Lucrarea practica nr 7

an III MG sem II 2029/2020

Curs:

Farmacologia sistemului endocrin. Hormonii hipotalamici şi hipofizari. Hormonii glandei

cortico-suprarenale. Analogi şi antagonişti ai hormonilor glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

LP 7:
 Recapitulare: redactarea de reţete magistrale şi tipizate; asocieri medicamentoase. Efecte
secundare, efecte adverse, efecte toxice; fișa de farmacovigilență.
 Seminar cu noţiuni din curs: Indicații ale hormonilor hipotalamici, hipofizari și ai
hormonilor glandei suprarenale.

Hormonii hipotalamici

Hipotalamusul are roluri complexe, intervenind în:

 integrarea în mediu;
 homeostazia organismului;
 comportamentul alimentar și cel sexual;
 ingestia și excreția hidrică;
 reglarea bioritmurilor;
 reacția la stres;
 reglarea stărilor emoționale primare precum furia și frica;
 reglarea circulației și respirației, a temperaturii bazale;
 controlează axele endocrine (prin secreția unor hormoni eliberatori).

Fiecare axă endocrină dispune la nivelul hipotalamusului de un hormon eliberator pentru

fiecare trop hipofizar, care controlează la rândul lui o glandă periferică. În cadrul fiecărei axe
hormonii periferici controlează tropii hipofizari și hormonii hipotalamici prin intermediul
mecanismului de feedback.
Hipotalamusul secretă:
 TRH - hormon eliberator al tirotropinei;
 CRH - hormon eliberator al corticotropinei;
 GH-RH - hormon eliberator al factorului de creștere;
 Gn-RH - hormon eliberator al gonadotropinelor;

De asemenea, hipotalamusul are și rol inhibitor:

 prin secreția de Dopamină asupra secreției hipofizare de Prolactină;
 prin secreția de Somatostatină - inhibă secreția de GH și GH-RH, de ACTH, TSH,
PRL, inhibă eliberarea hormonilor tractului digestiv și pancreatici, inhibă secreția
acidă gastrică și intestinală, fluxul biliar.

TRH
- stimulează producția hipofizară de tirotropină;
1
Indicații:
- diagnosticul diferențial al hipotiroidismului (administrare i.v.)
 în hipotiroidismul primar – crește TSH
 în hipotiroidismul secundar – nu e influențat/crește TSH
 în hipotiroidismul hipotalamic – este întârziat răspunsul în TSH
- diagnosticul diferențial al depresiilor unipolare/psihoză maniaco-depresivă;

Efecte adverse:
- grețuri, vărsături, crampe abdominale,
- hipertensiune arterial,
- polakiurie,
- gust metalic.

CRH

Indicații:
- pentru diagnosticul diferențial
 crește nivelul de ACTH după administrare de CRH în boala Addison;
 nu este influențat nivelul de ACTH după administrare de CRH în boala Cushing;

Efecte adverse:
- cefalee,
- hipotensiune arterială,
- bradipnee,
- roșeața feței.

Analogi de sinteză a Gn-RH: Nafarelină, Goserelină, Leuprolid

Indicații:
 în administrare pulsatilă:
- amenoree primară și secundară,
- stimularea spermatogenezei la bărbați cu hipogonadism secundar,
- diagnosticul diferențial al hipogonadismului primar și secundar.
 în administrare continuă:
- sindrom premenstrual,
- sindrom de ovar polichistic,
- pubertate precoce.

Efecte adverse:
- grețuri, vărsături, disconfort abdominal,
- cefalee,
- rash.

Octreotid
- analog de sinteză al somatostatinului
Indicați:
2
 - acromegalie;
- tumori carcinoide,
- tumori secretante de gastrină, glucagon, peptid vasoactiv intestinal (VIP);
- adenoame hipofizare secretante de THS;
- prevenirea hemoragiilor prin rupturi de varice esofagiene;
- prevenirea complicațiilor după pancreatectomie;

Efecte adverse:
- grețuri, vărsături, crampe abdominale, flatulență;
- modificarea tranzitorie a testelor de toleranță la glucoză;
- litiază biliară.

Hormonii hipofizari

Adenohipofiza secretă:
 hormoni non-glandulotropi (nontropi)
- hormonul de creștere(STH),
- prolactina (LTH);
 hormoni glandulotropi (tropi)
- adrenocorticotropul (ACTH),
- gonadotropii (FSH și LH),
- tirotropina (TSH);

Hormonul somatotrop (STH sau hormonul de creștere). Prin intermediul factorilor

insulinici de creștere are acțiune asupra cartilajelor de creștere, anabolismului muscular și
creșterii celulare. Hipersecreția de STH induce apariția acromegaliei, iar hiposecreția se asociază
cu hipopituitarism.

Indicații:
- deficiența de STH la copii la care nu s-au osificat cartilajele de creștere;

Efecte adverse:
- lipsa de răspuns la terapie,
- apariția de anticorpi anti-STH.

Contraindicații:
- pacienți la care cartilajele de creștere s-au osificat,
- hipotiroidism netratat,
- pacienți cu exces de terapie de substituție.

Prolactina (LTH, hormonul luteotrop sau mamotrop). Stimulează secreția lactată a

glandei mamare, este un inhibitor al activității gonadotrope și este capabilă să prevină ovulația.
- nivelurile crescute inhibă ovulația și determină amenoree și galactoree la femeie,
- produce pierderea libidoului și impotență la bărbat.

Bromocriptina
3
 - agonist al receptorului dopaminergic D2 central,
- antagonist al receptorului D1, α și al receptorului serotoninergic 5-HT2, fără efecte pe
musculatura netedă.

Indicații:
- inhibarea secreției de prolactină,
- tratamentul sindromului amenoree-galactoree,
- tratamentul bolii Parkinson.

Efecte adverse:
- hipotensiune arterială,
- halucinații,
- tulburări circulatorii cutanate, favorizate de frig,
- rar, diskinezii.

Hormonul tireotrop (TSH) are rol în asigurarea secreției adecvate de hormoni

tiroidieni: triiodotironina (T3) și tiroxina (T4), în proliferarea și hipertrofia celulelor tiroidiene.
Hiposecreția de TSH se asociază de hipertiroidism și hipotiroidism secundar (hipofizar), iar
hipersecreția de hipotiroidismul primar.

Indicații:
- diagnosticul diferențial între hipotiroidismul primar și secundar, în stările eutiroidiene,
- terapia carcinomului tiroidian metastatic.

Efecte adverse:
- grețuri, vărsături,
- durere locală la locul injectării,
- edeme,
- creșterea de volum a glandei tiroide.

Precauție:
- pacienți cu boli cardio-vasculare sau insuficiență adrenocorticală.

Hormonul adrenocorticotrop (ACTH) stimulează producția de hormoni a

corticosuprarenalei, crescând concentrația sangvină a glucocorticoizilor și a hormonilor sexuali.
Are efecte reduse asupra secreției de mineralocorticoizi. Hipersecreția de ACTH produce boala
Cushing.

Indicații, efecte adverse și contraindicații – similare glucocorticosteroizilor (GCS).

- avantaje față de GCS – inhibă mai puțin cartilajele de creștere (se preferă la copii),
- dezavantaje față de GCS – retenție mai mare de apă și sodiu.

Hormonul foliculostimulant (FSH) are rol în recrutarea foliculilor primordiali la

femeie, iar la bărbat rol în spermatogeneză.

4
 Hormonul luteinizant (LH) are rol major în steroidogeneză, declanșează ovulația și
stimulează producția de testosteron din celulele Leydig testiculare. Hiposecreția de LH produce
insuficiența gonadică secundară.
- nu au indicații terapeutice.

Menotropinele

Indicații:
- amenoree primară și secundară,
- inducerea spermatogenezei (în hipogonadismul secundar),
- sindrom de ovar polichistic,
- cicluri anovulatorii.

Efecte adverse:
- creșterea de volum a ovarelor,
- edeme, ascită,
- sângerări spontane,
- risc crescut de cancer uterin,
- avorturi spontane,
- nașteri multiple,
- tromboembolie arterială,
- hipovolemie.

Gonadotropina corionică

Indicații:
- diagnosticul diferențial între criptorhidrie și pseudocriptorhidrie,
- în terapie se poate asocia cu menotropinele.

Efecte adverse:
- cefalee,
- stări depresive,
- edeme,
- pubertate precoce,
- ginecomastie,
- apariția de anticorpi anti-gonadotropină corionică.

Contraindicații:
- pubertate precoce,
- neoplazii androgen-dependente.

Lobul intermediar hipofizar secretă

 hormonul melanocitostimulator (MSH)

Neurohipofiza eliberează
 hormonul antidiuretic (ADH sau vasopresina) – absorbție bună prin mucoasa nazală;
5
Indicații:
- diabet insipid de cauză hipofizară (medicament de elecție),
- enurezis,
- refacerea capacității renale de concentrare a urinii în cursul terapiei cronice cu litiu,
- hemoragii digestive superioare,
- rupturi de diverticuli ai colonului,
- hemofilie de tip A,
- boala von Willebrand.

Contraindicații:
- hipertensiune arterială,
- leziuni ateromatoase coronariene severe,
- insuficiență renală avansată,
- sarcină.

Desmopresina
- analog sintetic al vasopresinei,

Indicații:
- diabet insipid de cauză hipofizară (medicament de elecție),
- enurezis,

Contraindicații:
- leziuni ateromatoase coronariene severe,
- sarcină.

Efecte adverse:
- cefalee,
- greață, vărsături, crampe abdominale,
- hipertensiune arterială,
- hiponatremii severe,
- edem al mucoasei nazale,
- reacții alergice tip I.

Oxitocina – se administrează i.v., la nivelul mucoasei nazale sau bucale;

Indicații:
- inducerea și menținerea travaliului (când acesta nu se declanșează spontan) – i.m. sau i.v.,
- stimularea ejecției laptelui, în cursul alăptării (spray nazal, cu 3-5 minute înainte de
alăptare),
- profilaxia mastitei,
- profilaxia și tratamentul hemoragiilor postpartum sau după cezariană.

Efecte adverse:
- rupturi uterine, contracții uterine tetanice,
- morți materne (datorate hipertensiunii arteriale) și fetale,
6
 - intoxicație cu apă și hiponatremie,
- hipo- sau afibrinogenemie.

Contraindicații:
- disproporție făt-bazin,
- placentă praevia,
- travaliu prematur,
- suferință fetală,
- hipertensiune arterială,
- insuficiență renală, insuficiență hepatică avansată.

Indicații terapeutice ale hormonilor glandei suprarenale

Hormonii glucocorticoizi

Glucocorticoizii sunt indicați în doze fiziologice în terapia de substituție din afecțiuni

endocrine (de exemplu, boala Addison, insuficiența hipofizară, sindrom adrenogenital).
Indicarea de doze mari, suprafiziologice, este instituită într-un număr mare de situații
clinice, datorită efectelor lor antiinflamatoare sau imunosupresoare. La instituirea tratamentului
trebuie să se țină cont întotdeauna de riscurile și beneficiile acestuia pentru pacientul respectiv.
Dacă este posibil, ar trebui utilizate medicamente din alte grupuri terapeutice (de exemplu,
antiinflmatoare nesteroidiene pentru tratamentul afecțiunilor reumatismale).
O singură doză suprafiziologică sau chiar un tratament cu durata de până la o săptămână
sunt considerate a avea un risc minim pentru pacient, în absența contraindicațiilor. Cu cât crește
durata terapiei, cu atât crește riscul apariției de efecte adverse.
Întreruperea bruscă a administrării de glucocorticoizi determină insuficiență
corticosuprarenală, care poate fi fatală, de aceea oprirea administrării trebuie să se realizeze
gradat.
Administrarea glucocorticoizilor se realizează: intern, sub formă de spray, parenteral,
soluții topice, unguent medicamentos.

Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru:

 efect antialergic în cazul reacțiilor alergice severe: reacții alergice la medicamente,

dermatite de contact, edem angioneurotic, rinite alergice, urticarie, șoc anafilactic etc.

 efect antiinflamator foarte puternic, dar și imunosupresor, în afecțiuni reumatismale

(poliartrită reumatoidă, rheumatism articular acut, polimiozită, lupus eritematos,
periarterită nodoasă, artrite temporale). Pentru tratamentul acestor afecțiuni se asociază
cu medicamente cu efect imunosupresor (Ciclofosfamidă, Metotrexat). Pentru tratamentul
inflamațiilor osteoarticulare (artrite, bursite, tenosinovite), glucocorticoizii se preferă în
administrare topică sau locală;

 efect antiinflamator foarte puternic, în boli oculare: uveite acute, conjunctivite alergice,
choroidite, nevrite optice. Administrarea se realizează topic, dar, adesea, este necesară și
7
 administrarea sistemică. Administrarea de glucocorticoizi topic, post-operator, pentru a
reduce inflamația, are, însă, ca efect, prelungirea perioadei de vindecare.

 efect antiinflamator foarte puternic, în boli gastro-intestinale (boli inflamatorii intestinale

- colită ulceroasă, necroze hepatice subacute), în boli renale (sindrom nefrotic), boli
pulmonare (pneumonii de aspirație, astm bronșic, sindrom de detresă respiratorie la nou-
născut).
 terapia de elecție pentru bolile inflamatorii intestinale (colită ulceroasă) – forma
moderată sau severă, dar tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie continuat pentru
perioade îndelungate din cauza faptului că există un risc mare de apariție a efectelor
adverse și a faptului că nu se menține remisiunea terapeutică.
 în astmul bronșic, efectele antiinflamatoare determinate de glucocorticoizi includ:
modularea producției de citokine și chemokine, inhibarea sintezei de eicosanoizi,
inhibarea acumulării de bazofile, eozinofile și alte limfocite circulante, scăderea
permebilității vasculare. Datorită acestor efecte, glucocorticoizii constituie terapia
cea mai eficientă în astmul bronșic, deși nu prezintă efecte bronhodilatatoare.

 efect antiinflamator și imunosupresor foarte puternic, în afecțiuni dermatologice:

dermatite atopice, dermatoze, dermatite seboreice, pemfigus vulgar, psoriazis, mycosis
fungoides, eczeme;

 efect imunosupresor foarte puternic, în boli hematologice: purpură trombocitopenică

idiopatică, anemie hemolitică autoimună, leucemii, mielom multiplu.

 tratamentul unor infecții: septicemie cu Gram negativi.

 tratamentul hipercalcemiei, crizei acute de gută; tratamentul leziunilor posttraumatice, al

edemului cerebral; șocului cardiogen și endotoxic.

În terapie se folosesc:
 glucocorticoizi naturali: Cortizon; Hidrocortizon.
 glucocorticoizi de sinteză:
 cu durată scurtă / medie de acțiune: Hidrocortizon (acetat sau hemisuccinat), Prednison,
Prednisolon, Metilprednisolon, Meprednison;
 cu durată intermediară de acțiune: Triamcinolon, Parametazon, Fluprednisolon;
 cu durata lungă de acțiune: Betametazonă, Dexametazonă.

Efectele adverse determinate de administarea continuă de doze mari, suprafiziologice de

glucocorticoizi sunt:
 modificări caracteristice hipercorticismului: facies în "lună plină", hirsutism, acnee,
 vergeturi, depunerea țesutului adipos pe trunchi, dar nu pe membre;
 osteoporoză (deoarece glucocorticoizii cresc eliminarea renală și scad resorbția
intestinală de Ca2+);
 pierderea masei musculare (datorita catabolismului proteic intens);
 amenoree;
8
  hipertensiune, agravarea insuficienței cardiace (din cauza retenției de apă și Na+);
 dislipidemii;
 agravarea leziunilor cartilajului articular, degenerarea franjurilor sinoviali;
 hiperglicemie (determină apariția diabetului steroidian);
 ulcere gastro-intestinale (deoarece inhibă sinteza de prostaglandine);
 creșterea susceptibilității la infecții (din cauza imunosupresiei);
 manifestări psihotice;
 atrofia coticosuprarenalei;
 oprirea creșterii la copil.

La întreruperea bruscă a administrării glucocorticoizilor se poate produce insuficiență

renală acută deoarece o terapie îndelungată cu glucocorticoizi suprimă activitatea axului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.

Contraindicații ale glucocorticosteroizilor

 ulcer peptic;
 diabet zaharat;
 dislipidemie;
 osteoporoză;
 hipertensiune arterială cu/fără insuficiență cardiacă;
 unele infecții (leziuni corneene herpetice);
 glaucom;
 psihoze;
 copii la care nu s-au osificat cartilajele de creștere.

Inhibitori ai sintezei de glucocorticosteroizi:

Metyrapone
Aminoglutetimidă
Mitotan
Trilostan
Amphenona B
Ketoconazol

Metyrapona
- blochează biosinteza cortizolului, acționând ca un inhibitor reversibil al 11β-idrolazei;

Indicaţii:
- diagnosticul insuficienței suprarenaliene (măsoară capacitatea hipofizei anterioare de a
produce ACTH)
- sindromul Cushing
- tumori hipofizare (controlul pre- și postoperator al hipersecreției de cotizol),
- sindrom de secreţie ectopică de ACTH,
- hiperplazii ale corticosuprarenalei,
- pentru a limita efectele adverse ale glucocorticoizilor.

9
Efecte adverse:
- retenție de apă și sodiu, edeme,
- hirsutism,
- cefalee, amețeli, sedare,
- scăderea presiunii arteriale, tahicardie,
- discomfort abdominal, grețuri,
- depresie medulară.

Aminoglutetimidă
- inhibitor neselectiv al steroidogenezei (cu acțiuni antiestrogenice, antiandrogenice,
antiglucocorticoide, antimineralocorticoide),

Indicații:
- sindrom Cushing,
- cancer de sân,
- cancer de prostată,
- hiperaldosteronism secundar,
- carcinoame adrenocorticale,
- tumori ectopice producătoare de ACTH,
- antiepileptic (în epilepsii petit-mal),
- se asociază frecvent cu ketoconazol (antifungic, inhibitor al secreției hormonilor steroizi),
care are efecte adverse mai reduse.

Efecte adverse:
- letargie, oboseală, slăbiciune, somnolență,
- depresie, apatie, tulburări de somn,
- disconfort abdominal, greață, vărsături,
- dureri articulare,
- erupții cutanate,
- hipercolesterolemie,
- virilizare,
- hipotiroidism,
- icter, hepatotoxicitate,
- creștere în greutate,
- discrazii sanguine.
Mitotan
- are acțiuni anti-adrenocorticoide,

Indicații:
- carcinom adrenalian,
- sindrom Cushing,

Efecte adverse:
- diaree, greţuri, vărsături,
- depresie,
- somnolenţă,
10
 - erupţii cutanate.

Amphenona B
- inhibitor al sintezei hormonilor steroizi și tiroidieni,
- nu este pe piață,
- se folosește experimental pentru studiul glandei suprarenale și a hormonilor steroidieni.

Trilostan
- inhibitor al steroidogenezei,

Indicații:
- sindrom Cushing,
- hiperaldosteronism primar.

Efecte adverse:
- somnolenţă,
- tulburări gastro-intestinale.

Antagonişti ai receptorilor pentru glucocorticosteroizi:

Mifepristona

Indicații
- abortiv, se asociază frecvent cu un analog de prostaglandină (Gemeprost)
- contracepție de urgență,
- sindromul Cushing.

Reacții adverse:
- cefalee,
- sângerări vaginale,
- greaţă, vărsături, diaree, disconfort abdominal, durere abdominală,
- spasm uterin, endometrite,
- amețeli, oboseală, lipotimii,
- frisoane/febră.

Hormonii mineralocorticoizi

Principalii hormoni mineralocorticoizi sunt aldosteronul și deoxicorticosteronul.

Aldosteronul îndeplinește cel putin 95% din activitatea mineralocorticoidă a secreției
corticosuprarenalei.
Mineralocorticoizii au următoarele acțiuni fiziologice:
- stimulează reabsorbția renală a Na+, CI+, a apei, a bicarbonaților;
- inhibă reabsorbția renală a K+, Ca2+, Mg2+;
- participă la menținerea echilibrului acido-bazic;
- determină creșterea volumului lichidului extracelular și a volemiei pe seama reținerii
apei în organism, ceea ce duce la creșterea debitului cardiac și a tensiunii arteriale.
11
 Reglarea secretiei hormonilor mineralocorticoizi se realizează de către:
- celulele zonei glomerulate sunt stimulate direct de către ionii de Na+, K+, prin
creșterea potasemiei sau scăderea natremiei și inhibate, prin scăderea potasemiei sau
creșterea natremiei;
- celulele zonei glomerulate sunt stimulate indirect prin renină, în condiții de
hipovolemie si hipotensiune arterială. Renina activează formarea angiotensinei I, care
apoi, este convertită în angiotensină II, ce va stimula secreția de aldosteron.

 Hiposecreția de mineralocorticoizi:
- nu se mai reține Na+ (hiponatremie) și Cl- (hipocloremie) cu scăderea volumului
lichidului extracelular;
- hipovolemie, scăderea debitului cardiac și hipotensiune arterială;
- hiperpotasemie (creșterea concentrației plasmatice a potasiului cu 60% până la 100%
față de normal);
- reținerea ionilor H+ cu instalarea acidozei metabolice.

 Hipersecreția de mineralocorticoizi:
- se reține mai mult Na+ (hipenatremie) și Cl- (hipercloremie), cu creșterea volumului
lichidului extracelular (edeme);
- hipervolemie, creșterea debitului cardiac, hipertensiune arterială;
- hipopotasemie (concentratia K+ poate scădea sub jumatate din valoarea normală de 4,5
mEq/1), ceea ce determină astenie musculară și parestezii;
- pierderea în exces a H+, cu apariția alcalozei metabolice.

Aldosteronul este indicat în terapia de substituţie, în orice formă de insuficienţă a

hormonilor mineralocorticoizi.

În terapie se folosesc:
← Deoxicorticosteron acetat
← Fludrocortizon.

Indicații:
- insuficiență a hormonilor mineralocorticoizi,

Fludrocortizon - alternativă în tratamentul hipotensiunii arteriale.

Efecte adverse - retenţie crescută de apă și sodiu (Fludrocortizon).

 Antagonişti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron:

 neselectivi:
- Spironolactona, Prorenona, Drospirenona,

 selectivi: - Eplerenona

12
  Antagonişti fiziologici (acționează direct asupra transportului de Na+ în tubii renali):

- Triamteren, Amilorid

Indicaţii:
- diuretice economisitoare de K+ indicate în tratamentul edemelor din insuficiența cardiacă,
insuficiența renală, sindromul nefrotic, ciroză hepatică,
- HTA și hipokaliemie,
- hiperaldosteronism primar, secundar,
- hirsutism idiopatic sau secundar utilizării îndelungate a hormonilor androgeni,
- Spironolactona – insuficiență cardiacă congestivă,
- Drospirenona – contraceptiv oral.

Efecte adverse:
- hiperpotasemie, hiponatremie,
- acidoză metabolică hiperkaliemică,
- Spironolactona: ginecomastie, galactoree, tulburări menstruale, impotență, hiperplazie
benignă de prostată,
- Triamteren: anemie megaloblastică la pacienți cu ciroză hepatică, insuficiență renală în
cazul asocierii cu Indometacin, nefrolitiază,
- Amilorid: hiperamoniemie, alterarea toleranței la glucoză.

Contraindicații:
- hiperpotasemie cu sau fără manifestări clinice (în tulburări de
conducere atrio-ventriculară),
- acidoză de diferite etiologii,
- insuficiență renală cronică severă,
- sindrom hepato-renal,
- alăptare.

13