FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR HEPATICE

Tabla de materii

1. Fiziopatologia hepatitelor
2. Fiziopatologia cirozei hepatice
3. Fiziopatologia insuficienţei hepatice
4. Fiziopatologia hipertensiunii portale
5. Fiziopatologia ascitei
6. Fiziopatologia icterului
7. Fiziopatologia colestazei
8. Fiziopatologia afecţiunilor vasculare hepatice

FIZIOPATOLOGIA HEPATITELOR

Hepatitele reprezintã un grup de afecţiuni caracterizate prin inflamaţia ţesutului

hepatic.

Clasificare etiopatogeneticã

1. Hepatitele infecţioase (virale) – pot fi determinate de infecţii cu virus hepatitic

A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HVD) - delta, E (HEV) ; HCV şi HEV se
mai numesc şi hepatite non-A, non-B ; alte tipuri de hepatite virale – cu CMV,
cu v. herpetic, cu v. Epstein-Barr.
2. Hepatite infecţioase (non-virale) – amoebicã (Entamoeba histolytica),
piogenic (la nou-nãscuţi – prin cateterismul venei ombilicale, la adulţi – prin
afecţiuni ale vezicii biliare, la vârstnici – prin afecţiuni maligne hepatice sau
de vecinãtate).
3. Hepatite induse medicamentos sau de substanţe chimice – fitoterapii cu plante
toxice, etanol, toluene, cocainã
4. Hepatite autoimune (trigger imunologic necunoscut).

Patogenie

1 Hepatite infecţioase virale – prezenţa infecţiei virale induce un rãspuns imun

caracteristic, în funcţie de tipul infecţiei:
- HAV – (perioada de incubaţie – 4 sãptãmâni)- rãspunsul imun este precoce,
anticorpii anti-HAV fiind detectaţi în serul pacienţilor încã din fazele acute ale
bolii ; anticorpii sunt de tip IgM şi persistã în ser câteva luni ; dupã aproximativ 4
sapt. creşte sinteza de IgG, astfel încât, între 8-12 luni titrul acestora devine
predominant ; IgM încep sã scadã dupã 2 luni, dupã 12 luni devenind
nedetectabili ; anticorpii de tip IgG persitã toatã viaţa, pacienţii fiind imuni la
reinfecţie.

1
 Fig…Profilul serologic in infectia cu HAV.

- HBV – (perioada de incubaţie – 30-180 zile) – rãspunsul imun se

caracterizeazã prin apariţia Ac-anti HBV (în aproximativ 4-8 sãptãmâni de la
infecţie, dar, uneori şi mai târziu) care iniţial sunt de tip IgM ; ulterior, creşte
sinteza de IgG, care devin predominante dupã 4 luni : anticorpii anti-HBV
persistã toatã viaţa ; complicaţii – infecţie cronicã, hepatitã acutã fulminantã,
risc pentru cancer hepatic.

Tipuri de Ag si Ac din HBV

 HBs Ag – (surface Ag) – prezenţa lui indică prezenţa infecţiei cu HBV,
persistenţa lui peste 6 luni indică cronicizarea infecţiei ; implică contagiozitate;
 HBs Ac – anticorpi anti HbS Ag – apar la 4 sapt după ce dispar HBs Ag ;
semnifică sfarsitul perioadei active a infectiei si sfarsitul contagiozitatii ; confera
imunitate permanenta;
 HBe Ag (envelope Ag) – indică un grad mare de replicare virala si
contagiozitate mare
 Ig M anti HBc Ag (core Ag) – indica infectie recenta cu HBv (de obicei in
ultimele 4-6 luni)

Suplimentar, testarea ADN-ului HBV indică nivelul materialului genetic viral prezent
in organism (este mai sensibil decat HBe Ag) ; este util pentru aprecierea gradului de
replicare virala, evaluarea gradului de risc pentru leziunile hepatice, evaluarea tratamentelor
antivirale.

2
 Fig.. Profilul serologic în infecţia cu HBV.

Infectia cronica cu HBV are 4 faze evolutive distincte:

(1) Imunotoleranta apare la pacienţii infectaţi în copilarie, la care sistemul imun este
imatur; răspunsul imun este minimal, chiar la o rată mare de replicare a virusului ;
prin urmare, leziunile hepatice sunt minime.
(2) clearance imun - la pacienţii la care răspunsul imun (activarea Lf T citotoxice)
este puternic se produce clearance-ul viral ; replicarea virală rămâne mare,
apoaptoza şi necroza hepatocitelor este intensă cu process inflamator consecutive
important însoţit de creşteri mari ale transaminazelor.
(3) purtator inactiv – purtător de HBV dar cu remisie clinică ; transaminaze normale,
ADN viral la nivele mici ; un procent mic din purtătorii inactivi pot pierde
antigenul HBs rezultând rezoluţia infecţiei ; alţii pot ramăne purtători inactivi
nedefinit, iar alţii pot suferi procese de reactivare;
(4) reactivare – poate apare spontan sau în condiţii de imunodepresie.

Evolutia acestor faze este variabila ; nu este obligatorie aparitia tuturor fazelor la
acelasi pacient. Infecţia cronică cu HVB reprezintă un factor de risc important pentru
ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular.

- HCV – perioada de incubatie 6-12 sapt (limite- 2 sapt- 6 luni) ; Ac anti HCV (de
tip IgM) se detectează la 80% din pacienţi in primele 15 sapt dupa expunerea la virus; la
5 luni > 50% din pacienti au Ac anti HCV pozitivi; la cei la care Ac nu se pozitiveaza
infectia este certificata de detectarea ARN-ului viral in sange (infectia este suspicionata la
pacientii cu transaminazele crescute, negativi pentru infectia cu HBV);

3
 Fig.. Profilul serologic in infecţia cu HVC.

Cronicizarea infecţiei cu HCV apare la un procent mare de pacienţi reprezentând

un factor de risc important pentru ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular

- HDV – infecţia se poate produce simultan cu cea a HBV sau poate surveni la o
persoanã deja infectatã cu HBV (replicarea sa se realizeazã cu ajutorul virusului hepatitei
B) ; rãspunsul imun se realizeazã prin creşterea sintezei de IgM ; anticorpiii dispar dupã
clearance-ul antigenului viral ; în infecţia cronicã pot persista toatã viaţa.

2. Hepatite infecţioase, non-virale – determinã formarea de abcese hepatice la

persoanele imunodeprimate.

3. Hepatitele toxice – inflamaţia şi leziunile ţesutului hepatic pot fi determinate de

acţiunea directã a toxicului sau pot apare prin rãspuns autoimun împotriva ţesutului
hepatic (iniţiat de prezenţa antigenului = substanţa toxicã).

4
 5. Hepatitele autoimune (HA) – pot apare asociate cu alte afecţiuni autoimune
sau fãrã altã asociere patologicã ; se presupune existenţa unui trigger
necunoscut (neidentificat) care induce apariţia unui rãspuns autoimun cu
autoAc îndreptaţi împotriva diferitelor structuri hepatice ; afecţiunea este
cronicã şi poate evolua spre cirozã sau carcinoma hepatocelular. HA sunt de
doua tipuri: tipul 1 si tipul 2, cea din urma fiind mai frecventa la copii.
Clasificarea se face pe baza prezentei anticorpilor antinuleari (ANA) in ser +/-
anticorpi anti musci neted (ASMA) (tipul1) si a prezentei anticorpilor de tip
anti-LKM1 +/- anticoprpi de tip LC1 (tipul 2). Din punct de vedere
patogenetic, indivizii cu susceptibilitate genetica (HLA-DRB1, HLA DR3
(DRB1∗0301) and DR4 pentru HA tip 1 si HLA DR7 si pentru tipul 2),
dezvolta anticorpi impotriva structurilor hepatice proprii prin mecanismul de
mimetism molecular si reactii imune incrucisate. Fenomenul apare prin
dezvoltarea de autoanticopri impotriva unor infectii cu virusul herpes simplex,
adenovirususri, citomegalovirus sau virusul hepatitei C.

Fiziopatologia simptomelor clinice

Caracteristica comunã a hepatitelor este apariţia leziunilor hepatice induse de

procesul inflamator hepatic şi sindromul de colestazã. Sindromul de colestaza determinã
apariţia simptomelor caracteristice – icter, creşterea concentraţiei serice a bilirubinei
(directe şi indirecte – prin anemia hemoliticã concomitentã). Alte simptome asociate sunt
febra, fatigabilitatea, cefalee, anorexie, greata, etc. In urma procesului de hepatocitoliză
se produce creşterea concentraţiei serice a transaminazelor (aspectul creşterilor acestora
depinde de tipul agentului etiologic).

Fiziopatologia hepatitelor cronice

Hepatitele cronice se caracterizează prin persistenţa inflamaţiei şi a

hepatocitolizei mai mult de 6 luni. Pot avea ca şi etiologie, oricare din cauzele
enumerate mai sus. Patogeneza este reprezentată în majoritatea cazurilor de
apariţia unei reacţii autoimune îndreptată asupra ţesutului hepatic, prin formarea
de autoanticorpi. Reactia autoimună se asociază cu un proces inflamator cronic
care determină grade variabile de hepatocitoliză. In evoluţie pot progresa spre
ciroza hepatică.

Fiziopatologia steatozei hepatice

Steatoza hepatică se caracterizează prin acumularea de trigliceride în citoplasma

hepatocitelor, care poate duce la disfunctie celulară. Creşterea acumulării de TG
se datorează: creşterii AGL (DZ, alcoolism cronic, malnutriţie), scăderii oxidării
AG (hipoxie, toxice), creşterii esterificării AGL spre TG. Acumularea de TG în
ţesutul hepatic se asociază cu un proces inflamator cronic. Inflamaţia poate duce

5
 le apariţia ţesutului fibrotic, cu evoluţie spre ciroza hepatică. Steatoza hepatică se
clasifică în funcţie de etiologie în alcoolică şi non-alcoolică.

FIZIOPATOLOGIA CIROZEI HEPATICE

Ciroza hepaticã este o afecţiune care apare printr-un mecanism fiziopatologic

comun, final, al mai multor tipuri de afecţiuni hepatice.

Etiologie

- alcoolismul cronic
- HBV şi HCV
- Alte cauze – hepatite autoimune, ciroza biliarã primitivã, obstrucţia cronicã a
cãilor biliare extrahepatice, colangeita sclerozantã primarã, hemocromatoza,
sarcoidoza, boala Wilson, deficitul de alfa-1-antitripsinã, hepatite toxice (non-
alcoolice), glicogenoze.

Perioada de timp

Fig.. Evolutia afectiunilor hepatice spre ciroza hepatica

Patogenie

- apariţia fibrozei hepatice este determinatã de alterarea balanţei dintre

producţia şi degradarea componentelor matricei extracelulare hepatice.
Creşterea producţiei componentelor matricei extracelulare apare în urma

6
 stimulãrii celulelor stelate (care produc cantitãţi crescute de colagen). Factorii
de stimulare ai sintezei crescute de colagen sunt eliberaţi în de cãtre celulele
Kupffer şi celulele endoteliale ale sinusoidelor. Aceste celule sunt stimulate
de citokine proinflamatoare eliberate in cantitati crescute in inflamatiile
hepatice cronice. Pe de alta parte citokinele proinflamatoare mediaza direct
aparitia leziunilor hepatice cu amplificarea inflamatiei hepatice, rezultand un
cerc vicios.

Fig… Rolul citokinelor in fiziopatologia cirozei hepatice.

Consecinţele fiziopatologice majore ale cirozei hepatice sunt:

- insuficienţa hepatică
- hipertensiunea portalã - cu asocierea dezvoltãrii circulaţiei colaterale (varice
esofagiene, hemoroizi, colaterale periombilicale sau la nivelul peretelui
abdominal) şi a splenomegaliei
- ascita
- encefalopatia hepaticã
- peritonitele spontane,
- tulburãri de coagulare.

Alte manifestãri clinice asociate cu ciroza hepaticã

Hematologice
– anemie (prin deficienţa de acid folic, hemolizã sau hipersplenism)
– trombocitopenie – prin scãderea trombocitopoiezei şi prin hipersplenism
– hipocoagulabilitate – prin scãderea producţiei de factori de coagulare
(sintetizaţi în ficat)

Pulmonare
- efuziile pleurale secundare ascitei determinã alterarea ventilaţiei şi perfuziei
pulmonare.

7
 - poate apare un sindrom hepato-pulmonar care constã în formarea de
anastomoze arterio-venoase la nivel pulmonar, ceea ce determinã desaturarea
sângelui în oxigen.

Carcinomul hepato celular şi colangiocarcinomul

- pacienţii cu cirozã hepatica au un risc crescut pentru dezvoltarea acestor
tumori, care cel mai adesea se asociazã cu o infecţie cu virusul hepatitic B sau
C sau cu o cirozã alcoolicã.

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI HEPATICE

Definiţie

Insuficienţa hepatică (IH) reprezintă veriga finală a variate afecţiuni hepatice

exprimată prin inabilitatea ficatului de a-şi exercita funcţia metabolică şi de sinteză.

Clasificare

Prezintă 4 forme:
- IH hiperacută - evoluează rapid (în aproximativ 7 zile sau mai puţin) de la
triggerul etiologic la dezvoltarea unor sindroame clinice caracteristice IH (în
special deficit de coagulare) şi encefalopatie hepatică (confuzie, stupor,
comă);
- IH acută – evoluţia se face în aproximativ 4 săptămâni
- IH subacută – evoluţie pe parcursul a 5-12 săptămâni
- IH cronică – apare în contextul cirozei hepatice cu etiologii diverse, evoluţia
fiind îndelungată, de ani de zile.

Etiologie
 Hepatitele virale – cu virusuri hepatitice A, B, C, D, E, hepatitele cu
Cytomegalovirus, virus Herpes simplex , Paramyxovirus, virus Epstein-Barr ; aceste
infecţii virale pot lua forme fulminante în special la gravide.
 Medicamente – Acetaminofenul (Paracetamol) – susceptibilitate mare pentru
hepatotoxicitate care poate evolua în IH la alcoolici, Antibiotice (ampicilina-
clavulanate, ciprofloxacina, doxyciclina, eritromcina, isoniazid, nitrofurantoin,
tetraciclina), Antivirale, Antidepresive (amitriptilina, nortriptilina), Antidiabetice
(troglitazone), Antiepileptice (phenitoin, valproate), Anestezice (halotanul),
Medicaţia hipolipemiantă (atorvastatin, lovastatin, simvastatin), Imunosupresoare
(ciclofosfamida, metotrexat), AINS
 Droguri – cocaina, Ecstasy
 Fitoterapice – Ginseng, Teucrium polium etc
 Toxine – provenite de la Amanita phalloides Bacillus cereus Cyanobacteria, CCl4,
fosfor
 Afecţiuni vasculare: ischemia hepatică (ex: hipotensiune severă, embolizare de
tumori hepatice), tromboza venei hepatice (sindromul Budd-Chiari), tromboza venei
porte, ocluzia venelor hepatice, tromboza arterială hepatică.

8
  Afecţiuni metabolice: deficitu de alfa-1-AT, intoleranţa la fructoză, galactozemia,
deficitul de LCAT, tirozinemia, boala Wilson
 Boli autoimune
 Tumori hepatice maligne – carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul, metastaze
hepatice extinse, leucemii, melanoame.

IH apare prin decompensare:

- parenchimatoasă
- vasculară

Consecinţele fiziopatologice ale IH sunt reprezentate de apariţia:

1. Tulburărilor metabolice – proteice, glucidice, lipidice

2. Tulburărilor acido-bazice şi hidroelectrolitice
3. Hepatocitolizei
4. Icterului
5. Encefalopatiei hepatice
6. Insuficienţei organice multiple

1. Tulburări metabolice

a. Tulburările metabolismului proteic - sindromul hepatopriv (insuficienţa funcţiei de

sinteză ) – se caracterizează prin scăderea marcată a sintezelor proteice cu:
 Hipoalbuminemie – prin scăderea numărului şi funcţiei hepatocitelor;
hipoalbuminemia este şi mai marcată în prezenţa ascitei, deoarece o parte din
albumine se regăsesc în lichidul de ascită
 Hiperglobulinemie -  şi globulinele – prin mecanism compensator în
urma scăderii albuminelor.
 Scăderea sintezei factorilor de coagulare – scăderea sintezei de factor II, precum
şi a factorilor V, VII, IX şi X ; factorii II, VII, IX şi X sunt factori dependenţi de
vitamina K; prezenţa sindromului de colestază accentuează deficitul factorilor
dependenţi de vitamina K (prin tulburări de absorbţie intestinală a vit K
determinate de insuficienta concentrare a bilei eliminate) ; în cazul cirozei
hepatice, tulburările de coagulare sunt agravate de prezenţa trobocitopeniei
cauzată de hipersplenism : factorul I este produs în exces (mecanism necunoscut)
dar cu anomalii structurale şi funcţionale
 Scăderea sintezei inhibitorilor naturali ai coagulării (antitrombina III, proteina C
şi proteina S) şi fibrinolizei – adăugată deficitului de factori de coagulare poate
duce la apariţia CID

- Prin scăderea preluării hepatice a aminoacizilor se produce hiperaminoacidemia ±

aminoacidurie.
- Scade sinteza ureei, consecutiv creşte amoniemia, factori important în patogeneza
encefalopatiei hepatice. Prezenţa unei insufiecienţe renale (frecvent asociată IH)
accentuază hiperamoniemia.

9
- La scăderea funcţiei de sinteză se adaugă şi scăderea funcţiei de detoxifiere
(importantă pentru metabolizarea unor medicamente). Din aceste motive unele
tratamentele medicamentose au contraindicaţii prezenţa IH.
- IH este marcată şi de scăderea funcţiei de incativare a unor hormoni cum sunt
insulina, glucagonul, tiroxina, triiodotironina, glucocorticoizii, aldosteronul,
estrogenii şi testosteronul. Consecinţa este prezenţa unor dezechilibre hormonale
asociate IH.

b. Tulburările metabolismului lipidic

 scade concentraţia serică a CST (liber şi esterificat) – prin scăderea sintezei de
CST şi de apoproteine ;
 în prezenţa unui sindrom de colestază se produce creşterea CST liber şi a LP-
X ; creşterea LP-X este un indicator specific al sindromului de colestază;
 în cazul prezenţei uni exces de etanol se produce o mobilizare excesivă a de
AGL din ţesutul adipos, ceea ce duce la creşterea sintezei de TG la nivelul
ficatului.

c. Tulburările metabolismului glucidic – depind de etiologia IH:

 în ciroza hepatică, în stadiile iniţiale, apare scăderea toleranţei la glucoză şi
hiperglicemie prin
o scăderea preluării hepatice a glucozei
o rezistenţă hepatică şi periferică scăzută la insulină
 în ciroza hepatică în stadiul terminal şi în hepatitele acute fulminante apare
hipoglicemia prin:
o hiperinsulinemie prin şuntarea circulaţiei portale
o scăderea gluconeogenezei (prin distrucţie excesivă a parenchimului)

2. Tulburările metabolismului AB şi HE

 alcaloza respiratorie (prin hiperventilaţia compensatorie care apare în urma

decompensării cardiace în cadrul insuficienţei organice multiple)
 acidoza metabolică (indusă de lipsa de metabolizare a aminoacizilor şi creşterea
concentraţiei sanguine a acidului lactic – inducă de hipoxia determinată de IC)
 pot fi ambele prezente.

 hiponatremia (apare datorită retenţiei excessive de apă şi datorită perturbării

transportului transmembranal al Na prin disfuncţia Na/K ATP-azei).

3. Sindromul de hepatocitoliză

- apare în IH indusă de hepatitele acute fulminante şi se caracterizează prin creşterea

enzimelor de hepatocitoliză (ASAT şi ALAT) ; în IH sindromul de hepatocitoliză are câ-
teva caracteristici:

10
 o Nivelul enzimelor de hepatocitoliză nu se corelează cu severitatea
afecţiunii (pot fi crescute, N sau chiar scăzute la pacienţii cu hepatită acută
fulminantă)
o Pe măsură ce necroza hepatică progresează nivelul plasmatic al
enzimelor de hepatocitoliză scade

4. Icterul

– apare prin inabilitatea ficatului de a procesa bilirubina indirectă provenită din distrucţia
hematiilor ± inabilitatea de a elimina bilirubina conjugată.

o în general, se asociază hepatitelor acute fulminante şi se corelează cu severitatea

distrucţiei hepatocitare;
o este prezent şi când este asociat sindromul de colestază intra sau extrahepatică
(prezent atât în IH acută cât şi în cea cronică).

5.Encefalopatia hepatică

– se poate asocia atât cu IH acută cât şi cu stadiile terminale ale IH cronice.

Patogenezã

 EH se caracterizeazã prin creşterea permeabilitãţii barierei hemato-encefalice,

fiind facilitate astfel, pasajul unor neurotoxine spre substanţa cerebralã.
 Neurotoxinele sunt reprezentate de: acizi graşi, mercaptani, neurotransmiţãtori-
like, ioni de amoniu, GABA.
 Edemul cerebral se asociază întodeuna cu encefalopatia hepatică şi apare prin
mecanism citotoxic şi vasogen.

Existã douã ipoteze ale patogenezei encefalopatiei hepatice:

Ipoteza EH indusã de ionii de amoniu

– ionii de amoniu sunt produşi în tractul gastrointestinal prin degradarea
aminelor, aminoacizilor, purinelor şi ureei ; în mod normal, plasma este
detoxifiatã de ionii de amoniu la nivelul ficatului ;
– in cazul cirozei hepatice, detoxifierea nu mai are loc şi apare creşterea
concentraţiei ionilor de amoniu în sânge.
– ionii de amoniu posedã numeroase efecte neurotoxice:
- altereazã transportul transmembranar, la nivel neuronal, al
aminoacizilor, apei şi electroliţilor
- inhibã generarea potenţialului postinaptic excitator şi inhibitor.

Ipoteza efectului GABA

- GABA este un neurotransmiţãtor inhibitor produs la nivelul tractului
gastrointestinal şi metabolizat la nivelul ficatului;

11
 - în ciroza hepatica se produce creşterea concentraţiei sale sanguine, şi pasajul
facil prin bariera hematoencefalicã cu permeabilitatea crescutã;
- apare astfel accentuarea potenţielelor inhibitoare la nivelul neuronilor SNC.

6. Insuficienţa multi-organ (MODS – multiple organ dysfunction syndrome)

- infecţii – în particular ale tractului respirator şi urinar care pot duce până la instalarea
unei stări septice. Apar prin scăderea capacităţii de opsonizare a bacteriilor şi prin
disfuncţia sistemului reticuloendotelial. La pacienţii la care se asociază şi insuficienţa
renală există o frecvenţă mare infecţiilor cu Candida albicans (prognostic sever, rată de
mortalitate mare);

- encefalopatia hepatică – vezi mai sus

- complicaţii cardiorespiratorii şi hemodinamice

- la pacienţii cu IH acută apare vasodilataţia, scăderea rezistenţei vasculare

periferice, hipotensiune arterială şi creşterea compensatorie a debitului cardiac.
Ca urmare a scăderii perfuziei tisulare apare hipoxia tisulară şi acidoza lacică care
contribuie la apariţia acidozei metabolice ; injuria severă a ţesutului pulmonar şi
hipoxemia apar datorită sindromului de detresă respiratorie acută (asociat sau nu
sepsisului). Se manifestă prin hemoragii pulmonare, efuzii pleurale, atelectazie,
şunturi intrapulmonare.

- complicaţii renale

– insuficienţa renală se asociază frecvent cu IH ; apare prin necroza tubulară

datorată hipoxiei indusă de tulburările hemodinamice mai sus amintite. Determină
apariţia sindromului hepato-renal. Deoarece producţia de uree este diminuată în
IH, în sindromul hepato-renal concentraţia sanguină a ureei nu reprezintă un
parametru de evaluare a insuficienţei renale.

- CID – prin tulburările factorilor de coagulare.

FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII PORTALE (HTP)

HTP reprezintã creşterea presiunii în vena portã peste valorile normale (N=7-10
mmHg).

Etiologie

Cauzele hipertensiunii portale sunt:

- presinusoidale –tromboza venei porte
- sinusoidale- ciroza hepatica

12
 - postsinusoidale – ocluzii ale venelor hepatice (intra şi extrahepatice), ocluzii
ale venei cave inferioare, insificienţa cardiacã dreaptã ; factorii predispozanţi
pot fi: statusul de hipercoagulabilitate, invazii venoase tumorale etc.

Patogenie

Hipertensiunea portalã rezultã din combinaţia mai multor factori patogenetici:

- creşterea presiunii venoase portale prin creşterea rezistenţei la curgerea

sângelui la nivel portal ; este factorul iniţial al HTP ; creşterea rezistenţei în
circulaţia portală este determinată în principal de afecţiuni hepatice care
alterează microcirculaţia hepatică prin procese de fibroză (HTP sinusoidală) ;
creşterea rezistenţei în circulaţia portală are o componentă mecanică
determinată de schimbările arhitecturale ale ţesutului hepatic şi o componentă
dinamică, realizată prin contracţia activă a celulelor stelate şi a musculaturii
netede vasculare de la nivelul venelor intrahepatice ; componenta dinamică
este condiţionată de sinteza crescută de endoteline, stimuli alfa-adrenergici,
angiotensina II.
- se mai poate asocia creşterea debitului în arterele splahnice (cu creşterea
consecutivã a aportului venos splahnic spre ficat) produsã prin creşterea
sintezei de substanţe vasodilatatoare cu acţiune pe circulaţia splahnică cum
sunt: NO, VIP, substanţa P, TNF-alfa, prostacilina etc ; creşterea consecutivă
a debitului în circulaţia portală contribuie la menţinerea HTP în ciuda
dezvoltării compensatorii a circulaţiei colaterale care poate prelua aproximativ
80 % din sângele portal ; consecinţele valodilataţiei splahnice sunt creşterea
debitului cardiac, hipotensiunea arterială şi hipervolemia.

Consecinţele HTP

- gradientul de presiune venoasã hepatica (GPVH) este definit ca fiind

diferenţa dintre presiunea în vena portã şi presiunea în vena cava inferioarã;
VN = 3-6 mmHg;
- creşterea GPVH > 8 mmHG determinã apariţia ascitei precum şi dezvoltarea
circulaţiei colaterale (hemoroizi, colaterale periombilicale sau la nivelul
peretelui abdominal).
- creşterea GPVH > 10 mmHg determinã apariţia varicelor esofagiene şi la
GPVH > 12 mmHg apare predispoziţia spre hemoragii de la nivelul acestora.
- splenomegalia şi hipersplenismul– apare în cazurile de hipertensiune portalã
severã, care duce la creşterea presiunii în venele splenice ; consecutive apar
anemia, neurtopenia şi trombocitopenia (agravează tendinţa la hemoragii
asociată insuficienţei hepatice).

FIZIOPATOLOGIA ASCITEI

Ascita reprezintã acumularea excesivã de lichid în cavitate peritonealã şi poate

apare ca şi o complicaţie a unor afecţiuni hepatice sau non-hepatice.

13
 Etiologie

Cele mai importante cauze de ascitã sunt:

- ciroza hepatica
- neoplasme
- insuficienţa cardiacã congestive
- peritonita cu etiologie tuberculoasã.

Lichidul de ascitã poate fi transudat sau exudat.

In ascitele cu transudat, acumularea de lichid în cavitatea peritonealã se

realizeazã prin perturbarea echilibrului forţelor Starling, prin creşterea presiunii
hidrostatice în capilarele splahnice. Concentraţia de proteine în lichidul de ascitã este <
2,5g/dL. Cauzele cele mai frecvente de ascitã transudativã sunt non-peritoneale şi sunt
reprezentate de hipertensiunea portalã secundarã cirozei hepatice şi insuficienţa cardiacã
congestivã.

Cauzele şi mecanismele fiziopatologice de producere a ascitei non-peritoneale

MECANISM FIZIOPATOLOGIC CAUZE

Hipertensiune portalã (intrahepaticã) Ciroza
Hepatita fulminantã
Boli veno-ocluzive
Hipertensiunea portalã (extrahepaticã) Obstrucţia venelor hepatice (sdr. Budd-Chiari)
Insuficienţa cardiacã congestivă
Hipoalbuminemia Sindromul nefrotic
Enteropatia cu pirdere crescutã de proteine
Malnutriţia
Alte afecţiuni Mixedem
Tumori ovariene
Afecţiuni biliare
Afecţiuni pancreatice

In ascitele cu exudat se produce acumularea de lichid inflamator în cavitatea

peritonealã. Concentraţia proteinelor este > 2,5 g/dL. Cauzele cele mai frecvente de ascitã
exudativã sunt peritonelae şi sunt reprezentate în tabelul de mai jos.

Cauzele şi mecanismele fiziopatologice de producere a ascitei peritoneale.

MECANISM FIZIOPATOLOGIC CAUZE

Afecţiuni maligne Mezoteliomul peritoneal primar
Carcinomatoza peritonealã secundarã
Peritonite granulomatoase Tuberculoza
Sarcoidoza

14

Vasculite (mecanism autoimun)
Alte afecţiuni (mecanism necunoscut)
Infecţii date de fungi şi paraziţi (Candida,
Hystoplasma, Strongyloides, Entamoeba
histolytica)
Corpi strãini (talc, fire de suturã, bariu)
LES
Purpura Henoch-Schonlein
Gastroenterita eozinofilicã
Boala Whipple
Endometrioza

Rolul hipertensiunii portale în patogeneza ascitei cu etiologie ciroticã

Formarea lichidului de ascitã depinde de creşterea presiunii hidrostatice în

sinusoidele hepatice şi de existenţa unei disfuncţii renale ; de asemenea, pacienţii cu
ascitã (ca şi complicaţie a cirozei hepatice) prezintã creşterea presiunii limfatice hepatice.
Lichidul şi proteinele plasmatice difuzeazã liber prin endoteliile sinusoidelor (care
au o permeabilitate crescutã), în spaţiile Disse. Din spaţiile Disse, lichidul este drenat de
vaselele limfatice ajungând ulterior în vena portã. Când drenajul limfatic hepatic
depãşeşte capacitatea cisternei chili şi a ductului toracic de a prelua întrega cantitate de
limfã, lichidul traverseazã capsula hepatica ajungând în cavitatea peritonealã.

Rolul disfuncţiei renale în patogeneza ascitei cu etiologie ciroticã

Pacienţii cu cirozã hepatica prezintã o creştere a reabsorbţiei renale de sodiu şi

apã. Acest fenomen poate apare şi atunci când rata de filtrare glomerularã este normalã.
Existã mai multe teorii fiziopatologice care explicã creşterea reabsorbţiei de apã şi sodiu:
- teoria scãderii volumului sanguin circulant efectiv – postuleazã idea conform
cãreia creşterea reabsorbţiei de apã şi sodiu se datoreazã creşterii sintezei de
reninã şi aldosteron în urma scãderii volumului sanguin circulant efectiv;
- teoria perfuziei hepatice scăzute – postuleazã idea conform cãreia în cirozã
existã o stimulare a mecanoreceptorilor hepatici, fenomen care determinã
scãderea perfuziei hepatice. Acest fenomen stimuleazã sinteza de reninã şi
aldosteron, care determinã creşterea reabsorbţiei de sodiu şi apã la nivel renal.
- teoria dilataţiei arteriale periferice – postuleazã idea conform cãreia în ciroza
hepatica existã o vasodilataţie a arterelor splahnice (ca urmare a creşterii
sintezei de NO şi glucagon). Vasodilataţia determinã creşterea sintezei de
reninã şi aldosteron, creşterea sintezei de ADH şi stimularea sistemului nervos
vegetative simpatic. Astfel, apare creşterea reabsorbţiei de sodiu şi apã la
nivel renal, creşterea volumului plasmatic şi extravazarea fluidului în cavitatea
peritonealã.

Fiziopatologia sindromului hepato-renal

15
 Sindromul hepatorenal reprezintã apariţia unei disfuncţii renale în cadrul cirozei
hepatice, disfuncţie datoratã vasoconstricţiei arterelor renale, ca urmare a scãderii
perfuziei renale. Sindromul apare printr-un dezechilibru al sintezei de substanţe
vasodilatatoare şi vasoconstrictoare la nivel renal. Astfel, creşte sinteza de substanţe
vasoconstrictoare cum sunt angiotensina, norepinefrina şi ADH-ul şi scade sinteza
substanţelor vasodilatatoare cum sunt PGE2, PGI2 şi factorul natruretic atrial.
Sindromul hepatorenal este diagnosticat când concentraţia creatininei serice este >
1,5 mg%, diureza este < de 500 ml/zi şi concentraţia urinarã a sodiului este < 10 mEq/L.

16
 CIROZA

↓ ALBUMINELE IN PLASMA ↑ REZISTENTA VASCULARA

INTRAHEPATICA

↑ PRESIUNEA IN
↓ PRESIUNEA co VENA PORTA
A PLASMEI

ASCITA

↑ RETENTIA DE ↓ VOLUMUL SANGUIN

Na+ CIRCULANT EFECTIV

↓ PERFUZIA
↑ SECRETIA DE RENALA
ALDOSTERON

↑ SECRETIA DE
RENINA

Fig.. Mecanisme fiziopatologice de producere a ascitei in ciroza hepatica

Complicaţiile ascitei

1. Peritonitã bacterianã
- apare la pacienţii la care concentraţia complementului în lichidul de ascitã este
scãzutã, producându-se un deficit de opsonizare a bacteriilor, care creşte riscul
de apariţie a infecţiilor bacteriene la nivelul cavitãţii peritoneale.

2. Alte complicaţii
- pot apare efuzii pleurale care determinã ascensionarea diafragmului şi dispnee
- distensia abdominalã poate duce la apariţia herniei ombilicale sau inghinale.
FIZIOPATOLOGIA ICTERULUI

Metabolismul bilirubinei

17
  Substratul pentru formarea bilirubinei este Hb rezultată din distrucţia eritrocitelor
senescente (fiziologic) sau din distrucţia prematură a eritrocitelor (anemii
hemolitice). O altă sursă pote fi mioglobina. Procesul de formare a Bb are loc în
macrofagele sistemului RE, unde Hb se desface în HEM şi globină. HEM-ul este
clivat în ioni de Fe, CO şi biliverdină. Biliverdina este convertită în Bb de către
biliverdin reductază. Bb este transportată în plasmă legată de albumine. După
preluarea de către ficat este preluată de hepatocite şi legată de liganzii specifici Y
şi Z ; conjugarea se face cu acidul glucuronic (sub acţiunea glucuronil
transferazei) ; este excretată în căile biliare ajungând în duoden ca şi componentă
a bilei; o parte se transformă în urobilinogen care poate avea două căi de transport
– spre ficat (de unde ajunge în fecale) sau spre rinichi (de unde se excretă în urină
sub formă de urobilină); prin acţiunea bacteriilor intestinale asupra Bb conjugate
se produce stercobilinnogenul care o parte se oxidează la stercobilină şi o parte
este resorbit pentru a ajunge la ficat şi rinichi.

Fig.. Metabolismul bilirubinei.

Definiţie

Icterul reprezintă acumularea în sânge de bilirubină (neconjugată, conjugată sau

ambele forme) peste valorile normale.

Clasificarea şi etiopatogenia icterelor

1. Ictere prehepatice – apare prin creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei

neconjugate rezultată din distrucţia prematură a hematiilor. Fosfataza alcalină,
aminotransferazele (ALAT şi ASAT), albumina şi globulinele sunt normale.

18
 Etiopatogenie

- icterul neonatal – poate apare prin următoarele mecanisme:

- hemoliza hematiilor prin: durata de viaţă mai scăzută a
hematiilor fetale sau datorită masei eritrocitare crescute a nau-
născuţilor;
- activitate scăzută a glucuronil-transferazei la nou născuţi;
- icter neonatal prelungit - la nou-născuţii alimentaţi natural prin inhibiţia glucuronil-
transferazei de către 3-alfa ţi 20-beta pregandiol din laptele mamei.
- eritropoiezã ineficientã cu distrugerea precursorilor hematiilor,
- anemii hemolitice,
- resorbţia unor hemoatoame de dimensiuni mari.
- rabdomioliză severă cu eliberarea unor cantităţi crescute de mioglobină.
- afecţiuni ereditare:
- sindromul Gilbert – afecţiune benignă, transmitere AR, cu icter
non-hemolitic în care creştre Bb neconjugată (în condiţii de efort,
stress, infecţii); apare prin deficit uşor de glucuronil transferază
(aproximativ 30% ).
- sindromul Crigler-Najjar – tip I – deficit total de UDP A1 (uridin-
difosfat-glucuroniltransferaza tip A1) – transmitere AR, icter non-
hemolitic sever care apare în primele zile după naştere şi persistă ;
frecvent duce la leziuni cerebrale ale non-născutului ; Bb > 345
mol/L (N= 2-14 mol/L) ; nu răspunde la tratamentul cu Fenobarbital
- sindromul Crigler-Najjar tip II (sau sdr Arias) – deficit sever de
UDP A1 (< 10%) – transmitere AR ; icter non-hemolitic cu Bb < 345
mol/L ; răspunde la tratamentul cu Fenobarbital.

2. Ictere hepatice – deficit de preluare, conjugare sau excreţie a Bb prin afecţiuni

hepatice; creşte bilirubina conjugatã sau neconjugatã în funcţie de mecanismul de
producere ; transaminazele sunt crescute, albumina serică este scăzută, timpul de
protrombină este prelungit şi fără răspuns la administrarea de vitamină K.

Etiologie:

- hepatite virale,
- hepatite toxice
- abcese hepatice
- ciroza hepatică
- tumori primare sau metastaze hepatice
- insuficienţa cardiacă dreaptă
- afecţiuni ereditare:
- sdr. Dubin- Johnson – afecţiune cu transmitere AR caracterizată prin icter
benign, intermitent predominând creşterea Bb conjugate ; se datorează
disfuncţiei unei proteine transportoare (dependentă de ATP) localizată la
nivelul membranei canaliculare a hepatocitelor ; consecutiv se produce

19
 acumularea intrahepatocitară de pigmenţi (melanin-like) şi deficit de excreţie
al Bb conjugate în sistemul canalicular.

Fig... Sdr. Dubin –Johnson.

- sdr. Rotor – hiperbilirubinemie conjugată, benignă, idiopatică, cu transmitere

AR,; asemănător cu sdr. Dubin-Johnson cu excepţia pigmentării ţesutului
hepatic.

3. Ictere posthepatice – apar prin fenomene de obstrucţie ale căilor biliare

extrahepatice (calculi, tumori, procese inflamatoare) şi se caracterizează prin
creşterea Bb conjugate ; se asociază scaunele decolorate (Bb nu mai ajunge în tractul
gastrointestinal pentru transformarea în stercobilină) şi urina închisă la culoare (prin
refluxul bilirubinei conjugate în sânge, de unde se excretă în urină)

Cauzele obstrucţiei pot fi intraluminale, murale sau extramurale

 Obstrucţia intraluminală (ductele biliare)
o calculi biliari
o paraziţi: hidatioza, ascarizi
o post-colangiografie

 Obstrucţia murală:
o atrezii congenitale
o stricture postraumatice
o colangeita sclerozantă
o colangiocarcinom

 Obstrucţia extramurală:
o Carcinoma de cap de pancreas
o Carcinoma al ampulei lui Vater

20
 o Pancreatite
o Obstrucţii tumorale de venă portă

FIZIOPATOLOGIA COLESTAZEI

Colestaza este definită ca fiind incapacitatea bilei de a ajunge în duoden. Poate fi

intrahepatică sau extrahepatică ; se asociază cu icter.

Etiopatogeneză

1. Cauze intrahepatice
- hepatite – prin proces inflamator
- ciroza hepatica – prin fibrozã
- administrarea unor medicamente (clorpromazina, steroizi) – mecanism
necunoscut
2. Cauze extrahepatice:
- obstrucţii intraductale – neoplazii, calculi, stricture cãilor biliare, paraziţi,
colangiopatia în cadrul SIDA
- obstrucţii extraductale – prin neoplazii (colangiocarcinomul, carcinomul
ampulei Vater, tumori metastatice – de obicei din tumori GI sau de sân) ; prin
calculi (în vezicula biliarã, în canalul cistic) ; prin stricturi biliare –
traumatisme accidentale sau chirurgicale, eroziuni ale cãilor biliare de cãtre
calculi) ; prin infecţii parazitare – Ascaris lumbricoides poate migra din
intestin spre cãile biliare, detrminând obstrucţii ale acestora.

Blocarea drenajului bilei determinã creşterea concentraţiei bilirubinei conjugate în

sânge cu:
- icter
- prurit (determinat de acumularea de acizi biliari în piele).
- eliminarea bilirubinei în scaun şi urinã.

Consecinţele fiziopatologice ale colestazei

- retenţia în hepatocit a bilirubinei şi a acizilor biliari are consecinţe lezionale;

- acumularea bilirubinei determinã scãderea preluãrii oxigenului de cãtre mitocondrii şi
decuplarea fosforilãrii oxidative, care, antreneazã în lanţ alte modificãri ale
metabolismului celular hepatocitar cu disfuncţie hepatocitară consecutivă;
- acumularea de acizi biliari determinã solubilizarea fosfolipidelor din componenţa
membranelor celulare cu distrugerea acestora ;
- necroza hepatocitelor se asociazã cu inflamaţie intralobularã, care este acompaniatã de
inflamaţie reactivã portalã care poate genera fibrozã portalã ;
- fibroza portalã, pe de o parte poate determina accentuarea sindromului de colestazã, iar
pe de altã parte, poate duce la distrugerea ductelor biliare şi cirozã.

21
 DISFUNCŢII LEZIUNI
MITOCONDRIALE MEMBRANALE

RETENTIE DE ACIZI BILIARI SI

BILIRUBINA

NECROZA
HEPATOCELULARA COLESTAZA
(BILIARA) PERIFERICA
DISTRUGEREA
DUCTELOR
BILIARE
HEPATITA FIBROZA
COLESTATICA PORTALA
CIROZA

INFLAMATIE
PORTALA

Fig.......Patogeneza colestazei

FIZIOPATOLOGIA AFECTIUNILOR VASCULARE HEPATICE

1. CIROZA CARDIACA

22
- se referã la modificãrile functionale si lezionale hepatice induse de insuficienţa
cardiacã dreaptã

Etiologie

– insuficienţa cardiacã dreaptã produsã de: cardiopatia ischemicã, valvulopatii,

cardiomiopatii, afecţiuni ale pericardului, afectiuni pulmonare.

Patogeneză

- insuficienţa cardiacã dreaptã decompensatã sau insuficienţa cardiacã congestivã

(globalã) determinã creşterea presiunii venoase centrale, care se transmite direct
spre ficat (prin intermediul venei cave inferioare şi a venelor hepatice) ; se
produce astfel stazã sinusoidalã, acumularea de sânge venos şi, în final, necroza,
atrofia şi fibroza parenchimului hepatic → cirozã.

2. OBSTRUCTIA VENELOR HEPATICE (SINDROMUL BUDD-CHIARY)

Etiologie

 Cauze mecanice
- membrane congenitale obstructive (la nivelul venei cave)
- stazã venoasã hepaticã
- obtrucţii postraumatisme accidentale sau chirurgicale
- invazii tumorale
 Cauze legate de existenţa unui satus de hipercoagulabilitate sanguinã
- policitemia vera, trombocitoza esenţialã
- afecţiuni mieloproliferative
- coagulopatii – deficit de proteinã C sau S, deficit de antitrombinã III
- siclemia
- administrarea de anticonceptionale orale
- colagenoze

Patogenezã

- ocluzia unei singure vene hepatice este de obicei silenţioasã ; sindromul

Budd-Chiary apare când existã ocluzii a cel puţin 2 vene hepatice →
congestie venoasã hepaticã → hepatomegalie → distensia capsulei
hepatice → durere nociceptivã visceralã
- funcţia hepaticã este afectatã proporţional cu gradul stazei venoase şi a
hipoxiei consecutive
- creşterea presiunii în sinusoidele hepatice duce la necroza hepatocelularã.

3. OBSTRUCTIA VENEI PORTE

Etiologie

23
  idiopaticã
 secundarã – traumatisme, tumori, inflamaţii (pancreatitã acutã, apendicitã
diverticulitã, colangeitã), boli mieloproliferative, status de
hipercoagulabilitate, ciroza hepatica, hipertensiunea portalã.

Patogeneza

Obstrucţia venei porte, determinã dezvoltarea circulaţiei colaterale periportale,

precum şi apariţia de recanalizãri în vena portã obstruatã → transformare cavernoasã a
venei porte (aspect ecografic spongios, asemãnãtor cu al hemangiosarcomului).

24
25