitate;
 Calcificări subcutanate;
 Rezistenţă şi la alţi hormoni: LH, FSH, GnRH, TSH.
o Tipul Ib are doar modificări biochimice (hipocalcemie şi hiperfosfatemie) fără AHO,
sugerând o rezistenţă localizată la nivel renal.
S-au identificat pacienţi, în familiile celor cu PhPT, care au moștenit fenotipul AHO dar fără
modificări biochimice ale metabolismului fosfocalcic; aceştia prezintă pseudo-
pseudohipoparatioroidism.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

În condiţiile administrării tratamentului prognosticul este foarte bun. Prevenirea apariţiei
cataractei nu este totdeauna posibilă chiar şi cu tratament adecvat, instalat precoce.

Tratament
Variază cu severitatea şi cauza hipocalcemiei. Administrarea doar a preparatelor de calciu
nu este indicată decât în criza de tetanie acută, cînd se preferă administrarea lentă (în 10-20
minute) intravenoasă: gluconat de calciu, clorură de Ca, bromură de calciu, 1-2 fiole de 10% (de
exemplu 1-2 grame gluconat de Ca ce echivalează cu 90-180 mg Ca elementar) până la
remiterea simptomatologiei. Injectarea rapidă poate determina disfuncție cardiacă severă. Ulterior
se poate opta pentru soluții perfuzabile de glucoză 5% (500 ml) în care se introduc 1-5 fiole de
Ca; majoritatea pacienților necesită 0,5-1,5 mg Ca elementar/kgcorp/oră.În scop miorelaxant și
pentru reducerea anxietății se poate folosi Diazepam 10 mg IM. Hipomagneziemia se poate

105
corecta cu preparate PO (Magnerot, Magne B6, Trimag) sau IV (sulfat de magneziu 10% 1-2 file
IV lent)
Pentru tratamentul de lungă durată în tetania latentă se indică preparate cu administrare
orală: 1-2 g calciu/zi sub forma de calciu gluconic, clorură de calciu, lactat de calciu, carbonat de
calciu, citrat de calciu combinat cu preparate de vitamina D: ergocalciferol (D2) sau colecalciferol
(D3); în hipoparatiroidism dozele necesare sunt de 25 000-100 000 UI/zi (40 UI=1μg). Acţiunea
lor este foarte lentă de aceea în majoritatea cazurilor de hPT se preferă derivaţii 1 alfa-hidroxilaţi
cu acţiune mai rapidă:
 calcitriolul (Rocaltrol 0,5-1 micrograme/zi), metabolitul cel mai activ al vitaminei D, nu
necesită activare în organism, acţionează rapid şi are un timp de ½ de 4-6 ore.
 alfacalcidol (Alpha D3 0,5-2 microg/zi), produs de sinteză ce suferă hidroxilare în poziţia
25 la nivelul ficatului.
 dihidrotahisterol (A.T. 10, Tachystin 0.25-2 mg/zi) echivalent cu 1 alfa hidoxivitamina D, are
o acţiune rapidă, fiind eficient şi în insuficienţa renală.
Administrarea acestor preparate necesită monitorizare periodică a calcemiei (trebuie să se
mențină la limita inferioară a normalului) dar şi a calciuriei pentru evitarea instalării nefrocalcinozei
sau a hipervitaminozei D. Se poate asocia în acest scop un diuretic tiazidic, de exemplu
hidroclorotiazida 25-100 mg/zi. Necesarul de vitamină D poate varia cu sarcina sau administrarea
unor medicamente (anticonvulsive de exemplu). Este indicat tratamentul concomitent al altor
afecţiuni endocrine.

OSTEOPOROZA

Osteoporoza este cea mai frecventă afecţiune sistemică a osului. Definiţia ei (WHO, 1994)
este: afecţiune sistemică scheletală caracterizată prin masă osoasă scăzută şi deteriorări
microarhitecturale ale ţesutului osos, având ca rezultat creşterea fragilităţii osoase şi consecutiv
creşterea riscului de fractură. Prevalenţa osteoporozei creşte exponenţial, odată cu vârsta şi este
mult mai frecvent întâlnită la femei. Complicaţia ei este fractura (vertebrală, de şold, antebraţ)
riscul apariţiei unei fracturi osteoporotice în timpul vieţii unei femei fiind de 30-40%.

Etiopatogenie

Modelarea osului este un proces prin care osul creşte în lungime şi în lăţime şi este
responsabilă de definirea şi menţinerea caracteristicilor morfologice ale osului în perioada de
creştere.
Remodelarea osului este un proces care devine dominant după ce osul şi-a încheiat
creşterea în lungime. Este un proces continuu ce se desfăşoară pe perioada întregii vieţi, prin care
ţesutul osos este permanent reînnoit. Prin acest proces se realizează repararea microleziunilor
scheletale, adaptarea osului la schimbările forţelor care acţionează asupra lui precum şi
îndeplinirea rolului său de rezervor mineral (în menţinerea nivelului normal al calciului seric în
ciuda fluctuaţiilor legate de dietă sau de rata de creştere osoasă).
Procesul de remodelare osoasă cuprinde 3 faze care se succed:
 Resorbţia osoasă începe cu activarea precursorilor osteoclastului (provin din celulele
stem hematopoetice ce dau naștere și monocitelor sau macrofagelor) urmată de
migrarea lor la nivelul suprafeţei osoase care trebuie să fie resorbită.
Preosteoclastele se vor transforma apoi în osteoclaste (OC), celule gigante,
multinucleate.
Odată ce resorbţia este completă (aproximativ 2 săptămâni) osteoclastele suferă un
proces de apoptoză, proces care dă semnalul următoarei etape, de formare osoasă.

106
 Diferențierea OC este dependentă de factori de creștere sau citokine (M-CSF
macrophage colony stimulating factor produs de OB; IL-6, TNF).
 Formarea osoasă debutează cu atragerea precursorilor osteoblastelor (celule de
origine mezenchimală) spre zona unde a avut loc resorbţia şi diferenţierea lor în
osteoblaste active. Osteoblastele (OB) încep să sintetizeze matricea organică a
osului sub forma unor lamele care se dispun paralel cu suprafaţa osului (lamele de
osteoid). După aproximativ 20 zile începe mineralizarea osteoidului (depunerea
sărurilor minerale în matricea organică) realizată tot de osteoblaste. OB au receptori
pentru diferiți hormoni reglatori (PTH, vitamina D, estrogeni, leptina, GC etc), citokine
sau factori de creștere.
 În faza de repaus a procesului de remodelare osoasă osteoblastele, după ce îşi
încheie activitatea, se transformă în osteocite, celule în repaus. Întregul ciclu de
remodelare osoasă durează aproximativ 5 luni.
Remodelarea osoasă este sub controlul unor modulatori hormonali sistemici (PTH; 1,25
(OH)2 vitamina D, hormoni sexuali, GH) şi locali precum interleukine, TNF, interferon gamma,
PTHrp, IGF1, prostaglandine, TGF-beta.
Mecanismul care determină unde şi când apare remodelarea osoasă este mai puţin
cunoscut, dar stimulii mecanici şi prezenţa ariilor microlezionale par să fie determinanţi importanţi
ai apariţiei zonelor de remodelare în scheletul sănătos.
Descoperirea importanţei rolului RANK (receptor activator of nuclear factor Kappa B) şi a
ligantului său (RANKL) în reglarea osteoclastogenezei (declanşarea diferenţierii precursorilor în
osteoclaste mature) a condus la cercetări pentru descoperirea şi dezvoltarea de noi tratamente
antiosteoporotice. RANKL-ul, exprimată de osteoblaste şi celulele stromale, se leagă de RANK de
pe suprafaţa preosteoclastelor şi osteoclastelor şi mediază diferenţierea şi activarea
osteoclastelor. Osteoprotegerina (OPG) care este de asemenea exprimată de osteoblaste şi
celulele stromale, funcţionează ca un receptor „momeală” prin legarea şi inactivarea RANKL.
Astfel OPG inhibă formarea şi activitatea osteoclastelor.

Osteoporoza se clasifică etiopatogenic în 2 mari categorii:

 Osteoporoza primară este osteoporoza care rezultă din pierderea de masă osoasă
asociată cu înaintarea în vârstă şi cu menopauza la femei. Ea se clasifică în:
o -tipul I, osteoporoza de postmenopauză,
o -tipul II, osteoporoza senilă,
o -osteoporoza juvenilă, forma mai rară care se manifestă în copilărie.
 Osteoporoza secundară este cauzată sau exacerbată de anumite afecţiuni sau de
o anumită medicaţie. Cauzele secundare sunt întâlnite mai ales la femeile în
premenopauză şi la bărbaţii cu osteoporoză, cu o prevalenţă pentru bărbaţi mai
mare, de 50-60%. Pe de altă parte mai mult de 30% dintre femeile în
postmenopauză cu osteoporoză prezintă asociat o serie de factori secundari care au
contribuit la pierderea de masă osoasă.
Osteoporoza primară apare ca urmare a trei factori:
 dezechilibru în cadrul procesului de remodelare osoasă (scăderea formării, creşterea
resorbţiei osoase) cu pierdere excesivă de substanţă osoasă care apare în mod
fiziologic datorită deficitului de E2 la femeile în menopauză
 factori legaţi de înaintarea în vârstă (scăderea vitaminei D, scăderea absorbţiei
intestinale a calciului, o dietă mai săracă în calciu, vitamina D, proteine, scăderea
activităţii fizice etc.)
 lipsa atingerii maximului sau vârfului de masă osoasă optim (”peak bone mass”).
Vârful de masă osoasă (peak bone mass, PBM) reprezintă cantitatea de masă
osoasă câştigată în timpul maturării scheletale începând cu debutul pubertăţii până
în a 2-a decadă a vieţii când se atinge aprox 95% din PMB. PMB reprezintă unul
dintre factorii principali care influenţează riscul de fractură osteoporotică la
persoanele în vârstă. Factorii determinanţi ai PMB sunt: factorii genetici (responsabili
pentru 85% din variaţiile PBM, cei mai importanţi), factorii hormonali (hormonii
107
 sexuali, GH, IGF1 şi calcitriolul) şi factorii legaţi de stilul de viaţă (ex. activitatea
fizică).

1.Afecţiunile endocrine:
-Lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul)
-Tulburări ale hormonilor implicaţi în metabolismul fosfo-calcic (hiperparatiroidismul, lipsa
calcitoninei)
-Excesul glucocorticoizilor exogeni sau endogeni (sindromul Cushing, tratament cu
glucocorticoizi)
-Hipertiroidismul si tireotoxicoza
-Hiperprolactinemia, prolactinomul
-Diabetul zaharat
2.Afecţiuni hematopoietice:
Mielom multiplu şi macroglobulinemie
Mastocitoză sistemică
Leucemie şi limfom
Talasemia minor, anemia falciformă
Hemocromatoza
3.Boli ale ţesutului conjunctiv:
Osteogeneza imperfecta
Sindromul Ehlers-Danlos
Homocistinuria
Hipofosfatazia
Scorbut
4.Tratamente cu anumite medicamente:
Glucocorticoizi
Heparină
Anticonvulsivante, antidepresive
Methotrexat, ciclosporină
Agonişi şi antagonişti de GnRH
Antiacizi cu conţinut de aluminiu
Blocanți ai pompei protonice (omeprazol)
5.Imobilizarea (inactivitatea) în cadrul anumitor afecţiuni (artrita reumatoida, artroze)
6.Boli renale:
Insuficienţa renală cronică
Acidoza tubulară renală
7.Afecţiuni gastrointestinale și de nutriție:
Malabsorbţie, boala celiaca
Nutriţie în întregime parenterală
Gastrectomie
Deficit de vitamina D
Afecţiuni hepatobiliare
8.Alţi factori favorizanţi:
Fumatul, alcoolul
BPOC

Tabelul 3.1. Cauzele osteoporozei secundare

Osteoporoza indusă de lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul)

Hipogonadismul poate să apară atât la femei cât şi la bărbaţi din multiple cauze. Atât
pacienţii cu hipogonadism primar (insuficienţă ovariană sau testiculară) cât şi cei cu hipogonadism
secundar (prin afecţiuni hipotalamice sau hipofizare) prezintă o pierdere rapidă de masă osoasă
108
cu apariţia precoce a fracturilor de fragilitate. Lipsa hormonilor sexuali (estrogeni, androgeni) duce
la stimularea resorbţiei osoase prin accentuarea activităţii osteoclastelor, creşterea turnoverului
osos şi scăderea absorbţiei de calciu prin scăderea calcitriolului (forma activă a vitaminei D),
factori care duc la pierderea rapidă a masei osoase. De asemenea scade efectul anabolic proteic
indus de hormonii sexuali.

Osteoporoza în cadrul afecţiunilor endocrine legate de metabolismul fosfo-calcic

Cei trei hormoni implicaţi direct în metabolismul fosfocalcic sunt: PTH-ul, calcitriolul (1,25
dihidroxicolecalciferolul) şi calcitonina. PTH-ul are ca efect creşterea nivelului de calciu ionizat în
sânge prin mobilizarea Ca2+ din oase. Ca urmare hiperparatiroidismul, mai ales în fazele avansate
produce osteoporoză, afectând în primul rând osul cortical. Calcitriolul (vitamina D) are ca efect
creşterea absorbţiei calciului şi fosfaţilor din intestin şi stimularea formării de masă osoasă. Lipsa
de vitamină D, caracteristică mai ales persoanelor vârstnice (prin scăderea la nivel renal a
conversiei 25(OH) vitamina D în forma activă, 1,25(OH) 2 vitamina D datorită reducerii activităţii α-
hidroxilazei dar şi prin producţia scăzută la nivelul tegumentelor datorită expunerii reduse la soare
şi prin scăderea absorbţiei vitaminei D la nivelul tractului digestiv) duce la scăderea absorbţiei
intestinale a calciului şi fosforului şi la reducerea mineralizării ţesutului osos. Calcitonina reduce
progresiv numărul OC; estrogenii și androgenii au un efect de creștere a nivelului calcitoninei.

Osteoporoza indusă de excesul endogen sau exogen de glucocorticoizi

Una dintre cauzele cele mai importante a declanşării osteoporozei secundare este
hipercortizolismul endogen (sindromul Cushing) sau exogen (administrarea de glucocorticoizi în
scop terapeutic). Mecanismele prin care hipercortizolismul induce osteoporoza sunt:
-scăderea absorbţiei intestinale a calciului şi fosforului şi creşterea eliminării urinare de
calciu care duc la hipocalcemie cu hiperparatiroidism secundar. PTH-ul intensifică resorbţia
osoasă şi creşte turnoverul osos în scopul eliberării în sânge a calciului din oase.
-inhibarea activităţii osteoblastelor şi consecutiv inhibarea formării de oseină şi fibre de
colagen (matricea organică a osului) şi creşterea resorbţiei osoase prin creşterea numărului şi
activităţii osteoclastelor. Osul trabecular este mai puternic afectat decât cel cortical.
-influenţarea metabolismului proteic în sensul scăderii sintezei proteice (efect
antianabolizant) cu scăderea concomitentă a masei şi a forţei musculare, scăderea activităţii fizice
care creşte şi mai mult rata resorbţiei osoase.
-inhibarea secreţiei de gonadotropine şi implicit de hormoni sexuali feminini şi masculini cu
consecinţele ce decurg asupra osului.
-scăderea secreţiei de calcitonină şi de GH.
Administrarea exogenă de prednison în doze zilnice de cel puţin 5 mg timp de 6-12 luni
poate să ducă la apariţia osteoporozei. Dacă hipercortizolismului endogen sau exogen se mai
adaugă şi alţi factori favorizanţi ai osteoporozei, intensitatea pierderii de masă osoasă este mult
mai mare, osteoporoza instalându-se mult mai repede sub o formă mai severă.

Osteoporoza în hipertiroidii
Hipertiroidia determină un turnover osos crescut şi o uşoară hipercalcemie. Atât formarea
cât şi resorbţia ososasă sunt de obicei crescute. Menţinerea unei stări de hipertiroidie prelungite,
mai ales la femeile în menopauză, accelerează pierderea de masă osoasă şi poate agrava o
osteoporoză deja existentă. De asemenea o supradozare a tratamentului cu hormoni tiroidieni în
hipotiroidie mai ales la persoanele vârstnice sau administrarea de doze mari de hormoni tiroidieni
în cancerele tiroidiene, pot să conducă la apariţia osteoporozei.

Osteoporoza în alte afecţiuni endocrine

Hiperprolactinemia reprezintă un factor de risc pentru osteoporoză prin intermediul
hipogonadismului pe care îl creează. Există studii care sugerează un efect negativ direct al
hiperprolactinemiei asupra osului, independent de prezenţa hipogonadismului.

109
 Diabetul zaharat tip I induce o scădere a masei osoase şi creşte riscul de fractură prin mai
multe mecanisme: deficitul de insulină reduce formarea osoasă prin scăderea sintezei de colagen
de către osteoblaste, produce hipercalciurie şi scade reabsorbţia tubulară a fosfaţilor.
Deficitul de GH şi de IGF1 la adulţi reprezintă factori de risc pentru osteoporoză posibil prin
scăderea efectului anabolic al GH-ului asupra osteoblastelor (reducerea sintezei de colagen).

Osteoporoza în cadrul altor afecţiuni

O serie de afecţiuni neoplazice hematopoietice (plasmocitomul, mastocitoza sistemică,
limfomul non-Hodgkin) influenţează negativ atât osul trabecular cât şi cel cortical conducând la
apariţia unei osteoporoze manifeste.
Afecţiunile gastrointestinale cum sunt gastrectomia, intoleranţa la produsele lactate şi lapte,
pot determina afectarea osului prin scăderea absorbţiei calciului şi a vitaminei D. De asemenea în
cirozele biliare primare poate să apară o osteoporoză cu turnover osos scăzut.
Osteoporoza apare şi în cursul tratamentelor cronice cu anumite medicamente. Heparina
stimulează resorbţia ososasă şi inhibă formarea osoasă cauzând astfel osteoporoză. Tratamentul
cronic cu anticonvulsivante (Fenobarbital, Fenitoin, barbiturice şi Carbamazepin) conduce la
osteoporoză prin scăderea disponibilităţii 25 (OH) vitaminei D3. Agenţii imunosupresivi ca
ciclosporina sunt asociaţi cu pierderea de masă osoasă. Analogii de GnRH, care scad producţia
de hormoni sexuali şi inhibitorii de aromatază, care blochează formarea de estrogeni din
androgeni, conduc şi ei la osteoporoză. Omeprazolul, prin inhibarea absorției carbonatului de Ca,
poate promova hipocalcemie și osteoporoză dacă este administrat timp îndelungat.
Osteoporoza apare şi în cadrul unor afecţiuni genetice (homocistinuria, sindromul Ehlers-
Danlos, sindromul Marfan, sindromul Menkes) care se caracterizează prin defecte genetice care
implică sinteza de colagen.
Există o asociere între apariţia osteoporozei şi alcoolism. Abuzul de alcool conduce la
malabsorbţia de calciu şi vitamina D prin efect direct dar şi prin afectarea secundară hepatică şi
pancreatică. Alterarea funcţiei hepatice induce dereglări ale ale metabolismului vitaminei D. La
alcoolici funcţia gonadală este afectată cu deficit de testosteron la bărbaţi. Alcoolul exercită un
efect direct, deprimant al funcţiei osteoblastelor.
Osteoporoza poate să apară sau să se agraveze în cursul imobilizării prelungite din cadrul
anumitor boli: artrite, spondilită anchilopoetică, poliartrită reumatoidă etc.

Manifestări clinice

Osteoporoza nu se manifestă clinic până la apariția unei fracturi. Durerile difuze sau
localizate la nivelul scheletului dar mai ales la nivelul coloanei vertebrale sunt mai frecvente în
osteomalacie.
Un element de bază al tabloului clinic al pacientului cu osteoporoză este prezenţa fracturii
osteoporotice, de fragilitate sau patologice care apare în urma unor traume sau eforturi minore
(strănut, aplecare, ridicarea unui obiect). Cu toate că pacienţii cu osteoporoză pot să sufere
fracturi la orice nivel al scheletului, există zone predilecte pentru fracturile osteoporotice: zona
distală a radiusului (fractura Colles), vertebre şi colul femural. Fracturile vertebrale la unul sau mai
multe nivele conduc în timp la scădere în înălţime şi la apariţia cifozei dorsale şi lordozei cervicale
cu tulburări respiratorii şi simptome gastrointestinale prin compresie la nivelul toracelui şi
abdomenului. Fractura de col femural reprezintă cea mai importantă cauză de mortalitate şi
morbiditate la persoanele peste 75 ani. Factorii de risc în apariţia fracturilor osteoporotice se
împart în factori neinfluenţabili şi factori care pot fi influenţaţi.

Factori neinfluenţabili Factori care pot fi influenţaţi

 Antecedente personale de  Fumatul
fractură  Constituţia hipostenică (BMI<18-20
 Antecedente de fractură la o rudă kg/m2)
de gradul unu  Deficit estrogenic (menopauză
110
  Rasa caucaziană precoce, ovarectomie bilaterală,
 Vârsta înaintată amenoree premenopauzală)
 Sexul feminin  Dietă cu conţinut scăzut de calciu
 Demenţa  Alcoolismul
 Activitate fizică redusă

Tabelul 3.2. Factorii de risc în fracturile osteoporotice

În cadrul anamnezei pacienţilor cu suspiciune de osteoporoză se va urmări prezența

următoarelor aspecte:
 antecedente heredocolaterale de osteoporoză,
 dieta redusă în calciu şi vitamina D,
 intervenţii sau afecţiuni ale tractului digestiv (gastrectomie, rezecţie de colon, boala Crohn,
colită ulceroasă, pancreatită), tulburări de scaun (diaree),
 indicii cu privire la un hipogonadism temporar sau persistent (amenoree primară sau
secundară, durată),
 activitate fizică (practicarea unui sport, când, durata), imobilizarea,
 tratamente cu medicamente care afectează masa osoasă (glucocorticoizi, antiepileptice,
heparină).

În cadrul examinării fizice se urmăreşte depistarea unor indicii legate de existenţa unei
osteoporoze secundare:
 hipogonadism (ex. testicule mici în sdr. Klinefelter),
 subnutriţie, malabsorbţie, (cicatrici la nivelul abdomenului),
 insuficienţă renală, afecţiune malignă,
 endocrinopatie (hipercortizolism, hiperparatiroidism, hipertiroidie),
 hipotrofie musculară,
 osteogeneză imperfectă (sclere albastre).

Investigaţii paraclinice și de laborator

 Radiografia osoasă convenţională este puţin sensibilă în diagnosticarea osteoporozei fără

fracturi dar este utilă în diagnosticarea fracturilor de fragilitate atât la nivelul membrelor
superioare şi inferioare dar mai ales la nivelul vertebrelor. Tasarea vertebrelor cu
deformarea lor (formă biconcavă, cuneiformă, fractură prin compresiune-tasare) este un
semn radiologic de fractură osteoporotică de fragilitate.
 Tomografia computerizată cantitativă a coloanei vertebrale este o metodă sensibilă în
diagnosticul iniţial al osteoporozei dar nu este utilă pentru evaluări repetate datorită costului
ridicat şi dozelor mari de radiaţii. Tomografia microcomputerizată permite vizualizarea
tridimensională a regiunii osoase investigate.
 Ultrasonografia cantitativă (QUS) la nivelul calcaneului sau radiusului (extremitatea distală)
aproximează densitatea minerală osoasă (DMO) prin evaluarea diferenței de atenuare la
trecerea prin os a intensității a două fascicule de US de lungimi de undă diferite. Rolul
acestei metode în diagnosticul osteoporozei şi în urmărirea tratamentului antiresorbtiv este
controversat deoarece metoda ultrasonică nu are precizia DEXA în evaluarea densităţii
osoase dar poate fi folosită ca metodă de screening.
 Absorbţiometrie cu raze X de energie duală (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry) la
nivelul coloanei vertebrale şi a şoldului este singura metodă validată în diagnosticul
osteoporozei şi a riscului de fractură. Diferența de atenuare a două fascicule fotonice
(generate de o sursă de raze X), având nivele de energie diferită, atunci când trec prin aria
de interes, permite cuantificarea DMO pe unitate de suprafața (g/cm 2). DEXA evaluează
densitatea osoasă a unui pacient care este comparată cu valoarea medie statistică a
densităţii osoase a unei populaţii de tineri sănătoşi de acelaşi sex și rasă. Rezultatul este
111
 exprimat sub forma scorului T care reprezintă diferenţa dintre valoarea efectiv măsurată şi
valoarea de referinţă din cadrul populaţiei aleasă ca martor exprimată în deviații standard
(DS). După OMS, în funcţie de scorul T, densitatea minerală osoasă (DMO) poate fi
apreciată astfel:
-normală: scor T între +1 şi -1 DS,
-osteopenie: scor T între -1 şi -2,49 DS,
-osteoporoza: scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS,
-osteoporoza severă: scor T mai mic de -2,5 şi una sau mai multe fracturi de
fragilitate.
Scorul Z se obține prin compararea DMO a unui individ cu DMO medie pentru aceiași
vârstă, rasă și sex – se utilizează la copii, în suspiciunea de OP juvenilă.

Toţi pacienţii cu osteoporoză trebuie să fie investigaţi prin analize de rutină dar şi prin analize
de laborator specifice în direcţia elucidării etiologiei unei osteoporoze secundare. Analize de rutină
de laborator:
 Hemogramă,
 Analize de biochimie: calciu ionic și total, fosfor, proteine totale, albumină, fosfatază
alcalină, enzime hepatice, creatinină, electroliţi,
 Calciu şi fosfor urinar.
Analize de laborator specifice unor afecţiuni:
 TSH,
 Testosteron la bărbaţi,
 Estradiol, FSH, LH la unele femei,
 PTH,
 Metaboliţii vitaminei D,
 VSH, electroforeza proteinelor serice și urinare pentru mielom.
Rata formării şi resorbţiei osoase poate fi evaluată prin măsurarea anumitor markeri moleculari
ai turnoverului osos (enzime osteoblastice şi osteoclastice, fragmente de matrice osoasă excretate
în urină). Aceştia se împart în 2 categorii:
 markeri ai formării osoase
 markeri ai resorbţiei osoase

Formare osoasă Resorbţie osoasă

Fosfataza alcalină serică specific Piridinolinele, deoxipiridinolinele şi
osoasă (de origine osteoblastică) telopeptidele serice ale colagenului de
tip I (CTX, NTX, ICTP)
Osteocalcina serică (compus al
matricei osoase sintetizat de Piridinolinele, deoxipiridinolinele şi
osteoblaste) telopeptidele urinare ale colagenului de
tip I (N-telopeptid cross-laps, NTX şi C-
Propeptidele serice ale procolagenului telopeptid cross-laps, CTX)
uman de tip I (PINP, PICP)
Calciuria, hidroxiprolina urinară

Tabelul 3.3. Marcheri biochimici ai turnoverului osos

Aplicaţiile practice ale marcherilor biochimici:

 Evaluarea turnoverului osos şi a pierderii osoase,
 Evaluarea riscului de fractură,
 Evaluarea pe timp scurt a efectului tratamentului,
 Îmbunătăţirea complianţei la tratamentul medicamentos.

Diagnosticul diferenţial
112
 Se face în primul rând între forma idiopatică, primară, a osteoporozei şi cea secundară. Alte
afecțiuni osoase ce trebuie luate în discuție:
 osteopatii apărute în boli digestive, renale, reumatologice, ereditare,
 rahitismul la copii respectiv osteomalacia la adult, afecţiuni determinate de lipsa de vitamină
D şi care implică numai scăderea componentei minerale a osului şi nu a masei osoase,
 tumorile osoase primare sau metastazele osoase,
 osteomielita,
 boala Paget (osteita deformantă) care este o afecţiune scheletală localizată caracterizată
printr-o stimulare anormală a remodelării osoase. Se caracterizează prin îngroşarea
oaselor (calotă, oase lungi), facies leonin, dureri osoase localizate, deformări ale oaselor
(picioare curbate),
 sindromul McCune-Albright (displazia osoasă poliostotică).

Tratamentul

Estimarea riscului de fractură se poate face folosind metoda de calcul FRAX disponibilă online
(http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.) Toți pacienții trebuie educați adecvat pentru reducerea
impactului factorilor de risc modificabili pentru fractura osteoporotică. Măsurile profilactice constau
din:
 Activitatea fizică regulată creşte DMO la nivelul vertebrelor la femeile în menopauză,
îmbunătăţeşte mobilitatea şi creşte calitatea vieţii.
 Renunțarea la fumat.
 Purtarea de protectoare externe de şold de către persoanele în vârstă s-a demonstrat utilă
în prevenţia fracturilor de col femural.
 Prevenirea căderilor la persoanele peste 65 ani (prin suplimentare de vitamina D,
tratamentul adecvat al afecţiunilor cardio-vasculare, tulburărilor de echilibru, tulburărilor de
vedere, evitarea sedativelor etc) reduce rata de fracturi osteoporotice.
 Dietă bogată în calciu, vitamina D şi proteine. Odată cu înaintarea în vârstă, la nivelul
organismului au loc o serie de modificări care contribuie la dezvoltarea unei balanţe
negative în metabolismul calciului. De aceea la femeile în postmenopauză şi în general la
persoanele peste 65 ani este nevoie de o suplimentare a dietei în calciu care va contribui la
menţinerea masei osoase. Fără o suplimentare adecvată şi a vitaminei D din surse
exogene sau cutanate, metabolismul calciului va fi dereglat ducând la accelerarea pierderii
de masă osoasă. Producţia endogenă de vitamina D depinde de durata expunerii la soare,
funcţionarea normală a rinichilor şi ficatului. Prin alimente se asigură numai o cantitate mică
de vitamina D (ouă, lapte, peşte gras) din necesarul zilnic. Necesarul de calciu şi vitamina
D la persoanele în vârstă şi la femeile în postmenopauză este de 1000-1500 mg/zi calciu şi
400-800 UI/zi vitamina D (variază în funcţie de ţară). Tratamentul cu calciu şi vitamina D
este folosit atât în prevenţia cât şi în tratamentul osteoporozei când se asociază medicaţiei
antiresorbtive. Deficienţele proteice nutriţionale joacă un rol semnificativ în apariţia şi
agravarea osteoporozei la vârstnici şi în creşterea riscului de fractură. De aceea o dietă
bogată în proteine este indicată persoanelor în vârstă şi mai ales celor care prezintă deja
osteoporoză manifestă.

Modalităţile de tratament medicamentos sunt variate:

 Tratament antiresorbtiv
-Bifosfonaţi:alendronat, risendronat, ibandronat, zolendronat.
-SERM (selective estrogen receptor modulators, modulatori selectivi ai
receptorilor estrogenici) – raloxifen.
-Denosumab.
-Calcitonina.

113
 -Terapia de substituție hormonală la femeile în menopauză, deși cu efect
antiresorbtiv nu se mai recomandă datorită riscurilor – vezi capitolul patologiei
ovariene
 Tratament anabolic (stimulatori ai formării osoase)
 -parathormonul (PTH).
 Tratamentul cu agenţi cu acţiune dublă, antiresorbtivă şi anabolică
 -ranelatul de stronţiu.
 Tratamente noi, cu mecanisme noi de acţiune

1. Tratamentul cu bifosfonaţi
Bifosfonaţii au fost introduşi ca tratament al osteoporozei în urmă cu 30 ani. Sunt analogi
sintetici ai pirofosfatului şi au ca principal efect inhibiţia resorbţiei osoase osteoclastice şi
reducerea turnoverului osos (care este crescut în menopauză). Mecanismul de acţiune:
-se leagă de cristalele de hidroxiapatită la nivelul suprafeţelor de resorbţie osoasă
activă, sub osteoclaste, inhibând resorbţia osoasă osteoclastică,
-reduc activitatea osteoclastelor,
-reduc activarea osteoclastelor (inhibă recrutarea şi diferenţierea precursorilor),
-accelerează apoptoza osteoclastelor.
Bifosfonaţii datorită tropismului lor osos şi a rezistenţei la inactivarea enzimatică, sunt
reţinuţi îndelungat la nivelul scheletului, ceea ce le permite un timp de acţiune prelungit după
terminarea administrării. Absorbţia lor intestinală este scăzută la preparatele per os (0,6%) în
schimb este de 100% la preparatele intravenoase.
Alendronatul (Fosamax) este folosit în osteoporoza postmenopauzală, în osteoporoza la
bărbaţi şi în cea indusă de glucocorticoizi şi în boala Paget a osului. Doza este de 70 mg pe
săptămână dimineaţa pe nemâncate cu 1 pahar cu apă plată în ortostatism. Preparatul
combinat de alendronat 70 mg cu vitamina D 2800 UI sau 5600 UI (Fosavance) este de
asemenea disponibil. Efectul de reducere a riscului de fractură al alendronatului a fost
demonstrat atât la nivel vertebral cât şi la nivelul şoldului. Reacţii adverse:
-digestive (esofagită, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale),
-osteonecroza de os maxilar/mandibular,
-hipocalcemie,
-dureri musculo-scheletale.
Contraindicaţii:
-anomalii esofagiene (care întârzie tranzitul esofagian)
-hipersensibilitate la alendronat
-ulcer gastric
-hipocalcemie necorectată
-insuficienţă renală
Risendronatul (Actonel, Risendros etc.) este folosit în osteoporoza postmenopauzală,
osteoporoza glucocorticoid-indusă la femei şi bărbaţi. Se administrează în doze de 35 mg pe
săptămână respectând aceeaşi modalitate de administrare ca la alendronat. Efectul
antifractură vertebrală şi la nivelul şoldului a fost demonstrat şi la acest preparat. Efectele
adverse şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca la alendronat.
Ibandronatul (Bonviva) este folosit în tratamentul osteoporozei postmenopauzale. Se
administrează fie per os în doze de 150 mg pe lună sau sub formă de injecţie intravenoasă în
doză de 3 mg i.v. la 3 luni. Modalitatea de administrare a preparatului per os este aceeaşi ca la
ceilalţi doi bifosfonaţi prezentaţi, efectul antifractură a fost demonstrat în principal la nivel
vertebral. Reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca la cei doi bifosfonaţi amintiţi
anterior.
Zolendronatul (Aclastra) este cel mai nou bifosfonat apărut în tratamentul osteoporozei. Se
administrează i.v. în doză de 5 mg pe an.

2. Tratamentul cu SERMs (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)

114
 Preparatul care se foloseşte în practica curentă este raloxifenul (Evista). SERMs mimează
efectul estrogenilor în anumite ţesuturi (oase) şi au efecte antiestrogenice în alte ţesuturi
(endometru, glanda mamară). Raloxifenul scade turnoverul osos şi previne pierderea de masă
osoasă scăzând incidenţa fracturilor vertebrale dar nu are nici un efect asupra fracturilor
nonvertebrale. Alte efecte ale raloxifenului: scade nivelul colesterolului şi LDL colesterolului dar
nu modifică trigliceridele şi HDL colesterolul serice, reduce riscul de apariţie de noi tumori
maligne mamare, nu produce hiperplazie sau sângerări endometriale. În fazele de început ale
menopauzei nu este o alternativă a HRT mai ales la femeile cu simptome severe de valuri de
căldură pe care le exacerbează. Crește totodată riscul de accidente trombembolice. Se
administrează în doze de 60 mg/zi per os. Alte preparate din acest grup (basedoxifene,
lasofoxifene şi arzoxifene) sunt în curs de cercetare în studii clinice.

3. Tratamentul cu Denosumab
Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are o afinitate crescută pentru
RANK-ligantul uman blocând legarea RANK la RANK-ligant având drept consecinţă blocarea
diferenţierii preosteoclastelor în osteoclaste şi a activităţii celor din urmă. Prin urmare inhibă
resorbția osoasă, cresc densitatea mineral osoasă similar bifosfonațiilor și reduc riscul de
fractură. Se administrează sub forma de injecții s.c. în doze de 60 mg la 6 luni. Precauții sunt
necesare în caz de hipocalcemie, care trebuie corectată înainte de începerea tratamentului

4. Tratamentul cu Calcitonina
Calcitonina este un hormon polipeptidic care inhibă resorbţia osoasă şi are proprietăţi
analgezice. În practica curentă se folosesc preparatele de calcitonină obţinută din peşti
teleosteeni (anghilă, somon) deoarece este de 50-100 ori mai potentă decât cea de la
mamifere. Efectul antifractură a fost demonstrat numai la nivel vertebral și a fost infirmat de
unele studii. Se administrează atât parenteral cât şi sub formă de spray nazal în doze de 200
UI la 1-2 zile. Se foloseste rar, datorita riscului de malignitate identificat în unele studii.

5. Tratamentul anabolic (cu parathormon)

Hiperparatiroidismul secundar rezultat în urma scăderii absorbţiei de calciu şi a creşterii
concomitente a resorbţiei osoase este considerat a fi determinantul major al fracturilor la
vârstnici. Cu toate acestea, o serie de experimente au demonstrat ca PTH-ul poate să aibă şi
efecte anabolice puternice asupra oaselor atunci când el este administrat intermitent şi în doze
care să creeze concentraţii serice mari (spre deosebire de concentraţiile serice moderat
crescute dar în secreţie continuă a PTH cum se întâmplă în hiperparatiroidismul uman).
Teriparatida este preparatul care conţine numai prima parte (aminoacizii 1-34) din structura
polipeptidică a parathormonului (care conţine 84 aminoacizi). El are un efect puternic anabolic
asupra osului şi este folosit în formele avansate ale osteoporozei sau în ineficienţa sau
intoleranţa la terapiile anterioare. Mai nou se utilizează şi molecula întreagă de PTH (1-84).
Datorită apariţiei osteosarcomului în experienţele cu şobolani trataţi cu doze foarte mari de
PTH, s-a limitat durata tratamentului la 18 luni (în Uniunea Europeană) sau 24 luni (USA). Atât
teriparatida cât şi rhPTH 1-84 se administrează zilnic sub formă de injecţie subcutanată.

6. Tratamentul cu ranelat de stronţiu

Mecanismul de acţiune al ranelatului de stronţiu implică un efect dublu: reducerea
moderată a resorbţiei osoase (prin scăderea diferenţierii pre-osteoclastelor în osteoclaste şi
inhibarea activităţii resorbtive a osteoclastelor) şi menţinerea sau creşterea moderată a formării
osoase (prin creşterea replicării pre-osteoblastelor în osteoblaste ducând la creşterea sintezei
matricei osoase). Se administrează per os sub forma preparatului Osseor, în doze de 2 g pe zi.
Este indicat în tratamentul osteoporozei de menopauză, putând fi folosit și la femeile la care
bifosfonaţii sunt contraindicaţi (ulcere, eroziuni, stricturi esofagiene, ulcere gastrice) sau care
au răspuns nesatisfăcător la bifosfonaţi după 1 an de tratament. Ranelatul de stronțiu poate
determina rar, ca reacții adverse diaree, amețeli, erupție cutanată uneori însoțită de simptome

115
sistemice. NU se recomandă pacientelor imobilizate sau celor cu tromboembolism venos în
antecedente.

7. Tratamentul cu agenţi noi antiosteoporotici

 Antagoniștii receptorului de calciu, se administrează oral și provoacă creșteri tranzitorii ale
secreției de PTH endogen
 Antagoniștii integrinelor α, β blochează fixarea osteoclastelor de suprafața de resorbție
osoasă, împiedicând pierderea de masă osoasă.
 Inhibitorii catepsinei K pot încetinii procesul de liză colagenică osoasă.
 Inhibitorii sclerostinei promovează formarea osoasă.

Urmărirea eficacităţii tratamentului antiosteoporotic se realizează periodic (după 3-6-12

luni) prin examen clinic (efecte adverse, noi fracturi), investigaţii de laborator vizând
remodelarea osoasă (marcherii de resorbţie şi de formare osoasă) şi determinarea densităţii
minerale osoase prin DEXA la 1-2 ani de tratament.

116
 CORTICOSUPRARENALA

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

Glandele suprarenale, sunt două glande de formă piramidală, situate retroperitoneal deasupra
sau medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cântăreşte, la vârsta adultă, aproximativ 4-6
grame, sunt protejate de o capsulă fibroasă şi sunt alcătuite dintr-o parte corticală denumită
corticosuprarenala (CSR) şi o zonă medulară - medulosuprarenala (MSR). Vascularizaţia
corticosuprarenalelor este deosebit de complexă şi abundentă fiind asigurată de aortă dar şi de
ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie
într-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alcătuiesc un
sistem sinusoidal şi irigă CSR şi MSR dar care se va colecta într-o singură venă pentru fiecare
glandă adrenală în parte. Vena adrenală dreaptă drenează direct în vena cava inferioară în timp
ce vena adrenală stângă se varsă în vena renală stângă, acest rapel anatomic justifică uşurinţa
cateterizării venei adrenale stângi.
Histologic CSR unui adult este alcătuită din trei zone distincte atât din punct de vedere
histologic cât şi funcţional:
 Zona glomerulată – ocupă 15% din corticală, produce aldosteron şi este organizată
sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular.
 Zona fasciculată –cea mai bine reprezentată parte a corticalei (75%), este bogată în
celule clare, cu conţinut bogat în lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare.
Sintetizează și secretă cortizol şi andorgeni (în cantități mai reduse).
 Zona reticulată – este alcătuită din celule mai compacte, acidofile şi deci sărace în
lipide, care delimitează MSR. Produce androgeni şi cortizol.
Ultimele două zone, care secretă cortizol şi androgeni, sunt reglate de ACTH, excesul sau
deficitul acestui hormon influenţează direct nu numai funcţia ci şi structura acestor zone. Se
presupune că zona fasciculată poate răspunde la stimularea acută a ACTH prin creşterea
producţiei de cortizol în timp ce zona reticulată este răspunzătoare de secreţia bazală de cortizol.
Ca atare, stimularea excesivă, cronică de către ACTH se poate însoţi de pierderea treptată a
aspectului “clar” al celulelor din zona fasciculată şi hipertrofia zonei reticulate.
CSR derivă din mezodermul primitiv, din partea medială a şanţului urogenital. Toate zonele
CSR derivă din aceiaşi linie celulară caracterizată prin expresia specifică a unor factori de
transcripţie, precum SF-1 (steroidogenic factor 1). În timpul vieţii intrauterine există o a patra zona
în regiunea corticală denumită cortex fetal şi întreaga glanda suprarenală este mult mai bine
reprezentată, raportat la masa corporală, comparativ cu cea adultului. Din săptmâna 20 de viaţă
intrauterină, CSR este sub controlul ACTH. Cortexul fetal care secretă predominat DHEA şi
DHEAS dispare treptat postnatal.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Hormonii steroidieni produşi în CSR derivă dintr-o structură de tip

ciclopentanoperhidrofenantren ce conţine trei inele ciclohexanice şi un singur inel ciclopentanic.
Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit
în principal din circulaţia perferică sub formă de LDL colesterol (low-density lipoprotein).
Acesta se leagă de receptorii membranari proprii, după care va fi internalizat prin endocitoză,
vezicolele rezultate fuzionează cu lizozomii şi colesterolul liber este eliberat prin hidroliză. LDL
colesterolul nu este singura sursă de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza în CSR din
acetil coenzima A. Receptori ai HDL colesterolului au fost identificaţi recent la nivel adrenal.

117
 Figura 4.1. Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory
protein, SCC= side chain cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron,
DOC=deoxicorticosteron
Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pâna la membrana externă mitocondrială,
de unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulatory protein)
este activ transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etapă, aflată sub
control ACTH, în sinteza hormonilor steroidieni, care este schematic reprezentată în figura 1.
Enzima denumită SCC, (side chain cleavage enzyme), sau P450 scc, care are şi activitate de tip
20,22 desmolază are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol.
Pregenenolonul va fi transferat ulterior din mitocondrii în reticolul endoplasmatic neted, unde
va fi convertit fie în progesteron fie în 17α-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizează prin
acţiunea concertată a mai multor enzime, răspunzătoare de hidroxilări succesive. Toate aceste
enzime aparţin grupului citocrom P450, iar genele codificatoare au fost caracterizate la nivel
molecular şi sunt prezentate în tabelul 4.1. Etapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la nivel
mitocondrial.

Enzima Gena Regiune

cromozomială
Cholesterol side-chain cleavage (SCC) CYP11A1 15q23-q24

3β-Hidroxisteroid dehidrogenaza (3β-HSD) HSD3B2 1p13.1

17α-Hidroxilaza/17,20 liaza CYP17 10q24.3

21-Hidroxilaza CYP21A2 6p21.3
11β-Hidroxilaza. CYP11B1 8q24.3
Aldosterone sintetaza CYP11B2 8q24.3

Tabel 4.1. Enzimele implicate în steroidogeneză

118
 Sinteza androgenilor din CSR este reprezentată de androstendion şi de DHEA, acesta din
urmă va fi apoi convertit reversibil de o sulfokinază în DHEA sulfat. Aceştia sunt androgeni slabi şi
îşi exercită efectul predominat după transformarea în formele mult mai active: testosteron şi
dehidrotestosteron (DHT).
Numai în zona glomerulată este posibilă sinteza aldosteronului deoarece numai aici se
exprimă gena CYP11B2, care codifică enzima capabilă să transfome corticosteronul în aldosteron
(aldosteron sintetaza). Această zonă este însă deficitară în enzima 17α-Hidroxilaza/17,20 liaza şi
deci incapabilă să sintetizeze cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferită a genelor
codificatoare a enzimelor implicate în steroidogeneză este răspunzătoare de stratificarea
funcţională a CSR care se corelează cu aspectele histologice şi anatomice descrise.

Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni

Secreţia bazală a cortizolului, în absenţa stress-ului, este de 9-25 mg/zi (22-69 μmol/zi), cea a
aldosteronului de 100 μg/zi iar DHEA are rata de secreţie zilnică între 10 şi 30 μg. Metabolizarea
cortizolului şi androgenilor adrenali se face prin hidroxilare şi conjugarea cu grupări glucuronid,
respectiv sulfat şi are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produşii rezultaţi sunt eliminaţi renal, sub
1% din cortizolul secretat apare liber în urină. Alterări ale metabolismului cortizolului apar în:
 Copilărie şi vârstă înaintată – se descrie o reducere a acestuia;
 Afecţiuni hepatice – se însoţesc de reducerea excreţiei renale a metaboliţilor;
 Hipotiroidism – se reduce atât excreţia cât şi metabolizarea cortizolului.
Clearance-ul cortizolului este redus şi în sarcină, anorexia nervosa sau înfometare. În cazul
adrogenilor produşi de CSR există posibilitatea de degradare în metaboliţi inactivi dar ei pot fi
convertiţi periferic în derivaţi mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs
intradrenal dar şi la nivel hepatic sau renal.
Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat în
tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formează în rinichi și
reprezintă 5-10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizează la nivel hepatic în
tetrahidrodeoxicorticosteron, este conjugat cu acid glucuronic și excretat în urină.

Transportul hormonilor CSR

Atât cortizolul cât şi androgeni secretaţi din CSR sunt regăsiţi în circulaţia perifeircă
predominant legaţi de proteine. Astfel, 10% din totalul cortizolului circulant este liber (1μg/dl), 75%
se leagă de transcortina denumită CBG (corticosteroid-binding-globulin) iar restul se leagă de
albumină. Androgenii corticosuprarenalieni sunt legaţi în special de albumină. Proteinele
plasmatice sunt folosite ca un adevărat depozit circulant, cu scopul prevenirii fluctuaţiilor mari ale
concentraţiilor hormonilor liberi, datorită întârzierii clearance-ului lor metabolic. Cortizolul salivar
reflectă cortizolul liber, reglat de ACTH.
CBG creşte în:
 Forma ereditară;
 Hiperestrogenism, indiferent de cauză (sarcină, folosirea unor ACO, tumori
secretente de estrogeni);
 Hipertiroidism;
 Diabet zaharat.
Un nivel de CBG scăzut apare în:
 Deficitul familial, ereditar;
 Hipotiroidism;
 Sindrom nefrotic;
 Insuficienţă hepatică.
Ceilalţi hormonii steroidieni nu influenţează capacitatea de legare a cortizolului de CBG iar
glucocorticoizii sintetici, cu excepţia prednisolonului, nu se leagă de CBG. Albumina are o afinitate
mai scăzută pentru cortizol deşi capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescută, în schimb
leagă glucocorticoizii sintetici – 75% din dexametazonă este legată de albumină.
119
 În circulaţie aldosteronul circulă legat de albumină sau CBG, însă 30-50% din totalul
aldosteronului plasmatic este liber, având un timp de ½ de 15-20 de minute. DOC, similar
cortizolului se leagă în cantitate mare de CBG, mai puțin de 5% se regăsește în forma liberă.

Reglarea producţiei şi secreţiei de hormoni steroizi

Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate şi fasciculate din CSR este ACTH,
deşi se descrie o acţiune similară dar de intensitate mai redusă pentru unele neuropeptide sau
neurotransmiţători secretaţi local. ACTH-ul este la rândul său reglat de hipotalamus şi de SNC prin
CRH, AVP şi neurotransmiţători.
Stimularea ACTH cronică va determina hipertrofia şi hiperplazia CSR iar deficitul de ACTH va
inhiba steroidogeneza şi se va însoţi de atrofia CSR.
Controlul neuroendocrin implică însă şi alte aspecte:
1. Ritmul circadian şi secreţia episodică de cortizol este rezultatul modificărilor amplitudinii şi
numărului episoadelor pulsatile ale ACTH şi CRH. Cortizolul plasmatic, urmând îndeaproape
ACTH-ul plasmatic, are nivele reduse înainte de culcare, seara şi continuă să scadă în timpul
somnului până la nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, începe să
crească şi atinge un maxim la 6-8 ore de somn după care pe parcursul zilei începe din nou să
scadă, cu câteva episoade secretorii de amplitudine mai redusă care se asociază cu ingestia de
alimente şi efortul fizic. Există variaţii interindividuale iar bioritmul se poate pierde în condiţii de
stres fizic (traumatisme, înfometare etc), psihic (anxietate, depresie), afecţiuni ale SNC sau
hipofizare, insuficienţă hepatică, renală, sindrom Cushing, alcoolism.
2. Răspunsul la sters al ACTH şi cortizolului apare în diferite condiţii precum traumatisme,
hipoglicemie şi este mediat tot prin CRH şi SNC. Acest răspuns poate fi abolit prin administrarea
unor doze mari de glucocorticoizi înainte de stres-ul propriu zis.
3. Reglarea prin feedback negativ, se referă la efectul de inhibare pe care îl are cortizolul sau
glucocorticoizii (GC) sintetici atât asupra CRH cât şi asupra ACTH. Administrarea continuă de GC
va determina în final o lipsă de răspuns a axului CSR-hipofizo-hipotalamic la stres sau stimulii
obişnuiţi, datorită supresiei ACTH, CRH şi atrofiei zonelor fasciulate şi reticulate.
Producţia de androgeni adrenali la adulţi, se află tot sub control ACTH, atât DHEA cât şi
androstendion au o periodicitate circadiană suprapusă celei a ACTH şi sunt supresaţi după
administrarea de GC. DHEA-S în schimb, datorită ratei de metabolizare mult mai reduse nu
prezintă fluctuaţii diurne.
Controlul secreţiei de aldosteron, cel mai important hormon cu efect mineralocorticoid, se
realizează preponderent de către angiotensina II şi de hiperpotasemie, ambele având efect direct
asupra zonei glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol şi de conversie a
corticosteronului în aldosteron.
La persoanele normale atât eliberarea reninei cât şi a aldosteronului variază invers cu aportul
de sare - hiponatriemia are un efect stimulativ iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberării
de aldosteron.
ACTH exercită un efect stimulativ rapid dar de durată scurtă asupra aldosteronului, efectul
este limitat în primul rând de creşterea secreţiei de DOC, dependent de ACTH, retenţie hidrică şi
scăderea consecutivă atât a aldosteronului cât şi a reninei.
Dacă se administrează aldosteron unei persoane sănătoase, avînd un aport de sare adecvat,
iniţial are loc o retenţie de apă şi NaCl, cu pierdere de K +, ce va determina o creştere a TA şi
greutăţii. După o creştere de aproximativ 3 kg apare un fenomen de “scăpare”, cu diureză
spontană şi revenirea volumului plasmatic la normal, datorată intervenţiei peptidului natriuretic
atrial şi a unui mecanism renal.

Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor şi mineralocorticoizilor

120
 Spre deosebire de receptorii hormonilor tiroidieni care se găsesc la nivelul nucleului,
receptorii glucocorticoizilor (GC) sunt intracitoplasmatici, asociaţi unor proteine hsp (heat shock
protein). În celulele ţintă, aceste proteine vor fi dislocate în momentul legării GC de receptorii
proprii, după difuziune prin membrana celulară.
Complexele receptor–hormon suferă fosforilări subsecvente ce vor facilita transportul lor la
nivel nuclear unde vor forma homo- sau heterodimeri cu alte complexe. Secvenţe specifice ale
domeniilor de legare la ADN situate la nivelul receptoriilor dimerizaţi interacţionează cu elementele
de răspuns hormonal pentru GC (GRE), cu structură înalt conservată, conţinând 15 nucleotide.
Împreună cu alţi factori de transcripţie, GRE stimulează sau inhibă expresia unor gene deobicei
situate în aval de elementele de răspuns hormonal.
Anumite acţiuni ale GC, asemănător cu acţiunea nongenomică a HT, apar mult mai rapid şi
nu pot fi justificate prin efectul asupra expresiei genice. O parte din ele se pot realiza prin
intermediul unor proteine membranare sau citoplasmatice care folosesc căi de semnalizare
intracitoplasmatic precum canalele de Ca sau calea AMP cicilic/protein kinaza A. Astfel poate fie
explicat efectul rapid al GC asupra funcţiei imune, apoptozei sau inhibarea secreţiei de ACTH.
Activitatea de tip mineralocorticoid reflectă atât disponibilitatea hormonilor liberi plasmatici
cât şi afinitatea pentru receptori. Aldosteronul şi DOC au afinitate similară pentru receptorii de tip
mineralocorticoid dar din punct de vedere cantitativ aldostreronul exercită un efect mai important
deoarece se găseşte într-o proporţie mai ridicată sub formă liberă. Efectul de tip mineralocorticoid
al cortizolul plasmatic este comparabil cu al celor doi, avînd şi afinitate similară pentru receptori,
dar acţiunea lui este limitată în anumite ţesuturi ţintă (rinichi, colon etc) ca urmare a degradării
locale de către 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza în cortizon care nu se poate lega de
receptorii mineralocorticoizi.
Efectele de tip mineralocorticoid sunt mediate de legarea aldosteronului de receptorii
mineralocorticoizi din celulele epiteliale, în principal renale, urmate de transportul acestor
complexe la nivel nuclear şi legarea lor de domeniile de legare specifice ale unor gene a căror
expresie va fi astfel crescută. Una din cele mai importante elemente intermediare este kinaza
reglată de aldosteron cu efect modificator asupra canalelor apicale de sodiu.

Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni.

Hormoni steroidieni îşi exercită funcţia prin intermediul receptorilor proprii, prezenţi practic la
toate nivelele tisulare. GC sintetici, obţinuţi prin modificarea structurii GC naturali, au o rată de
metabolizare mai scăzută şi o afinitate pentru receptorii citozolici mult crescută, în plus efectele de
tip mineralocorticoid sunt reduse.
Efectele GC asupra metabolismului intermediar constau din menţinerea glicemiei plasmatice
în condiţii de post – acţiune antihipoglicemiantă – şi creşterea glicemiei în perioadele de stres –
acţiune hiperglicemiantă - prin:
 Creşterea gluconeogenezei hepatice şi a sintezei de glicogen hepatic;
 Inhibarea captării periferice a glucozei, în special la nivelul ţesutului muscular şi adipos;
 Efect catabolic la nivel muscular, prin scăderea sintezei proteice şi creşterea eliberării de
aminoacizi;
 Stimularea lipolizei cu eliberarea de glicerol şi acizi graşi liberi (la fel ca aminoacizii vor fi
folosiţi ca substrat pentru gluconeogeneză).
GC inhibă în general sinteza de ADN, în majoritatea ţesuturilor apare o scădere a sintezei de
ARN şi proteine şi un catabolism proteic crescut. Singura excepţie este la nivel hepatic unde atât
sinteza de proteine cât şi de ARN este stimulată de GC.
Efectele GC asupra altor ţesuturi sau funcţii:
1. Ţesut conjunctiv. GC inhibă proliferarea cheratinocitelor şi fibroblastelor cu formarea
vergeturilor, subţierea pielii, afecarea vindecării plăgilor etc.
2. Ţesut osos şi metabolism fosfocalcic. GC reduc absorţia intestinală a calciului, determină
hiperparatiroidism secundar, creşterea excreţiei urinare de calciu, hipercalciurie, fosfaturie.
Excesul de GC se va însoţi de un bilanţ calcic negativ, nivelul calciului seric fiind totuşi
menţinut în limite normale cu preţul creşterii resorbţiei osoase. Osteoliza se însoţeşte de
121
 creşterea markerilor biochimici de turnover osos. La aceasta se adaugă efectul detrimental
al GC asupra formării osoase, prin scăderea directă a proliferării celulare, sintezei proteice,
colagenului şi hialuronatului. Astfel se explică apariţia osteoporozei, complicaţie majoră,
frecvent descrisă în excesul de GC indiferent de sursă.
3. Creşterea şi dezvoltarea. Fiziologic, GC accelerează dezvoltarea şi diferenţierea tisulară în
unele organe şi sisteme fetale (creşte producţia de surfactant, promovează dezvoltarea
sistemelor enzimatice hepatice etc). În exces însă, GC inhibă creşterea în copilărie prin
efect osos şi de inhibare directă a GH şi IGF-1.
4. Sistemul imun. GC influenţează marcat răspunsul imun şi inflamator: scad capacitatea de
migrare a celulelor inflamatorii (PMN, monocite, limfocite) la locul injuriei. Inhibă enzime
cheie în sinteza de prostaglandine au leucotriene (fosfolipaza A2), eliberarea de IL -1, IL-6
sau TNFα; producţia de anticorpi sau procesarea antigenelor şi determină involuţia şi
atrofia timusului.
5. Sistemul cardiovascular. Sub acţiunea GC creşte contractilitatea cardiacă şi debitul cardiac
dar şi reactivitarea vasculară la vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensină II).
6. Funcţia renală. Acţiunea GC este mediată fie prin receptorii mineralocorticoizi (cu apariţia
consecutivă de retenţie sodică, hipokaliemie şi hipertensiune) fie prin receptorii
glucocorticoizi (creşterea ratei filtrării glomerulare).
7. SNC. Eucortizolemia menţine un status emoţional normal. Excesul de GC determină într-o
primă fază euforie apoi se însoţeşte de depresie, labilitate emoţională marcată şi uneori
afectare cognitivă, creşterea apetitului, cu scăderea libidoului şi insomnie.
8. Sistem endocrin: GC scad răspunsul gonadotropilor la GnRH, inhibă GH prin efect
hipotalamic dar şi secreţia de insulină. Scad majoritatea proteinelor de legare hormonală
(CBG, TBG etc) şi cresc sinteza de epinefrină.
9. Alte efecte. În exces GC determină apariţia ulcerului peptic, cresc presiunea intraoculară,
determină formarea de cataractă.
Androgenii CSR au o activitate biologică directă minimă, funcţionând în primul rând ca
precursori pentru hormoni androgeni activi: testosteron şi DHT. La bărbaţi excesul de androgeni
de sursă corticosuprarenaliană nu are efecte clinice, în schimb înainte de debutul pubertăţii pot
determina dezvoltarea prematură a caracterelor sexuale secundare. La femei secreţia excesivă
de androgeni din CSR, în sindromul Cushing sau hiperplazia congenitală suprarenaliană
determină virilism pilar, acnee.
Clasic, aldosteronul reglează volumul extracelular şi are efect asupra homeostaziei potasiului,
determinând la nivel renal retenţie de Na + şi excreţie de K+.
Pe lîngă aceste efecte, aldosteronul are şi efecte exercitate asupra unor celule nonepiteliale,
ce includ expresia unor gene ale colagenului, TGF beta, inhibitorul activatorului plasminogenului
tipul 1 sau a unor gene mediatoare ale inflamaţiei. Aceste efecte sunt răspunzătoare de apariţia
microangiopatiei, necrozei acute şi fibrozei vasculare, renale, cardiace.

Explorarea funcţională a CSR

Determinări plasmatice specifice sunt folosite atât pentru cortizol cît şi pentru androgenii
secretaţi din CSR, în paralel dozarea ACTH plasmatic (vezi și capitolul hipofiza) poate aduce
informaţii suplimentare despre axul hipotalamo-hipofizo-CSR.
Cortizolul plasmatic total (care reprezintă atât fracţiunea liberă cât şi cea legată) poate fi
măsurat RIA sau HPLC (High performance liquid chromatography), însă utilitatea diagnostică a
unei singure valori a concentraţiei cortizolului plasmatic este restrânsă, datorită secreţiei episodice
şi bioritmului secreţiei CSR, cu excepția unei valori extrem de reduse care sugerează insuficiența
corticosuprarenalină. Cortizolul plasmatic, determinat RIA, se situează între 5-25 μg/dL, la ora 8
dimineaţa iar la ora 10 seara sub 3 μg/dL. În condiţii de stres, boli acute, traumatisme, creşterea
estrogenilor din circulaţie (sarcină, contraceptive orale), depresie, alcoolism, afecţiuni renale,
cortizolul plasmatic matinal poate fi crescut. Recoltarea cortizolului la miezul nopții se face la
pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus înainte de culcare şi spitalizare

122
minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 µg/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind
sau mai mare de 7,5 µg/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizează sindromul Cushing.
Determinarea cortizolul salivar se poate face prin metode RIA şi exprimă fracţiunea liberă a
cortizolului. Concentraţiile acestuia prezintă aceleaşi variaţii diurne, cu valori normale de 5,6
ng/mL (15,4 nmol/L) la 8 dimineaţa şi de aproximativ 1 ng/mL (2.8 nmol/L) la ora 24. O valoare de
peste 2 ng/mL (la două determinări diferite) a cortizolului salivar între orele 23 şi 24 s-a dovedit a fi
un test cu sensibilitate de 100% şi specificitate ridicată pentru identificarea pacienţiilor cu sindrom
Cushing. La ora actuala există chituri folosite în ambulator, saliva recoltată noaptea poate fi
păstrată la temperatura camerei cîteva zile.

O altă metodă utilă de diagnostic al excesului de cortizol este determinarea cortizolului liber
urinar, din urina colectată în 24 de ore. Dozarea implică metode RIA, HPLC sau spectrometria de
masă. Valorile normale, determinate RIA, ale cortizolului liber urinar sunt între 20 şi 90 μg/24 h
(50-250 nmol/24 h). Valori care depășesc de două-trei ori limita superioară a normalului sunt
sugestive ptr sindromul Cushing. Metoda nu poate fi folosită în diagnosticul insuficienţei CSR, o
excreţie redusă de cortizol în urină poate fi regăsită la persoane sănătoase.

Folosită des în trecut, dozarea 17-hidroxicorticosteroizilor (17-OHCS), prin metoda

colorimetrică Silver Porter, se utilizează destul de rar astăzi. Valorile normale sunt: 3,5-5,5 mg/24
ore la femei și 5-7,5 mg/24 ore la bărbați. 17-OHCS cresc în sindromul Cushing şi prezintă valori
scăzute în ICSR, numeroase medicamente (spironolactona, fenitoină, fenobarbital etc) pot
interfera cu această metodă, fiind necesară întreruperea lor cu cel puţin o săptămână înainte de
colectarea urinei în scop diagnostic.

Testele de supresie cu Dexametazona (DXM) sunt următoarele:

1. Testul “overnight”, utilizat ca test screening, pentru evidenţierea hipercortizolismului
nesupresibil, indiferent de cauza: dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaţa
după administrarea Dexametazonei 1 mg cu o seara înainte. În sindromul Cushing,
valorile cortizolului sunt peste 5 μg/dL (absenţa inhibiţiei). În 2008, Endocrine Society,
recomandă coborârea pragului de interpretare a valorilor cortizolului în acest test la 1,8
μg/dL şi folosirea a două teste diferite pentru excluderea sindromului Cushing (de
exemplu cortizolul salivar la miezul nopţii sau cortizolul liber urinar).
2. Testul de supresie cu DXM 2 mg/zi X 2, cu dozarea cortizolului plasmatic. Se
administrează 0,5 mg DXM la 6 ore, timp de 2 zile. Un răspuns normal presupune:
scăderea valorii cortizolemiei plasmatice (a doua zi după ultima doză de DXM) sub 5
μg/dL (sau 1,8 μg/dL după noile criterii). Absenţa inhibiţiei, se evidenţiază în toate
formele de sindrom Cushing.
3. Testul de supresie cu DXM 8 mg/zi X 2 zile (administrarea a 2 mg DXM la 6 ore) sau
DXM 8 mg “overnight” (DXM se administrează în doză unică de 8 mg la ora 23) – se
foloseşte pentru a diferenţia boala Cushing de secreţia ectopică de ACTH. În adenomul
secretant de ACTH punctul de setare al feed-back-ului cortizol–ACTH este modificat,
ceea ce determină păstrarea supresabilităţii ACTH în aceste forme, însă la doze mult
mai mari de glucocorticoizi (test pozitiv- concentraţia cortizolului plasmatic, a 17 OHCS
şi cortizolului liber urinar scad cu peste 50% faţă de valoarea bazală). În formele
ectopice, la fel ca în sindromul Cushing de cauză adrenală, secreţia este autonomă şi
nu va fi influenţată de dozele mari administrate (test negativ). Din păcate există excepţii
de la această regulă şi acest test trebuie interpretat cu precauţie.
Testele de evaluare a rezervei hipofizo-adrenale sunt folosite în scopul determinării
capacităţii axului hipofizo-suprarenalian de a răspunde la stres:
1. Testul de stimulare rapidă cu ACTH este folosit atât pentru diagnosticul insuficienţei
corticosuprarenaliene (ICSR) primare cât şi a celei secundare. Se administrează
Cortrosyn 250 μg, 5 μg sau 1 μg IV sau IM la orice oră, chiar postprandial, dozarea

123
 cortizolului plasmatic se face înainte de test (bazal) şi la 30 şi respectiv 60 de minute
după injectare. Valoare normală a cortizolului plasmatic după stimulare este de peste 18-
20 μg/dL. Administrarea unei doze reduse de ACTH sintetic, de numai 1 μg, deşi încă
controversată, tinde să fie considerată cel mai sensibil test de identificare a ICSR, în
special la pacienţii postcorticoterapie de lungă durată.
2. Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM, cu determinarea
cortizolului plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului
plasmatic trebuie să se dubleze la 24 de ore. Proba se poate desfășura și pe parcursul a
2 sau 5 zile în scopul diferențierii formelor secundare, în care cortizolul plasmatic crește
progresiv față de cele primare (lipsă de răspuns).
3. Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore). Metyraponul blochează
sinteza cortizolului prin inhibarea enzimei 11 beta hidroxilaza, efectul fiind de stimulare a
secreţiei de ACTH şi de creştere a nivelelor plasmatice de 11 deoxicortizol. Testul se
foloseşte în caz de suspiciune a unei secreţii inadecvate de ACTH.
4. Testul de hipoglicemie indusă de insulină. Hipoglicemia determină un răspuns central cu
eliberarea CRH şi consecutiv a ACTH şi cortizolului. Se administrează 0.05–0.15 U/kg
insulină IV cu dozarea glicemiei şi cortizolului plamatic la -30, 0, 30, 60, 90 min.
Răspunsul normal presupune o creştere a cortizolului plasmatic >18 μg/dL dacă
glicemia scade sub 50 mg/dL.Răspunsul ACTH la stresul indus de hipoglicemie este de
peste 100 pg/mL.
5. Testul de stimulare la CRH. Administrarea acestuia intravenos se însoţeşte de creşterea
exagerată a ACTH la 45 de minute după injectare în ICSR primară, dar răspunsul este
absent în caz de insuficienţă hipofizară. Testul se foloseşte şi în diagnosticul bolii
Cushing şi se poate efectua după testul la DXM: creşterea ACTH cu 40-50% şi a
cortizolului cu 15-20% pledează pentru boala Cushing.
Măsurarea androgenilor suprarenalieni se foloseşte în diagnosticul hiperplaziilor
congenitale ale CSR (prin deficite enzimatice), în tumorile CSR şi în evaluarea hirsutismului la
femei. La adulţi, concentraţia DHEA seric este de 0.2 -1.3 µg/dL (7 - 31 nmol/L) iar a DHEA
sulfat poate ajunge la 470 µg/dL (12 µmol/L). Ambele sunt mult crescute în adenomul sau
carcinomul CSR secretant de androgeni şi în următoarele deficite enzimatice însoţite de
hiperplazia CSR:
 21 hidroxilaza;
 11β-hidroxilaza;
 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza.
În schimb, deficitele de SCC, 17α-Hidroxilaza/17,20 liaza se însoţesc de nivele scăzute sau
chiar nedetectabile al androgenilor iar în deficitul de aldosteron sintetază valorile sunt normale.
La bărbaţi, măsurarea testosteronului plasmatic nu are o importanţă semnificativă pentru
estimarea funcţiei CSR, deoarece ce mai mare parte a acestui hormon provine din testicul. La
femei în schimb, aproximativ 2/3 din testosteronul circulant derivă din precursorii secretaţi la
nivel adrenal. Testosteronul plasmatic total:
 în perioada prepubertară are valori cuprinse între 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L);
 la bărbaţi: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L);
 la femei: 20-70 ng/dL (0.7- 2.6 nmol/L).
Testosteronul plasmatic are valori ridicare în adenoame sau carcinoame CSR secretante
de testosteron şi în deficitele de 21 hidroxilaza şi 11β-hidroxilaza; valorile testosteronului sunt
normale în mutaţiile CYP11B2 iar în deficitele 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza sau 17α-
hidroxilaza sunt foarte mici sau nedetectabile (inclusiv la bărbaţi).
Deşi se foloseşte rar azi, excreţia urinară a 17-cetosteroizilor poate estima secreţia
androgenilor adrenali. Valorile normale sunt de 8-10 mg/24h la femei şi de 12-15 mg/24h la
bărbaţi. Valori ridicate se suprapun peste cele descrise la determinarea DHEA şi DHEA-S.
Dozarea lor, deşi influenţată de numeroase medicamente (spironolactona, acid nalidixic,
penicilină etc), poate fi folosită pentru monitorizarea efectului terapiei de substituţie cu
glucocorticoizi în hiperplazia CSR, alături de 17 – hidroxiprogesteron. Cea mai frecventă formă
de hiperplazie adrenală congenitală, deficitul de 21- hidroxilază, se confirmă paraclinic prin
124
 dozarea 17-OH progesteronului care la copii trebuie să fie sub 82 ng/dL (2.5 nmol/L) iar la
femei sub 200 ng/dL (6 nmol/L).
Evaluarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron a dobândit o importanţă din ce în ce
mai mare în algoritmul de diagnostic al pacientului hipertensiv, hiperaldosteroidismul primar
fiind considerat o cauză mai frecventă de HTA decât se estima în trecut.
Renina poate fi măsurată în funcţie de activitatea sa enzimatică (activitatea reninei
plasmatice - ARP) cu valori normale între 1,5-2,5 ng/mL/h sau în funcţie de masa sa
(concentraţia reninei active) cu valori normale cuprinse între 8 to 35 mU/L. Există numeroşi
factori ce pot influenţa aceste nivele:
 aportul de sodiu – renina este supresată de dieta hipersodată;
 vârsta- există o scădere progresivă odată cu înaintarea în vârstă;
 ritmul circadian – cea mai mare valoare a reninei este dimineaţa;
 postura – la ridicarea în orostatism are loc eliberarea de renină;
 medicamente:
 spironolactona, blocatele canalelor de Ca, inhibitorii enzimei de conversie cresc
nivelele plasmatice ale reninei plasmatice.
 beta-blocantele, AINS, clonidina, alfametildopa scad renina.
 În faza luteală şi pe perioada sarcinii, renina are nivele mai crescute.
Măsurarea aldosteronului seric se face cu metode RIA, folosind anticorpi cu specificitate
înaltă, pentru evitarea rezultatelor fals negative. Concentraţiile normale sunt între 7-15 ng/dL, în
cazul unui aport sodat normal. La fel ca în cazul reninei factorii ce pot influenţa nivelele serice al
aldosteronului sunt aportul de sodiu, ritmul circadian, sarcina şi postura.
Excreţie urinară de aldosteron are valori normale între 5 - 19 mcg (14 - 53 nmol)/ 24 ore.
Spironolactona trebuie întrerupă cu 6 săptămîni, restul medicaţiei antihipertensive cu 2-4
săptămâni.

125
 Sindromul Cushing

Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de

hipercorticism pe baza semnelor şi simptomelor clinice, documentarea hipersecreţiei de
cortizol şi în fine stabilirea exactă a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.
Etiologia sindromului Cushing:
IV. ACTH dependente:
 Adenom hipofizar secretant de ACTH – se foloseşte termenul de boala Cushing,
reprezintă 70% din cazurile de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei (raportul
femei: bărbați este 8:1).
 Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, este răspunzătoare de 15-
20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing. Apare mai frecvent la bărbați. Provine cel
mai des de la nivelul unui carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie
secreție ectopică de ACTH și în: timom, feocromocitom, tumori pancreatice, carcinoide,
CMT. Boala de baza este cea care predomină dpdv al simptomatologiei, semnele clinice
de hipercorticism fiind uneori discrete (poate apărea hipopotasemie severă,
hiperpigmentare).
 Hipersecreție de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko- Cushing)
 Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile carcinoide.
V. ACTH independent:
 Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de sindrom
Cushing, majoritatea fiind tumori încapsulate, cu dimensiuni între 1-6 cm. Sunt
monoclonale, apar datorită expresiei inadecvate a receptorilor cuplați cu proteina G.
 Carcinoame CSR - formă rară cu o incidenţă de 1-2 cazuri/milion de locuitori/an. Sunt
de obicei mai mari de 4 cm la momentul diagnosticului putându-se prezenta ca masa
abdominale palpabile. Evoluția este rapidă cu virilizare marcată la femei și
hipopotasemie.
 Hiperplazia micronodulară a CSR - reprezintă o formă rară de sindrom Cushing cu
debut în adolescenţă sau copilărie. Forma primară, pigmentată face parte de obicei din
sindromul Carney care asociază şi mixoame, acromegalie, pubertate precoce etc.
 Hiperplazia macronodulară a CSR - formă excepțional de rară de sindrom Cushing,
determinată de expresia aberantă a unor receptori hormonali (beta-adrenergici, ai GIP –
gastric inhibitory peptide, ADH, LH, serotonină etc) sau de mutații genice ( de exemplu
subunitatea alfa a proteinei G, menina etc). În cazul expresiei aberante a GIP, ingestia
de alimente se însoțește de hipersecreția cortizonică.
 Secreție ectopică de cortizol - rară în tumori ovariene sau testiculare.

Sindromul pseudo-Cushing apare în etilismul cronic sau în psihoze cu depresie majoră dar
și la pacienții cu obezitate morbidă, în special viscerală sau cu sindromul ovarelor polichistice.
Pacienții au de obicei toate semnele clinice ale hipercorticismului și valori crescute ale cortizolului.
Îndepărtarea sau tratarea cauzei primare duce la normalizarea valorilor.
Trebuie subliniat că în practica medicală ce mai frecventă cauză de sindrom Cushing este
administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici în scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentând afecţinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestări clinice
Semnele şi simptomele bolii Cushing, determinate de simptomatologia excesului de cortizol
şi androgeni, sunt nespecifice:
 creşterea în greutate (nu foarte marcată), cu apariţia obezităţii cu distribuţie
caracteristică facio-tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal (aspect de
“portocală pe scobitori”), interscapular (“ceafă de bizon”), supraclavicular;
 oprirea creşterii la copii – obezitatea asociată unei decelerări în velocitatea creșterii la
copii ridică mari suspiciuni legate de prezența unui sindrom Cushing;
126
  tegumente subţiri, (prin atrofia epidermului și a țesutului conjunctiv), fragilitate capilară,
vergeturi - striuri roşii-violacee (în 50-70 % din cazuri, apar pe coapse, abdomen,
rădăcina membrelor superioare, cu o lățime de peste 1 cm), echimoze, ulceraţii
cutanante, acnee (sub forma de pustule sau papule), hiperemie facială (pletora), infecţii
cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;
 edeme ale membrelor inferioare;
 hipotrofia, hipotonia şi astenia musculaturii proximale a membrelor inferioare (prin
hipopotasemie și reducerea masei musculare);
 osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză
aseptică de cap femural (mai ales în sindromul Cushing iatrogen);
 hipertensiune sistolo-diastolică sau preponderant diastolică, apare la 2/3 din pacienți,
are valori medii;
 iritabilitate, agitație, anxietate, tulburări de memorie și cognitive, psihoze maniaco-
depresive, euforie, insomnie, tentative suicidale;
 hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc în boala
Cushing, fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH;
 la femei datorită hipersecreției androgenice apare amenoree secundară, hirsutism,
virilism pilar (pilozitate excesivă la nivel mentonier, buza superioară, periareolar, linia
albă, intermamar, interscapular, coapsă, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie,
hipertrofie clitoridiană. Se descrie și hipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului,
OGE feminine.
 la bărbați tulburări de dinamică sexuală, ginecomastie;
 poliurie și polidipsie prin scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II sau mai
frecvent prin inhibarea secreției vasopresinei
 litiază renală prin hipercalciurie
 scăderea imunităţii şi infecţii frecvente (leucocitoză, limfopenie, eozinopenie).

Explorări de laborator şi paraclinice

Una din cele mai mari “încercări” în endocrinologie este reprezentată de stabilirea etiologiei în
sindromul Cushing. Primul pas este documentarea hipercorticismului. Pentru aceasta se folosesc
în scop de screening (vezi și explorarea funcțională a CSR):
1. dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaţa după administrarea Dexametazonei
(DXM) 1 mg cu o seara înainte – testul “overnight”;
2. testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2 zile, cu dozarea cortizolemiei la 6 ore după ultima
doza. Supesia inadecvată (cortizol seric sub 1,8 μg/dL) apare în sindromul Cushing.
3. determinarea cortizolului liber urinar care prezintă valori crescute;
4. evidenţierea inversării sau pierderii ritmului circadian al secreţiei cortizonice prin dozarea
cortizolul seric sau salivar la miezul nopţii.
Cel puțin două teste diferite trebuie să fie pozitive pentru documentarea hipercorticismului.
Un algoritm de diagnostic etiologic pentru pacienţii la care hipercorticismul a fost confirmat
este evidențiat în figura nr. 2. Toate testele reprezentate trebuie interpretate în condiţiile
existenţei unui hipercorticism susţinut. Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA
(imunoradiometrică), valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/mL,
necesitând dozarea simultană a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corectă. ACTH-ul este
crescut în formele dependente de ACTH (valori peste 20 pg/ml dar pot fi foarte mari în formele
paraneoplazice, uneori peste 200 pg/mL) şi scăzut în formele periferice, ACTH –independente
(sub 5 pg/mL).
Stabilirea formei etiologice necesită:
 Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile – se foloseşte pentru a diferenţia boala
Cushing de secreţia ectopică de ACTH.

 Testul de stimulare la CRH 1μg/kgcorp – administrarea acestuia intravenos se însoţeşte

de creşterea ACTH şi cortizolului plasmatic la 45 de minute după injectare în boala

127
 Cushing dar nu şi în celelalte forme (creşterea ACTH este cu cu 40-50% şi a cortizolului
cu 15-20%). Se poate efectua după testul la DXM.
 Cateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea ACTH bazal şi după stimularea cu CRH
atât la nivelul sinusurilor cât şi în sângele periferic. Existenţa unui gradient mai mare de
2:1 între ACTH din sinusuri şi cel din periferie sau mai mare de 3:1 după administrarea
de CRH pledează pentru o sursă hipofizară a secreţiei crescute de ACTH. Dacă acest
gradient este sub 1,4 există o sursa ectopică de ACTH.
În funcţie de rezultatele testelor dinamice sunt efectuate investigaţii imagistice a
suprarenalelor (ecografie, scintigrafie cu I 131, CT, RMN), a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de
identificare a tumorii primare (radiografii, CT, RMN, scintigrafie cu In 111-octreotid, cateterizare
venelor tributare localizării suspicionate). Este esențial ca explorarea imagistică să nu se facă
înainte ca testele dinamice să evidențieze sursa posibilă a excesului de cortizol!
Alte analize de laborator pot evidenţia creşterea hematocritului, hemoglobinei, mai rar
policitemie, leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor şi eozinofilelor atât ca şi procent din
totalul leucocitelor dar şi ca număr absolut. Între 10 şi 15% din pacienţi au fie hiperglicemie bazală
modificată fie diabet zaharat secundar. Se descrie și hipercolesterolemia, hipernatriemie,
hipercalciurie. Alcaloza hipokalemică este caracteristică secreţiei ectopice de ACTH. Densitatea
mineral osoasă este scăzută iar radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.

Figura 4.2. Teste diagnostice în vederea stabilirii etiologiei hipercorticismului

Diagnosticul diferenţial
În primul rând se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau la sportivii de
performanţă. Sindromul Cushing trebuie diferenţiat şi de rezistenţa primară la glucorticorticoizi, de
128
pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogenă de GC. O
formă particulară de sindrom Cushing este denumită intermitentă sau episodică, în care reevaluări
periodice și investigații specifice pentru localizare sursei hipercorticismului sunt necesare.
Rezistența primară, familială la GC apare datorită mutațiilor în gena receptorului GC cu
diminuarea acțiunii cortizolului și creșterea consecutivă a ACTH. Clinic poate fi asimptomatică dar
există și forme severe. La femei manifestările clinice sunt de tip hiperandrogenism: hirsutism,
acnee, alopecie, bradimenoree, infertilitate și pubertate precoce; la bărbați apare infertilitate sau
tulburări de spermatogeneză. Hipertensiunea și alcaloza hipokalemică poate apărea la ambele
sexe. Paraclinic, atât ACTH cât și cortizolul sunt crescute. Ultimul nu se suprimă decât la doze
mari de DXM. Androgenii adrenali (DHEA, DHEA-S), corticosteronul, DOC au de asemenea valori
ridicate datorită stimulării cronice cu ACTH. Corticosuprarenalele sunt de mărime normală sau
ușor hiperplazice. Simptomatologia se ameliorează cu doze mari de DXM 1,5-3 mg/zi.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

În lipsa tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces: complicaţiile cele mai frecvente sunt
cele cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidentelor trombembolice. Pot apărea infecţii,
fracturi, mai ales la nivelul oaselor late şi vertebrelor, complicaţiile diabetului zaharat steroidic.
În boala Cushing, prognosticul este mult ameliorat în condițiile intervenției chirurgicale
hipofizare. În cazul în care se optează pentru adrenalectomie bilaterală (în prezent foarte rar) se
poate dezvolta sindromul Nelson – creşterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic
secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuată, iar
paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al
glucorticoizilor). Prognosticul sindromului Cushing prin adenom CSR este excelent dacă
intervenția chirurgicală se efectuează la timp. Postoperator, CSR contralaterală fiind supresată
poate fi nevoie de terapie de substituție până la restabilirea funcției adrenale. În carcinoamele
CSR, evoluția rapidă determină un prognostic infaust. Un prognostic similar are și secreția
ectopică de ACTH, cu excepția tumorilor carcinoide operate la timp.

Tratament
Boala Cushing beneficiază de adenomectomie hipofizară selectivă, transsfenoidală (tratament
de elecție) sau de hipofizectomie transsfenoidală (în cazul în care nu s-a evidențiat imagistic un
adenom dar cateterizarea sinusurilor pietroase a indicat hipofiza ca sursă a secreției excesive de
ACTH). Dacă operaţia nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH, reintervenţia
chirurgicală, utilizarea pasireotidului (analog de somatostatina), radioterpaia convenţională sau
radiochirurgia stereotaxică sunt următoarele opţiuni. Ultimele două produc insuficienţă hipofizară
în timp. În caz de eșec se indică suprarenalectomie bilaterală chirurgicală (în trecut era prima
opțiune terapeutică, chiar înainte de intervenția chirurgicală hipofizară) sau terapie
medicamentoasă.
Sindromul Cushing prin secreţie ectopică necesită extirparea tumorii secretante, completată
dacă este nevoie de radioterapie și/sau chimioterapie. Poate fi necesară și terapia
medicamentoasă cu efect inhibitor al steroidogenezei sau suprarenalectomie.
Tumorile de la nivelul CSR se pretează la adrenalectomie unilaterală prin abord laparoscopic
sau convențional (în caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom). În aceste situaţii
suprarenala contralaterală este de multe ori inhibată datorită secreţiei excesive, autonome
tumorale şi pacienţii dezvoltă postoperator insuficienţă CSR. Carcinoamele CSR prezintă de
obicei metastaze la momentul diagnosticului și de multe ori nu sunt complet rezecabile.
Hiperplazia nodulară bilaterală necesită suprarenalectomie bilaterală și substituție adecvată
pentru tot restul vieții. În formele macronodulare în care sunt exprimați receptori hormonali în mod
aberant pot fi folosiți inhibitorii specifici ai acestor receptori (de exemplu betablocante, antagoniști
ai GnRH, octreotid etc).
Tratamentul medicamentos se indică doar ca tratament adjuvant pâna la intervenţia
chirurgicală sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei în CSR. Administrarea lor a înlocuit adrenalectomia bilaterală folosită în trecut în

129
formele în care intervenţia la nivel hipofizar nu se însoţea de scăderea hipersecreţiei cortizonice.
Se pot folosi:
 Ketoconazol, 600-1200 mg/zi – derivat imidazolic antimicotic, prezintă hepatotoxicitate.
Inhibă mai multe etape ale sintezei cortizolului precum 17,20 liaza și 11β hidroxilaza.
 Metyrapon, 2-4 g/zi, blochează 11 β hidroxilaza, poate determina creșterea DOC și HTA
sau accentuarea hirsutismului la femei.
 Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), are efect anticonvulsionant, mai puțin toxic, blochează
20,22 desmolaza.
 o,p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi: compus citotoxic, efectuează o adevărată
suprarenalectomie chimică, efectul se instalează lent și se însoțește de numeroase
reacții adverse: intoleranță gastrică, manifestări neurologice (ataxie, confuzie).
 Etomidatul (administra IV în doze 0.3 mg/kg/oră) un anestezic imidazolic, inhibă 11 β
hidroxilaza.
Este de preferat asocierea a două sau mai multe medicamente (de exemplu Ketoconazol,
Metyrapon și Aminoglutetimid) care acționează sinergic cu reacții adverse mai reduse la doze
individuale mai mici. Induc ICSR și necesită tratament substitutiv gluco- și mineralocorticoid. Se
mai pot folosi antagoniști ai receptorilor de GC – Mifepriston – cu efect antiprogestativ, în doze de
400 mg/zi.

Insuficienţa corticosuprarenală (ICSR) cronică

Termenul de ICSR primară apare ca urmare a incapacităţii CSR de a produce gluco- şi

mineralocorticoizi iar cel de ICSR secundară sau terțiară apare ca urmare a secreţiei inadecvate a
ACTH, respectiv CRH, fiind afectată doar secreţia glucocorticoizilor.

Etiopatogenie
ICSR primară este denumită boala Addison şi poate avea una din următoarele cauze a căror
prevalenţă s-a schimbat în decursul timpului:
 Autoimună: este răspunzătoare de 70% din cazurile de ICSR, apare sub formă sporadică
sau în contextul unuia din cele două sindroame pluriglandulare autoimune:
o Tipul I sau “autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy
syndrome” (APECED) – este o boala transmisă autozomal recesiv, cu debut în
copilărie care asociază ICSR primară, hipoparatiroidism, candidoză, displazie
ectodermală dar uneori şi diabet zaharat tipul I, insuficienţă gonadală primară, boală
celiacă sau tiroidită autoimună.
o Tipul II, sau sindromul Schmidt cu o prevalenţă mai crescută decât tipul I, afectează
mai ales sexul feminin, asociază ICSR primară, tiroidită cronică autoimună, diabet
zaharat tipul I, insuficienţă ovariană, vitiligo, hipofizită autoimună şi anemie
pernicioasă dar uneori şi purpură trombocitopenică, artrită reumatoidă, poliserozită
etc
 Infecţioasă - în tuberculoză, infecţia cu HIV, citomegalovirus sau fungi (histoplasmosis,
cryptococcus). CSR în infecţiile tbc şi fungice apar mărite de volum şi uneori calcificate, în
aceste afecţiuni tratamentul etiologic poate avea efect direct asupra sintezei (ketoconazol)
sau metabolismului cortizolic (rifampicina) şi pot declanşa o criză adrenală la pacienţii cu
rezerve insuficiente.
 Hemoragică sau cauzată de tromboza venelor adrenale ce determină infarctizarea
glandelor CSR şi instalarea ICSR acute. Apare mai ales în condiţii de septicemie
meningococică (sindromul Waterhouse-Friderichsen), dar poate apărea şi în contextul unor
septicemii cu alţi germeni precum Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae,
Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae sau Staphylococcus
aureus. Factorii de risc majori sunt terapia cu anticoagulante, trombocitopenia indusă de
heparină dar şi stările de hipercoagulabilitate, cum sunt diferite coagulopatii sau sindromul
anticorpilor antifosfolipidici.
 Metastatică – ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon.
130
  Infiltrativă – amiloidoză, hemocromatoză
 Postchirurgicală – adrenalectomie bilaterală
 Medicamentoasă - acţionează prin:
o inhibarea biosintezei cortizolului: ketoconazol, etomidat (agent anestezic),
metirapon, suramin (folosit în tratamentul unor parazitoze), aminoglutetimid;
o accelerarea metabolizării cortizolului: barbituricele, rifampicina, fenitoina.
 Adrenoleucodistrofia şi adrenomieloneuropatia – boală heterozomal recesivă legată de X,
cu expresie fenotipică variabilă. Determină demielinizare SNC, disfuncţie cognitivă, posibilă
progresie spre demenţă. Cauza o reprezintă creşterea plasmatică excesivă a acizilor graşi
cu lanţ foarte lung (very long chain fatty acids - VLCFAs).
 Hipoplazia adrenală congenitală – poate fi datorată unor mutaţii în una din genele:
o DAX-1 situată pe cromzomul X (codifică un membru al unei superfamilii de receptori
hormonali nucleari, cu expresie la nivel CSR, gonadal și hipotalamic). ICSR se
asociază cu hipogonadism hipogonadotrop.
o SF-1 (codifică un factor de transcripţie cu rol esenţial în steroidogeneză, ce
stimulează expresia genei DAX-1, aceasta la rândul său are efect de tip represor
asupra SF-1).
 Sindromul rezistenţei la ACTH sau deficitul familial de glucocorticoizi este o boală rară,
autozomal recesivă, în care secreţia de GC şi androgeni nu este stimulată de ACTH.
 Sindromul Allgrove asociază ICSR datorită rezistenţei la ACTH, acalazia cardiei și absența
lacrimilor, uneori și retard mental.
Dintre cauzele ICSR secundare cea mai frecventă este administrarea exogenă, pe o perioada
îndelungată (ce depăşeşte 3 săptămâni) de doze mari de GC exogeni (peste 30 mg
hidrocortizon/zi sau echivalent) pentru diverse afecţiuni reumatologice, sistemice şi sistarea
bruscă a acestei terapii.
Un concept relativ nou dar cu multiple implicaţii în terapia intensivă este acela al ICSR
funcţionale apărută în condiţiile unui unui afecţiuni acute, deosebit de severe, la un pacient cu ax
hipofizo-adrenal normal. Greu de definit biochimic şi neelucidat pe deplin dpdv fiziopatologic,
această formă de ICSR, netratată corespunzător este responsabilă de apariţia decesului la
pacienţii cu patologie acută severă.
Celelalte cauze de ICSR secundară și terțiară sunt descrise în capitolul “Insuficienţa
hipofizară”.

Manifestări clinice
ICSR primară cronică se manifestă atât prin deficit de mineralocorticoizi cît şi de
glucocorticoizi, sistemul renină-angiotensină-aldosteron fiind intact în ICSR secundară. Astfel apar
diferenţe în primul rând în ceea ce priveşte balanţa hidrică şi salină între cele două tipuri de ICSR,
primară și respectiv centrală. Hiperpigmentaţia – melanodermia – determinată de creșterea
compensatorie a CRH-POMC-ACTH este descrisă doar în boala Addison. Regiunile afectate sunt
în primul rând cele expuse la lumina solară, cicatrici recente dar şi axile, areolă mamară şi
mamelon, crestele palmare şi la nivelul mucoaselor (bucală, anală, vaginală). Se poate asocia cu
vitiligo daca apare în context imun.
Alte semne clinice sugestive pentru ICSR sunt pierderea în greutate, hipotensiunea (cu valori
ale TA sistolice < 110 mmHg), zgomote cardiace estompate, bradicardie, calcificări auriculare,
tegumente uscate (deshidratare extracelulară) şi pruriginoase, căderea părului axilar şi pubian.
Dintre simptomele ICSR descriem:
 astenie marcată, slăbiciune musculară, fatigabilitate avînd caracter progresiv,
 la nivel gastrointestinal: anorexie, dureri abdominale, diaree sau constipaţie, greţuri,
vărsături,
 tendință la colaps, ingestie crescută de sare,
 dureri musculare şi articulare,
 bradimenoree sau amenoree secundară la femei, scăderea libido-ului la ambele sexe
cauzată de afectarea hipofizară sau de aspectul consumptiv al bolii,
131
  uneori în formele netratate pot apărea depresii, tulburări de memorie şi chiar psihoze.
Modul de prezentare al unei ICSR depinde de forma clinică, severitatea şi de rapiditatea
instalării acesteia. Formele secundare sau terţiare de ICSR diferă de cea primară prin:
 absenţa hiperpigmentării,
 hiponatriemia poate fi descrisă dar hiperpotasemia este rară,
 nu apare deshidratarea şi hipotensiunea este mai puţin severă,
 tulburările gastro intestinale sunt mai rare,
 în ICSR secundară hipoglicemia (manifestată prin senzație de slăbiciune, tremor,
transpirații, cefalee, amețeli) se descrie frecvent.

Explorări de laborator şi paraclinice

Anomaliile electrolitice manifestate prin hiponatriemie, hiperkalemie şi hipercalcemie sunt
constante în ICSR primară şi absente în cea secundară. La acestea se pot asocia azotemia,
eozinofilia, neutropenie, limfocitoză relativă şi anemia normocromă, normocitară. Hipoglicemia
bazală este rară la adulţi în absenţa unor infecţii, a consumului exagerat de alcool dar reprezintă
un semn constat în ICSR a copilului.
Un capitol aparte îl reprezintă diagnosticul de certitudine al ICSR şi stabilirea exactă a
etiologiei care se realizează prin testele de stimulare şi evaluare a rezervei hipofizo-adrenale
descrise în capitolul „Explorarea funcţională a CSR”.

Figura nr. 4.3. Algoritm de diagnostic etiologic în ICSR

 Cortizolul plasmatic, determinat RIA, cu valori normale de 5-25 μg/dL, la ora 8

dimineaţa, poate fi scăzut. O valoare de sub 3 μg/dL este diagnostică pentru ICSR
iar una peste 14,5 μg/dL presupune un ax hipotalamo-hipofizo-adrenal intact.

132
  ACTH este crescut în forma primară și are valori normale sau scăzute în formele
centrale.
 Testul de stimulare rapidă cu ACTH (Cortrosyn 250 μg, 5 μg sau 1μg IV sau IM) cu
dozarea cortizolului plasmatic înainte de test (bazal) şi la 30 şi respectiv 60 de
minute după injectare. Valoare normală a cortizolului plasmatic după stimulare este
de peste 18-20 μg/dL.
 Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM cu determinarea
cortizolului plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului
plasmatic trebuie să se dubleze la 24 de ore.
 Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore).
 Testul de hipoglicemie indusă de insulină.
 Testul de stimulare la CRH.
Dacă etiologia autoimună este suspicionată, în unele laboratoare pot fi determinaţi
autoanticorpii împotriva unor enzime implicate în steroidogeneză - un titru crescut al
autoanticorpiilor anti 21 hidroxilaza, este evidenţiat la aproximativ 60-75% din cei cu ICSR primară
autoimună, forma sporadică sau apărută în contextul sindromului pluriglandular autoimun tipul I
sau II.
Radiografia abdominală şi examenul CT al lojelor suprarenaliene poate pune în evidenţă
calcificări şi creşterea volumului CSR (în infecţii, boli infiltrative, metastaze sau hemoragii ale
CSR) sau atrofia lor (ICSR secundară).
Apar modificări EKG specifice disfuncţiilor electrolitice: hipovoltaj, ax QRS verticalizat, iar în
hiperpotasemie: iniţial undă T înaltă şi scurtarea intervalului QT urmată de alungirea intervalului
PR. Lărgirea complexului QRS apare în formele severe.

Diagnostic diferenţial
Astenia trebuie diferențiată de miastenia gravis, psihastenie.
Hiperpigmentarea din ICSR primară trebuie diferenţiată de melanodermia de altă cauză:
constituţională, gravidică, actinică, din afecţiuni renale cu insuficienţă renală dar şi cu
hemocromatoza, porfiria, intoxicaţia cu metale grele (Ag, Pb, Hg).
Tulburările gastrointestinale impun diagnosticul diferenţial de boala ulceroasă gastro-
duodenală, gastrite, tulburări de comportament alimentar, anorexia nervosa.
Hipotensiunea şi hipoglicemia pot apărea în deficitul izolat de GH. Scăderea ponderală apare şi
hipertiroidii, tumori maligne, afecţiuni hematologice.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

În trecut, cea mai frecventă cauză de ICSR, era diseminarea unei tuberculoze pulmonare, care
determina decesul în maxim doi ani de la debut în absenţa tratamentului substitutiv gluco- şi
mineralocorticoid. La ora actuală etiologia predominantă este afectarea autoimună, al cărei
prognostic în condiţiile unui tratament adecvat este excelent, fără a fi afectată speranţa de viaţă.
ICSR autoimună se dezvoltă gradat, în patru etape, titrul autoanticorpilor, în special anti-
CYP21A2 se corelează cu gradul disfuncţiei adrenale. Cele patru etape sunt:
1. creşterea reninei plasmatice, cu aldosteron normal sau cu valori scăzute;
2. răspunsul inadecat al cortizolului la testele de stimulare cu ACTH;
3. creşterea ACTH plasmatic bazal cu menţinerea cortizolului bazal în limite normale;
4. scăderea cortizolului plasmatic bazal.
Un prognostic infaust păstrează însă forma acută a ICSR, criza addisoniană, în special cea
apărută în urma unor hemoragii adrenale.
Supradozarea tratamentului substitutiv poate determina apariţia semnelor clinice de
hipercorticism şi a osteoporozei cu riscul corespunzător de fractură la traumatisme minore.

Tratament
Măsurile generale sunt reprezentate de evitarea eforturilor fizice și psihice mari, alimentație
echilibrată, hipersodată, cu multe lichide și un aport de vitamine corespunzător.
În formele cronice se pot folosi următoarele preparate:
133
 1. cu efect glucocorticoid:
 cu durată scurtă de acţiune: Hidrocortizon administrat peroral în 2-3 prize, de exemplu
dimineaţa 15-20 mg şi după-amiaza 5-10 mg (se evită administarea înainte de culcare
deoarece poate provoca insomnie). Este de preferat, deoarece mimează cel mai bine
bioritmul secreţiei normale cortizonice şi au efect mineralocorticoid. Doza la copii este
de 15-25 mg/m2/zi, administrate PO.
 cu durată lungă de acţiune: Prednison 5-7,5 mg/ zi, Prednisolon 5 mg/zi sau
Dexametazona 0,5-0,75 mg/zi administrate în doză unică dimineaţa. La acestea apare
mai frecvent supradozarea dar se folosesc la pacienţii cu complianţă redusă la
administrări multiple zilnice.
2. cu efect mineralocorticoid: – se folosesc în combinaţie cu primele, cel mai folosit
preparat este Fludrocortizonul (Astonin sau Florinef), cu doze cuprinse între 0,05-0,2
mg/zi, aportul de sare fiind liber.
3. cu efect androgen: –administrarea lor este controversată în ICSR, sunt indicate la
femei, în cazul în care persistă astenia, indispoziţia sub tratamentul substitutiv
glucocorticoid corect. Preparatele de DHEA sunt considerate suplimente alimentare, pot
fi folosite în doze de 25-50 mg/zi.
Este obligatorie educarea corespunzătoare a pacienţilor în vederea creşterii dozelor terapiei de
substituţie glucocorticoidă în situaţii de stres (infecţios, traumatic, chirurgical). În cazul unor
afecţiuni uşoare dozele obişnuite pot fi crescute de 2-3 ori pentru trei zile. Dacă situaţia nu se
îmbunătăţeşte pacientul trebuie să se prezinte la medic.
În cazul unor traumatisme mai severe pacientul poate recurge la administrarea IM a DXM 4 mg
până la intervenţia serviciilor de urgenţă. Este indicat purtarea unei brăţări de avertizare asupra
bolii şi disponibilitatea unor seringi gata preparate pentru injectarea IM.
Procedurile medicale uşoare, efectuate în ambulator, în anestezie locală, nu necesită de obicei
suplimentarea dozelor uzuale. Pentru intervenţii chirurgicale sau proceduri ce implică un stres
moderat, se administrează HHS, IV în doze de 50 mg de 2-3 ori/zi (prima doza, odată cu
premedicaţia) iar pentru procedurile în anestezie generală, de severitate crescută, HHS 100 mg la
8 ore cu reducerea dozelor de îndată ce starea clinică permite.
Pacientele cu ICSR, aflate în tratament substitutiv, pot rămâne însărcinate, creşterea dozelor
fiind necesară de obicei numai în ultimul trimestru de sarcină şi pe perioada travaliului cînd va fi
necesară şi administrarea de preparate parenterale.
Monitorizarea terapiei de substituţie se face în primul rând pe criterii clince, urmărindu-se
dispariţia simptomatologiei determinată de deficitul de gluco- şi mineralocorticoizi. Unii autori
indica în ICSR primară, dozarea ACTH plasmatic bazal, ca indicator de terapie eficientă. O
valoare redusă este sugestivă pentru supradozare. Cortizolul liber urinar nu se foloseşte pentru
monitorizarea terapiei de substituţie.
Pentru monitorizarea terapiei cu mineralocorticoizi se indică măsurarea TA în poziţie ortostatică
şi clinostatică, efectuarea ionogramei şi dozarea activităţii reninei plasmatice.

Insuficiența corticosuprarenaliană acută

Reprezintă o urgență medicală. La copii și în special la nou-născuți, sindromul pierderii de sare
poate apărea și în tulburările genetice ale steroidogenezei care generează hiperplazie adrenală
congenitală. La adulţi ICSR acută se poate dezvolta în una din următoarele situaţii:
 pacient cu rezerve adrenale scăzute, nediagnosticat care a suferit o infecţie severă,
traumatism sau alt stres major;
 întreruperea bruscă a unei corticoterapii de lungă durată şi decompensarea unei ICSR
secundare;
 apoplexia sau infarctul hipofizar;
 pacient cu ICSR cronică cu vărăsturi, diaree sau la care în condiţiile unui stres acut nu s-
a suplimentat adecvat terapia corticosteroidiană,
 hemoragie adrenală bilaterală.
Criza adrenală se manifestă clinic prin:

134
  hipotensiune marcată, deshidratare şi instalarea şocului hipovolemic nejustificate de
severitatea bolii curente,
 dureri abdominale care mimează un abdomen acut,
 febră datorată infecţiilor sau deficitului hormonal per se,
 confuzie, apatie,
 instalarea comei şi a decesului în lipsa tratamentului adecvat.
Paraclinic hiponatriemia și hiperkalemia severă se asociază cu hipoglicemie, acidoză,
limfocitoză și eozinofilie.
În formele acute tratamentul trebuie instituit deîndată ce se suspicionează diagnosticul. Se
urmăreşte corectarea deshidratării, hipovolemiei şi dezechilibrelor electrolitice; administrarea de
glucorticoizi; măsuri generale suportive şi tratamentul afecţiuniilor precipitante sau coexistente.
Primul gest este instalarea unei perfuzii endovenoase cu un ac mare (19 G) şi recoltarea de sânge
(pentru biochimie, ionogramă, cortizol plasmatic, ACTH, renină fără a se aştepta rezultatele),
urmată de:
 administrarea de soluţii izotone NaCl 0,9% (1-3 litri/24 h) la care se poate adăuga în
funcţie de glicemie soluţie de Dextroză sau Glucoză 5%.
 Hidrocortizon hemisuccinat (HHS) 100 mg sau Dexametazona 4 mg, se
administrează intravenos la 6 ore în prima zi sau până la îmbunătăţirea stării clinice
cînd doza se poate reduce la 50 mg de HHS la 6 ore.
 Administrarea parenterală de HHS se va inlocui treptat, în decursul a 4-5 zile, cu
preparate administrate oral, dacă starea clinică perminte.
 Odată cu aceasta, în ICSR primară va fi necesară introducerea preparatelor cu efect
mineralocorticoid (Dezoxicorticosteron acetat-10 mg IM sau Fludrocortizon 0,1 mg
per oral la oprirea soluţiei saline).
 În caz de febră persistentă sau daca se suspicionează o infecţie sunt introduse
antibiotice.

Hiperplazia congenitală adrenală (CAH –congenital adrenal hyperplasia)

Cunoscute și sub denumirea de sindroame adreno-genitale, CAH reprezintă de fapt un

grup de afecţiuni ereditare, transmise autozomal recesiv, determinate de mutaţii inactivatoare
ale genelor ce codifică enzime implicate în steroidogeneză. Scăderea sintezei de cortizol şi/sau
mineralocorticoizi va determina prin feedback negativ creşterea marcată a ACTH şi hiperplazia
CSR. În tabelul nr. 4.2. sunt prezentate principalele trăsături clinice şi paraclinice ale celor 6
defecte enzimatice ce determină CAH.

Manifestări clinice
Spectrul manifestărilor clinice depinde de enzima deficitară care este responsabilă, pe de o
parte, de blocajul în sinteza unor corticosteroizi, pe de altă parte, de excesul acelora spre care
este deviata sinteza hormonilor steroidieni de secreţia mult crescută de ACTH. Există forme
clasice în care deficitul enzimatic este complet sau foarte sever și forme non clasice, de obicei
cu debut tardiv și severitate mai redusă.
Cea mai frecventă (determină 90% din totalul CAH) este deficitul de 21-hidroxilaza, cu o
prevalenţă de 1:15 000, urmată apoi de deficitul de 11β-hidroxilază, 1:100 000 de noi născuți.
Deficitul de 21-Hidroxilaza are trei fenotipuri distincte în funcţie de gradul deficitului
enzimatic:
 forma virilizantă asociată cu pierdere de sare. Este forma cea mai severă determinată
de un deficit enzimatic marcat. Clinic se manifestă după cea de-a cincea zi de la
naștere, cu pierderi electrolitice şi de fluide, hiponatriemie, hiperpotasemie, acidoză,
deshidratare şi colaps vascular în final. La aceasta se adaugă ambiguitatea organelor
genitale externe (OGE) la sexul feminin (cariotip 46,XX) care poate să se manifeste, de
exemplu cu persistenţa sinusului urogenital (orificiu perineal unic pentru vagin și uretră),
labioscrot şi hipertrofie clitoridiană – figura 4 grad Prader 3. Virilizarea de intensitate
variabilă a OGE feminine a primit numele de pseudohermafroditism feminin, termen
135
 care tinde să fie înlocuit cu cel de 46,XX DSD (disorders of sex development). La băieţi
poate apărea macrogenitosomie la naştere.
 forma simplă virilizantă, prezentă la naştere – seamănă cu prima însă datorită unei
activităţi enzimatice suficiente nu se asociază cu sindromul pierderii de sare. Atât la
sexul feminin cît și la cel masculin, în ambele forme, dacă tratamentul nu se instituie la
timp se poate declanșa pubertate precoce, la băieți de tip izosexual (apariția pilozității,
dezvoltarea musculaturii, creștere staturală dar închiderea prematură a cartilajelor) și de
tip heterosexual la fete (accentuarea virilizării, acnee dar fără aparița țesutului mamar
sau a menstrelor). Talia finală este compromisă la ambele sexe în aceste cazuri.
 forma virilizantă, cu debut tardiv apare la adult sau în adolescenţă, cu virilizare
(dezvoltare musculară, îngroşarea vocii, clitoromegalie), hirsutism, acnee, amenoree
secundară, infertilitate. Se estimează că este răspunzătoare de aproximativ 5-8% din
cazurile de hiperandrogenism la sexul feminin.

Alte manifestări clinice în CAH sunt:

 hipertensiunea arterială, cu manifestare din copilărie, apare în deficitele de 11β-
hidroxilază (asociat virilizării), dar în general după vârsta de 6 ani şi 17α-hidroxilază,
(fără virilizare dar cu amenoree primară și absența caracterelor sexuale secundare la
ambele sexe, defectul fiind prezent și la nivel gonadal).
 Virilizare incompletă sau absența virilizării la sexul masculin, cu OGE ambigue și
cariotip 46,XY, a fost denumit pseudohemafroditism masculin, termen care tinde să fie
înlocuit cu cel de 46,XY DSD. Apare în deficitul proteinei StAR (hiperplazia lipoidică a
suprarenalei, la nivel celular acumulare masivă de colesterol; întreaga steroidogeneză
din CSR și gonade este compromisă, cu prognostic sever), dar și în cel al enzimei 3β-
hidroxisteroid dehidrogenaza (prin exces de DHEA, androgen slab incapabil să
masculinizeze complet fătul 46,XY dar care care la fete e responsabil de o ușoară
virilizare) sau în deficitul de 17α-hidroxilază.

0 1 2 3 4 5

Figura 4.4.Sistemul de stadializare a virilizării OGE-

elaborat de Prader (1954). Prader 0 – OGE feminine; Prader 1- Hipertrofia clitorisului;
Prader 2 – Clitoromegalie, fuziune labială parţială; Prader 3 – Fuziune labioscrotală
completă, sinus urogenital, clitoris falic; Prader 4 – fenotip masculin, micropenis,
hipospadias perioneoscrotal + criptorhidie,
Prader 5 - OGE masculine, criptorhidie.

136
Enzima deficitară StAR 3β-HSD 17α-Hidroxilaza 21-Hidroxilaza 11β- Aldosterone
Hidroxilaza sintetaza
Trăsături

Ambiguitatea Prezentă la ♂, Prezentă la ♂, Prezentă la ♂ Prezentă la ♀ Prezentă la ♀ Nu

OGE Discretă la ♀

ICSR acută ++ + - + rară Pierdere de

sare

Glucocorticoizi scăzuţi scăzuţi scăzuţi scăzuţi scăzuţi normal

Mineralocorticoizi scăzuţi scăzuţi crescuți scăzuţi crescuţi scăzuţi

Androgeni scăzuţi Crescuţi la ♀, scăzuţi crescuţi crescuţi normal

scăzuţi la ♂.

Metaboliţi - DHEA, DOC, 17-OH DOC, Corticosteron

intermediari ↑ 17-delta-5OH corticosteron progesteronul 11deoxicortizol ± 18-hidroxi-
pregnenolone. corticosterone

TA scăzută scăzută crescută scăzută crescută scăzută

Ionograma Na+ ↓ ; K + ↑ Na+ ↓ ; K + ↑ Na+↑; K +↓ Na+ ↓ ; K + ↑ Na+ ↑ ; K + ↓ Na+ ↓ ; K + ↑

Tabel nr 4. 2. Diferite tipuri de CAH şi principalele trăsături fenotipice şi hormonale

137
 Explorări de laborator şi paraclinice
În CAH se constată creşterea steroizilor din “amonte” de enzima deficitară şi scăderea pînă la
a fi nedetectabili a steroizilor din “aval” de blocajul enzimatic – vezi tabelul 4. 2. Specificitatea
dozărilor plasmatice creşte prin raportarea concentraţiilor steroizilor din amonte faţă de cei din aval,
în unele cazuri fiind necesară şi utilizarea probei de stimulare cu ACTH sau a supresiei cu DXM.
În CAH prin deficit de 21- hidroxilaza, dozarea 17-OH progesteronului bazal uneori este
suficientă, forma clasică cu pierdere de sare se însoţeşte de valori crescute ale acestora – uneori
peste 3500 ng/dL (105 nmol/L), valori peste 200 ng/dL sunt sugestive pentru forma cu debut tardiv. În
aceste forme poate fi nevoie de proba de stimulare cu ACTH 250 μg [la 60 de minute, 17-OH
progesteronul ≥ 1000 ng/dL (≥ 30 nmol/L)]. Investigațiile paraclinice vor fi completate de ecografia
abdominală (evidenţiază hipertrofia CSR) și de identificarea mutaţiilor în gena CYP21A2
(genotipizare), fiind una din anomaliile genetice cu o corelație înaltă genotip-fenotip. Valori crescute
au şi DHEA, DHEA-S, testosteronul, progesteronul 17-cetosteroizii urinari.
În unele ţări este disponibil testul screening al nou născuţilor pentru această afecţiune prin
dozarea 17-OH progesteronului dintr-o picătură uscată de sînge. Testarea prenatală este de
asemenea folosită în cazul identificării unui cuplu de purtători (heterozigoţi) pentru gena mutantă.
Pacienţii cu sindromul pierderii de sare au nivele scăzute ale aldosteronului, 11-
deoxicorticosteronului şi valori crescute ale activităţii reninei plasmatice.

Diagnosticul diferenţial
Sindromul pierderii de sare trebuie diferenţiat de alte cauze de ICSR (secundară, terţiară,
primară).
Ambiguitatea OGE impune efectuarea cariotipului şi diagnosticul diferenţial în funcţie de
acesta cu celelalte tipuri de afecţiuni ale dezvoltării şi diferenţierii sexuale. O clasificare recentă a
acestora (European Society of Paediatric Endocrinology, 2006), cu revizuirea nomenclaturii cuprinde
următoarele entităţi:
 46,XX DSD (disorder of sex development)
o Tulburari ale dezvoltarii ovariene:
 Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevărat;
 DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocaţia genei SRY;
 Disgenezie gonadala 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni-
 CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-betahidroxisteroid
dehidrogenază
 Deficitul de P-450 aromataza, denumită şi estrogen sintetaza
 Exces de androgeni de sursă maternă: aport exogen, tumori secretante:
ovariene, luteom
 46,XY DSD
o Tulburari ale dezvoltarii testiculare
 Disgenezie orhitica pura (sdr.Swyer);
 Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutaţii WT1, SOX9, SF-1);
 Sindroamele de regresie testiculară.
o Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor
 Defecte ale biosintezei androgenilor – defictul de 17-hidroxisteroid
dehidrogenaza, 5-alfa reductaza, StAR, 3 beta-hidroxisteroiddehidrogenaza,
17,20 liaza, hipoplazia celuleor Leydig;
 Defecte ale activitatii androgenilor – sindromul de rezistenţă totală sau parţială la
acţiunea androgenilor;
 Defecte ale receptorului pentru LH;
 Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian şi respectiv receptorul său)

138
  DSD ce afectează cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice
o Sindromul Klinefelter şi sindromul 47,XYY
o Disgenezie gonadală mixtă: 46,XX/46,XY sau 45,X/46,XY.
Virilsmul pilar şi hirsutismul dezvoltate la femeia adultă (din deficitul de 21 hidroxilaza cu debut
tardiv) trebuie diferenţiate de alte cauze:
 Sindromul de ovare polichistice (ce mai frecventă cauză);
 Idiopatic;
 Ingestie de preparate cu efect andorgen;
 Tumori ovariene sau CSR secretante de androgeni.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

În lipsa tratamentului prognosticul în special în formele cu pierdere de sare şi ICSR este prost,
decesul producându-se în primele săptămâni postnatal, sau în cazul în care nu sunt suplimentate
corespunzător dozele de glucocorticoizi în condiţii de stres acut, traumatisme, intervenţii chirurgicale.
Prognosticul depinde de complianţa la tratament, avînd în vedere că acesta necesită administrare
zilnică. Una dintre complicaţiile cele mai frecvente este supradozarea care va determina efectele
secundare de tip hipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale, osteoporoza, creştere
în greutate etc.
Bărbaţii cu CAH prin deficit de 21 hidroxilază pot avea resturi testiculare, afectarea
speramtogenezei şi infertilitate. Femeile cu CAH indiferent de forma pot avea cicluri anovulatorii şi
capacitate reproductivă scăzută. Expunerea prenatală la doze mari de androgeni va influența
comportamentul acestor fete încă din copilărie (vor avea preocupări tipic masculine) iar la
adolescente și femeile adulte se descrie un comportament mai agresiv comparativ cu cele
neafectate.

Tratament
Obiectivul tratamentului îl constituie blocarea sintezei excesive de androgeni prin supresia
ACTH, concomitent cu substituţia adecvată a glucocorticoizilor şi dacă sunt deficitari şi a
mineralocorticoizilor.
Tratamentul CAH prin deficit de 21 hidroxilază presupune mai multe etape:
 Prenatal – deşi controversat este disponibil în centre specializate, sub supraveghere medicală
şi după informare adecvată a riscurilor şi beneficiilor. Este indicat în situaţia în care ambii
părinţi sunt heterozigoţi şi trebuie început foarte precoce, deoarece virilizarea OGE la sexul
feminin poate începe încă de la 4 săptămâni. Genotipizarea după biopsie corionică nu este
disponibilă decît în jurul vârstei gestaţionale de 8-10 săptămâni, de aceea tratamentul se
începe fără a şti dacă fătul va fi afectat. Se administrează DXM la mamă, (20
micrograme/kgcorp/zi), pe toată perioada sarcinii, numai dacă diagnosticul molecular va
confirma CAH la fătul de sex feminin.
 Neonatal şi în perioada copilăriei– în cazul apariţiei crizei adrenale, tratamentul este descris la
ICSR acută. La copii se foloseşte, pentru substituţie, Hidrocortizon în doze de 20-25 mg/m 2 cu
creşterea corespunzătoare a dozelor în condiţii de stres, traumatisme etc. În formele de
pierdere de sare se administrează şi Fludrocortizon în doze ajustate în funcţie de ionogramă
(0,05-0,2 mg/zi) cu suplimente de clorură de sodiu 1-3 g, adăugate în alimentaţie.
Monitorizarea se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, androstendionului, şi ARP dar şi
prin urmărirea velocităţii creşterii şi a ratei de maturizare scheletică la intervale de 4 -12 luni.
 O schemă terapeutică nouă se află în curs de evaluare: o combinaţie de flutamid (un
antiandrogen), testolactona (inhibă aromatizarea androgenilor în estrogeni – aceștia fiind
responsabili de stimularea închiderii premature a cartilajelor de creştere), hidrocortizon şi
fludrocortizon în doze mult mai reduse.
139
  Intervenţia chirurgicală pentru corecţia ambiguităţii OGE – este controversată atât dpdv al
momentului oportun cât şi al procedurii în sine. Se efectuează vaginoplastie şi clitoroplastie
numai la fetiţe cu ambiguitate stadiu 3-5 Prader.
 La adulţi se preferă administrarea DXM 0,25-0,75 mg sau prednisonului 5-7,5 mg/zi în doză
unică, seara înainte de culcare. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea 17-
hidroxiprogesteronului, DHEA sulfat, androstendionului, testosteronului şi 17-cetosteroizilor.
Pentru cei cu deficit minerolcorticoid concomitent se continuă tratamentul cu Fludrocortizon iar
dozarea ARP, monitorizarea TA şi a ionogramei se face periodic.
 Formele cu debut tardiv, avînd la femei o simptomatologie greu de distins de sindromul de
ovare polichistice, beneficiază de tratament cu anticoncepţionale orale pentru bradimenoree şi
cu antiandrogeni (ciproteron acetat) pentru virilizare şi hirsutism. Tratamentul cu glucorticoizi
administraţi seara se indică la femei numai în caz de cicluri menstruale anovulatorii, atunci
când se doreşte o sarcină iar la bărbaţi în caz de tulburări de spermatogeneză şi infertilitate.

Hiperaldosteroidismul primar (HAP)

În trecut, diagnosticul de hiperaldosteroidism primar se suspiciona numai în contextul unei

hipertensiuni asociată cu hipopotasemie. La ora actuală se estimează că aproximativ 5-13% din
totalul pacienţilor cu HTA, au ARP scăzute în contextul unei excreţii crescute de aldosteron şi mulţi
dintre ei prezintă valori normale ale ionogramei. Apare frecvent la femei între 30 și 50 de ani.

Etiopatogenie
Clasificarea cauzelor de HTA asociată cu aldosteron crescut şi ARP scăzută cuprinde:
 Adenom secretant de aldosteron – boala Conn, în 30% din cazuri (în trecut se credea că este
responsabil de 60-70% din totalul cazurilor de HAP), mai frecvent în suprarenala stângă.
Tumora este în general de volum redus (sub 3 cm), formată din celule glomerulare, parțial
autonome, în sensul păstrării ritmului circadian de secreție al aldosteronului dar fără răspuns la
angiotensina II.
 Hiperplazie adrenală bilaterală idiopatică – 60% din cazuri; mecanism incomplet elucidat
posibilă creșterea sensibilității zonei glomerulare la angiotensina II.
 Hiperplazie adrenală primară unilaterală - 2% din cazuri;
 Carcinom adrenocortical producător de aldosteron - <1% din cazuri, tumoră voluminoasă
(peste 6 cm), cu metastaze la distanță;
 Hiperaldosteroidism familial:
o Tipul I - remediabil (supresibil) la administrarea de glucocorticoizi, <1%, se transmite
autozomal dominant, apare datorită unei recombinări omoloage nealelice între gena
CYP11B2 (aldosteron sintetaza) și gena CYP11B1 (11β-hidroxilaza) cu formarea unei
gene hibride. Astfel aldosteron-sintetaza are activitate ecopică în zona fasciculată și
este controlată de ACTH.
o Tipul II, <2%, fie adenom secretant de aldosteron, fie hiperplazie adrenală bilaterală
apărute în context familial ;
 Adenom/carcinom ectopic secretant de aldosteron (renal sau ovarian), extrem de rar <0,1%
din cazuri.
Indiferent de etiologie, creșterea aldosteronului determină reabsorbție de sodiu cu creșterea
conținutului de sodiu circulant și intracelular, concomitent cu creșterea reabsorbției de apă, depleție
potasică ce antrenează secreție renală crescută a ionilor de hidrogen, creșterea bicarbonaților
plasmatici și alcaloză. Excreția crescută de magneziu și alcaloza sunt responsabile de crizele de
tetanie. În mod caracteristic apare supresia sistemului renina-angiotensină.

Manifestări clinice
140
 Pacienţii sunt de obicei între 30 şi 60 de ani cu HTA sistolo-diastolică (semn constant) având
valori medii de 160-180/110-120 mmHg, de multe ori considerată rezistentă la tratament (nu se obţin
scăderi semnificative ale TA la administrarea dozelor standard a 3 antihipertensive, inclusiv un
diuretic ).
La pacienţii cu hipopotasemie pot apărea următoarele semne clinice:
 Astenie, slăbiciune musculare, uneori cu aspect miasteniform,
 Tetanie acută cu parestezii faciale și crampe musculare,
 Cefalee,
 Palpitaţii (extrasistole ventriculare),
 Poliurie, polidipsie, nicturie- prin rezistență la acțiunea ADH și în timp instalarea nefropatiei
kaliopenice (cu leziuni degenerative arteriolare și ale tubilor proximali),
 Paralizie periodică este rară cu excepţia populaţiilor asiatice.
Edemele nu sunt prezente la aceşti pacienţi, deşi există retenţie hidrică şi de sodiu, datorită
fenomenului de “scăpare” descris la mecansimul de acţiune al aldosteronului.
Hipertrofia ventriculară stângă este de obicei descrisă.

Explorări paraclinice şi de laborator

În formele clasice regăsim:
 Hipopotasemia- recoltarea trebuie să se efectueze în condițiile unei diete normosodate,
fără garou și cu medicația diuretică, în special spironolactona întreruptă cu 3 săptămâni
înainte.
 Hiperkaliurie – peste 30 mEq/24 h, cu raport Na/K urinar scăzut.
 Hipernatriemie – poate lipsi, Na poate fi normal sau doar moderat crescut.
 Hipomagneziemie.
 Hipercloremie.
Un aspect demn de subliniat este inconstanţa evidenţierii hipopotasemiei la pacienţii cu HAP.
Normokaliemia nu trebuie să constituie un criteriu de excludere al acestui diagnostic. În anul 2008,
Endocrine Society, a elaborat ghiduri de diagnostic, stabilind principalele categorii de pacienţi
hipertensivi la care trebuie exclus HAP:
 HTA instalată la persoane tinere, sau cu istoric familial de HTA la vârste tinere;
 HTA asociată unui incidentalom suprarenalian;
 HTA asociată cu hipopotasemie spontană sau indusă de doze mici de diuretice;
 HTA severă (TA sistolică >160 mmHg sau TA diastolică >100 mmHg) sau rezistentă la
tratament;
 HTA şi istoric familial (rude de grad I) de HAP.
Investigarea paraclinică în HAP trebuie făcută în mai multe etape: prima se referă la găsirea
cazurilor prin dozarea concomitentă a activității reninei plasmatice (ARP) şi a concentraţiei
alosteronului plasamatic (CAP), urmate la nevoie de testele de confirmare şi de cele de stabilire a
subtipului etiopatogenic.
Dozări hormonale:
1. Aldosteronul plasmatic. Condiții de recoltare: regim normosodat, adăugarea 1 g sare/zi cu
4 zile înainte de recoltare; medicaţia ce trebuie obligatoriu întreruptă cu 6 săptămâni înainte
de dozare fiind spironolactona sau alţi antagonişi ai receptorului aldosteronului. Restul
medicației antihipertensive necesită 2 de preferat 4 săptămâni de întrerupere. Se pot folosi
doar medicamente ce nu influențează sistemul renină-angiotensină/aldosteron (prazosin,
guanetidină). Nivelul seric al potasiului trebuie să fie normal deoarece hipopotasemia
reduce secreția de aldosteron. Valorile normale dimineața sunt între 7-15 ng/dl, cele
crescute confirmă hiperaldosteroidismul dar nu diferențiază cel primar, de cel secundar.
2. ARP este scăzută și nu crește după administrarea de diuretice. Valori normale 1,5-2,5
ng/mL/h respectiv după stimulare 6-8 ng/mL/h.
141
 3. Cel mai bun test screening pentru HAP este dozarea concomitentă a CAP şi ARP şi
calcularea raportului dintre cele două. Recoltarea se face dimineaţa între orele 8 şi 10.
Inhibitorii enzimei de conversie pot determina creşterea ARP la pacienţii cu HAP de aceea
o valoare nesupreasată a acesteia în condiţiile medicaţiei respective NU exclude un HAP.
Valorile normale ale raportului CAP/ARP trebuie determinate de fiecare laborator în parte,
în funcţie de limita de detecţie a ARP (de obicei sub 0,1 ng/mL/oră). Valoriile medii ale
CAP/ARP la pacienţii cu HTA esenţială sunt cuprinse între 4 şi 10, comparativ cu valori de
30-50 la majoritatea celor cu HAP. Deoarece ARP este scăzută la un număr important de
pacienţi cu HTA esenţială, CAP >15 ng/dL (416 pmol/L) constituie un criteriu suplimentar
de diagnostic în HAP.
4. Alte teste: 18-hidroxicorticosteronul poate diferenția adenomul de hiperplazie (în primul
valorile sunt mult crescute, peste 100 ng%). Aldosteronul urinar sau metaboliții acestuia în
special aldosteron 18-glucuronid (valori normale sub 20 μg/24h).

Testele de confirmare sunt necesare şi pun în evidenţă secreţia inadecvată a aldosteronului;

raportul CAP/ARP nu este considerat test diagnostic ci doar de screening. Testele se supresie sunt:
 Testul oral de încărcare cu sare: - se efectuează numai după controlul adecvat al HTA şi
hipoK+ - timp de trei zile se administrează dietă hipersodată, este necesară administrarea a
5000 mg Na (12,8 g NaCl), iar în a treia zi se recoltează urina/24 de ore şi ionograma urinară
(Na urinar trebuie să fie > 200 mEq iar aldosteronul urinar peste 12 mg/24 ore pentru a dovedi
o secreţie autonomă a aldosteronului)
 Testul de infuzie salină intravenoasă – doi litri de soluţie de NaCl 0.9% se administrează
intravenos cu ajutorul unui infuzomat pe o perioadă de 4 ore, cu monitorizarea TA şi frecvenţei
cardiace. După 4 ore se determină CAP, care la persoanele normale scade sub 5 ng/dL iar în
caz de HAP rămân la valori ridicate de peste 10 ng/dL. În formele idiopatice (hiperplaziile
bilaterale) pot fi regăsite uneori valori între 5 - 10 ng/dL.
 Testul de supresie cu Fludrocortizon se foloseşte rar la ora actuală.
 Testul la Captopril. La 2 ore după administrarea a 25 mg de Captopril, CAP se reduce în
hiperplaziile adrenale și la persoanele normale în timp ce în sindromul Conn nu se modifică.
Testele de stimulare folosesc depleția volemică indusă de diuretice (80 mg de Furosemid) sau
mai frecvent testul postural (4-8 ore de ortostatism). La persoanele normale sau în hiperplazii, CAP
crește după ortostatism prelungit în schimb în adenomul secretant de aldosteron, CAP scade.
Testele de stabilire a etiopatogeniei HAP, ultima etapă de diagnostic, implică în primul rând
efectuarea examenului CT abdominal, ţintit pe glandele suprarenale, acesta având o sensibilitate
crescută faţă de explorarea RMN. Adenomul secretant de aldosteron este o formaţiune hipodensă cu
diametrul de peste 1 cm, bine delimitată.
Se poate utiliza și ecografia abdominală sau scintigrafia cu I 131- colesterol. Nu întotdeauna este
uşor de diferenţiat un adenom unic, care beneficiază de tratament chirurgical de o hiperplazie
idiopatică uni sau bilaterală la care tratamentul chirugical nu aduce nici un beneficiu. Testul care se
impune în astfel de situaţii este cateterizarea venelor adrenale şi dozarea bilaterală a CAP şi
cortizolului, stabilirea raportului sau corecţiei aldosteron/cortizol şi compararea valorilor obţinute din
cele două vene. Un raport mai mare de 4:1 sugerează o secreţie unilaterală.

Diagnosticul diferenţial
HTA din HAP trebuie diferențiată în primul rând de HTA esențială. Trebuie luate în considerare
și formele de hiperaldosteroidism secundar care prezintă o ARP crescută, cu un mecanismul
fiziopatologic diferit și cu un context clinic care sprijină diagnosticul:
 Insuficienţă cardiacă congestivă;

142
  Hipertensiunea renovasculară (raportul PAC/PRA <10) ;
 HTA malignă;
 Tratamente diuretice prelungite asociate cu dietă hiposodată;
 Feocromocitomul
 HTA de sarcină sau indusă de contraceptive
 Coarctaţia de aortă
Dacă atât ARP cât şi CAP sunt reduse, se suspicionează un exces de mineralocorticoizi slabi
(în general precursori ai aldosteronului) sau un exces de cortizol care astfel ajunge să stimuleze
receptorii mineralocorticoizi.
Reprezintă de obicei forme rare:
 CAH prin deficit de 11β-Hidroxilaza (asociază virilizare) sau 17α-Hidroxilaza (cu
hipogonadism asociat);
 Aport exogen de mineralocorticoizi;
 Tumori secretante de DOC;
 Rezistenţa primară la GC;
 Sindromul Liddle – apărut ca urmare a activării constitutive a canalelor de Na + amilorid-
sensibile de la nivelul celulelor epiteliale a tubilori colectori. Se prezintă clinic similar cu
HAP. Hipokaliemia nu răspunde la spironolactonă ci numai la Triamteren sau Amilorid
(inhibă specific canalele de Na+) ;
 Excesul aparent de mineralocorticoizi – deficitul de 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza
(11βHSD-2) fie ereditară, fie dobândită (prin ingestie de licorice sau carbenoxolonă).
Enzima 11βHSD-2 inactivează cortizolul la nivel renal, transformândul în cortizon.
Creșterea marcată a raportului cortizol/cortizon este responsabilă de legarea cortizolului de
receptorii de tip mineralocorticoid. În forma dobândită, enzima este inhibată de ingestia
crescută de acid glicirizinic (compus aflat în lemnul dulce – folosit ca îndulcitor în
bomboane, gumă de mestecat sau băuturi răcoritoare) sau în carbenoxolonă.
 Sindromul Cushing:
o Exces exogen de GC,
o ACTH dependent, adenom hipofizar sau secreţie ectopică de ACTH,
o ACTH independent ( prin hiperplazie uni sau bilaterală CSR),

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Secreţia excesivă de aldosteron se asociază cu creşterea riscului cardiovascular prin
hipertrofie ventriculară stângă, infarct miocardic şi accidente vasculare cerebrale. Complicaţiile bolii
hipertensive în sine sunt de asmenea prezente în lipsa tratamentului.

Tratament
Obiectivele tratamentului HAP includ normalizarea aldosteronului, corectarea hipopotasemiei
şi normalizarea TA. Se face individualizat, în funcţie de cauza apariţiei secreţiei excesive de
aldosteron:
 Adrenalectomie unilaterală în caz de adenom secretant sau de hiperplazie adrenală
unilaterală – se practică de obicei laparoscopic.
 Tratamentul medicamentos este indicat în formele bilaterale, idiopatice dar şi în formele
unilaterale, dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată sau refuzată de pacient:
o Blocanţii receptorilor mineralocorticoizi sunt de elecţie: Sprinololactona în doze de 200-
400 mg/zi ca doze de atac apoi 50-100 mg/zi (poate da reacţii adverse de tip
ginecomastie, scăderea libidoului şi tulburări de erecţie la bărbaţi și tulburări de ciclu
menstrual la femei), necesită monitorizarea frecventă a ionogramei şi creatininei în
primele 4-6 săptămâni de tratament; Eplerenona, un alt antagonist mineralocorticoid se
administrează în doze de 2 X25 mg/zi
143
 o Diureticele care economisesc potasiul (amilorid 2X 5-15 mg/zi sau triamteren) pot avea
un efect benefic asupra hipopotasemiei şi TA dar NU sunt considerate medicamente de
prima linie în HAP, deoarece nu scad secreţia crescută de aldosteron, cu efectele
detrimentale cardiovasculare descrise. La acestea se pot asocia diuretice tiazide în
doze mici 12,5- 50 mg hidroclotiazidă pentru reducerea hipervolemiei
o Pentru controlul TA se folosesc inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei:
Enalapril sau Captopril (25-50 mg/zi) reduc și secreția de aldosteron. Se pot asocia și
blocante ale canalelor de CA (Nifedipin, Amlodipin)
o Restricţia de sodiu (sub 100 mEq/zi), exerciţiile regulate, evitarea creşterii în greutate, a
consumului exagerat de alcool şi fumatului contribuie la succesul terapiei
farmacologice.
 În HAP familial remediabil la administrarea glucocorticoizilor – se indică terapia cu
hidrocortizon sau dexametazona – în dozele minime eficiente pentru remedierea HTA . De
obicei se foloseşte Hidrocortizon 10-12 mg/m 2.
 În formele maligne se folosește Cisplatinul sau Trilostanul.

144
 MEDULOSUPRARENALA

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

Medulosuprarenala (MSR) ocupă miezul glandelor suprarenale fără a exista o delimitare strictă
de CSR. La om cântăresc împreună aproximativ 1g, reprezentând 10-15% din masa glandelor
suprarenale, cu mari variaţii interindividuale. La nivel microscopic MSR sunt alcătuite din celule
cromafine sau feocromocite dispuse în cuiburi sau cordoane groase, anastomozate în jurul unei
reţele capilare bogate. În feocromocite se găsesc granule de 100-300 nm ce conţin adrenalină şi/sau
noradrenalină, dar şi cromogranină, neuropeptid Y, POMC, proteine, lipide, ATP.
Ţesutul cromafin medulosuprarenalian şi neuronii ganglionilor simpatici au aceeaşi origine, din
celulele primitive ale crestei neurale, denumite simpatogonii. Un număr mare de celule cromafine
migrează în timpul vieţii intrauterine pentru a forma lanţurile ganglionare paravertebrale şi preaortice,
dintre acestea organul Zuckerkandl, situat la emergenţa arterei mezenterice inferioare din aortă,
reprezintă o sursă importantă de catecolamine în primul an de viaţă, după care involuează. Din
aceste celule pot lua naştere în situaţii patologice tumori cu simptomatologie caracterisitică excesului
de catecolamine, denumite paraganglioame.

Biosinteza, secreţia şi transportul catecolaminelor

Catecolaminele, a căror denumire derivă de la nucleul catecol pe care îl conţin, sunt
reprezentate de adrenalină, noradrenalină şi dopamină. Sinteza lor porneşte de la tirozină, de
provenienţă alimentară sau sintetizată în ficat din fenilalanină.
Tirozina intră în celulele cromatofine şi în neuroni prin transport activ şi va suferi hidroxilări şi
decarboxilări succesive:
 Prima etapă este conversia tirozinei în dopa (dihidroxifenilalanina) de către enzima tirozin
hidroxilaza (TH), enzima cheie în biosinteza catecolaminelor deoarece limitează rata
secreţiei. Metyrozina inhibă această enzimă şi se foloseşte în tratamentul
feocromocitomului.
 Aromatic L-aminoacid decarboxilaza (AADC) catalizează decarboxilarea dopa în
dopamină.
 Dopamina va fi transportată activ în veziculele granulare ale celulelor cromafine MSR sau
ale neuronilor adrenergici din SNC precum şi din sistemul nervos periferic unde va fi
hidroxilată de o dopamin β hidroxilază (DBH), enzimă cu structură asemănătoare tirozin
hidroxilazei, ambele fiind stimulate de glucocorticoizi. Se formează noradrenalina.
 Noradrenalina părăseşte veziculele secretorii şi poate fi convertită în citoplasmă în
adrenalină de către feniletanolamină N-metiltransferaza (PNMT). Adrenalina este
transportată în alte vezicule de depozit. Aproximativ 80% din totalul catecolaminelor
eliberate din MSR normală este adrenalina. Cortizolul serveşte ca şi cofactor pentru PNMT
şi de aceea tumorile secretante de adrenalină sunt aproape exclusiv situate în MSR.

Catecolaminele sunt depozitate în vezicule, alături de ATP, ioni de Ca, Mg, neuropeptide şi
cromogranine (proteine hidrosolubile). Eliberarea lor are loc în condiţii de stres, hipoglicemie,
hemoragie, anumite anestezice, intervenţii chirurgicale, anoxie, efort fizic, infarct miocardic sau
angină pectorală. Acetilcolina din fibrele simpatice preganglionare stimulează receptorii nicotinici
colinergici ce determină depolarizarea celulelor cromafine adrenomedulare şi activarea cananelor de
calciu cu exocitoza conţinutului veziculelor secretorii. Timpul de înjumătăţire al catecolaminelor din
circulaţie este foarte redus, între 10 şi 100 de secunde. Aproximativ jumătate dintre acestea sunt
legate de albumine sau alte proteine de capacitate mare, dar cu afinitate redusă ceea ce explică
fluctuaţiile mari ale catecolaminelor plasmatice.

145
 Metabolizarea catecolaminelor
Catecolaminele din circulaţie sunt fie recaptate la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice, fie
metabolizate prin metilare şi dezaminare urmate de sulfoconjugare şi de excreţie renală. Catecol-O-
metiltransferaza (COMT) are rolul de a converti epinefrina în metanefrină şi respectiv norepinefrina în
normetanefrină ca urmare a metilării grupării –OH din poziţia 3. Prin dezaminare oxidativă, cu ajutorul
enzimei monoamin oxidaza (MAO), metanefrina şi normetanefrina vor forma acidul vanilmandelic
(AVM). MAO poate oxida adrenalina şi noradrenalina la acid 3,4-dihidroximandelic care va fi convertit
de către COMT în AVM. Dopamina este metabolizată de MAO şi COMT în acid homovanilic.

Acțiunile catecolaminelor
Catecolaminele acționeaza aproape asupra tuturor țesuturilor și organelor. Au un rol important
în adaptarea la stres. MSR secretă în principal adrenalina care ajunge direct în sânge, acționând la
distanță față de locul producerii sale. Neuronii simpatici postganglionari secretă noradrenalina care
acționează ca neurotransmițător, aproape de locul producerii sale. Efectul biologic al catecolaminelor
este mediat prin receptorii catecolaminergici: alfa- adrenergici (α1, α2), beta- adrenergici (β1, β2, β3)
și dopaminergici (DA1, DA2).
 Receptorii α1 sunt postsinaptici, fiind localizați în țesuturile efectoare, ca de ex.
mușchiul neted din vasele sanguine. Stimularea lor duce la vasoconstricție, creșterea
tensiunii arteriale, contracție uterină, relaxare intestinală. α1 agonistul clasic este
fenilefrina, iar antagonistul α1 clasic este prazosinul.
 Receptorii α2 pot fi pre- sau postsinaptici. Cei presinaptici scad eliberarea
noradrenalinei, stimularea lor ducând la scăderea tensiunii arteriale. α2 agonistul clasic
este clonidina, iar α2 antagonistul clasic este yohimbina.
 Receptorii β1 mediază efectul inotrop și cronotrop pozitiv al catecolaminelor asupra
inimii, favorizează lipoliza în adipocite, cresc secreția de renină în rinichi. β1 agonistul
clasic este dobutamina, iar β1 antagonistul clasic este metoprololul.
 Receptorii β2 mediază relaxarea mușchilor netezi din bronhii, vasele sanguine, ducând
la bronhodilatație, vasodilatație în mușchii scheletali, relaxarea uterului și a intestinului.
Favorizează glicogenoliza. Agonist β2 tipic este terbutalina, antagonist β2 (dar și β1)
este propranololul.
 Receptorii β3 se găsesc la nivelul țesutului adipos având rol în lipoliză; au rol și în
glicogenoliză, neoglucogeneză.
 Receptorii DA1 sunt localizați în vasele sanguine ale creierului, inimii, rinichiului,
mezenterului, stimularea lor ducând la vasodilatație.
 Receptorii DA2 sunt presinaptici, situați în terminațiunile nervilor simpatici, ganglionii
simpatici și creier. Stimularea lor inhibă eliberea noradrenalinei, inhiăb transmisia prin
ganglioni, inhibă eliberarea prolactinei, cauzează greață. Bromocriptina, apomorfina
sunt agoniști DA2, iar domperidona antagonist DA2.
În cazul unei acțiuni persistente a unor cantități crescute de catecolamine apare
desensibilizarea receptorilor catecolaminergici (down regulation) în primul rând prin internalizarea
receptorilor și în al doilea rând prin scăderea afinității receptorului pentru catecolamine. Acest
mecanism explică de ce unii pacienți cu feocromocitom au un tablou clinic atenuat în ciuda nivelurilor
crescute de catecolamine plasmatice.

Feocromocitomul si paragangliomul (PH și PG)

Feocromocitomul şi paragangliomul sunt tumori secretante de catecolamine formate din celule

cromafine. În 85% din cazuri, tumorile sunt localizate în glanda medulosuprarenală și poartă
denumirea de feocromocitoame, restul de 15% se găsesc extraadrenal, numindu-se paraganglioame
(sunt asociate cu sistemul nervos simpatic sau parasimpatic).

146
 PG în marea lor majoritate sunt situate în pelvis, rareori în mediastin (2%) și foarte rar în
regiunea gâtului și capului (1%). Localizările PG pot fi de-a lungul lanțului simpatic, paraaortic, în
organul Zuckerkandl (la originea arterei mezenterice inferioare), în peretele vezicii urinare. PG
lanţului simpatic secretă catecolamine, iar cele din regiunea gâtului și capului au originea în țesuturile
parasimpatice și nu secretă de obicei catecolamine.
Tumorile secretante de catecolamine sunt boli rare, cu incidenţă de 3-8 cazuri/1 milion de
locuitori/an și sunt responsabile de mai puțin de 0,2% din totalul cazurilor de hipertensiune arterială.
Apar în mod egal la femei și bărbați, cel mai frecvent manifestându-se clinic în decadele 3-5 ale vieții.
Majoritatea tumorilor secretante de catecolamine apar sporadic, unicentric, unilateral. În 10%
din cazuri, tumorile secretante de catecolamine sunt maligne.
Date recente au evidenţiat că formele ereditare, la care s-au evidenţiat mutaţii genice germinale,
pot atinge aproximativ 25% din totalul cazurilor de feocromocitom. Genele de susceptibilitate, care
predispun la tumori derivate din creasa neurală, identificate până în prezent sunt:
 Gena VHL (von Hippel-Lindau),
 Gena RET (determină apariţia sindromului MEN tip II - PH din aceste neoplazii produce mai
ales adrenalină ),
 Gena NF1 (Neurofibromatoza tipul I),
 Genele SDHB, SDHC, SDHD (codifică subunităţile B, C şi D ale succinat- dehidrogenazei)-
mutaţii ale acestor gene generează un risc crescut de PG sau PH familiale.
Există însă familii afectate de PH și/sau PG la care nu au fost evidenţiate mutaţii germinale în
aceste gene, sugerând implicarea altor gene, necunoscute încă în tumorigeneza acestor neoplasme.
Boala von Hippel Lindau se caracterizează printr-o asociere a numeroase tumori şi chisturi
benigne şi maligne: hemangioblastoame retiniene sau ale SNC, PH, carcinom renal cu celule clare,
chisturi renale, chistadenom şi tumori neuroendocrine pancreatice. PH sunt frecvent bilaterale şi
produc norepinefrină, dar s-au descris şi PG simpatice care pot fi în rare cazuri maligne.
Neurofibromatoza tip I (boala von Recklinghausen) se caracterizează prin neurofibroame,
modificări cutanate tip „café au lait” şi hamartom al irisului. Rareori se asociază cu PH sau PG.
PH sporadice sunt în general tumori solitare bine circumscrise, localizate în glanda suprarenală
sau în imediata ei vecinătate. De obicei au un diametru de 3-5 cm. Sunt frecvent necrozate cu
degenerări chistice intratumorale. Celulele cromafine se colorează în brun închis după tratare cu
săruri de crom. PH malign este de obicei mai mare, cu conținut de țesut necrotic, format din celule de
talie mică. Diferențierea dintre malign și benign este aproape imposibilă pe baza criteriilor
histopatologice. Malignitatea este dovedită doar de prezența invaziei locale și prezența metastazelor
la distanță (ficat, plămâni, oase, noduli limfatici).
Manifestări clinice
Tabloul clinic al tumorilor secretante de catecolamine este consecința efectelor hemodinamice
și metabolice ale excesului de catecolamine (uneori și a altor amine cosecretate, care complică
tabloul clinic). Clasic apare triada: cefalee, palpitații și transpirații apărute episodic.
Tensiunea arterială:
 În aproximativ jumătate a cazurilor se constată o hipertensiune arterială
persistentă.
 Hipertensiunea arterială paroxistică cu creșteri bruște, severe ale tensiunii
arteriale apare în circa o treime a cazurilor. Paroxismele pot dura de la secunde
la ore (de obicei 15-20 min). Crizele pot apărea cu o frecvenţă variabilă (de la
câteva crize pe zi, până la apariţie lunară). Crizele pot să apară sporadic,
aparent fără o cauză sau pot fi declanşate de: schimbări posturale,
postmedicamentos (metoclopramidă, anestezice, fenotiazine, inhibitori de
monoaminooxidază, opiacee, chemoterapie, etc.), după consumul unor alimente
cu conţinut de tiramină (brânză, caşcaval, bere, vin, banane, ciocolată),
creşterea presiunii intraabdominale (exerciţiu fizic, defecaţie, traumatisme,

147
 sarcină, etc.). În PG vezicii urinare criza poate să apară după micţiune. La 1/2
din cazuri se asociază hematurie nedureroasă. Stresul psihologic nu precipită de
obicei criza.
 Tensiunea arterială este normală în 13% a cazurilor.
 Hipotensiunea arterială ortostatică este frecvent întâlnită (mai ales în cazul
tumorilor secretante de adrenalină sau dopamină). Labilitatea tensiunii arteriale
în PH poate fi atribuită eliberării episodice ale catecolaminelor, hipovolemiei
caracteristice bolii, desensibilizării receptorilor alfa şi beta, acţiunii
neuropeptidelor cosecretate de tumoare.
Cefaleea este un simptom important, apărând la 90% din cazuri. Este de intensitate
medie/severă, cu durată de la ore la zile.
Transpiraţiile excesive, generalizate apar la 60-70% din pacienţi, fiind cauzate de stimularea α-
adrenergica a glandelor sudoripare.
Alte simptome:
 Anxietatea, senzaţia de moarte iminentă, atacuri de panică,
 Palpitaţii - apar mai frecvent în cazul tumorilor care secretă adrenalină,
 Termofobie,
 Parestezii,
 Tulburări de vedere,
 Greţuri,
 Constipaţie,
 Dureri în piept,
 Dureri abdominale.
Alte semne:
 Tahicardia și bradicardia reflexă, tulburări de ritm,
 Tegumente palide,
 Cardiomiopatie hipertensivă și hipertrofie ventriculară stângă,
 Tremor,
 Creşterea frecvenţei respiratorii,
 Scăderea ponderală (rar),
 Febră (rar),
Semne rare asociate cosecreţiei hormonale (CRH, ACTH, VIP, CT, GHRH, PTH-RP, etc) -astfel
poate apărea tabloul sindromului Cushing (secreţie de ACTH, CRH), scaune diareice (secreţie de
VIP).
Până la 10% din pacienţi rămân asimptomatici (mai ales în cazul tumorilor sub 1 cm diametru),
iar alteori prezintă doar un tablou clinic atenuat. Diagnosticul poate fi uneori omis având consecinţe
grave asupra pacientului. Dacă la o persoană în timpul anesteziei apare hipertensiune, tahicardie,
aritmie, trebuie să excludem feocromocitomul.

Explorări de laborator şi paraclinice

Dozarea metanefrinelor şi catecolaminelor din urină şi sânge.
Acesta este primul pas în algoritmul diagnosticării unui pacient cu suspiciune clinică de
feocromocitom. Se dozează catecolaminele fracţionate (dopamina, noradrenalina şi adrenalina) şi
metaboliţii ultimelor două (metanefrina şi normetanefrina).
Dozările se pot face din urină sau din sânge. Se recomandă folosirea metodei cromatografice
lichide de înaltă performanță (HPLC). Nu se recomandă măsurarea catecolaminelor totale,
metanefrinelor totale sau a acidului vanilmandelic (AVM), deoarece tumorile pot secreta doar un
singur tip de catecolamină. Măsurarea AVM este mai puțin specifică decât tehnicile noi de dozare a
metanefrinelor.

148
 Recoltarea sângelui se va face la pacientul aflat în clinostatism cu cel puţin 20 de minute
înaintea recoltării, la care în prealabil s-a instalat o branulă IV (pentru evitarea stresului provocat de
înţepare).
Recoltarea urinii pentru dozarea de catecolamine fractionate se face în recipiente care conţin 20
ml HCl 6N sau 25 ml acid acetic 50%.
Sensibilitatea acestor teste este mare, astfel un test negativ exclude cu mare probabilitate
diagnosticul de PH. Creșteri care să depășească de 2-3 ori limita superioară de referință a
laboratorului pledează pentru PH sau PG. Unele medicamente sau droguri pot cauza creşteri fals
pozitive ale catecolaminelor sau metanefrinelor (antidepresive triciclice, inhibitori de MAO,
simpatomimetice, amfetamina, cofeina, nicotina, lidocaina, levodopa, cocaina, acetaminofen etc).
Unele tumori mai ales PG nu secretă catecolamine. Pentru aceste tumori nesecretante,
cromogranina A (CgA) este un test util, atât pentru diagnostic, cât și pentru monitorizare.
Teste farmacologice
 Testul de supresie cu clonidină - se utilizează pentru diagnosticul diferenţial între HTA
esenţială şi HTA din PH. Clonidina este un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici
centrali, care suprimă eliberarea noradrenalinei din neuroni, dar nu afectează eliberarea
catecolaminelor din PH. Se administrează 0,3 mg Clonidină oral. Se dozează
normetanefrinele plasmatice înainte şi la 3 ore după administrarea de Clonidină. La
pacienţii cu HTA esenţială normetanefrina scade cu peste 40% faţă de valoarea iniţială
sau se normalizează. La pacientul cu PH aceste valori nu scad.
 Teste de provocare - cu câţiva ani în urmă se utilizau diferite teste de provocare (cu
glucagon, histamină, metoclopramidă, tiramină, etc.). Aceste teste de multe ori erau
periculoase prin declanşarea unor crize hipertensive severe. După introducerea noilor
metode cromatografice de dozare a catecolaminelor şi metanefrinelor fracţionate
importanţa acestor teste a scăzut.
Examinări imagistice
 Tomografia computerizată – poate face diagnosticul diferențial cu adenoamele
corticosuprarenale (care au conținutul lipidic crescut). Măsurătorile precontrast bazate
pe atenuarea razelor X pe scala Hounsfield (HU), arată că adenoamele
corticosuprarenale au densitatea sub 10 HU, iar feocromocitomul peste 10 HU. Dacă o
formațiune suprarenală are densitatea sub 10 HU, probabilitatea ca ea să fie un
adenom corticosuprarenalian benign este de aproape 100%. De asemenea, ”wash-out-
ul” substanței de contrast dintr-un adenom benign este peste 50% după 10 minute, pe
când la alte formațiuni suprarenale procentul de wash-out este mult mai mic. CT-ul
poate decela tumori adrenale de peste 1 cm și extraadrenale de peste 2 cm.
Administrarea de substanțe de contrast, poate declanșa criza hipertensivă, de aceea
medicația alfa blocantă înaintea investigației este obligatorie.
 RMN cu sau fără gadoliniu este superioară CT-ului doar în vizualizarea tumorilor
extraadrenale. În secvența T1, feocromocitomul are semnal asemănător cu ficatul,
rinichiul, mușchiul, putând fi ușor diferențiat de restul glandei suprarenale. În secvența
T2 feocromocitomul apare distinct, cu semnal intens, datorită hipervascularizației
tumorii. Deși CT-ul este investigația de elecție în imagistica feocromocitomului, RMN
are câteva avantaje: substanța de contrast (gadoliniu) nu precipită criza hipertensivă,
este avantajos în detecția paraganglioamelor juxtavasculare, se poate utiliza în sarcină,
este de preferat la copil.
 Scintigrafia cu I123 - metaiodobenzylguanidina (I123 MIBG). În cazul în care CT sau RMN
nu vizualizează tumoarea se va efectua scintigrafia cu I 123 MIBG (sau I131 MIGB, care
este mai puțin eficace). Această substanță se acumulează preferențial în tumorile
secretante de catecolamine. Pentru a bloca preluarea substanței de către tiroidă se va
administra Lugol cu 24 de ore înainte. Tratamentul cu antidepresive triciclice, labetalol,

149
 blocanți ai canalului de calciu se va întrerupe înaintea investigației cu două săptămâni.
Scanarea întregului corp (whole body scan) poate decela tumori chiar foarte mici și
uneori cu localizări neobișnuite. Substanța de contrast poate fi preluată și de alte
tumori: paragangliom nesecretant, carcinoid, cancerul medular.
 Tomografia cu emisie de pozitroni (positron emission tomography, PET). Tehnici
avansate combină PET cu CT și produc imagini tridimensionale. Se poate utiliza ca
agent de emisie de pozitroni F18- fluorodeoxyglucoza – FDG care se acumulează în
toate țesuturile cu metabolism activ, inclusiv tumori. Deoarece detectează și alte tumori
în afara feocromocitoamelor este mai puțin specific decât I 123 MIBG. PET se poate
realiza și cu F18-fluorodopamina considerată mai specifică pentru detectarea
paragangliomelor sau feocromocitoamelor maligne deoarece dopamina este substratul
transportului noradrenalinei în țesutul tumoral.
 Octreoscanul. Se utilizează octreotid sau pentetreotid radioactiv. Deși PH și PG
prezintă receptori de somatostatină sensibilitatea metodei este sub nivelul celei cu I 123
MIBG. Se utilizează când scintigrafia cu I123 MIBG sau PET cu F18- fluorodopamină au
fost negative.
Alte examinări de laborator:
o creștera glicemiei a jeun sau chiar diabet zaharat (rar),
o hipercalcemie (poate fi și în contextul unui hiperparatiroidismului asociat, în sindrom
MEN, cosecreției tumorale de PTH- RP sau metastazelor osoase),
o leucocitoză cu netrofilie și eozionfilie.
Teste genetice sunt indicate în una din următoarele situații:
a.) Paragangliom.
b.) Feocromocitom bilateral.
c.) Feocromocitom unilateral, dar cu antecedente heredo-colaterale de feocromocitom.
d.) Feocromocitom unilateral cu debut la vârstă tânără (sub 45 ani).
e.) Prezența altor semne clinice care se încadrează într-unul din sindroamele discutate înainte
(MEN, VHL, paragangliom familial, etc).
Persoanele asimptomatice, cu antecedente heredo-colaterale de feocromocitom/ paragangliom,
pot beneficia de diagnosticul molecular dacă s-a identificat o mutație în una din genele candidate la
rudele afectate.

Diagnostic diferenţial
Majoritatea pacienților investigați pentru feocromocitom se dovedesc a nu avea această boală.
Cele mai frecvente boli cu care se face diagnosticul diferențial sunt:
 Hipertensiunea arterială hiperadrenergică - HTA asociată cu tahicardie, transpirații,
anxietate și nivel crescut de catecolamine. Diferențierea se poate face prin testul la
clonidină, care suprimă excesul de catecolamine, dovedind că acest exces provine din
hiperactivitatea sistemului nervos simpatic central. Se tratează cu antihipertensive și
psihoterapie.
 Atacul de panică,
 Sindromul periclimacteric,
 Sindromul carcinoid cu diaree și episoade de înroțire a feței ce însoțesc alte simptome
descrise la feocromocitom,
 Crize hipertensive provocate de droguri, medicamente.
o Amfetamina sau alte simpatomimetice,
o Cocaina stimulează eliberarea catecolaminelor și inhibă recaptarea lor, astfel
activitatea catecolaminelor devine mai intensă și mai prelungită. Mecanismul
principal prin care cordul se protejează de excesul catecolaminic – recaptarea
neuronală – este inhibat de cocaină.
150
 o Phenciclidina și LSD (lisergic acid diethylamide),
o Ingestia de alimente conținând tiramină, asociată eventual cu inhibitori MAO,
poate precipita criză hipertensive.
o Sistarea bruscă a tratamentului cu clonidină, prin efect ”rebound”, poate duce la
stimularea sistemului nervos simpatic central, cu tot tabloul clinic al
feocromocitomului și creșterea catecolaminelor serice și urinare. Răspunde rapid
la readministrare de clonidină sau la alfa-blocante.
Tratament
Tratamentul de elecție este îndepărtarea chirurgicală a tumorii, care necesită o echipă
experimentată formată din endocrinolog, anestezist și chirurg. Tratamentul chirurgical se face doar
după o pregătire preoperatorie adecvată. În mâinile unei echipe bune rata de supraviețuire
postoperatorie este de cca. 98-100%.
Tratamentul medicamentos preoperator - durează 7-10 zile (mai mult la pacienții cu
cardiomiopatie catecolaminică severă). Tratamentul se va începe cu un agent alfa-blocant.
Tratamentul nu se va începe niciodată cu un beta-blocant, care blochează efectul vasodilatator al
adrenalinei, care astfel își poate manifesta doar efectul vasoconstrictor ducând la agravarea crizelor
hipertensive. Din a doua sau a treia zi de tratament pacientul va fi încurajat să aibă o dietă bogată în
sodiu (5g /zi) pentru a contracara hipovolemia indusă de catecolamine și pentru a evita hipotensiunea
în ortostatism cauzată de alfa-blocante. Dieta bogată în sodiu nu se va recomanda în caz de
insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență renală. Cu 2-3 zile preoperator se va asocia și un
beta-blocant.
Alfa-blocantele - din această categorie, de elecție în pregătirea preoperatorie este
Phenoxybenzamina. Are acțiune alfa-blocantă ireversibilă, lungă, neselectivă. Doza inițială este de
2x10 mg/zi (doza maximă este de 100 mg/zi). Efectele secundare ale phenoxybenzaminei pot fi
hipotensiunea ortostatică și fatigabilitatea marcată. Dacă tratamentul alfa-blocant trebuie să fie
îndelungat se vor alege alfa-blocanți alfa1 selectivi, mai puțin eficienți dar mai bine tolerați (Prozosin,
Terazosin, Doxazosin). Prazosinul este folosit în doză de 2x2 mg până la 2x5 mg/zi. Se începe cu o
doză redusă care se va administra seara la culcare, pentru evitarea efectului de prima-doză, cu
hipotensiune ortostatică. Tratamentul cu alfa 1-blocanți selectivi nu este folosit de rutină preoperator,
din cauza blocadei alfa-adrenergice incomplete.
Beta-blocantele - se vor utiliza doar după instituirea tratamentului alfa-blocant. Se vor folosi doar
doze mici în caz de tahicardie și/sau aritmii (de ex. Propranolol 4x10 mg/zi).
Alfa și beta-blocantele - Labetalolul are efect combinat alfa și beta-blocant. Se administrează în
doză de 2x200 mg până la 2x600 mg/zi. Inconvenientul este efectul beta-blocant mai puternic față de
cel alfa-blocant.
Inhibitorii sintezei de catecolamine: Metyrosina inhibă tirozin-hidroxilaza, interferând cu un pas
important în sinteza catecolaminelor. Se utilizează cu precauție preoperator la pacienții care au
contraindicație la tratamentul alfa, beta-blocant. Se mai poate utiliza în combinație cu alfa și beta-
blocanți când operația se prevede a fi complicată. Efectul secundar cel mai redutabil în cura scurtă de
tratament este somnolența.
Blocantele canalelor de calciu: împiedică transportul calciului în mușchiul neted al vaselor,
transport mediat de norepinefrină. Se poate utiliza Nicardipina 2x30 mg/zi. De obicei se asociază
medicației alfa și beta-blocante.
Tratamentul crizei hipertensive
Phentolamina este un blocant alfa adrenergic nespecific, cu acțiune promptă, dar de scurtă
durată. Prima oară se administrează IV o doză test de 1 mg, apoi la nevoie se administrează în bolus
un total de 5 mg. Efectul maximal apare în 2-3 min și durează 10-15 min. Se poate administra în
perfuzie continuă (100 mg fentolamină în 500 ml glucoză 5%) care se administrează până la controlul
adecvat al tensiunii arteriale.
Nicardipina se poate folosi în criză, în perfuzie 5 mg/oră. La nevoie se poate administra 10 mg
Nifedipină sublingual.
151
 Nitroprusiatul de sodiu în perfuzie 2 mcg/kg corp/min poate controla bine criza hipertensivă.
Tratamentul în cursul anesteziei din timpul curei chirurgicale. Rezecția chirurgicală a unui
feocromocitom este o intervenție riscantă care necesită o echipă experimentată de chirurg –
anestezist. În dimineața operației se administrează ultima doză de alfa și beta-blocant. Se evită
folosirea morfinei, atropinei, ketaminei, halotanului și fentanilului. Pentru îndepărtarea tumorilor sub 8
cm diametru se face adrenalectomie laparoscopică, pentru tumorile mai mari se practică laparotomia.
Criza hipertensivă care poate apare în cursul intervenției chirurgicale se tratează cu nitroprusiat sau
fentolamina în perfuzie.
Tratamentul postoperator
După cura chirurgicală poate apărea hipotensiunea arterială. Pacienții tratați preoperator cu
alfa-blocante și blocante ale canalelor de Ca au un risc mai scăzut de hipotensiune ortostatică.
Pentru controlul TA se va crește volemia folosind cantități mari de lichid perfuzabil (0,5-1,5 X volumul
sanguin al pacientului). În caz de manipulare a ambelor glande suprarenale, ICSR trebuie luată în
considerare ca și cauză a hipotensiunii. Hipoglicemia este frecventă postoperator, administrarea
dextrozei 5% fiind necesară.
Evoluţie şi complicaţii
Aproximativ o treime din cazurile de PH determină decesul pacientului înainte de diagnostic, ca
urmare a unei aritmii, infarct miocardic sau accident vascular. Cardiomiopatia dilatativă, insuficiența
cardiacă, hipertrofia ventriculară stângă pot fi descrise în formele diagnosticate tardiv.
La 1-2 săptămâni după cura chirurgicală se vor doza catecolaminele fracționate si metanefrinele
fracționate din urina de 24 de ore. Dacă valorile sunt normale rezecția chirurgicală a fost completă.
Se indica de asemenea postoperator efectuarea unei scintigrafii cu I123 sau a unui PET CT mai ales la
pacienții la care se ridică suspiciunea unei rezecții incomplete sau în cazurile multifocale. De-a
lungul întregii vieții pacientul va efectua anual dozarea de mai sus. Examinarea CT sau RMN se
impune doar în cazul valorilor crescute ale catecolaminelor și/sau metanefrinelor fracționate.
Feocromocitomul malign, apare la aproximativ 10% din cazuri, este diagnosticat prin prezența
metastazelor la distanță sau a invaziei țesuturilor învecinate (pot să apară și la 20 de ani de la
rezecția chirurgicală inițială). Metastazele sunt cel mai frecvent pulmonare, osoase sau hepatice.
Tabloul histologic și biochimic este asemănător cu cel al feocromocitomului benign, adăugându-se
simptomele și semnele cauzate de invazia tumorală locală sau la distanță. Purtătorii mutației
germinale SDHB prezintă frecvent metastaze.
Tratamentul acestor tumori este rezecția chirurgicală, alfa blocante, radioterapia cu I 131 MIBG
(200 mCi/lună, 3-6 luni). Uneori este necesară chimioterapia (în tumorile metastatice rapid
progresive). Rareori se poate indica iradiere externă, embolizarea tumorii, ablație cu radiofrecvență,
crioterapie, coagulare cu microunde etc.
Feocromocitomul și paragangliomul la copil reprezintă printre cele mai frecvente tumori
endocrine la copil. De obicei sunt familiale, bilaterale sau multifocale. Sunt frecvente localizările
extraadrenale. 70-90% din copiii cu feocromocitom au HTA de obicei persistentă, acesta fiind cauza
a 1-2% din toate HTA ale copilului.
Feocromocitomul în sarcină se asociază cu mortalitate maternă de 40% și fetală de 56% pentru
tumorile nediagnosticate înainte de travaliu. Examinarea imagistică se face prin RMN și/sau
echografie. Tratamentul se face cu alfa-blocante (fenoxibenzamina), cu efecte negative minore
asupra sarcinii (hipotensiune tranzitorie la nou născut). Beta-blocantele se pot asocia în caz de
tahicardie, dar ele pot produce retardul creșterii intrauterine. În caz de criză hipertensivă paroxistică
se va administra phentolamină IV în bolus 1-5 mg, nitroprusiatul este de evitat. În primele două
trimestre tumora poate fi îndepărtată laparoscopic (după pregătire preoperatorie adecvată cu alfa-
blocante). În trimestrul trei se vor folosi doar alfa-blocante. Nașterea va fi prin operație cezariană,
ocazie cu care se poate îndepărta și tumora. Nașterea vaginală este periculoasă.

Incidentaloamele suprarenale
152
 Incidentaloamele suprarenale sunt tumori descoperite incidental cu ocazia unor examinări
imagistice, efectuate pentru boli nelegate de o patologie suprarenală.
La autopsiile de rutină în 1,5-7% din cazuri se descoperă adenoame suprarenale mai mari de 1
cm. Nu este deci surprinzătoare descoperirea incidentală a acestor formațiuni în număr relativ mare
după introducerea investigațiilor imagistice de înaltă rezoluție (CT, RMN).
La pacienții tineri incidentaloamele sunt foarte rare. Odată cu înaintarea în vârstă frecvența lor
crește. 85% din aceste formațiuni sunt adenoame benigne nefuncționale, restul sunt mielolipoame,
hamartoame, infiltrații granulomatoase, chiste, hemangioame sau tumori secretante
(feocromocitoame secretante de catecolamine sau tumori secretante de cortizol, aldosteron sau
sexoizi) și carcinoame. Unele incidentaloame deși secretă hormoni sunt asimptomatice.
Toți pacienții descoperiți cu incidentaloame trebuie să fie investigați prin:
 Dozarea metanefrinelor urinare fracționate,
 Dozarea cortizolului liber urinar,
 Testul de supresie a cortizolului cu dexametazonă ”overnight”,
 Măsurarea activității reninei plasmatice și a aldosteronului,
 Dozarea DHEAS,
 Dozarea 17-OH progesteron după stimularea cu ACTH.
În investigația incidentalomului trebuie avută în vedere și posibilitatea malignității: metastaze
(cancerele în general dau metastaze suprarenale în aproximativ 27% a cazurilor), carcinoame
adrenale (rare), neuroblastoame, limfoame, etc.
Există o serie de criterii CT și RMN (mărime, densitate, acumularea substanței de contrast etc)
care ajută la diferențierea maselor tumorale adrenale. Mărimea tumorii este predictivă pentru
malignitate. O leziune mai mică de 5 cm, omogenă cu densități precontrast de sub 10 unități
Hounsfield (apreciază radiodensitatea tisulară) este puțin probabil să fie malignă. Majoritatea
leziunilor nesecretante cu un diametru sub 5 cm se vor trata conservator, pacienții urmând să fie
reinvestigați imagistic anual. Deși mare parte a incidentaloamelor mai mari de 5 cm sunt și ele
benigne, majoritatea autorilor recomandă îndepărtarea lor, ca și a tumorilor funcționale, prin chirurgie
laparoscopică pe cât posibil.

153
 PATOLOGIA GONADELOR

Dezvoltarea și diferențierea sexuală

Se desfășoară în mai multe etape:
1. Sexul cromozomial – se referă la diferențele existente în ceea ce privește heterozomii la
cele două sexe. Din cei 46 de cromozomi, la sexul feminin, pe lângă cei 44 de autozomi
regăsim doi heterozomi identici (XX) în timp ce, la sexul masculin cromozomii sexuali
sunt diferiți (XY). Determinismul cromozomial ia naștere odată cu procesul de fecundare
și unirea celor doi gameți haploizi. Între cromozomul X și Y există o marcată
discrepanță legată de mărime și de conținutul genic. Fenomenul de compensare de
doză se referă la inactivarea unuia din cei doi cromozomi X la sexul feminin, fenomen
ce poate fi evidențiat prin testul Barr.
2. Sexul gonadic. Gonada primitivă sau progonada are potențial dublu, se poate
transforma atât în testicul, cât și în ovar. Gena cheie în diferențierea testiculară este
gena SRY ce codifică o proteină - factorul de determinare testiculară (testis determining
factor) - capabilă să se lege de ADN, responsabilă de diferenţierea spermatogoniilor
(din celulele germinale primordiale), dar și a celulelor Sertoli şi a celulelor Leydig.
Procesul implică și alte gene, astfel la formarea testiculului (desăvârșită în săptămâna
7-8 de dezvoltare intrauterină) participă genele SF1, SOX9, WT-1, AMH, iar la cea a
ovarului (diferențierea are loc în săptămâna 10) genele DAX1 sau WNT4.
3. Etapa sexualizării organelor genitale interne (OGI). Sub acțiunea testosteronului și AMH
(hormonului antimullerian) are loc diferențierea ductului Wolff (din care se formează
epididimul, ductul deferent, veziculele seminale, prostata) și regresia canalului Muller. În
absența celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, nu se secretă nici testosteron și nici AMH,
ductele Wolff regresează și se diferențiază ductele Muller din care iau naștere trompele
uterine, uterul, porțiunea superioară a vaginului.
4. Etapa sexualizării organelor genitale externe (OGE). Prin androgeni, testosteron si mai
ales dihidrotestosteron (DHT, provenit prin conversia testosteronului în celule țintă sub
acțiunea 5 alfa-reductazei) testiculul determină dezvoltarea în sens masculin a
derivatelor sinusului urogenital: fuziunea plicelor uretrale şi formarea penisului,
dezvoltarea glandului din tuberculul genital, fuzionarea plicelor genitale pentru a forma
scrotul. În absența androgenilor, OGE vor fi de tip feminin (se formezază vulva, vaginul
inferior)
5. Etapa sexualizării neuro-comportamentale – determină identitatea sexuală (modul prin
care fiecare se percepe ca aparținând unuia dintre cele două sexe), comportamentul,
orientarea sexuală (alegerea unui partener sexual) și aspectele cognitive.
6. Etapa sexualizării pubertare – se desfășoară tot sub acțiunea hormonilor sexuali odată
cu debutul pubertății. OGE se dezvoltă complet – apariția caracterelor sexuale primare,
iar cele secundare (statură, musculatură, pilozitate, dispoziția țesutului adipos,
tonalitatea vocii) vor desăvărși fenotipul feminin sau masculin al fiecărui individ.

Intersexualitățiile
În anul 2006 a fost elaborată o Declarație de Consens asupra managementului stărilor de
intersexualitate ce cuprinde revizuirea nomenclaturii și clasificării acestor afecțiuni. S-a recomandat
renunțarea la termeni precum: intersexual, pseudohermafroditism, hermafroditism, sindrom de
inversare de sex, considerați potențial ofensatori la adresa pacientului. A fost propus în schimb
termenul de “boli/afecțiuni de dezvoltare sexuală”, DSD (disorders of sex development) pentru toate
condițiile congenitale în care dezvoltarea sexului genetic, gonadal si anatomic este atipică.
Necesitatea acestei reevaluari rezidă din progresul realizat în identificarea cauzelor genetice ale

154
anomaliilor sexuale și schimbarea concepțiilor morale în societatea modernă. Această clasificare
cuprinde trei mari categorii:
 46,XX DSD – gonadele sunt reprezentate la origine de obicei de ovar, dar OGE și OGI
prezintă diferite grade de virilizare sau masculinizare.
o Tulburări ale dezvoltării ovariene:
 Ovotestis DSD- cu vechea denumire de hermafroditism adevărat;
 DSD testicular: duplicația genei SOX9 sau translocaţia genei SRY - fenotipul
este de tip masculin cu semne de hipogonadism, sterilitate și/sau disgenezie
testiculară (situație în care apare ambiguitatea OGE) ;
 Disgenezie gonadală 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni:
 CAH - deficitul de 21-hidroxilază, 11 beta-hidroxilază, 3-beta-hidroxisteroid
dehidrogenază.
 Deficitul de P-450 aromatază, denumită şi estrogen-sintetaza – enzimă
exprimată la nivel placentar, ovarian, osos, țesut adipos, SNC, responsabilă de
transformarea testosteronului în estradiol. Absența sa determină virilizarea fătului
de sex feminin intrauterine, dar și a mamei în ultimul trimestru de sarcină, iar la
pubertate persoanele afectate dezvoltă hipogonadism hipergonadotrop cu
virilizare progresivă.
 Exces de androgeni de sursă maternă: aport exogen, tumori secretante:
ovariene, luteom, CSR.
o Alte manifestări: hipoplazia uterină, uterul bicorn, hemiagenezia sau agenezia uterină.
Acestea se pot asocia cu anomalii renale și ale coloanei vertebrale cervicale în cadrul
sindromului MURCS (mullerian, renal, cervical spine) sau Mayer-Rokitansky.
 46,XY DSD - sunt prezente testiculele la origine, dar OGE sau/și OGI sunt masculinizate
inadecvat.
o Tulburări ale dezvoltării testiculare:
 Disgenezie gonadală (orhitică) pură (sindromul Swyer): la nivelul testiculelor
disgenetice nu se secretă testosteron și AMH, astfel se dezvoltă derivatele
mulleriene, iar fenotipul va fi feminin, cu OGI feminine (uter, trompe uterine),
infantilism sexual și amenoree primară.
 Disgenezie gonadală (orhitică) parțială (mutaţii WT1, SOX9, SF-1) – poate apare
sindromul Denys-Drash (mutaţii în gena supresoare WT1) ce asociază tumoră
Wilms, nefropatie degenerativă și ambiguitatea OGE, cu persistența ductelor
mulleriene; sindromul WAGR (tumoră Wilms, Aniridie, anomalii Genito-urinare și
Retard mental) prin deleția cromozomului 11p13; sindromul camptomelic (mutaţii
SOX9) cu membre scurte, displazice, încurbate, fenotipul OGE fiind variabil.
 Sindroamul de regresie testiculară (anorhidia congenitală, “vanishing testis
syndrome”) se referă la situația în care deși OGE și cele interne sunt normal
conformate pentru sexul masculin, lipsesc testiculii. Se presupune o cauză
vasculară sau torsiunea testiculară apărută după săptămâna 20 de dezvoltare
intrauterină. Testosteronul are valori reduse și nu se stimulează cu hCG, iar
gonadotropinele sunt crescute. Se recomandă de obicei explorarea chirurgicală
după efectuarea CT sau RMN. Uneori asociată anorhidiei se regăsește
ambiguitatea OGE, ceea ce presupune existența unui grad de disgenezie
gonadală.
o Tulburari ale biosintezei și acțiunii androgenilor:
 Defecte ale biosintezei androgenilor – deficitul de StAR; 3 beta-hidroxisteroid
dehidrogenaza; 17,20 liaza (sunt descrise la CAH); 17β-hidroxisteroid
dehidrogenaza, 5α-reductaza;
155
 Defecte ale receptorului pentru LH (hipoplazia celulelor Leydig);
Defecte ale activitatii androgenilor – sindromul de rezistenţă (insensibilitate)
totală sau parţială la acţiunea androgenilor;
 Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian şi respectiv receptorul său) –
clinic OGE sunt de tip masculin, normal conformate, dar sunt prezente toate
derivatele mulleriene (uter, trompe). Testiculele pot fi necoborâte și uneori se
descrie infertilitate datorită degenerării testiculare.
 Alte variante: criptorhidia, hipospadias izolat.
 DSD ce afectează cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice;
o Sindromul Klinefelter şi sindromul 47,XYY;
o Disgenezie gonadală mixtă - 45,X/46,XY.

Ovotestis DSD
Este un sindrom extrem de rar, sunt raportate în literatură aproximativ 500 de cazuri. A
fost denumit în trecut hermafroditism adevărat și pentru încadrarea în această categorie este
necesară evidențierea atât a țesutului ovaian (cu foliculi), cât și a celui testicular, la același individ, fie
în aceiași gonadă, fie în gonade diferite. Există următoarele variante: ovotestis unilateral; ovar pe o
parte, testicul pe cealaltă sau ovotestis bilateral. Fenotipul este extrem de variabil, cel mai frecvent
apare ambiguitatea OGE cu hipospadias, cel puțin un testicul este palpabil sau evidențiabil la nivel
inghinal. La pubertate apare de obicei menstruația (este prezent hemiuter sau rudiment uterin de
partea ovarului sau cu ovotestis) și dezvoltarea glandelor mamare, cu posibila virilizare sau
feminizare în funcție de predominanța unuia din cele două țesuturi. Cariotipul poate fi de tip
46,XX/46,XY în 20% din cazuri, 46,XX în 75% din cazuri sau 46,XY în restul cazurilor. Managementul
acestor cazuri depinde de gradul de ambiguitate a OGE: daca se optează pentru sexul feminin,
țesutul testicular trebuie extirpat, iar dacă mărimea falusului și masculinizarea OGE au determinat
opțiunea pentru sexul masculin, țesutul ovarian necesită extirpare la pubertate.
Defecte ale biosintezei și acțiunii testosteronului
Deficitul de 17β-hidroxisteroid dehidrogenaza – enzima, responsabilă de conversia
androstendionului în testosteron, are mai multe izoforme, una dintre ele se exprimă la nivel testicular,
iar deficitul ei este responsabil de absența virilizării OGE, astfel fenotipul este feminin în majoritatea
cazurilor, cu testicule la nivelul canalelor inghinale și rudiment de vagin. În mod caracteristic apare la
pubertate ginecomastia și o virilizare accentuată datorită conversiei periferice, extraglandulare a
androstendionului în testosteron.
Deficitul de 5α-reductaza tipul II, asemănător precedentului, testiculele sunt normal
diferențiate, dar lipsește enzima care transformă testosteronul în DHT, considerat hormonul activ, de
aproximativ 50 de ori mai puternic, în lipsa căruia masculinizarea optimă a OGE nu poate avea loc.
Astfel se descrie micropenis, scrot de dimensiuni reduse, hipospadias, sinus uro-genital și rudiment
vaginal care se termină orb. OGI sunt masculine. La pubertate apare din nou virilizarea accentuată,
dar fără ginecomastie și acnee. Explicația rezidă din prezența a două izoforme enzimatice, tipul I (se
exprimă în piele) și II (cu expresie preponderent la nivelul OGE și prostatei). Diagnosticul se confirmă
prin evidențierea unui raport crescut T/DHT.
Hipoplazia celulelor Leydig, apare ca urmare a unor mutații ale receptorului LH/hCG care
determină un fenotip variabil, OGE sunt frecvent de tip feminin, dar poate apărea hipospadias și
micropenis, criptorhidie (cu testiculele mici). Derivatele ductelor mulleriene dispar datorită funcției
nealterate a celulelor Sertoli unde se produce AMH. Lipseşte masculinizarea pubertară.
Sindroamele de rezistență (insensibilitate) la androgeni. Forma completă (sindromul
testiculului feminizant sau Morris) apare datorită mutațiilor genei receptorului androgenic (androgen
receptor, Xq11-q13) și se caracterizează prin:
o cariotip 46,XY

156
 o testicule prezente bilateral (la nivel inghinal sau în micul bazin), absența sau hipoplazia
derivatele ductelor wolffiene
o OGE de tip feminin, hipoplazia labilor mici și a clitorisului, vagin rudimentar terminat în
fund de sac
o la pubertate, prin creșterea sintezei LH crește și testosteronul plasmatic (valori similare
sexului masculin), care va fi aromatizat în estradiol în țesuturile periferice; astfel, se
dezvoltă caractere sexuale secundare de tip feminin, însă lipsește sau este foarte
redusă pilozitatea pubiană și axilară (“hairless women”). Absența menarhei (amenoree
primară) este constantă, iar înălțimea este de obicei peste medie.
Prepubertar se suspicionează clinic în cazul în care la un copil cu fenotip feminin se evidențiază
o hernie inghinală sau prezența unei mase de mărimea și consistența unui testicul la nivel labial.
Tratamentul constă din extirparea gonadelor (risc crescut de malignizare), de preferat postpubertar și
substituție cu estrogeni. Uneori este nevoie de consiliere psihologică și reafirmarea identității de tip
feminin.
Formele incomplete de rezistență la androgeni cuprind mai multe variante (sindromul
Reifenstein) cu un spectru de manifestări clinice deosebit de variabil: OGE pot prezenta diferite grade
de ambiguitate sau pot fi de tip masculin cu micropenis, testicule mici, hipospadias. Este prezent
vaginul rudimentar, dar uterul este absent. La pubertate apare ginecomastia, iar masculinizarea nu
este în general corespunzătoare. Forma considerată a fi manifestarea cea mai ușoară în acest
sindrom este infertilitatea (azoospermia din cauza opririi spermatogenezei) la un bărbat cu OGE
normal conformate și ginecomastie. La fel ca în forma completă, LH, FSH, estradiolul, testosteronul
plasmatic, bazal și stimulat cu hCG sunt crescute după pubertate.
Acest sindrom trebuie diferențiat de alte tipuri de 46,XY DSD, în special de disgenezia
gonadală pură, enzimopatiile ce afectează biosinteza testosteronului, deficitul de 5α-reductază - toate
au testosteronul bazal și stimulat cu valori reduse.
În formele cu ambiguitatea OGE decizia de încadrare și creștere a copilului pentru sexul
masculin poate fi luată după o cură de 3 luni cu 25 mg testosteron enantat/lună, dacă penisul crește
cu cel puțin un cm în acest interval, rezistența la androgeni poate fi depășită, iar la pubertate aceștia
vor avea nevoie de doze mari de androgeni pentru virilizare completă. Dacă se consideră oportună
încadrarea la sexul feminin, gonadectomia prepubertară se impune.

Sindromul Turner
Sindromul Turner reprezintă singura monosomie viabilă la om, fiind totodată și una din cele mai
frecvente anomalii cromozomiale umane, apare la aproximativ 1/2500-1/3000 de non-născuţi de sex
feminin.
Manifestări clinice
Prepubertar, diagnosticul se bazează pe semnul cardinal al acestui sindrom, retardul major de
creştere, ce poate atinge –3 DS. Poate fi prezent de la naştere însă frecvent devine evident după
primii trei ani de viață. Talia finală a acestor fetiţe în absenţa tratamentului cu hormon de creştere nu
depăşeşete 145 cm, având şi o uşoară tendinţă la obezitate.
În plus pot să apară, inconstant numeroase anomalii:
o limfedem congenital, ce se poate vizualiza la orice vârstă, frecvent la naștere și
la începerea tratamentului cu estrogeni sau hormon de creştere,
o distanţă intermamelonară mare, torace lăţit,
o facies triunghiular, cu aspect matur,
o epicantus, uneori ptoză palpebrală, fante palpebrale antimongoloide,
o urechi proeminente, jos inserate, palat ogival,
o nevi pigmentari frecvenţi,
o gât scurt, exces de piele pe ceafă şi/sau pterygium coli (pliu cutanat pe feţele
laterale ale gîtului),
157
 o inserţie pilară occipitală în formă de trident inversat, foarte joasă,
o cubitus valgus, anomalii ale genunchiului, exostoze,
o scurtarea metacarpianului IV,
o unghii hipoplazice, hiperconvexe,
o malformaţii renale: rinichi în potcoavă,
o malformaţii cardiace: valvă aortică bicuspidă, coarctaţie de aortă, stenoză
aortică, HTA.
Tulburări de dezvoltare şi diferenţiere sexuală: la pubertate devine manifestă disgenezia
ovariană cu hipoplazia sau absenţa celulelor germinale şi înlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase,
manifestate prin :
o absenţa sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare: amastie sau hipomastie,
organe genitale externe de tip infantil, pilozitate axilară sau pubiană absentă,
o amenoree primară cu sterilitate primară.
Dezvoltarea neuro-psihică: inteligenţă normală sau la limita inferioară a normalului, cu
scăderea percepţiei spaţiale şi a capacităţii de abstractizare. Pacientele pot prezenta şi deficite
auditive, iar retardul mental se descrie în cazul cromozomului X inelar.
Explorări paraclinice și de laborator
Testul Barr (analiza cromatinei X) este negativ la toate cazurile cu monosomie omogenă. Testul
are valori reduse în cazul mozaicismelor sau al monosomiilor parţiale datorate anomaliilor structurale.
Cariotipul este esenţial pentru diagnosticul de certitudine: în 50-60% din cazuri prezintă o monosomie
omogenă: 45,X; la 25% din cazuri se întâlnesc diferite tipuri de mozaicism: 45,X/46, XX sau
45,X/46,XX/47,XXX, iar în restul cazurilor sunt evidenţiate anomalii structurale ale cromozomului X:
izocromozomi X de braţ lung sau scurt, deleţii Xp sau Xq, cromozomi inelari. Cazuri rare asociază
mozaicism 45,X/46,XY sau un fragment al cromozomului Y, situație în care se impune gonadectomia
bilaterală datorită riscului de malignizare. Diagnosticul citogenetic poate fi folosit și pentru
diagnosticul prenatal al acestui sindrom.
Absenţa braţului scurt al cromozomului X determină hipostatură şi malformaţii congenitale, în
timp ce pierderea braţului lung se însoţeşte de disfuncţie gonadică.
Estrogenii plasmatici au valori scăzute, iar gonadotropinele plasmatice (LH, FSH) au valori
ridicate – hipogonadism hipergonadotrop. Consultul ginecologic și ecografia micului bazin evidențiază
hipoplazia uterină și absența foliculilor ovarieni, cu ovare hipotrofice sau bandelete fibroase.
Pacientele trebuie monitorizate și cardiologic (ecografie cardiacă).
Diagnosticul diferențial
Sindromul Noonan prezintă un fenotip asemănător (hipostatură, facies, gât palmat), dar
malformaţiile cardiace sunt mai severe (stenoză pulmonară, DSV), retardul mental e mai frecvent
prezent şi disgenezia gonadală poate lipsi. Alte boli ce trebuie excluse sunt: hipotiroidismul, celelalte
cauze de hipotrofie staturo-ponderală, disgenzia gonadală pură ( cariotip 46,XY).
Evoluție și prognostic
În copilărie malformaţiile cardiace sau renale pot să dea diferite complicaţii, iar la vârsta adultă,
femeile cu sindrom Turner pot prezenta mai frecvent decît populaţia generală: hipoacuzie, HTA,
obezitate, diabet zaharat non-insulinodependent, tiroidite autoimune.
Tratament
Diagnosticul precoce face posibil tratamentul cu hormon de creştere recombinant. Sunt
necesare doze aproape de dublul celor folosite la pacienţii cu deficit de GH pentru atingererea taliei
predicitive (se discută despre existența unei rezistenţe la acţiunea GH/IGF). Profilul de siguranţă al
acestui tratament este bun, cu excepţii legate de riscul hipertensiunii intracraniene, al scăderii
toleranţei la glucoză şi apariţiei diabetului zaharat de tip II, precum şi al epifiziolizei capului femural.
Se impune o adaptare a dozelor de GH bazată pe o monitorizare strictă a nivelului IGF-I.
Peripubertar terapia de substituţie estro-progestativă necesită o administrare progresivă,
începînd cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 și respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12
158
luni fiecare) şi introducerea unui progestativ odată cu apariţia primei mestruații (noretisteron 5 mg sau
medroxiprogesteron acetat 10 mg pentru 7-10 zile). Terapia de substituţie trebuie strict
individualizată, astfel încât dezvoltarea pubertată şi sexualizarea să se facă coordonat cu creşterea.

Sindromul Klinefelter
Este consecinţa fenotipică a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implică
cromozomii X. Prevalența este de 1 la 500-600 nou născuţi de sex masculin, multe cazuri rămân
nediagnosticate, datorită modificărilor fenotipice reduse și reprezintă principala cauză de infertilitate
sau hipogonadism masculin.
Manifestări clinice
Prepubertar diagnosticul clinic este dificil, fiind suspectat în unele cazuri datorită staturii înalte,
aspectului gracil sau dificultăţiilor şcolare. La pubertate devine evident următorul fenotip caracteristic:
o statură înaltă, cu membre lungi (habitus eunucoid) sau ginoid, cu proporţii apropiate de
normal,
o dezvoltarea intelectuală normală în majoritatea cazurilor, putând prezenta tulburări de
învăţare cu dislexie,
o tulburări de comportament, cu iritabilitate, imaturitate, inserţie socială dificilă datorită
inadaptării psihosociale.
Tulburările de dezvoltare şi diferenţiere sexuală apar în mod constant, se datorează disgeneziei
gonadice cu hialinizarea tubilor seminiferi şi se manifestă prin:
o absenţa caracterelor sexuale secundare:
o pilozitate facială, axilară şi tronculară absente,
o pilozitate pubiană redusă, inserţie pilară pubiană de tip orizontal (triunghiulară),
o dispoziţia adipozităţii de tip ginoid, conformaţia corpului de tip feminin, cu
diametrul biacromial mai mic decât cel bitrohanterian,
o masa musculară normală sau scăzută, forţa musculară constant scăzută,
o vocea cu tonalitate înaltă.
o testicule de dimensiuni mici (lungimea nu depăşeşte 2-3 cm), consistenţă fermă,
nedureroase,
o penis de dimensiuni reduse, putând fi şi dezvoltat normal cu disociaţie peno-orhitică,
o se poate descrie și criptorhidie, hipospadias,
o declinul potenţei, libidoului ce se accentuează cu înaintarea în vârstă,
o în 40-60% - ginecomastie bilaterală, frecvent asimetrică (deficit de T, cu hipersecreţie
consecutivă de LH, stimulând producţia de E2 în testicule; creşte şi transformarea T în E2) -
riscul cancerului mamar este de 20 de ori mai mare faţă de bărbaţii normali.
o azoospermie ce generează sterilitate primară, definitivă.
Explorări paraclinice și de laborator
Testul cromatinei X şi al cromatinei Y sunt pozitive, fiind evidenţiate celule cu unul sau doi
corpusculi Barr. Cariotipul relevă: trisomie X liberă omogenă: 47, XXY în 85% din cazuri; poate fi
evidenţiat un mozaic, cel mai frecvent: 46, XY/47, XXY şi mai rar alte cariotipuri 48, XXXY sau 49,
XXXXY. În 60% din cazuri cromozomul X suplimentar provine de la tată, ca urmare a unei
nondisjuncţii în meioza I, iar trisomia în mozaic este secundară unei nondisjuncţii mitotice în mitozele
unui embrion de sex masculin. Prezenţa unui număr mai mare de cromozomi X se asociază cu
creşterea severităţii modificărilor dismorfice şi retard mental.
Spermograma evidenţiează aspermie, azoospermie, mai rar oligospermie, iar testosteronul
plasmatic este de cele mai multe ori scăzut, cu LH normal sau crescut și FSH mult crescut (producţia
de inhibină este redusă, datorită lezării tubilor seminiferi).
Biopsia testiculară evidenţiează hialinizarea tubilor seminiferi, aplazia celulelor germinale,
fibroza peritubulară. Celulele Leydig sunt numeric normale, uneori hiperplazice cu organizare frecvent

159
pseudoadenomatoasă. În mozaicisme alterarea histologică este mai atenuată, existând chiar celule
germinale şi spermatogeneză – acești pacienți pot fi fertili.
Uneori este prezentă o toleranţă scăzută la glucoză, hiperlipidemie, hipotiroidie.
Diagnosticul diferențial
Se face cu alte cazuri de insuficienţă orhitică primară sau secundară.
Evoluție și prognostic
Sindromul Klinefelter se poate asocia cu boli pulmonare cronice (emfizem, bronşită cronică),
tumori mediastinale, varice, boli cerebrovasculare, obezitate, tiroidită autoimună, hipotiroidism, diabet
zaharat, ulcer peptic, leucemie, osteoporoză, taurodontism cu apariţia de carii precoce. Prezintă o
rată de mortalitate crescută prin cancer pulmonar, limfom non-Hodgkin şi scăzută prin cancer de
prostată.
Tratament
Scopul terapiei este dezvoltarea completă a caracterelor sexuale secundare la pubertate şi
menţinerea acestora prin substituţie androgenică. Substituţia androgenică se iniţiază la vârsta de 11-
12 ani. Reduce secreţia de LH, induce erecţii şi face posibil contactul sexual. Totodată scade riscul
de osteoporoză și are efect benefic asupra ginecomastiei. Se poate administra:
o Testosteron enantat (Testoviron): iniţial 50-100 mg la 3-4 săptămâni, se creşte doza cu
50 mg la fiecare 2-3 săptămâni, până la doza de întreţinere (200-250mg/2-3
săptămâni).
o Testosteronul undecanoat sau testosteron sub formă de plasturi sau gel.

Pubertatea normală

La vârsta adolescenței are loc maturizarea cognitivă, psiho-socială și biologică a unui individ.
Cele mai evidente transformări biologice în această perioadă sunt reprezentate de creșterea staturală
și apariția caracterelor sexuale secundare. Totodată au loc și schimbări ale compoziției corporale,
dobândirea capacității de reproducere, modificările mineralizării și mărimii oaselor, ale sistemului
cardio-vascular.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat, dar după
naştere, gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se
realizează la nivel SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH, aflat în nucleul arcuat
al hipotalamusului. Glanda hipofiză îşi menţine sensibilitatea pe toată această perioadă la GnRH.
Mecanismul inhibitor intrinsec al SNC, răspunzător de blocarea prepubertară a generatorului de
pulsații GnRH, se realizează în primul rând prin acidul gamma-amino-butiric (GABA), dar și de
mecanisme dopaminergice, serotoninergice, opioide. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreţiei
pulsatile a GnRH tradusă în primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea, iar la fete în apariţia unei
secreţii ciclice de LH şi FSH.
Pe lângă hipotalamus există și alte structuri neurale ce sunt implicate în apariția pubertății, iar
leptina (sintetizată și secretată în adipocite) deși nu pare a avea un rol major în declanșarea
pubertății, constituie o componentă necesară în dezvoltarea pubertară.
Există descrise stadii caracteristice de dezvoltare pubertară, pentru fiecare sex, care prezintă o
succesiune fiziologică, în limite cronologice largi. Întreaga perioadă durează 4-5 ani, începe la fete la
vârsta de 9-10 ani, iar la băieți între 11 și 12 ani.
La fetiţe se monitorizează dezvoltarea sânilor (telarha) corespunzător stadiilor de dezvoltare
pubertară elaborate de Tanner și Marshall: B1-B5 (figura nr. 1), a pilozităţii pubiene (pubarha), P1-P5
(figura nr. 2) şi apariţia primei menstruaţii (menarha). Stadiile de dezvoltare a sânilor sunt:
o Stadiul B1: Prepubertar.
o Stadiul B2: Mugure mamar, ușoară reliefare a mamelonului și țesutului mamar; lărgirea
areolei.

160
 o Stadiul B3: Creșterea în continuare a mugurelui și areolei mamare, fără separarea netă a
conturului lor.
o Stadiul B4: Mamelonul și areola formează un al doilea relief deasupra țesutului mamar
dezvoltat.
o Stadiul B5, matur: Mamelonul este proiectat înainte, areola fiind retrasă în conturul țesutului
mamar și mai dezvoltat.

Figura 1. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru sâni la fete-

Tanner B1-B5 (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru părul pubian la sexul feminin avem următoarele stadii de dezvoltare:
o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la nivelul labiilor
mari
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului, dar fără extindere pe fața internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent, dar distribuție sub formă triunghiulară,
orizontală.
Primul semn de pubertate la fete este telarha, urmată apoi de pubarhă, concomitent cu
dezvoltarea vulvei (orificiul vaginal devine orizontal, labiile cresc, se pigmentează discret, clitorisul
devine erectil). Uterul, vaginul și ovarele cresc în paralel cu dezvoltarea caracterelor sexuale
secundare, iar menarha se instalează în medie la 2,6 ani de la debutul telarhei.

161
 Vârsta de debut a pubertății la fete depinde de factori genetici și de mediu (inclusiv diverși
disruptori endocrini). În ultimii ani s-a constatat o reducere a vârstei de debut a pubertății și deci și a
menarhei probabil ca urmare a îmbunătățirii condițiilor de viață și a stării de sănătate.
La băieţi se urmăreşte dezvoltarea testiculară prin determinarea volumului testicular cu ajutorul
unui orhidometru (elipsoide confecţionate din plastic sau lemn cu volum de la 1 la 25 ml), pilozitatea
pubiană - Tanner P1-P5 (figura 2) şi dezvolarea organelor genitale externe, stadiile Tanner G1-G5
(figura 3)

Figura 2. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru părul pubian la fete (stânga) şi la băieţi
(dreapta) –
Tanner P2-P5, (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Stadiile de dezvoltare a părului pubian la băieți sunt:
o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la baza penisului
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului, dar fără extindere pe fața internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent, dar distribuție sub formă triunghiulară, se
extinde și pe fața internă a coapselor și pe linia albă spre ombilic.

Figura 3. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru organele genitale externe la băieţi -Tanner G1-
G5,(după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)

162
 Pentru dezvoltarea OGE stadializarea este următoarea:
o Stadiul G1: Prepubertar, penisul și scrotul similar ca dimensiuni cu cele ale copiilor
mici.
o Stadiul G2: Creșterea în volum a testiculelor (diametrul de 2 cm) și scrotului.
Schimbarea texturii acestuia (mai ridată).
o Stadiul G3: Mărirea penisului (în primul rând în lungime). Creșterea în continuare a
volumului testiculelor (diametrul > 3 cm) și a scrotului.
o Stadiul G4: Creșterea penisului (în lungime și grosime), formarea glandului.
Creșterea volumului testiculelor (diametrul > 4 cm), scrotul devine pigmentat și ridat.
o Stadiul G5: OGE de tip adult, testicule cu diametrul > 5 cm.
La băieți primul semn de pubertate este creșterea în volum a testiculelor urmat apoi de apariția
pubarhei. Se dezvoltă și prostata și veziculele seminale, apare ejacularea. Treptat apare pilozitatea
axilară, tronculară, facială și creșterea tonalității vocii.
La ambele sexe pe parcursul dezvoltării caracterelor sexuale secundare apare și accelerarea
creșterii staturale – saltul pubertar, la care contribuie axul GH-IGF1, hormonii tiroidieni și cei
steroidieni gonadali. La fete saltul pubertar începe mai devreme și velocitatea maximă este atinsă
odată cu menarha, în timp ce la băieți creșterea staturală pubertară începe mai târziu și se încheie cu
aproximativ 2 ani după cea a fetelor. Estrogenii sunt principalii hormoni ce stimulează maturarea
condrocitelor și osteoblastelor, determinând închiderea cartilajelor de creștere la ambele sexe.

Pubertatea precoce

Etiopatogenie
Apariţia caracterelor sexuale secundare înainte de 9 ani la băieţi şi 8 ani la fete poartă
denumirea de pubertate precoce.
Clasificare:
 Pubertate precoce adevărată sau centrală (completă), GnRH dependentă – în situaţia în
care există o secreţie pulsatilă a GnRH şi activarea prematură a axului hipotalamo-
hipofizar.
 Pubertate precoce periferică, GnRH independentă– în situaţia în care există o secreţie
ectopică de GnRH la băieţi sau o secreţie autonomă de hormoni steroizi periferici
(gonadali sau suprarenalieni) la ambele sexe, independentă de secreţia GnRH hipotalamic
sau de gonadotropi hipofizari.
 Pubertate precoce incompletă se referă la situaţia în care există o dezvoltare parţială a
caracterelor sexuale secundare, este considerată de obicei o variantă de dezvoltare
pubertară normală.
Dacă pubertatea precoce se însoţeşte de feminizare la fetiţe şi respectiv virilizare la băieţi
termenul folosit este de pubertate precoce izosexuală (pubertatea precoce centrală este întotdeauna
izosexuală). În schimb virilizarea precoce apărută la fetiţe şi respectiv feminizarea precoce la băieţi
se numeşte pubertate precoce contrasexuală.
Etiologia pubertăţii precoce adevărate sau centrale:
1. Idiopatică - apare la 80-90% din cazuri, este mai frecventă la fetiţe. Nu se poate identifica
o leziune sau o cauză a secreţiei premature pulsatile de GnRH. Poate fi familială.
2. Tumori ale SNC și anomalii ale dezvoltării hipotalamice, cel mai frecvent hamartoame ale
tuber cinereum (prin secreţia TNF alfa, mediază eliberarea de GnRH), dar și glioamele
optice în neurofibromatoza tip I sau astrocitoamele hipotalamice, ependimoamele, tumori
pineale.
3. Alte leziuni ale SNC: encefalite, abcese craniene, chisturi arahnoidiene, leziuni vasculare,
mielomeningocel, traumatisme, granuloame tuberculoase sau sarcoidiene, hidrocefalie,
iradiere craniană. Aceasta din urmă poate determina asociat deficit de GH.
163
 4. Declanşarea pubertăţii precoce centrale în cazul expunerii prelungite la hormoni steroizi
periferici, de exemplu în hiperplaziile corticosuprarenaliene virilizante tratate ineficient sau
tardiv.

Manifestări clinice
Din punct de vedere clinic, primele semne sunt cele ale dezvoltării caracterelor sexuale
secundare apărute mai devreme, dar în ordinea descrisă la pubertatea normală (la fete telarha
precede pubarha, iar la băieți creșterea volumului testicular este urmată de apariția pubarhei). La
ambele sexe se va instala gametogeneza.
Pubertatea precoce centrală şi periferică se însoţesc de o creştere a velocităţii staturale, a
dezvoltării somatice şi a maturării scheletice. Dacă nu se intervine terapeutic această dezvoltare
rapidă la nivel epifizar determină o creştere rapidă în prima faza, urmată de închiderea prematură a
cartilajelor de creştere şi compromiterea taliei finale. Acesta este paradoxul unui copil înalt
comparativ cu ceilalţi copii din generaţia sa care va ajunge un adult cu talie finală mică. În plus
perturbările emoționale datorită imaturității intelectuale sunt constante.
Explorări paraclinice şi de laborator
Valorile serice ale estradiolului sau testosteronului, ca şi LH şi FSH bazal pot fi crescuţi dar pot
fi şi în limite normale şi de aceea trebuie efectuat testul de stimulare cu un superagonist de GnRH
solubil (triptorelin solubil). Testul este sugestiv pentru un debut pubertar adevărat dacă LH la 4 ore de
la administrarea SC a Dipherelin solubil este peste 6 mUI/ml, iar E2 la 24 ore de la administrare
depăşeşte 60 pg/ml.
Radiografia de mână pentru evaluarea vârstei osoase evidenţiază de obicei o vârstă osoasă
superioară vârstei cronologice cu minim 1 an.
Ecografia utero-ovariană la fetiţe este obligatorie:
 volumul uterin este mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului depăşeşte 34 mm sau
se identifică ecografic endometrul diferenţiat;
 ovarele pot prezenta mai mult de 6 foliculi mai mari de 4 mm.
Se impune şi explorarea imagistică CT sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare şi
cerebrale având în vedere etiologia posibil tumorală (această etiologie este mai frecventă la băieți).
Diagnosticul diferenţial
Pubertatea precoce adevărată centrală trebuie diferenţiată de celelate tipuri de dezvoltare
prematură sexuală.
1. Pubertatea periferică precoce poate apărea în cazul existenţei unei hipotiroidii severe,
netratate (probabil prin TSH-ul crescut care activează direct receptorii FSH), în sindromul
McCune Albright (deşi iniţial periferică, pubertatea precoce poate deveni centrală),
administrarea de medicamente, cosmetice sau chiar alimente cu un conţinut ridicat în
hormoni steroizi (iatrogenie).
2. Pubertate precoce periferică izosexuală– la fete poate fi determinată de:
 chisturi ovariene funcţionale,
 tumori ovariene sau suprarenaliene secretante de estrogeni,
 sindromul Peutz-Jegers - care asociază hiperpigmentare periorală şi polipi intestinali
cu potenţial malign.
3. La băieţi, pubertatea precoce periferică izosexuală poate apărea în următoarele situaţii:
 tumori secretante de hCG la nivel SNC (corioepitelioame, germinoame) sau în alte
regiuni (hepatoame, teratoame);
 hiperplazia congenitală corticosuprarenaliană (datorită deficitului de 21-alfa-
hidroxilază sau 11 hidroxilază);
 tumori virilizante adrenale;
 adenoame secretante ale celulelor Leydig;

164
  testotoxicoza (sindrom familial, autozomal dominat, dar care se manifestă numai la
băieţi, apărut ca urmare a unor mutaţii activatoare a genei pentru receptorul LH.
Apar semne de dezvoltare pubertară de la 2 ani, hiperplazia celulelor Leydig cu
maturarea celulelor germinale);
 sindromul de rezistenţă la cortizol.
4. Formele incomplete de pubertate precoce, considerate variante ale dezvoltării pubertare
normale:
 Telarha precoce – apare la fete: țesut mamar dezvoltat precoce uni- sau bilateral, de
obicei înainte de 3 ani. Rata creșterii este normală, estrogenii pot fi ușor crescuți,
dar LH, FSH au valori normale.Poate regresa spontan.
 Adrenarha precoce – poate apărea la ambele sexe, se manifestă prin apariția
pubarhei precoce și a părului axilar. Sursa este de obicei CSR, iar DHEA și DHEA-S
sunt crescuți, însă gonadotropii și steroizii gonadali sunt de obicei în limite normale.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu CAH cu debut tardiv. Costituie un factor de
risc pentru sindromul de ovare polichistice la sexul feminin.
 Menarha precoce – se presupune o sensibilitate exagerată a uterului la estrogeni, cu
apariția menstruației, dar fără alte semne de pubertate.
În formele incomplete se indică efectuarea radiografiei de mână, iar în situaţia în care vârsta
osoasă nu este avansată, nu se indică alte teste. Totuşi, aceste cazuri trebuie urmărite deoarece
între 10 şi 20% din formele izolate pot progresa în forme centrale de pubertate precoce.
5. Pubertate precoce contrasexuală:
 La fete o virilizare apărută prematur impune diagnosticul diferenţial între:
 Hiperplazia corticosuprarenaliană prin deficitul de 21-alfa hidroxilază, 11-
hidroxilaza, 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza;
 Sindromul Cushing (neoplasm virilizant adrenal);
 Tumori ovariene virilizante;
 Deficitul de aromataza;
 Sindromul de rezistenţă la cortizol;
 Iatrogenie: administrare de androgeni.
 Feminizarea masculină prematură apare în:
 Tumoră corticosuprarenaliană secretantă de estrogeni;
 Corioepiteliom;
 Tumoră testiculară (sindromul Peutz-Jegers);
 Iatrogenie: administrare de estrogeni.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

În afară de complicaţiile locale şi generale ale formelor neidiopatice, apare hipotrofia staturală
prin închiderea prematură a cartilajelor de creştere, precum şi dificultăţi de ordin psihologic legate de
o dezvoltare sexuală prematură.
Tratament
În formele tumorale tratamentul vizează cura chirurgicală a formaţiunii neoplazice, urmată de
la caz la caz de radio- sau chimioterapie.
Tratamentul cu analogi (superagonişi) de GnRH este un tratament sigur şi eficient în formele
de pubertate precoce centrală. Preparatul medicamentos realizează o adevărată “gonadectomie
medicamentosă” tranzitorie pe perioada administrării, printr-un mecanism de desensibilizare a
gonadotropilor hipofizari la acţiunea GnRH. Dintre preparate amintim:
 Nafarelin administrat subcutanat (SC) (4 μg/kg/zi) sau intranazal (800-1600 μg/zi);
 Leuprolid cu administrare SC (20-50 μg/kg/zi) sau depot-intramuscular (IM) 11,25 mg la 3
luni;

165
  Tryptorelin (Dypherelin) - se poate administra fie SC (20-40 μg/kg/zi) fie depot-IM (3,75 mg
la 28 de zile pentru copii cu greutate peste 20 kg sau ½ din această doză dacă greutatea
este sub 20 kg);
 Histerelin - un preparat nou - se administrează sub forma de implant cu eliberare treptată
pe perioada unui an (asigură o eliberare zilnică medie de 65 mcg).
Reacţiile adverse sunt rare şi constau din apariţia unor crize de astm bronşic în situaţia
administrării intranazale sau de abcese locale în cazul preparatelor depot. Monitorizarea sub terapie
se impune pentru stabilirea dozelor optime. Efecte adverse pe termen lung asupra axului hipotalamo-
hipofizar la întreruperea tratamentului, nu sunt descrise.
Alte opţiuni terapeutice:
 Medroxiprogesteronul acetat – administrat cronic în doze de 10-20 mg/zi, per oral (PO) are
dezavantajul de a produce un efect anabolic cu creştere în greutate datorită creşterii
apetitului - acţionează prin supresia sintezei de LH, FSH prin efect hipotalamic asupra
secreţiei GnRH.
 Ciproteronul acetat are efect antiandrogenic, antigonadotropic şi de tip progestativ se
poate administra PO în doze de 100 mg/m2/zi.
 În sindromul McCune Albright şi în testotoxicoză se poate administra: testolactona, letrozol
cu efect de inhibare a aromatizării androgenilor în estrogeni, spironolactona datorită
efectului său antiandrogenic sau ketoconazolul care inhibă steroidogeneza.
Monitorizarea tratamentului se face prin urmărirea reducerii ratei de creștere, normalizarea
steroizilor sexuali și involuția caracterelor sexuale secundare.

Pubertatea întârziată (tardivă)

Se definește ca fiind absența declanșării pubertății și apariției caracterelor sexuale secundare

până la vârsta de 14 ani la băieți și 13 ani la fete.
Forma constituțională este de obicei familială și apare mai frecvent la băieți, se caracterizează
prin debut spontan, dar tardiv, uneori după 16 ani, al pubertății, asociat cu întârzierea creșterii. Toate
formele de hipogonadism hipogonadotrop și hipergonadotrop prepubertar se vor manifesta clinic cu
pubertate întârziată și vor trebui incluse în diagnosticul diferențial. Statura mică și vârsta osoasă pot
să constituie elemente orientative: în forma constituțională, VO este întotdeauna întârziată față de
cea cronologică, fiind corespunzătoare vârstei taliei, cu o rată a creșterii corespunzătoare VO. Atât
adrenarha, cât și gonadarha (secreția de hormoni sexuali de la nivel gonadal) sunt absente.
În hipogonadismul hipogonadotrop, înălțimea este de obicei normală, la fel și vârsta osoasă,
lipsește însă saltul pubertar. Adrenarha poate debuta la vârsta normală a pubertății, dar lipsește
gonadarha.
Determinarea gonadotropilor, a estradiolului și testosteronului ne ajută în diagnosticul
hipogonadismului hipergonadotrop (LH, FSH vor fi crescuți, iar estradiolul și testosteronul scăzuți),
dar nu poate diferenția forma constituțională de pubertate întârziată de hipogonadismul
hipogonadotrop (în ambele, atât gonadotropii, cât și steroizii sexuali vor avea valori reduse). Numai
urmărirea periodică poate face în final distincția între aceste entități, iar uneori tratamentul se impune
înaintea stabilirii etiologiei. Dozarea PRL, a hormonilor tiroidieni, imagistica regiunii hipofizare,
hipotalamice sau a gonadelor trebuie efectuate în vederea excluderii unor cauze organice. Boli
cronice renale, hepatice, administrarea de medicamente, iradierea, anorexia nervosa sau obezitatea
patologică trebuie luate în considerare înainte de încadrarea în forma constituțională, care astfel
reprezintă de fapt un diagnostic de excludere.
Tratamentul se indică de obicei după vârsta de 14 ani, în primul rând în cazurile în care există
o anxietate marcată legată de întârzierea pubertară; alții recomandă doar urmărirea periodică și
reasigurarea familiei și a pacienților de absența unei cauze organice.

166
 La băieți se poate indica testosteron enantat (Testoviron) 50 mg/lună timp de 3-6 luni și
reevaluare după 6 luni de pauză. În forma constituțională volumul testicular crește, la fel și
testosteronul plasmatic și apar restul caracterelor sexuale secundare care progresează apoi normal.
La fete o cură de 3-6 luni de etinilestradiol 5 mcg/zi sau estrogeni conjugați 0,3 mg/zi poate
induce o dezvoltare a glandelor mamare fără să determine apariția menarhei.
Atât la băieți, cât și la fete absența progresiei caracterelor pubertare la întreruperea medicației
(se pot administra două cure) sau după atingerea vârstei de 18 ani sunt foarte sugestive pentru
hipogonadismul hipogonadotrop.

167
 TESTICULUL

Testiculul adult are un volum de 15-30 ml, cu un diametru mediu de 4,6 cm (limite între 3,5 –
5,5 cm) și o grosime de 2,1-3,2 cm. Testiculele sunt localizate în scrot, care are rol protectiv şi de
menţinere la o temperatură cu aproximativ 2°C mai redusă decât temperatura abdominală.
Testiculul are două compartimente funcţionale:
 germinal – reprezentat de tubii seminiferi (80-90% din masa testiculară) - conţin celulele
liniei seminale şi celulele Sertoli, cu funcţie nutritivă şi hormonală.
 endocrin – format de celulele interstiţiale Leydig care produc steroizii sexuali:
o androgeni (19 C): testosteron (T), dihidrotestosteron (DHT), dar și cantităţi mici de
DHEA, androstendion
o estrogeni (18 C): 17 ß-estradiol, estronă (cantităţi mici),
o progestageni (21 C): pregnenolon, 17 α-pregnenolon, 17α-progesteron, progesteron
(cantităţi mici).

Figura nr.4 Biosinteza androgenilor testiculari

Sinteza hormonală se desfăşoară pornind de la colesterol, prin clivarea lanţului lateral şi

transformarea moleculei în pregnenolon, apoi pe calea Δ4 sau Δ5 (predominantă), figura nr. 4.
Celulele Sertoli produc:
o AMH (MIF) – hormonul/factorul de inhibiţie mulleriană
o inhibinele A şi B (peptide reglatoare care inhibă secreția de FSH)
T circulă sub forma legată de SHBG - sex hormone binding globulin (60 %) şi albumine (38%),
fracția liberă direct accesibilă țesuturilor fiind de doar 2 %. Concentraţia plasmatică de SHBG este
crescută de estrogeni, tamoxifen, fenitoin, hipertiroidie, ciroză şi scăzută de androgeni,
glucocorticoizi, GH, hipotiroidie, acromegalie şi obezitate, influențând astfel nivelul plasmatic al
testosteronului total.
168
 Metabolizarea T se face prin conversia periferică în DHT (metabolit mult mai activ decât T) cu
ajutorul 5α-reductazei și în estrogeni prin intermediul aromatazei (în ficat, ţesut adipos, creier). La
nivelul ficatului, T este transformat în androsteron şi etiocolanolon, eliminaţi ca 17-ketosteroizi urinari
(20-30% din aceştia provin din metabolismul androgenilor testiculari, majoritatea având provenienţă
din androgenii corticosuprarenali). DHT este metabolizat în androstendiol şi androstentriol.
Acţiunile androgenilor la nivelul celulelor ţintă se realizează prin intermediul receptorului
intracelular de androgeni. Odată ajuns în celulă prin difuziune, T direct sau după transformare în DHT
se leagă de receptorul specific, formând un complex activ A-R (androgen-receptor) care este
transferat în nucleu, iniţiind transcripţia unor gene specifice androgen-dependente.
Complexul T-R reglează:
o formarea OGI prin virilizarea ductelor Wolff,
o secreţia de gonadotrofine: FSH şi LH,
o acţiunile metabolice: dezvoltarea sistemului muscular, scheletului, anabolic proteic,
creșterea LDL- și scăderea HDL-colesterolului, stimularea eritropoiezei.
Complexul DHT-R reglează:
o diferențierea prenatală a OGE și virilizarea acestora la pubertate,
o dezvoltarea şi funcţia foliculului pilo-sebaceu, laringelui
o dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale secundare.
Comportamentul sexual masculin este determinat prenatal, dezvoltat pubertar şi permanent
stimulat în cursul existenţei de către T, dar și de estradiol la nivelul sistemului nervos central.
Reglarea producției de androgeni se face prioritar prin LH, stimulat intermitent de GnRH
(pulsaţii la interval de 90 minute) din hipotalamus. Creşterea nivelului de T, prin feed-back negativ
inhibă direct secreţia de LH hipofizar şi eliberarea hipotalamică de GnRH (după aromatizare în
estradiol). T reduce amplitudinea şi frecvenţa pulsaților de Gn-RH, iar estradiolul reduce amplitudinea
lor.
Spermatogeneza este un proces complex, cu componente endocrine şi paracrine, controlat
de T şi DHT, în care celulele Sertoli au rol crucial. Androgenii sunt necesari meiozei şi pot menţine
spermatogeneza, cu condiţia ca aceasta să fie iniţiată de FSH. Celulele Sertoli au receptori pentru
FSH şi testosteron, dar nu şi pentru LH. La pubertate, FSH iniţiază spermatogeneza prin acţiunea
asupra epiteliului germinal în prezenţa unei concentraţii adecvate de T intratubular, stimulând în
același timp și formarea de receptori pentru LH la nivelul celulelor Leydig. Controlul de tip feedback
negativ este asigurat de inhibina B și estrogeni (produși în celulele Sertoli prin aromatizarea
androgenilor), care inhibă secreţia de FSH. Astfel, nivelele crescute de FSH reprezintă un indicator
fidel pentru anomaliile severe ale spermatogenezei, determinarea acestuia fiind esenţială în
evaluarea infertilităţii masculine.

Explorarea morfo-funcţională a testiculului

1. Examenul OGE este esenţial în evaluarea hipogonadismului masculin.

 Penisul trebuie examinat pentru prezenţa unor malformaţii: hipospadias, chordee
(angulare anormală determinată de o placă fibroasă).
 Volumul testicular estimat cu orhidometrul Prader (la adult normal peste 15 ml). Un volum
scăzut poate semnifica o tulburare în dezvoltarea sau regresia tubilor seminiferi.
 Consistenţa testiculară: testiculele mici şi ferme pledează pentru procese de hialinizare şi
fibrozare (sdr. Klinefelter); testiculele mici şi elastice sunt normale prebubertar, dar la adult
ele pot indica un deficit de stimulare gonadotropică. Testiculele de dimensiuni normale, cu
consistenţă moale sunt caracteristice pentru atrofia apărută postpubertar.
 Epididim şi canal deferent – se apreciază prin palpare.
 Scrotul trebuie să fie plicaturat, pigmentat şi cu reflex cremasterian viu.
 Prezența caracterelor sexuale secundare
169
 2. Spermograma - sperma se colectează prin masturbare în recipiente speciale sau în
prezervative fără spermicide, după 2-3 zile de abstinenţă sexuală. Specimenul de spermă va
fi examinat după 20 de minute până la maxim 2 ore de la emisie. Stările febrile, efortul fizic,
traumele psihice, stările carenţiale, convalescenţa, diferite medicamente pot temporar afecta
spematogeneza, de aceea se recomandă pentru o evaluare corectă efectuarea a cel puţin trei
spermograme la interval de 2-3 luni. Parametrii spermogramei normale (WHO 2010) sunt
prezentați în tabel nr. 1
Normal Patologic Observații

Volum 1,5-5 ml Aspermie – lipsa spermei Ejaculare

Hipospermia < 1,5 ml retrogradă
Hiperspermia > 5 ml Bolile
prostatei
Inflamații
Culoare albă Hemospermia Tumori, TBC,
litiază prostatică
Piospermia Inflamații
acute, cronice
Nr.spermatoz > 15 milioane/ml Oligospermie:<15milioane infertilitate
oizi/ml /ml
Azoospermie:0spermatoz
oizi/ml
Motilitate >40%spermatoz Astenospermie: infertilitate
oizi mobili <32%motilitate rapid
≥32% motilitate progresivă
rapid progresivă
Morfologie ≥4% Teratospermie: Necrospermi
spermatozoizi cu < 25% cu morfologie e: > 25%
morfologie normală normală spermatozoizi
morţi

Timp de 3-25 minute

lichefiere
Potențial Teste de infertilitate
fertilizant al migrare, supravieţuire,
spermei vitalitate studiul
reacţiei acrozomale
Biochimic carnitină, funcţia
fructoză, acid citric, epididimului,
zinc, fosfataza acidă prostatei şi
veziculelor
seminale.
Tabel nr. 1 Parametrii spermogramei normale

3. Evaluarea secretiei hormonale - se determină concentraţiile plasmatice ale T total și liber,

DHT, FSH, LH, PRL şi E2.
Testosteronul plasmatic total:
 Prepubertar: 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L)
 Postpubertar: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L)

170
 Testosteron liber = 50 - 210 pg/ml, DHT = 15 -75 ng/ml, FSH = 5 - 25 mUI/ml; LH = 2,5 - 15
mUI/ml, Estradiol (E2) = 15 - 40 pg/ml, PRL= 1-16 ng/ml.
4. Ecografia testiculara apreciază omogenitatea ecostructurii și volumul testicular, poate
identifica carcinoame in situ. Ecografia Doppler este utilă în caz de varicocel, iar cea
transrectală a veziculelor seminale poate evidenţia aplazia sau agenezia acestora.
5. Evaluarea citogenetica si moleculară (cromatina sexuală, cariotipul, FISH etc) pentru
determinarea anomaliilor cromozomiale de număr şi structură, a microdeleţiilor de cromozom
Y. Se indica în cazurile de ambiguitate sexuală şi infertilitatea masculină cu azoospermie sau
oligospermie extremă.
6. Biopsia testiculara diferențiază azoospermia secretorie de cea excretorie (prin obstrucția
căilor de eliminare). Utilizată și în procedurile de fertilizare in vitro cu injectare
intracitoplasmatică a spermatozoizilor (ICSI- intracytoplasmic sperm injection).
7. Test de stimulare cu hCG (acţiune LH-like). Se determină T plasmatic înainte şi după 4 zile de
administrare de hCG (2000-5000UI). Normal: T se dublează după ultima administrare a hCG.
Utilizat pentru diagnosticul diferenţial al criptorhidiei bilaterale de anorhia bilaterală.

HIPOGONADISMELE MASCULINE

Hipogonadismele masculine definesc deficitul secreţiei de androgeni și/sau alterarea

spermatogenezei determinate de cauze testiculare (hipogonadisme primare) sau hipotalamo-
hipofizare (hipogonadisme centrale, terțiare sau secundare). Uneori tulburările pot afecta toate
nivelele (ex. hipogonadism mixt: al vârstnicului, în alcoolism, hemocromatoză).
Hipogonadismul masculin primar

1. Hipogonadismul masculin primar congenital - poate asocia diferite grade de intersexualitate:

 Sindromul Klinefelter și alte anomalii cromozomiale (ex. bărbații 46,XX),
 Sindromul de regresie testiculară,
 Defecte enzimatice de sinteză a testosteronului, disgenezia gonadală pură,
 Sindroamele de rezistenţă la acţiunea androgenilor,
 Hipoplazia celulelor Leydig (defect al receptorului de LH),
 Sindromul Noonan (Turner masculin), transmis AD cu penetranţa variabilă, cu genotip
şi fenotip masculin, dar stigmate fizice de sindrom Turner clasic.
 Criptorhidia necorectată – afectează în primul rând spermatogeneza.
 Dystrophia myotonica - formă familială de distrofie musculară în care 80% dintre
bărbaţii afectaţi au hipogonadism primar. Clinic: oboseală progresivă, atrofia
musculaturii faciale şi a extremităţilor, infertilitate.
 Sindromul "numai celule Sertoli", Del Castillo sau aplazia germinală. Clinic infertilitate,
atrofie uşoară sau moderată a testiculelor, caractere sexuale secundare normale.
Apare azoospermie, FSH crescut, T şi LH normale. Biopsia testiculară: evidenţiază
numai celule Sertoli mature în tubii seminiferi, lipsesc celulele germinale. A fost descris
și în microdelețiile cromozomului Y.
2. Hipogonadismul masculin primar dobândit - evoluează fără ambiguităţi genitale:
 iradierea gonadelor ,
 boli infecţioase (parotidită epidemică, tbc, sifilis, boli cu transmitere sexuală),
 traumatisme, torsiunea testiculară,
 procese autoimune,
 administrarea de medicamente (citostatice, ketoconazol),
 orhidectomia bilaterală,
 afecțiuni sistemice cronice: insuficiența renală, ciroza, infecția cu HIV,
171
  idiopatic.
Manifestări clinice
Aspectul clinic diferă semnificativ în funcţie de momentul prepubertar sau postpubertar al
instalării deficitului. Hipogonadismele prepubertare se caracterizează prin absența dezvoltării
caracterelor sexuale secundare și a comportamentului masculin:
o testiculi mici, hipotrofici, micropenis, scrot nefaldurat, nepigmentat ,
o pilozitate rară/absentă, subţiată, cu formă triunghiulară la nivel pubian,
o pilozitate facială, toracică, abdominală foarte rară/absentă (androgeni CSR),
o dispoziţia ţesutului adipos de tip prepubertar (mai ales la nivelul feței, șoldurilor) ,
o ginecomastie/adipomastie,
o nu apare acnea,
o caracterele sexuale secundare nu se dezvoltă la nivelul musculaturii şi sistemului
osteoarticular (pot să apară lordoză, cifoză, scolioză),
o vocea rămâne cu timbru înalt,
o randament fizic scăzut, motivație și inițiativă reduse,
o frecvent habitus eunucoid: înălţime crescută pe seama membrelor inferioare, saltul de
creştere pubertar mediat de androgeni eşuează,
o raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior (distanţă pubis-
sol) al corpului în hipogonadismele prepubertare < 1, anvergura braţelor depăşește cu 5
cm sau chiar mai mult înălţimea indivizilor cu eunucoidism.
Postpubertar - morfotipul masculin normal este conservat, apare involuţia de intensitate
variabilă a caracterelor sexuale secundare (demasculinizare), tulburări de dinamică sexulă, deficit
energetic, infertilitate. Raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior (distanţă
pubis-sol) al corpului > 1 dacă debutul a fost postpubertar. Alte semne și simptome: tegumente
subţiri, palide, cu riduri fine, mai ales în jurul ochilor şi gurii, palpitatii, bufeuri de căldură.
Explorări paraclinice și de laborator
Hipogonadismul primar evoluează cu anomalii ale spermogramei, T normal sau scăzut, FSH şi
LH crescute. Se efectuează: test Barr, cariotip și spermograma după pubertate. Uneori este necesară
efectuarea ecografiei și/sau biopsie testiculară. Pacienţii cu azoospermie necesită şi evaluare
urologică pentru excluderea unei obstrucţii ductale. Absenţa fructozei din lichidul seminal semnifică
fie absenţa veziculelor seminale, fie obstrucţia bilaterală a acestora.
Osteodensitometria DEXA se impune în toate hipogonadismele indiferent de etiologie,
osteoporoză fiind una din complicațiile formelor netratate.
Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA şi pregnantriolului este utilizată pentru
diagnosticul hiperplaziilor adrenale congenitale care implică defecte enzimatice ale steroidogenezei
în corticosuprarenale şi/sau gonade.
Diagnosticul diferențial
Se face în primul rând cu hipogonadismul masculin hipogonadotrop cu următoarea etiologie:
1. Formele congenitale sunt reprezentate de:
 Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat - absenţa secreţiei de
GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de acţiune al acestuia la nivelul
hipofiziei prin mutaţii ale receptorului său. Creşterea în copilărie este normală, dar la
pubertate se dezvoltă un habitus eunucoid cu talie înaltă.
 Sindromul Kallman-De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie/hiposmie prin
agenezia/hipoplazia bulbului olfactiv.
 Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei - determină hiperfagie, obezitate şi
hipogonadism central.
 Sindroame cu retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-Biedl
 Deficitul izolat de LH - sindromul Pasqualini = sindromul eunucilor fertili. Producţia de FSH se
menţine, spermatogeneza este intactă, testiculele sunt cu volum cvasinormal, dar celulele
172
 Leydig sunt absente. Clinic: habitus eunucoid, micropenis, lipsa pilozităţii sexuale, voce cu
timbru înalt.
 Deficit selectiv de FSH – apare rar, masculinizarea pare normală, dar sunt infertili.
 Insuficienţele hipofizare prin deficite combinate de cauză genetică – mutații ale HESX1, Prop-
1.
2. Formele dobândite apar în contextul:
o unor leziuni centrale hipotalamo-hipofizare: inflamaţii, traumatisme, tumori, inclusiv
adenoame hipofizare, intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative, iradiere, alte forme de
insuficienţă hipofizară,
o supresiei gonadotropilor prin:
o hiperprolactinemie,
o administrarea de GnRH, a steroizilor sexuali în doze mari, opiacee,
o afecțiuni cronice, diabet zaharat tipul II
Ginecomastia apare mai rar ca în forma primară (LH și FSH nu sunt crescuți și nu stimulează
aromataza testiculară).
În formele centrale spermograma este constant anormală, nivelele de T și gonadotropine sunt
reduse (LH, FSH pot fi și normale), prolactina poate fi crescută. Testele dinamice cu GnRH și
clomifen pot oferi informații asupra cauzei hipofizare sau hipotalamice a deficitului. Este necesară
evaluarea completă adeno- şi neurohipofizară, neuro-oftalmologică şi imagistică (RMN).
Tratament
Hipogonadismele primare beneficiază de tratament de substituție cu androgeni. Se
administrează:
 Testosteron enantat sau cipionat 50 - 100 mg/lună IM cu creşterea progresivă a dozei (50
-100 mg la 2-3 săptămâni) până la atingerea dozelor de la adult (200 mg IM la 2 săp-
tămâni)
 Testosteron propionat – 3x 25-50 mg IM/săptămână - are durată scurtă de acţiune, poate fi
utilizat pentru iniţierea tratamentului la pacienţii vârstnici;
 Testosteron undecanoat (Andriol, Undestor po 2-3x40-80 mg/zi; Nebido soluție uleiosă cu
durată lungă de acţiune, 1 g IM/3 luni);
 Testosteron transdermal: plasturi (Androderm sau Testoderm) sau gel 1% (Androgel,
Testogel) - 5 mg/zi;
 Testosteron în aplicaţii pe mucoasa bucală: 2x30 mg/zi;
 Pelete de testosteron în implante subcutanate (Testopel) - 600 mg la 4-6 luni.
Contraindicaţiile tratamentului cu androgeni:
 cu risc mare: cancer de prostată metastatic și cancerul mamar
 cu risc moderat:
o Nodul prostatic, hiperplazie severă benignă de prostată,
o Nivele crescute inexplicabil de PSA,
o Policitemie (hematocrit > 50%),
o Apnee de somn severă obstructivă,
o Insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA III/IV).
Efectele adverse posibile ale terapiei de substituţie androgenică: policitemie, diminuarea
spermatogenezei şi fertilităţii, ginecomastia, alopecie, inducerea sau înrăutăţirea apneei obstructive
de somn, alterarea funcţiei hepatice și scăderea HDL-colesterol, dureri la locul injecţiei, reacţii
cutanate la locul de aplicare.

Criptorhidia

173
 Se definește ca fiind absenţa uni- sau bilaterală a testiculilor din scrot, datorită retenţiei lor pe
traiectul normal de coborâre. Incidența diferă la prematuri (20-25%) față de nou-născuţi (2 - 4%). În
jurul vârstei de 1 an ajunge la 2%; criptorhidia unilaterală este de 5 până la 10 ori mai frecventă decât
cea bilaterală.
Localizare:
 50% la orificiul inghinal extern sau au o poziţie scrotală înaltă;
 19% canaliculari între cele două orificii ale canalului inghinal;
 9% intraabdominal.
În ectopia testiculară, testiculul este localizat în afara traiectului normal de coborâre.
Majoritatea sunt găsiţi superficial, sub orificiul inghinal extern, la nivelul coapsei, în triunghiul lui
Scarpa, perineu.
Etiopatogenie
Testiculul şi epididimul coboară în scrot în lunile 7-9 ale vieţii intrauterine, astfel testiculele
trebuie să fie în scrot după naştere sau ajung acolo cel târziu până la vârsta de 1 an. Etiologia
criptorhidiei nu este pe deplin înțeleasă, poate apărea în context:
 idiopatic, probabil etiologie multifactorială, dintre genele candidate: Insulin-like factor
3 (INSL3);
 prin hiposecreţia de GnRH sau scăderea sensibilităţii hipofizare la GnRH - în bolile
hipotalamo-adenohipofizare;
 asociată cu leziuni primare testiculare: în sindromul Klinefelter; 46,XY DSD;
 determinată de factori locali sau factori de mediu – disruptori endocrini, expunerea
mamei la pesticide, ftalați, bisfenoli (responsabili de creșterea incidenței criptorhidei
în ultimii ani)
În procesul normal de coborâre participă întreg axul hipotalamo-hipofizo-gonadal fetal, dar și
inhibina, necesară pentru diferenţierea gubenaculului testis sau hormonul antimullerian. Presiunea
intraabdominală scăzută şi obstacolele mecanice (canal inghinal îngust în 3% din cazuri) pot devia
testiculele de pe traiectul lor normal, ducând la ectopie.
Manifestări clinice
Testiculul criptorhid se află cel mai frecvent în canalul inghinal, poate fi palpabil sau nu, pot fi
prezente semne clinice de hipogonadism sau ambiguitatea OGE (hipospadias, micropenis etc).
Examinarea trebuie efectuată într-o ambianţă calmă, liniştită, la temperatura camerei. Se încearcă
coborârea testiculului în scrot prin aplicarea unei presiuni continue asupra peretelui abdominal,
dinspre orificiul intern al canalului inghinal spre scrot. Volumul testiculului necoborât este de obicei
mai mic. Trebuie întotdeauna căutate și alte malformații, în special renale.
Explorări paraclinice și de laborator
o cromatina sexuală şi cariotipul,
o nivelele T şi FSH, LH pot fi limite normale, exceptând cazurile cu hipogonadism şi
anorhidie,
o pot fi necesare dozarea AMH; 17-OH progesteronului, ionograma (excluderea deficitului de
21 hidroxilaza),
o stimularea cu hCG creşte nivelul plasmatic de T, dar este ineficientă în anorhidie, proba
fiind utilizată pentru excluderea anorhidiei în caz de criptorhidie bilaterală,
o ecografie, CT, RMN abdominal – mai ales la copii obezi,
o laparoscopie exploratorie
Diagnosticul diferenţial
Trebuie luate în considerare:
1. testiculele retractile (pseudocriptorhidie): se datorează reflexului cremasterian hiperactiv.
Pot fi coborâte în scrot, dar după eliberare se întorc în canalul inghinal. Temperatura

174
 scazută, teama, palparea necorespunzatoare pot activa reflexul (mai accentuat între 5 si 6
ani).
2. testiculele ectopice: se găsesc în afara traiectului normal de coborâre.
3. anorhidia bilaterală: se asociază cu creșterea gonadotropinelor, scăderea T si lipsa de
răspuns la testul de stimulare cu hCG.
4. hiperplazia adrenala congenitala – formele cu virilizare. Nou născuţii de sex feminin cu
forme severe pot avea la naştere un fenotip aparent masculin cu criptorhidie bilaterală. Se
recomandă ionograma și cariotipul datorită posibilelor consecințe dezastruoase
(insuficiența suprarenală acută).
Evoluție și complicaţii
Cele mai frecvente sunt: hernia inghinală (aproximativ 90% au asociată hernie inghinală
ipsilaterală, rar simptomatică), strangularea herniei, torsiunea testiculului, traumatisme.
Infertilitatea se descrie la bărbații cu criptorhidie, însă frecvența variază în funcție de
localizarea bilaterală sau unilaterală, iar gradul disfuncției liniei germinale se corelează cu durata
localizării extrascrotale a testicului.
Malignizarea testiculului criptorhid se descrie de 8 ori mai frecvent comparativ cu a unuia aflat
în poziție scrotală. Apar frecvent seminoame, de obicei la testiculele intraabdominale. Rar,
malignizarea poate apare şi la testiculul controlateral normal. Testiculul lezat exercită o influenţă
nefastă şi asupra funcţiei celuilalt testicul, prin mecanisme încă neelucidate.
Tratament
Obiectiv: coborârea cât mai precoce a testiculelor în scrot. Este indicată până la împlinirea
vârstei de 2 ani.
1. Tratament medicamentos:
o Gonadotropine: preparate de hCG (Pregnyl, Choriogonin, Primogonyl, Profasi) doze
dependente de vârstă: 2X1500-2500 UI/săptămână IM, timp de 4 săptămâni. Utilizarea
preparatelor de hCG poate fi precedată de administrare de testosteron; au o rată de
succes de maximum 25% dacă testiculele sunt palpabile în canalul inghinal (poziţie
prescrotală).
o Gonadoliberine (GnRH) şi agonişti: se pot administra intranazal, de 3X/zi timp de 28 de
zile, rată de succes similară cu a hCG.
2. Tratament chirurgical: orhidopexie, cât mai precoce, deoarece dacă coborârea testiculelor în
scrot se efectuează târziu, prognosticul fertilităţii va fi rezervat. Dacă testiculul criptorhid a fost
diagnosticat postpubertar, se poate recomanda orhiectomia, rata de fertilitate menținându-se
scăzută, iar riscul de malignitate fiind mare.

Tulburări de dinamică sexuală (disfuncțiile sexuale masculine)

Tulburările de dinamică sexuală (TDS) cuprind:
o Tulburările libidoului - scăderea sau dispariţia dorinţei sexuale.
o Disfuncţia erectilă (DE) – incapacitatea persistentă şi recurentă de a atinge şi/sau a
menţine o erecţie suficientă pentru o performanţă sexuală adecvată în peste 25% din
tentative.
o Tulburările de ejaculare - ejaculare precoce sau tardivă, lipsa ejaculării, respectiv ejaculare
retrogradă în vezica urinară.
o Tulburările de orgasm - parţiale sau totale.
Erecţia poate fi declanşată prin mecanisme reflexe (integrate prin centrul sacrat al erecției);
psihogen - prin stimuli vizuali, auditivi sau fantezii erotice și prin mecanisme subconştiente (erecţii
spontane nocturne). Erecţia se produce prin creşterea debitului arterial, rezistenţei venoase şi
complianţei lacunelor vasculare din ţesutul erectil (corpii cavernoşi şi spongioşi). În mecanismul
erecţiei au rol trei componente: neural, vascular şi muscular (interacțiunea dintre celulele endoteliale
vasculare și musculatura netedă a corpilor cavernoși este bine documentată). Erecţia poate fi
175
declanşată și de stimuli erotici, care acţionează asupra sistemului nervos central de unde se trimit
impulsuri spre centrii vegetativi ai măduvei spinării (centru toraco-lombar și sacrat ai erecției), care
inervează corpii cavernoşi şi arterele helicine. Neuronii colinergici preganglionari stimulează neuronii
nonadrenergici-noncolinergici (NANC) postganglionari care eliberează ca mediator oxidul nitric (NO),
acţionând prin activarea guanilatciclazei și generarea GMPc, astfel are loc relaxarea musculaturii în
corpii cavernoşi.
Prin relaxarea arterelor cavernoase şi helicine, creşte cantitatea sângelui pătrunsă şi reţinută
în cavităţile lacunare. Contracţia mușchiului ischiocavernos duce la realizarea completă a erecţiei.
Pierderea erecției apare când vasodilatația indusă de NO dispare, datorită metabolizării GMPc
mediată de tipul 5 de fosofdiesteraza (5-PDE) intracavernoasă.
Etiopatogenia
1. TDS de origine endocrină determinată de:
o hipogonadism primar şi central,
o hiperprolactinemii,
o disfuncţii tiroidiene: hipotiroidie, hipertiroidie,
o sindrom Cushing,
o insuficienţă corticosuprarenală,
o diabetul zaharat,
o tumori feminizante.
2. TDS de origine vasculară:
 dislipidemii (determină ateroscleroză precoce),
 diabetul zaharat: prin micro- şi macroangiopatie, tulburări metabolice,
 arteriopatii periferice (trombangeita obliterantă, ateroscleroza obliterantă), tromboze,
obliterarea aortei distale (sindromul Leriche: claudicatio intermittens, membre inferioare
reci, dispariţia pulsului la artera dorsalis penis).
3. TDS de origine neurogenă: prin leziunile structurilor nervoase participante în mecanismul
erecţiei:
o leziuni ale SNC: tumori, metastaze, inflamaţii, compresii, epilepsie,
o leziuni ale SNP: discopatii, tumori la nivelul măduvei spinării, inflamaţii, scleroză în
plăci, siringomielie, siringobulbie, tabes, traumatisme, polineuropatii (diabetică, alcoolică
şi IR).
4. TDS de origine psihogenă constă în erecţie incompletă, ejaculare precoce, dar are loc
intumescenţa peniană nocturnă, iar uneori apare și scăderea libidoului. Apare mai frecvent la bărbaţi
tineri în condiţii de anxietate şi inhibiţie, în urma unei experienţe negative din trecut.
Hipersimpaticotonia poate scădea relaxarea musculaturii netede, necesară erecţiei. De obicei are un
caracter tranzitor şi de multe ori este dependentă de parteneră.
5. TDS de etiologie mixtă:
 frecventă şi heterogenă: fumat, alcoolism.
 DE iatrogenă prin medicație (se estimează că 25% din DE au aceasta cauză):
guanetidină, antiepileptice, barbiturice, salicilaţi în doze mari, săruri de brom,
opioidele, cocaina, LSD, marihuana, haşiş, spironolactona, diuretice tiazidice,
cimetidina, medicația antidepresivă – inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.
 cauze urologice: cancer prostatic, prostatectomie, traumatisme peniene, boală
Peyronie (indurație peniană), boli pelvine, în urma intervenţiilor chirurgicale (leziuni
intraoperatorii ale penisului, operaţii în bazinul mic).
 boli cronice: tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară, boli cardiace, renale, he-
patice, gastrointestinale, insuficienţă respiratorie, alcoolism cronic, diabet zaharat.
Manifestări clinice
Anamneza atentă poate duce la identificarea factorilor de risc – vezi etiopatogenie. Istoricul
psiho-sexual este important: relatia de cuplu, anxietate sexuală de performanţă etc. Pot fi prezente
176
semne clinice sugestive pentru hipogonadism, ginecomastia, sindromul tumoral hipofizar. Examenul
obiectiv cuprinde: testarea sensibilităţii genitale şi perineale pentru evaluarea eventualelor deficite
neurologice, examenul penisului pentru excluderea bolii Peyronie, examinarea scrotului și testiculelor,
reflexul cremasterian (atingerea prin frecare a părții interne a coapsei antrenează ridicarea testiculului
ipsilateral), evaluarea pulsului femural şi pedios.
Dacă libidoul şi erecţia sunt păstrate, dar cu ejaculare precoce este foarte probabilă forma
psihogenă. Libidoul normal cu DE pledează pentru impotenţă vasculară sau neurogenă. Libidoul şi
erecţia absente pledează pentru impotenţă de cauză endocrină (hipogonadism).
Explorări paraclinice și de laborator
1. Examinări de laborator de rutină: hemoleucograma, glicemie, profil lipidic, parametrii hepatici,
renali, PSA (antigen specific prostatic).
2. Dozări hormonale: T, FSH, LH, PRL, TSH, FT4, cortizol etc.
3. Teste specializate –pacienţilor selecţionaţi pe baza unor criterii stabilite:
 evaluare psihiatrică şi psihologică,
 test de tumescenţă nocturnă,
 investigarea vasculară: farmaco-cavernosometrie/grafie, examinări Doppler după
administrarea unor medicamente vasoactive, arteriografia peniană,
 imagistica: CT, RMN pelvian, RMN hipofizar,
Tratamentul
o optimizarea stilului de viaţă: combaterea obezităţii, renunţarea la fumat, alcool, rezolvarea
conflictelor intrafamiliale
o terapia comorbidităţilor
o tratamentul disfuncțiilor endocrine
1. Medical: Inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil-Viagra 25-100 mg, tadalafil-Cialis, vardenafil-
Levitra):
o prelungesc efectul relaxant al NO asupra musculaturii netede, îmbunătăţind consi-
derabil calitatea şi durata erecţiei, dar nu stimulează libidoul,
o efectele adverse: cefalee, flush-uri faciale, discromatopsie, fotofobie
o Contraindicaţii: asocierea cu nitraţi, nitriţi, antagoniști alfa adrenergici (determină
hipotensiune arterială de lungă durată, terapia simultană fiind strict interzisă) stare
după infarct miocardic sau AVC.
2. Local:
 Alprostadil (PGE1) - injecţii intracavernoase sau administrare intrauretrală printr-un
dispozitiv special. Efecte adverse: durere la locul injecţiei, rar priapism, fibroza și
încurbarea corpilor cavernoşi, hipotensiune arterială şi sincopă. Se mai pot folosi
fentolamină, papaverină.
 Unguent local cu papaverină, minoxidil, nitroglicerină.
 Dispozitive de vacuum constricţie. Contraindicate la pacienţii anticoagulaţi.
 microchirurgia vasculară
 implantarea de proteze maleabile sau gonflabile la nivelul corpilor cavernoşi
3. Substanţe afrodisiace pentru creşterea libidoului:
 Yohimbina blochează receptorii alfa 2 presinaptici (Yohistrin masc. 1 fiolă IM la 2 zile, 5-
10 fiole, ulterior 3x1-2 drajeuri/zi, 10-12 zile).
 Apomorfina (Uprima) şi α-MSH, α-Melanocyte stimulating hormone (Melanotan-II) au
efect agonist dopaminergic, inițiază erecția prin mecanism central.
4. Tratamentul DE psihogene implică: reducerea anxietăţii, psihoterapie cognitiv-
comportamentală, terapie de cuplu, tehnici de stimulare controlate.
5. Tratamentul ejaculării precoce, pot fi benefice SSRI (fluoxetine, paroxetina, sertralina,
dapoxetina şi citalopramul) sau Clomipramina.

177
 Ginecomastia

Defineşte dezvoltarea glandei mamare la bărbat, datorită hiperplaziei difuze a ţesutului mamar,
depăşind diametrul de 0,5 cm. Toate mecanismele implicate în apariţia ginecomastiei presupun un
dezechilibru între concentraţia plasmatică a estrogenilor și testosteronului în favoarea estrogenilor şi
acţiunea acestora la nivelul glandei mamare. Ginecomastia apare prin proliferarea canaliculară şi a
stromei conjunctive.
Etiopatogenie
Ginecomastia poate fi un fenomen fiziologic sau patologic. Ginecomastia fiziologică poate
apărea:
 la nou-născut – cu frecvență de 30-40% - datorată estrogenilor materni şi placentari.
 pubertar - cu frecvenţă de 40-70% - prin creşterea secreţiei de LH; se retrage spontan în
maxim 2 ani de la debut.
 în andropauză - datorată scăderii secreţiei de androgeni şi a conversiei periferice crescute
a androgenilor în estrogeni.
Ginecomastia patologică apare indiferent de vârstă şi nu se remite spontan. Cauzele
ginecomastiei:
o Boli endocrine sau stări cu biosinteze patologice sau excese hormonale:
o hipogonadism primar sau central, congenital sau dobândit
o sindroame de rezistență la androgeni: acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului
glandular mamar prin scăderea/lipsa acţiunii androgenilor,
o excesul de aromatază – familial,
o hiperprolactinemia- acţioneaza probabil indirect, prin reducerea gonadotropinelor şi
implicit a secreţiei de androgeni, favorizând astfel dezvoltarea unui dezechilibru
hormonal în favoarea estrogenilor,
o disfuncţii tiroidiene: hipotiroidie, dar mai ales hipertiroidie (creșterea SHBG,
stimularea activitatii aromatazei periferice, cresterea LH),
o disfuncţii corticosuprarenale: tumori adrenocorticale feminizante, sindrom Cushing,
boala Addison (mai rar),
o tumori testiculare: coriocarcinom, tumori trofoblastice (prin hCG) tumorile celulelor
Leydig (estrogeni în exces),
o secreție ectopică de hCG în hepatom, carcinom pulmonar, gastric, renal.
o Boli hepatice: ciroză, creşte secreţia de SHBG (fixează predominant testosteron) +
perturbarea metabolizării estrogenilor.
o Insuficiența renală cronică.
o Procese pulmonare, toracice sau mediastinale: tumoră, abces, pleurezie.
o Medicamente, substanţe cu structură steroidică: estrogeni (folosiți în tratamentul cancerului
de prostată), androgeni, antiandrogeni (ex. ciproteron-acetat), spironolactonă (reduce
productia de testosteron, antagonizează periferic acţiunea androgenilor, interacţionează cu
receptorii estrogenici de la nivelul sânului), derivaţi cortisolici, vitamina D, digitalice (efect
estogen-like), fitoestrogenii din marijuana. Fenotiazinele, metildopa si rezerpina determină
ginecomastie prin creşterea PRL.
o Pacienţii cu malnutriţie sau boli sistemice pot dezvolta ginecomastie în perioda de
realimentare sau de remisie a bolii (prin oscilaţiile secreţiilor de gonadotropine).
Stimularea excesivă acută sau cronică a celulelor Leydig prin gonadotropine alterează căile
steroidogenezei și favorizează o secreţie excesivă relativă de estrogeni și precursori ai acestora
comparativ cu producţia de testosteron. Acest mecanism poate fi responsabil de ginecomastia
pacienţilor cu sindrom Klinefelter, adulţilor cu insuficienţa celulelor Leydig, ginecomastia apărută la
pubertate, dar şi cea din cazul tumorilor trofoblastice sau nontrofoblastice secretante de hCG (în plus,
o parte a acestor tumori sunt capabile sa convertească precursorii estrogenici în estradiol).
178
 Manifestări clinice
Semne si simptome:
 localizare: uni- sau bilaterală, simetrică sau asimetrică,
 volum: de la o formaţiune lenticulară subareolară până la mărimea unei portocale,
 mameloanele şi areolele sunt frecvent hiperpigmentate, areolele mamare uneori mărite,
 consistenţă dură, elastică, mai ales în formele ușoare; în cazul unor dimensiuni mari,
consistenţa asemănătoare unui sân feminin,
 poate fi dureroasă spontan sau la palpare ,
 foarte rar galactoree.
Explorări paraclinice și de laborator
Odată excluse ginecomastia fiziologică și cea indusă de medicamente, se impun:
o determinări biochimice screening pentru afecţiuni ale ficatului si rinichilor.
o dacă acestea sunt normale, se determină nivelele de T, estradiol, FSH, LH, PRL,
SHBG, hCG, α-feto-proteina, TSH, FT4.
o investigaţii imagistice (mamare, testiculare, adrenale, toracice, abdominale,
hipofizare).
Diagnosticul diferenţial
Ginecomastia patologică trebuie diferențiată de:
1. Lipoame, neurofibroame.
2. Carcinoame mamare – sunt de obicei unilaterale, dureroase și excentrice. Apare foarte rar la
bărbaţi, dar are o evoluţie foarte rapidă. Suspiciunea de cancer mamar se ridică atunci cand procesul
tumoral creşte rapid, invaziv, are o suprafaţă rugoasă, consistenţă neomogenă, aderenţă la ţesuturi
înconjurătoare, prezintă secreţie (mai ales hemoragică), adenopatie axilară.
2. Infiltraţie leucemică.
3. Adipomastia poate fi uneori greu de diferentiat (palpare, ecografie mamară) – mai puţin
fermă, difuză, fără structură glandulară, insensibilă.
4. Ginecomastia fiziologică.
Evoluţie și prognostic
Este bună pentru cea indusă de medicamente, după sistarea tratamentului. Ginecomastia
fiziologică se monitorizeaza clinic (regresie de obicei spontană în 2-3 săptămâni pentru cea apărută
postpartum şi în 2-3 ani pentru cea pubertară şi din andropauză).
Tratament
Etiologic dacă este posibil: ablaţia tumorii secretante de hCG, estrogeni; substituţie
androgenică în caz de hipogonadisme. Cele fiziologice sunt ținute de obicei sub observație, fără
tratament. Cele patologice pot beneficia de tratament:
1. Medicamentos:
o antiestrogenice, SERM: Tamoxifen (10-30 mg/zi), Raloxifen
o inhibitori de aromataza: Testolactonă
o androgeni nearomatizabili: DHT – puțin eficienți.
o în hiperprolactinemii: agonişti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina).
2. Chirurgical – mamoplastie de reducţie din motive estetice la pacienţii cu ginecomastie cu
evoluţie îndelungată, recidivată, refractară la tratamentul conservator aflată în stadiu fibrotic.
3. Radioterapie – iradiere mamară profilactică cu doze mici, la pacienţii cu carcinom de prostată
înainte de iniţierea terapiei cu agoniști GnRH.

Andropauza

179
 Axul gonadotrop funcţionează la parametri maximi între 20 şi 40 de ani. Peste 45-50 de ani se
poate constata reducerea nivelului T liber, creşterea SHBG şi FSH. Scade rata de producţie a T şi de
asemenea, responsivitatea celulelor Leydig la LH. Apare o creştere graduală compensatorie a LH.
Sindromul de deficit androgenic la bărbatul vârstnic poartă numele de hipogonadism cu debut tardiv
(LOH - late onset hypogonadism), ADAM (androgen deficiency in aging male) sau PADAM (partial
androgen deficiency in aging male). Hipogonadismul parţial al bărbatului vârstnic este un deficit
gonadotrop şi testicular simultan datorat apoptozei celulelor Leydig şi unora dintre celulele din aria
preoptică medială care controlează simultan funcţia gonadotropă şi cea sexuală.
Tablou clinic:
 reducerea dorinţei sexuale, a libidoului şi a funcţiei erectile,
 modificări de dispoziţie cu reducerea activităţii intelectuale, a funcţiilor cognitive, a
capacităţii de orientare spaţială, fatigabilitate, depresie şi iritabilitate,
 tulburări ale somnului, instabilitate vasomotorie: palpitaţii, bufeuri, transpiraţii,
 diminuarea masei musculare şi a forţei musculare, creşterea masei grase (abdominal),
 reducerea pilozităţii cutanate sexual-dependente şi alte modificări cutanate,
 reducerea densităţii minerale osoase, cu osteopenie, osteoporoză şi creşterea riscului de
fractură,
 poate să apară scăderea volumului şi consistenţei testiculare, ginecomastie,
 frecvent tulburări metabolice: diabetul zaharat de tip 2, sindrom metabolic şi tulburări
cardiovasculare.
Nivelul T poate fi în limite normale, iar cel al T liber sau biodisponibil scade mai evident decât
testosteronul total, LH poate fi normal sau la limita superioară a normalului/uşor crescut, uneori se
descrie oligospermie.
Tratamentul de substituţie androgenică se face de preferinţă cu preparate cu acţiune scurtă,
geluri, plasturi şi mai puţin cu cele cu acţiune prelungită, depot. Cancerul de prostată şi cancerul
mamar reprezintă contraindicaţiile majore ale administrării T la orice vârstă. Administrarea T trebuie
obligatoriu precedată de examenul prostatei, determinarea PSA, a lipidogramei, hemogramei şi
investigarea patologiei cardiovasculare. Efecte adverse: policitemia, accentuarea sindromului de tract
urinar inferior, ginecomastia. Monitorizarea tratamentului cu T la bărbatul vârstnic presupune
determinarea: PSA la fiecare 3 luni în primul an şi apoi, anual, hematocritului (> 54 % se întrerupe
tratamentul până la revenirea la normal), scorului urologic pentru simptomele hiperplaziei benigne de
prostată.
Nu este recomandată introducerea tratamentului cu T la toţi subiecţii vârstnici cu deficit
documentat de testosteron, decât în măsura în care se scontează un beneficiu care să fie mult mai
important decât riscurile şi după acceptarea de către subiect a tratamentului în condiţiile unei
informări detaliate asupra riscurilor şi beneficiilor acestuia.

180
OVARUL

Ovarul este un organ pereche intrapelvian cu dimensiunile de 2,5 X 2 X 1 cm şi greutatea de 4-8 g

(variabilă în cursul unui ciclu ovarian), situat la nivelul foiţei posterioare a ligamentelor largi. Ovarul
adult este acoperit de un epiteliu germinativ de înveliş şi de o capsulă conjunctivă subţire şi este
format din două zone: corticala, la exterior şi medulara.
 Zona corticală conţine o stromă conjunctivă în care sunt incluși foliculi ovarieni în
diferite stadii de maturaţie şi corpi albicans.
 Zona medulară conţine vasele şi nervii glandei. În apropierea hilului, locul pe unde
formaţiunile vasculo-nervoase intră în ovar, medulara conţine celule cu morfologie
asemănătoare celulelor Leydig, care produc androgeni.
Ovarul matur are ca unitate morfofuncţională foliculul ovarian care coordonează cele două aspecte
funcţionale ale ovarului:
- eliberarea câte unui ovocit matur (ovul) la fiecare 28-30 zile
- producţia de hormoni steroizi specifici: estrogeni, progesteron şi mici cantităţi de androgeni.
Hipotalamusul joacă un rol fundamental în reglarea hormonală a femeii în perioada
reproductivă. Funcţionalitatea acestui nivel este asigurată de secreţia hipotalamică pulsatilă de
GnRH, cu efect stimulator asupra producţiei de gonadotropi hipofizari (LH şi FSH). La femeia adultă
frecvenţa pulsaţiilor GnRH pe perioada CM variază (în faza foliculară este de 1 pulsație la 60-90 de
minute iar în cea luteală de 1 la 3-5 ore). Stimularea GnRH în combinaţie cu reglarea de tip feedback
a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback negativ în faza foliculară prin GABA şi
pozitiv preovulator) generează la nivelul celulelor gonadotrofe o secreţie fazică a LH şi FSH (bioritm
lunar sau circatrigintan).
Ciclul ovarian, care se desfăşoară pe o durată de 28-30 de zile, cuprinde o fază foliculară
dominată de secreţia de estrogeni şi o fază luteală dominată de producţia de estrogeni şi
progesteron, centrate de ovulaţie. Estradiolul secretat prioritar în faza foliculară a ciclului ovarian,
modulează secreţia de GnRH şi sensibilitatea hipofizei la GnRH. Această creștere a răspunsului
hipofizei la GnRH este răspunzătoare de creșterea LH preovulator.
Progesteronul este secretat prioritar de corpul galben, nivelul său seric condiţionează
scăderea frecvenței pulsaţiilor secretorii de GnRH prin creşterea concentraţiei hipotalamice de
peptide opiacee (beta-endorfina) cu efect inhibitor. Nivelul lui începe să crească preovulator, fiind
responsabil cel puțin în parte de creșterea FSH și coordonarea acestuia cu vârful preovulator de
LH.
Faza foliculară este iniţiată de FSH care creşte în primele 5 zile ale ciclului şi „selectează" un
folicul dominant (privilegiat), care va suferi maturaţia completă, dintr-un stoc de foliculi „recrutaţi”, în
virtutea unui program genetic de dezvoltare incomplet elucidat. Mecanismul de selecţie este legat de
creşterea FSH, dar şi de receptivitatea crescută manifestată de foliculul dominant care secretă
estrogeni. Estrogenii potenţează efectele FSH la nivelul foliculului dominant şi inhibă secreţia pituitară
de FSH, împiedicând dezvoltarea simultană a altor foliculi. După selectare, FSH scade, restul
programului de maturaţie foliculară derulându-se prin coordonare paracrină. Prin cooperarea dintre
celulele tecii interne si granuloase - foliculul ovarian produce şi eliberează cantităţi mari de estrogeni,
a căror concentraţie plasmatică creşte exponenţial; simultan se produce o nouă şi scurtă creştere a
FSH.
În ziua a 14-a sub influenţa descărcării medio-ciclice de LH se produc următoarele evenimente
care determină eliberarea ovocitului matur:
 activarea plasminogenului cu producţie de plasmină şi fragilizarea peretelui folicular;
 creşterea bruscă a presiunii intrafoliculare;
 stimularea prin prostaglandine a contracţiilor celulelor mioepiteliale din teaca externă.
Rezultă ruperea peretelui folicular şi eliberarea ovulului, împreună cu o cantitatea de lichid
folicular. Preovulator, aproape concomitent cu "vârful" de LH există o descărcare de FSH cu rol
181
important în ovulaţie prin dezvoltarea de receptori de LH pe celulele tecilor ovariene, ceea ce va
asigura formarea corectă şi funcţia corpului galben. După ovulaţie are loc încărcarea cu pigment
galben - luteină (luteinizare morfologică) a tecii granuloase și secreţia de progesteron şi estrogeni
(luteinizare funcţională).
Gorpul galben atinge un maxim funcţional la 7 zile după ovulaţie (ziua 21 de ciclu). Supravieţuirea sa
depinde de mici cantităţi de LH. În cazul în care nu survine o sarcină, corpul galben involuează
în virtutea programului său genetic care-i conferă o viaţă limitată de 14 zile şi prin fibroză devine corp
albicans.
Biosinteza de steroizi ovarieni presupune o activitate concertată a tecii interne şi a tecii granuloase,
cunoscută sub denumirea de "principiul celor două celule".
 Teaca internă prezintă receptori pentru LH şi conţine întreg echipamentul enzimatic
necesar biosintezei de androgeni, testosteron şi androstendion din colesterol.
 Teaca granuloasă prezintă receptori pentru FSH şi conține aromataza, enzima care
transformă androgenii cu 19 atomi de carbon în estrogeni cu 18 atomi de carbon.Teaca
granuloasă preia androgenii şi îi aromatizeaza generând estrogenii care sunt eliberaţi în
circulaţie
Femeia dispune de o sursă suplimentară de estrogeni, în afara celor ovarieni, rezultaţi din conversia,
aromatizarea androgenilor suprarenali în estradiol sau estronă la nivelul ţesutului adipos şi în mică
măsura la nivelul ficatului şi creierului. Aceşti estrogeni reprezintă unica rezervă de estrogeni a femeii
în perioada de postmenopauză, nu pot fi controlaţi prin mecanismele fiziologice care reglează funcţia
ovariană şi depind exclusiv de masa ţesutului adipos. Estrogenii de conversie sunt deopotrivă
responsabili de protecţia faţă de osteoporoză, dar şi de riscul crescut de a dezvolta neoplazii benigne
şi maligne estrogen dependente a femeilor obeze.
Progesteronul este secretat în cantităţi reduse preovulator şi în mari cantităţi de către corpul galben,
iar androgenii (androstendion, testosteron) sunt produşi de către teaca internă în cantităţi minime.
În afara hormonilor steroizi, ovarul produce hormoni cu structură peptidică implicaţi în controlul
endocrin şi paracrin al funcţiei sale:
 inhibine (A şi B), cu rolul de a inhiba FSH, produse de teaca granuloasă,
 activinele A şi B, implicate în controlul paracrin al secreţiei de estrogeni.
Estradiolul circulă în plasmă legat de SHBG (sex hormone binding globuline), estrogenii liberi
reprezentând doar 1,8% din totalul estrogenilor circulanţi. Progesteronul circulă legat de CBG
(corticosteroid binding globuline), iar fracţiunea liberă reprezintă 0,65 % din cantitatea circulantă.
Androgenii circulă legaţi de SHBG şi doar 1,3 % sub formă liberă.
Estradiolul este convertit în estronă şi apoi hidroxilat la nivel hepatic în estriol sau estronă sulfat care
sunt excretaţi prin urină. Progesteronul este convertit la nivel hepatic în pregnandiol şi apoi excretat
de rinichi.
Mecanismul de acţiune a estrogenilor şi progesteronului presupune difuziunea acestor steroizi în
celula ţintă, cuplarea cu un receptor specific citoplasmatic şi translaţia complexului estrogen-receptor
sau progesteron-receptor la nivelul nucleului. Prin cuplarea la o secvenţă specifică a ADN-ului
nuclear, complexul iniţiază transcripţia şi translaţia proteinelor de structură sau a enzimelor prin care
celulele ţintă răspund la mesajul hormonal.
Estrogenii au misiunea de a dezvolta receptorii de progesteron de pe celulele ţintă ale aparatului
reproductiv, fapt care explică necesitatea secvenţei "optime" estrogen-progesteron pentru buna
funcţionare a acestuia.
Estrogenii au următoarele efecte fiziologice:
 Somatice:
 induc formarea caracterelor sexuale secundare;
 realizează caracteristicile somatotipului feminin (talie, raport musculo-adipos,
tegumente, fanere, etc.);
 asigură troficitatea OGE.
182
  Specifice pe tractul genital:
- dezvoltă mucoasa endometrială asigurând faza proliferativă;
- creşte volumul miometrului;
- stimulează peristaltismul tubar;
- creşte cantitatea de gleră cervicală, asigurâdu-i claritate, filanţă şi celularitate;
- proliferează mucoasa vaginală;
 Mamar:
- menţin troficitatea sânului;
- determină proliferarea stromei și ductelor mamare;
- pigmentează areolele mamare şi mamelonul.
 SNC:
 asigură starea de “bună dispoziţie”;
 stimulează ideaţia;
 cresc capacitatea de efort psihic.
 Metabolice:
 scad colesterolul total și nivelul seric de trigliceride;
 produc retenţie de apă şi sodiu şi măresc hidrofilia ţesuturilor;
 cresc trama proteică osoasă şi absorbţia intestinală a calciului;
 inhibă acţiunea osteoclastelor.
Progesteronul are următoarele efecte:
 Specifice pe tractul genital:
- pe miometru efect antiestrogenic;
- scade excitabilitatea uterină;
- endometru cu aspect secretor;
- pe col uterin creşte vâscozitatea şi reduce volumul mucusului cervical;
- creşte în grosime mucoasa vaginală.
 Mamar:
- favorizează efectele estrogenilor;
- induce procese proliferative mai ales la nivelul acinilor glandulari.
 Nervoase:
- efect anestezic şi uşor hipnotic inducând somnolenţa;
- efect hipertermizant;
 Metabolice:
- efect slab catabolic;
- stimulează diureza şi natriureza;
- stimulează secreţia de insulină.

Explorarea morfo-funcțională a ovarului

 Testul Barr – evidenţiază cromatina sexuală din celulele mucoasei bucale. Normal,
corpusculul Barr este prezent în celulele sexului feminin, în proporţie de 20-80%, şi 0,4% în
celulele sexului masculin;
 Cariotipul, studiază numărul şi morfologia cromozomilor; util în diagnosticarea disgeneziilor
gonadale.
 Teste de ovulaţie:
 temperatura bazală (determinată oral sau rectal, la aceeași oră) - creşte postovulator,
în momentul în care progesteronul plasmatic creşte, cu aproximativ 0,4 grade şi se
menţine pe parcursul fazei luteale (platou termic).
 mucusul cervical (glera cervicală) este un gel format din filamente de

183
 mucopolizaharide, apă şi cristale de NaCl. Preovulator cantitatea de apă este
maximă, mucusul cervical este foarte abundent şi prezintă filanţă şi cristalizare
specifică (datorită estrogenilor). Progesteronul determină reducerea concentraţiei de
apă şi a NaCl din mucusul cervical şi creşterea conţinutului de mucopolizaharide;
astfel mucusul devine gros, casant şi obturează colul uterin împiedicând complet
progresiunea spermatozoizilor.
 examenul citovaginal – urmăreşte modificările histologice şi tinctoriale ale celulelor
epiteliului vaginal, în funcţie de fazele ciclului menstrual.
 biopsia de endometru – apreciază receptivitatea hormonală endometrială, cu
modificări de tip estrogenic, proliferativ în primele 14 zile şi progestativ secretor în
ultimele 14 zile ale ciclului ovarian.
 ecografia ovariană - monitorizează dezvoltarea şi maturarea foliculilor ovarieni;
stabileşte diagnosticul în patologia tumorală ovariană.
 Dozările hormonale
Concentraţii
Hormonul investigat Semnificaţia
fiziologice
Estrogeni (E2)
 prepubertar < 50 pg/ml Monitorizarea tratamentului cu
 fază foliculară 50 – 100 pg/ml stimulatori de ovulaţie; în
 peak ovulator 200 – 400 pg/ml reproducerea asistată pentru
 faza luteală 50 – 150 pg/ml pregătirea endometrului.
 menopauză < 50 pg/ml
Progesteron
 faza foliculară 0,5 – 5 ng/ml Infertilitate
 faza luteală 10-27 ng/ml
Testosteron 20-70 ng/dL Sindroame de virilizare
(0.7- 2.6 nmol/L).
FSH
 fază foliculară 1,5– 15 U/l FSH – prepubertar,
 peak ovulator 60 – 80 U/l insuficienţă hipofizară sau
 faza luteală 1,5 – 15 U/l hipotalamică
 menopauză > 80U/l FSH – menopauză, adenom
secretant gonadotrop,
insuficiență ovariană primară
FSH  LH  - SOP
LH
 fază foliculară 5 - 25 U/l LH  – prepubertar, insuficienţă
 peak ovulator 60 – 100 U/l hipofizară sau hipotalamică
 faza luteală 5 – 25 U/l LH – menopauză, adenom
secretant gonadotrop
FSH  LH  - SOP
PRL < 20 ng/ml PRL  – sarcină, alăptare
< 480 micro UI/ml Hiperprolactinemii funcţionale
sau tumorale

În anumite condiţii clinice se pot aplica teste dinamice pentru detectarea impregnării hormonale sau
funcţiei axului gonadotrop:
 Testul la progesteron: în caz de amenoree se administrează 2x10 mg Duphaston
(didrogesteron) timp de 10 zile. Dacă endometrul prezintă impregnare estrogenică
184
 minimă, se produce o sângerare de intensitate direct proporţională cu gradul
impregnării, la 7 -10 zile. Nu apare răspuns în cazul în care nu există estrogenizare. Util
în primă instanţă în condiţii de ambulator pentru orice amenoree secundară (sarcină
exclusă). Pozitiv în anovulaţia din sindromul de ovare polichistice (SOP) şi unele
hiperprolactinemii.
 Testul la estro-progestative. Administrarea unei asociaţii de estrogeni şi progesteron
timp de 21 zile este urmată de sângerare atunci când endometrul este prezent.Testul
este negativ în ageneziile canalelor Muller (uter, col), sinechii uterine şi pozitiv când
există endometru stimulabil.
 Testul la clomifen: 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul poate determina ovulaţie
documentată biochimic, clinic, ecografic în SOP. Este negativ în afectările hipotalamo-
hipofizare.
 Testul la GnRH: 100 micrograme GnRH cu dozare de FSH/LH bazal, la 30 şi 60 minute
. În mod normal LH şi FSH cresc de cel puţin 2 ori.Testul este pozitiv în anomaliile
hipotalamice şi negativ în cele hipofizare. În SOP, LH creşte exploziv; iar FSH nu se
modifică.

HIPOGONADISMELE FEMININE

Clasificarea hipogonadismelor feminine are la bază etiopatogenia acestora și aspectul clinic

care diferă semnificativ în funcţie de momentul prepubertar sau postpubertar al deficitului:
 hipogonadisme hipergonadotrope (primare sau de cauză gonadală): prepubertare sau
postpubertare
 hipogonadisme hipogonadotrope (terţiare/hipotalamice sau secundare/hipofizare):
prepubertare şi postpubertare

Hipogonadismul feminin primar (insuficiența ovariană primară - IOP)

Mecanismele generatoare de IOP sunt accelerarea atreziei foliculare și stimularea

inadecvată a folicului ovarian. Insuficiența ovariană prematură (POF- Premature Ovarian
Failure) este un sindrom heterogen definit ca apariția IOP înainte de 40 de ani. În această
categorie regăsim următoarele entități clinice:
 Sindromul Turner, cu toate variantele sale citogenetice.
 Agenezia ovariană – lipsa de dezvoltare a ovarelor, de cauză necunoscută.
 Digenezia gonadală 46,XX – ovarele există, dar sunt disgenezice, fiind înlocuite cu
bandelete fibroase. Lipsesc stigmatele turneriene și hipotrofia staturală.
 Digenezia gonadală 46,XY- sindromul Swyer și disgenezia gonadală mixtă
45,X/46,XY – în ambele testiculul a devenit inactiv înainte de dezvoltarea OGI și
OGE, iar fenotipul este feminin. Gonadele au risc de 10-30% de malignizare
datorită prezenței cromozomului Y și este indicată extirparea lor.
 Anumite forme de CAH: deficitele de StAR (cu ICSR severă), 17-hidroxilază
(asociază HTA, hipokalemie și infantilism sexual); deficitul de aromatază (cu
virilizarea concomitentă a mamei pe perioada sarcinii).
 Translocații, deleții submicroscopice sau polisomii (47,XXX sau alte variante) ale
cromozomului X.
 Purtătoarele premutației în gena FMR1 (răspunzătoare de apariția sindromului X
fragil) – se estimează că 10-20% din femeile cu POF au numărul de repetări de tip
185
 CGG din promotorul acestei gene cuprins între 55 și 200 (premutație).
 Iatrogenia sau expunerea la toxine (agenți alchilanți, fumat), radiații, infecțiile virale
(citomegalovirus, virusul urlian), ovarectomia bilaterală.
 IOP autoimună – apare mai ales în contextul sindroamelor autoimune
pluriglandulare tipul I și II, când se poate asocia cu afecțiuni tiroidiene sau ICSR
autoimune. Terapia imunosupresivă poate restaura funcția ovariană în rare cazuri.
 Galactozemia – prin efect toxic determinat de metaboliții galactozei.
 Sindromul ovarelor rezistente - entitate controversată, în care sunt probabil afectați
receptorii gonadotropinelor la nivel ovarian (mutații ale receptorului FSH s-au
descris în câteva cazuri). Biopsia ovariană poate evidenția foliculi ovarieni
primordiali numeroși, opriți din evoluție.
Manifestări clinice
Examenul clinic general – morfograma – apreciază talia, perimetru toracic, raporturile dintre
anumite distanţe (pubis-sol; pubis-vertex) şi diametre (bitrohanterian, biacromial) înscriindu-le într-un
grafic şi raportându-le ulterior la o morfogramă standard. Trebuie efectuat examen senologic (stadii
Tanner B1-B5) și examinarea pilozităţii pubiene (stadii Tanner P1-P5).
Prepubertar se descrie:
o frecvent habitus eunucoid: talie înaltă pe seama membrelor inferioare, saltul de creştere
pubertar mediat de estrogeni eşuează, platourile epifizare ale oaselor lungi continuă să
crească sub influenţa IGF-1 şi a altor factori de creştere,
o amenoree primară,
o amastie sau hipomastie,
o pilozitate rară/absentă, subţiată la nivel axilar sau pubian,
o OGE rudimentare, infantile (vulva, vagin, clitoris),
o malformații congenitale sau stigmate turneriene.
Deficitul de estrogeni postpubertar se caracterizează prin conservarea morfotipului feminin
normal, dar:
 involuţia de intensitate variabilă a caracterelor sexuale primare (organe genitale) și
secundare,
 diminuarea libidoului și disfuncție sexuală,
 deficit energetic,
 tulburări de ciclu menstrual (bradi-, oligo- și hipomenoree sau amenoree secundară)
 anovulație cronică și infertilitate,
 tulburări psihice și vegetative: bufeuri de căldură, transpiraţii, valori tensionale oscilante.
Explorări paraclinice și de laborator
Se vor efectua: testul Barr, cariotip. E2 este scăzut, gonadotropinele crescute, ecografia
ovariană și uterină poate aduce informații suplimentare și este obligatorie în disgeneziile ovariene. Se
vor doza în cazuri selecționate și: anticorpi antiovarieni, TSH, fT4, Atc anti TPO, cortizol bazal și
stimulat, VSH, glicemie, calcemie și fosfatemie (excluderea unei patologii autoimune). Deși nu se mai
indică în mod curent, laparotomia exploratorie cu examenul histo-patologic al ovarului poate fi
necesară.
Formele netratate pot duce la osteoporoză, de aceea determinarea DEXA se impune în
hipogonadisme indiferent de etiologie. Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA,
pregnenolonului şi a altor metaboliți este rezervată pentru investigarea sindroamelor adreno-genitale
congenitale care pot implica defecte enzimatice ale steroidogenezei în corticosuprarenale şi/sau
gonade.
Diagnosticul diferențial
Determinarea concentraţiilor bazale de E2, FSH şi LH permit diagnosticul diferenţial între un
hipogonadism primar (E2 scăzut, FSH şi LH crescute) de unul central (E2 scăzut, FSH, LH scăzute
sau normale, inadecvat). Diagnosticul diferențial trebuie să includă toate cauzele de amenoree
186
primară și secundară.
Tratament
Hipogonadismele primare beneficiază de tratament de substituție cu estro-progestative. În
formele prepubertare se urmărește dezvoltarea caracterelor sexuale secundare, astfel terapia de
substituţie estro-progestativă necesită o administrare progresivă, începînd cu doze reduse de
estrogeni (2 apoi 5, 10 și respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12 luni fiecare) şi introducerea
unui progestativ odată cu apariţia menstruației (noretisteron 5 mg sau medroxiprogesteron acetat 5-
10 mg pentru 10 zile). Apoi se pot introduce preparate standardizate sub forma anticoncepționalelor
(ACO) sau a celor folosite în terapia de substituție estro-progestativă (HRT) din menopauză.
Majoritatea femeilor au uterul intact, de aceea se utilizează și un preparat de progesteron
administrat ciclic - pentru 10-14 zile lunar (preparate de progesteron sintetice: 5-10 mg/zi
Medroxiprogesteron acetat, 10-20 mg/zi Didrogesterone sau un progesteron natural micronizat: 100
mg/zi Utrogestan). Se pot folosi si preparate progestative mai noi: Drospirenona, cu efect
antiandrogenic și antimineralocorticoid în doze de 0,5-2 mg/zi. Tratamentul este indicat de obicei
până la vârsta de 45-50 de ani, în scopul prevenirii complicațiilor cardio-vasculare și osoase generate
de absența estrogenilor. Riscul de cancer mamar nu este mai mare decât al femeilor cu ovare
funcționale.

Hipogonadismul feminin hipogonadotrop

În această categorie sunt incluse cauzele hipotalamice congenitale sau dobândite:

o Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat – de 5 ori
mai rar la fete, apare prin absenţa secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor
hipotalamici sau un defect de acţiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale
receptorului său. Creşterea în copilărie este normală, dar la pubertate – se dezvoltă
un habitus eunucoid cu talie înaltă.
o Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau
hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv.
o Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei – determină hiperfagie, obezitate şi
hipogonadism central.
o Sindroame ce asociază retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-
Biedl – vezi capitolul hipotalamus.
o Amenoreea hipotalamică funcțională.
o Formele dobândite apărute în contextul unor leziuni centrale hipotalamice inflamaţii,
traumatisme, tumori (cel mai frecvent craniofaringiom), intervenţii chirurgicale,
afecțiuni infiltrative, iradiere.
Cauzele hipofizare:
o Insuficienţele hipofizare prin deficite combinate de cauză genetică – mutații ale
HESX1, Prop-1.
o Deficit selectiv de FSH – apare rar, prin mutații ale genei FSH.
o Formele dobândite aparute în contextul unor leziuni centrale hipofizare: inflamaţii,
traumatisme, tumori, intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative , iradiere.
o Hiperprolactinemia, indiferent de cauză (funcționale sau prin micro- sau
macroadenom hipofizar). Prolactina are un efect dublu: inhibă aromatizarea
androgenilor ovarieni, scăzând nivelul estradiolului, precum şi activitatea corpului
galben, diminuând producerea de progesteron, dar totodată perturbă secreţia de LH
şi FSH la nivel central prin inhibarea directă a GnRH.
Manifestări clinice
În
187
formele congenitale caracterele sexuale primare sunt rudimentare. Pubertatea se instalează tardiv
sau este absentă în funcție de deficitul gonadotropilor. Poate coexista cu deficit de GH şi TSH
(nanism + hipotiroidie centrală). La pubertate se dezvoltă în mod constant un habitus eunucoid.
Restul manifestărilor sunt comune cu hipogonadismul primar.

Explorări paraclinice și de laborator

Nivelele
E2 sunt reduse şi ale gonadotropinelor normale sau reduse, prolactina poate fi crescută. Testele
dinamice cu GnRH și clomifen pot oferi informații asupra cauzei deficitului, hipofizară sau
hipotalamică. Este necesară evaluarea completă adeno- şi neurohipofizară, neuro-oftalmologică şi
imagistică (RMN) și investigarea altor tropi hipofizari.

Tratament
Acolo
unde este posibil, tratamentul trebuie să fie în funcție de etiologie (agoniști dopaminergici în
hiperprolactinemii, intervenții chirurgicale pentru extirparea tumorilor etc)
Se
folosește HRT asemănător celor descrise la IOP. Dacă pacienta doreşte o sarcină, se pot administra
gonadotropine menopauzale sau FSH recombinant în doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM
sau SC) şi hCG (human chorionic gonadotropine) 10000 UI (o doză IM, pentru inducerea ovulaţiei)
sau administrare pulsatilă a GnRH.

Amenoreea

Poate fi primară (AP), absența menarhei până la vârsta de 16 ani sau secundară (AS), la o
persoană cu cicluri menstruale normale în antecedente, dar la care menstruația a întârziat mai mult
de 6 luni. Amenoreea primară poate fi de cauză:
1. Hipotalamică și hipofizară (determină 25% din totalul AP) - ambele au fost discutate la
hipogonadimul hipogonadotrop, trebuie inclusă și pubertatea întârziată, forma
constituțională.
2. Ovariană – răspunzătoare de 50% din cazurile de AP - vezi hipogonadismul
hipergonadotrop (în special disgeneziile ovariene), dar și SOP.
3. Uterină sau vaginală (determină 20% din AP) – în cazul unor anomalii congenitale,
agenezii ale uterului, cervixului sau în:
 Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser – agenezia uterină și a vaginului
superior, cu sexualizare normală.
 Himenul imperforat – asociază dureri pelvine ciclice și hematocolpos.
 Septul transversal vaginal.
4. Alte cauze, determinate de modificări ale receptorilor sau defecte enzimatice: sindromul
de rezistenţă (insensibilitate) totală la acţiunea androgenilor, deficitul de 17- alfa
hidroxilază, 5-alfa reductaza etc.
În caz de amenoree secundară trebuie excluse în primul rând cauzele fiziologice: sarcina și
menopauza. Un algoritm de diagnostic se află în figura nr. 1

188
 Figura nr 1. Algoritm de diagnostic în caz de amenoree secundară, SOP- sindrom de ovare
polichitice, CAH- hiperplazie congenitală adrenală , IOP – insuficiență ovariană primaă

La fel ca în amenoreea primară cauzele AS pot fi:

- hipotalmo-hipofizare, în 55% din cazurile de AS
- ovariene în 40% din cazuri
- alte cauze, inclusiv uterine în restul de 5%.
Dintre cauzele hipotalamice descriem amenoreea funcțională hipotalamică - caracterizată prin
scăderea frecvenței și amplitudinii GnRH, ce determină LH și FSH cu valori scăzute sau normale, dar
inadecvate pentru nivele E2. Apare în condiții de stres fizic și psihic marcat, anorexia nervosa,
exercițiu fizic excesiv (a fost descrisă și la deficitul funcțional de GnRH, în capitolul patologiei
hipotalamice).
Scăderea GnRH se însoțește de scăderea pulsațiilor gonadotropinelor, absența creșterii medio-
ciclice a LH, anovulație, absența dezvoltării foliculare și E2 cu valori reduse. FSH seric depășește
valoarea LH, similar cu perioada prepubertară.
Mecanismul patogenic implicat în amenoreea hipotalamică nu este pe deplin elucidat, dar pot fi
implicate:
 Scăderea leptinei, cunoscută a stimula pulsațiile GnRH,
 Creșterea CRH cu hipersecreția de ACTH și cortizol, cu inhibarea nespecifică a
secreției de gonadotropi și GnRH,
 Hiperprolactinemia funcțională din stres cu același efect asupra GnRH.
La atletele de performanță sau la balerine se descrie frecvent amenoree și osteoporoză, chiar dacă
nu au greutatea redusă, dar în mod caracteristic au masa musculară crescută în detrimentul țesutului
adipos. Se presupune că există un nivel critic de țesut adipos pentru o funcție optimă a aparatului
reproductiv la femei. La aceste categorii pot apărea și deficite nutriționale din cauza problemelor de
alimentație. Tratamentul trebuie să se facă concomitent cu psihoterapia și încurajarea alimentării
normale. Pentru prevenirea complicațiilor se vor administra progestative sau HRT.
189
O cauză frecventă de AS este hiperprolactinemia – vezi capitolul respectiv. Dintre cauzele ovariene
SOP este responsabil de 20% din AS și se asociază cu hiperandrogenism. Deși sunt frecvente
anomaliile gonadotropilor, cu creșterea marcată a LH; raportul LH/FSH de peste 3 nu mai este
considerat criteriu de diagnostic în SOP.
În algoritmul de diagnostic al AS nu trebuie uitat rolul altor endocrinopatii: hipo și hipertiroidia, ICSR
sau sindromul Cushing, tumorile virilizante ale CSR - induc frecvent bradimenoree sau amenoree
secundară.
Dintre cauzele uterine de AS sinechia uterină sau sindromul Asherman apar în urma unor infecții
endometriale, hemoragii postpartum care au necesitat chiuretaje profunde. În aceste cazuri
anamneza poate fi foarte utilă, iar testul cu estro-progestative este negativ - nu apare sângerarea de
privațiune.
Tratament
Trebuie individualizat în funcție de etiologie. HRT se folosește în formele ovariene, dar și în cele
centrale dacă nu se are în vedere o sarcină. Dacă fertilitatea este dorită, în anumite forme se poate
folosi Clomifen pentru inducerea ovulației. Acționează ca un antiestrogen determinând creșterea
gonadotropinelor. Se administrează din ziua 5 de sângerare, 5 zile, în doze de 50 mg/zi cu
posibilitatea de repetare a curelor și de creștere a dozelor până la 250 mg/zi în caz de eșec. Durata
maximă a tratamentului este de 6 cicluri. În același scop pot fi folosite și gonadotropinele sau
prepartele de GnRH administrate pulsatil. Tratamentul SOP va fi detailat în capitolul respectiv.

Menometroragiile disfuncționale (MMD)

Producția aciclică de estrogeni în timpul unor cicluri anovulatorii determină o detașare neregulată a
endometrului funcțional. Aceste sângerări neregulate și de multe ori abundente poartă numele de
MMD, sunt frecvente, dar reprezintă un diagnostic de excludere:
 Sarcina, leiomioamele uterine, polipii endometriali, endometrioza și alte cauze locale
uterine trebuie în primul rând excluse,
 Tumorile maligne ale vaginului, colului uterin, endometrului, miometrului, ovarelor pot fi
și ele cauze de hemoragii neregulate
 Afecțiunile sistemice, în special tulburările de coagulare, afecțiuni renale, hepatice –
sunt alte afecțiuni ce au aceiași manifestare.
Cauzele hormonale ale MMD se suprapun peste cele care generează anovulație cronică. Ele pot fi
fiziologice: la pubertate sau premenopauzal și patologice în: hiperprolactinemii, SOP sau alte cauze
de hiperandrogenism, hipotiroidie și hipertiroidie, sindrom Cushing etc.
În aceste afecțiuni apare un hiperestrogenism relativ ce generează hiperplazie endometrială, dar
lipsește progesteronul din faza luteală, iar endometrul se decolează neregulat, aleator. Apare
frecvent anemia, iar riscul de cancer endometrial este crescut.
Tulburările de ciclu menstrual în sens pozitiv sunt: tahimenoree (cicluri frecvente, sub 21 de zile),
hipermenoree (creșterea cantității de sânge pierdut) sau polimenoree (sângerarea depășește 7 zile),
iar cele în sens negativ: bradimenoree (cicluri menstruale la intervale mai mari de 33 de zile),
hipomenoree (scăderea cantității sângerării) sau oligomenoree (durata sub 3 zile).
Hiperestrogenismul poate fi responsabil și de dismenoree (algomenoree, precede sau se asociază cu
menstruația) sau de apariția sindromului premenstrual sau intermenstrual.
Tratamentul poate diferii în funcție de vârstă, caracterul acut sau cronic al MMD:
Se pot folosi ACO în mod cronic 1 tb/zi 21 de zile cu 7 pauză. În fazele acute se administrează 2-4 tb
de ACO/zi timp de 1 săptămână, după care se introduce un regim clasic. Componenta estrogenică
(se preferă ACO cu 30-35 mcg etinil estradiol) stabilizează endometrul, oprește sângerarea în decurs
de ore și reduce secreția de gonadotropine. Progesteronul din ACO induce o diferențiere a
endometrului într-o formă mai stabilă.
Preparatele de progesteron pot fi utilizate (limitează hiperplazia endometrială) pentru 10-14 zile, de
exemplu 10-20 mg/zi Medroxiprogesteron acetat, în cazul în care ACO sunt contraindicate.
190
O altă opțiune o reprezintă analogii de GnRH, formele depot sau antagoniștii GnRH care reduc
gonadotropii. Sunt utilizați în MMD din afecțiunile sistemice pentru 6 luni.

Sindromul premenstrual (PMS) și intermenstrual

Femeile, în decursul perioadei reproductive, pot prezenta în faza luteală tardivă o serie întreagă de
manifestări fizice și comportamentale care a primit denumirea de sindrom premenstrual (PMS), având
un caracter autolimitat în majoritatea cazurilor. O formă exacerbată a acestui sindrom, cu prevalență
de 3-5% în populația generală, poate necesita tratament de specialitate psihiatric și se numește
afecțiune disforică premenstruală (PMDD - premenstrual dysphoric disorder).
PMS se manifestă prin apariția următoarelor semne și simptome, cu 7-10 zile înainte de sângerarea
menstruală și care se remit la 2-3 zile după:
 depresie, stare de încordare, anxietate, dar și sensibilitate exagerată cu plâns facil,
 somnolență sau insomnie,
 furie nejustificată, exacerbarea stărilor conflictuale,
 scăderea interesului pentru activitățiile uzuale, dificultăți de concentrare, tulburări de
memorie,
 letargie, oboseală cronică, lipsă de energie,
 palpitații, oscilații tensionale,
 cefalee, mastodinii sau senzație de tensiune mamară, balonări, acnee, creștere în greutate,
dureri articulare și musculare.
O proporție însemnată din cazuri au cicluri menstruale regulate, la cele cu bradimenoree sau
tahimenoree, examenul ginecologic și endocrinologic este necesar.
Nu se cunoaște cu exactitate cauza acestui sindrom, dar se discută despre implicația estrogenilor și
progestronului și a oscilațiilor lor în decursul ciclului menstrual care poate afecta serotonina (redusă
în faza luteală comparativ cu cea foliculară) sau GABA.
Sindromul intermenstrual apare la mijlocul ciclului, odată cu ovulația, fiind mai redus în intensitate și
durată, dar cu manifestări similare cu PMS și se poate asocia cu mici sângerări (spoting).
Tratamentul PMS constă din:
 administrarea de preparate progestative 10 zile/lună, între zilele 16-25 ale CM –
Utrogestan, Duphaston, Medroxiprogesteron - eficacitatea lor este însă variabilă;
 ACO, de exemplu Yasmin (estradiol + drospirenona);
 cei mai eficienți sunt considerați inhibitorii recaptării serotoninei (SSRI) – fluoxetina,
sertralina, citalopram sau anxioliticele benzodiazepinice –alprazolam, administrate ciclic;
 agoniști GnRH;
 AINS în caz de dureri, diuretice (Spironolactona).

Masopatiile benigne

Afecțiunile benigne ale sânului sunt foarte frecvente la femeile între 30 și 50 de ani. Glanda mamara
este alcătuiră din structuri epiteliale, țesut adipos și stroma fibroasă. Componenta epitelială este cea
care răspunde la stimulii hormonali, dar numeroase interacțiuni paracrine există între aceasta și
stromă.
Din punct de vedere histologic leziunile benigne mamare se clasifică în trei categorii:
1. Non-proliferative – se consideră că nu cresc semnificativ riscul de transformare
malignă. Se folosesc diferiți termeni pentru a defini aceste modificări: boală fibro-
chistică, mastopatie fibrochistică, displazie mamară benignă. În această categorie
regăsim chisturile mamare care pot fi :
 Simple: la ecografia mamară apar ca formațiuni rotunde sau ovalare, bine
circumscrise, anecogene, cu atenuare posterioară a semnalului, fără
191
 componentă solidă sau semnal Doppler intrachistic. Cele de dimensiuni mari pot
fi aspirate pentru reducerea dimensiunilor și a durerii.
 Complicate: seamănă cu primele, dar ecografic se evidențiază fie o componentă
solidă redusă, fie septuri intrachistice, fie lipsește atenuarea posterioară a
semnalului. Necesită aspirare și eventual examen citologic.
 Complexe: sunt de obicei mase mixte cu o componentă solidă și una chistică sau
cu o regiune solidă intrachistică. Este obligatorie efectuarea puncției biopsie,
eventual ghidată ecografic.
2. Proliferative, fără atipii – cresc riscul de cancer, până la maxim de 2 ori față de
populația generală, dar nu se indică chimioterapia preventivă.
 Fibroadenoamele (FA) mamare, pot fi simple, gigante, juvenile sau complexe.
Sunt mase solide, mobile, bine delimitate care necesită puncție biopsie pentru
confirmare și diagnostic diferențial cu tumorile de tip phyllodes care au un ritm de
creștere mai rapid și necesită excizie mai extinsă. FA sunt de obicei excizate, dar
pot fi și monitorizate (dacă sunt de dimensiuni mici). Etiologia lor nu este pe
deplin cunoscută, par a fi hormonal dependente (apar frecvent la femei între 15
și 35 de ani, cresc în sarcină sau cu terapie estrogenică). Crioablația este o
metodă terapeutică alternativă chirurgiei.
 Hiperplazia ductală fără atipii, caracterizată prin creșterea numărului de celule în
spațiul ductal, cu citologie de tip benign.
 Papilomul intraductal solitar – se poate prezenta clinic a un nodul sau poate fi
cauza unei secreții mamare de obicei sangvinolente.
 Papilomatoza multiplă sau difuză, minim 5 leziuni de tip papilom localizate într-un
segment mamar. Se recomandă excizia lor.
 Alte leziuni proliferative.
3. Hiperplazii atipice (HA) pot fi lobulare sau ductale. Necesită biopsie excizională pentru
confirmarea diagnosticului. Riscul relativ pentru cancerul de sân invaziv variază de la 3
până la 6 ori, dar poate ajunge și la de 10 ori în cazul multifocalității, în special asociate
unor calcificări. Pacientele cu diagnosticul confirmat sunt sfătuite, în vederea reducerii
riscului, să evite consumul de alcool în exces, ACO, HRT. Se poate indica chimioterapia
preventivă cu tamoxifen sau raloxifen în baza unor algoritmi de calcul al riscului de
cancer la femeile cu HA (modelul lui Gail sau Claus) ce ține cont de numărul rudelor de
gradul I cu cancer de sân, vârsta la care a apărut menarha și prima naștere, numărul
biopsiilor pozitive. În unele cazuri HA se poate însoți de focare de carcinom lobular in
situ.
Manifestări clinice
Una din manifestările constante în patologia mamară benignă este mastodinia. Poate fi ciclică sau
nonciclică. Mastodinia ciclică apare cu 7-10 zile înainte de menstruație, este bilaterală, predominat în
cadranele externe. Efectele estrogenilor, de stimulare a elementelor ductale, ale progesteronului
asupra stromei și uneori a PRL de creștere a secreției ductale sunt răspunzătoare de apariția acestor
dureri. Se însoțesc de tumefierea sânilor, având o consistență caracteristică de ”sac cu alice”.
Modificările palpatorice și durerile se remit odată cu sângerarea menstruală. Se pot însoți de tulburări
de ciclu menstrual modificări generate de hiperestrogenismul absolut sau relativ.
Un alt semn ce poate apărea în patologia mamară, fiind descris atât în afecțiunile benigne, cât și în
cele maligne este secreția mamară. Poate fi seroasă, sero-citrină sau sangvinolentă, uni sau
bilaterală.
Inspecția și examenul palpatoric al sânului sunt primele etape de diagnostic. Palparea trebuie
efectuată atât pre- cât și postmenstrual. Cuprinde examenul peretelui toracic, glandelor mamare și
regiunilor axilare bilateral.
Explorări paraclinice și de laborator
192
Metodele imagistice sunt esențiale în diagnosticul patologiei mamare:
 Ecografia mamară se indică atât la persoanele tinere cât și la cele în vârstă complementar
mamografiei. Identifică regiunile chistice și le diferențiază de cele solide, parenchimatoase.
Nodulii ecografici suspecți sunt de obicei solizi, cu margini neregulate, ecostructruă
neomogenă, microcalcificări, infiltrat perilezional și adenopatie axilară.
 Mamografia este rareori indicată sub vârsta de 35 de ani, are o rezoluție și o fidelitate mare
în identificarea leziunilor suspecte, este  singura tehnică imagistică folosită pe scara largă
pentru screening-ul cancerului de sân. Trebuie efectuată în două incidențe (mediolateral și
frontal). Leziunile suspecte sunt opacitățiile cu margini neregulate, asimetrii ale densității
mamare focale sau difuze, calcificări pleomorfice, aspectul spiculiform al opacității.
Radiologul va oferi date legate de gradul de suspiciune al leziunii, necesitatea biopsiei și
monitorizării leziunii.
 RMN mamar nu se indică de rutină.
 Puncția aspirativă cu ac fin - este indicată în leziunile chistice, examenul citologic fiind
indicat numai dacă lichidul este sangvinolent sau neclar.
 Biopsia mamară se efectuează cu ace mai groase (ace de biopsie ≥ 18 gauge), sub ghidaj
ecografic uneori. Se poate efectua și sterotactic.
 Biopsia excizională, necesită intervenție chirurgicală de excizie a întregii mase suspecte
mamare cu examen histopatologic.
Dozările hormonale trebuie să includă: TSH, fT4, PRL, eventual LH, FSH sau E2 și
progesteron în faza luteală (ziua 21 a ciclului menstrual). Determinarea serică a unor markeri tumorali
(CA 15-3 sau CA 27.29) nu se indică în primele etape de diagnostic al unui nodul mamar suspect.
Diagnosticul diferențial
Cel mai important aspect îl constituie diferențierea de cancerul mamar. Acesta are câteva
caracteristici clinice: crește rapid, invaziv, infiltrativ, fiind aderent de țesuturile adiacente. Se observă
semnul cojii de portocală, retracția pielii sau a mamelonului. Adenopatia locoregională în special
axilară, dar și sub- și supraclaviculară este prezentă. Secreția mamară sangvinolentă este un alt
semn sugestiv atât pentru papilomul intraductal, ectaziile ductale, dar și pentru carcinomul intraductal
in situ sau pentru cel papilar.
Trebuie excluse și alte formațiuni tumorale mamare, de obicei benigne: lipomul mamar,
necroza țesutului adipos (postraumatic sau postchirurgical, poate mima aspectul clinic al unui
carcinom mamar), galactocelul (formațiune chistică rezultată în urma ostrucției unui canal galactofor),
mastita granulomatoasă idiopatică sau alte leziuni infiltrative (sarcoidoza).
Tratament
Formele benigne de mastopatie benignă, care asociază mastodinii ciclice, pot beneficia de
tratament cu AINS. Cazurile refractare pot fi tratare cu:
 Tamoxifen 10-20 mg/zi, cu beneficul reducerii riscului de carcinom mamar. Tratamentul
îndelungat crește însă riscul de carcinom uterin, trombembolism sau de apariție a
cataractei. Reacții adverse: valuri de căldură, dureri articulare.
 Raloxifen 60 mg/zi.
 Danazol 100-400 mg/zi (în două prize), acționează prin reducerea gonadotropinelor, are
efect androgenic și poate determina semne clinice de virilism pilar, acnee, seboree,
tulburări hepatice, creștere ponderală, amenoree.
 Bromocriptina (2,5-7,5mg/zi) – se indică numai în cazul hiperprolactinemiilor.
 agoniști GnRH – formele depot.
 Unguente locale cu progesteron sau AINS – Progestogel sau Mastoprofen
Unele studii obervaționale au arătat anumite îmbunătățiri ale mastodiniilor prin schimbarea
stilului de viață (alimentație săracă în grăsimi, reducerea consumului de cafea), folosirea vitaminei E
sau a uleiului evening primrose, dar la ora actuală datele nu sunt considerate concludente.

193
Sindromul ovarelor polichistice

Sindromul ovarelor polichistice (SOP) este una dintre afecțiunile endocrine cele mai frecvente,
prevalența sa, estimată între 1,5 si 20% (in medie 6%) din populația feminină, fiind in continuă
creștere în ultimele decenii.
Sindromul are debut peripubertar, caracterizându-se în principal prin anovulație cronică și
hiperandrogenism, exprimate clinic prin fenomene de androgenizare, dereglări ale ciclului menstrual
și infertilitate. La aceste elemente se poate asocia obezitate în aproximativ 50% dintre cazuri.
Macroscopic, ovarele sunt mărite de volum, cu suprafaţă neregulată, alb-gri, cu aspect
micropolichistic pe secţiune, cu chisturile dispuse periferic radiar. Microscopic, albugineea este
îngroşată, este prezentă fibroză subcapsulară şi numeroase chiste foliculare.
Etiopatogenie si fiziopatologie
Polimorfismul simptomatic din SOP sugerează existenţa mai multor mecanisme fiziopatologice şi, ca
atare diferite surse etiopatogenice. Sunt antrenate în procesul de formare a chistelor ovariene,
modificări genetice, hipotalamusul şi hipofiza, pancreasul endocrin, corticosuprarenalele şi desigur,
ovarele. Este dificil de stabilit mecanismul iniţiator şi modalitatea prin care ovarul este constrâns la
transformarea chistică a foliculilor săi.
În mod cert determinismul este multifactorial, similar HTA esențiale sau diabetului zaharat tip II.
Factorii genetici incriminați sunt reprezentați de modificări (polimorfisme) ale unor gene ce codifică
proteine sau enzime implicate în acțiunea și reglarea gonadotropinelor, insulinei, androgenilor,
metabolismul energetic sau enzime ce participă în steroidogeneză (de exemplu CYP 11, gena
insulinei, receptorului androgenic etc).
Hiperandrogenismul este indus de hipersecreţia androgenică a ovarelor, parţial şi a
corticosuprarenalelor datorită activităţii crescute a enzimei 17, hidoxilază/17,20-liază şi a altor
enzime implicate în biosinteza androgenilor.
Sindromul ovarelor polichistice determină următoarele modificări:
1. creşterea testosteronului liber şi androstendionului, secundar creşterii androgenilor
ovarieni;
2. scăderea sex-hormone binding globuline (SHBG), consecutiv creşterii hormonilor
androgeni;
3. creşterea moderată a prolactinei, prin scăderea concentraţiei SHBG;
4. creșterea estradiolului liber şi estronei datorită conversiei crescute a androgenilor în
ţesutul adipos;
5. alterarea amplitudinii şi frecvenţei pulsurilor de GnRH, favorizând secreţia de LH, cu FSH
normal sau uşor scăzut, determinând inhibarea maturării foliculilor ovarieni;
6. prezenţa de multiplii foliculi mici, atrezici şi a stromei androgen secretante determină un
mediu local hiperandrogenic ce favorizează anovulaţia;
7. apariţia unei rezistenţe la insulină, cu hiperinsulinism consecutiv.
Sub aspect fiziopatologic independent de cauza primară a afecţiunii, aceasta are tendinţa de a se
perpetua în cerc vicios până la intervenţia terapeutică.
Pulsurile ample şi frecvente de GnRH stimulează producţia de LH hipofizar, dar nu şi pe cea de FSH.
LH creşte producţia de androgeni la nivelul tecii interne, iar reducerea nivelului FSH nu permite
maturarea foliculară, ovulaţia, formarea corpului galben şi secreţia de progesteron. După o perioadă
de dezvoltare, lipsit de pulsaţia mediociclică de LH, foliculul se transformă chistic. Excesul de
androgeni determină atrezia foliculară.
Creşterea nivelului circulant al androgenilor determină tabloul clinic, dar şi reducerea nivelului
circulant al SHBG cu creşterea fracţiunii libere a testosteronului şi prolactinei. La nivelul ţesutului
adipos are loc aromatizarea androgenilor cu o producţie de estrogeni care scapă unui control
fiziologic, stimulând în continuare dezvoltarea adipocitelor, iar obezitatea determină insulinorezistenţă
cu hiperinsulinism. Alterarea foliculogenezei este determinată de acțiunea sinergică a LH-ului crescut
și a hiperinsulinismului. Estrogenii de conversie determină anomalii ale controlului monoaminergic al
194
secreţiei de GnRH (reduc tonusul dopaminic şi opioid inhibitor) şi amplifică pulsațiile şi frecvenţa
descărcării de GnRH.

Hipofiza

secreţia pulsatilă
anormală de GnRh
(frecvenţă /amplitudine) LH / FSH

Ţes. muscular / adipos

ovar
insulinorezistenţă
activina

inhibina
Insulina
androgeni
Estrogenii
ficat IGF-I &
Estradiol IGF - II
liber
IGFBP - I
SHBG

Ţesutul adipos

Estrona androgeni liberi

Figura nr. 2 – Fiziopatologia sindromului ovarelor polichistice

Manifestări clinice
 Tulburări de ciclu menstrual de tip bradimenoree/amenoree secundară, cu
posibilitatea apariţiei sângerărilor uterine disfuncţionale;
 Sindromul premenstrual apare la o treime din femeile cu SOP;
 Anovulaţie cronică cu infertilitate secundară;
 Semne de hiperandrogenism: hipertricoză – pilozitate cu densitate crescută care
nu depăşeşte zonele de distribuţie normală a pilozităţii, hirsutism – intensificarea densității
părului și depășirea arealului normal de distribuție, virilismul pilar - prezenţa unei pilozităţi
excesive pe zonele în care aceasta este de regulă minimă sau absentă la sexul feminin
(buza  superioară, submentonier, pretragian, presternal, periareolar, linia alba supra- și
subombilical, regiunea sacrată, coapse); acneea – afectează mai ales faţa, spatele, umerii
şi decolteul; alopecia - de tip masculin constă în rărirea difuză a pilozităţii capilare, mai
predominent în vertex și adâncirea golfurilor frontale; androgenizarea fenotipului: în
sindromul de virilizare din SOP pot apărea modificări ale scheletului (creșterea diametrului
biacromial) și dispoziției stratului adipos (care interesează în special abdomenul și nu
fesele și șoldurile cum este caracteristic femeii), dar și dezvoltarea mușchilor, cu forță
musculară crescută. Virilizarea tegumentelor: sub acțiunea androgenilor tegumentele
capătă un aspect masculin devenind groase, mai aspre, lipsite de catifelare și elasticitate,
grunjoase. Virilizarea vocii: datorită hipertrofiei corzilor vocale, vocea devine mai joasă, cu
195
 tonalități grave, baritonale, conferind o coloratură forte, agresivă femeii respective.
Virilizarea organelor genitale externe consta in hipertrofia clitoridiană și a labiilor mari.
 Obezitatea: excesul ponderal se corelează pozitiv cu intensitatea semnelor de
hiperandrogenism, amploarea dereglărilor de ciclu menstrual și infertilitatea. La femeile cu
SOP obezitatea este de regulă moderată, paniculul adipos fiind depus, în aproximativ 75%
din cazuri, toraco-abdominal.
 Acanthosis nigricans.
 Sindromul psiho-comportamental. Modificările psihice şi comportamentale din
SOP au dublu aspect:
o tulburări de tip nevrotic – depresiv, consecinţă a complexelor de frustare, de
inferioritate, determinate de înfăţişarea inestetică;
o tulburări de psiho-androgenizare, capabile să modifice comportamentul feminin,
orientându-l spre agresivitate, combativitate, creşterea iniţiativei etc.

Infertilitate

Acnee, Hirsutism Hiperplazie

endometrială
Anovoluţie cronică Tulburări menstruale

Tulburări
metabolice
Ovar
polichistic
Hiperandrogenie Producţie persistentă de
estrogeni

LH FSH

Obezitate
Insulinemia

Androgenii stimularea celulelor tecale

adrenali Androgenii ovarieni
Oprirea în dezvoltare a foliculilor

Figura nr. 3. Simptomatologia și complicațiile SOP

Explorări paraclinice și de laborator

 Testosteron plasmatic total și liber crescut;
 LH poate fi crescut cu FSH normal sau chiar scăzut, raportul LH/FSH poate fi
peste 2,5-3;
 SHBG scăzute;
 Estrogenii sunt în general în limite normale (creşte raportul E1/E2);
 Progesteronul este scăzut datorită anovulaţiei cronice;
 Hiperprolactinemie (în 30% din cazuri);
 17-OH progesteronul este normal (pentru excluderea hiperplaziei adrenale congenitale);
 DHEA şi androstendionul pot fi moderat crescuţi;
 Indicele IR (rezistenţă la insulină= glicemie X insulină/25 ) este crescut în 50% din
cazuri, în aceste situaţii testul de toleranţă la glucoză TTGO indică scăderea toleranţei
la glucoză sau chiar diabet zaharat.
196
Ecografia transvaginală evidenţiază:
o Creşterea în volum a ovarelor;
o 8-12 microchiste (cu diametrul de 2-8 mm) dispuse la periferia ovarului (aspect
de mărgele înşirate);
o Stromă hiperplazică;
o Absenţa foliculilor maturi la mijlocul ciclului menstrual;
o Hiperplazie endometrială.
Criteriile de încadrare în diagnosticul de SOP prevăd prezența a cel puțin două modificări din
următoarele trei:
 Oligo- sau anovulaţie,
 Semne clinice sau biochimice de hiperandrogenism,
 Aspect ecografic de ovare polichistice.
Diagnostic diferential
 Anovulația și amenoreea din leziunile primare ovariene (FSH crescut, estrogenii scazuti).
 Disfuncții hipotalamo-hipofizare cu amenoree/ anovulatie.
 Sindrom Ashermmann (sinechie uterină – dozări hormonale în limite normale, lipsa de
răspuns la testul cu estroprogestative).
 CAH.
 Tumori ovariene sau CSR (sindrom Cushing) androgen secretante.
 Virilismul pilar iatrogen – administrare de medicamente (progestative, fenitoină, diazoxid,
metirapon etc).
 Hirsutism idiopatic.
Evoluție, complicații și prognostic
Insulinorezistenţa, hiperinsulinemia, hiperandrogenimul şi anovulaţia cronică determină riscuri pe
termen lung la pacientele cu SOP netratate:
o scăderea toleranţei la glucoză;
o diabet zaharat tip II;
o alterarea metabolismului lipidic cu ateroscleroză și sindrom metabolic;
o scăderea fibrinolizei şi a capacităţii de dilatare a vaselor sangvine, creşterea factorului
inhibitor al activării plasminogenului 1 (PAI-1), poate favoriza astfel apariţia complicațiilor
cardio-vasculare: cardiopatie ischemică, infarct miocardic;
o steatoză hepatică;
o apnee obstructivă de somn;
o adenocarcinom endometrial.
Tratament
Scopurile terapiei se concentrează pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor (menstrele neregulate,
acneea, hirsutismul) și prevenirea sau minimalizarea complicațiilor de durată, care pot să apară la
vârsta adultă (infertilitate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie, complicații
cardiovasculare, AVC).
Paciente cu anovulație care urmăresc o sarcină:
 Regim igieno-dietetic cu scăderea indicelui de masă corporală sub valoarea de 30;
 Ovulația poate apărea ca răspuns la clomifen citrat; dozele terapeutice uzuale sunt de
50-100 mg/zi (administrate 5 zile/ciclu menstrual în faza foliculară), cu o rată de succes
de 75% din punct de vedere al inducerii ovulației și de 35-40% din punct de vedere al
obținerii unei sarcini. Lipsa de răspuns terapeutic nu contraindică cure succesive de
clomifen citrat. În aceste cazuri există un risc de apariție a sindromului de
suprastimulare ovariană.
 Stimularea cu clomifen este dublată în partea a doua a ciclului menstrual de asigurarea
suportului gestativ, prin administrarea de progestative 10 zile (din ziua 15).
197
  Agenții care cresc sensibilitatea la insulina. Din această clasă de substanțe, cel mai
utilizat și cel mai studiat compus medicamentos este Metforminul (3-4X500 mg/zi).
Produc o reducere a testosteronului, ameliorarea insulinei à jeun, creșterea SHBG,
scăderea indicelui de masă corporală, precum și o ameliorare a acneei și hirsutismului.
Reacțiile adverse frecvente sunt cele digestive cu grețuri, diaree, disconfort abdominal
și acidoza lactică (rar). Din aceași clasă de substanțe se utilizează și tiazolidindionele:
Pioglitazona sau Rosiglitazona. Pot determina creștere în greutate.
 Utilizarea pulsatilă de GnRH pentru inducerea ovulației, a dat rezultate controversate.
 Alte terapii citate în literatura de specialitate sunt: utilizarea gonadotropinelor umane,
diatermia ovariană laparoscopică.
 Rezecția cuneiformă ovariană, ca terapie de inducere a ovulației este rezervată
cazurilor la care alte mijloace terapeutice nu au dat rezultate sau la care nivelul ridicat
al androgenilor serici sau dimensiunile ovariene ridică suspiciunea unei tumori
ovariene. Experimental, se practică ablația prin laser sau electrocauter a chisturilor
ovariene („drilling ovarian”).
 Fertilizare in vitro.
Paciente cu tulburări de ciclu menstrual, hirsutism, care nu urmăresc o sarcină:
 Terapia estroprogestativă cu contraceptive orale (ACO) inhibă secreția de FSH și LH,
scăzând testosteronul liber plasmatic (atât cel din surse ovariene, cât si cel din surse
adrenale), reduc nivelul de DHEAS, cresc nivelul de SHBG și au efecte protectoare pe
endometru, reglând menstrele. Majoritatea pacientelor răspund bine la asocierea
preparatelor estrogenice (30-35 μg estradiol) cu progestative cu potențial androgenic
scăzut (desogestrel, gestoden, drospirenona). Acestea au și eficacitate bună în
ameliorarea acneei și parțial și a virilismului pilar. Trebuie evitate preparatele
progesteronice cu potential androgenic crescut, de genul levonorgestrel, norgestrel sau
norethindron acetat. Diane 35 este contraceptivul de elecție la femeile cu SOP și acnee.
Dezavantajul major al ACO este timpul îndelungat necesar instalării eficacității
terapeutice. Contraindicații absolute: sarcina, accidente trombembolice sau AVC în
antecedente, tumori estrogen dependente, hipertrigliceridemie, sângerări uterine
nediagnosticate, boli hepatice active, la femeile peste 35 de ani, fumătoare.
 Pacientele la care tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi
tratate numai prin substituție progesteronică (ex. medroxiprogesteron acetat, 5-20 mg/zi,
10 zile).
 Ciproteronul acetat (combinat cu estradiol în Diane 35 sau Androcur 25-100 mg în
primele 10 zile ale tratamentului cu ACO), un antiandrogen, cu efect progestativ este
eficient în 50-75% din cazurile de hirsutism. Reacțiile adverse includ scăderea libidoului
și depresia. Este o medicație cu efecte teratogene, fiind asociată din această cauză,
obligatoriu cu contracepția orală.
 Spironolactona, un diuretic slab, inhibă biosinteza androgenilor și competiționează cu
aceștia pentru legarea de situsurile receptorilor androgenici din organele țintă (folicul
pilos, glanda sebacee etc). Dozele terapeutice utilizate variază între 100 și 200 mg/zi.
Reacțiile adverse întâlnite includ sincope, hipotensiune ortostatică, mastodinie,
dismenoree. Efectele teratogene posibile impun asocierea contracepției orale.
 Inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2, Finasterida – 5 mg/zi.
 Flutamida, antagonist nonsteroidian al receptorului androgenic, cu risc hepatotoxic, se
administrează în doze de 125 mg/zi.
 Agoniștii si antagoniștii de GnRH au aplicații clinice și în hirsutism. Ei supresează
gonadotropinele și secreția steroidică gonadică. Aplicați topic, au efecte antiandrogene
de potență medie.
 Adițional ACO, se utilizează antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice
198
 sau sistemice, retinoizi topici (Roaccutane). Adolescentele cu sindroame de exces
androgenic pot avea acnee atât de severă, încât să necesite tratament cu retinoizi
aromatici pe cale sistemică. Izotretinoinul se poate utiliza la femei numai asociat cu
mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene.
 Alopecia androgenică se ameliorează prin tratament combinat cu spironolactonă sau
minoxidil topic, asociate cu ACO.

Pacientele aflate în tratament pentru SOP trebuie consultate inițial la 3-6 luni, apoi la
fiecare 6 luni, pentru a încuraja complianța pacientei la tratament și pentru a monitoriza efectul
terapiei antiandrogenice. Trebuie încurajată reducerea în greutate, efortul fizic și trebuie observate
efectele asupra metabolismul lipidic și glucidic și monitorizată tensiunea arteriala.

Menopauza

Etiopatogenie
Menopauza este o etapă fiziologică în ciclul biologic natural al femeii. Semnifică oprirea definitivă
a menstruaţiei ca urmare a pierderii activităţii foliculare ovariene. Prin convenţie, diagnosticul se pune
retrospectiv după o perioadă de 12 luni de amenoree; mai corect se poate diagnostica după 3
luni de absenţă a răspunsului la administrarea de progesteron sau derivaţi. Vârsta medie de
instalare a menopauzei este de 50-51 ani cu limite între 42 și 60 ani, dependent de rasă, dar
fără a fi influențată de vârsta menarhei, paritate, condiţii socio-economice şi fără a se fi modificat în
ultimul secol. Deşi observaţiile clinice sugerează apariţia menopauzei la mamă şi fiică în jurul aceleiaşi
vârste, studii largi nu demonstrează acest lucru.
Terminologie:
Tranziția menopauzală începe cu variațiile în lungimea ciclului menstrual (CM) și creșterea FSH și se
încheie cu ultima mentruație. Are două stadii:
 Timpuriu: cu diferențe mai mari de 7 zile în lungimea normală a CM de 21-35 de zile;
 Tardiv: intervalul de amenoree ≥ 60 zile. Pot apărea bufeurile sau valurile de căldură.
Perimenopauza include perioada de tranziție și primele 12 luni de la ultima menstruație. Pentru
majoritatea femeilor perimenopauza începe în jurul vârstei de 45-48 ani.
Postmenopauza are de asemenea două stadii:
 Timpuriu - primii 5 ani de la ultima menstruație, se caracterizează prin scăderea și mai
marcată pînă la a fi completă a funcției ovariene și accelerarea pierderii de masă
osoasă. Majoritatea femeilor au în continuare manifestări clinice.
 Tardivă – după cei 5 ani și până survine decesul.
Menopauza precoce este o insuficienţă ovariană prematură, modificările hormonale şi clinice
apărând înainte de 40 de ani. Condiţii patologice asociate cu instalarea precoce a menopauzei sunt:
boli autoimune ale ovarului, anomalii genetice, rezistenţa ovariană la gonadotropi, postiradiere,
chimioterapie. De asemenea, menopauza chirurgicală este cea care apare după ovarectomie
bilaterală, cu sau fără histerectomie.
Stilul de viaţă şi factorii de mediu posibil implicaţi în favorizarea instalării menopauzei precoce ar
putea fi: fumatul, dieta vegetariană, altitudinile înalte.
Principalul mecanism patogenic al menopauzei este pierderea rezervei de foliculi primordiali din
ovar (prin apoptoză – moarte celulară programată genetic), cu atingerea unui prag critic,
moment la care apare o accelerare a depleției foliculare. Conform unui model matematic, când
numărul ovocitelor atinge aproximativ 25 000 (în medie, în jurul vârstei de 37,5 ani) apare o
scădere exponențială a lor prin accelerarea pierderii.
Din punct de vedere endocrin există 3 faze:
 Perimenopauza - exces relativ de estrogeni prin lipsa progesteronului,

199
  Menopauza cu deprivarea de estrogeni,
 Postmenopauza.
În perimenopauză receptivitatea foliculilor ovarieni la gonadotropi scade, ceea ce determină
reducerea producţiei de progesteron din faza luteală și inhibină B, cu creşterea consecutivă a FSH-
ului şi apoi LH-ului. Pe măsură ce atrezia foliculară se accentuează, nivelul de estradiol variază
foarte mult, cu valori extrem de ridicate sau foarte scăzute.
M a t u r a r e a foliculară fiind deficitară nu mai are loc ovulaţia; apar ciclurile anovulatorii cu o fază
foliculară scurtă, deficit de progesteron, hiperestrogenism relativ şi tahimenoree.
Sângerările uterine disfuncţionale din perimenopauză sunt rezultatul ciclurilor anovulatorii cu
fază foliculară lungă, hiperestrogenism, absenţa progesteronului; apare hiperplazia endometrială
şi menometroragii. Mastopatiile benigne se pot exacerba. Ulterior odată cu scăderea semnificativă
a sintezei de estradiol se instalează amenoreea secundară.
În postmenopauză producţia de estrogeni nu este oprită complet. Androstendionul sintetizat de
corticosuprarenale şi de stroma ovariană sub influenţa nivelelor crescute de LH, este convertit la
nivelul ţesutului adipos, prin aromatizare, în estronă. Din estronă prin conversie periferică se
formează cantităţi mici de estradiol. Astfel se explică de ce deficitul de estrogeni este mai puţin
sever la femeile obeze acestea fiind mai predispuse la cancer de endometru.
Mecanismul tulburărilor de tipul „valurilor de căldură” implică scăderea bruscă a concentraţiei
estrogenilor circulanţi care alături de deficitul de progesteron determină:
 scăderea activităţii opioidelor endogene,
 activarea sistemului catecolaminic central,
 eliberarea unor neuropeptide.
Modificările neuroendocrine se asociază cu o dereglare a mecanismelor de termoreglare
centrală afectând activitatea neuronilor secretanţi de GnRH şi a activităţii neuronilor
adiacenţi din centrul termoreglator (cu resetare în jos a punctului de reglare a termostatului
hipotalamic).
Scăderea estrogenilor modifică sinteza neurotransmiţătorilor de tipul serotoninei şi noradrenalinei,
ceea ce ar putea explica apariţia la menopauză a anxietăţii şi fenomenelor depresive.
În postmenopauză deficitul de estrogen este implicat în apariţia unor modificări în:
 metabolismul lipidic - creşterea colesterolului, a LDL-colesterolului, cu scăderea
receptorilor LDL, scăderea HDL;
 metabolismul glucidic - creşterea rezistenţei periferice la insulină;
 hemostază şi fibrinoliză - creşterea fibrinogenului şi a factorului VII, scăderea
antitrombinei.
Toate aceste modificări au un efect aterogen, explicând creşterea incidenţei cardiopatiei ischemice
şi a riscului de infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Deficitul de estrogen poate determina pierderea masei osoase prin creşterea excreţiei urinare de
Ca, reducerea absorbţiei intestinale de Ca şi creşterea turnover-ului osos.
Manifestări clinice
1. Precoce
 Tulburări de ciclu menstrual - preced cu mai mulţi ani instalarea menopauzei, au o
durată de la câteva luni până la câţiva ani. Se caracterizează prin:
o cicluri menstruale la intervale neregulate între 20 şi 60 de zile,
o modificări ale fluxului menstrual, hipomenoree uneori menometroragii,
o anovulaţie cu infertilitate,
o sindrom premenstrual prin hiperestrogenism (dureri abdomino-pelvine cu caracter
dismenoreic, mastodinie, crize migrenoase şi tulburări neurovegetative – palpitaţii,
extrasistole, diskinezie biliară, etc.).
 Simptome vasomotorii- complex de semne şi simptome vegetative, frecvent
întâlnit (75%), dominat de valuri de căldură episodice numite uneori ”bufeuri”.
200
 Sunt precedate de o senzaţie de tensiune intracraniană urmată de senzaţia de
căldură la nivelul capului, gâtului şi în partea superioară a toracelui, ce difuzează
în întreg corpul după care se instalează transpiraţii profuze. Adesea se însoţesc
de palpitaţii şi cefalee. Apar episodic, durează între 1 și 5 minute, sunt
repetitive (cu frecvență variabilă: odată la 30 min până la 1-2/săptămână).
Apariţia şi persistenţa tulburărilor vasomotorii are particularităţi individuale; la 20%
din femei dispar după 1 an, la 25-50% din femei pot persista şi după 5 ani. Cu cât
scăderea estrogenilor circulanţi se instalează mai brutal, fenomenele sunt mai
accentuate, fiind dramatice în menopauza chirurgicală.
 Modificări atrofice genitor-urinare - deficitul de estrogeni determină scăderea
elasticităţii vaginale, reducerea secreţiei de mucus cervical şi atrofia epiteliului vaginal
şi uretral; poate să apară vaginita atrofică cu dispaurenie, cistita atrofică cu micţiuni
imperioase, frecvente, uneori incontinenţa de efort şi infecţii urinare.
 Virilism pilar și modificări ale pielii – aceasta pierde din conținutul în apă și elastină,
cu favorizarea fenomenelor de îmbătrânire.
 Tulburări psihoafective - anxietate, iritabilitate, insomnii, stări depresive, scăderea
puterii de concentrare şi în general o scădere a încrederii de sine - se datorează unui
complex de factori: endocrini, biologici, sociali, culturali. Specificitatea tulburărilor
psihologice, cognitive şi de comportament este controversată.
2. Tardive - apar la 10-15 ani de la debutul insuficienţei ovariene. Creșterea ponderală
treptată și redistribuirea țesutului adipos care devine predominant la nivel visceral se
asociază unui sindrom dislipidemic, cu efect aterogen, având ca urmare creşterea riscului
de cardiopatie ischemică, AVC. Accelerarea pierderii masei osoase, mai ales la femeile cu
factori de risc, determină apariția osteoporozei.
Investigaţii paraclinice și de laborator
 Iniţial în perioada ciclurilor anovulatorii: scăderea nivelului progesteronului şi
al inhibinei;
 Creşterea gonadotropilor, în special FSH>50 U/L; sunt necesare determinări
repetate, deoarece secreţia gonadotropilor are ritm ultradian;
 Estradiolul este scăzut, sursa principală rămâne conversia periferică a
estronei. Nivelul seric al estradiolului este 10-20 pg/ml;
 Raportul estronă/estradiol este crescut ;
 DHEA scade cu vârsta, androstedionul şi testosteronul rămân relativ constante
până tardiv în postmenopauză. Androgenii sunt aromatizați în ţesuturi (mai ales cel
adipos) în estronă. În final scade nivelul tuturor androgenilor.
 Raportul androgeni/estrogeni este crescut comparativ cu premenopauza
ceea ce explica excesul relativ de androgeni în menopauză și virilismul pilar.
Diagnosticul diferenţial
Diagnosticul pozitiv este sugerat de manifestările clinice: bradimenoree, amenoree, valuri
de căldură (hot flushes), tulburări neuropsihice, modificări trofice genito-urinare şi confirmat de
valorile crescute ale FSH >50 U/L şi scăzute ale estradiolulului. Celelalte cauze de amenoree
secundară, hipertiroidia și tireotoxicozele, feocromocitomul, sindromul carcinoid trebuie
excluse.
Tratament
Mijloacele terapeutice sunt:
 medicaţia simptomatică - se adresează tulburărilor neurovegetative (Clonidina 0,4
mg/zi, β alanina), elementelor anxioase sau anxios-depresive ce acompaniază
această perioadă (anxiolitice – alprazolam, medazepam; antidepresive, inhibitori
selectivi ai recaptării de serotonină); se mai pot folosi și Gabapentina – antiepileptic în
doze de 3X 300 mg/zi, Veralipride – antagonist dopaminergic.

201
  medicaţia hormonală (terapie hormonală de substituţie - HRT).
Progestativele sunt indicate în perimenopauză, în perioada tulburărilor de ciclu menstrual. Se
administrează timp de 10-12 zile/lună din a 15-a zi a ciclului menstrual. În momentul în care nu mai
apare sângerarea la oprirea tratamentului înseamnă că secreţia de estrogeni este deficitară şi se
indică asocierea estrogenilor naturali. Efecte secundare ale progestativelor: mastodinii, balonări,
greaţă, edeme, anxietate, iritabilitate, stări depresive. Preparate:
 Medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi;
 Didrogesterone – Duphaston 10-20 mg/zi;
 Progesteron natural micronizat - Utrogestan 100 mg/zi.
 Drospirenona, cu efect antiandrogenic și antimineralocorticoid în doze de
0,5-2 mg/zi
Estrogenii naturali se pot administra oral (Estrofem 1-2 mg, Premarin 0,625 mg), transdermal,
implant subcutan (Riselle) sau local vaginal sub formă de creme sau ovule (Ovestin cu 0,5 mg
estriol) în modificările atrofice genito-urinare. Administrarea orală poate fi făcută în asociere cu
progestativ în mod continuu – în cazul în care pacienta nu doreşte să mai aibă menstruaţie sau în
regim ciclic (10-12 zile/lună din cele 28 în care se administrează estrogenii). În cazul femeilor
histerectomizate nu este necesară asocierea progestativului, iar administrarea se poate face şi
transdermal (Climara, Estraderm TTS) având ca beneficiu şuntarea pasajului hepatic cu fixarea
directă a estrogenilor pe celulele ţintă. Efectele secundare ale estrogenilor: mastodinii, greaţă,
disconfort gastric. Dozele echivalente de estrogeni sunt:
 1 mg/zi 17ß-estradiol valerat micronizat PO =
 0,625 mg/zi estrogeni conjugaţi PO =
 5-10 μg etinil estradiol PO =
 50 μg 17ß-estradiol valerat administrat transdermal.
Preparatele noi conțin doze reduse de estrogeni. Exemple de combinaţii estro-progestative: ciclice -
Trisequens, continuu - Femoston conti, transdermal – Estracomb.
Tratamentul de substituţie cu estrogeni sau estro-progestative a reprezentat terapia cea mai utilizată
în tratamentul osteoporozei mai multe decenii. Estrogenii influenţează atât metabolismul osos, cât şi
cel al calciului, osteoblastele şi osteoclastele conţinând receptori pentru estrogeni. Estrogenii scad
turn-over-ul osos (îl menţin la nivelul de premenopauză) şi menţin relaţia optimă dintre formarea şi
resorbţia osoasă. Ei menţin balanţa de calciu prin efectul exercitat asupra metabolismului calciului
extrascheletal: cresc absorbţia intestinală de calciu probabil prin creşterea sensibilităţii intestinale la
acţiunea vitaminei D, cresc reabsorbţia tubulară la nivel renal a calciului. Administrarea HRT în
menopauză previne pierderea de masă osoasă. Alte efecte benefice în menopauză a HRT sunt:
reducerea valurilor de căldură, a incidenţei infecţiilor urinare, scăderea riscului de cancer de colon,
prevenirea dislipidemiei şi aterosclerozei cu posibila prevenire a apariţiei bolilor cardiovasculare.
Efectele favorabile ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular se pot obţine numai dacă
tratamentul se iniţiază imediat după menopauză, între 50-55 ani, când endoteliul vascular este încă
intact şi nu prezintă plăci de aterom (în cadrul ferestrei de oportunitate); datele clinice însă sunt
contradictorii. În mod cert, tratamentul cu estrogeni este contraindicat la femeile cu peste 10 ani de
menopauză, deoarece cresc riscul de complicaţii tromboembolice prin mobilizarea plăcii de aterom.
HRT nu se mai folosește în prevenția primară sau secundară a afecțiunilor cardiovasculare !!
HRT s-a asociat cu apariția unor complicaţii grave care au fost demonstrate într-o serie de studii
internaţionale vaste (WHI, lansat în 1991), pe zeci de mii de femei în postmenopauză, studii care au
fost întrerupte mai devreme datorită acestor complicaţii. Dintre ele se numără:
- agravarea afecţiunilor cardiovasculare (coronare),
- complicaţii trombo-embolice cu accidente vasculare,
- creşterea riscului de cancer mamar,
- creşterea riscului de cancer endometrial .
Contraindicaţiile HRT:
- afecţiunile cardiovasculare coronariene, HTA,
202
 - hemoragiile genitale de etiologie necunoscută, hiperplazia endometrială,
- cancerul mamar, antecedentele heredocolaterale de carcinom mamar,
- afecţiuni vasculare periferice (varice, tromboflebite),
- boli hepatice active,
- orice tip de cancer estrogeno-dependent.
Tratamentul cu estrogeni sau estroprogestative se indică numai după o evaluare clinică şi paraclinică
amănunţită a pacientei (examen ginecologic, mamografie, ecografie mamară, examen angiologic
etc., iar în timpul tratamentului se impun controale periodice amănunţite de cel puţin 2 ori pe an.
Durata tratamentului trebuie să fie scurtă (6 luni – 1 an). Singurele indicații la ora actuală sunt:
tulburările de ciclu menstrual din perimenopauză, tulburările vasomotorii severe şi cele de tip
atrofic genito-urinar.
Alte preparate folosite în menopauză :
 Tibolone 2,5 mg/zi – steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice și
progesteronice, diminuează bufeurile, cefaleea, reduce insomniile, uscăciunea
mucoaselor și crește libidoul, dar și riscul de AVC.
 Fitoestrogenii – de origine vegetală (soia, legume sau cereale) de tip izoflavone
sau lignani, având structură asemănătoare estrogenilor, cu efect agonist sau
antagonist asupra receptorului estrogenic. Se folosesc ca suplimente alimentare.

203
 OBEZITATEA

Țesutul adipos, organ endocrin

Ţesutul adipos este considerat un veritabil organ endocrin. Adipocitul secretă şi exprimă un număr
impresionant de hormoni, factori peptidici şi non peptidici care intervin în reglarea masei adipoase.
Dintre aceștia descriem:
 Leptina - codificată de gena ob - este o proteină sintetizată şi secretată atât în adipocitul
alb, cât şi în cel brun. În cantităţi mici se secretă şi în muşchiul scheletic, glandele fundice
gastrice şi placentă. Se comportă ca un hormon al saţietăţii acţionând în reglarea apetitului,
printr-un retrocontrol asupra receptorilor situaţi la nivelul neuronilor din hipotalamus,
scăzând aportul alimentar şi crescând consumul energetic. Leptina creşte în
supraalimentare (la obezi) şi scade în post, în paralel cu insulina. Este mai crescută la
femei decât la bărbaţi. Există interacţiuni complexe între leptină şi insulină, iar în obezitate
este implicată în inducerea insulinorezistenţei. Pe lângă rolul în reglarea balanţei
energetice, leptina mai este implicată în diferenţierea celulelor hematopoietice, reglarea
funcţiei imune, iniţierea dezvoltării pubertare, menţinerea funcţiei reproductive, reglarea
procesului de creştere.
 Rezistina - implicată în insulinorezistenţă şi apariţia diabetului zaharat de tip2.
 Adiponectina - are nivele reduse în obezitate. Îmbunătățește sensibilitatea la insulină,
oxidarea lipidelor și are efecte protective vasculare.
 Citokine - TNF, IL-6 - induc rezistenţă la insulină.
 Factori protrombotici - PAI I (plasminogen activator inhibitor I)
 Estrogeni - explică în parte hiperestrogenismul la femeile obeze cu consecinţele sale.
Metabolismul ţesutului adipos este reprezentat de două căi metabolice majore: lipogeneza şi
lipoliza. Lipogeneza este procesul prin care se stochează lipidele (trigliceridele). Surplusul de lipide
ingerate se stochează în adipocite; o parte din lipidele depozitate provin şi din glucidele şi proteinele
alimentare care au fost convertite în lipide. În cadrul metabolismului lipidic, insulina este principalul
hormon lipogenetic ca urmare a stimulării activităţii şi a sintezei lipoproteinlipazei (LPL), cât şi prin
stimularea utilizării glucozei pentru lipogeneză. Lipoliza este procesul prin care lipidele sunt eliberate
din țesutul adipos şi constă în hidroliza trigliceridelor stocate pentru a elibera acizii graşi neesterificaţi
în circulaţie. Enzima cheie a lipolizei este lipaza intracelulară hormonsensibilă. Catecolaminele sunt
agenţi lipolitici esenţiali la om. Alţi hormoni lipolitici sunt: GH, ACTH, TSH, hormonii tiroidieni, PTH,
glucagon, glucocorticoizii. Testosteronul stimulează lipoliza prin creşterea numărului receptorilor β-
adrenergici.
Reglarea greutăţii corporale
Centrii nervoşi implicaţi în reglarea balanţei energetice au fost descrişi clasic la nivelul
hipotalamusului. Ingestia de hrană este controlată de centrul saţietăţii aflat în hipotalamusul
ventromedial şi de centrul foamei din hipotalamusul lateral. Nucleii hipotalamusului lateral potenţează
reflexele alimentare şi funcţiile motorii legate de comportamentul alimentar. În homeostazia
nutriţională intervin şi alţi nuclei cerebrali: nucleii paraventriculari şi dorsomediali, care controlează
aportul nutrienţilor şi metabolizarea lor; nucleii arcuaţi şi suprachiasmatici (controlează ritmul
circadian al proceselor fiziologice şi comportamentale). Aceşti nuclei sunt în legătură cu cortexul
cerebral, iar activitatea lor este modulată de un sistem complex de substanţe orexigene şi
anorexigene:
Substanţele orexigene (stimulează apetitul) cele mai importante sunt:
 neuropeptidul Y (NPY) este cel mai puternic orexigen; secretat de nucleul arcuat, ajunge
prin axoni în nucleul paraventricular unde îşi exercită acţiunea de stimulare a aportului
alimentar;
 MCH (Melanin Concentrating Hormone) se produce în hipotalamusul lateral şi are acţiune
puternic orexigenă;
204
  peptidul omolog proteinei agouti (agouti-related peptide, AGRP), acţionează ca şi NPY,
antagonizând efectul anorexigen al -MSH-ului la nivelul receptorilor melanocortinici
centrali MC4-R;
 endocanabinoidele și peptidele opioide endogene;
 orexinele (de la cuvântul grecesc orexis= apetit): orexina A şi B; sunt sintetizate în
hipotalamusul lateral şi acţionează local;
 Ghrelina - polipeptid secretat de celulele epiteliale ale stomacului şi prima porţiune a
intestinului subţire, dar în cantităţi mai mici în placentă, rinichi, hipofiză şi hipotalamus.
Reglează secreţia, respectiv eliberarea de GH. Între ghrelină şi alte neuropeptide
hipotalamice cu rol de stimulare a aportului alimentar (NPY, AGRP, MCH) şi leptină există
multiple interrelaţii funcţionale. Creşte în inaniţie și scade după alimentare. Foamea,
dietele de slăbire determină creşterea valorilor ghrelinei datorită ingestiei reduse de
alimente.
Substanţele anorexigene (inhibă apetitul):
 leptina și sistemul melanocortinei. Leptina - nivelul său creşte în obezitate, dar în timp
apare fenomenul de ,,down-regulation” (rezistenţă funcţională la leptină) şi astfel dispare
efectul de inhibare asupra apetitului. Leptina acţionează la nivelul nucleului arcuat prin
inhibarea eliberării neuronale de NPY/AGRP, dar și prin intensificarea secreției de POMC.
Din POMC se va scinda -MSH care se leagă de receptorii MC4-R de la nivelul nucleului
PVN cu efect de net de inhibare a ingestiei de alimente;
 peptidul PYY - eliberat postprandial din ileon și colon - are acțiune anorexigenă de durată
scurtă;
 CART – cocaine and amfetamine regulated transcript;
 colecistokinina, CCK – produsă în tractul gasto-intestinal ca răspuns la ingestia de
alimente, stimulează secreția enzimelor pancreatice, inhibă motilitatea gastrică și scade
ingestia de alimente;
 GLP1 (glucagon-like peptide-1) și agoniştii săi. GLP-1, are un timp de ½ foarte scurt (2
minute), fiind degradat de dipeptidil peptidaza-4. Crește secreția de insulină dependent de
glicemie și scade aportul de alimente.
Etiopatogenia obezității
Obezitatea este definită printr-un exces de ţesut adipos, asociat cu creşterea morbidităţii şi
mortalităţii. Deși creșterea greutății corporale pare a fi echivalentă cu obezitatea nu întotdeuna este
valabil – indivizii cu masă musculară în exces pot fi supraponderali, fără a avea exces de adipozitate.
Obezitatea este o afecţiune metabolică datorată unui dezechilibru energetic cu predominanţa
lipogenezei și reprezintă o problemă majoră de sănătate a lumii moderne, afectând sute de milioane
de oameni, fiind considerată de OMS o adevărată epidemie.
Incidenţa obezităţii și excesului ponderal este în creştere, sunt prezente la peste 30% din
populaţia țărilor industrializate, cu o predominanţă la sexul feminin. Este mai frecventă cu creşterea în
vârstă, dar se constată o creştere a incidenţei şi la copil. Indiferent de variaţiile statistice creşterea
prevalenţei obezităţii în ultimele decenii la toate vârstele şi la ambele sexe este o realitate. România
se află pe locul al treilea în Europa în ceea ce priveşte incidenţa obezităţii conform IOTF
(International Obesity Task Force).
Raportul OMS din 1998 la indicaţia unui grup de experţi NIH (National Institute of Health) propune
o clasificare a obezităţii bazată pe valoarea indicelui de masă corporală (IMC) sau body mass index
(BMI). Formula de calcul a IMC este:
IMC(BMI) = Greutatea corporală (kg)/înălţime2 (m2).

Clasificare IMC (kg/m 2)

Subponderal <18,5

205
 Normoponderal 18,5-24,9
Supraponderal 25,0-29,9
Obezitate clasa I 30,0-34,9
Obezitate clasa II 35,0-39,9
Obezitate clasa III 40

Tabel nr.1 Clasificarea obezității în funcție de IMC

În practică sunt folosite şi alte modele de clasificare a obezităţii, după:

 vârsta debutului: a copilului, adolescentului, adultului, gestaţională.
 distribuţia ţesutului adipos:
o centrală, viscero-abdominală sau androidă,
o periferică, gluteal-femurală sau ginoidă.
Se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei), măsurată la nivelul ombilicului. Indică obezitatea
androidă la femei dacă este ≥88 cm, iar la bărbaţi ≥102 cm.
 mecanismul patogenetic:
o de aport, “simplă” sau primară,
o metabolic-endocrină sau secundară.
Factorii favorizanţi ai obezității:
1. Factorii genetici. Importanţa lor rezidă din agregarea familială a cazurilor cu obezitate. Există
afecțiuni monogenice care duc la obezitate, unele asociate cu trăsături dismorfice (S. Prader-
Wili, S. Bardet-Biedl etc.) cele mai multe fiind datorate mutațiilor în gene ale sistemului leptină-
melanocortina (POMC, MC4-R, leptina și receptorul său). Totuși, obezitatea apare în cele mai
multe cazuri datorită unor alterări subtile ale interacţiunilor dintre factorii genetici şi cei de
mediu (determinism multifactorial). Heritabilitatea variază între 0,6 și 0,9. Cele mai noi studii
populaționale de tip ”whole-genome scan” identifică anumite polimorfisme frecvente în
populație ca fiind asociate cu un risc crescut de obezitate: un SNP (polimorfism
mononucleotidic) din apropierea genei INSIG2 (insulin-induced gene 2) evidențiat la 10% din
populație, o variantă a genei FTO (fat mass and obesity associated) poate explica 22% din
apariția obezității comune, conform unui studiu. Mutații în gena MC4-R (melanocortin-4
receptor), în forma heterozigotă, în gena receptorului β 3-adrenergic sau PPARy2 (Peroxisome-
proliferator-activated receptor), un factor de transcripţie nuclear având un rol cheie în
diferenţierea adipocitelor, sunt alte exemple ale unor gene implicate în obezitatea simplă.
2. Factori sociali şi de mediu. Excesul de alimente bogate în glucide şi lipide, obiceiuri
alimentare, disponibilitate faţă de hrană, influenţe familiale, culturale şi urbanizarea. Alţi factori:
întreruperea bruscă a fumatului şi absenţa unei diete corespunzătoare, sedentarism, inclusiv
cel forţat (imobilizare prelungită în cadrul unor boli), întreruperea bruscă a sportului sau a unor
activităţii fizice, deprivarea de somn.
3. Perioade critice fiziologice: pubertate, sarcină, menopauză.
4. Factorii psihogeni și nervoşi, precum sindromul "binge eating" (afecțiune psihiatrică
caracterizată de excese alimentare necontrolate, apărute mai ales seara) sau episoadele
nocturne de alimentare.
5. Factori medicamentoşi. Unele medicamente administrate pe o perioadă mai lungă de timp
determină obezitate. Dintre acestea fac parte următoarele: anticoncepţionale, antidepresive
(amitriptilina, doxepin, litiu, imipramina), antipsihotice (clorpromazina, risperidona, clozapina),
antiepileptice (carbamazepina, valproat), steroizi (glucocorticoizi, estrogeni), antagonişti
adrenergici (de tip α 1 şi β2), antagonişti serotoninergici (ciproheptadina), insulina,
tiazolidindione (administrate inadecvat). Mecanismele prin care produc obezitate sunt cele de
stimulare ale apetitului.

206
 6. Factori metabolici şi endocrini.
 Hipotiroidismul - împăstarea tegumentelor cu mucopolizaharide, retenţia hidrică secundară
crează falsa impresie de obezitate.
 Insulinomul – se însoțește de creșterea apetitului din cauza hipoglicemiei. Hiperinsulinismul
și aportul exagerat de alimente promovează acumularea grăsimilor.
 Hipercorticismul determină de fapt o redistribuire a paniculului adipos şi un câştig de
greutate moderat. Cortizolul în exces favorizează hipertrofia adipocitelor din regiunea facio-
tronculară şi redistribuţia adipoasă, la care se adaugă o distrucţie proteică musculară care
accentuează aspectul de obezitate. Activitatea LPL este mai intensă sub acţiunea
cortizolului în ţesutul visceral decât în cel subcutanat, atât la femei, cât şi la bărbat. De
regulă, obezităţile obişnuite sunt însoţite de un grad moderat de hipercorticism.
 Afecțiunile hipotalamice – traumatisme, tumori, inflamații se însoţesc adeseori de obezitate
datorită afectării centrilor de control ai foamei, sațietății și consumului energetic.
 Hipogonadismul se însoţeşte adeseori de obezitate; creşterea în greutate apare după
pubertate, exceptând unele sindroame bine constituite, la care obezitatea apare prematur
în copilărie. La ambele sexe dezvoltarea paniculului adipos este dominantă pe zonele
preferenţiale ale adipozităţii feminine: obezitatea ginoidă.
 Sindromul ovarelor polichistice asociază obezitatea cu caracteristici androide. Este o
obezitate fermă fără cute, asociind semne şi simptome ale virilismului ovarian.
 GH şi IGF-1: deficitul de GH la adult se însoțește de obezitate cu dispoziție viscerală.

Manifestări clinice
Identificarea persoanelor cu obezitate se face prin calcularea indicelui de masă corporală (IMC).
Pentru determinarea tipului de obezitate se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei) sau raportul
talie/şold (WHR, waist-hip ratio) = circumferinţa abdominală la nivelul ombilicului (cm)/circumferinţa
şoldului la nivelul trohanterelor mari (cm). La femeie peste 0,9 şi la bărbat peste 1 denotă
obezitate de tip android (central).

Explorări paraclinice și de laborator

Investigaţii de laborator: hormonale (TSH, fT4, cortizol plasmatic etc), biochimice (cele necesare
diagnosticului de sindrom metabolic), EKG, polisomnografie, uricemie, teste genetice, alte examene
de specialitate și investigaţii complementare pe aparate şi sisteme pentru determinarea complicaţiilor.
Există tehnici noi de măsurare a distribuţiei ţesutului adipos şi compoziţiei corporale:
absorbţiometria duală cu raze X (DEXA), computer tomografia (CT) şi rezonanţa magnetică nucleară
(RMN) pot stabili (măsura) compoziţia în masă grasă totală a corpului şi pe segmente (măsoară
distribuţia grăsimii), dar sunt metode costisitoare. Impedanţa bioelectrică estimează procentual (%)
masa grasă.

Evoluție, complicații și prognostic

Obezitatea are efecte adverse majore asupra sănătății unui individ, fiind responsabilă de
creșterea mortalității în special de cauză cardiovasculară. Comorbidităţile și complicaţiile induse de
obezitate depind de mărimea depunerii de ţesut adipos şi de topografia acestuia. Obezitatea
androidă este cea mai sugestivă în acest sens. Complicații frecvente:
 Diabetul zaharat tip II este cea mai obişnuită complicaţie. Factorii genetici au un rol important.
Contribuie la apariţia DZ: creşterea necesarului se insulină, creşterea rezistenţei la insulină,
scăderea transportului de glucoză stimulată de insulină în adipocite şi muşchi.
 Boala cardio-vasculară. Factorii de risc sunt: DZ tip II, creşterea vâscozităţii sângelui,
dislipidemia incluzând şi stresul oxidativ. Apare hipertrofia ventriculară până la insuficienţă
cardiacă, afectarea coronarelor, fibrilația atrială. Factorii proinflamatori cu scăderea formării
207
 oxidului nitric și disfuncţia endotelială consecutivă duc în final la formarea plăcii de aterom.
HTA este frecventă mai ales în obezitatea androidă, având mecanisme multiple:
hiperinsulinemia, secreţia în adipocit de substanţe implicate în mecanismele HTA.
 Afecțiuni trombembolice și cerebrovasculare – cu determinism similar bolii cardio-vasculare.
 Sindromul metabolic. Apare la pacienţii cu obezitate şi la cei cu exces ponderal, dar cu
distribuţie abdominală. Criteriile de diagnostic propuse în 2004 de International Diabetes
Federation (IDF) sunt prezentate în tabelul 2.

circumferinţa abdominală crescută ≥ 80 cm la femei

≥ 94 cm la bărbaţi la europeni
Plus oricare 2 criterii:
- Trigliceride crescute ≥ 150mg/dl sau tratament medicamentos
- HDL-colesterol scăzut < 50mg/dl la femei și < 40mg/dl la bărbaţi sau tratament
- TA crescută ≥130mmHg TA sistolica; ≥ 85mmHg diastolica sau tratament
- Glicemie a jeun crescută ≥ 100mg/dl sau tratament hipoglicemiant

Tabel nr. 2 Criteriile de diagnostic în sindromul metabolic.

 Calculii biliari, steatoza hepatică, pancreatita sunt frecvente,

 Apneea obstructivă de somn este întâlnită mai ales la pacienţii cu obezitate morbidă.
Consecutiv apar somnolenţa diurnă, scăderea performanţelor cognitive. Forma severă,
sindromul Pickwick reprezintă o urgenţă medicală având evoluţie nefavorabilă.
 Boala canceroasă. Femeile au o rată crescută a cancerului mamar și endometrial (cancere
estrogen-dependente). La bărbaţi apare mai frecvent cancerul de prostată şi la ambele sexe,
adenocarcinom esofagian, cancer colo-rectal, cancerul pancreatic.
 Alte complicații: boala varicoasă, artroze, hipertensiunea intracraniană, boli psihice, infertilitate.

Tratament
Obezitatea este o boală cronică şi necesită un tratament cronic. În cea endocrină pe lângă dietă
este necesar tratamentul etiopatogenic al bolii de bază. Managementul obezităţii se face în funcţie de
valoarea IMC-ului şi a comorbidităţilor. Tratamentul medicamentos se contraindică în sarcină şi în
lactaţie, la persoane vârstnice şi în stări patologice severe.
Modalităţile terapeutice sunt: activitatea fizică, regim dietetic, terapia comportamentală,
tratamentul medicamentos (farmacologic) şi chirurgical.
Activitatea fizică îmbunătăţeşte condiţia fizică a organismului şi tonusul psihic, creşte
sensibilitatea la insulină, îmbunătăţeşte funcţia cardiorespiratorie, scade colesterolul total, creşte
osteogeneza. Pentru prevenirea afecțiunilor cardiovasculare se indică efort fizic de intensitate
moderată, minimum 150 minute/săptămână. Un nivel crescut de activitate fizică (peste 300 de
minute/săptămână) se recomandă în scopul pierderii în greutate.
Regimul dietetic se referă la o dietă hipocalorică. Se recomandă ca aportul zilnic din totalul caloric
să fie repartizat astel:
 proteine 10-35%,
 carbohidrați 45-65%,
 lipide 20-35%.
Se preferă lactatele, brânzeturile, cărnuri fără grăsimi (vită, peşte, pasăre). Se recomandă mese
fracţionate, cantitativ reduse, consum ridicat de fibre vegetale, fructe, cu evitarea celor cu conţinut
crescut în zaharuri. Se evită grăsimile de origine animală, de asemenea dulciurile în special cele
rapid absorbabile ca: zahăr, miere, ciocolată, gemuri. Nu se recomandă diete cu 0 calorii sau diete
foarte hipocalorice (VLCD, < 800 calorii/zi), decât sub strictă supraveghere medicală, deoarece pot
208
duce la complicaţii severe cardiace, malabsorbtive, psihice. Se preferă diete de 1000 - 1200 calorii/zi,
care se ,,prescriu” individualizat. Dietele pot fi hipoglucidice și hiperproteice, însă cel mai important
aspect este aderența susținută la o dietă. Cei cu exces ponderal sau obezitate gradul I sunt sfătuiți,
într-o primă etapă, să reducă cu 500 de calorii aportul zilnic.
Terapia comportamentală a obezităţii - există mai multe strategii de schimbare a
comportamentului alimentar, menținerea dietei și stimulare a activității fizice.
Tratamentul medicamentos al obezităţii
Se indică la pacienţi cu un IMC de cel puţin 30 kg/m 2, pacienţi supraponderali cu comorbidităţi. Se
recomandă:
 dacă după 6 luni de efort fizic şi dietă nu s-au obţinut rezultate,
 pe o perioadă scurtă de timp, având un rol adjuvant,
 asocierea cu schimbarea stilului de viaţă.
Dacă după 3 luni de tratament medicamentos nu se obţine o scădere ponderală de cel puţin 5%,
se va renunţa.
În practică au existat sau există mai multe tipuri de medicamente: amfetaminele,
simpaticomimeticele (fentermina), stimulează eliberarea sau inhibă recaptarea NA. Agoniştii
serotoninergici (de exemplu dexfenfluramina) acționează prin stimularea descărcării de serotonină.
Din aceeaşi clasă se poate folosi Fluoxetina (Prozac), un anorexigen recomandat la obezii cu
depresie şi comportament compulsiv, care inhibă recaptarea serotoninei. Sibutramina (Reductil,
Lindaxa, Minimacin) blochează recaptarea de serotonină şi noradrenalină și reduce pofta de mâncare
prin acţiune centrală hipotalamică. Doza este de 10-20 mg/zi. Reacții adverse: uscăciunea gurii,
constipație, cefalee, creșterea TA.
În ţara noastră Agenţia Naţională a Medicamentului a aprobat pentru tratamentul obezităţii numai
Orlistatul (Xenical, Alli). Mecanism de acţiune: blochează lipaza la nivel intestinal şi prin aceasta,
absorbţia sistemică de grăsimi (până la o treime din grăsimile ingerate). Grăsimile neabsorbite se
elimină prin fecale. Nu ameliorează senzaţia de foame. Efecte adverse: scăderea aportului de
vitamine liposolubile, disconfort gastro-intestinal. Se recomandă prudenţă la cei cu boli intestinale.
Doza eficientă recomandată este de 3X60-120 mg/zi, înainte cu 30 de minute de mesele principale.
Alte medicamente:
o Metforminul - se foloseşte în terapia diabetului zaharat; face parte din grupa
biguanidelor, scade apetitul şi greutatea corporală;
o Leptina în doze suprafiziologice, având în vedere că în obezitate există o rezistență
la leptină; este cu adevărat benefic numai în deficitul genetic determinat de leptină
(foarte rare cazuri);
o Bupropion - utilizat în patologia psihiatrică, ca antidepresiv, acționează prin
modularea activității noradrenalinei;
o Rimonabant este reprezentantul unei noi clase de medicamente. Este un inhibitor
selectiv al receptorilor endocanabinoizi tip 1. Aceşti receptori se află la nivelul
adipocitelor și celulelor cerebrale; influenţează pofta de mâncare, dependenţa de
tutun, metabolismele lipidic şi glucidic. Prin blocarea receptorilor cerebrali pacienţii
pot renunţa la fumat şi pot respecta dieta cu conţinut redus de calorii. Reacțiile
adverse psihiatrice (s-a raportat chiar tendință la suicid) îi limitează însă utilitatea.
o agoniștii GLP-1 (exenatide, liraglutide) folosiți în tratamentul diabetului zaharat
determină o scădere modestă a greutății corporale.

Tratamentul chirurgical al obezităţii

1. Chirurgia bariatrică - necesită echipe specializate în domeniu. Se folosesc metode:
o de reducere a capacităţii gastrice (gastroplastia, gastrobanda rigidă sau gonflabilă)
o de diminuare a absorbţiei intestinale (bypass-ul bilio-intestinal, bypass-ul jejuno-ileal).

209
 o mixte, restrictive și malabsortive (bypass-ul gastric Roux-en-Y) - cea mai folosită
tehnică la ora actuală. Se poate efectua prin chirurgie clasică sau laparoscopic.
Indicaţiile tratamentului chirurgical: obezitate gradul III sau morbidă (IMC ≥40kg/m 2), risc
acceptabil chirurgical, eşecul pierderii în greutate prin terapie conservatoare aplicat cel puţin un an,
pacient cooperant. Unele ghiduri recomandă chirugie bariatrică și la pacienții cu BMI ≥35 kg/m 2 în
prezenţa complicaţiilor medicale care se pot ameliora prin reducerea greutăţii corporale: diabet,
artroză, cardiomiopatie, apnee de somn. Contraindicaţii: sindrom psihotic sau depresiv major netratat,
pacient necooperant, dependenţa de droguri şi alcool, risc operator inacceptabil prin boli asociate
grave (cardiopatie, coagulopatie), bulimie nervoasă.
Efecte secundare ale intervenţiilor de tip bypass sunt: insuficienţa hepatică, tulburări hidro-
electrolitice, creşterea absorbţiei de oxalat şi frecvent calculi renali, colelitiază, dificultăţi în absorbţia
unor medicamente şi vitamine liposolubile.
2. Alte intervenţii chirurgicale (chirurgia plastică) - dermolipectomia asociată cu liposucţia.
Depozitele adipoase se refac rapid deoarece intervin o serie de factori (IGF-1, TGF-β, TNF-α,
leptina, rezistina etc.) implicaţi în modularea adipogenezei.
Terapii alternative în obezitate: acupunctura, presopunctura, hipnoza, yoga, homeoterapia terapia
cu Crom și efedrină vegetală (ceaiuri) nu beneficiază de suficiente dovezi pentru a fi indicate. Ultima
datorită impuritățiilor poate fi chiar periculoasă.
Menţinerea noii greutăţi se realizează prin menţinerea unui deficit caloric zilnic, intensificarea
activităţii fizice, continuarea terapiei comportamentale în cadrul educaţiei specifice şi tratamentul
medicamentos când este indicat.
Riscurile şi efectele secundare ale tratamentului obezității sunt: fluctuaţii ale greutăţii urmate de
creşterea masei grase şi risc crescut de deces de cauză cardiacă, litiaza biliară, osteoporoză,
inducerea depresiei şi a tulburărilor de comportament alimentar, insuccese chirurgicale.

210