22.

Anxioliticele

Anxietatea a fost definită ca o teamă difuză fără motiv, numită uneori în limba
franceză şi l’anxiété flottante, o emoţie trăită penibil din punct de vedere afectiv, în
legătură cu un eventual pericol despre care nu se ştie nici când va veni, nici dacă va veni.
Atacul de panică este o anxietate de intensitate extremă care apare brusc, nemotivat, creşte
progresiv în intensitate posibil pe o durată de până la 10 minute, dar este autolimitată astfel
încât, în general, nu depăşeşte o durată de 20 de minute. Această trăire este însoţită de
manifestări organice foarte intense din care nu lipsesc tahicardia şi tahipneea foarte intense
şi de o trăire extrem de neplăcută, foarte frecvent cu senzaţia de moarte iminentă. Acest
eveniment, relativ scurt, este atât de intens resimţit, încât oamenii evită ulterior să mai
treacă prin locul în care au avut o trăire atât de neplăcută. Anxietatea trebuie deosebită de o
serie de alte trăiri afective oarecum asemănătoare. Prin frică înţelegem, în general, o teamă
justificată faţă de un obiect real. Angoasa este o stare de anxietate sau frică resimţită
organic, de obicei ca o constricţie asupra unui organ, cel mai frecvent inima. Fobia este o
teamă nejustificată faţă de un obiect real care în mod normal nu produce teamă.
Medicamentele anxiolitice înlătură anxietatea, multe din ele sunt utile şi în
tratamentul atacului de panică, iar unele pot fi utile şi în tratamentul agorafobiei (fobia de
spaţii publice largi, fobia de a traversa spaţii largi). Prin înlăturarea anxietăţii ele liniştesc
bolnavul şi din aceste considerente, au mai fost denumite medicamente tranchilizante. În
lucrările mai vechi, prin tranchilizante se înţelegeau însă toate medicamentele care liniştesc
bolnavul, indiferent dacă această liniştire este datorată înlăturării anxietăţii, sedării (ca în
cazul medicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului neuroleptic. În această viziune,
medicamentele sedative-hipnotice în doze sedative şi medicamentele anxiolitice erau
denumite tranchilizante minore, iar medicamentele neuroleptice erau denumite
tranchilizante majore. În acest context, termenul de tranchilizant nu este folosit întotdeauna
cu sensul de anxiolitic şi apare ca fiind mai puţin clar definit decât termenul anxiolitic:
există situaţii în care se consideră că anxiolitic şi tranchilizant sunt termeni sinonimi, există
situaţii în care prin tranchilizante se înţeleg toate medicamentele care liniştesc bolnavul,
indiferent dacă această liniştire se datorează sau nu înlăturării anxietăţii.
În mod obişnuit, anxietatea este mult diminuată prin sedare astfel încât, practic,
majoritatea medicamentelor sedative sunt şi anxiolitice (fac excepţie în acest sens unele
hipnotice precum zolpidemul, care practic nu este sedativ). Medicamentele anxiolitice
propriu-zise se caracterizează însă prin aceea că au efect anxiolitic la doze care sunt
foarte puţin sedative, astfel încât la aceste medicamente înlăturarea anxietăţii apare ca
fiind efectul principal. Dacă efectul anxiolitic este caracteristic acestor medicamente, ele
nu înlătură însă fobiile, manifestări afective care răspund de obicei la tratamentul cu
antidepresive, nu la tratamentul cu anxiolitice. În schimb medicamentele antidepresive, cu
excepţia antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) şi
inhibitoare ale recaptării serononinei şi noradrenalinei (SNRI), nu înlătură anxietatea decât
dacă sunt de tip sedativ. Altfel, antidepresivele triciclice de tip psihoton pot chiar produce
anxietate ca reacţie adversă. Întrucât anxietatea însoţeşte adesea depresia, medicamentele
anxiolitice se asociază adesea medicamentelor antidepresive. Este greu de spus dacă
medicamentele anxiolitice înlătură sau diminuă frica propriu-zisă la om, în sensul creşterii
curajului, deşi consumatorii de etanol obişnuiesc să spună că beau un pahar pentru a-şi
face curaj, etanolul fiind o substanţă sedativă şi anxiolitică.
Se impune să precizăm că în limba engleză termenul anxiety, la fel cu termenul
Angst din limba germană, este mai puţin precis decât termenul anxiété din limba franceză
sau termenul anxietate din limba română (spre exemplu, atât anxietatea cât şi angoasa sunt
desemnate, fără să se facă diferenţa, prin termenul anxiety sau prin termenul Angst). În
acest sens, în lucrările de limbă anglo-saxonă se vorbeşte de o anxietate generalizată
(generalized anxiety disorder, GAD), care este anxietatea descrisă mai sus, şi o anxietate
focalizată, manifestată spre exemplu sub forma fobiilor sau tulburărilor obsesiv
compulsive. Sub acest aspect, după unii astfel de autori, toate medicamentele antidepresive
trebuie considerate anxiolitice, pentru că sunt eficace în tratamentul fobiilor, forme de
anxietate focalizată.
Evaluarea experimentală a medicamentelor anxiolitice la animale de laborator se
poate face prin foarte multe teste psihocomportamentale. Este adevărat că nu se poate şti
dacă animalele prezintă stări de anxietate, definită ca teamă fără motiv real, dar se pot
produce stări de frică animalelor de laborator, iar medicamentele anxiolitice înlătură starea
de frică produsă în condiţii experimentale. Stimulii prin intermediul cărora se induce frică
animalelor de laborator sunt numiţi, poate impropriu, stimuli anxiogeni şi ei pot fi foarte
variaţi: stimuli dureroşi sau alţi stimuli nocivi, frica de înălţime, ţipătul sau mirosul
prădătorilor naturali, etc. Practic, se produce animalelor de laborator o stare de frică care
inhibă, frânează, un anume comportament spontan sau învăţat al animalelor de laborator.
În prezenţa medicamentelor anxiolitice, acest comportament este defrenat şi se desfăşoară
ca şi cum nu s-ar fi exercitat nici un stimul anxiogen asupra animalelor respective.
Defrenarea comportamentală exercitată de medicamentele anxiolitice se poate manifesta şi
în condiţii de comportament social. Spre exemplu, medicamentele anxiolitice cresc
agresivitatea animalelor dominate faţă de animalele dominante ca şi cum nu le-ar mai fi
frică de ele, fără ca medicamentele anxiolitice să crească agresivitatea animalelor în alte
condiţii.
Mecanismul de acţiune al medicamentelor anxiolitice este greu de precizat cu
exactitate. Cele mai importante medicamente anxiolitice disponibile la ora actuală
acţionează prin intermediul receptorilor benzodiazepinici sau a unor receptori
serotoninergici. De asemenea, se pot obţine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori
β-adrenergici. Este greu de spus însă în ce măsură medicamentele simpatolitice înlătură
anxietatea stricto sensu sau numai manifestările somatice ale acesteia ceea ce face ca, sub
efectul acestor medicamnte, anxietatea să fie, mai degrabă, mai bine suportată decât
înlăturată.
Indicaţia terapeutică principală a acestor medicamente este înlăturarea anxietăţii.
În afară de aceasta, mai pot fi utile în tratamentul atacului acut de panică, iar unele dintre
ele, şi în tratamentul agorafobiei. Anxietatea nu este neapărat un fenomen patologic, astfel
încât nu trebuie tratată întotdeauna cu medicamente. Se pune problema tratamentului
medicamentos al anxietăţii numai atunci când aceasta atinge intensităţi patologice. Foarte
adesea anxietatea însoţeşte stările depresive realizându-se aşa-numitele stări anxios-
depresive. În depresiile uşoare, medicamentele anxiolitice, pe lângă înlăturarea anxietăţii,
ameliorează, de asemenea, depresia. În depresiile majore, anxioliticele se asociază
medicamentelor antidepresive, fie pentru a înlătura o stare anxioasă care însoţeşte depresia,
fie pentru a preveni efectul anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone. Există şi
situaţii în care psihozele cognitive pot prezenta stări anxioase aşa cum pot fi însoţite şi de
manifestări depresive. O utilizare frecventă a medicamentelor anxiolitice se poate constata
în stările anxioase reactive la diverse patologii organice. Foarte adesea bolnavul care a
dezvoltat o patologie, oricare ar fi aceasta, prezintă o teamă mai mult sau mai puţin
justificată, în legătură cu evoluţia şi prognosticul bolii sale, stare ce poate fi ameliorată prin
medicamente anxiolitice. Relativ frecvent medicamentele anxiolitice se folosesc ca
hipnoinductoare, însă se apreciază că sunt eficace pentru inducerea somnului numai la
bolnavii care prezintă insomnie de inducţie datorată unei stări de anxietate care nu le
permite să adoarmă.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale acestor medicamente sunt legate de
proprietăţile lor sedative. Chiar dacă efectul anxiolitic se manifestă la doze care sunt foarte
puţin sedative, astfel încât aceste medicamente se pot administra şi în timpul zilei, efectul
sedativ este o realitate, el poate diminua reflexivitatea crescând riscul de accidente în
special în anumite profesii (şoferi de exemplu) şi potenţează efectul altor substanţe
sedative, inclusiv al alcoolului etilic. Efectul sedativ al medicamentelor anxiolitice este de
aceeaşi natură cu cel dezvoltat de medicamentele sedative-hipnotice astfel încât prezintă
toate neajunsurile corespunzătoare (a se vedea 14. Sedative – hipnotice). În ceea ce
priveşte capacitatea de învăţare şi memorizare, desigur că efectul sedativ se asociază cu o
diminuare a acesteia, dar la bolnavii cu anxietate severă, la care anxietatea nu permite
învăţarea şi memorizarea, probabil prin distragerea atenţiei, înlăturarea anxietăţii creşte
capacitatea de învăţare şi memorizare. Dacă însă anxietatea nu este atât de puternică încât
să perturbe învăţarea, prin efectul lor sedativ medicamentele anxiolitice pot înrăutăţi
capacitatea de învăţare şi memorizare. În mod cu totul special, benzodiazepinele pot
produce fenomene de annezie anterogradă (uită fapte pterecute din momentul când
medicamentul a atins o anume concentraţie plasmatică până când concentraţia plasmatică a
medicamentului a revenit sub valoarea respectivă). Flunitrazepamul are o reputaţie specială
în acest sens, mai ales dacă este asociat cu alcoolul etilic. În fine, înlăturarea anxietăţii
produce probabil o stare de bine care pretează la abuz, astfel încât aceste medicamente
prezintă un oarecare risc de toxicomanie şi dependenţă. Dependenţa este slabă dar
comportă toate aspectele, poate cu excepţia psihotoxicităţii care este foarte slab exprimată.
Toleranţa este însă reală în utilizarea pe termen lung, iar la oprirea bruscă a administrării
după o utilizare foarte îndelungată se poate declaşa un sindrom de abstinenţă, relativ slab
exprimat, caracterizat prin agitaţie psihomotorie cu anxietate, tremor, iar în cazuri grave
chiar convulsii.
Benzodiazepinele reprezintă la ora actuală principala grupă chimică cu proprietăţi
anxiolitice. Nu toate medicamentele cu structură benzodiazepinică pot fi încadrate însă
categoric în categoria medicamentelor anxiolitice, în sensul că înlătură anxietatea la doze
care sunt slab sedative. Cele mai tipice anxiolitice cu structură benzodiazepinică sunt
considerate clordiazepoxidul, diazepamul, oxazepamul, medazepamul şi altele precum
lorazepamul, prazepamul, alprazolamul, halazolamul, clobazamul, etc. Benzodiazepinele
sunt utilizate în primul rând în tratamentul anxietăţii în condiţiile arătate mai sus. Cel puţin
unele din benzodiazepine, cum este alprazolamul, sunt considerate, de asemenea, eficace
în tratamentul atacului acut de panică şi agorafobiei. Marele avantaj al medicamentelor
benzodiazepinice este acela că au efect foarte rapid, chiar de la prima administrare, chiar
dacă pot dezvolta ulterior toleranţă. Sunt principalele medicamente utilizate pentru
tratamentul acut al anxietăţii, dar se recomandă ca durata tratamentului să nu fie mai lungă
de 2 luni, dacă este posibil.
Toate benzodiazepinele posedă şi alte proprietăţi farmacodinamice cum ar fi
sedarea, relaxarea musculaturii striate, sau efectul anticonvulsivant, şi deci este de aşteptat
ca inclusiv benzodiazepinele anxiolitice să posede aceste proprietăţi, deşi indicaţia lor
principală o reprezintă stările de anxietate. Pentru unele din medicamentele respective
unele din celelalte proprietăţi sunt clar exprimate. Spre exemplu, diazepamul este categoric
şi un bun anticonvulsivant. Cel mai utilizat anxiolitic rămîne probabil diazepamul care se
administrează obişnuit în doze 5-10 mg de 3 ori pe zi, deşi are un timp de înjumătăţire
lung, iar ca hipnoinductor în doză de 10 mg seara la culcare. Celelalte anxiolitice se
administrează după un regim asemănător dar în doze corespunzătoare fiecărui produs în
parte.
Mecanismul de acţiune al benzodiazepinelor îl reprezintă categoric capacitatea lor
de a stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptor benzodiazepinic este situat la
nivelul canalelor de clor reprezentate de receptorii GABA-ergici de tip GABAA. Situsul
GABA-ergic este considerat situs ortosteric, iar situsul benzodiazepinic este considerat
situs alosteric. Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de pe
receptorii GABA-ergici determină modificarea alosterică pozitivă a acestor receptori, de
asemenea natură încât favorizează acţiunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici cu
consecinţe inhibitoare, ceea ce explică efectele anxiolitice. Agonisţii benzodiazepinici
inverşi, cum sunt β-carbolinele, care se fixează de situsul receptor benzodiazepinic
îngreunând acţiunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici, au efecte anxiogene. Mai
mult decât atât, au fost descrişi agonişti benzodiazepinici endogeni care acţionează ca
agonişti de tip invers, asemănător β-carbolinelor, şi care au fost găsiţi în cantităţi mari în
organism în anumite stări de anxietate fiziologică, cum sum sunt cele din timpul
examenelor studenţeşti. Este posibil ca într-un viitor, blocantele receptorilor
benzodiazepinici să fie utilizate ca medicamente anxiolitice. Motivul pentru care unele
benzodiazepine au efect predominant anxiolitic, altele predominant sedativ, iar altele
predominant anticonvulsivant nu este însă elucidat la ora actuală. Au fost descrise mai
multe tipuri de receptori benzodiazepinici notate cu BZ1-3 iar uneori ω1-3, şi este posibil ca
diferite benzodiazepine să acţioneze diferenţiat asupra diferitelor tipuri de receptori
benzodiazepinici. Un argument în acest sens îl poate reprezenta medicamentul zolpidem,
un agonist nonbenzodiazepinic al receptorilor benzodiazepinici, care acţionează selectiv
asupra receptorilor benzodiazepinici de tip BZ1 (ω1) şi are proprietăţi sedative-hipnotice
fără să exercite practic deloc efecte anxiolitice.
Alte tranchilizante includ meprobamatul şi hidroxizina, medicamente care
prezintă efecte anxiolitice, sedative şi miorelaxante. Meprobamatul are proprietăţi
asemănătoare barbituricelor, scade performanţele psiho-intelectuale, potenţează băuturile
alcoolice, dezvoltă toleranţă şi dependenţă, iar sindromul de abstinenţă este de tip alcool-
barbiturice. Este, de asemenea, inductor enzimatic. Este considerat, în general, mai puţin
avantajos decât benzodiazepinele. Hidroxizina are, de asemenea, proprietăţi anxiolitice şi
sedative şi este, de obicei, preferată în stările de anxietate generate de bolile dermatologice
cum ar fi, spre exemplu, urticaria sau alte dermatoze pruriginoase cu importantă
componentă afectivă.
Beta-blocantele adrenergice, şi mai ales propranololul, sunt de asemenea
utilizate uneori ca anxiolitice. Se preferă propranololul, probabil şi datorită faptului că,
fiind un β-blocant liposolubil, străbate bariera hemato-encefalică. Efectele sedative ale
propranololului sunt practic nule, nu influenţează capacitatea de învăţare şi memorizare, iar
diminuarea anxietăţii ar putea fi datorată, în mare măsură, înlăturării manifestărilor
somatice simpato-adrenergice ale anxietăţii, cum ar fi tahicardia, senzaţia de constricţie
toracică sau tremorul extremităţilor, decât unui efect anxiolitic stricto sensu. Există studii
care demonstrează că propranololul poate creşte unele performanţe motorii sau intelectuale
perturbate de anxietate, mai ales dacă este vorba de performanţe motorii implicând mişcări
de mare precizie. Aceasta s-ar putea datora, nu neapărat înlăturării anxietăţii, cât a
manifestărilor simpato-adrenergice ale acesteia şi tremorului. Efectul anxiolitic propriu-zis
al propranololului nu poate fi însă exclus, mai ales că medicamentele care cresc nivelul
catecolaminelor în creier şi chiar adrenalina şi noradrenalina administrate sistemic, pot
produce stări de anxietate. Ca anxiolitic propranololul se utilizează pe cale orală, de obicei
în doze mici care sunt bine suportate, cel mult 40 mg de două ori pe zi.
 Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus în terapeutică şi care pune
interesante probleme privind mecanismul de acţiune al medicamentelor psihotrope.
Dezvoltat iniţial ca medicament antipsihotic care are afinitate mare faţă de receptorii
serotoninergici de tip 5-HT1A fără să aibă afinitate semnificativă faţă de receptorii
dopaminergici, buspirona s-a dovedit lipsită de efecte antipsihotice dar prezintă efecte
anxiolitice. Medicamentul pare să fie un agonist parţial al receptorilor serotoninergici de
tip 5-HT1A. Efectul se exercită exclusiv asupra anxietăţii, medicamentul nefiind eficace în
fobii. Efectul sedativ este slab. Neacţionând asupra receptorilor GABA-ergici, buspirona
este lipsită de efecte anticonvulsivante, nu produce dependenţă şi nu antagonizează
sindromul de abstinenţă la benzodiazepine. Potenţarea medicamentelor sedative este
prezentă, dar de slabă intensitate. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar se
metabolizează intens la primul pasaj hepatic. Obişnuit se administrează pe cale orală în
doze mici, de ordinul a 5 mg de trei ori pe zi, care se cresc progresiv putându-se ajunge
până la 60 mg pe zi. Efectul anxiolitic se instalează de obicei lent, după 2-3 zile de
tratament. Cele mai importante reacţii adverse sunt greaţa, cefaleea, ameţelile iar uneori
stări de hiperexcitabilitate.
Efectele buspironei, care acţionează ca anxiolitic prin intermediul unor receptori
serotoninergici, au impulsionat studierea unui eventual efect anxiolitic al medicamentelor
antidepresive. Cercetările clinice efectuate au arătat că toate antidepresivele inbibitoare
specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) precum şi cel puţin unele din medicamentele
antidepresive inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI) cum este
venlafaxina, au efect anxiolitic cel puţin de aceeaşi intensitate cu benzodiazepinele. Efectul
acestor medicamente se instalează însă lent, după mai multe zile de tratament. Chiar mai
mult decât atât, uneori, înaintea instalării efectului anxiolitic, medicamentele antidepresive
citate mai sus pot agrava anxietatea. Aceste medicamente antidepresive au diminuat în
bună măsură utilizarea benzodiazepinelor în anxietatea cronică. Totuşi, benzodiazepinele
rămân cele mai importante medicamente pentru tratamentul acut al anxietăţii.