c10-11 Ciclul Celular

[Type the document title]
CICLUL CELULAR. SEMNALE CARE CONTROLEAZA CICLUL

CELULAR. MECANISME MOLECULARE DE REGLARE.
Ciclul celular cuprinde patru procese:
-cresterea volumului celular
-replicarea ADN
-distributia cromozomilor duplicati la celulele fiice
-diviziunea celulara
Fazele ciclului celular
Celulele umane in cultura se divid o data la 24 h, ciclul celular avand 2 etape:

interfaza si mitoza. Mitoza (diviziunea nucleului) consta in separarea cromozomilor si se
incheie cu separarea citoplasmei (citokineza). Mitoza si citokineza dureaza numai 1 ora,
astfel incat, interfaza- perioada dintre mitoze-ocupa 95% din ciclul celular.
Celula creste cu o viteza constanta in timpul interfazei, astfel incat majoritatea

celulelor isi dubleaza dimensiunile intre două mitoze succesive. Sinteza ADN are loc numai
intr-o anumita etapă a interfazei (fazaS). Ciclul celular este impartit in 4 etape:
1- faza M= mitoza (urmata de citokineza)
2- faza G1 (gap1) corespunde intervalului de repaus (gap1) dintre mitoza si initierea

replicarii ADN. In timpul fazei G1 celula este metabolic activa, creste continuu, dar nu-si
replica ADN-ul.
3-faza S (de sinteza)- in care se desfășoaraă replicarea ADN.
4-faza G2 (gap 2) in care celula continua sa creasca si sa sintetizeze proteinele

pregatindu-se pentru mitoza.
1
Pentru celula umana cu proliferare rapida, intr-un ciclu de 24 de ore, faza G1 dureaza
11 ore, faza S -8ore, faza G2-4ore, faza M-1ora.
Ciclurile mai scurte de aproximativ 30 minute se intalnesc la celulele embrionare, la

scurt timp dupa fertilizarea oului. Aceste celule embrionare nu cresc, dar se divid rapid in
celule mai mici. Deci ciclurile embrionare nu au fazele G1 și G2, iar replicarea ADN se face
foarte rapid astfel incât fazele S foarte scurte alternează cu fazele M (Alberts, 1998).
Spre deosebire de proliferarea rapida a celulelor embrionare, unele celule animale de

la organismele adulte nu se mai divid deloc (neuronii), si multe alte celule se divid ocazional
pentru a înlocui celulele care se pierd prin ranire sau moarte. Astfel fibroblastele din piele,
celule din plamani, ficat, rinichi intră intr-un stadiu de repaus al ciclului celular numit G0 in
care raman metabolic active, dar nu mai prolifereaza decat daca sunt stimulate de semnale
extracelulare, care le scot din G0 și le trec in G1.
2
SEMNALELE CARE CONTROLEAZA CICLUL CELULAR
Succesiunea fazelor ciclului celular este determinata de existenta unor mecanisme de

control reglate prin semnale din mediul extracelular (cum ar fi factorii de crestere) sau printr-
o serie de procese celulare coordonate (cum sunt cresterea celulara, replicarea ADN și
mitoza).
Primul punct de control al ciclului celular este situat la sfarsitul fazei G1 si el decide
trecerea din faza G1 in faza S. Acest punct reglator (START) a fost definit prima oara pe
baza cercetarilor efectuate pentru înmugurirea drojdiei Saccharomyces cerevisiae. După ce
au trecut de START celulele intră în faza S și se divid.
Spre deosebire de celule de drojdie, la celulele umane faza START este denumita si
faza de restrictie. Celulele care nu depasesc acest punct de restrictie intră într-un stadiu de
repaus al ciclului celular G0 in care cresterea inceteaza, iar sinteza proteinelor se reduce.
Uneori ciclul celular mai prezinta un punct de restricție situat la tranziția între faza G2
și faza M. La organismele animale un astfel de punct de control este întalnit la ovocite.
Astfel ovocitele vertebratelor pot rămâne blocate în G2 perioade foarte lungi de timp până
când stimularea hormonală permite trecerea în faza M.
PUNCTE DE CONTROL ALE CICLULUI CELULAR
Desfășurarea ciclului celular este reglată de factorii de creștere, dar și de succesiunea

în diferite stadii ale ciclului. De exemplu, este foarte important ca celula să nu înceapă
mitoza înainte de terminarea replicării genomului. Această coordonare între diferitele faze ale
3
ciclului celular este dependentă de un sistem de puncte de control și de feedback-uri ce

împiedică intrarea în fazele următoare, înaintea finalizării evenimentelor din faza curentă.
Există câteva puncte de control care au rolul de a împiedica replicarea și transmiterea

la celulel fiice a cromozomilor deteriorați sau incompleți.
1- punctul de control in faza G2-impiedică inițierea mitozei înaintea terminării

replicării ADN. Daca apare o deteriorare a ADN (exp. cauza iradierea) această oprire in G2
oferă posibilitatea reparării leziunilor ADN înainte ca ele să fie transmise celulelor fiice. Nu
se cunosc mecanismele prin care ADN nereplicat sau deteriorat semnalizează oprirea la acest
punct de control.
2- punctul de control din faza G1-permite repararea defectelor ADN inainte de

intrarea in faza S, unde ADN deteriorat ar fi replicat incorect. La mamifere oprirea în
punctul de control G1 este mediată de proteina p53 , care este activată rapid ca răspuns la
prezența unor leziuni la nivelul ADN.
Gena care codifică p53 este frecvent mutantă în celulele canceroase. Mutațiile genei
p53 împiedică oprirea ciclului în G1 ca răspuns la lezarea ADN, astfel încât acest ADN va fi
transmis la celulele fiice fără să mai fie reparat. Acestă transmitere a ADN lezat are ca
rezultat creșterea frecvenței mutațiilor și a instabilității generale a genomului precum și
apariția cancerului.
3- punctul de control de la sfârșitul mitozei- acesta supraveghează alinierea

cromozomilor în fusul mitotic asigurând distribuția exactă a unui set complet de cromozomi
la celulele fiice.
MECANISMELE MOLECULARE DE REGLARE A CICLULUI CELULAR
Un factor care actionează ca reglator general al tranziției de la G2 la M este denumit

factorul promotor al maturării (MPF=maturation promoting factor), a fost identificat in
citoplasma ovocitelor stimulate hormonal.
Un alt tip de reglator este cel al proteinelor tip cicline. Aceste proteine au fost
identificate in citoplasma celulelor, fiind acumulate in interfaza și degradate spre sfârșitul
fiecărei mitoze. Aceste proteine sunt de mai multe tipuri (ciclina A și ciclina B și
4
funcționează ca inductori ai mitozei, acumularea și distrugerea lor controlând intrarea și

ieșirea din faza M).
MPF este alcătuit din două subunități: Cdc2 și ciclina B. Ciclina B este o subunitate
reglatoare necesara pentru activitatea catalitica a protein kinazei Cdc2, confirmand ipoteza
ca activitatea MPF este controlată prin acumularea si degradarea ciclinei B in timpul derularii
ciclului celular.
Etapele formarii moleculelor reglatoare
Etapele ciclului celular Formare reglatori

Faza S Sinteza ciclinei B
Faza S si G2 Ciclina B formeaza complexe cu Cdc2
A- Kinaza Cdc2 este activata
Cdc2 este fosforilata pe treonina 161
B- Kinaza Cdc 2 este inhibata
Cdc2 este dublu fosforilata pe treonina
14 și tirozina 15
G2 Mitoza Activarea complexuluiCdc2/ciclina B ca

urmare a defosforilarii treoninei 14 si
tirozinei 15 de catre o fosfataza proteica
numita Cdc25.
Activarea Cdc2 declansează degradarea
5
ciclinei B, care are loc prin proteoliza

mediata de ubiquitina.
Iesirea celulei din mitoza Degradarea ciclinei B duce la inactivarea

Cdc2
Citokineza PIP 2 (fosfatidilinozitol 4,5-difosfat)
reglează formarea actinei si controlul
formarii inelului contractil ce va separa cele
2 celule fiice
Activarea calmodulinei ai /sau protein

kinazei C poate de asemenea, asigura
feedback-ul pentru efectorii PIP 2 si reglarea
GTP-aza pentru reglarea polimerizării actinei
Vezi curs semnalizare –ion Ca ca mediator
FACTORII DE CRESTERE ȘI CICLINELE D
6
Căile de semnalizare intracelulară situate în aval de receptorii pentru factorii de

creștere au un rol important în reglarea mecanismelor moleculare care permit desfășurarea
ciclului celular.
Astfel, sinteza ciclinei de tip D este indusă ca răspuns la stimularea prin factorii de
creștere . Ciclinele de tip D sunt sintetizate atât timp cât factorii de creștere sunt prezenți.
Atat timp cât factorii de creștere sunt prezenți in G1, complexele Cdk4/ciclina D
permit celulelor să depășească punctul de restricție. Daca acest lucru nu are loc atunci vor
intra in faza G0.
Cdk=cyclin-dependent kinases
Deoarece ciclina D este o ținta pentru semnalizarea prin factorii de creștere este de
așteptat ca deficiențele care apar în controlul sintezei ciclinei D să contribuie la dereglarea
mecanismelor de control al proliferării celulelor, care devin astfel canceroase.
De exemplu, mutațiile care determină expresia continuă necontrolată a ciclinei D,

contribuie la apariția mai multor cancere umane cum ar fi: limfoamele, cancerele de sân. De
asemenea, mutațiile care inactivează inhibitorii Cdk (de exemplu p16) ce se leagă la
complexele Cdk/ciclina D sunt frecvente în celulele umane canceroase.
Legătura dintre ciclina D, controlul creșterii și cancer este evidențiată de proteina Rb

(retinoblastoma ) care este produsul unei gene tumorosupresoare, a cărei inactivare duce la
dezvoltarea tumorii.
În timp ce proteinele oncogene cum ar fi Ras și ciclina D determina proliferarea

celulară, proteinele codificate de genele tumorosupresoare acționează ca frâne care încetinesc
desfășurarea ciclului celular.
Alte tipuri de reglatori ai ciclului celular codificati de genele tumorosupresoare sunt

inhibitorii Cdk, care se leagă de complexele CDK/ciclina D și proteina reglatoare a creșterii
p53.
Rb are un rol cheie în cuplarea mecanismelor ciclului celular cu expresia genelor

necesare pentru derularea ciclului celular și sinteza ADN. De exemplu, fosforilarea Rb de
către Cdk/ciclina D are loc când celula trece prin punctul de restrictie G1. În forma sa
nefosforilată (în G0 sau la inceput de G1), Rb se leagă de factorii de transcripție E2F (factor
7
de transcriptie) ce controlează expresia genelor implicate în derularea ciclului celular și

replicarea ADN, precum și a aunor gene care codifică enzimele necesare pentru sinteza
dezoxiribonucleozid trifosfatilor.
Rb actionează ca un comutator molecular care transformă E2F din supresor, în

activator al genelor implicate în sinteza ADN și derularea secvențială a ciclului celular.
SEMNELE INHIBITORII ÎN DERULAREA CICLULUI CELULAR
Proliferarea celulelor este controlată nu numai de factorii de creștere, ci și prin

diferitele semnale care inhibă derularea ciclului celular. De exemplu, agentii care produc
lezarea ADN determină oprirea ciclului celular, pentru a permite celulei să repare ADN
lezat. De asemenea, contactele intercelulare sau alti factori extracelulari actionează de obicei
ca inhibitori pentru proliferarea celulelor tintă. Efectele acestor semnale inhibitoare sunt
mediate prin reglatori ai ciclului celular reprezentati de inhibitori ai Cdk.
De exemplu protein p53 este un factor de transcripție a cărui funcție principală este
de a stimula expresia inhibitorului Cdk, p21. Protein p21 inhibă mai multe complexe Cdk-
8
cicline, ca urmare a activării sale de către protein p53, in acest fel contribuie la oprirea
ciclului celular ca răspuns la lezarea ADN.
De asemenea, protein p21 poate inhiba direct replicarea ADN, prin legarea la
antigenul nuclear al proliferării celulare (PCNA), care este o subunitate a ADN
polimerazei δ.
Cel mai bine caracterizat inhibitor extracelular al proliferării celulare este TGFβ, un
factor polipeptidic ce inhibă proliferarea multor tipuri de celule epiteliale prin blocarea
ciclului celular în G1.
Aceasta actiunea pare să fie mediate prin activarea inhibitorilor CdK, p15 și p 27
care se leaga la complexele Cdk4/ciclina D. În absența Cdk 4, fosforilarea Rb nu mai are lor
și ciclul celular se oprește în G1.
În unele celule de mamifere, mesagerul secundar AMPc inhibă proliferarea celulelor

în G1, prin activarea inhibitorului Cdk, p27.
9
DEREGLAREA MECANISMELOR MOLECULARE CARE CONTROLEAZA

PROLIFERAREA, DIFERENTIEREA SI SUPRAVIETUIREA CELULARA
Studiul celulei canceroase contribuie la intelegerea mecanismelor de reglare a

activitatilor celulare. Celulele canceroase cresc si se divid intr-o maniera necontrolata
invadand tesuturile și organele normale.
Cancerul rezulta din proliferarea oricări tip de celula din organism, astfel incat exista
mai mult de 100 de tipuri de cancere, care difera dupa comportamentul sau după raspunsul la
tratament.
Cea mai importanta problema in patologia cancerului este distributia intre celulele
maligne si cele benign. O tumora este o anomalie a proliferării celulare. Tumora benigna
rămâne limitata in zona de origine, in timp ce forma malignă este capabila să invadeze tesutul
normal din jur si să disemineze prin organism prin sistemul sanguin sau limfatic, în procesul
numit metastazie.
La nivel celular, evolutia cancerului presupune un proces cu mai multe etape care
implica mutatii și selectia celulelor cu capacitate de proliferare, metastazare, supravietuire și
invazie.
Prima etapa, initierea, este determinate de modificarea genetica care induce

proliferarea anormala a unei singure celule. Apoi proliferarea acesteia determina formarea
unei populatii clonale de celule tumorale.
Evolutia tumorii incepe cu o mutatie suplimentara ce are loc in celulele din populatia
tumorală. Unele mutatii confera celulei un avantaj selectiv, cum ar fi cresterea mai rapida.
Procesul este numit selectie clonala, intrucât noua clona de celule tumorale a evoluat pe baza
unei viteze mari de crestere sau pe baza altor proprietati (supravietuire, invazie, metastazare),
care îi confera un avantaj selective.
Particularitati ale celulelor canceroase
1. Celulele canceroase prezintă anomalii ale mecanismelor de proliferare si in

special este remarcata absenta inhibitiei dependenta de densitate. Celulele canceroase nu
10
raspund la semnalele care produc incetarea proliferarii celulelor normale si intrarea acestora
in stadiul G0, ci continua să se divida atingand in cultură densitati celulare crescute.
2. O alta diferenta fata de celula normal a celulei canceroase se refera la necesarul de

factori de crestere care este redus in cazul celulelor canceroase atat „in vitro” cat si „in
vivo”.
In unele cazuri celulele canceroase pot sa produca factori de crestere, realizand o

stimulare autocrina fiind astfel, mai putin dependente de factorii extracelulari, fiziologici.
Dependenta redusa a celulelor canceroase fata de factorii de crestere se explica si prin

anomaliile existente pe unele cai de semnalizare intracelulara.
Dintre acestea mentionam:
a. dereglarea activitatii receptorilor pentru factorii de crestere

b. mutatii ale proteinelor Ras sau ale proteinelor kinazelor care sunt elemente
de transductie a semnalului, ce determina proliferarea celulara.
3. Adezivitatea foarte redusa face ca aceste celule sa poata invada sau metastaza alte
tesuturi. Adeziunea foarte redusa este si rezultatul alterării morfologiei citoscheletului, multe
celule tumorale, au o formă mult mai sferică decât celulele normale, deoarece sunt mai slab
atasate la celulele vecine sau la matricea extracelulara.
4. De asemenea, celulele maligne secreta proteaza care digera componentele

matricei extracelulare, permitându-le să invadeze tesuturile sănătoase. De exemplu, secretia
de colagenaza explica insusirea carcinoamelor de a digera si pătrunde prin membrane bazală
pentru a invada tesutul conjunctiv subiacent.
5.In plus, celulele canceroase secreta factorii de crestere care stimuleaza formarea de
noi vase de sange fenomen numit angiogeneza.
Angiogeneza este necesara pentru a sustine cresterea dimensiunii tumorii ce cuprinde

peste un milion de celule. Aceste vase se formează ca răspuns la factorii de crestere, produsi
de celulele tumorale, care stimulează proliferarea celulelor endoteliale din peretii capilarelor
din tesutul sanatos inconjurator.
11
6.Celulele canceroase au ca si caracteristica lipsa capacitatii de diferentiere, astfel ca,

rămân intr-o faza initial a diferentierii, practice nu-si termina diferentierea. Acest lucru
face ca ele să-și mentina nivelul de proliferare ridicat.
7.Lipsa reactiei la semnalele extracelulare face ca aceste celule sa nu intre in apoptoza

(moartea celulara programata), ceea ce le face mai rezistente la radiate si la chimioterapicele
care lezează ADN.
DIFERENȚIERE, PLASTICITATE CELULARĂ ȘI LEGĂTURILE

MORFOFUNCȚIONALE DINTRE CELULE
Diferențierea celulară cât și dezvoltarea structurilor corpului trebuie să fie reglate

prin căi de semnalizare intercelulare care coordonează activitățile celulelor individuale și în
final dau naștere unor organisme complexe cum sunt ființele umane.
Dezvoltarea este inițiată de fuziunea spermatozoidului și ovulului în momentul

fecundării. Oul fecundat suferă o serie de clivaje mitotice rapide, care divid volumul mare de
citoplasmă din interiorul micilor celule, formând o morulă și apoi o blastulă.
Celulele blastulei se rearanjează pentru a forma trei straturi germinative care dau
naștere diferitelor țesuturi.
Stratul germinativ extern , ectodermul dă naștere pielii și sistemului nervos, stratul

germinativ intern, endodermul dă naștere celulelor tractului digestiv și la organe, cum sunt
ficatul și pancreasul, iar stratul germinativ median, mezodermul dă naștere la țesutului
conjunctiv, muscular și celulelor sanguine.
Celulele interacționează unele cu altele și suferă o serie de aranjamente pentru a forma

organele și țesuturile corpului.
Un organism cum este cel uman este format dintr-un număr foarte mare de celule
foarte diverse ca formă și ca funcție, aflate într-un proces dinamic în timp și spațiu.
Astfel, un nou născut are câteva mii de miliarde de celule (1012), iar un adult are are
mai multe milioane de miliarde (1015). Toate aceste celule care provin dintr-o celulă ou sunt
genotipic identice, dar fenotipid diferite.
12
Celulele cresc și se divid, migrează, se recunosc și aderă (între ele sau cu matricea
extracelulară), se diferențiază și mor.
Procesul prin care celulele cu aceeași informație genetică, ajung să difere considerabil
ca formă și funcție se numește diferențiere. În acest proces toate celulele au nevoie de
ansamblul de molecule intercelulare, de asemenea, de un aport de substanțe nutritive (prin
sânge) precum și de interrelațiile stabilite prin semnalele electrice sau prin mesagerii
chimici.
Deci, fiecare tesut este format dintr-un amestec de diferite tipuri de celule
(determinate genetic) care vor coexista în același mediu datorită ”memoriei celulare” aceasta
menține starea de diferențiere. De asemenea, matricea intercelulară secretată de celule
contribuie și la menținerea diferențierii.
Populațiile de celule
13
Diferitele tipuri de celule sau de populații celulare pot fi sistematizate astfel:
- celule statice sau adulte- celule cu un anumit grad de diferențiere, care nu se mai
divid, care adesea scad treptat ca număr cum sunt: celulele cristalinului, neuronii, fibrele
musculare, respectiv fibrele muschiului cardiac, ovocitele.
După ce apar în cursul dezvoltării embrionare aceste celule se

diferențiază și apoi se mențin fără să se dividă în tot cursul vieții. Dacă ele sunt
distruse cum este în cazul celulelor miocardice, ca urmare a infarctului
miocardic, nu mai pot fi înlocuite.
-celule în tranzit – celule provenite din celule precursoare, cu o existență relativ

scurtă, care se „sinucid” prin maturare (spermatocite, keratinocitele, mielocitele,
neuroblastele, etc). Unele din aceste celule sunt capabile de diviziune (spermatocitele) altele
nu (spermatidele).
- celule adulte care își reiau proliferarea cand este nevoie să înlocuiască celulele
lezate sau moarte. Printre celulele din acest tip menționăm fibroblastele pielii, celulele
musculare netede, celulele epiteliale ale organelor interne (pancreas, rinichi, plămâni,
prostată, sânge.
Celulele ficatului în mod normal se divid foarte rar. Dacă se pierde un

număr de hepatocite, de exemplu prin îndepărtarea chirurgicală a 2/3 din ficatul
unui sobolan, celulele rămase sunt stimulate să prolifereze, regenerând țesutul
lipsă în numai câteva zile.
-celulele stem-celule capabile de automenținere, cu capacitate de reînoire, care

persistă pe tot parcursul vieții indivizilor. Deci, orice tip de celule din organism, care sunt
capabile să-și păstreze numărul prin proliferare pe tot parcursul vieții, în ciuda pierderilor
fiziologice sau patologice sunt definite celule stem.
Celulele stem se divid și produc celule fiice, care se diferențiază sau rămân celule
stem ce reprezintă o sursă pentru producția de celule diferențiate de-a lungul vieții.
Diferențierea celulelor sanguine constituie cel mai bun exemplu de proliferare continuă a
celulelor stem.
Eritrocitele, granulocitele și celulele macrofage (care participă la

fagocitoză), plachetele (care sunt fragmente de megacariocite și au rol în
14
coagulare) și limfocitele (care induc răspunsul imun) au o durată de viață

limitată (de la o zi la câteva luni) și sunt produse prin diviziunea unei celule stem
comune- celula stem pluripotentă- din măduva osoasă. Descendenții celulei stem
pluripotente urmează diferite căi de diferențiere. Aceste celule după câteva
diviziuni repetate pe măsură ce se diferențiază complet, își încetează
proliferarea.
Deci menținerea populațiilor de celule sanguine diferențiate este dependentă de

proliferarea continuă a celulei stem pluripotente.
Caracterele generale ale celulelor diferențiate Caracterele generale ale celulelor

nediferențiate
Funcția principalul obiectiv al Lipsa singurul rol posibil al celulelor
specifică diferențierii celulare este funcției nediferențiate este acela de a
formarea unor celule foarte specifice da naștere unor tipuri de celule
strict specializate funcțional specializate în urma
determinării succesive
Structura Celulele specializate au formă Lipsa unei Toate celulele nediferențiate
specifică și structură caracteristică structuri sau parțial diferențiate se
corespunzătoare unei specifice aseamănă. Nucleul este
dezvoltări a organitelor eucromatic, are dimensiuni
celulare necesare îndeplinirii mari în raport cu dimensiunile
funcției specifice (celulele celulei. Citoplasma este redusă
implicate în sinteza de în raport cu dimensiunile
proteine au reticulul nucleului, este slab bazofilă
endoplasmatic rugos și datorită unui număr crescut de
complexul Golgi foarte ribozomi liberi. Organitele
dezvoltate) celulare sunt reduse ca număr
și puțin dezvoltate.
Compoziția Diferențierea este însoțită de compoziții - Lipsa unei compoziții
chimică acumularea unor proteine chimice chimice specifice
specifică specifice sau de instalarea
unei activități enzimatice
15
specifice
Adeziunea Se realizează solidaritatea Adeziunea Celulele nediferențiate pot
pe substrat intercelulară și formarea pe substrat stabili joncțiuni de tip GAP,
și tesuturilor și a organelor și cu alte celule cu care vin în
joncțiunea atunci cand mai multe pături joncțiunea contact la un moment dat.
celulare vin in contact. Aceste joncțiuni au dimensiuni
mai mici decât cele realizate
între celulele diferențiate. Ele
sunt caracterizate printr-un
mare dinamism (se desfac și se
refac cu rapiditate) se pare că
apariția lor este corelată cu
momentul acțiunii unor
inductori.
Inhibiția Celulele diferențiate sunt greu Capacitate Celulele nediferențiate sunt
capacității divizibile sau indivizibile. mare de rapid divizibile. Astfel, în urma
de diviziune Din prima categorie, diviziune acțiunii inductorilor are loc
indivizibile, fac parte creșterea numărului de celule.
neuronii, celulele musculare,
celulele cardiace); Celulele
divizibile care au un ritm
variat de diviziune reglat în
funcție de necesități
(hepatocitele).
Tesuturile în care celulele
specializate au o durată de
viată foarte scurtă datorită
unei funcționări intense
conțin celule tinere,
incomplet diferențiate,
capabile de diviziune pentru
autoîntreținere și pentru
refacerea populației de celule
16
adulte specializate
Inhibiția de Atunci când densitatea Inhibiția Celulele nediferențiate pot

contact celulei dintr-un țesut atinge de contact migra, se pot divide și atunci
un anumit grad, celulele sunt cand densitatea celulară atinge
oprite din migrare și un anumit grad, atât mișcarea
proliferare cât și diviziunea celulară
încetează. Datorită acestei
proprietăți pot veni în contact,
prin migrare, cu alte tipuri de
celule, moment în care se
opresc din migrare
Un agregat celular organizat pentru efectuarea unei funcții comune speciale formează
țesutul. Conceptul de țesut constuie o bază pentru recunoașterea diferitelor tipuri de celule
ce alcătuiesc un corp și totodată pentru a înțelege felul cum acestea conlucrează. Cu toată
diversitatea morfologică și funcțională, agregatele de celule ce compun diferitele țesuturi și
organe, pot fi reduse și clasificate la 4 tipuri de țesuturi fundamentale: tesutul epitelial,
tesutul conjunctiv, tesutul muscular, tesutul nervos.
Fiecare dintre acestea se caracterizează printr-un set de însușiri morfologice generale

și de proprietăți funcționale. Fiecare tip poate fi subdivizat pornind de la unele caractere
specifice cum ar fi: substanța fundamentală sau intercelulară care prezintă proprietăți
speciale.
Tesuturile epiteliale se caracterizează apoziție a celulelor componente și printr-o

polaritate și o suprafață liberă a celulelor. Epiteliile se clasifică pe baza localizării, a formei și
aranjării celulelor componente.
Epiteliile sunt acele tesuturi de o mare diversitate histochimică și structurală, având
drept caracter morfologic comun faptul că sunt alcătuite din agregate strânse de celule
poliedrice, bogate în citokeratine, iar ca însușire fundamentală, aceea de a realiza și controla
homeostazia mediului intern și autonomia organismului față de mediul extern.
17
Forma și dimensiunile celulelor epiteliale variază mergând de la columnare , cuboide,

squamoase, incluzând și formele intermediare ale acestora. Aspectul lor poliedric se
datorează suprapunerii lor în straturi. Nucleul are forme asemănătoare cu cele ale celulelor,
axul mare al nucleului este totdeauna paralel cu axul mare al celulei, fapt important pentru
determinarea dispoziției celulelor precum și pentru clasificarea epiteliilor.
În citoplasma celulelor epiteliale, organitele citoplasmatice ale celulelor epiteliale nu
prezintă deosebiri esențiale, ci doar variații cantitative și topografice. În schimb matricea
celulară (hialoplasma sau citoplasma) conține o serie de molecule organice specifice acestor
epitelii.
S-a arătat că deși numărul tipurilor de proteine din matricea celulară variază foarte
mult există o serie de 6 tipuri de proteine fundamentale: actina, α și β tubulină, proteinele
filamentelor intermediare, clatrina, spasmina (care se contractă în prezența calciului) și
calmodulina. Aceste proteine alcătuiesc citoscheletul matricei cu o rețea principală (cu
filamente de actină și microtubuli), filamente intermediare ce cuprind diferite proteine
organizate sub formă de fascicule și sub formă de rețele laxe așa cum sunt citokinele.
Celulele epiteliale sunt clasificate după tipul citokinelor conținute.
Celulele epiteliale se reinoiesc prin activitate mitotică. Rata reînoirii poate fi rapidă în
epiteliul intestinal (2-5 zile) sau la 50 zile în pancreas. In epiteliile stratificate, activitatea
mitotică este în profunzime.
În anumite condiții patologice și fiziologice un anumit tip de țesut epitelial se poate
transforma în alt tip de epiteliu, proces reversibil care se numește metaplazie.
De exemplu, la fumători epiteliul pseudostratificat al căilor respiratorii se

transformă în epiteliu pavimentos. De asemenea, avitaminoza, atrage schimbarea
aspectului epiteliului traheal și vezical, care din pseudostratificate devin
stratificat pavimentoase.
Un alt epiteliu în care celulele prezintă o mare plasticitate este epiteliul de tranziție.
Celulele în acest tip de țesut își pot schimba forma în funcție de condițiile ambiante, astfel
este epiteliul vezicii urinare denumit și uroteliu. Acesta apare sub forma unor celule turtite
bistratificate, când vezica urinară este plină sau apare înalt, format din trei tipuri de celule
(celule cubice profunde, celule în formă de rachetă, celule acoperitoare superficiale, în formă
de umbrelă). Aceste diferențe sunt datorate adaptării ca barieră la trecerea apei și a sărurilor
18
minerale. Tesutul de tranziție prezintă de asemenea, la suprafata celulelor superficiale o

pătură cu cheratină ceea ce face acest țesut să nu fie lezat de substanțele nocive din urină.
Tesuturile conjunctive
Având în vedere morfologia elementelor componente si structura substanței

fundamentale, distingem trei mari categorii de țesuturi conjunctiv:
- Tesuturi conjunctive proriu-zise sau moi cu rol de legătură
- Tesutul catilaginos
- Tesutul osos
În cazul țesutului conjunctiv propriu-zis se întâlnesc numeroase celule, a căror
varietate este foarte mare împărțite în două categorii: celule autohtone și celule
migratoare.
Celulele autohtone sunt reprezentate de fibrocite, histiocite, plasmocite, mastocite,
celule grase sau lipocite, celule pigmentare.
Celulele migratoare sunt reprezentate de elementele sanguine care pătrund în rețeaua
conjunctivă: limfocite, monocite, leucocite (neutrofile, acidofile, bazofile).
Dintre aceste celula conjunctivă cea mai frecventă este fibroblastul, acesta derivă din
celule mezenchimatoase sau din fibroblaste preexistente. În țesutul conjunctiv aceste
fibroblaste au două variate: fibroblastul activ, angajat în procese metabolice și fibroblast în
repaos funcțional sau fibrocit.
Fibroblastul activ este o celulă cu citoplasmă abundentă cu organite bine reprezentate,
au astfel un aparat de sinteză dezvoltat, reprezentat printr-un reticul endoplasmatic rugos, cu
cisterne dilatate, cu numeroși poliribozomi, un complex Golgi perinuclear, numeroase
mitocondrii filamentoase, lizozomi, centrul celular, microtubuli și microfilamente.
Microfilamentele sunt foarte dezvoltate în fibroblastele din jurul plăgilor pe cale de
vindecare. Acestea joacă rol important în procesele de vindecare și se numesc miofibroblaste
(sunt prezente și în axul vilozităților intestinale).
Nucleul fibroblastelor este bogat în eucromatină și are doi nucleoli. Membrana
fibroblastelor prezintă receptori specifici pentru diferite molecule extracelulare (insulina,
factorul de creștere, lipoproteine).
Fibrocitul este o celulă mică și alungită, cu prelungiri bifurcate, cu nucleul
heterocromatinizat și cu puține organite celulare. Bine reprezentați sunt lizozomii sub formă
de autofagozomi.
19
Fibroblastele sunt celule care participă la formarea substanței fundamentale,

sintetizează și secretă proteine fibroase și elastina, glicozaminoglicanii care intră în
alcătuirea substanței fundamentale.
Fibroblast
Mastocitul este o altă celulă din țesutul conjunctiv, cu adaptări funcționale deosebite,
din lungul vaselor. Membrana mastocitelor conține receptori specifici pentru imunoglobuline.
În citoplasmă se găsesc puține organite celulare, RER redus, Ap. Golgi slab dezvoltat, însă
prezintă numeroase vezicule granulare.
Funcția mastocitelor este ca la impactul antigen –anticorp, la suprafata mastocitelor să
apară complexele antigen-anticorp care duce la o eliberare a veziculelor intracelulare pline
cu : heparină (anticoagulant și factor antilipemic), histamină (vasodilatatorși determină
creșterea permeabilității vaselor și accesul apei și a serumproteinelor), factorul chemostatic
pentru eozinofile (substanță reactivă în socul anafilactic) și serotonină (vasoconstrictor al
musculaturii netede traheobronsice). Toate aceste substanțe sunt mediatori chimici.
Mastocit
Tot din categoria tesutului conjunctiv fac parte și celulele adipoase. În afară de celulele
adipoase alb-galbene , mai există țesutul adipos brun, format din celule de culoare
întunecată datorită unui citocrom existent în mitocondrii. Nucleul acestor celule este
central, au numeorase mitocondrii și ribozomi, REN dezvoltat. Acest tip de țesut adipos este
bine dezvoltat la embrion și la nou născut, scade treptat cu vărsta.
El se pare că are rol în adaptarea extrauterină a noului născut, funcția principală fiind de
a genera căldura organismului.
20
Frigul stimulează termogeneza care determină eliberarea de norepinefrină în țesuturi.

Acest hormon activează lipaza din adipocite. În celulele grase brune la nivelul
mitocondriilor procesul de fosforilare oxidativă este slab cuplat cu oxidarea. Insuficiența
fosforlării oxidative face ca oxidarea acizilor grași să se desfășoare cu viteză crescută și să nu
se sintetizeze ATP, ca urmare toată energia este îndreptată către eliberare de căldură.
Celula adipoasă
Sistemul reticuloendoplasmatic-histiocitar –este format dintr-un complex de celule

de origine mezenchimală alcătuit din celule foarte diferite ca formă și localizare și care este
difuz răspândit în tot organismul, ca urmare acest sistem are mai mult rol fiziologic
Celule caracteristice:
-celule migratoare (histiocite) din țesutul conjunctiv lax
- celule reticulate din sistemul ganglionar limfatic (splină, ganglioni, măduva oaselor,
amigdale)
-celulele Kupffer din ficat
- celulele sinusurilor venoase din măduva osoasă
-celulele alveolelor pulmonare
Funcțiile sunt: fagocitară ( față de germenii patogeni, celule degenerate, celule

sanguine,iar prin pinocitoză - toxine eliberate de microorganisme), funcție metabolică (au
proprietatea de a acumula și transforma chimic lipide, proteine ș produse de degradare a
hemoglobinei; elaborare anticorpi și citopoetică (producere elemente figurate);
granulopexia (atrocitoza) acumularea sub formă de vacuole, dictiozomi (elemente ale
aparatului Golgi) a compușilor de origine externă (coloranți, toxine, praf etc).
Aparent una din funcții predomină într-un țesut anume. Funcția metabolică în ficat,
atrocitoza în plămân, citopoeza în măduvă. În stări patologice, orice celulă a acestui sistem,
21
își poate modifica toate potențialitățile. Histiocitele active, pentru a se putea deplasa printre
țesuturi, prezintă ca organite de mișcare membrane ondulante. Activitatea acestui sistem este
controlată de sistemul nervos central.
Timocitele –celule mari , mijlocii și mici produce de zona corticală a timusului

(organ limfoid cu cea mai mare activitate limfopoetică din organism în perioada neonatală, cu
rol de coordonator al dezvoltării și menținerii structurilor și funcțiilor ganglionilor limfatici și
ai splinei).
Timocitele sunt celule cu nucleul foarte mare, cromatină bogată, cu unul sau mai
mulți nucleoli. Între timocite și celulele epitelio-reticulare s-au observat punți citoplasmatice
prin care se face hrănirea timocitelor și se transmit informațiile imunitare. Timocitele nu sunt
imunologic active, dar transmit competența lor limfocitelor din organele limfopoetice, conțin
un factor care stimulează limfopoeza.
De asemenea, timocitele sunt implicate în metabolismul hidromineral, în

metabolismul fosforului și calciului, în metabolismul nucleoproteic și lipidic.
Tesutul muscular
Fibra musculară striată este o celulă ultraspecializată, capabilă să se contracte de

1000 de ori mai mult decât propria greutate. Membrana fibrei musculare este de 9 nm
grosime și apare trilaminată ultrastructural. Celula poate avea sute de nuclei (20-40/cm), ei
ocupă 1% din volumul fibrei, deoarece un nucleu din alte celule (mononucleate) ocupă cam
5-6% din volumul celulei. numărul mare de nuclei pare să provină și de la celulele satelit,
adiacente fibrelor musculare, situate sub lamina bazală. Aceste celule satelit sunt de
dimensiuni mici, alungite, turtite.
Fibrele musculare fiind celule diferențiate nu se divid. Regenerarea lor se realizează

pe seama diviziunii celulelor satelite (celule mononucleate) acestea pot funcționa ca resurse
pentru repararea fibrelor scheletice lezate.
Aceste celule inactive, în cazul unei leziuni musculare, se activează și proliferează

prin diviziuni și apoi fuzionează refăcând fibra scheletică sau formând o altă fibră „de novo”.
Se pare că aceste celule au originea în premioblastii embrionar nediferențiati, a căror
dezvoltare a fost stopată în cursul miogenezei.
22
Aceste celule sunt caracterizate de nuclei mari heterocromatici, puțină citoplasmă și

cu puține organite.
Celulele musculare cardiace se caracterizează printr-o funcționare sincițială, deși

sunt separate. Celulele se dispun cap la cap, joncțiunile au o structură și funcționalitate
specială existentă numai în miocard, formând discurile intercalare.
Fibrele cardiace ventriculare au in general un singur nucleu celular, el este înconjurat

de o porțiune de citoplasmă cu aspect granular în care se găsesc granule de pigment galben
„pigment de uzură” lipofuscină, care se aglomerează odată cu înaintarea în vârstă.
Mitocondriile sunt cele mai bogate , acestea reprezintă 35% din volumul organitelor (in
celulele fibrelor scheletice 3-4%, in hepatocite 15%).
În celulele atriale există vezicule secretorii specifice, localizate perinuclear, care

conțin factorul natriuretic (factorul natriuretic atrial-FNA) de natură polipeptidică care
produce diureza, natriureza. Astfel scade tensiunea arterială și se reduce secreția de renină și
aldosteron. FND este prezent în sângele sanguin fiind cel mai puternic compus de
semnalizare natriuretică de origine endogenă.
Diureza= Volum al urinii secretate de rinichi intr-o perioada de timp data
Factorul natriuretic = reglează cantitatea de sodiu
Este de 3 tipuri:
A- la nivelul celulelor cardiace atriale;
B- la nivelul miocardiocitelor ventriculare;
C – situat în celule endoteliale ale vaselor de sânge.
Tesutul nervos
În alcătuirea tesutului nervos se găsesc două categorii de celule: celule nervoase sau
neuronii și celule de susținere nevroglice. Celulele nervoase se caracterizează printr-o mare
varietate de forme și de mărimi. Dacă se ia în considerare și prelungirile respective,
mărimea suprafeței neuronale apare enormă. De exemplu, o celulă din ganglionul spinal, are
un diametru de 120 micrometri, calculând suprafața corpului celular, aceasta este de 432.000
23
micrometri2. Dacă axonul are diametrul de 12 micrometri și lungimea de 1m, suprafața este
de 36.000.000 micrometri2 (de 837 ori suprafața celulei).
Celulele suport, nevroglii, sunt in număr de 10: 1 neuron,deoarece sunt mai mici decât
neuronii ocupă 50 5 din voumul țesutului nervos. Acestea sunt de mai multe tipuri: astrocite,
oligodendrocitele , microgliile, glia ependimar. Toate au prelungiri numeroase și scurte, la
microglii expansiunile sunt cu aspect de spini.
Microgliile secretă un polipeptid denumit factor de proliferare glială, cu rol în

cicatrizări.
INDUCTIA CELULARA
Toate specializările și coneziunile intercelulare produc efecte intracelulare ( constă

în apariția în interiorul celulei a unor modificări structurale succesive care sunt responsabile
de apariția formei și structurii specifice celulei diferențiate) sau intercelulare (acumularea
unor proteine specifice, proteine cu funcții enzimatice, ce va avea ca rezultat funcțional al
diferențierii apariția unor funcții specifice fiecărui tip celular constituit).
Apariția celulelor diferențiate, specializate presupune interacțiunea intimă dintre

anumiți factori inductori și o populație de celule (celule induse). Fenomenul de inducție
explică un mare număr de fapte embriologice, iar natura inductorilor poate varia, ei putând
acționa ca activatori ai genelor, ca depresori ai transcripției ARN mesager, etc. Celulele aflate
sub efectul inductorului nu sunt pasive, ci trebuie să se caracterizeze prin capacitatea de a
reacționa , numită competență și depinde nu numai de gradul reacțional, dar și de momentul
în care se exercită inducția.
De obicei grupul de celule indus devine, el însuși, inductor pentru alte grupe celulare
nediferențiate încă. Procesul de inducție nu se exercită întotdeauna în același sens.
Circulația informației este explicată prin:
1- ipoteza transferului de macromolecule informaționale de la inductor la indus- in

cursul diferențierii celulare, celulele stabilesc joncțiuni de tip GAP, ce se formează și se
desfac foarte repede. Aceste joncțiuni sunt permeabile pentru anumite molecule printre care
se presupune că are loc un transfer de molecule ARN reglator sau mesager, de la inductor la
indus. Prin procesul revers-transcripției , în celula indusă are loc sinteza unei molecule de
ADN pe substratul de ARN provenit de la inductor. În acest fel, molecula ADN nou formată
24
este încorporată în aparatul genetic al gazdei și din acel moment devine reglatorul procesului
de diferențiere
2- celula indusă –gazdă, deține încorporate în genomul său mesajul pentru programul
diferențierii, program care nu se poate realiza decât sub acțiunea inductorilor de tip
hormonal, polipeptide, neurotransmițători sau factori de creștere.
Aceștia se leagă de receptorii specifici ai membranei celulei induse și declanșează

acțiunea unor mesageri chimici de tipul AMPc, GMPc. Aceștia vor determina apariția a
unor produși de metabolism ce vor acționa asupra aparatului genetic din nucleu.
Modificările genetice survenite sunt transmise citoplasmei (RE rugos și complexului

Golgi) în regiunile în care are loc sinteza de membrane celulare. Aceste porțiuni nou
sintetizate de membrane se atașează membranei plasmatice, se încorporează și are proprietăți
diferite de restul membranei determinate genetic. Această porțiune este responsabilă de
permisivitatea celulei pentru un anumit inductor, având capacitatea de a recunoaște și a lega
inductorul.
Teoria sistemului competență este superioară teoriei simple a inducției . se observă că

multe substanțe pot acționa ca și inductori iar numai anumite tipuri de tesuturi pot săspunde
la actiunea factorilor inductori. Explicatia acestui fenomen este capacitatea de competență, de
a răspunde, la anumiti evocatori si este regăsit în actiunea modelatoare a genelor asupra
procesului diferențierii și dezvoltării.
Competenta = abilitatea de a răspunde la un semnal inductor
Evocația=semnalul general ce comandă unui țesut tipul de celule din care urmează a fi
alcătuit.
Individualizarea =procesul prin care celulele tesutului capătă propria lor identitate
REGLARE DIFERENTIERE CELULARA. CELULE NEDIFERENTIATE-

CELULE STEM. PERSPECTIVELE FOLOSIRII TRATAMENTULUI CU CELULE STEM
25
In cadrul dezvoltarii unui organism, diferitele tesuturi care, in ontogeneză, sunt toate
de tip proliferativ își modifica ulterior profund ritmul de diviziune astfel că potentialul
mitotic se schimba sau dispare. Cele mai multe tesuturi își pierd capacitatea de proliferare in
stare adulta, unele însă, păstrând o subpopulație celulară, pot asigura regenerarea tesutului
respectiv, iar altele au o mare capacitate de creștere în tot cursul vieții.
Fenomenele de diferențiere, trecerea și starea de nediferențiere urmată de

rediferențiere , sunt des întâlnite și dau nastere la controverse.
Astfel de fenomene se produc în degenerescența waleriana unde celulele Schwann se

diferentiaza in fagocite care se divid.
Creierul vertebratelor completează lipsa substanțelor prin proliferarea nevrogliei și a

elementelor din piamater.
Rolul mitozelor consta in reorganizarea structurilor celulare (de exemplu

reorganizarea mitocondriilor si aparatului Golgi in spermiogeneza), fie in dezorganizarea
structurilor celulare, cum se intampla in procesul de regenerare a ficatului, cand au loc
transformarii mitocondriale in timpul diviziunii hepatocitelor.
Acest ultim rol explica lipsa diviziunilor neuronilor adulti care ar duce la
dezorganizarea activitatii nervoase a intregului organism.
In general, reglarea diviziunilor celulare are loc prin mai multe mecanisme:
 Care realizeaza o autoreglare tisulara

 Mecanisme de heteroreglare tisulara
 Mecanisme de control prin retroinhibitie
 Mecanisme de control prin produsi metabolici tisulari
Mecanismele care realizează o autoreglare tisulară au la bază faptul că, există la

mamiferele adulte un control homeostatic al dinamicii echilibrului celular exprimat printr-un
control constant intre celulele nou formate, celulele care cresc si cele care mor.
Controlul proceselor de proliferare se realizează in acest caz, fie printr-un proces

genetic, fie printr-un control epigenetic al produsilor tisulari specifici (orice modificare in
biosinteza proteica duce la o modificare la nivelul genelor, o astfel de substanta cu rol
26
reglator este o glicoproteina numita generic chalone, care reglează potentialul mitotic prin
represia sau activarea genelor care determina proliferarea).
Heteroreglarea tisulara- unele tesuturi sunt active din punct de vedere fiziologic numai
în anumite perioade și, în acest caz, reglarea proeselor de proliferare se face cu ajutorul
hormonilor, având loc o heteroreglare, deoarece aceste țesuturi intră în diviziune sub actiunea
stimulilor hormonali produși de alte țesuturi.
Mecanismul de control prin retroinhibitie
Se referă la existenta in plasma extracelulara a unor proteine care au rol direct in

reglarea proliferării celulare. Mecanismul a fost sugerat in urma observatiilor lui Glinos și G.
Gey. Folosind ser sanguin de la un sobolan adult, creșterea hepatocitelor „in vitro” este
inhibată, insă serul provenit de la sobolani hepatectomizati are actiune inhibitoare mai
scăzuta. Inhibarea mitozelor depinde de concentratia plasmei care, atunci cand crește, duce la
inhibare accentuată, iar când este diluata duce la stimularea mitozelor in ficatul adult.
Intr-o cultura de hepatocite ajunse la stadiul adult acestea incep sa sintetizeze proteine
a căror concentratie actioneaza ca represor al ADN-ului, celulele pierzându-si capacitatea de
diviziune.
Controlul prin produși metabolici tisulari presupune existenta unor factori produsi
chiar de celule și care pot regla procesul de proliferare. Acesti factori sunt eliberati in mod
normal in celule. Se poate stimula proliferarea unui organ dacă se injectează intraperitoneal la
sobolan un omogenat provenit de la acel organ.
Eliberarea unor factori din tesuturile necrozate produce diviziunea celulelor de acelasi
fel. Creșterea eficientă a indicelui mitotic se obține cu omogenatele din fragmente autolizate
timp de 24-48 h. Acest fenomen prezintă și specificitate tisulară, omogenatele influențând
numai organele din care au provenit.
In ceea ce privește diferența dintre celulele diferențate și nediferețiate, se pare că din

punct de vedere biochimic sau molecular se apreciază că, o celulă diferențiată este capabilă să
producă o cantitate mare de molecule neesențiale pentru funcționarea celulei, dar definitorii
pentru țesutul din care face parte celula.
27
De pildă, toate celulele produc citocromi, colesterol, dehidrogenază succinică,

triptofan-sintetază, glucozo-6 fosfatază, ARN, celule esențiale viabilității acestor celule. În
schimb, unele produc albumine, cheratine, hemoglobine, condroitin-sulfați, molecule care nu
sunt esențiale pentru viabilitatea lor, după cum oocitele produc m–ARN sau r-ARN active sau
represate, în mare cantitate și care nu contribuie cu nimic la supraviețuirea imediată a
viitoarelor blastomere.
Filtrajul genetic, pe seama căruia sunt puse aceste diferențe, este realizat în primul
rând prin sinteza diferențiată a acizilor nucleici și prin mitoză, fiind bine cunoscut faptul că o
celulă care se divide nu se mai diferențiază.
Oprirea diviziunii celulare se face prin creșterea concentației AMPc, care stimulează
ARN-polimeraza II, cu rol în producerea ARNm, cu o serie de consecințe asupra
modificărilor membranei plasmatice. Astfel, reglajul genetic care codifică modificarea
reversibilă a suprafeței celulare este legat de activitatea mitotică. Pătrunderea calciului în
celulă determin, pe de altă parte o creștere a GMPc cu consecințe asupra sintezei ADN și
asupra mitozei. Permeabilizarea membranei pentru calciu este si ea data de o serie de factori.
In celulă și mai exact in structura cromozomilor, telomerele, joacă un rol decisiv in

reglarea procesului de replicare si respectiv diviziune celulară. Modificarea acestor secvențe
(TTAGGG) de ”sfărșit” sau capăt cromozomial, indusă de o modificare a enzimei telomeraza
( cum ar fi deficiența), cauzează disfuncții celulare ce constă în diviziuni repetate și respectiv
moartea celulei (senescență replicativă).
Apariția modificărilor la nivelul genelor responsabile de producerea telomerazei

determină apariția predispoziției la cancer, inducerea modificărilor în celulele stem.
(2009- Nobel Prize in Physiology or Medicine is awarded to Drs. Elizabeth H
Blackburn,Jack W Szostak and Carol W Greider pentru descoperirea telomerazei).
Celulele stem sunt celule nediferentiate care poseda capacitatea de a se transforma in

celule inalt specializate, care mai departe pot forma orice tip de tesut si organ din corp.
Importanta lor rezida tocmai in aceasta posibilitate de a se dezvolta in orice tip de celula din
organismul uman. Celulele stem embrionare sunt celule nediferentiate care au particularitati
ce le deosebesc fundamental de celulele adulte cu functii specializate.
28
Capacitatea lor de diviziune este nelimitata in conditiile in care organismul caruia

apartin este viu, iar din aceasta caracteristica deriva cea mai importanta functie pe care o
au si pentru care sunt atat de folosite, si anume aceea de a actiona precum un sistem de
refacere si reparare a oricarei parti constituente a organismului. La fiecare diviziune a unei
celule mama, apar celule fiice cu capacitatea de a ramane in stadiul de celula stem sau de a se
dezvolta in celule cu functii specializate, cum ar fi celulele musculare, nervoase sau celulele
sangvine.
Totusi, nu toate celulele stem poseda aceeasi capacitate de replicare sau acelasi
potential de diferentiere, motiv pentru care cercetatorii le-au impartit in mai multe clase,
astfel:
In functie de capacitatea lor replicativa si de potentialul de diferentiere, celulele

stem au fost clasificate in:
1. Celule stem totipotente. Sunt produse prin fuziunea unui ovocit cu un spermatozoid.
Tot celule totipotente sunt si cele aparute dupa primele diviziuni ale ovocitului fecundat.
Acestea se pot diferentia in orice tip de celula, sunt capabile sa formeze o placenta si un
embrion intreg;
2. Celule stem pluripotente. Sunt descendente ale celulelor totipotente. Se pot diferentia
in toate tipurile celulare, cu exceptia celulelor totipotente. Sunt capabile sa formeze
tesuturi derivate din toate cele trei foite embrionare (endoderm, mezoderm si ectoderm);
3. Celule stem multipotente -care au proprietati de regenerare a unor tesuturi specifice,

cum ar fi pielea, ficatul, tractul intestinal.
Sunt celule care produc celulele dintr-o singura familie, progenitori ai celulelor din
diferite tesuturi (ex:celulele stem hematopoietice se vor diferentia in celulele sanguine:
hematii, celule albe, trombocite etc). Au un potential regenerativ imens si isi reinnoiesc
continuu populatiile celulare;
4. Celule stem unipotente. Aceste celule pot produce un singur tip de celule, dar au
proprietatea de a se reinnoi, ceea ce le diferentiaza de celulele non-stem.
29
Proprietatile celulelor stem le fac utile diferitelor specialitati clinice, precum si

cercetarii medicale, insa folosirea lor ridica probleme etice si in prezent, datorita faptului ca
celule stem pluripotente provin de la un alt organism viu, considerat o fiinta in sine, si anume
embrionul uman (cu varsta cuprinsa intre 2 zile si 8-9 saptamani).
Argumentele in favoarea depasirii acestei bariere de ordin etic sunt utilizarea celulelor
stem embrionare in potentiala vindecare a unor boli grave, printre care si diferite tipuri de
cancere, precum si faptul ca recoltarea lor sa face doar de la embrionii furnizati de clinicile de
fertilizare.
Sursele de celule stem pot fi : organismul adult, celulele embrionare, celulele

canceroase sau de la nivelul cordonului ombilical.
DIFERENTA DINTRE CELULELE STEM EMBRIONARE SI CELE ADULTE
Diferenta majora intre celulele stem embrionare si cele adulte deriva din originea lor,
si anume din organismul din care sunt recoltate. Celulele embrionare provin din embrioni
cu varsta de maxim 7 zile, care pot fi, la randul lor, donati sau produsi in exces in timpul
proceselor de fertilizare in vitro. Celulele stem adulte sunt fie prelevate din organisme
adulte, fie din cordonul ombilical.
30
Cercetatorii au evidentiat faptul ca si dupa nastere persista in organism un grup

restrans de celule nediferentiate, considerate a avea rol de rezerva in cazul in care apar pe
parcurs situatii care sa impuna folosirea lor.
Inconvenientul major al acestor celule stem il reprezinta faptul ca in urma diviziunii

lor, numarul de celule fiice este foarte limitat si inferior celulelor stem embrionare.
O alta diferenta consta in longevitatea celulelor embrionare, care sunt capabile de a-si
mentine abilitatea de a forma orice alt tip de celula chiar si dupa luni sau ani de utilizare si
crestere in laborator.
Celulele stem adulte sunt celule nediferentiate aflate printre celule cu functii
specializate, in cadrul unui tesut sau organ, care au capacitatea de autoregenerare si de
diferentiere in cele mai importante tipuri celulare. Rolul esential al acestor celule in
organismul viu este acela de a mentine integritatea si de a repara uzura tesutului in care se
gasesc.
Astfel de celule stem au fost identificate in multe tesuturi si organe. Se pare ca ele
ocupa, in cadrul tesutului, o zona specifica bine delimitata, unde pot ramane sub forma
nediferentiata chiar si ani, pana cand sunt activate si incep sa se divida sub influenta directa a
leziunilor tisulare. Printre organele care contin in mod cert celule stem adulte se numara:
creierul, pielea, ficatul.
31
Celulele stem adulte prezinta, comparativ cu celulele stem embrionare, anumite

avantaje si dezavantaje care le indica sau nu in utilizarea terapeutica.
Printre avantaje se numara si faptul ca nu exista probleme de ordin etic in ceea ce priveste
utilizarea lor. De asemenea, in cazurile in care donorul si primitorul sunt aceeasi persoana, nu
exista riscul respingerii transplantului celular prin interventia sistemului imun.
Daca insa, donorul este diferit de acceptor, poate sa apara reactie imuna din partea
organismului gazda care sa duca la respingerea transplantului.
Insa cercetatorii au descoperit 3 dezavantaje extrem de importante celulelor stem adulte care
impun prudenta si pot chiar contraindica folosirea lor in terapie.
DEZAVANTAJELE FOLOSIRII CELULELOR STEM ADULTE
- in primul rand, faptul ca acestea sunt celule mature si nu au capacitate mare de

proliferare, in sensul ca pot genera doar anumite tipuri celulare, in numar limitat.
Aceasta observatie este sustinuta de experimente efectuate pe animale care

demonstreaza ca celulele stem cu origine sangvina sunt capabile sa formeze hepatocite si
celule cu rol in refacerea integritatii tegumentului. Practic, aceasta observatie se traduce prin
faptul ca celulele stem adulte pot fi utilizate in tratamentul unui spectru restrans de boli. In
comparatie, celulele stem embrionare sunt capabile sa formeze orice tip de celula si astfel sa
fie folosite in tratamentul mai multor boli.
- in al doilea rand, in cadrul unui organism, celulele stem adulte sunt greu de identificat.
Tinand cont de faptul ca organismul este format din miliarde de celule, cautarea in mod
particular a celulelor stem corespunde proverbialului "ac in carul cu fan". Chiar si daca sunt
identificate, numarul lor fiind redus, nu pot fi utilizate in multe scopuri.
32
Spre deosebire de ele, celulele stem embrionare sunt usor de reperat, deoarece formeaza
populatia celulara dominanta in organismul embrionului, practic orice tip de celula
embrionara putand juca rol de celula stem.
De asemenea, celulele embrionare se pot divide de un numar nelimitat de ori, generand

tot timpul celule noi in cantitati utile, atat pentru cercetare cat si pentru terapie.
- in al treilea rand, celulele stem adulte se dezvolta greu, fapt evidentiat de numeroase studii
care au aratat durata lunga de timp, de ordinul lunilor chiar, necesara unor celule stem adulte
de a se transforma in tipul particular de celule vizat initial, fapt deosebit de dezavantajos in
cazul in care starea pacientului aflat in tratament impune transplantarea rapida a celulelor.
Celulele stem embrionare insa au rata de diviziune rapida si pot fi chiar depozitate, astfel ca
daca apare nevoia administrarii lor, aceasta se poate realiza imediat.
FOLOSIREA CELULELOR IN TRATAMENT
Experimentele si cercetarile efectuate pe celule stem embrionare au inceput

efectiv de-abia din anul 1998, cand un grup de oameni de stiinta condusi de dr. James
Thomson de la Universitatea din Wisconsin, SUA, a pus bazele unei metode de izolare si
cultivare a celulelor.
Bugetele alocate studierii celulelor stem embrionare au fost modificate si

adaptate din anul 2001, laboratoarele neavand pana atunci posibilitati financiare adecvate
cercetarii amanuntite a acestui tip de celule. Asadar, in ciuda faptului ca celulele stem au,
teoretic, multiple aplicatii practice, cercetarea lor este inca la inceput.
Celulele stem adulte, cum ar fi celulele hematoformatoare din maduva rosie a oaselor
(numite si celule stem hematopoietice), sunt, in prezent, singurele tipuri folosite in tratarea
unor boli cum ar fi leucemiile, limfoamele sau hemopatiile maligne. Astfel de celule sunt
folosite in scopuri terapeutice inca din anii 1960.
Studiile si experimentele desfasurate in ultimii ani au demonstrat ca aceste

celule au capacitatea de a influenta decisiv numeroase domenii ale medicinii, atat datorita
abilitatii de formare a celulelor de tipul neuronilor, hepatocitelor, cardiomiocitelor,
celulelor pancreatice sau endoteliale, cat si prin posibilitatea de a interactiona in mod
33
direct cu aceste celule modificandu-le materialul genetic in vederea folosirii lor in cadrul
terapiei-genice.
Toate bolile cunoscute pana in prezent au o baza celulara - un defect aparut in
replicarea celulara, in regenerarea si repararea tisulara, care sa creeze un teren propice
pentru dezvoltarea si autointretinerea procesului patologic. Tinand cont de acest fapt se
poate afirma, teoretic doar, ca orice boala poate fi tratata folosind celule stem.
Celulele stem din cordonul ombilical sunt derivate din sangele din placenta si vasele
ombilicale si pot fi prelevate dupa nastere. Inca din anul 1988 aceste celule au fost folosite
pentru a trata boala Gunther, sindromul Hunter, sindromul Hurler, leucemia limfoblastica
acuta si alte afectiuni in special ale copiilor.
In ziua de azi, in SUA exista banci care accepta donatiile parintilor de cordoane
ombilicale. Aceste celule sunt colectate dupa nastere prin sustragerea sangelui ramas la
nivelul venei ombilicale. Acest sange este imediat analizat pentru a detecta diferiti agenti
infectiosi si pentru a determina tipul tesutului. Este depozitat in azot lichid pana in
momentul folosirii.
Atunci cand celulele provin de la un donor diferit de cel ce va beneficia de

aceasta terapie poarta numele de tratament allogenic, cand provin de la acelasi pacient este
denumit autolog si cand este colectat de la indivizi identici (ex: gemeni monozigoti),
singenic.
Celulele stem prezinta subiectul unui numar din ce in ce mai mare de cercetari,
publicatii si conferinte care prezinta noi posibile utilizari sau perfectionari ale unor
metode de folosire ale acestei terapii.
34
Una din afectiunile importante pentru care descoperirea si folosirea celulelor

stem a adus o urma de speranta este SIDA. Un studiu publicat de cercetatorii de la UCLA
AIDS Institute si Institute for Stem Cell Biology and Medicine sustine ca este posibila
convertirea celulelor embrionare umane in celule stem formatoare de celule sanguine care
se pot diferentia in limfocite T helper. In studiul lor, cercetatorii au cultivat celule stem
umane, care au fost incubate pe un suport de celule din maduva osoasa de soarece.
Acestea au dus la convertirea celulelor embrionare in celulele formatoare de celule
sanguine.
Aceste celule au fost apoi injectate intr-un timus uman care in schimb a dus la
transformarea celulelor formatoare de celule sanguine in limfocite T. Aceste cercetari
sustin ca acest mod de terapie poate fi folosit si pentru alte boli care implica celulele T sau
sistemul imun, cum ar fi deficitul imun sever combinat sau boala "bubble boy" (boala in
35
care pacientul este lipsit total de sistemul imun, acesta fiind nevoit sa traiasca toata viata
intr-un mediu antiseptic).
Cercetatorii de la Stanford University School of Medicine au facut un prim pas

in cresterea vaselor de sange din celule stem, care eventual ar putea fi transplantate in
organisme vii. In ziua de azi bolile cardiovasculare ocupa un loc fruntas printre cauzele de
mortalitate in randul oamenilor, astfel, inlocuirea vaselor de sange ar putea salva multe
vieti. Pentru eliminarea problemei impuse de rejectia imuna, s-a propus ca aceste vase sa
se dezvolte din celulele stem ale primitorului.
Intr-o lucrare publicata in ianuarie 2006 in Journal of Molecular and Cellular

Cardiology, o echipa condusa de cercetatorul Timothy J. Kamp de la UW-Madison afirma ca
pe viitor terapia cu celule stem ar putea fi folosita pentru a "repara" inimile bolnave. Echipa
sa a indus infarct miocardic cobailor, dupa care a transplantat celule stem la nivelul
leziunilor. Dupa o perioada, acestea s-au transformat in trei tipuri critice de celule:
cardiomiocite, muschi neted vascular si celule endoteliale. Un rezultat intrigant al studiului
este acela ca celulele implantate nu au dus la formarea de tumori, una din cele mai mari
ingrijorari ale terapiei cu celulele stem. Ca si celulele canceroase, celulele stem embrionare
au capacitatea de a se reproduce nedefinit si cercetatorii trebuie sa perfectioneze metodele de
transplant pentru a nu prezenta efecte adverse importante inainte de a fi aplicate.
Ingineria tesuturilor si cresterea de organe si tesuturi in afara corpului a dus la

transplantarea cu succes a unei varietati de tesuturi umane, incluzand piele si cornee.
Foarte recent, cercetatorii de la Wake Forest University din Winston-Salem, N.C., au
reusit cu succes transplantarea de vezica urinara crescuta in laborator la sapte copii.
In Annals of Neurology s-a publicat un studiu al unor oameni de stiinta ce au reusit

inocularea de celule stem la sobolani paralizati, care in final au reusit sa isi miste membrele
afectate. Sobolanii au fost paralizati prin pierderea neuronilor motori in urma infectarii cu
virusul Sindbis. In urma tratamentului s-a observat refacerea neuronilor motori, cu cresterea
progresiva a fortei musculare pana la recastigarea capacitatii de a-si sustine propria greutate.
Cercetatorii sunt optimisti, sperand ca intr-o zi se vor putea repara neuronii afectati de boli
ca scleroza amiotrofica laterala, scleroza multipla, lezari traumatice ale maduvei spinarii.
36
Oamenii de stiinta de la Universitatea din Florida au facut experiente pe soareci,

care au aratat ca in mod normal corpul inlocuieste mici cantitati de celule de la nivelul
ochiului, lucru esential pentru o vedere buna. Aceasta descoperire ar putea zdruncina
credinta ca epiteliul pigmentar al retinei (RPE) este un tesut care nu se reinnoieste.
Distrugerea acestui RPE este prezenta in multe boli ale retinei, cum ar fi degenerarea
maculara datorata varstei, care afecteaza mai mult de 1,75 milioane de oameni in SUA.
Astfel, cercetatorii incearca folosirea acestor celule stem de la organisme mature pentru
regenerarea mai accelerata a acestui strat al retinei.
Intre bolile pentru care se studiaza intensiv tratamentul cu celule stem sunt incluse:
diabetul, boala Parkinson, boala Crohn, afectiuni cardiace, boli genetice, cancere.
Diabet: in ceea ce priveste diabetul, cercetatorii incearca sa influenteze

transformarea celulelor stem in celule producatoare de insulina, acestea urmand a fi
transplantate persoanelor diagnosticate cu o asemenea afectiune.
Boala Parkinson: in declansarea bolii in sine este incriminata distrugerea neuronilor
dintr-o anumita regiune a creierului. Boala se caracterizeaza prin pierderea capacitatii de
control a miscarilor voluntare asociind si un tremor fin al extremitatilor. De multi ani,
tratamentul acestei boli, care afecteaza peste 2% din populatia peste 65 de ani se bazeaza pe
administrarea de levodopa, substanta pe care creierul o transforma in dopamina (aceasta
lipsind la persoanele afectate, datorita pierderii, in cadrul procesului patogenic a neuronilor
care o produc). Pe parcursul terapiei, insa, levodopa isi pierde din eficienta, in paralel
crescand rata de aparitie a efectelor secundare, pacientul devenind in final, o cauza pierduta.
Daca insa, se reuseste obtinerea de celule nervoase viabile si functionale se poate incerca
transplantarea acestora si inlocuirea celor bolnave.
Cancer: exista forme de cancer, precum cel de san, in care chimioterapia si
radioterapia au ca efect secundar distrugerea maduvei osoase, ceea ce impune multa precautie
si restrange mult din folosirea acestor modalitati terapeutice. Daca prin intermediul celulelor
stem se poate reface maduva osoasa, medicii ar putea institui terapia anticanceroasa mai
repede si in doze mai mari, in vederea sporirii eficientei.
De asemenea, celulele stem pot fi folosite si in vederea formarii de celule cu actiune
specifica anticanceroasa, contribuind astfel la lupta impotriva cancerului initiata de organism.
Celulele stem pot fi folosite si in vederea refacerii unei parti de tesut sau chiar pentru
37
transplantul diferitelor organe in cazul in care acestea au trebuit excizate in scop terapeutic.
Traumatisme medulo-spinale: celulele stem sunt folosite pentru formarea celulelor
nervoase ce intra in componenta maduvei spinale. Scopul este de a obtine ameliorarea
simptomatologiei si chiar vindecarea persoanelor cu hemiplegii sau tetraplegii survenite in
urma unor leziuni grave ale coloanei vertebrale.
Boala Crohn: este o inflamatie cronica de natura autoimuna, cu localizare predilecta
la nivelul ileonului terminal (motiv pentru care mult timp a si fost denumita ileita terminala)
sau colonului proximal, avand insa si forme extra-intestinale. Mucoasa intestinului prezinta
numeroase ulceratii si fisuri profunde datorate unor procese imune aberante, in care celulele
imune sunt directionate impotriva celulelor intestinale. In acest caz, terapia cu celule stem
vizeaza inlocuirea acestor celulele imune cu unele cu functie normala.
Boli genetice: aceste boli se caracterizeaza prin existenta unui defect cu localizare la
nivelul diferitelor gene sau cromozomi, care afecteaza organismul inca de la nastere, cum ar
fi: anemia falciforma, fibroza cistica, boli neuromusculare, precum si cancere (acestea avand
o importanta componenta genetica, pana in prezent identificandu-se cel putin 4 categorii de
gene implicate in aparitia lui).
Pentru moment, numarul pacientilor tratati cu celule stem este foarte redus, cei care
au beneficiat de un astfel de tratament avand boli grave, in stadii terminale.
Deocamdata, medicii evita sa recurga la acest tratament, iar cand o fac, sunt foarte
prudenti, intrucat acest domeniu al medicinei este la inceput si exista inca numeroase
necunoscute cu privire la functionarea celulelor stem.
Incurajator este faptul ca cercetatorii europeni au descris, in septembrie 2006,
rezultate promitatoare in ceea ce priveste transplantul de celule din maduva osoasa cu scopul
tratarii leziunilor post infarct miocardic.
GENETICA BOLII CANCEROASE
Cancerul este un termen generic pentru o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin
alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
38
Proliferarea celulară necontrolată are ca rezultat formarea unei mase celulare numite tumoră
sau neoplasm (gr. neo = nou, plasein = a forma). Procesul de formare a unei tumori este denumit
tumorigeneză. Neoplasmele maligne invadează ţesuturile învecinate şi adesea metastazează
(diseminează) colonizând teritorii aflate la distanţă, trăsături care le disting pe acestea de tumorile
benigne
Cauzele care conduc la apariţia cancerelor sunt numeroase şi variate şi includ factorii de
mediu, predispoziţia genetică şi vârsta. Aceşti factori determină sau contribuie la transformarea
celulelor normale în celule canceroase prin perturbarea unui spectru larg de căi fiziologice. Această
complexitate a mecanismelor fiziopatologice este principala piedică în dezvoltarea unor mijloace
terapeutice specifice şi eficiente.
Indiferent de etiologie însă, toate cancerele apar ca urmare a unor evenimente genetice şi
epigenetice. Majoritatea acestor evenimente se produc în cursul vieţii individului, la nivelul celulelor
somatice. În absenţa reparării lor, aceste mutaţii somatice sau dobândite se vor transmite la celulele
fiice, conducând la formarea unei clone. Deoarece apar la nivelul celulelor somatice, asemenea
mutaţii nu pot fi însă transmise în succesiunea generaţiilor de organisme; ele nu sunt ereditare.
Uneori, anumite mutaţii care predispun la apariţia cancerului apar la nivelul celulelor
germinale. Asemenea mutaţii germinale se transmit de la o generaţie la alta şi au ca rezultat agregarea
familială a unor cancere specifice.
Indiferent dacă un cancer apare spontan la un singur individ sau se produce la mai
multe persoane dintr-o familie, ca un caracter ereditar – cancerul este considerat o boală genetică
deoarece iniţierea şi dezvoltarea unei tumori implică producerea în cascadă a unor mutaţii multiple, în
diferite gene care controlează proliferarea celulară, repararea ADN, ciclul mitotic şi moartea celulară.
Aceste gene pot fi separate în două categorii majore: oncogenele şi genele supresoare de tumori.
Oncogenele reprezintă variantele mutante (activate) ale unei clase

de gene normale numite protooncogene. Activarea acestor gene este rezultatul
unor mutaţii cu câstig de funcţie. Oncogenele au efect dominant la nivel
celular; ca atare, o singură alelă mutantă (activată) este suficientă pentru
modificarea fenotipului celular.
Genele supresoare de tumori sunt gene care blochează

dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea creşterii şi proliferarii
celulare. Mutaţii cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la proliferare şi
creştere celulară necontrolate şi la apoptoza ineficientă. Genele supresoare
de tumori se manifestă ca gene recesive la nivel celular, pentru convertirea
39
fenotipului fiind necesară pierderea sau mutaţia ambelor alele (inactivarea
alelică).
1. ONCOGENELE
Primele date despre existenţa oncogenelor au fost aduse la sfârşitul anilor '60 prin studiul
unor virusuri capabile să inducă dezvolarea unor tumori la diverse specii animale. Genele celulare
normale au fost denumite protooncogene, iar variantele lor activate – oncogene celulare (c-onc).
Au fost identificate şi virusuri oncogenice umane. Printre acestea se numară atât virusuri
ARN (precum virusul HTLV1 implicat în etiologia leucemiilor adulte cu celule T sau virusul
hepatitic tip C care determină cancere hepatocelulare), cât şi virusuri cu genom ADN (cum sunt, de
exemplu, virusul Papilloma – HPV – implicat în producerea cancerelor tractului genital, virusul
hepatitic tip B – hepatocarcinoame, virusul Epstein-Barr – limfomul Burkitt, virusul HV40 –
mezotelioame sau virusul herpetic tip 8 – sarcomul Kaposi).
În prezent sunt cunoscute peste 100 oncogene. În funcţie de nivelul celular unde acţionează
proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în mai multe categorii:
A. oncogene care codifică factori de creştere (de exemplu PDGFB);

B. oncogene care codifică receptori ai factorilor de creştere (de exemplu EGFR, RET);
C. oncogene care codifică componente ale căilor de semnalizare intracelulară (de exemplu
familia RAS, gena ABL);
D. oncogene care codifică proteine nucleare, în special factori de transcripţie (de exemplu
MYC);
E. oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (de exemplu MDM2).
Tabelul Exemple de oncogene activate în cancerele umane
40
Oncogena Localizarea Funcţia proteinei codificate

cromosomică
ABL 9q34.1 tirozin kinaza citoplasmatică
CCND1 11q13 ciclina D1 implicată în controlul ciclului celular
EGFR (ERBB1) 7p12.3-p12.1 receptorul pentru factorul de creştere epidermal
ERBB2 17q21.1 receptor membranar tirozin kinazic înrudit cu EGFR

(HER2/neu)
MDM2 12q14.3-q15 reglator al activităţii proteinei p53
MET 7q31 receptor transmembranar pentru factorul de creştere
hepatocitar (HGF)
MYC 8q24.1 factor de transcripţie
MYCN 2p24.1 factor de transcripţie
MYCL1 1p34.3 factor de transcripţie
PDGFB 22q13.1 subunitatea ß a factorului de creştere derivat din plachete
HRAS 11p15.5 proteina G citoplasmatică
KRAS2 12p12.1 proteina G citoplasmatică
NRAS 1p13.2 proteina G citoplasmatică
41
Oncogena Localizarea Funcţia proteinei codificate

cromosomică
RET 10q11.2 receptor transmembranar tirozin kinazic pentru factorul

neurotrofic
derivat din celulele gliale (GDNF) şi pentru neurturina

Fiind gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activarea oncogenelor apar la

nivelul celulelor somatice. Mutaţiile germinale sunt considerate a fi, foarte probabil, incompatibile cu
dezvoltarea embrionară. Sunt cunoscute totuşi două excepţii în care mutaţiile oncogenelor pot fi
transmise de la o generaţie la alta, determinând forme ereditare de cancer:
-neoplaziile endocrine multiple tip 2 determinate de mutaţiile oncogenei RET
-cancerul renal papilar ereditar produs prin mutaţia oncogenei MET.
Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
1) Activarea oncogenelor prin mutaţii punctiforme.
Acest mecanism este întâlnit în cazul unor oncogene care codifică receptori
transmembranari sau proteine citoplasmatice (exemple: gena RET, familia genelor RAS etc.). De
pildă, genele RAS codifică proteine G (care leagă guanozin-trifosfat – GTP) implicate în căile de
transducţie ale semnalelor.
Mutaţiile punctiforme ale acestor gene conduc la sinteza unor proteine RAS anormale,
capabile să semnalizeze continuu, chiar în absenţa GTP. Rezultatul este stimularea creşterii celulare şi
transformarea tumorală.
Mutaţiile RAS sunt observate în aproximativ 15% din toate cancerele (al doilea
eveniment mutaţional ca frecvenţă după mutaţia genei TP53), dar mult mai adesea în unele
forme de cancer, cum sunt cele de colon, sân, plămâni şi vezica urinară. În plus, genele RAS
au fost documentate experimental a fi ţinta mutaţională a diverşi carcinogeni.
2) Activarea oncogenelor prin translocaţii cromozomice.
42
Uneori protooncogenele pot fi activate prin mutaţii cromozomice, cel mai adesea
translocaţii. Au fost descrise peste 40 asemenea translocaţii cu potential activator al unor oncogene, în
special în leucemii şi limfoame, dar şi în unele sarcoame.
Există două mecanisme prin care translocaţiile cromozomice pot conduce la activarea
oncogenelor. În unele cazuri punctele de ruptură sunt localizate la nivelul intronilor a două gene,
rezultatul rearanjării cromozomice fiind producerea unei proteine himerice, cu proprietăţi noi (mutaţie
cu câştig de funcţie). Cel mai cunoscut exemplu este translocaţia între cromosomii 9 şi 22 întâlnită în
leucemia mieloidă cronică.
Alteori translocaţia activează o oncogenă prin plasarea acesteia în apropierea unui promotor
puternic din structura altei gene. Un asemenea exemplu îl constituie activarea oncogenei MYC în
limfomul Burkitt prin plasarea acesteia din poziţia sa normală (8q24) în proximitatea promotorului
genei pentru lanţul greu al imunoglobulinelor (14q32), foarte activ în celulele B care sintetizează Ig.
3) Activarea oncogenelor prin amplificare genică.
Amplificarea genică este un fenomen care are ca rezultat producerea mai multor copii ale
unor oncogene normale structural. Fenomenul este responsabil de activarea unor oncogene precum
cele din clasa MYC şi ERB .
4) Activarea oncogenelor prin inserţie virală.
Retrovirusurile oncogene, ca de exemplu HTLV1, îndeplinesc rolul unor vectori,

transportând oncogene activate de la un organism la altul. Virusurile ADN acţionează însă prin
inserţia în genomul gazdă a unor oncogene fără corespondent uman (ca, de pildă, gena pentru
antigenul T al virusului SV40 – implicat în etiologia mezotelioamelor, ori antigenele E6 şi E7 ale
papilomavirusului tip 16 – implicat în producerea cancerelor de col uterin).
Mezoteliomul malign este o tumora cu originea in celulele mezoteliale, care alcatuiesc

majoritatea foitelor seroaselor ale organismului (structuri speciale, foarte fine, care
delimiteaza cavitatile).
Leucemia mieloidă cronică (LMC)
LMC este o boală caracterizată prin expansiunea clonală a celulelor stem
hematopoietice transformate malign, ceea ce are drept rezultat o creştere a numarului
43
celulelor mieloide, eritroide şi al plachetelor circulante. Transformarea celulelor
circulante are loc ca rezultat al expresiei oncogenei himerice BCR-ABL.
Aproximativ 95% din pacienţii cu LMC au un cromozom Philadelphia, produs

prin translocaţia t(9;22), iar restul au translocaţii complexe sau variante ale translocaţiei
principale. Protooncogena ABL (Abelson) care codifică o tirozin kinază citoplasmatică
este localizată pe cromozomul 9q34, iar gena BCR (breakpoint cluster region), ce
codifică o fosfoproteină, este localizată pe cromozomul 22q11.
În cursul formarii cromosomului Philadelphia gena ABL este ruptă la nivelul intronului
1, iar gena BCR cel mai adesea la nivelul intronului 11. În urma translocaţiei, la nivelul
cromosomului 22 se formează gena himerică BCR-ABL alcătuită din exonii 1-11 ai
genei BCR şi 2-11 ai genei ABL.
Până în prezent nu se cunosc pe deplin funcţiile proteinelor BCR şi ABL. Proteina

ABL se găseşte în citoplasmă, nucleu şi la nivelul membranei celulare şi intervine în
multiple procese: controlul ciclului celular, semnalizarea integrinică şi dezvoltarea
neurală.
Proteina BCR este implicată în reglarea activităţii proteinelor din familia RAS şi a
GTP-azelor RAC şi RHO. Spre deosebire de proteina ABL normală, proteina himerică
are activitate tirozin kinazică constitutivă şi este localizată în principal în citoplasmă,
unde se leagă intens de microfilamentele de actină.
BCR-ABL fosforilează câteva substraturi citoplasmatice şi activează, probabil, o serie

de cascade de semnalizare care controlează creşterea şi diferenţierea, precum şi
adeziunea celulelor hematopoietice. Proliferarea necontrolată a celulelor stem
hematopoietice conduce la eliberarea în circulaţie a unor celule imature, generând
LMC.
In cursul progresiei LMC pot apare modificări cromosomice noi, precum
trisomia 8 sau 19, i(17q) ori un al doilea cromozom Philadelphia. Apariţia acestor
modificări are ca rezultat debutul crizei blastice.
Din punct de vedere clinic LMC se caracterizează prin evoluţie trifazică.
Stadiul iniţial (sau cronic) este caracterizat prin debut insidios cu manifestări precum
pierderea ponderală, splenomegalia minimă sau moderată. În timp, LMC evoluează spre
o fază accelerată şi apoi spre criza blastică caracterizată prin leucocitoză progresivă,
44
anemie, trombocitoză sau trombocitopenie, febră, accentuarea splenomegaliei şi leziuni
osoase, cu evoluţie fatală rapidă.
Metodele de tratament utilizate constau în transplantul medular sau

administrarea de alpha interferon pentru cei fără donori compatibili. Administrarea altor
citostatice are efecte numai pe scurte perioade de timp. Identificarea proteinei de fuziune
BCR-ABL a condus la sinteza unui inhibitor specific (Imatinib mesylate – Gleevec)
capabil să inducă moartea prin apoptoză exclusiv a celulelor care exprimă proteina
anormală. Imatinib mesylate-ul este un medicament extrem de eficient şi a devenit rapid
agentul terapeutic de elecţie pentru cazurile noi de LMC pentru care nu este indicat
transplantul medular alogenic.
2. GENELE SUPRESOARE DE TUMORI
Experimentele de fuziune celulară au evidenţiat faptul că fenotipul transformat al unei

celule tumorale poate fi adesea corectat prin fuziunea celulei maligne cu una normală. Aceasta
arată că tumorigeneza implică nu numai activarea dominantă a unor oncogene, dar şi mutaţii cu
pierderea funcţiei ale altor gene. Aceste gene au fost denumite gene supresoare de tumori (“tumor-
suppressor genes”). Deoarece celulele rezultate în urma acestor fuziuni sunt cu certitudine
heterozigote, genele supresoare de tumori au efect recesiv la nivel celular.
Deşi genele supresoare de tumori au efecte recesiv la nivel celular, posibilitatea apariţiei
unei mutaţii care să inactiveze a doua alelă în cel puţin o celulă a organismului este crescută şi, ca
urmare, retinoblastomul ereditar (ca şi alte boli genetice produse de moştenirea unor asemenea mutaţii
ale genelor supresoare de tumori) au un model de transmitere dominant. Exista însă şi forme ereditare
de cancere determinate prin transmiterea unor mutaţii germinale dar în care modul de transmitere a
bolii este unul recesiv.
Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei
de-a două copii a unei gene supresoare de tumori în cancerele ereditare:
A. deleţii;
B. recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen la nivelul
celulelor somatice;
C. pierderea unui cromozom;
D. pierderea unui cromozom asociată cu duplicaţia cromozomului restant;
45
Pierderea heterozigozităţii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de a doua
alele în cancerele ereditare produse prin moştenirea unei gene supresoare de tumori mutante. Când
pierderea heterozigozităţii nu este observată, cel de-al doilea eveniment mutaţional este de regulă o
mutaţie punctiformă sau inactivarea transcripţională a celei de-a doua alele printr-un eveniment
epigenetic.
Identificarea genelor supresoare de tumori a fost realizată prin două categorii de studii:
1. clonarea poziţională a genelor implicate în producerea unor forme rare de cancere ereditare ;
2. analiza fragmentelor cromozomice care suferă frecvent deleţii în cancerele sporadice (prin
studii de pierdere a heterozigozităţii ori hibridizare genomică comparativă).
Genele supresoare de tumori codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptori
membranari (precum PTCH); proteine citoplasmatice (de exemplu: APC, NF1); proteine nucleare
(TP53, RB1, VHL, WT1, ATM, BRCA1 etc.).
Pe lângă implicarea lor în producerea unor cancere ereditare, genele supresoare de tumori
sunt inactivate adesea şi în cazul cancerelor sporadice. Inactivarea genei TP53 este, de exemplu, cel
mai frecvent eveniment mutaţional întâlnit în cancerele sporadice (circa 50% din acestea, dar cu
frecvenţe mai mari în anumite localizări: cancerele mamare, colorectale, vezicale, pulmonare,
cervicale etc.).
Alte gene supresoare de tumori care sunt frecvent inactivate în cancerele sporadice sunt
APC (in aproximativ 70% dintre cancerele colorectale), NF1 (în cancerele cu origine în celulele
nervoase), genele MMR în circa 15% dintre cancerele colorectale, în timp ce mutaţiile BRCA1 şi
BRCA2 sunt întâlnite relativ rar în cancerele de sân şi ovar sporadice.

ANOMALII CITOGENETICE IN CANCER
Anomaliile citogenetice sunt consecinţa instabilităţii genomice - caracteristică tuturor

cancerelor şi responsabilă de creşterea numărului mutaţiilor care conduc la dezvoltarea neoplaziilor.
Există trei categorii majore de anomalii cromozomice care pot fi întâlnite în cancer: anomalii
numerice, anomalii structurale şi amplificări genice.
1. ANOMALII CROMOZOMICE NUMERICE
46
Anomaliile cromozomice numerice implică pierderea sau câştigul unor cromozomi în
întregime – aneuploidie. Numărul cromozomilor poate fi redus – hipoploidie, crescut – hiperploidie
sau aparent normal – pseudodiploidie.
Asemenea modificări sunt întâlnite în majoritatea tipurilor tumorale. In general nu există

anomalii numerice specifice pentru un anumit tip tumoral, deşi unele variante pot fi întâlnite mai
frecvent în unele forme de cancer. Asemenea exemple sunt pierderea cromozomului 10 în
glioblastoame (reflectând adesea inactivarea genei supresoare de tumori PTEN), ori adiţia unui
cromozom 7 în carcinoamele renale papilare (reflectând duplicaţia oncogenei MET).
Aneuploidia poate explica mai bine decât mutaţiile unor gene izolate modificările fenotipice
dramatice ale celulelor canceroase (deoarece sunt implicate sute sau mii de gene) şi poate explica
de asemeni, mai bine, latenţa acţiunii unor carcinogeni ori dobândirea rapidă a rezistenţei multiple
a celulelor tumorale la agenţii citostatici.
Una dintre direcţiile majore de cercetare în cancer este identificarea genelor care
controlează aparatul mitotic, ţinte în generarea instabilităţii cromozomice.
O asemenea gena poate fi TP53. Inactivarea sa în culturile celulare este asociată cu

apariţia aneuploidiei, anomalii ale fusului de diviziune şi cu blocarea progresiei prin ciclul
celular la nivelul punctului de control G2/M.
Pe de altă parte, există însă şi linii celulare cu mutaţii ale genei TP53 care sunt
diploide. Mai mult, mutaţia TP53 este un eveniment tardiv în evoluţia majorităţii
cancerelor, în timp ce aneuploidia apare precoce. Toate aceste rezultate sugerează că TP53
poate exacerba instabilitatea cromozomică, dar este puţin probabil să fie o cauză primară a
acesteia.
Teoretic, genele implicate în producerea aneuploidiei pot controla condensarea cromozomilor,

coeziunea cromatidelor surori, funcţia şi structura kinetocorilor şi centrosomilor, ori dinamica
microtubulilor.
Un prim punct de control este reglarea activităţii fusului de diviziune care preîntâmpină
separarea cromatidelor surori înainte de alinierea corespunzătoare a cromozomilor la nivelul
fusului mitotic. Astfel, reducerea expresiei genei MAD2L1 (cromosomul 4q27) – evidenţiată în
numeroase cancere mamare – este asociată cu instabilitate cromozomică tradusă prin aneuploidie.
O a doua cauză potenţială a aneuploidiei implică funcţia anormală a centrosomilor. In

multe tipuri de cancere umane, cum sunt cele de sân, plămân, colon sau prostata au fost evidenţiate
fusuri de diviziune multipolare sau un număr anormal de centrosomi.
47
Până în prezent au fost identificate câteva gene care controlează activitatea
centrosomilor şi anume cele care codifică kinazele CDK2, STK15 ori PLK1.
2. ANOMALII CROMOZOMICE STRUCTURALE
Cea mai frecventă categorie de anomalii cromozomice structurale întâlnite în cancerele
umane este cea a translocaţiilor. Pot fi evidenţiate două categorii majore de anomalii structurale: tipul
complex şi tipul simplu.
Tipul complex este observat în special în tumorile solide şi constă în rearanjări complicate
ce interesează mai mulţi cromozomi. Caracterizarea lor este posibilă adeseori numai prin metode
bazate pe hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) ori hibridizarea genomică comparativă (CGH). O
consecinţă frecventă a unor asemenea rearanjări complexe este apariţia cromosomilor marker, întâlniţi
frecvent în tumorile solide. De asemeni, pot rezulta adeseori pierderi ale unor fragmente cromosomice
mari (traduse la nivel molecular prin pierderea heterozigozităţii), câştiguri de material genetic ori
generarea unor noi produşi genici.
Bazele moleculare ale apariţiei anomaliilor cromosomice de structură sunt încă incomplet
înţelese.
Tipul simplu de anomalii cromosomice de structură este caracterizat prin apariţia unor
rearanjări care implică segmente cromozomice adeseori specifice pentru anumite tipuri de neoplazii.
Ele apar mai frecvent în leucemii şi limfoame ca şi în unele tipuri de sarcoame sau forme rare de
cancer . Datorită specificităţii lor, identificarea acestor forme de anomalii cromosomice poate fi
utilizată pentru clasificarea neoplasmelor şi pentru predicţia răspunsului lor terapeutic.
Analizele moleculare ale unor asemenea anomalii cromosomice au condus la identificarea

unor noi gene, implicate în dezvoltarea cancerelor, în special oncogene. Aceste rearanjări conduc în
general la activarea oncogenelor prin repoziţionarea lor lângă un promotor puternic sau prin fuziunea
cu o altă genă activă. Asemenea rearanjări specifice par să fie esenţiale pentru dezvoltarea sau
progresia cancerelor în care apar.
Spre deosebire de tipul complex, tipul simplu de rearanjări cromosomice nu pare să fie
rezultatul unei instabilităţi genetice care să promoveze apariţia lor cu o frecvenţă mai crescută decât în
celulele normale. De fapt, multe dintre aceste anomalii structurale reprezintă aberaţii ale unor procese
48
normale de recombinare, precum cele promovate de proteinele RAG care intervin în rearanjări
genelor ce codifică imunoglobulinele sau receptorii TCR.
3. AMPLIFICĂRILE GENICE
Amplificările genice sunt evidenţiate citogenetic sub forma regiunilor colorate omogen
(homogeneously stained regions - HSR) ori a cromosomilor minusculi (double minutes – DMIN).
Ampliconii rezultaţi conţin 0,5 - 10 megabaze ADN.
Rezultatul îl reprezintă apariţia a zeci sau sute de copii ale unei singure gene, în general
protooncogene sau gene implicate în rezistenţa la agenţi antitumorali. Amplificarea genică este un
fenomen întâlnit în numeroase tipuri de cancere: colorecatale, de sân, cancerele capului şi gâtului sau
în neuroblastoame. Fenomenul este asociat în special fazelor avansate de boală şi implică un
prognostic nefavorabil. Câteva exemple sunt amplificarea N-MYC în 30% din neuroblastoamele
avansate, ori amplificarea ERBB2 (HER2/neu) în cancerele mamare avansate.
Mecanismele care conduc la apariţia amplificărilor genice sunt în cea mai mare parte
necunoscute. O cauză potenţială este mutaţia genei TP53, deoarece amplificările genice apar mult mai
frecvent în celulele cu această genă inactivată. Oricum, bazele moleculare sunt cu siguranţă mai
complexe, întrucât fenomenul poate apare şi în celulele tumorale cu gena TP53 integra.
C. EVOLUŢIA MULTISTADIALĂ A CANCERELOR
Cu puţine excepţii, cancerele se dezvoltă dintr-o singură celulă somatică şi din urmaşii
acesteia. In cursul evoluţiei neoplazice clona acumulează o serie de modificări genetice şi epigenetice
care determină modificări fenotipice majore, în final luând naştere o populaţie de celule care scapă
mecanismelor de control al creşterii şi proliferării celulare, rezultatul fiind dezvoltarea unui cancer.
Conform modelului Weinberg, transformarea unei celule normale într-o celulă canceroasă
necesită 6-7 mutaţii succesive. Rata tipică a mutaţiilor este însă 10 -7 per genă şi per celulă. Ca urmare,
probabilitatea apariţiei a 7 mutaţii succesive într-o singură celulă din cele circa 10 13 ale unui organism
uman ar fi extrem de redusă: 1013 x 10-42 = 10-29. Frecvenţa crescută a cancerelor poate fi explicată prin
intervenţia a două mecanisme:
- unele mutaţii exacerbează capacitatea de proliferare celulară, determinând naşterea unei

populaţii crescute de celule ţintă pentru mutaţiile următoare
49
- unele mutaţii determină instabilitatea întregului genom, crescând rata globală a mutaţiilor.
Exacerbarea capacităţii proliferative este consecinţa mutaţiilor proto-oncogenelor ori a

genelor supresoare de tumori (subclasa gatekeeper), care permit:
1. producerea autosuficientă a semnalelor necesare creşterii celulare;

2. insensibilitatea la stimulii care se opun creşterii;
3. sustragerea de sub controlul mecanismelor apoptozei;
4. potenţial replicativ nelimitat.
Instabilitatea genetică îmbracă cele două forme majore:
- instabilitatea microsateliţilor (MIN) determinată de mutaţii ale genelor implicate în

repararea erorilor de împerechere;
- instabilitatea cromosomică (CIN) determinată de mutaţii ale genelor care controlează diverse
componente ale aparatului mitotic.
Intre cele două forme de instabilitate genetică există o corelaţie inversă aşa cum se observă de
exemplu în cancerele colorectale sau endometriale. Cancerele cu MIN sunt în general diploide, iar
cancerele aneuploide au în general mecanisme eficiente de reparare a erorilor de împerechere. Ambele
forme de instabilitate genetică par a fi însă evenimente precoce în dezvoltarea tumorală.
In cadrul evoluţiei multistadiale a cancerelor unele evenimente sunt întâlnite aproape
obligatoriu. Acestea sunt: imortalizarea (dobândirea capacităţii de proliferare nelimitată), apariţia unor
modificări epigenetice, mutaţii ale genomului mitocondrial, angiogeneza, invazia şi metastazarea.
1. IMORTALIZAREA CELULELOR TUMORALE
Celulele normale ale organismului uman pot suferi un număr limitat de diviziuni (limita
Hayflick) după care intră într-un stadiu numit senescenţa replicativă. Acest fapt se datorează scurtării
progresive a telomerelor, care este rezultatul caracterului asimetric al replicării celor două catene ale
ADN.
S-a constatat că aproximativ 90% din cancerele umane au însă telomeraza reactivată.
Reactivarea telomerazei poate fi indusă de către oncogena MYC sau de către oncogena E6 a virusului
Papilloma. Reactivarea telomerazei nu este însă suficientă pentru imortalizare, un alt eveniment
necesar fiind inactivarea căii P16-RB-E2F1 de control a ciclului celular.
50
Aproximativ 10% din cancerele umane sunt însă capabile să menţină lungimea normală a
telomerelor şi capacitatea de proliferare necontrolată în absenţa reactivării telomerazei. Recent s-a
stabilit că această trăsătură poate fi rezultatul mutaţiei genelor care intervin în repararea erorilor de
împerechere (MMR). Aceste gene sunt necesare pentru evitarea mutaţiilor şi pentru represia
recombinării omologe. Cum secvenţele telomerice nu sunt perfect omologe, alterarea funcţiei acestor
gene poate conduce la recombinări între capetele cromosomice care pot avea ca rezultat menţinerea
lungimii telomerelor şi, ca urmare, a capacităţii de proliferare. Pe de alta parte, deoarece mutaţiile
genelor MMR cresc rata mutaţiilor, creşterea capacităţii de proliferare telomeraza-independentă poate
fi secundară apariţiei unor mutaţii la nivelul genelor care influenţează recombinarea telomerelor. De
exemplu, unele mutaţii ale ADN-polimerazei δ pot avea consecinţe asemănătoare.
Una dintre caracteristicile constante ale liniilor celulare imortalizate este aneuploidia.
Semnificaţia şi bazele moleculare ale acestei asocieri sunt însă incomplet cunoscute.
2. MODIFICĂRI EPIGENETICE ÎN CANCER
Expresia genelor poate fi reglată nu numai prin evenimente genetice cum sunt mutaţiile ori
deleţiile, ci şi prin modificări epigenetice. Principala modificare epigenetică răspunzătoare de
alterarea expresiei genice este metilarea regiunilor promotor. Metilarea ADN uman apare la nivelul
poziţiei 5' a citozinei din cadrul dubletelor C- .
Hipermetilarea este asociată cu un proces de dezacetilare a histonelor, iar rezultatul este

modificarea conformaţiei structurale a cromatinei. Hipermetilarea aberantă este o caracteristică
frecvent întâlnită în cadrul cancerelor umane şi este asociată adeseori cu inactivarea unor gene
supresoare de tumori.
Cum hipermetilarea se poate accentua o dată cu proliferarea celulară, aceasta poate conduce
la grade diferite de inactivare a expresiei genice, spre deosebire de inactivarea produsă de mutaţiile
genice. Pe de altă parte, hipermetilarea poate fi potenţial reversibilă.
De exemplu, în unele forme de cancer inactivarea prin hipermetilarea promotorului genei

CDH1 (care codifică caderina E – o proteină implicată în adeziunea celulară) este un eveniment
precoce care ar favoriza invazia tumorală. Pe de alta parte, formarea unor agregate celulare care să
permită supravieţuirea celulelor metastazate poate necesita reexprimarea caderinei E, obţinută prin
reducerea regională a metilării promotorului său.
51

3. MUTAŢII ALE ADN MITOCONDRIAL
Genomul mitocondrial este mai vulnerabil la alterările oxidative şi suferă o rată mai înaltă a
mutaţiilor decât genomul nuclear. Tumorile prezintă adeseori mutaţii ale ADNmt. Asemenea alterări
au fost identificate în cancerele de vezică urinară, sân, colon, cap şi gât, rinichi, ficat, stomac, în
leucemii şi limfoame.
Rata crescută a mutaţiilor la nivelul genomului mitocondrial poate fi explicată prin trei factori:
1. localizarea în apropierea lanţului de transport al electronilor care generează o

concentraţie crescută a speciilor reactive de oxigen;
2. existenţa unor capacităţi limitate de reparare a leziunilor ADN-ului mitocondrial în
raport cu cel nuclear;
3. absenţa protecţiei asigurate de histone şi de organizarea sub forma fibrelor de
cromatină.
Deoarece ADNmt nu conţine introni, majoritatea mutaţiilor apar la nivelul secvenţelor codante.
Fiecare tip de cancer analizat pare să conţină un model caracteristic al mutaţiilor ADNmt. Aceasta
conduce la ideea ca aceste mutaţii ar putea fi un component esenţial în evoluţia tumorilor.
Există mai multe explicaţii posibile ale modului în care aceste mutaţii ar putea interveni în
evoluţia multistadială a cancerelor:
1. una dintre consecinţe ar putea fi creşterea producţiei radicalilor liberi de oxigen care
sporeşte şi mai mult rata mutaţiilor;
2. capacităţii de glicoliză anaeroba care este o caracteristică comună tuturor celulelor
tumorale. Cantitatea de ATP astfel produsă este însă mai mică decât în celulele
normale, ceea ce ar avea consecinţe asupra capacităţii acestor celule de a traversa ciclul
celular şi de a-şi repara leziunile ADN;
3. inserţia unor fragmente ale ADNmt în interiorul genelor nucleare ar putea fi o cauză a
activării unor oncogene. Astfel de fragmente ale genelor ND4, citocromului c,
oxidazelor I, II şi III au fost identificate în mai multe cazuri în interiorul unor gene
nucleare.
52
53

c10-11 Ciclul Celular

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

c10-11 Ciclul Celular

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

[Type the document title]

CICLUL CELULAR. SEMNALE CARE CONTROLEAZA CICLUL

Ciclul celular cuprinde patru procese:

-cresterea volumului celular

-distributia cromozomilor duplicati la celulele fiice

Fazele ciclului celular

Celulele umane in cultura se divid o data la 24 h, ciclul celular avand 2 etape:

Celula creste cu o viteza constanta in timpul interfazei, astfel incat majoritatea

1- faza M= mitoza (urmata de citokineza)

2- faza G1 (gap1) corespunde intervalului de repaus (gap1) dintre mitoza si initierea

3-faza S (de sinteza)- in care se desfășoaraă replicarea ADN.

4-faza G2 (gap 2) in care celula continua sa creasca si sa sintetizeze proteinele

Ciclurile mai scurte de aproximativ 30 minute se intalnesc la celulele embrionare, la

Spre deosebire de proliferarea rapida a celulelor embrionare, unele celule animale de

SEMNALELE CARE CONTROLEAZA CICLUL CELULAR

Succesiunea fazelor ciclului celular este determinata de existenta unor mecanisme de

PUNCTE DE CONTROL ALE CICLULUI CELULAR

Desfășurarea ciclului celular este reglată de factorii de creștere, dar și de succesiunea

ciclului celular este dependentă de un sistem de puncte de control și de feedback-uri ce

Există câteva puncte de control care au rolul de a împiedica replicarea și transmiterea

1- punctul de control in faza G2-impiedică inițierea mitozei înaintea terminării

2- punctul de control din faza G1-permite repararea defectelor ADN inainte de

3- punctul de control de la sfârșitul mitozei- acesta supraveghează alinierea

MECANISMELE MOLECULARE DE REGLARE A CICLULUI CELULAR

Un factor care actionează ca reglator general al tranziției de la G2 la M este denumit

funcționează ca inductori ai mitozei, acumularea și distrugerea lor controlând intrarea și

Etapele formarii moleculelor reglatoare

Etapele ciclului celular Formare reglatori

G2 Mitoza Activarea complexuluiCdc2/ciclina B ca

ciclinei B, care are loc prin proteoliza

Iesirea celulei din mitoza Degradarea ciclinei B duce la inactivarea

Activarea calmodulinei ai /sau protein

FACTORII DE CRESTERE ȘI CICLINELE D

Căile de semnalizare intracelulară situate în aval de receptorii pentru factorii de

De exemplu, mutațiile care determină expresia continuă necontrolată a ciclinei D,

Legătura dintre ciclina D, controlul creșterii și cancer este evidențiată de proteina Rb

În timp ce proteinele oncogene cum ar fi Ras și ciclina D determina proliferarea

Alte tipuri de reglatori ai ciclului celular codificati de genele tumorosupresoare sunt

Rb are un rol cheie în cuplarea mecanismelor ciclului celular cu expresia genelor

de transcriptie) ce controlează expresia genelor implicate în derularea ciclului celular și

Rb actionează ca un comutator molecular care transformă E2F din supresor, în

SEMNELE INHIBITORII ÎN DERULAREA CICLULUI CELULAR

Proliferarea celulelor este controlată nu numai de factorii de creștere, ci și prin

În unele celule de mamifere, mesagerul secundar AMPc inhibă proliferarea celulelor

DEREGLAREA MECANISMELOR MOLECULARE CARE CONTROLEAZA

Studiul celulei canceroase contribuie la intelegerea mecanismelor de reglare a

Prima etapa, initierea, este determinate de modificarea genetica care induce

Particularitati ale celulelor canceroase

1. Celulele canceroase prezintă anomalii ale mecanismelor de proliferare si in

2. O alta diferenta fata de celula normal a celulei canceroase se refera la necesarul de

In unele cazuri celulele canceroase pot sa produca factori de crestere, realizand o

Dependenta redusa a celulelor canceroase fata de factorii de crestere se explica si prin

Dintre acestea mentionam:

a. dereglarea activitatii receptorilor pentru factorii de crestere

4. De asemenea, celulele maligne secreta proteaza care digera componentele

Angiogeneza este necesara pentru a sustine cresterea dimensiunii tumorii ce cuprinde

6.Celulele canceroase au ca si caracteristica lipsa capacitatii de diferentiere, astfel ca,

7.Lipsa reactiei la semnalele extracelulare face ca aceste celule sa nu intre in apoptoza

DIFERENȚIERE, PLASTICITATE CELULARĂ ȘI LEGĂTURILE

Diferențierea celulară cât și dezvoltarea structurilor corpului trebuie să fie reglate

Dezvoltarea este inițiată de fuziunea spermatozoidului și ovulului în momentul

Stratul germinativ extern , ectodermul dă naștere pielii și sistemului nervos, stratul

Celulele interacționează unele cu altele și suferă o serie de aranjamente pentru a forma

Diferitele tipuri de celule sau de populații celulare pot fi sistematizate astfel: