UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„CAROL DAVILA” BUCUREȘTI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

„Impactul tratamentului cu agonisti de receptor de GLP-1 (GLP-1RA) și inhibitori SGLT2

asupra compoziției corporale estimate prin bioimpedanță”

Coordonator științific :

Prof. Dr. Cristian Serafinceanu

Îndrumător științific:

Asist. Univ. Dr. Roxana Adriana Stoica

Absolvent:
Bianca Percsi

București
2021
 Cuprins

Introducere...........................................................................………………………...........................4

I. PARTEA GENERALĂ

1. Diabet Zaharat tip 2................................................……………………........................................5

1.1.Noțiuni introductive.........................................................................……………….........5
1.2. Diagnostic.....................................................................…………………………...........5
1.3. Epidemiologie...................................................................………………………....…...7
1.4. Fiziopatologia Diabetului Zaharat...........................................…...............................…10
A.Modelul etiopatogenic general al diabetului zaharat de tip 2…………………....10
B.Predispoziția genetică în DZ ll…………………………………………………...10
C. Anomaliile secreției de insulină în DZ ll………………………………………...11
D. Insulinorezistența………………………………………………….……………..13
E. Obezitatea și sedentarismul…………………………………….………………...15
F. Stilul de viață și influenta nutrițională…………………………….……………...18
1.5. Complicatiile Diabetului Zaharat de tip2...................…………….................................19
A. Generalități………………………………………………….…………………...19
B. Complicaţii acute………………………………………….……………………..20
B1.Cetoacidoza diabetică…………………………………………………...20
B2.Acidoza lactică……………………………………...…………………..23
B3.Coma diabetică hiperosmolară……………………...……………....…..23
B4.Hipoglicemia……………………………………….…………………...23
C.Complicaţii cronice degenerative……………………………….………………..25
C1. Complicaţii microvasculare………………………….…………………26
C2. Complicaţii macrovasculare………………………...………………….32
D.Complicații infecțioase…………………………………………...………….…...33
D1.Acute…………………………………………………….………….…...34
D2.Cronice…………………………………………………….……….…...34
E.Concluzii asupra complicațiilor…………………………………..………….…...35
1.6. Managementul terapeutic general in diabetului zaharat tip 2………...…………….….35
A.Tratament nefarmalogic………………………………………….………….…...36
B.Tratament farmacologic……………………………….…………….……….…..39

2
 B1.Medicația Antidiabetică Orală……………….……………..……….….39
B2.Insulinoterapia……………………………………………….…….…...46
C.Etapele inițierii tratamentului cu insulină în DZ tip2……………...………….....51
2.Tratamentul cu analogi de receptor GLP-1…………………………………………….…….…..54
2.1.Generalități și mecanism de acțiune. Efectul incretinic…………………………….….54
2.2.Subclase terapeutice-avantaje si dezavantaje…………………………………..…..…..55
A.Anlogi de receptori GLP-1……………………………………….…………..….57
B.Inhibitorii de DPP-4…………………………………………………………......60
2.3.Studii ce au implicat terapia bazată pe incretine. Efecte pe compoziția corporală…....60
3.Inhibitorii de SGLT-2…………………………………………………………………………....62
3.1.Generalitaţi…………………………………………...…………………………….….62
3.2. Mecanism de acţiune…………………………………...………………………….….62
3.3.Subclase si reprezentanți…………………………………...……………………….…63
3.4. Riscul de cetoacidoză și inhibitori SGLT2………………..……………………….….65
3.5. Studii clinice ce au implicat inhibitorii de SGLT2. Efecte pe compoziția corporală….66
3.6.Concluzii asupra inhibitorilor de SGLT-2……………………………………………...68
II.PARTEA SPECIALĂ

4. Designul studiului..........................................................……………………..............................70
4.1.Scop și obiective..................................................................…………………..............70
4.2.Materiale și metode..........................................................…………………..................70
4.3. Analiza statistică................................................................…………………...............71
4.4.Rezultatele studiului............................................................…………..........................71
5. Discuții............................................................................................…………………………….99

Concluzii............................................................................................…………………......….........101

Bibliografie..........................................................................…………………................................102

3
 Introducere

Diabetul zaharat reprezintă un sindrom complex și heterogen atât din punct de vedere
etiopatogenic , cât și clinico-terapeutic . Printre cauzele sale principale se numără pe de o parte
scăderea absolută a secreției de insulină (insulinopenie) , iar pe de alta scăderea sensibilității
țesuturilor periferice tintă la acțiunea insulinei (insulinorezistență , ce se asociază compensator
adesea cu hiperinsulinemie) (V. Șerban,2010).
În centrul acestui sindrom se află hiperglicemia cronică care , deși nu este cea mai gravă
componentă a bolii per se , stă la baza tuturor complicațiilor acute sau cronice , contribuind astfel la
scăderea calității vieții și a duratei de viață a pacientului . Alături de modificări ale metabolismului
glucidic și energetic , sunt întâlnite și afectarea metabolismului protidic și lipidic (V. Șerban,2010).
În mod particular , diabetul zaharat de tip 2 ( DZ ll ) are că și cauze principale
insulinorezistență sau insulinopenia secretorie . Acesta se poate întâlni că două forme
clinicobiologice : cu predominanța rezistenței periferice la insulină (asociat cu deficit relativ de
insulină) sau cu predominanța scăderii secreției pancreatice de insulină ( asociat cu
insulinorezistență periferică minoră) . Astfel , cele doua particularități etiopatogenice sunt mereu
prezente , însă în proporții diferite (V. Șerban,2010).
Anterior , DZ ll a fost numit și DZ noninsulinodependent , considerandu-se că unică cauză a
acestui sindrom era insulinorezistență . S-a demonstat ulterior și participarea insulinopeniei relative
la dezvoltarea bolii per se . Majoritatea pacienților diagnosticați cu această formă de diabet zaharat
prezintă obezitate , realizandu-se un cerc vicios între hiperlipemia indusă prin scăderea efectelor
anabolice ,pe care insulina le are în mod normal pe metabolismul lipidic , și gradul de
insulinorezistență creata și întreținută de adipocitele albe ce intră în componenta țesutului gras al
adultului (V. Șerban,2010).
Prin ponderea extrem de mare pe care o are această formă de diabet ( 90-95% din pacienții
diabetici au DZ ll ) , este de înțeles interesul enorm pentru mijloace terapeutice și profilactice
specifice acesteia. Medicația antidiabetică este într-o continuă evoluție și studii de cercetare și
developare a noi clase au loc permanent (V. Șerban,2010).
Această lucrare se adresează studiului a două clase terapeutice relativ noi, și anume analogii
de receptor de GLP-1 (GLP-1RA) și inhibitorii de SGLT2. Aceste clase urmăresc atât un control
glicemic eficient, în combinație cu alte clase terapeutice deja consacrate, precum Biguanidinele
(Metforminul), cât și o modificare a compoziției corporale, cu predominanța scăderii în greutate și a
masei grase corporale. Dorim cuantificarea acestor modificări și compararea consecințelor
tratamentului cu cele două clase terapeutice distincte.

4
 I. PARTEA GENERALĂ
1. Diabet Zaharat tip 2

1.1.Notiuni introductive
Asociaţia Americană a Diabetului (ADA) defineşte diabetul zaharat ca fiind „un grup de
afecţiuni metabolice caracterizate prin hiperglicemie, ce apar în urma unor defecte ale secreţiei
de insulină, ale acţiunii insulinei sau ale amândurora. Hiperglicemia cronică diabetică este
asociată în timp cu lezarea, disfuncţia şi insuficienţa unor organe, în special ochii, rinichii,
nervii, inima şi vasele sanguine”(ADA,2020).
Diabetul zaharat (DZ) de tip 2 este o boală metabolică des întânită a cărei prevalență se
va dubla până în anul 2030 (V. Șerban,2010).

1.2. Diagnostic
Diagnosticul univoc acceptat de către ADA (2015) include 4 criterii , minim una fiind
necesar pentru un diagnostic pozitiv:
a) Hemoglobina glicozilată/glicată (HbA1c)Hb A1c >6.5%
b) glicemie a jeun > 126 mg/dL ( 7.00 mmoli) după o perioadă de minim 8 h de restricție
alimentară
c) în cadrul testului de toleranță la glucoză oral TTGO , o glicemie măsurată la 2 ore de la
ingestia a 75 g glucoză anhidră de peste 200 mg/dL
d) o glicemie măsurată spontan de peste 200 mg/dL( 11 mmoli) la un pacient cu semne
clasice de hiperglicemie .
Trebuie precizat faptul că în absenţa semnelor clasice de hiperglicemie, diagnosticul
trebuie confirmat prin repetarea testării într-o altă zi. Totodată , în absenta unor hiperglicemii
documentate , primele 3 criterii trebuie să aibă minim două măsurători pentru a putea fi considerate
relevante . În ceea ce privește ultimul criteriu , semnele clinice clasice de hiperglicemie sunt
reprezentate de poliurie , polidipsie, polifagie , oboseală și lipsă de energie . Totuși, în DZ ll acestea
lipsesc mai ales la debut , și pot fi foarte discrete pe parcursul evoluției . De asemenea , primele
semne clinice în cazul vârstnicilor pot fi cele ale complicațiilor , acute (acidoza lactică , coma
hiperosmolara sau cetoacidotica inaugurală) sau cronice ( afectare micro- sau macrovasculara sau
de tip neuropat) (V. Șerban,2010).
HbA1c este formată prin legarea non-enzimatică a glucozei la hemoglobină şi este folosită
curent în evaluarea controlului metabolic al diabetului zaharat. Avantajele folosirii în scop
diagnostic sunt: variabilitatea mai mică de la o zi la alta faţă de determinarea glicemiei á jeun sau la

5
2 ore în cursul TTGO, determinarea în orice moment al zilei, indiferent de starea pacientului
(random) deoarece HbA1c oferă o medie a glicemiei pe ultimele 3 luni. Dezavantajul este prezența
unor afecţiuni care interferă cu determinarea HbA1c, făcând inutilizabil acest parametru la pacienţii
cu anemie, boală cronică de rinichi, în sarcină (V. Șerban,2010).
Din punct de vedere clinic , hiperglicemia corespunde la trei mari clase: diabet zaharat ,
diabet zaharat gestational și scăderea tolerantei la glucoza . Din punct de vedere etiologic , în
termenul de diabet zaharat întâlnim următoarele categorii (WHO Consultation,1999):
1.diabet zaharat de tip 1 (autoimun sau idiopatic) ,
2.diabet zaharat de tip 2 ,
3.afecțiuni genetice ale secreției sau acțiunii insulinei , forme secundare de diabet
zaharat ( idiopatic medicamentos , endocrin , infecțios , sau în cadrul unor sindroame genetice ce
asociază diabet zaharat) ,
4.Diabet zaharat gestational,
5.Prediabet , cu cele doua subcategorii ale sale: scăderea toleranței la glucoză (STG:
glicemie a jeun < 126 mg/dL și glicemia la 2h în cadrul testului de toleranță la glucoză oral =140-
199 mg/dL) și alterarea glicemiei a jeun (ATG:glicemie a jeun = 110-125 mg/dL). Prediabetul
include modificarea/alterarea glicemiei a jeun (AGJ) și toleranța alterată/scăzută la glucoză (STG)
(World Health Organization,1980). Practic, se definește ca niveluri ale glicemiei peste cele
considerate normale, dar sub cele necesare pentru diagnostic. Apariția celor două crește riscul de
apariție a DZ tip 2 și a evenimentelor cardiovasculare. HbA1c cu valori cuprinse între 5.6 și 6.4%
indică categoria de pacienți cu risc crescut de a face diabet (V. Șerban,2010).

6
 Tabelul 1. Clasificarea şi diagnosticul stărilor de toleranţă la glucoză
(tabel preluat din V. Șerban,2010)

1.3.Epidemiologie
Cel mai sigur mod de a prezice evoluția unei boli la nivel global, cu scopul de a putea
implementa și urmări anumite programe de screening, profilaxie și tratament, este cunoașterea
datelor epidemiologice atât ale bolii respective, cât și ale factorilor sai de risc (V. Șerban,2010).
Deşi diabetul zaharat este cunoscut încă din perioada antichității, date epidemiologice
relevante au fost publicate doar de la mijlocul secolului XX, marcând propriu-zis epidemiologia
‘modernă’ a diabetologiei. În ceea ce privește în mod particular DZ II, un punct critic în istoria
epidemiologiei a fost standardizarea criteriilor de diagostic de către OMS, în anul 1999. Ulterior,
datorită diferențelor foarte mari între datele statistice obținute, ADA (Asociația Americana a
Diabetului) a îmbunătățit permanent aceste criterii, ultima acualizare a acestora datând în anul 2015.
La nivel mondial, în anul 2013 se estima că aproximativ 380 milioane de oameni suferă de diabet,
în realitate totuși cazurile reale fiind cu mult subdiagnosticate faţă de numărul din literatură,
considerandu-se că prevalenţa reală a bolii ar fi dublă (V. Șerban,2010) (Bologa VA,1970).
Din totalitatea cazurilor, DZ II reprezintă majoritatea covârșitoare de 90-95%. Prevalenţa sa
prezintă mari variații în funcție de apartenența etnică, vârstă, zona geografică, rasa, stilul de viață și
greutate corporală (V. Șerban,2010).

7
 În primul rand, se observă o tentinţă temporală ascensivă a prevalenţei DZII. Astfel, în
intervalul de timp 1975 -2000, în ţări cu un ritm foarte crescut de dezvoltare precum Australia și
China, aceasta a crescut de 3 ori, iar în India de 5 ori. Cel mai probabil, această creștere este pusă pe
baza creșterii speranței de viață și îmbătrânirii populației generale, alimentației de tip
‘occidental’( bogată în alimente rafinate și grăsimi saturate) cât și a introducerii programelor de
screening ce depistează un număr mai mare al bolnavilor existenți poate de dinainte în populație
(DeFronzo,2009).
În al doilea rând, se observă diferențe clare la nivel mondial la nivelul prevalenţei în funcție
de vârstă și sex. Dintre toate, vârsta este de departe cel mai important factor ce influențează
prevalenţa DZ II. Toate studiile epidemiologice realizate au arătat o creștere a incidentei DZ II până
la o anumită vârstă (40-45 ani fiind media în ţările în curs de dezvoltare și 60 ani în ţările
dezvoltate) , urmată de un platou și apoi de o scădere a incidenţei. De asemenea, multiple studii
(AusDiab în Australia, NHANES lll, DECODE) au arătat o variație a incidentei pe sexe. Astfel,
există tendința unei prevalenţe mai mari la sexul masculin în ţările cu o situație economică bună,
dar una mai mare la sexul feminin în cazul comunităților rurale. Această variaţie depinde atât de
apartenențele etnice, cât și de modalitatea de diagnostic. În studiul DECODE, prevalenţa a fost mai
mare la bărbați dacă s-a folosit că și criteriu glicemia a jeun sau testul de tolerantă la glucoză (V.
Șerban,2010)( The DECODE study group, 2003).
Distribuția diabetului zaharat de tip 2 în lume întâlnește și o variabilitate geografică foarte
mare. Astfel, există zona de munte precum Papua-Noua Guinee sau Togo unde boala este aproape
necunoscută, datorită stilului de viață tradițional, dar și zona unde prevalenţa depășește 50%,
precum bazinul Pacificului sau populațiile indiene Pima și Papago din Arizona. La nivel mondial,
prevalenţa este direct proporțională cu dezvoltarea economică a ţării respective, în ţările dezvoltate
predominând atât anumite obiceiuri alimentare nesănătoase, cât și o vârstă medie populatională
crescuta. La nivel european, incidentele maxime sunt în Malta și Italia, iar cele minime în Siberia și
Suedia, observandu-se un gradient crescător de la Nord la Sud și de la Est la Vest. Ca o medie
europeană, prevalenţa este de 10% la populația sub 60 de ani, și de 20% la populația de peste 60 de
ani. În ceea ce privește etnia, variabilitatea prevalenţei este mult mai mare în ţările heterogene
populațional, precum USA și Marea Britanie. Incidenţele maxime se întâlnesc în populațiile
hispanice și afroamericană, iar minime la caucazieni. Totodată, se observă că etnicii japonezi și
chinezi imigranți au o rata mai mare de dezvoltare a DZ II, în comparație cu populația albă locală,
dar și cu japonezii și chinezii ce nu emigrează (V. Șerban,2010).
Ultimul, dar și unul dintre cei mai importanți factori decisivi ai variabilității prevalenţei DZ
II la nivel global este greutatea corporală. Atât excesul de țesut adipos cât și diabetul zaharat de tip

8
2 au doua mari caracteristici comune : hiperinsulinismul compensator și insulinorezistența
periferică, fapt ce sugerează o evoluție în paralel a celor două comorbiditati. Este cunoscut cercul
vicios format între obezitate și diabetogeneză, cele două intreţinandu-se permanent, fiind ambele
părţi componente și obligatorii ale sindromului metabolic în care se încadrează majoritatea
persoanelor cu DZ II (DeFronzo,2009). Astfel, 85% dintre pacienții diabetici suferă de obezitate, iar
50% dintre obezi au diabet. Este important de menționat că apariția diabetului la o persoană obeză
este direct proporțională cu gradul obezității și cu durata acesteia, dar și faptul că un mai bun
control metabolic poate fi realizat odată cu scăderea în greutate(V. Șerban,2010).
În Romania, epidemiologia DZ la adult este numai parțial cunoscută, studiile începând să fie
organizate doar după 1960 și fiind realizate inițial doar pe loturi mici de oameni, majoritatea cu
numeroase comorbidităţi, în doar două centre mari din România : București și Timișoara,
realizându-se astfel o fragmentare a informației. De departe, cel mai de amploare studiu
epidemiologic în diabetologia românească a fost PREDATORR ( perioada studiu 2012-2013),
primul care a adunat date la nivelul întregii tări. Studiul PREDATORR a urmărit 3000 de oameni
aleși prin randomizare și în ansamblu a urmărit prevalenţa reală a diabetului, prediabetului,
supraponderii, obezității, hiperuricemiei, dislipidemiei și a bolii cronice de rinichi la nivelul
României, cunoscându-se asocierea epidemiologică intre aceste elemente. Prevalența generala a
diabetului a fost de 11.6%(aproximativ 2 milioane oameni considerând populația României în anul
2013 de aproximativ 20 milioane oameni), cumulând atât prevalenţa pacienților anterior
diagnosticaţi ( 9.2% naţional, 79.31% din totalul celor bolnavi) cât și a celor nou diagnosticați în
cadrul studiului (2.4% - 20,69% din total). De asemenea, studiul a relevat date importante și despre
prevalenţa prediabetului în România, având o deosebită variabilitate pe grupe de vârstă. Astfel, un
număr de 3 milioane de cazuri de prediabet au fost semnalate pe teritoriul ţării, dintre care : 8.1 %
în intervalul de vârstă 20-39 ani, 20.7% intre 40 și 59 ani ,iar 30.5% la intervalul 60-79 ani, fiind
sugerată din nou marea variabilitate odată cu înaintarea în vârstă (PREDATORR study,2016).
Datorită incidenţei extrem de mari și a prevalenţei mereu în creștere, ce consideră că
diabetul zaharat a căpătat proporții epidemice. Dacă în 2013 numărul estimat a fost de 380 milioane
cazuri, până în 2030 se așteaptă o creștere cu 50-55% a acestora, ajungându-se la 590 milioane
cazuri. Deoarece reprezintă o adevărată problemă din punct de vedere social (reprezintă prima
cauza de mortalitate și morbiditate prin complicațiile acute și cronice pe care le implică) și
economic (fiind cea mai costisitoare afecțiune cronică, consumând 25% din bugetul alocat sănătății
unei ţări aproximativ, adică peste 480 miliarde dolari la nivel mondial) la nivel internațional și
naţional este important un screening bine pus la punct a pacienților cu factori generali de risc, cât și
urmărirea eficacității tratamentului la cei deja diagnosticați(V. Șerban,2010).

9
1.4. Fiziopatologia Diabetului Zaharat

A. Modelul etiopatogenic general al diabetulul zaharat de tip 2

Înainte de toate, trebuie subliniat modelul heterogenic specific al patogenezei diabetului.

Astfel, nu există un model general unanim acceptat, ci doar brațe etiopatogenice cunoscute până
acum, astfel încât atât istoria naturală cât și conduita terapeutică trebuie propice adaptate bolnavului
și nu bolii. Nu toate teoriile cauzale și toți factorii de risc sunt întâlniți la toți paciențîi diabetici,
precum nici evoluția de la stări la risc către diabet nu este obligatorie (V. Șerban,2010).
Etiopatogenia generală a DZ ll este foarte complexă și incomplet elucidată. Ca ipoteza
generală, se cunosc doi factori de risc principali (cei mai importanți fiind obezitatea, predispoziția
genetică și stresul) și două mecanisme: insuficiența secreției de insulină (deci practic o disfuncție a
celulelor beta pancreatice) și insulinorezistența. Nu există markeri ai autoimunitățîi spre deosebire
de DZ I (DeFronzo,2004).
Primul mecanism incriminat este disfuncția beta-pancreatică. Aceasta este un proces
progresiv, inițial fiind afectată doar faza precoce, rapidă, de secreție a insulinei, și ulterior progresiv
și cea tardivă, lentă, ceea ce vă face că hiperglicemia să fie clinic evidentă. Creșterea glicemiei va
stimula masa de celule beta să producă mai multă insulină decât ar fi în mod normal nevoie pentru a
induce un status euglicemic. În timp această supraproducție duce la epuizarea beta pancreatică și la
un hipoinsulinism marcat, astfel încât insulinoterapia va fi obligatorie (V. Șerban,2010).
Cel de-al doilea mecanism incriminat este insulinorezistența. Acesta este practic un concept
ce definește un necesar cantitativ crescut de insulină pentru a induce o scădere adecvată a glicemiei.
Practic, scade sensibilitatea la insulină la nivelul țesuturilor țintă consumatoare de glucoză:ficat,
țesut adipos și mușchi striat. În consecință va scădea utilizarea glucozei la nivelul adipocitului și
fibrei musculare striate și va crește gluconeogeneza la nivel hepatic. La aceste procese complexe
contribuie și hipersecreția de glucagon, cu accentuarea hiperglicemiei. Rezultatul final este
epuizarea insulelor beta pancreatice, efectele celor două mecanisme fiind cumulative și
amplificative (V. Șerban,2010).

10
 B. Predispoziția genetică în DZ ll

Se consideră că DZ ll apare prin interacțiunea unor factori genetici de susceptibilitate cu

factori de mediu predispozanți. Printre cei de mediu se numară obezitatea, sedentarismul, stresul,
patoalimentatia, acestea intrând practic în stilul de viață cotidian al țărilor cu un nivel economic
ridicat (V. Șerban,2010).
Strict genetic, se consideră că DZ ll este o afecțiune poligenică, cunoscandu-se atât gene
protectoare, cât și gene ce cresc susceptibilitatea. Argumente ce susțin predispoziția genetică sunt
multiple:agregarea familiala a cazurilor de boală, frecvența cu 39% mai mare dacă un părinte este
diabetic și cu 60% dacă ambii au DZ ll, cu 25% la o rudă de grad 1 și cu 90% mai mare la gemenii
monozigoți. Însăși factorii etiopatogenici principali, scăderea secreției de insulină și rezistența
periferică la insulină, sunt considerați a avea agregare intrafamilială. În al doilea rând, se observă
agregarea bolii la rasa umană, superioară prevalenței la alte rase animale, fapt ce sugerează
implicarea anumitor gene specific umane. Al treilea argument este strict specific mediului, și anume
fenotipului genic pe care factorii de mediu îl determină interacționând cu genotipul; de aceea, în
populațiile occidentale, mai toți purtătorii de gene ce conferă susceptibilitate vor dezvolta boala, în
timp ce la populații cu un stil ‘arhaic’, tradițional, de viață, populația nu va face boala, în lipsa
factorilor de mediu declanșatori (V. Șerban,2010).
Dintre genele analizate, trei au fost identificate, pentru care poliformismul este asociat cu un
risc crescut de DZ ll: alela Pro12 a genei PPARG, gena KCNJ11 care codifică subunitatea Kir 6. 2 a
canalului KATP(prin afectarea astfel a capacitățîi insulinosecretorii a celulei beta) și gena
TCF7L2( gena cunoscută ca și TCF-4, ce acționează în patogenia DZ prin scăderea eliberării
postprandiale a Glucagon like Peptide-1 la nivel intestinal, tulburarea reglezei adipogenezei și
tulburarea sensibilitățîi țesutului adipos la insulină. Aceste gene au fost analizate în studii precum
Genome Wide Linkage sau Genome Wide Association (V. Șerban,2010).

C. Anomaliile secreției de insulină în DZ ll

Conform conceptului clasic al fiziopatologiei diabetului zaharat , se cosideră că elementul

principal în DZ ll este insulinorezistența, urmată tardiv și de insulinopenie prin epuizarea insulelor
Langerhans. Recent, studii clinice au demonstrat faptul că anomaliile de secreție ale celulelor beta-
pancreatice apar precoce în evoluția bolii, încă din stadii preclinice, când insulinorezistența nu este
manifestă. Această scădere a secreției are, cel mai probabil, determinism genetic, putând fi o
alterare cantitativă(scăderea masei de celule beta pancreatice) sau calitativă(a functionabilitatii lor)

11
a secreției. S-a demonstrat astfel că într-adevăr toți paciențîi cu DZ ll au insulinorezistență, însă nu
toți paciențîi cu insulinorezistență vor dezvolta o tulburare a glucoreglarii, deoarece la pacientul
sănătos orice grad spontan de scădere a sensibilității la insulină induce creșterea secreției insulinice.
Toleranţa homeostatică la glucoză rămâne astfel normală. Însă, dacă exista un substrat anterior ce
induce anomalii ale funcției celulei beta-pancreatice, această compensare a rezistentei la insulina nu
se va produce, rezultând grade diferite de modificare ale metabolismului glucidic: scăderea
toleranţei la glucoză sau chiar diabet zaharat de tip 2 (V. Șerban,2010).
Așa cum am menționat anterior, în condiții bazale normale orice creștere a glicemiei induce
o creștere direct proporționale a nivelului insulinemiei, creștere ce respecta un anumit caracter
pulsatil. În malfuncţia beta-celulară acest pattern secretor este afectat treptat: întâi dispar pulsațiile
rapide, apoi este redus și răspunsul tardiv secretor - oscilațiile ultradiene și circadiene. Astfel,
glicemia crescuta nu mai poate stimula și modula răspunsul insulinic (V. Șerban,2010).
În cazul nu numai al pacienților cu DZ ll, dar și cei cu scăderea tolerantei la glucoza sau
istoric familial la rude de grad 1 cu DZ ll, pulsațiile rapide dispar complet postprandial, semn al
afectării secreției precoce în istoria bolii. Absenţa acestei prime faze ale insulinosecreţiei este o
condiție sine qua non a DZ ll. Perturbările secretorii se accentuează odată cu perioada
hiperglicemiei, fiind afectată ulterior și faza a doua oscilatorie, și anume oscilațiile ultradiene,
marker al afectării mecanismului de feedback glucoză-insulină. Oscilațiile circadiene dispar tardiv
și sunt marker al unei evoluții lungi și prost controlate metabolic ale bolii (V. Șerban,2010).
Reducerea cantitativa a maselor celulare a fost observată la necropsia pacienților diabetici,
înregistrandu-se o scădere cu peste 60% faţă de pacienții nondiabetici. Această scădere este cauzată
pe de o parte de epuizarea prin hipersecreție din stadiile precoce ale bolii (creșterea apoptozei și
reducerea regenerării), iar pe de altă parte de depunderea de amiliod insular(descoperit la peste 90%
dintre necropsii), factor toxic ce alaturi de gluco- și lipotoxicitate contribuie la modificarea turn-
overului celular insulinic. În paralel, masa de celule alpha, delta și PP sunt anormal de mari,
contribuind la hiperglucagonemia relativă ce amplifică tulburările metabolice din diabet (C.
Ionescu,2010).
Reducerea calitativă este reprezentată de conversia deficitară a proinsulinei în insulină, care
în mod normal este completă la indivizii sănătoși, sub 2% din proinsulină fiind eliberată în
circulație. În DZ, raportul creşte până la 8%, raportul proinsulina/insulina fiind direct proporțional
cu hiperglicemia. Există două ipoteze ce încearcă să explice modificarea acestei conversii. Prima
afirmă că secreția de proinsulină creşte ca răspuns la necesarul crescut de insulină al organismului,
prin mecanism de feedback glicemie-insulinemie. Totuși, celula beta-pancreatică nu are timpul fizic
necesar maturării și scindării la nivelul granulelor secretorii de insulina, astfel încât în circulație

12
sunt eliberate granule imature conținând proinsulină (V. Șerban,2010). A doua ipoteză o contrazice
pe prima, punând în balanță raportul fiziologic proinsulină/insulină la indivizii sănătoși ce doar
ingeră un prânz bogat în carbohidrați. Spre deosebire de aceștia, paciențîi cu insulinorezistență vor
înregistra o alterare a raportului proinsulină/insulină, a doua ipoteză punând conversia deficitara a
prohormonului în seama unui defect intrinsec la nivelul celulei beta-pancreatice (V. Șerban,2010).
Dacă primele reprezintă cauze genetice de alterare a secreției de insulină, trebuie amintite și
câteva cauze dobândite. Printre acestea amintesc malnutriția fătului in utero în primul trimestru de
sarcina, expunerea în utero la valori glicemice crescute(mame cu dieta dezechilibrată sau ce suferă
de diabet gestaţional), dar și dismaturitatea la naștere ce este urmata de obezitate până la vârstă de
un an. Glucotoxicitatea și lipotoxicitatea sunt alţi factori cauzatori de anomalii secretorii , prin
efectul toxic ce îl manifesta hiperglicemia cronică și excesul de AGL, prin mecanisme de down-
regulation, la nivelul feedbackului insulinic. Nu în cele din urma hiperglucagonemia și stimularea
insulinică inadecvată(scăderea hormonilor intestinali precum GLP-1 și GIP)sunt cunoscuți factori
ce evoluează în paralel cu insulinopenia (V. Șerban,2010).

D. Insulinorezistența

Insulinorezistența poate fi definită din punct de vedere teoretic ca imposibilitatea insulinei,

în concentrațiile serice normale observate la subiectul sănătos, de a induce aceleași efecte clinico-
biologice pe țesuturile insulinodependente(țesut adipos, mușchi scheletic și ficat), și incapacitatea
de a normaliza astfel valorile bazale ale glicemiei. IR este o componenta esențială a sindromului
metabolic (Javed Z,2019) (V. Șerban,2010).
Din punct de vedere biologic, aceasta definiție corespunde unor valori de ≥15 microUI/mL a
insulinemiei bazale, a unei creșteri ale acesteia de până la ≥150 microUI/mL a insulinemiei
maxime în cadrul TTGO , sau de ≥75microUI/mL la 2h în cadrul TTGO. Pentru a compenta
insulinorezistență , pancreasul endocrin creşte secreția bazala de insulina, IR fiind însoțită în stadii
precoce de hiperinsulinimism. În stadii tardive, odată cu epuizarea beta-celulară, diabetul de tip 2
devine manifest și ulterior insulinonecesitant, necesarul terapeutic pe zi fiind între 0, 2 și mergând
pâna la 2 UI/kg corp/zi în caz de rezistență severă (V. Șerban,2010).
Se consideră astfel că insulinorezistență este o etapă premergătoare a insulinopeniei
secretorii. Însă, acest lucru este mai mult teoretic, în practica medicală metodele de investigație ale
insulinorezistenţei(clampul euglicemic hiperinsulinemic fiind considerat standardul de aur, alături
de studii de modelul structural și modelul minimal) fiind mult mai sensibile decât cele de urmărire
ale secreției de insulină. Deşi clampul euglicemic hiperinsulinemic reprezintă gold standardul, mult

13
mai frecvent în practică urmărim însă IR prin modelul structural, care aplică formulele HOMA-IR,
HOMA-IR adaptat la peptidul C și HOMA-model computerizat automatizat. HOMA-IR=glicemie a
jeun(mmoli) x insulinemie a jeun (microUI/mL) / 2, 5 , iar valori de peste 2, 0 (sau 2, 5 după alți
autori) simbolizează IR (V. Șerban,2010).
Insulinorezistența poate fi de mai multe tipuri:scăderea numărului și afinității receptorilor de
insulină, sau afectarea cailor de transmitere postreceptor. Ea are multiplii factori
etiopatogenici:genetici și dobândiți precum obezitate, sedentarism, alimentație hiperlipidica, fumat,
alcoolism, stress psihic și fizic, modificări hormonale-spre exemplu cele întâlnite la pubertate și în
sarcină. Susceptibilitatea genetică este susținută de apariția insulinoreistenţei la rudele de gradul 1,
nediabetice, ale pacienților cu DZ tip 2 (DeFronzo,2009).
Obezitatea(mai ales cea abdominală, androidă, ce se însoțește și de obezitate viscerală)
evoluează în paralel cu insulinorezistența. Țesutul adipos de la nivel omental și mezenteric are o
rata foarte mare de lipoliză, eliberând cantități mari de AGL în circulație, și concurând la nivelul
metabolismului oxidativ cu glicoliză și glicogenogeneză, acestea din urma diminuând.
Insulinorezistența hepatică și respectiv musculoscheletală este direct proporțională cu depunerile de
trigliceride la nivel hepatocitar și miocitară, aceste depuneri reducând activitatea glicogen-sintetazei
și scăzând glicoliza. Totodată, țesutul adipos în exces secretă citokine precum rezistina grelina și
leptina în cantitate crescută și își diminuă secreția de adiponectină, dezechilibrul cantitativ Între cele
doua accentuând practic IR (V. Șerban,2010).
Femeile sunt cunoscute a avea țesut adipos mai dezvoltat că sexul masculin, acestea fiind
predispuse la insulinorezistență. Secreția la acestea de leptină este mult crescuta, leptina activând
axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian astfel:creșterea CRH determină creșterea ACTH și
implicit creșterea glucocorticoizilor, cu rol În insulinorezistență. Grelina este o citokină cu efect
central, ce în perioada de post creşte neuropeptidul Y, cel mai puternic stimulator al apetitutlui,
inducând astfel senzația de foame și facilitând depunerea energetică la nivelul țesutului adipos, ca
rezervă pentru perioada de post următoare (DeFronzo,2009)(V. Șerban,2010).
Hiperglicemia cronică contribuie la hiperactivarea căii glucozaminei și a glucozamin-
fructozo-6 fosfat-aminotransferazei, ce cresc formarea de glucozaminoglicani și proteoglicani și
scad preluarea celulară de glucoză la pacienții diabetici. Acest proces este cunoscut că
glucotoxicitate (V. Șerban,2010).
Activitatea fizică sporește sensibilitatea la insulină și capacitatea aerobică maximală,
crescând preluarea de glucoză la nivel muscular, odată cu vasodilatația sistemică și creșterea
fluxului sangvin muscular și prin stimularea receptorilor celulari GLUT-4 ai mușchiului striat

14
pentru glucoză. Cu sedentarismul, aceste mecanisme scad, scăzând sensibilitatea periferică la
insulină (V. Șerban,2010).
Și mediul de dezvoltare intrauterin are o importanţă deosebită în formarea
insulinorezistentei . Astfel , expunerea în utero la mediu diabetic, la medicație glucocorticoidă în
exces dar și greutate anormală la naștere( atât foarte mica, de sub 2500 g, cât și foarte mare, de
peste 4000g), sunt factori de risc pentru scăderea sensibilității la insulină în perioada adultă (V.
Șerban,2010).
Insulinorezistența la paciențîi diabetici nu are doar efecte pe metabolismul glucidic, ci se
manifesta și prin scăderea tuturor celorlalte funcții ale insulinei. Astfel, ca efect vascular, paciențîi
dezvolta arterioscleroză, iar la nivel sangvin creşte inhibiția aderării și activării plachetare, cu efect
final protrombotic. Se vă însoți și de efecte proinflamatorii, scăderea regenerării tisulare prin
scăderea IGF-1, dar și de hiperuricemie (V. Șerban,2010).
La om, exista o evoluție naturală a rezistentei la insulină, în 5 stadii :
• stadiul 1: IR cu tolerantă normală la glucoză;
• stadiul 2: IR cu scăderea toleranţei la glucoză(apariția hiperglicemiei postprandiale și scăderea
primei faze a secreției insulinice);
• stadiul 3: IR cu alterarea glicemiei a jeun;
• stadiul 4: DZ 2 însoțit de IR și hiperinsulinemie;
• stadiul 5: DZ 2 însoțit de IR și insulinopenie (V. Șerban,2010).
Nu toate persoanele cu IR vor dezvolta DZ, această evoluție stadială fiind influențată de
factori genetici și de mediu. Totuși, la mai toți subiecții vor fi observate efectele secundare ale
scăderii sensibilității la insulină, și anume ateroscleroza precoce sau accelerată, hipertensiune
arterială, obezitate centrală, dislipidemie, sindrom de ovar polichistic (Beckman JA,2002).
La pacientul cu diabet zaharat tip 2, scăderea insulinorezistenţei reprezintă un deziderat.
Tratamentul este nefarmacologic(optimizarea stilului de viață, practic scăzând factorii de risc) și
farmacologic. Clase precum metforminul și tiazolidindionele sunt folosite uzual și vor fi detaliate la
capitolul adresat tartamentului Dzll (V. Șerban,2010).

E. Obezitatea și sedentarismul

Obezitatea este definită ca o creștere a IMC de peste 30 kg/m2. Cu cât clasa de obezitate
creşte, cu atât creşte și prevalenţa complicațiilor sale: cardiovasculare, metabolice, osteoarticulare,
endocrine și respiratorii. La nivel mondial, peste 1 miliard de persoane sunt supraponderale și peste
300 milioane oameni sunt obezi, subliniandu-se astfel importanţa problemei (V. Șerban,2010).

15
 În particular, obezitatea androidă, abdominală, este asociata cu insulinorezistență și cu
diabetul zaharat, cu argumentele menționate anterior. Exista o evoluție paralelă a celor două, riscul
de DZll crescând exponențial de la 3% risc suplimentar la un IMC intre 25 și 29 kg/m2, până la un
procent de 80 ori mai mare la un IMC ce depășește 40 kg/m2. Dintre parametrii clinici, creșterea
circumferinței abdominale și a indexului abdomino-fesier reprezintă cei mai de valoare factori
predictivi pentru dezvoltarea complicațiilor obezității, independent de valoarea absolută a IMC-ului.
În obezitate, rolul cel mai important îl are țesutul adipos depus ectopic, visceral. Cel depus
hepatic și muscular contribuie la dezvoltarea insulinorezistenţei prin lipotoxicitatea ce perturbă
ciclurile enzimatice locale, iar cel depus beta-pancreatic accentează declinul progresiv al funcției
acestor celule și apoptoza celulelor beta (V. Șerban,2010).
Lipoliza accentuată prin scăderea inhibiției insulinice a țesutului adipos hipertrofiat creşte
concentrația serica a AGL preprandial și postprandial. Acestea se vor depune muscular și hepatic,
ducând la steatoza hepatică nonalcoolică. În hepatocit, hiperinsulinemia duce la creșterea expresiei
SREBP-1c, factor transcripţional ce în mod normal promovează lipogeneza hepatică. Creşte astfel
lipogeneza, hiperinsulinemia secundară insulinorezistenţei promovând astfel creșterea LDL mici și
dense , scăderea HDL-Cho și depunerea de țesut adipos, atât abdominal cât și visceral. În paralel,
hiperinsulinismul acționează prin mecanism de down-regulation la nivel membranar, scăzând
numărul și afinitatea receptorilor de insulină, accentuând insulinorezistența (V. Șerban,2010).
Țesutul adipos visceral nu este inert metabolic, ci are o intensă activitate hormonală,
secretând factori precum: leptina , citokine proinflamatorii (TNF-alfa , ÎL-6), PAI-1 cu rol
procoagulant, IGF-1, lipoproteinlipaza etc. Totodată, acesta este mult mai sensibil la lipoliza indusă
de catecolamine, în comparație cu țesutul adipos subcutanat. În condițîi de stress metabolic precum
cel existent în diabet, seric se înregistrează și un exces de catecolamine, care prin efectul lor lipolitic
accentuează excesul de AGL ce vor ajunge în circulația hepatică (crescând LDL și VLDL și
scăzând HDLcho) și musculara(depunandu-se și accentuând cercul vicios al insulinorezistenţei prin
lipotoxicitate). În paralel, odată cu lipoliza catecolamino-indusă, creşte și activitatea endocrină
secretorie de rezistină și citokine proinflamatorii și scade secreția de adiponectină(singura care ar fi
avut efecte antiinflamatorii și antiaterogene) , efectul lor cumulativ fiind unul proinflamator și
proaterogen (V. Șerban,2010)(Beckman JA,2002).
La nivel musular, AGL în cantitate crescută își exercită lipotoxicitatea prin inhibarea captării
și metabolizării glucozei, inhibării enzimelor ciclului Krebs( cele 3 enzime cheie: piruvat
dehidrogenaza, fosfofructozokinaza, hexokinaza3) și activării ciclului glucoza-acizi grași Randle.
Efectul final este scăderea glicolizei și glicogenogenezei, practic diminuând metabolismul energetic
aerob al mușchiului striat și scăderea expresiei de receptori GLUT-4 (V. Șerban,2010).

16
 La nivel molecular, excesul de țesut adipos interveră cu căile de transmitere intracelular al
semnalului insulinic , accentuând insulinorezistența și prin mecanisme postreceptor. Astfel, inhibă
cele două cai de semnalizare:PI3K și MAPK , prin scăderea autofosforilării resturilor de tirozină și
promovarea autofosforilarii resturilor de treonină/serină ale receptorului pentru insulină și practic
scăzând activarea completă a acestui receptor. Incomplet activat, nu vă interacționa corespunzător
cu familia de proteine IRS(IRS 1 în mușchi striat și IRS 2 în hepatocit) . Resturile de serină/treonină
fosforilate vor decupla de pe receptor familia IRS, de nu se pot fixa de domeniul lor PTB de legare
la resturile, în mod fiziologic, autofosforilate, de tirozina. În aval, scade și legarea de PIK3 și
activarea finală a PKB ce este practic responsabilă de efectele finale ale insulinei:transportul
glucozei intracelular(scade exprimarea receptorilor din familia GLUT), glicogenogeneza,
proteinogeneza, inhibarea lipolizei, inhibarea gluconeogenezei, dar și exprimarea NO sintetazei
endoteliale. Și cealaltă cale de semnalizare este afectată:familia IRS nu se mai leagă de proteinele
Ras și Raf pe calea alternativă SHC și nu mai activează propice MAPK, prin care insulina în mod
normal și-ar exercita efectele de promovare ale proliferării celulare, diferențiere celulară, inhibiție a
apoptozei și de transcripție a genei pentru endotelina-1, puternic vasoconstrictor. În plus, AGL în
exces, prin receptorii de tip TOLL și a factorului nuclear NFKB vor creste sinteza de TNF-alfa, ce
scade suplimentar calea transmiterii semnalului insulinic (V. Șerban,2010).
În obezitate coexistă și o scădere a secreției de insulină, observată prin pierderea
pulsatilitaţii, reducerea primei faze și creșterea proinsulinei circulante , facilitând suplimentar
dezvoltarea și evoluția diabetului zaharat de tip 2. Acest mecanism are la baza acumularea de TG în
insulele Langerhans și prin stimularea iNOS. Va creşte astfel oxidul nitric, ce interacționează cu
acizii grași insulari, formând peroxid nitric, cu efect citotoxic și proapoptotic direct la nivelul
celulor beta-insulare. În disfuncția beta-celulara este implicată și creșterea unei proteine de cuplare
intre afluxul de AGL și secreția insulinică, și anume UCP-2. O dietă hiperlipidică promovează
expresia genei pentru UCP-2 și scăderea insulinosecreţiei (V. Șerban,2010).
Toate aceste modificări trebuie însă să existe de o perioadă suficient de lungă de timp pentru
a deveni citotoxice. La un pacient sănătos, o singură cină hiperlipidică este asociată cu creșterea
acută a insulinosecreţiei, sugerându-se faptul că modificările de peroxidare și promovare genică
apar doar cronic, la o persoană cu susceptibilitate genetică. Un alt mecanism ce contribuie la
disfuncție insulară este și acumularea de polipeptid amiloid insular, secretat odată cu insulină în
condițîi de necesar cronic crescut de insulină datorat insulinorezistenţei periferice (V. Șerban,2010).
Astfel apare un cerc vicios în etiologia diabetului zaharat:insulinorezistență promovează
hiperinsulinemia, ce prin modificări secundare cronice vă duce la disfuncție beta-celulară și
insulinopenie, accentuând tardiv suplimentar insulinorezistență periferică. De asemenea,

17
hiperinsulinemia acționează pe membrana celulelor tintă prin fenomen de down-regulation pe
receptorii insulinici, agravând rezistenţa la insulină. Este conturată astfel ideea că hiperinsulinemia
este atât cauza, cât și consecința insulinorezistenţei (V. Șerban,2010).

F. Stilul de viață și influenta nutrițională

În condiții fiziologice, valoarea insulinemiei bazale este scăzută, în absenţa triggerului alimentar.
Postprandial, aceasta creste brusc. Alimentația hipercalorică, hiperlipidică și mesele la intervale
scurte de timp determină hiperinsulinemie, prin promovarea secreției hormonului, a sintezei
trigliceridelor, în timp cu apariția fenomenului de down-regulation pe receptorii pentru insulină și
promovarea insulinorezistenţei secundare (V. Șerban,2010).
Dietele hiperlipidice bogate în acizi grași polinesaturaţi mențin integritatea și
permeabilitatea membranei celulare, facilitând transmiterea semnalului intracelular, având rol
antiinflamator și crescând sensibilitatea la insulină și fiind astfel în relație invers proporțională cu
valorile glicemice. Acizii grași saturați, precum cei proveniți din grăsimi de origine animala, dar și
nesaturați omega-6, au efecte opuse, negative asupra celulei beta-pancreatice, fiind direct legați de
dezvoltarea DZ ll, probabil prin creșterea directă a IL-6 și a proteinei C reactive(V. Șerban,2010).
Dietele hiperglucidice cresc, pe termen scurt, sensibilitatea la insulină. Însă, pe termen lung,
duc la epuizarea secreției insulinice. Aceste fenomene sunt dependente de tipul, cantitatea și de
indexul glicemic al carbohidratului consumat (DeFronzo,2009).
Fibrele au acțiuni benefice indirecte asupra secreției și acțiunii insulinei. Acestea cresc
motilitatea intestinală, induc sățietate, acționează ca substrat pentru fermentația colonică a acizilor
grași liberi și stimulează secreția secreția tubului intestinal de GIP și GLP-1. Aceștia din urma sunt
stimuli pentru secreția de insuliană. Astfel, alimentația bogată în fibre și polizaharide cu aborbţie
lentă este protectivă faţă de DZ ll (V. Șerban,2010).
Legat de proteine, nu există date ce leagă variația proteinelor alimentare de apariția
diabetului. Totuși, excesul proteic creşte sinteza alfa-pancreatică de glucagon, acesta având
antagonice insulinei, crescând gluconeogeneza și accentuând hiperglicemia. Astfel, o dietă bogată în
carne roșie, mai ales procesată, are rol prodiabetogen, iar o dietă vegetariană se consideră a fi
protectoare fata de diabet (V. Șerban,2010).
Cafeaua promovează scăderea absorbției intestinale de glucide, creșterea secreției de GLP-1,
creșterea adiponectinei și scăderea citokinelor proinflamatorii având astfel efecte antioxidante. În
cantități mici, alcoolul scade glicemia postprandială și creşte secreția de insulină. Consumul regulat
de cafea, dar și de alcool în cantități mici, este implicat în reducerea rezistenţei la insulină și

18
incidenţei DZ tip 2. Totuși, cantități mari de alcool, mai ales la bărbați obezi, potențează ceilalți
factori prodiabetogeni (V. Șerban,2010).
În ceea ce privește microelementele, scăderea zincul influențează negativ biosinteza și
secreția de insulină, creșterea fierului și scăderea cromului induc grade variate de
insulinorezistență, iar vitamina D evoluează direct proporțional cu eliberarea în circulație a
insulinei . Deficitul prelungit de vitamină D este asociat cu hiposecreție de insulină și toleranţă
alterată la glucoză (V. Șerban,2010)(DeFronzo,2009).
Efortul fizic creşte expresia ARNm pentru GLUT-4, cât și translocarea membranară a
acestui receptor. Creşte astfel captarea intramusculară a glucozei, atât pe calea PI3K directă, prin
potențarea căii la nivelul IRS, cât și printr-o cale indirectă de insulină la nivelul musculaturii
solicitate în timpul efortului fizic (V. Șerban,2010) .
Stresul psihic sau fizic, fumatul, cât și lipsa acută de somn la adulții tineri sănătoși, sunt
însoțite frecvent de insulinorezistență. Mecanismele includ activarea axului hipotalamo-hipofizo-
suprarenalian( cu perturbarea secreției diurne cortizolice), creșterea citokinelor proinflamatorii
(TNF-alfa și IL6 ), cât și creșterea hormonilor antagoniști insulinei: catecolamine și cortizon.
Lipsa cronică de somn duce la scăderea leptinei și creșterea grelinei, cu stimularea apetitului și
favorizarea unei diete hipercalorice (V. Șerban,2010).
Luând în considerare toți acești factori, este evidentă heterogenitatea patogeniei diabetului
zaharat de tip 2. De asemenea, interacțiunea dintre factori genetici și de mediu, cât și abundenţa
factorilor de risc la un singur individ, sunt definitori pentru dezvoltarea acestei patologii.

1.5. Complicatiile Diabetului Zaharat de tip 2

A. Generalități

Evoluția diabetului zaharat este însoțită de numeroase alte comorbiditati. Dintre acestea,
unele se consideră a fi în mod direct cauzate și amplificate de către diabet, de aceea sunt considerate
complicații ale acestuia. Datorită prevalenței foarte mari a diabetului zaharat și a complicațiilor sale,
în principal cronice(micro-sau macrovasculare), acestea reprezintă o problemă de sănătate la nivel
mondial, prin impactul social și economic pe care le implică (V. Șerban,2010).
Complicațiile diabetului zaharat sunt consecințe morfologice și funcționale cauzate de
hiperglicemia cronică(elementul definitoriu), dar și ale unei predilecții genetice. Diabetul zaharat ar
fi o boală ușor de trecut cu vederea în absența complicațiilor sale, ce scad calitatea și durata vieții cu
minim 10 ani. În diabetul de lungă durată(peste 20 de ani), tabloul său clinic este dominat de
complicațiile sale cronice (V. Șerban,2010).

19
 Totuși, nu la toți diabeticii cu durată lungă a bolii apar aceste complicații. Este astfel
sugerată implicarea factorului genetic, care este incomplet elucidat, dar sugerat prin numeroase
argumente:
- în cazul a doi frați cu nefropatie diabetică, ambii vor intra la aproximativ aceiași vârstă în
dializă, chiar dacă controlul lor metabolic a fost diferit;
-indiferent de controlul glicemic, doi gemeni vor avea aproximativ aceeași evoluție a bolii,
iar complicațiile vor apărea cam după același număr de ani de la diagnosticul DZ; Cauza este
necunoscută, dar se consideră că genetica își pune amprenta pe calitatea țesutului conjunctiv și
implicit pe rezistenta sa în reacția de glicozilare a proteinelor. Astfel, o degradare mai accelerată și
precoce a țesutului conjunctiv poate fi dictată genetic (V. Șerban,2010).
Se descriu două categorii de complicaţii care pot surveni în cursul evoluţiei diabetului: acute
(infecțioase sau metabolice) și, respectiv, cronice(infecțioase sau degenerative).

B. Complicaţii acute

Acestea pot fi:

- Cetoacidoza diabetică
- Acidoza lactică
- Coma diabetică hiperosmolara
- Hipoglicemia

• B1.Cetoacidoza diabetică

Dintre toate complicațiile metabolice, cea mai severă se consideră a fi comă cetoacidozica.
Cetoacidozele sunt marker al unei insulinopenii absolute, care se instalează frecvent ca urmare a
unui factor declanșator: AVC, infecții, afecțiuni chirurgicale, traumă psihică majoră sau întreruperea
bruscă a controlului medicamentos hipoglicemiant(cel mai frecvent oprirea tratamentului insulinic),
toate cu rol cetogen și hiperglicemiant (V. Șerban,2010).
Acestea pot apărea în două momente ale evoluției diabetului: la debut, când celelalte
simptome nu au fost observate(mai frecvent în cadrul diabetului de tip 1) sau în cursul evoluției, la
un pacient ce nu aderă la tratament în mod corespunzător. Ele reprezintă stări grave de dezechilibru
ale diabetului ce se caracterizează prin creşterea glicemiei şi a glicozuriei în diverse grade, paralel
cu apariţia corpilor cetonici, ca urmare a unor dezechilibre metabolice complexe în cursul evoluției
diabetului. Ca urmare a scăderii capacității organsmului de a utiliza glucoza pentru satisfacerea

20
nevoilor energetice, acesta va recurge la lipide şi proteine. Deficitul de insulină și creșterea
catecolaminelor produc o creștere a fluxului de acizi grași liberi ce ajung la ficat. Glucagonul scade
nivelul malonil-coenzimeiA, ce va dereprima la rândul său carnitin-acetil-transferaza 1. Astfel, vă
crește influxul de AGL către mitocontria hepatocitara. În mitocondria hepatocitului aceștia sunt
degradați ,rezultând apariţia unor compuşi intermediari de tipul corpilor cetonici (acidul
acetilacetic, acidul beta hidroxibutilic, acetonă) (V. Șerban,2010).
Corpii cetonici se produc în mod normal în organism dar în cantităţi foarte mici şi sunt
metabolizaţi fără a produce tulburări în organism. Pericolul apare la diabetic datorită proporţiei
crescute în care sunt produşi fără o metabolizare concomitentă şi în acelaşi ritm, datorită scăderii
glucozei utilizabile în cursul acestui proces. Aceste substanţe fiind acizi determină modificări
profunde ale echilibrului acido-bazic din organism, cu apariţia acidozei metabolice. În diabetul
dezechilibrat însă, glucoza nu ajunge în celulă datorită lipsei insulinei şi astfel corpii cetonici trec în
circulaţie crescând cetonemia, apoi se elimină prin urină (cetonurie, în cazul acidului acetil-acetic și
beta-hidroxibutiric) şi prin respiraţie (acetona cu miros caracteristic de mere putrede, în cazul
acetonei) (V. Șerban,2010).
Media de vârstă a celor afectați este de 40 de ani : 85% din comele cetoacidozice apar la
adulți, 97% în DZ1 și doar 3% în DZ2. Totuși, nu trebuie ținut cont de ponderea relativă, ci de
numărul absolut de pacienți, care este de mii de ori mai mare în cazul DZ tip 2. Doar 20% din cei
afectați sunt obezi, majoritatea fiind normo-sau supraponderali. Totodată, deși se consideră că
această complicație metabolică apare mai frecvent la debutul bolii ,80% din cei afectați sunt deja
cunoscuți diabetici (V. Șerban,2010).
Tabloul clinic este direct determinat de deshidratare și de scăderea ph-ului sanguin, cu tot
cortegiul simptomatic asociat : polidipsie, poliurie osmotică, vărsături, dureri abdominale, astenie
extremă. Clinic, tegumentele și mucoasele apar uscate, limbă saburala, tensiunea arterială în
creștere, foetor diabetic, dezorientare ce poate progresa către comă. Aceste simptome apar
progresiv, odată cu evoluția în grad a acidozei (DeFronzo,2004).
Paraclinic ,în sânge apare, pe lângă hiperglicemie(>300 mg/dL) şi hipercetonemie(și implicit
cetonurie ,cu reacția corpilor cetonici in urină ++/+++ obligatoriu pozitivă), osmolaritate plasmatică
crescută, tulburări ale echilibrului acido-bazic (acidoza metabolica cu gaură anionica crescută,
evidenţiabila prin metoda de dozare Astrup), tulburări hidroelectrolitice (evidenţiabile prin
determinarea ionogramei) (V. Șerban,2010).

21
 Cetoacidozele diabetice pot fi de diverse grade (V. Șerban,2010):
- incipiente/ușoară: clinic, iniţial bolnavul se plânge de oboseală, lipsa poftei de mâncare,
deshidratare (limba şi mucoasele uscate, pielea uscată, îi este sete), poliurie ,(diureza abundentă
datorită glicozuriei și cetonuriei)
-moderare: apar greţuri, vărsături și se instalează o respiraţie caracteristică amplă,
profundă(respiraţie Kusmaul sau respiraţie acidotică, cu miros caracteristic de mere putrede)
- precomă/severă: semnele se accentuează, astenia este marcată, bolnavul se mişcă cu greutate,
răspunde greu la întrebări ; temperatura scade sub 36 C datorită scăderii proceselor de oxidare
celulară chiar dacă la declanşarea acedocetozei a contribuit o infecţie ; febra apare odată cu
reechilibrarea bolnavului.
-dacă nu se intervine terapuetic, se ajunge la comă hiperglicemica cetoacidozica (CHCA): bolnavul
devine palid, cu extremităţile reci, violacee, cu respiraţia tip Kussmaul accentuată. Se accentuează
tulburările de cunoştinţă progresiv, bolnavul devine somnolent, intră în stupor, apoi trece treptat la
comă profundă - senine de deshidratare sunt foarte intense, facies emaciat, nas subţiat, globii oculari
înfundaţi în orbite, diureza este scăzută, glicozurie și cetonurie, tensiunea arterială scăzută,
tahicardie (>100 bpm), glicemie foarte crescută (peste 400-600), corpi cetonici intens prezenţi în
urină şi în sânge. Ceilalţi parametri (ASTRUP, rezerva alcalină, ionogramă) sunt profund alteraţi. În
această stare bolnavul trebuie internat de urgenţă într-un spital cu serviciu de reanimare sau în
clinici specializate (V. Șerban,2010).
Tratamentul cetoacidozelor incipiente şi moderate cu toleranţă digestivă păstrată, are în
vedere depistarea şi înlăturarea cauzei aparente a declanşării dezechilibrului acido-bazic. De obicei
la un diabetic cunoscut vor fi căutaţi: abateri alimentare, scheme şi doze improprii de tratament
insulinic sau eventuale infecții supraadăugate. Se vor corecta schemele terapeutice, se vă institui
tratament cu insulină rapidă(Regular, cu durata scurta de acțiune) în 4 prize pe zi, se vor suplimenta
dozele de insulină cu administrări fracţionate intravenos (bolusuri sau continuu pe injectomat) sau
subcutanat în funcţie de valoarea glicemiei şi de rapiditatea cu care dorim să se instaleze efectul.
Dozele de insulină vor fi moderate, astfel încât glicemia să scadă cu 75-100 mg/dl pe ora.
Tratamentul vizează reechilibrarea hidroelectrolitică şi acido-bazică, administrându-se în funcţie de
estimările pierderilor digestive şi urinare (la care se adaugă eventual cele cutanate - febra),
respiratorii (Kussmaul) în general: 2 litri în primele 2 h, 2 litri în următoarele 4 h, 1 litru la fiecare 8
h în funcție de necesitățile individuale. Pentru tratarea acidozei ne vom folosi de soluții cu
bicarbonat de sdoiu la pH sub 7,0 și potasiu. Combaterea colapsului cardiovascular ce se realizează
consecutiv unei rehidratări corecte, uneori prin adaos de soluţîi macromoleculare şi tonicardiace.

22
Hiperglicemia, chiar și fară acidoză, în cursul fazei acute a unui eventual infarct miocardic, va fi
tratată cu insulină (V. Șerban,2010).
Anual 5% din mortalitatea diabeticilor este atribuită comelor hiperglicemice cetoacidozice,
60% dintre aceste decese survenind la diabetici în vârstă de peste 50 de ani. De aceea,
diagnosticarea promptă și tratarea adecvată a acestei complicații sunt obligatorii (V. Șerban,2010).

• B2. Acidoza lactică

Reprezintă exemplul tipic de acidoză metabolică cu gaură anionica crescută. În mai mult de
10% din cazuri, acidoza lactică și cetoacidoza diabetică coexistă la același pacient. Deși este cea
mai frecventă cauză de acidoză metabolică, acidoza lactică este încă subdiagnosticata la pacienții
diabetici spitalizați, datorită coexistentei sale cu CHCA. Foarte rar, ea apare că reacție adversă a
tratamentului cu metformin (V. Șerban,2010).
O particularitate diagnostică ce poate ajuta clinicianul este acidoza mult prea pronunțată în
raport cu valorile hiperglicemiei. Paraclinic, concentrația serică a acidului lactic este de >5
mmol/l(versus valorile normale de 0,7-1,2 mmol/L). Osmolaritatea serică este crescuza, iar pH-ul
este scăzut. Tratamentul său este bine individualizat, iar dozele de bicarbonat sunt mult mai mari
decât în tratamentul cetoacidozei (V. Șerban,2010).

• B3. Coma diabetică hiperosmolară

Apare mai ales la pacienții vârstnici, în special la cei cu DZ II ce au un alt factor declanșator
ca și în cazul cetoacidozei (V. Șerban,2010).
Ca și tablou clinic, se suprapune simptomatologiei CHCA, însă paraclinic hipercetonemia și
acidoza este absentă. Osmolaritatea este variabilă, cu valori uzuale de >330mOsm/L). În absența
acidozei, nu se indică bicarbonat, iar datorită hiperosmolaritatii, se vor folosi doar lichide
hipotone(NaCl 0,45% ) (V. Șerban,2010). Deși terapia e bine individualizată, eficiența este scăzută,
mortalitatea fiind de >50% (V. Șerban,2010).

23
 • B4. Hipoglicemia

Reprezintă o complicaţie acută reductibilă, ce poate apărea atunci când valoarea glicemiei
scade sub valoarea de 70 mg/dl și este însoţită de semne şi simptome clinice caracteristice, ce se
instalează treptat, pe măsură ce se aprofundează hipoglicemia (V. Șerban,2010):
-autonome: transpirații reci, tremurături, anxietate și palpitații;
-neurologice: amețeală, slăbiciune musculară, somnolentă, cefalee, confuzie; -neuroglicopenice:
diplopie, dizartrie, instabilitate posturala, convulsii, comă;
Aceste simptome dispar tipic după administrarea de glucoză(V. Șerban,2010).
Din punct de vedere practic, aceasta este cea mai frecventă complicație a tratamentului cu
insulină. Condiţiile în care pot apărea hipoglicemiile sunt următoarele: excesul de insulină
administrată în cadrul tratamentului, lipsa sau ingestia incompletă de hidraţi de carbon, efort fizic
excesiv, consumul excesiv de alcool și respectiv supradozajul medicației antidiabetice orale(în
special glinidinele și sulfonilureicele, biguanidinele și tiazolidindionele dând expeptional
hipoglicemie) (V. Șerban,2010).
Din punctul de vedere al severității, hipoglicemia se împarte în:
- nivel 1 (hipoglicemie ușoară 54-70 mg/dl );
- nivel 2 (hipoglicemie moderată sub 54 mg/dl): pacientul manifestă simptome(transpiraţii
profunde, ameţeli, astenie, foame ), pe care și le poate trata singur prin autoingestie de hidrați de
carbon (V. Șerban,2010).
Tratamentul acestor prime două forme se face prin autoadministrarea unei cantități de
hidraţi de carbon (HC) din alimente uşor absorbabile (suc de fructe, fructe, lapte).
-nivel 3 (hipoglicemie severă, indiferent de nivelul glicemic): bolnavul devine inconştient, agitat,
prezintă fenomene nurologice, contracturi, parestezii la nivelul buzelor, limbii, degetelor, modificări
de vedere, tulburări de comportament (comportament agresiv). Deși starea de conștiență este
păstrată, bolnavul are nevoie de ajutorul altei persoane pentru a ieși din hipoglicemie. Tratamentul
acestei categorii de pacienți este administrarea din exterior de lichide îndulcite cu zahăr (V.
Șerban,2010).
În coma hipoglicemica fenomenele neurologice și neuroglicopenice culminează prin
instalarea comei profunde. În funcţie de durata episodului hipoglicemic, pot apărea modificări ale
sistemului nervos central ce pot deveni ireversibile. Deglutiția este abolită, iar încercarea de
administrare orală a glucozei se poate solda cu afixie. Practic, diagnosticul de comă hipoglicemica
se pune automat în contextul unui bolnav inconștient. Imposibilitatea deglutiţiei sau pierderea stării
de constienţă obligă la administrarea de urgenţă a tratamentului cu glucacon im/iv și / sau glucoză

24
iv ,fară adaos de insulină, după montarea de urgență a perfuziilor pacientul fiind transferat într-un
serviciu de specialitate. Trebuie însă ținut cont și de etiologia comei hipoglicemice, astfel încât
glucagonul nu este eficient în cele produse de supradozaj al medicației cu sulfonilureice sau excesul
de etanol. De asemenea, pacientul trebuie strict urmărit în perioada următoare, existând un mare risc
de recurență al comei în următoarele 48-72 ore, la pacienții sub tratament cu sulfonilureice cu
durată lungă de acțiune(exemplu: glibenclamid) (V. Șerban,2010).
O categorie aparte o reprezintă vârstnicii, care au un risc crescut de a se prezenta direct în
stadiu de comă hipoglicemica. Acest fapt se datorează absenței simptomelor tipice hipoglicemice,
dispărând astfel semnalul clasic de alarmă pentru bolnav sau apartinatori(V. Șerban,2010).

C. Complicaţii cronice degenerative

Complicațiile cronice degenerative ale DZ pot afecta următoarele organe și sisteme: ochiul,
rinichii, sistemul nervos, aparatul cardiovascular, pielea și sistemul osteo-articular, astfel:
- la nivel ocular poate apărea: retinopatie diabetică(nonproliferativa sau proliferativa) sau cataractă
(subcapsulara sau nucleară= senilă) (V. Șerban,2010);
- la nivel renal: boala renală diabetică (nefropatie diabetică, cu afectare de tip difuz sau nodular) sau
infecții cronice (de tip pielonefrită cronică);
-l a nivel nervos: frecvent este afectat doar sistemul nervos periferic(neuropatia diabetică
periferică);
- la nivel cardiovascular poate exista : cardiopatie(de tip boală ischemică sau cardiomiopatie), dar și
piciorul diabetic(acesta având că și cauze ischemia periferică, neuropatia periferică ,dar și o
eventuală osteomielită supraadăugată );
- tegumentar se poate localiza : dermopatia diabetică(skin spots), necrobiosis lipoidica
diabeticorum, sau ulcere periferice(ca și în cazul piciorului diabetic, de cauză neuropata sau
vascular- ischemică);
- la nivel osteo- articular, afectările existente sunt cheiroartropatia diabetică, contractura dupuytren
și piciorul Charcot (V. Șerban,2010).
Prin descoperirea tratamentului insulinic și prin perfecţionarea mijloacelor de control şi
autocontrol metabolic, durata și calitatea vieții persoanelor cu diabet zaharat a crescut foarte mult.
Acest fapt a permis urmărirea evoluţiei persoanelor cu diabet zaharat şi obiectivarea complicaţiilor
cronice date de evoluţia îndelungată şi de regulă defectuos controlată a bolii. Astfel s-a putut
constata că aceste complicaţii cronice sintetizate mai sus au ca substrat un proces de îmbătrânire

25
precoce, mai ales la nivelul vaselor sanghine arteriale, proces cu atât mai grav cu cât sunt interesate
teritorii circulatorii vitale: cerebral, coronarian, renal (V. Șerban,2010).
Lezarea vaselor mari este generic numită macroangiopatie diabetică, iar lezarea vaselor mici
denumită microangiopatie diabetică.Prin leziuni de "macro şi microangiopatie" apar leziuni la
nivelul sistemului nervos central şi periferic(neuropatie diabetică, centrală, periferică sau
vegetativă), retinei( retinopatia diabetică), rinichiului(nefropatia diabetică, cunoscută și ca
glomeruloscleroză diabetică), coronarelor (coronaropatie diabetică) și la nivelul arterelor
periferice(arteriopatie diabetică). În felul acesta, s-a stabilit rolul major al diabetului zaharat, și
implicit al hiperglicemiei, alături de ceilalţi factori tradiționali de risc cardiovasculari,
nemodificabili(ereditatea, vârstă înaintată, sexul masculin) sau modificabili (hiperlipemia, HTA,
obezitatea, sedentarismul, fumatul, alimentaţia bogată în sare) în etiopatogenia aterosclerozei (V.
Șerban,2010).
Statistic, complicațiile microvasculare (retinopatia, nefropatia, neuropatia) apar mai frecvent
la DZ tip 1, iar cele macrovasculare(AVC, IMA) mai frecvent în DZ tip 2 (Almgren T,2007).

C.1.Complicații microvasculare

Microangiopatia este considerată complicația specifică diabetului zaharat. Cea mai

importanta modificare a microvaselor(arteriole, capilare, venule) este îngroșarea membranei bazale,
prin depunerea de proteine glicozilate, cu micșorarea secundară a lumenului și alterarea funcției
vasculare. Acest lucru duce la creșterea tensiunii arteriale, hipoxie tisulară și încetinirea procesului
de vindecare al plăgilor (V. Șerban,2010).
Studii precum DCCT(Diabetes Control and Complications Trial) și UKPDS(United
Kingdom Prospective Diabetes Study) au arătat că deși complicațiile microvasculare pot exista
înaintea debutului propriu-zis al diabetului, hiperglicemia este cauza inițiatoare a modificărilor
tisulare. Ritmul și probabilitatea de dezvoltare al acestor complicații este corelată cu
susceptibilitatea genetică, astfel încât existența unei anumite complicații ale diabetului la o rudă de
gradul 1 triplează riscul de dezvoltare al acesteia la generațiile următoare, independent de riscul
crescut de dezvoltare al diabetului (V. Șerban,2010).
Există numeroase mecanisme moleculare ce încearcă să explice corelația între hiperglicemie
și patogeneza complicațiilor diabetice microvasculare. Printre acestea, enumerăm(V. Șerban,2010):
- fluxul crescut pe calea poliol;
- fluxul crescut pe calea hexozaminei;
- calea proteinkinazei C;

26
- formarea de produși finali ai glicarii avansate AGE(ce se pot lega și activa diverși receptori R-
AGE, cu producerea de citokine inflamatorii și factori de creștere);
- calea poli (ADP- ribozo) polimerazei PARP;
- stresul exidativ și apoptoza;
- inflamația;
- expresia și acțiunea mediatorilor vasculari (V. Șerban,2010).
Hiperglicemia produce stres oxidativ prin numeroase mecanisme. Căile poliol, hexozaminei,
proteinkinazei C, PARP și activarea R-AGE au că și rezultat final creșterea mediatorilor inflamației
(PCR, TNF-alfa, IL-6) și ai factorilor de creștere (VEGF, PDGFs, TGF-beta1, CTGF, NGF ),
contribuind astfel la lezarea vasculară și nervoasă. Stresul oxidativ crescut duce la producerea
speciilor reactive de azot (RNS) și de oxigen (ROS), esențiale pentru multiplele perturbări vasculare
din DZ, precum : disfuncția endotelială, modificări ale permeabilității vasculare, creșterea adeziunii
leucocitare și apoptozei celulare și alterarea tonusului vasomotor. Totodată, ROS și RNS duc și la
alterarea mitocontriilor, esențiale pentru viabilitatea celulară : alterează proteinele și membranele
mitocondriale, duc la rupturi ale lanțurilor ADN și induc totodată mitoptosis, rezultatul final fiind
apoptoza celulei respective (V. Șerban,2010).
În paralel, mediatorii inflamației, mai ales TNF-alfa, duc la activarea NF-KB, cu
modificarea secundară a genelor inflamației : cresc moleculele de adeziune celulară, sunt
supraexprimate enzimele COX-2 și iNOS. Activarea acestor două enzime, supra-activarea
sistemului Renină-Angiotensină-Adosteron și producerea crescută de endotelina1 și
trombomodulina induc modificări majore la nivelul vasomotricității. Neovascularizatia(accentuată
de creșterea VEGF) duce la afectarea vasa nervorul și vava vasorum, cu hipoxie secundară la aceste
țesuturi (V. Șerban,2010).
Singura metodă de profilaxie secundară și terțiară a microangiopatiei este controlul glicemic
excelent, pentru a scădea rata de progresie a bolii. Totuși, în faze avansate ale bolii(precum cei
hemodializati), acest control este extrem de greu de obtiut, iar utilitatea sa este discutabilă (V.
Șerban,2010).
• Retinopatia diabetică

Retinopatia diabetică reprezintă cea mai frecventă cauză de cecitate la adulții cu vârstă între
20 și 55 ani(peste 10000 de cazuri noi anual de orbire cauzate de aceasta). După 20 de ani de
evoluție, aproape toți pacienții cu DZ1 și 60% din cei cu DZ2 dezvolta acest tip de afectare
oculară ,fiind de departe cea mai frecventă complicație cronică a diabetului zaharat. Peste 20%

27
dintre bolnavi prezintă retinopatie încă de la diagnosticul diabetului, semn de afectare precoce
oculară în cursul evoluției bolii (V. Șerban,2010).
Oftalmologic, retinopatia diabetică are semne specifice(microanevrismele patognomonice)
și mai puțin specifice(edemul și hemoragia). Aceasta evoluează în următoarele stadii :
- Retinopatia neproliferativă(cu dilatații ale capilarelor, ocluzii capilare, microanevrisme,
microhemoragii și exudate dure);
- Retinopatia preproliferativa(cu exudate moi, vatoase, și apariția anomaliilor venoase și arteriale);
- Retinopatia proliferativa (apar vase de neoformație, țesut fibros, retracții și hemoragii în vitros, rar
chiar și dezlipire de retină). Singurul său tratament cunoscut este panfotocoagularea laser;
- Maculopatia: este afectată acea parte a retinei ce răspunde de vederea centrală(va determina
scăderea marcată a vederii la diabeticii de tip 2)
- Glaucomul secundar neovascular(vasele de neoformație și fibroză de la nivelul unghiului sclero-
cornean se asociază cu neovascularizatie iriana, ‘rubeosis iridis’ ). Acesta evoluează cu durere
oculară și hemicranie și poate duce la orbire;
- Cataracta: este de 2-3 ori mai frecventa la pacienții de peste 50 ani, diabetul fiind considerat un
accelerator al cataractei senile(și este numita 'cataracta la un subiect diabetic'). Dacă apare înainte
de 50 de ani, trebuie a fi socotită că și cataractă diabetică. Datorită prevalenței foarte mari a acestei
complicații, cât și a tratamentului dificil pe care îl implică, screeningul oftalmologic este
recomandat (V. Șerban,2010).
Frecvența controalelor este adaptată grupei de risc oftalmologic în care se încadrează
bolnavul. De asemenea, prezența și severitatea retinopatiei și nefropatiei diabetice sunt concordante.
Astfel, prezența nefropatiei pune pune sub semnul întrebării absența diagnosticului de retinopatie
diabetică, iar prezența retinopatiei impune screeningul activ mai frecvent pentr depinstarea unei
eventuale afectări renale. Peste 95% din pacienții cu nefropatie diabetica au deja retinopatie
diabetică, iar peste 50% din cei cu afectare oculară au deja și afectare renală, subliniand astfel
controlul periodic multidisciplinar (V. Șerban,2010).
De asemena, riscul cardiovascular, mai ales de moarte subită, este de 10 ori mai mare la
pacienții cu boală renală diabetică decât diabeticii fără afectare renală (DeFronzo,2004).

• Nefropatia diabetică

În condițiile controlului metabolic actual al diabetului(cel optim fiind întâlnit la maxim 1/3
pacienți), boala renală diabetică apare la aproximativ 25-50% dintre bolnavi și este markerul unui
diabet de lungă durată, de minim 10-15 ani, cu un slab control glicemic. Anual, peste 40% din noile

28
cazuri depistate de boala cronica de rinichi este atribuită diabetului, reprezentând cea mai frecventă
cauză de mortalitate în diabetul zaharat. Deși procentual un număr mai mare de bolnavi cu DZ tip 1
dezvoltă nefropatie diabetică (75% la 20 de ani, versus 40% în DZ tip 2), ca și număr absolut de
cazuri, diabeticii de tip 2 furnizează numărul majoritar de cazuri noi anual, datorită prevalenței DZ
II mult mai mari în populația generală (V. Șerban,2010) (Bradley DP,2005).
Printre factorii cauzali, menționăm ,în primul rând ,hipertensiunea arterială, ce poate atât
influența apariția, cât și agrava o eventuală nefropatie diabetică. De asemenea, vezica neurogenă
cauzată de neuropatia autonomă, că și infecțiile urinare, predispun la insuficiență renală prin
mecanism obstructiv. (Almgren T,2007).Nu în ultimul rând, amintesc că și cauză administrarea de
medicamente nefrotoxice de uz larg în România, precum antiinflamatoarele nonsteroidiene,
analgezicele și antibioticele aminoglicozidice (V. Șerban,2010).
Din punct de vedere clinic, nefropatia diabetică are 5 stadii de dezvoltare (Bradley
DP,2012). Acestea ,conform clasificării Mogensen a bolii renale diabetice(BRD), sunt:
- stadiul 1: hiperfuncție-hiperfiltrare, cu RFG >150 mL/min, cu rata excreției albuminei (REA)
normală
- stadiul 2 : stadiu silențios : normalizarea atât a RFG datorita îngroșării membranei bazale (poate
rămâne ușor crescută), cât și a REA.
- stadiul 3 : BRD incipientă: RFG normală, dar crește REA : apare microalbuminuria (valori între
30-300 mg/24h)
- stadiul 4 : BRD clinică : RFG scăzută prin distructia progresivă a masei renale; proteinurie cu
albuminurie de >300 mg/24h
- stadiul 5 : BRC terminala ,necesitând terapie de suplinire a funcției renale : RFC scăzută prin
distructia avansată a masei renale (V. Șerban,2010).
Din punct de vedere anatomopatologic, primele două stadii sunt marcate de hipertrofie
glomerulară, pe baza îngroșării membranei bazale. În primele stadii, dezvoltarea este
asimptomatică. Începând cu stadiul 3, tensiunea arterială începe să crească, în stadiile 4 și 5 oliguria
și hipertensiunea arterială fiind puternic resimțite de pacient și greu controlabile, în ciuda unui
tratament antihipertensiv corect efectuat( dintre toate antihipertensivele, se recomandă ca linia 1
inhibitorii de enzimă de conversie, deoarece studii clinice au demonstrat scăderea marcată a
proteiuriei datorată acestei clase) (ADA,2004). De aceea, screeningul periodic este obligatoriu,
microalbuminuria fiind cel mai precoce și fidel martor al degradării funcției renale de cauză
diabetică (V. Șerban,2010), (ADA,2010).
Albuminuria prezintă variații diurne foarte mari, de aceea este recomandată dozarea pe 24 h
(limita inferioară considerata a fi patologică fiind de 30 mg/dl/24 h) sau realizarea raportului

29
albumină/creatinita într-o emisie spontană de urină(valori patologice > 30 mg/g). De asemenea, rata
de filtrare glomerulară trebuie urmărită annual, orice scădere sau creștere a sa fiind corelată cu
albuminuria (V. Șerban,2010).
Odată cu screeningul funcției renale, nu trebuie uitată necesitatea controlului glicemic
permanent optim(HbA1c < 6.5%) și al tensiunii arteriale(<130/80 mmHg conform ADA 2020). La
scăderea RFG<30 mL/min/1,73 m2 sau dacă etiologia bolii de rinichi este neclară, se va apela la un
consult nefrologic (V. Șerban,2010) (Barnett AH,2000).

• Neuropatia diabetică

Neuropatia diabetică este produsă doar parțial de afectarea vasa nervorum. Astfel, ea nu
poate fi introdusă totalmente în categoria microangiopatiilor, și se preferă abordarea sa ca și o
subategorie distinctă a complicațiilor cronice (V. Șerban,2010).
Definim la modul general neuropatia diabetică ca ‘ prezența unor semne și/sau simptome de
disfuncție nervoasă periferică la persoanele cu DZ, după excluderea altor cauze’. Peste 60% din
pacienții cu diabet zaharat prezintă forme medii sau savere de neuropatie, fiind astfel una din cele
mai frecvente complicații cronice ale diabetului zaharat. Riscul de apariție depinde, ca al oricărei
complicații, de magnitudinea și durata hiperglicemiei. Procentual, aproape toți pacienții cu un DZ
de peste 20 de ani au cel puțin o manifestare clinică a neuropatiei diabetice (NED) (V. Șerban,2010)
(Bradley DP,2012).
A fost clasificată în somatică și autonomă, cu următoarele subcategorii:
 Neuropatie somatică: - simetrică, cu următoarele forme clinice: polineuropatia senzitiv-
motorie și polineuropatia senzitivă distala(cea din urmă reprezentând cea mai frecventă
forma clinic manifestă de neuropatie diabetică, mai frecvent la membrele inferioare și
aproape niciodată la cele superioare);
- focală sau multifocală, printre care amintim: mononeuropatia
cranială, radiculopatia toraco- abdominală, neuropatia focală a membrelor și trunchiului
și neuropatia motorie asimetrică profimala a membrelor pelvine( aceasta fiind clinic
manifeste prin amiotrofie)
 Neuropatie autonomă sau vegetativă:
- cardiovasculară : cu tahicardie, hipotensiune ortostatică uneori invalidanta;
-digestivă (gastropareza, diaree sau constipație, diskinezie biliară hipotona);

30
 - genito-urinară(disfuncție erectilă, vezică urinară neurogenă cu incontinență
urinară, retenție deurina și infecții recurente de tract urinar). -ulcerații trofice
plantare și osteoartropatie Charcot (V. Șerban,2010) (Bradley DP,2012).

Există o clasificare a NED și după criteriul temporal :

- acută și subacuta : cele mai zgomotoase ca și tablou clinic, dar de obicei se remit spontan după un
interval de săptămâni/luni ;
- cronică și progresivă : majoritatea cazurilor (V. Șerban,2010).
Anestezia piciorului este cauza numărul unu de traumatisme minore și repetate. Acestea
precipită în timp formarea ulcerelor, infecțiilor și gangrenelor. De aceea este deosebit de importanță
îngrijirea piciorului ,mai mult de 80% din amputațiile de membru inferior având ca etiologie
neuropatia diabetică, ci nu ischemia (V. Șerban,2010).
Ca și frecvență, dacă NED a sistemului nervos central este cea mai rară (<0.5% din cazuri),
polineuropatia senzitivă simetrică a membrelor inferioare este cea mai frecventă. Afectarea
membrelor superioare este extrem de rară, și de obicei simptomatologia brahială (dureri, parestezii)
este pusă pe seama afectării coloanei vertebrale cervicale. Consecințele clinice majore ale
polineuropatiei senzitive constau mai ales în formele hiperalgice invalidante sau, deopotrivă, cele
manifeste prin pierderea totală a sensibilității protective a picioarelor. Acestea cresc riscul pentru
ulcerații și amputații (V. Șerban,2010) (Boulton AJ,2005).
Evidențierea afectării nervoase periferice se realizează în cadrul screeningului periodic
obligatoriu, prin anamneză, examen obiectiv, măsurători electrofiziologice (viteze de conducere
nervoasă) și determinarea clinică a sensibilităților vibratorii (reflexe osteotendinoase,
monofilament, ‘pin-prick’ test, diapazon), termice și algice protective (Boulton AJ,2005).
Tratamentul neuropatiei diabetice nu este încă pe deplin schematizat. Controlul glicemic bun
rămâne măsura principală preventivă, la care se adaugă medicația simptomatică. Dacă antialgicele
uzuale nu dat rezultate, se apelează la antidepresive triciclice sau tramadol, pregabalin/gabapentin și
oxicodone. Pacientul trebuie urmărit și din punct de vedere psihologic, mai ales când este perturbat
și somnul. Gastropareza diabetică raspunde la medicație prokinetica (metoclopramid, domperidon)
(V. Șerban,2010).
• Piciorul diabetic

Reprezintă o asociere de modificări la baza cărora stau polineuropatia senzitivă și

arteriopatia diabetică, peste care se suprapun traumatisme, suprainfecții și deformări ale picioarelor,

31
toate acestea crescând riscul de ulcerații și/sau amputații ale membrelor inferioare. Prevenirea și
tratarea corectă a ulcerelor distale a scăzut cu 80% necesitatea amputațiilor (V. Șerban,2010).
Riscul de ulcerații și amputații este accentuat de traume minore(precum tăiatul unghiilor ),
recunoașterea tardivă a leziunilor(prin pierderea sensibilității algice dar și prin probleme de vedere),
izolarea socială și lipsa de complianță la tratament. De accea, în procesul de educație terapeutică al
pacientului diabetic, un capitol aparte trebuie să îl reprezinte îngrijirea piciorului, astfel încât leziuni
precoce să fie observate din stadii ușor tratabile. Screeningul medical trebuie făcut periodic, la
intervale cu cât mai frecvente cu cât pacientul deja prezintă neuropatie, arteriopatie sau ulcere
gambiere în antecedente (V. Șerban,2010).
Tratamentul piciorului cu ulcer sau infecție trebuie să fie unul rapid, în maxim 24 ore, de
către o echipă multidisciplinară. Acesta trebuie să includă toaletare, debridare, tratament antibiotic
local sau sistemica, tratamentul insuficienței circulatorii și examinare osoasă atunci când se
suspicioneaza osteomielita. În cazul în care infecția nu poate fi controlată și devine amenințătoare
de viață, amputația este indicată (V. Șerban,2010).

C.2.Complicații cronice macrovasculare

Patologia cardiovasculară este prima cauză de mortalitate la pacienții diabetici(>70%).

Fenomenul patologic central este reprezentat de ateroscleroză, ce duce la îngustarea lumenului
vascular în toate regiunile corpului. Termenul de macroangiopatie este rezervat cazurilor în care
apariția aterosclerozei succede cu peste 10 ani apariția diabetului zaharat. În celelalte cazuri, este de
preferat a se folosi termenul de ateroscleroză accelerată (V. Șerban,2010).
Macroangiopatia este complicația cronică predominantă în DZ tip 2, atât ca prevalență
relativă, cât și absolută. Dintre localizări, regiunile coronariană și cerebrovasculara sunt cele mai
grave (Tuomilehto J,2004).
Ateroscleroza și diabetul zaharat au multipli factori de risc comuni : HTA, dislipidemie,
fumat, obezitate, cu valori crescute ale LDL și scăzute ale HDLc. La diabetici, coexistă și
hipercoagulabilitatea(scade oxidul nitric, cresc radicalii liberi și crește PAI-1cu scăderea
fibrinolizei) (V. Șerban,2010).
Pe scurt, ca răspuns la injuria vasculară repetată și la inflamație, în stratul endotelial al
arterelor se acumulează lipide oxidate, rezultate din particulele de LDL mici și dense. Monocitele
străbat entoteliul, se transformă în macroface și încearcă fagocitarea particulelor de grăsime. Nu
reușesc, iar din înglobarea lor rezultă celulele spumoase, ce vor stimula în aval un proces
inflamator, cu chemotaxia macrofagelor și limfocitelor T. acestea din urmă vor determina

32
hiperplazia muscularei arteriale și acumularea de colagen, rezultatul final fiind leziunea
aterosclerotice ce are un manșon fibros și un miez lipidic. În cazul ruperii plăcii, există
simptomatologie acută cauzată de un eventual infarct vascular acut. La diabetici, coexistând și
hipercoagulabilitate, riscul de ocluzie vasculară și evenimente cardio-vasculare este mult mărit
(Tuomilehto,2004).
O metaanaliza a sugerat faptul ce nu hiperglicemia per se activează mecanismele
complicațiilor macrovasculare, ca în cazul celor microvasculare. Totuși, hiperglicemia potențează
celelalte elemente componente ale sindromului metabolic, declanșând astfel mecanisme inflamatorii
foarte agresive. Fluxul crescut de acizi grași liberi din adipocite către celulele endoteliale, ca efect
al insulinorezistentei, are un rol major în accelerarea aterogenezei (V. Șerban,2010).
Modificările micro-și macrovasculare sunt astfel strâns interconectate, boala microvasculara
accelerând ateroscleroza prin mecanisme ca hipoxia și modificările vasa vasorum. Ateroscleroza
accelerată este astfel baza patogeniei modificărilor cronice în diabetul zaharat (V. Șerban,2010).

• Boala coronariană

Riscul de boală coronariană este de 4 ori mai mare la diabetici decât la nondiabetici,
incidența acesteia fiind și sub controlul altor factori de risc precum vârstă, dislipidemia și HTA.
Riscul de moarte subită la diabetici este comparabilă cu pacienții fară diabet, dar care au minim un
infarct miocardic în antecedente, actualmente DZ fiind considerat de mulți clinicieni un echivalent
de boală coronariană (V. Șerban,2010) (Buse JB, American Heart Association,2007).

• Boala cerebrovascular •

Riscul de accident vascular cerebral(mai ales ischemic) este de 4 ori mai mare la diabetici,
acest risc fiind proprtional cu controlul glicemic deficitar (V. Șerban,2010).

• Arteriopatia diabetică

Afectează în principal vasele de la nivelul distal al membrelor inferioare. Din punct de

vedere clinic, printre simptome se numără claudicația intermitentă, durerea de repaus și durerea
spontană instalată brusc. Printre semne, amintim absența pulsului la arterele periferice, paloarea la
ridicarea membrului inferior și roșeață la trecerea sa în ortostatism, cianoză și modificări trofice (V.
Șerban,2010).

33
 Diabetul zaharat determină modificări în natura arteriopatiei : sunt înregistrate mai frecvent
ocluzii infrapopliteale și calcificări vasculare. Un indice gleznă/braț ridică suspiciunea unei
arteriopatii oblitarante, iar diagnosticul de suspiciune se pune prin ecografie doppler și angiografie
(V. Șerban,2010).
Tratamentul general recomandat este cel antiagregant, prin acid acetilsalicilic 75 mg/zi, la
cei fără alte contraindicații. Alte medicamente recomandate sunt pentoxifilinul, la cei fără
retinopatie diabetică proliferativa sau fară alte sângerări active) sau cilostazolul. Trebuie în
permanent ținut cont de recomandările generale de mentinerele a nivelului optim de control
metabolic, prin tratament hipoglicemiant și exerciții fizice periodice. Dacă acestea nu funcționează,
se apelează la intervenții de revascularizatie prin angioplastie sau bypass (V. Șerban,2010).

D. Complicații infecțioase

Aproximativ 30% din diabetici au probleme de apărare antiinfecțioasă. La aceștia, apărarea

celulară prezintă anumite modificări: indicele de opsonizare și fagozitoza sunt alterate, tranzitoriu,
de hiperglicemie. Cu cât hiperglicemia este mai crescută, polimorfonuclerarele sunt mai puțin
eficiente în rolul lor de ‘scavangeri’ microbieni. Exista o strânsă legătură între infecții și controlul
metabolic ,normalizarea glicemiei ducând la vindecarea infecțiilor existente și la rărirea frecvenței
de apariție a acestora (V. Șerban,2010).
Din punct de vedere temporal, și complicațiile infecțioase pot fi acute sau cronice, câteva
exemple fiind enumerate mai jos.
• D.1 Acute

a. Specifice, puternic asociate DZ,dar foarte rare:

－mucormicozele;
－otita externa malignă;
－pielonefrita acutã emfizematoasă;
－colecistita emfizematoasă (V. Șerban,2010).

b. Nespecifice, asociate DZ:

－respiratorii:traheobronsite acute,pneumonii etc.
－urinare:pielonefrite acute,abcese renale și perirenale,necroza papilară
－cutaneo-mucoase și ale țesutului celular subcutanat,cu sediu divers și de diverse tipuri:
furuncule ,carbuncule(mai ales nucal, cu mare risc de extindere către cutia craniană și encefal),

34
abcese superficiale și profunde(regiunea ischiorectala,de exemplu), flegmoane, fasceite
necrozante(cu streptococ A,stafilococ auriu), extensive, ce necesită largi debridari, gangrena
Fournier a organelor genitale.
－postterapeutice: la locul injecțiilor de insulină, peritonite(la dializat peritoneal) sau fistulite
(infecția fistulei arterio-venoase,la hemodializati) (V. Șerban,2010).

• D.2.Cronice

Acestea pot fi de mai multe tipuri ,in functie de localizare (V. Șerban,2010):
－Respiratorii: Tuberculoza pulmonară, îmbrăcând adesea forme clinice paucisimptomatice sau
nespecifice clinic. De asemenea, examenul radiologic pulmonar trebuie efectuat anual în prezența
oricărui semn clinic precum tuse seacă, scădere în greutate sau fatigabilitate.
－Urinare: bacteriurie asimptomatică, infecții de căi urinare, pielonefrite cronice.Infecțiile urinare
sunt cele mai frecvente, mai ales la femei în vârstă de peste 50 de ani. Obstrucțiile urinare și
glicozuria sunt factori precipitanți, la bărbat apărând de obicei doar în context de hipertrofie
benignă de prostată. În general, evoluția acestor infecții este paucisimptomatica, prelungită și
recidivantă. De asemenea, la diabetici este cel mai frecvent întâlnită bacteriuria asimptomatică.
Lipsa diagnosticării la timp și tratamentul insuficient pot fi cauză de pielonefrica ascendentă
cronică, cu scăderea suplimentară a funcției renale.
－Cutaneo-mucoase: vulvovaginite, balanopostite, intertrigo.
－ORL
－Stomatologice etc.(practic orice sediu este posibil) (V. Șerban,2010).
Datorită paucisimptomatopologiei, orice sindrom febril rebel la tratament trebuie să
sugereze o colecție purulentă, undeva în organism. Aceasta trebuie căutată activ prin examen clinic
și imagistic (V. Șerban,2010).
E. Concluzii asupra complicațiilor

Cel mai important este reamintirea faptului că diabetul nu este o boală gravă pe se, ci prin
complicațiile cronice pe care le implică, datorită controlul mondial încă deficitar din punct de
vedere metabolic (V. Șerban,2010).
Scăderea frecvenței complicațiilor ar fi ușor de realizat prin normalizarea tensiunii arteriale,
sevrajul fumatului, administrarea precoce de rutină a statinelor și antiagregantelor și obținerea unui
bun control glicemic(monitorizat prin HbA1c <6,5%) (V. Șerban,2010).

35
 Procedând astfel, prevalența complicațiilor scade, calitatea vieții crește și durata vieții poate
fi prelungită. Până la obținerea acestui deziderat terapeutic, este extrem de important impunerea
screeningurilor periodice interdisciplinare, cu periodicitate dictată de clasa de risc în care se
încadrează fiecare bolnav (V. Șerban,2010).

1.6. Managementul terapeutic general in diabetului zaharat tip 2

Tratamentul diabeticului este unul cronic, ce durează toată viața și constă în următoarele
mijloace: îmbunătățirea stilului de viață prin activitate fizică și dietoterapie, insulinoterapie,
antidiabetice orale mijloace noi de tratament precum transplantul pancreatic și pancreasul artificial.
Schema terapeutică trebuie individualizată și optimizată în permanență, în funcție de evoluția bolii
și coexistența altor comorbiditati (V. Șerban,2010) (C. Ionescu,2010).
Pacientul și apartinatorii trebuie atent educați și sensibilizați la magnitudinea problemei.
Aceștia trebuie învățați să își măsoare în permanență glicemiile, să adere corect la tratament și dietă,
să își autoadministreze corect medicația și să evite eventuale focare ale unor boli infecțioase. Este
indispensabil că atât bolnavul, cât și întreaga familie, să posede un bagaj de cunoștinte despre diabet
și să înțeleagă că niciun tratament medicamentos nu poate avea rezultatele adecvate în absența
modificării stilului general de viață (V. Șerban,2010).

A. Tratament nefarmacologic.

Optimizarea stilului de viață reprezintă baza piramidei schemei terapeutice. Pacientul este
instruit să modifice elementele nocive componente ale stilului de viață în elemente sanogene, pentru
a crește durata și calitatea vieții, dar și pentru a evita orice complicație cunoscută a apărea în
evoluția bolii (V. Șerban,2010).
Pentru această optimizare, relația medic-pacient și bagajul de cunoștinte pe care pacientul îl
deține despre patologia cronică de care suferă sunt elemente mandatorii, aderența să la tratament și
dieta fiind esențiale (C.Ionescu,2010).Avem la îndemână următoarele componente ale unui stil de
viață sănătos , către care trebuie să tindă pacienții diabetici :
• alimentația sănătoasă
• activitatea fizică constantă și adaptată stării sale
• condiția de nefumator
• scăderea expunerii la stres
• somn adecvat (V. Șerban,2010)

36
 • Alimentația sănătoasă, corectă și individualizată

Schema dietetică generală urmărește aportul redus de glucide și lipide, crescut de fibre, fară
a reduce însă necesarul nutritiv individual. Elementele introduse în dietă trebuie să fie cât mai puțin
procesate, proaspete și preparate într-un mod sănătos, evitandu-se restricțiile bruște și drastice, dar
și elementele nocive precum alcoolul. Pe lângă nutrienții furnizați, scopurile principale sunt
controlul glicemic de durată și scăderea greutății corporeale (V. Șerban,2010).
Ca principii generale, o dietă zilnică ar trebui să urmeze următoarele norme:
- glucide: 50-60% din aportul caloric zilnic, cu limitarea zaharozei și recomandarea polizaharidelor
cu absorbție lentă. Sunt recomandate mai ales glucide cu indice glicemic mic(<50% )
-proteine: 0.8 g/kg corp/zi
-lipide: < 30% din aportul caloric zilnic, cu un aport crescut de grăsimi polinesaturate MUFA/PUFA
și scăzut de grăsimi saturate, cu <300 mg colesterol ingerat pe zi
-acceptarea utilizării edulcorantelor în alimentație, mai ales cele de origine naturală(din
ștevie/sfeclă), pentru a satisface nevoia pacientului de dulce
-ingestia unor cantități mari de fibre, de dorit 14 grame la 1000 kcal pe zi
-restricție sodică: <2,3 grame / zi (V. Șerban,2010)
Aportul caloric vă fi stabilit în funcție de activitatea zilnică a pacientului:
- 20-25 kcal/kgcorp de greutate ideală la cei cu repaus la pat, sedentari
- 25-30 kcal/kg corp greutate ideală la cei cu activitate fizică ușoară
- 30–35 kcal/kg corp greutate ideală la cei cu activitate fizică moderată
- 35-40 kcal/ kg corp greutate ideală la cei cu activitate zilnică intensă (V. Șerban,2010)
(C.Ionescu,2010)
Pacientul vă fi învățat să își cântărească alimentele și să își calculeze principiile alimentare
consumate la fiecare masă (C.Ionescu,2010).Alimentația trebuie corect divizată la cele 3 mese
principale și cele 2 gustări, astfel încât, orientativ, 25-30% din glucide să fie consumate la fiecare
masă și cam 10% la fiecare gustare. De asemenea, acesta trebuie instruit și cum să își prepare
cinele, evitandu-se prăjitul și recomandundu-se cosumarea alimentelor naturale, fierte sau înăbușite
(V. Șerban,2010).

37
 • Efortul fizic

Efortul fizic previne atât evoluția din prediabet către diabet, dar și întârzie apariția unor
stadii mai avansate în cadrul bolii (C.Ionescu,2010).
În primele momente ale efortului fizic, energia musculară provine din depozitele de
glicogen. Ulterior, glucoza folosită provine din circulație și din rezervele hepatice. De asemenea, la
pacienții cu diabet zaharat 2, studii au relevat creșterea sensibilității la insulină în timpul efortului
fizic, cu creșterea expresiei de receptori GLUT-4, creșterea preluării glucozei din sânge și scăderea
glicemiei (V. Șerban,2010).
Cantitatea efortului fizic trebuie adaptat și în funcție de tratamentul urmat. Se cunoaște
faptul că pacienții tratați cu sulfonilureice sau cu insulină au un risc crescut de hipoglicemii, prin
creșterea bruscă a sensibilității la o anumită cantitate de insulină circulantă (Bolinder J,2017).
Asociația Americană de Diabet (ADA) recomandă minim 150 minute de exercițiu aerob pe
săptămână, moderat sau intens, sau minim 90 minute(3 zile pe săptămână a câte 30 min) de exerciții
viguroase și intense, fară că pauza între antrenamente să depășească două zile. Sensibilizarea la
insulină fiind una temporară, orice pauză mai mare de 48 ore are riscul de rebound al
insulinorezistentei, cu o valoare potențial resimțită mai mare decât înainte. Pentru grupele mari de
mușchi sunt recomandate și exerciții de rezistență, cu greutăți mici, de 3 ori pe săptămână
(ADA,2020).
Activitățile întreprinse depind de rezistența pacientului la effort. Astfel , celor sedentari li se
recomandă grădinăritul și activitățile casnice, iar celor deprinse cu efortul fizic li se recomandă
alergatul, dansul sau înotul (V. Șerban,2010).

• Condiția de nefumator

Prevalența tabagismului a atins proporții epidemice, fiind considerat atât factor de risc
pentru o multitudine de patologii cardiovasculare și pulmonare, cât și o boală în sine, prin
dependența fizică și psihologică pe care o crează. Astfel, indicația medicală de a stopa fumatul
trebuie să fie foarte fermă și viguroasă (V. Șerban,2010).
Tabagismul induce insulinorezistență, atât acut cât și cronic, și agravează evoluția diabetului
zaharat și patologia cardio-vasculară asociată. Totodată, fumatul este un factor proinflamator și
proaterogen, prin hipoxie și stres oxidativ crescut ,accelerând complicațiile micro-și
macroangiopate ale diabetului, cu precădere nefropatia și neuropatia diabetică (V. Șerban,2010).

38
 • Stresul și somnul

În cazul pacienților cu DZ, somnul reprezintă un fenomen restaurator esențial pentru starea
de bine, alături de dietă și exercițiu fizic. Asocierea între tulburări ale somnului precum apneea de
somn și diabetul zaharat este foarte frecventă (C,Ionescu,2010). Nu numai cantitatea, ci și calitatea
somnului, sunt foarte importante. Există studii care au relevat evoluția paralelă între creșterea Hb
A1c și tulburările de somn din timpul nopții (V. Șerban,2010).
Somnolența diurnă excesivă afectează profund randamentul pacienților cu diabet. Această
somnolență este cauzata atât de hiperglicemie, cât și de scăderea calității somnului din timpul
nopții. Obezitatea și sedentarismul sunt asociate cu somnolență diurnă, deoarece țesutul adipos
secretă citokine somnogene. Indiferent de cauză, somnolența scade atât calitatea vieții cât și
aderența la tratament și trebuie evitată pe cât posibil (V. Șerban,2010).
Stresul este încă un element ce trebuie redus pe cât posibil. Printre efectele stresului cronic,
în corelație cu DZ, se numără hipertensiunea arterială, boli cardiovasculare, ateroscleroză accelerată
și creșterea prevalenței obezității. Stresul fizic sau psihic predispune la hiperglicemie și implicit la
scăderea controlului metabolic al bolii, prin multiple mecanisme, printre care amintesc creșterea
apetitului , insulinorezistență, obezitate abdominală, hipersecreția de catecolamine și hiperactivitate
cortizonica (V. Șerban,2010).
Optimizarea stilului de viață este astfel o etapă importantă, indiferent de stadiul în care se
află pacientul diabetic și fară de care tratamentul farmacologic este sortit eșecului. Alături de toate
acestea, o bună stare psihilogica a paceintului este esențială pentru aderența la medicație și bune
rezultate ale terapiei (C.Ionescu,2010).

B. Tratament farmacologic
B.1. Medicația Antidiabetică Orală

De-a lungul timpului, numeroase clase de antidiabetice orale au fost descoperite și numeroși
compuși ce aparțin acestor clase au fost puși pe piață. Fiecare din aceștia au atât avantaje cât și
dezavantaje, încă nefiind descoperit antidiabeticul oral ideal. De asemenea, dozele și căile de
administrare diferă, fiind necesar a se ține cont de patologiile asociate de care suferă pacientul
(C.Ionescu,2010).
Principalele clase ce vor fi detaliate mai jos sunt: Biguanidine, Sulfoniluree, Meglitinide,
Inhibitori de alfa-glucozidaza, Tiazolidindione, Inhibitorii de SGLT2 și medicația incretinică -
Inhibitorii DPP și agonistii GLP-1 (V. Șerban,2010).

39
 Biguanidinele

Din această clasă fac parte compușii: Fenformin, Metformin și Buformin.

Fenforminul are acidoza lactică ca și complicație extrem de serioasă, de aceea întreaga clasă de
Biguanidine a fost interzisă în SUA, Canada, Scandinavia și Germania. În țările est-europene,
inclusiv România, Metforminul și Buforminul au fost utilizate în continuare. În anul 1995, UKPDS
a încheiat un studiu care a subliniat totuși efecte extrem de favorabile la nivelul pacienților tratați cu
Metformin, astfel încât acesta a fost reintrodus și în SUA la sfârșitul acelui an. Dacă până acum a
fost aceeptat doar pentru tratamentul adulților, recent Metforminul a fost aprobat și pentru tratarea
DZ2 la copii și adolescenți. Datorită numeroaselor studii ce le are în spate, vom lua Metforminul ca
și prototip al clasei (V. Șerban,2010).
Ca și sediu de acțiune,metforminul acționează pe principalele țesuturi insulinosensibile
(ficat, mușchi scheletic și țesut adipos), dar și pe intestinul subțire. La nivel hepatic, acesta scade
debitul de glucoză, crește sinteza de glicogen, scade glicogenoliza și reduce gluconeogeneza. La
nivelul mușchiului striat, facilitează acțiunea insulinii prin creșterea captării msculare de glucoză.
Intestinal, scade absorbția de glucoză și crește utilizarea acesteia de către celula intestinală. Nu în
ultimul rand, la nivelul adipocitului, inhibă lipoliza și scade nivelul de acizi grași liberi circulanți
(AGL) (V. Șerban,2010).
Ca efect cumulativ, scade insulinorezistenta la nivelul organismului, diminuă marcat
hiperglicemia bazală, scăzând astfel și necesitatea pancreasului de a hipersecreta insulină. Nu doar
că contribuie la prezervarea funcției beta-celulare prin evitarea epuizării sale secretorii , dar
potențează în mod direct și prima fază de secreție a insulinei (V. Șerban,2010).
Avantajele principale constau în: îmbunătățirea profilului lipidic, evitarea suprasolicitării
excesive beta-pancreatice ,scăderea riscului cardiovascular și evitarea creșterii ponderale. Totodată,
scad insulinemia și proinsulinemia ce au cunoscute roluri aterogene. Deși au eficacitatea similară cu
cea a sulfonilureelor, riscul de hipoglicemie este minim, practic nedeterminand hipoglicemie în
monoterapie. În ceea ce privește asocierea cu insulinoterapia, Metforminul contribuie la reducerea
dozelor cu aproximativ 30%. Studii recente au mai arătat că ar putea avea și rol protector în fața
unor anumite forme de cancer (V. Șerban,2010).
Prin optimizarea profilului lipidic și prin scăderea afluxului de acizi grași către ficat,
metforminul are un rol cheie și în ameliorarea tulburărilor metabolice asociate cu steatoză hepatică
non-alcoolică (V. Șerban,2010).

40
 În ceea ce privește creșterea ponderală, UKPDS a subliniat că dintre insulină, clorpropamid,
gibenclamid și metformin, ultimul a contribuit cu cea mai mică creștere ponderală: aproximativ 2,5
kg în 12 ani (V. Șerban,2010).
Totuși, în ciuda rezultatelor în tratarea diabetului, Metforminul are și o serie de efecte
secundare: pe lângă riscul scăzut de acidoză lactică , acesta determină și o serie de tulburări
digestive ce sunt dependente de doză și tranzitorii(anorexie, greață, balonare, tulburări de tranzit).
Incidența reală a acidozei lactice este de 4,3 cazuri / 100000 pacienți tratați cu metformin, versus
5,4 cazuri la cei tratați cu alte clase de ADO, practic neexistant un risc crescut al metforminului față
de celelalte clase hipoglicemiante (Chan J,2010).
Contraindicațiile clasice ale tratamentului cu metformin sunt următoarele (Chan J,2010):
- clasice, absolute: intoleranța digestive la biguanidine, insuficiență renală( când e RFG este <30
ml/min/1,73 m2) sau hepatică și orice situație asociată cu o predilecție pentru acidoza
lactică(insuficiența cardiorespiratorie, infecții severe, șoc hemoragic, varstini, etc);
- relative: DZ1 (prin deficitul absolut de insulina, doar în asociere cu insulină), sarcina, pre- și
postoperator, investigații imagistice cu substanță de contrast, situații acute precum AVC și IMA. În
cazul pacientiilor cu insuficiență cardiacă, se recomandă utilizarea metforminului doar dacă fracția
de ejecție a ventriculului stâng este păstrată (V. Șerban,2010).
Mod de administrare: oral, după masă (pentru a scădea reacțiile adverse digestive).
Tratamentul se inițiază cu 500 mg de 1-2 ori/zi, se titrează cu 500 mg/zi la 3-7 zile în funcție de
tolerabilitatea digestiva, până se va ajunge la doza optimă de 2000-2500mg/zi. Atenție a nu se
depăși doza maximă de 3000mg/zi (V. Șerban,2010)
.

41
 Sulfoniluree

Ca și exemple amintim compușii: Glibenclamid, Gliclazid, Glimepiride, Glipizid și

Gliquidonă. Ca și structură chimică, aceasta diferă în funcție de compus și clasă, precum se observă
în Figura.1.

Figura 1: Structură chimică a principalilor reprezentanți ai clasei de sulfoniluree

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 3-a) (Generaţia a 3-a)

Gliclazide(Generaţia a 3-a)
(Generaţia a 2-a)

Aceasta clasa are atat efecte pancreatice, cat si extrapancreatice. La nivel pancreatic, ca
mecanism de actiune amintim capacitatea de legare reversibila a sulfonilureelor de receptorul
SUR1 al canalelor KATP , cu inchiderea acestor canale. Este astfel stimulata exocitoza granulelor
secretorii insulinice. SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea sulfonilureică (de care
se leaga sulfonilureele) şi altul pentru gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele) (V.
Șerban,2010).
Printre actiunile extrapancreatice amintim creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor
periferice (efect secundar, probabil prin diminuarea glucotoxicităţii), potentand astfel acţiunea
insulinei. La nivel hepatic, scade gluconeogeneza si creste glicoliza ; la nivel muscular, creste
captarea de glucoză, iar adipocitar scade lipoliza (V. Șerban,2010).
Indiferent de compusul utilizat in practica curenta, sulfonilureele se administeaza oral,
scaderea inregistrata a HbA1c fiind in medie de 1-2% .

42
 Si aceasta clasa are anumite efecte secundare, printre care amintim frecventa mare a
hipoglicemiei, cresterea ponderala si suprasolicitarea celulelor beta, cu epuizarea mai rapida a
depozitelor si necesitatea de introducere mai precoce a insulinoterapiei. De asemenea, are si efecte
negative cardiace, deoarece se leaca si de canalele de KATP de la nivel miocitar, crescand potentialul
de preconditionare ischemica si crescand astfel riscul cardiovascular (V. Șerban,2010).
Contraindicatiile (V. Șerban,2010) sunt asemanatoare metforminului, cateva dintre acestea
fiind:
-Deficit absolut de insulină (DZ tip 1, DKA, DZ tip 2 în bazal bolus), prin accentuarea
epuizarii rezervelor de insulina;
- Sarcina
- Insuficienţa renală (admis Glurenorm până în stadiul IV) si hepatică (severă);
- Intoleranţa sau hipersensibilitatea la sulfoniluree sau meglitinide
- Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii chirurgicale, prin cresterea riscului de
hipogicemie si acidoza lactica.
Meglitinide:

Clasele utilizate în România sunt Repaglinid si Nateglinid. Din 2010, este disponibilă doar
repaglinida (Reneos®).
Mecanismul de actiune, ca si in cazul clasei sulfoniluree, este legarea de situsuri specifice
ale receptorului SUR1, respectiv de gruparea benzamido și facilitarea primei faze a secretiei de
insulina (creșterea amplitudinea pulsatiilor insulinosecretorii) (V. Șerban,2010).
Este administrata oral, avand o absorbtie rapida si totala din tractul digestiv. Concentratia
maxima plasmatica este atinsa intr-o ora, iar durata sa de actiune este de 4-6 ore. Ca si efect,
insulinemia incepe sa creasca dupa 10 minute, atingand un maxim al secretiei in 30-60 minute. Ca
si control metabolic, si glinidinele, ca si sulfonilureele, scad in medie HbA1c cu 1-2% (V.
Șerban,2010).
Contraindicatiile sunt comune cu sulfonilureele.

Inhibitori de alfa-glicozidaza:

Alfa-glucozidaza este o enzima ce participa la procesul de digestie a glucidelor la nivel

intestinal. Astfel, mediaza scindarea poli-si dizaharidelor pana la glucoza si scade timpul de
absorbtie al glucozei. Inhibarea acestei clase va intarzia digestia si absorbtia glucidelor, cu efect
final hipoglicemiant practic prin scaderea aportului. Eficacitatea acestei clase terapeutice este

43
maxima la pacientii cu un control alimentar scazut, ce au un aport glucidic de peste 50%. Practic,
pentru a scadea glicemia prin scaderea absorbtiei glucozei, este necesar un aport exogen a carui
absorbtie sa o limiteze (V. Șerban,2010).
Exemple de inhibitori de alfa-glicozidaza sunt: Acarboza si Miglitol.
Prototipul de inhibitor de alfa-glicozitada este Acarboza. Aceasta este administrata oral, in
doze de 50-300 mg/zi si este demonstrata a scadea HbA1c cu 0.5-1% (Chiasson J-L,2002).
Prin mecanismul sau de actiune ce implica efecte la nivelul tractului digestiv, administrarea de
Acarboza este insotita de numeroase efecte adverse digestive: distensia abdominala, flatulenta,
diaree, in doza de >300 mg/zi putand sa produca sindrom de malabsorbtie (Chiasson J-L,2002).
Glucidele neabsorbite vor continua tranzitul catre colon, unde vor fi degradate de bacteriile
comensale colonica, de unde rezulta efectele secundare clinice (V. Șerban,2010).
Un alt aspect foarte important este coadministrarea Acarbozei cu Sulfoniluree sau insulina.
Daca prima clasa scade aportul glicemic al organismului, Sulfonilureele si insulina cresc
insulinemia, astfel incat riscul de hipoglicemie este foarte crescut la pacientii tratati cu aceasta
asociere medicamentoasa (V. Șerban,2010).
De asemenea, si contraindicatiile sunt tot de natura digestiva. Printre acestea amintim bolile
gastrointestinale severe (enterite, enterocolite, rectocolite) si intoleranta la Acarboza(sindrom de
malabsorbtie la administrarea sa in antecedente) (V. Șerban,2010).

Tiazolidindionele:

Printre exemple se numara: Rosiglitazonă, Troglitazona si Pioglitazonă. Dintre acestea,

singurul care mai este disponibil este Pioglitazona. Troglitazona a fost retras datorita efectelor
secundare hepatice, iar Rosiglitazona datorita cresterii riscului de evenimente cardiovasculare.
Ca si structura chimica, aceasta se poate remarca in Figura 2.

44
 Figura 2: Structura chimica a Thiazolidindionelor.

Prin legarea la situsuri speciale, această clasă activează receptorii PPAR-gamma, asemănător
biguanidinelor având următoarele efecte: scăderea insulinorezistenţei periferice, în special muscular
şi hepatic, scăderea volumului adipocitar și a producţiei de citokine şi “hormoni” la nivelul țesutului
adipos visceral, ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice și ameliorarea profilului lipidic. Prin
scăderea citokinelor adipocitare, are și efecte antiinflamatorii și antiaterogene (V. Șerban,2010) .
Pioglitazona este administrată oral, în doză de 15-45 mg / zi, doza maximă acceptată fiind de
45 mg/zi. Ca și control metabolic, această clasă reușește să scadă HbA1c cu maxim 1%, fiind
inferioară ca și efect hipoglicemiant celorlalte clase (V. Șerban,2010).
De asemenea, are și numeroase efecte adverse :
-creștere ponderală: 2 – 5 kg în primul an de tratament, cea mai mare creștere ponderală înregistrată
în tratamentul antidiabetic oral;
- retenție hidrosalina(edemele au fost prezente la 3% dintre pacienți) și creștere a LDL plasmatic,
astfel contribuind la creșterea riscului cardiovascular preexistent;
-Rosiglitazona și Pioglitazona cresc riscul de fracturi și osteoporoză (V. Șerban,2010).
Ținând cond de aceste efecte adverse, contraindicațiile tratamentului cu tiazolidindione
constau în: insuficiența cardiacă, renală sau hepatică, anemia, HTA necontrolată, osteoporoză și
intoleranța la administrarea în antecedente a tiazolidindionelor. De asemenea, studii clinice au arătat
creșterea riscului de cancer de vezica urinară, ceea ce impune un screening urologic strict pe
întreaga perioadă de administrare a acestei clase de ADO (V. Șerban,2010).

45
 Terapii noi în diabetul zaharat:

În ultimii ani, s-a încercat crearea a numeroase noi mijloace terapeutice în diabetologie.
Acestea promit rezultate uluitoare în viitor, însă momentan nu au atâtea studii pentru a le induce în
programele naționale (Lebovitz HE,2009). Printre aceastea se numără:
- terapia bazată pe acțiunea incetinelor(capitol abordat separat, detaliu): aalogii GLP-1 și inhibitorii
de DPP-4;
-inhibitorii de SGLT2( capitol abordat, de asemenea, separat).
-terapiile imunomodulatoare(cu anticorpi monoclonali anti CD3, vaccinarea cu autoantigene
Diamyd, etc)
-agonistii duali PPAR- alfa și gamma(glitazarii)
-activatorii glucokinazei(hexokinaza Vl, cu rol în primul pas al glicozei);
-sirtuinele(gene ce interacționează cu AMPK ; din familia sirtuinelor face parte și SIR2, factor de
transcripție important în răspunsul intracelular al insulinei);
-factorul de creștere fibroblastica 21
-terapiile centrate pe receptorii betacelulari cuplați cu proteinele G
-activatorii AMPK(ce este un senzor major al energiei intracelulare) (V. Șerban,2010).

46
Tabelul 2: Principalele caracteristici ale celor mai folosite antidiabetice orale
(Kumar,2020)

47
 B.2. Insulinoterapia
Preparate de insulină

Preparatele de insulină folosite astăzi în practică sunt chimic identice cu insulina umană, dar
sunt obținute prin tehnici de recombinare ADN. Pe lânga insulina umană, au intrat pe piată în
ultimii 15 ani analogii de insulină (“designer insulins”) care sunt insuline umane obținute prin
modificarea secvențelor de aminoacizilor ,astfel încât sunt îmbunătătite caracateristicile lor
farmacologice. Preparatele de insulină umană conțin în general hexameri, care după injectarea
subcutană disociază, astfel încât prin peretele capilar se vor absorbi că și monomeri (V.
Șerban,2010) (Bliss M,1983).
Insulinele au modele diferite de absorbție de la locul injectării. Pe baza aceasta, ele sunt
clasificate din punct de vedere farmacocinetic în:
- Insuline cu acțiune rapidă- exemple: Humulin R®, Insuman R®, Actrapid®. Acțiunea lor începe
după 30 de minute, atinge un vârf după 2-3 ore ,iar durată totala de acțiune este de 6 ore.
- Insuline cu acțiune foarte rapidă – exemple: Novorapid®/Aspart, Apidra®/Glulisine,
Humalog®/Lispro. Acțiunea începe imediat după injectare, atinge un vârf după o oră/ o oră și
jumătate, iar durata totală de acțiune este de 3-4 ore, vârful maxim al insulinemiei plasmatice fiind
mai înalt decât în cazul insulinei umane. Novorapid ,Apidra și Humalog reprezintă analogi de
insulină, iar absorbția lor mult mai rapidă față de insulina umană este dată de modificarea secvenței
de aminoacizi, astfel încât este blocata polimerizarea. Astfel, nu mai există perioada de 30 minute în
care s-ar fi produs disocierea polimerilor în monomeri.
- Insuline cu acțiune ultra-rapidă Fiasp
- Insuline cu acțiune intermediară – exemple: Humulin N®, Insulatard®, Insuman bazal®. Acțiunea
lor începe după 2 -4 ore, vârful lor este după 6- 10 ore, iar durata lor totală de acțiune este de 14-18
ore
- Insuline cu acțiune lungă- exemple: Lantus®/Glargine U100, Toujeo®/Glargine U300,
Levemir®/Detemir. Tresiba®/Degludec. Acțiunea lor începe după 2-4 ore, nu au un vârf de acțiune,
iar efectul durează 20-24 chiar până la 48 de ore.
- Insuline bifazice(premixate)- exemple: Humamix 25®, Humamix 50®, Mixtard 30®, Novomix
30®, Insuman Comb 25®, Comb 50®,etc. Reprezintă amestecuri de insuline rapide sau foarte
rapide cu insuline intermediare. Acțiunea lor începe după 10-20 minute de la injectare, în cazul
analogilor de insulină, respectiv după 30 minute-1 ore în cazul insulinei umane. Au două vârfuri de
acțiune, ce corespund intervalelor 1-4 ore pentru analogii de insulină și respectiv 2-10 ore pentru
insulina umană. Durata lor de acțiune durează în total 20-24 ore (V. Șerban,2010).

48
 În ceea ce privește modificările în secvență de aminoacizi a analogilor de insulină, în cazul
primului analog înregistrat în România în 1996, Humalog, s-a inversat prolina din poziția B28- B 29
cu lizina, în cazul Novorapid prolina cu acidul aspartic, iar în cazul Apidra lizina cu acidul
glutamic. În ceea ce privește analogii lenți ,pentru insulina Lantus s-a înlocuit în poziția A21
aspargina cu glicina și s-au adăugat la capătul C terminal al lanțului beta două resturi de arginină.
Cele două resturi de arginină modifică punctul de precipitare la ph-ul fiziologic iar glicina din locul
asperginei stabilizează hexamerii. Avantajul analogilor față de insulină umană este evident:
injecțiile pot fi administrate timpul mesei sau chiar după masă, permițând astfel o ajustare corectă a
dozei în funcție de cantitatea de hidrați de carbon ingerată, durata mai scurtă de acțiune reducând
riscul apariției hipoglicemiilor. Studiile de noninferioritate între insulina umană și analogii rapizi nu
au arătat un control mai bun metabolic în cazul utilizării analogilor rapizi, dar flexibilitatea
programului meselor și a cantitătilor de hidrați de carbon reprezintă un avantaj (V. Șerban,2010).

Administrarea insulinei

Insulinele se prezintă în flacoane de 10ml cu 100U/ml sau cartușe de 3ml cu 100u/ml ce se

utilizează pentru umplerea dispozitivelor de injectare denumite “pen”. Există de asemenea pen-uri
preumplute (V. Șerban,2010).
Insulinele rapide și analogii rapizi se prezintă ca soluții clare, transparente. Insulinele
intermediare sunt suspensii neomogene ,cu tendintă la precipitare ,ce trebuie resuspendate înainte de
injectare. Insulinele bifazice sau premixate-fiind niște amestecuri fixe de rapide cu intermediare
sunt de asemenea suspensii neomogene, ce necesită resuspendare înainte de injectare. Analogii lenți
sunt soluții clare care nu pot fi mixate cu alte tipuri de insulină (V. Șerban,2010).
Tratamentul insulinic se face cu injecții subcutane de insulină utilizând ace speciale (0,5 cm,
0,8 cm, 1,2 cm lungime) atașate pen-urilor sau seringilor speciale de insulină. Regiunile cele mai
folosite sunt: peretele abdominal, periombilical, regiunea deltoidiană,coapsele,fesele. Insulina poate
fi administrată intravenos atunci când dorim o scădere rapidă a glicemiei, precum în cazul
cetoacidozelor, al stărilor hiperosmolare și în cazul altor stări critice (infarct miocardic acut,
accident vascular cerebral ). Datorită timpului de înjumătățire foarte scurt al insulinei, administrarea
se face prin perfuzie continuă sau bolusuri la 1-2 ore (V. Șerban,2010).
Printre efectele secundare /adverse ale tratamentului cu insulina se numără :
- Alergia la insulină: este foarte rară, ea putând fi localizată (eritem, parestezii) sau generalizate
(urticarie, angioedem, oc anafilactic);

49
- Lipodistrofia la locul de injectare apare în contextul unei tehinici de injectare defectuasa și
realizată repetitiv la nivelul aceluiași loc ;constă în apariția unor noduli elastici de dimensiuni
variabile și este reversibilă dacă evităm injectarea la nivelul acelui loc. Schimbarea locului injecției
este obligatorie, deoarece repetarea administrării insulinei perinodular modifică indicii de absorbție
și farmacocinetică produsului utilizat;
- Tulburările de refracţie: sunt tulburări reversibilie de vedere datorate fluctuațiilor glicemice de la
începutul insulinoterapiei;
- Edemul insulinic este tranzitoriu- mai frecvent la nivelul membrelor inferioare și foarte rar
generalizat. Apare la începutul insulinoterapiei, din cauza efectului antinatriuretic al insulinei și al
retenției hidrice apărute prin dispariția glicozuriei;
- Creșterea în greutate.Creșterile importante în greutate apar datorită aportului caloric exagerat,
lipsa efortului fizic și al subdozarii necesarului insulinic zilnic;
- Hipoglicemiile sunt cel mai comun efect advers al insulinoterapiei (V. Șerban,2010).

Indicațiile insulinoterapiei în diabetul zaharat de tip 2

Diabetul zaharat este o boală progresivă, astfel încât insulinoterapia va suplini optimizarea
stilului de viață și tratamentul antidiabetic oral, atunci când acestea nu reușesc să inducă un control
metabolic optim. De asemenea, insulinoterapia este indicată în diabet zaharat tip 2 în următoarele
condiții: DZ la debut cu glicemii bazale mai mari de 250-300 mg/dl și HbA1c >9,5%, perioperator,
decompensare în timpul unor infecții, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, insuficiență
cardiacă cls.NYHA III-IV, sarcină și alăptare, dar și când există orice contraindicații ale terapiei
orale (insuficiență renală- eRFG <50ml/min sau insuficiență hepatică) (V. Șerban,2010).

Regimuri de insulină

• Regimul bazal bolus (funcțional, fiziologic sau de substituţie)

Secreția fiziologică de insulină este caracterizată de prezența unei secreții bazale (50 % din
total) ,ce inhibă gluconeogeneza hepatică , și de o secreție postprandială consecutivă creșterii
glicemiei determinată de ingestia de alimente. Acest tip de insulinoterapie rămâne compromisul cel
mai apropiat de fiziologic, pentru a induce și menține normoglicemia (V. Șerban,2010).
Insulina prandială sau bolus este cel mai bine substituită de injecția de insulină rapidă sau de
analogul rapid înaintea meselor (cu 30 minute pentru insulină umană și înainte, în timpul sau
imediat după masă- pentru analogul rapid). Ea reprezintă 40-60 % din totalul dozelor de peste zi.

50
Doza administrată la fiecare masa este titrată în funcție de cantitatea de hidrați de carbon ingerată
(V. Șerban,2010).
Reproducerea secreției bazale de insulină (50%) se poate face utilizând insuline
intermediare în 1-2 prize sau analogi lenti-Lantus (1 priză) ,sau Levemir – de obicei în 2 prize.
Utilizarea analogilor lenţi la culcare scade riscul hipoglicemiilor nocturne și în plus variabilitate mai
mică individuală a absorbției și deci a farmacodianmicii (V. Șerban,2010).
Cel mai comun regim bazal bolus este cel cu analog rapid (sau insulină umană rapidă)
înainte de mese și o injecție de analog lent seara la aceeași oră. Studiile au arătat că insulina bazală
poate fi injectată în orice moment al zilei cu aceleași rezultate. Injectarea ei seara oferă posibilitatea
titrării ei folosind glicemia à jeun. Din cauza duratei mai scurte de acțiune, insulina detemir are
nevoie (la 45% din pacienți) de două administrări pe zi, pentru a se apropia de secreția fiziologică
de insulină bazală (V. Șerban,2010).
Regimul bazal bolus este indicat în tratamentul diabetului zaharat tip 1. Regimul bazal bolus
poate fi folosit și în diabetul zaharat tip 2 prin intensificarea progresivă a insulinoterapiei bazale cu
aceleași beneficii în reducerea incidenței și progresiei complicațiilor microvasculare (V.
Șerban,2010).
Riscurile tratamentului bazal bolus sunt hipoglicemiile – de 3,5 ori mai frecvente decât în
cursul terapiei convenționale. Folosirea analogilor de insulină, posibilitatea automonitorizării,
educația terapeutică și accesibilitatea la servicii specializate reduc însă acest risc (V. Șerban,2010).

• Regimul bazal
Acesta este cel mai frecvent regim insulinic utilizat la intensificarea tratamentului
pacientului cu diabet zaharat tip 2, anterior aflat pe medicație antidiabetică orală cu metformin și la
care nu s-a reușit inducerea controlului metabolic optim nici prin dublă sau triplă terapie asociată
orală (V. Șerban,2010).
Inițierea acestui regim de insulină se face cu insulină intermediară sau analog lent-seara la
culcare cu 0,2 U/Kg corp ,ce se titrează în funcție de glicemia à jeun. Utilizarea analogului lent
scade riscul hipoglicemiilor nocturne. Hemoglobina glicozilată scade și ea în acest fel până la
atingerea țintelor terapeutice (V. Șerban,2010).

• Regimul bazal plus

Acest regim urmăreste reducerea excursiilor glicemice postprandiale, după ce insulina
bazală a fost anterior titrată până la obținerea glicemiilor à jeun în țintele terapeutice. Adică la un
pacient aflat deja pe insulină bazală cu glicemie à jeun între 90 și 120 mg/dl vom urmări glicemiile

51
postprandiale. În funcție de stilul de viată (ora și mărimea meselor) , la o hemoglobină glicozilată
peste țintele terapeutice ,putem găsi și glicemii postprandiale ce depășesc valorile optime. Acest
lucru impune o intensificare a tratamentului. Se va corecta această hiperglicemie cu un analog rapid,
injectat înaintea mesei respective (V. Șerban,2010).
Acest tip de tratament este relativ ușor acceptat de pacient și cel mai bine este inițiat în
ambulator. Acest regim face doar tranziția către tratamentul bazal bolus, dacă el vă fi necesar (V.
Șerban,2010).

• Regimul cu insuline premixate

Insulinele premixate sunt amestecuri de insuline rapide sau analogi rapizi cu insuline
intermediare în proporții variabile (25/75, 30/70, 50/50). Acestea se utilizează în două injecții pe zi,
la interval de 12 ore, înaintea micului dejun și înaintea cinei. Acțiunea lor fiind bifazică, insulina
rapidă (sau analogul rapid) acoperă necesarul de insulină al micului dejun, intervalul între mic dejun
și prânz, vârful insulinei intermediare acoperă prânzul iar restul- intervalul până la cină. Injecția
înaintea cinei acoperă cina și perioada de noapte (V. Șerban,2010).
Dezavantajul acestei terapii îl constituie dificultatea titrării (deoarece se vor titra ambele
componente, rapidă și intermediară, simultan) și necesitatea unor mese cu cantităti fixe de glucide,
la ore fixe, urmând profilul bifazic al premixatelor. De asemenea, prezintă un risc crescut de
hipoglicemii înaintea prânzului (dacă s-a omis gustarea sau a întârziat masa) și mai ales noaptea- în
prima jumătate a ei. În ciuda dezavantajelor, este un regim de insulină folosit pe scară largă în
diabetul zaharat tip 2 cu un procent de aproape 40% în unele țări (V. Șerban,2010).

52
 C. Etapele inițierii tratamentului cu insulină în DZ tip2

Argumentele ce pot conduce la decizia inițierii în DZ II au fost prezentate anterior. Inițierea

tratamentului se va face cu regim bazal, așa cum recomandă ADA 2020). Insulinele premixate nu
sunt recomandate inițial, dar ele pot fi folosite dacă ținta HbA1c nu este atinsă pentru anumite
categorii de pacienți (V. Șerban,2010).
Odată inițiat regimul bazal, doza se titrează până când glicemia à jeun atinge țintele
terapeutice. Titrarea dozei de bazală este un proces continuu. Necesarul de insulină în cazul acestui
regim poate depăși 1U/kg corp din cauza insulinorezistentei .La inițierea insulinei bazale se
păstrează medicația orală preexistentă. La inițierea regimului bazal plus, în cazul existenței unei
medicații secretogoge în schema terapeutică, doza acestuia se reduce și ulterior se renuntă la ea.
Ulterior, pacientul este educat de către medicul curant în privința titrării insulinii bazale și prandiale
(V. Șerban,2010).
Insulinoterapia în DZ tip 2 poate fi temporară sau permanentă .Diabetul zaharat tip 2 poate
fi tratat la diagnosticare (HbA1c >10%, cetonurie) cu insulină .Ulterior, când glucotoxicitatea scade
și se ameliorează răspunsul insulinic, astfel încât necesarul devine mai mic de 0,3 U/kg corp,
pacientul poate trece exclusiv pe terapie orală ,terapie nutritională și exercițiu fizic, cu renunțarea la
insulină. În aceste cazuri temporare, când se folosește insulină pentru a echilibra pacienții
decompensați sau perioperator, sunt folosite insuline rapide sau a analogi rapizi înainte de mese, în
doze titrate în funcție de glucidele conținute în prânzul respectiv (V. Șerban,2010).
Având în vedere că DZ tip 2 este o boală progresivă, și tratamentul instituit va urma un
model stadial. Pentru obținerea controlului glicemic, se recomandă utilizarea asociațiilor
medicamentoase. În 2008-2009, ADA și EASD au creat un algoritm orientativ pentru acest
tratament, adaptat în 2020 ce este organizat pe mai multe nivele (ADA,2020)(V. Șerban,2010).
Treapta 1 constă în optimizarea stilului de viață plus sau minus metformin. Treapta 2 constă
în adăugarea celui de-al doilea agent antihiperglicemiant, în funcție de patologiile asociate, riscul de
hipoglicemie și costul medicației (vezi Figura de mai jos).Treapta 3 implică ajustări ulterioare,
reprezentate de inițierea sau intensificarea insulinoterapiei și sau a terapiei injectabile. Principalele
caracteristici ale claselor terapeutice sunt incluse în figura de mai jos (ADA,2020)(V. Șerban,2010).
Aplicarea în practica a oricărui algoritm bazat pe evidențe trebuie să se facă prin judecata
clinicianului, aceasa fiind suverană în individualizarea obiectivelor și în selectarea metodelor
terapiei antihiperglicemiante. Alegerea terapiei antidiabetice implică punerea în balanță a

53
numeroase clase terapeutice, atât în ceea ce privește antidiabeticele orale ,cât și insulina și
asocierea acestora (Ordinul MS 3059/2009).

În figurile de mai jos, sunt schematizate etapele inițierii tratamentului antidiabetic, atat oral
cat si insulinic (Figura 3,4).

Figura 3 : Algoritm tratament DZ ll (imagine preluata din ghid ADA 2020)

54
Figura 4 : Algoritm general de tratament in diabet( schema preluata din ADA 2020)

55
 2. Tratamentul cu analogi de receptor GLP-1

2.1. Generalități și mecanism de acțiune. Efectul incretinic.

În ultima vreme, cercetarea în domeniul terapiei DZ tip 2 a fost orientată în direcţia

descoperirii unor clase de medicamente care să combată noi mecanisme patogenetice ale bolii, să
fie, pe cât posibil, lipsite de efecte adverse şi să influenţeze favorabil şi ceilalţi factori de risc ai
aterosclerozei, frecvent asociaţi DZ. În acest context s-a dezvoltat medicaţia pe bază de incretine,
reprezentată de agoniştii receptorilor peptidului 1 glucagon-like (GLP-1) şi de inhibitorii dipeptidil
peptidazei 4 (DPP-4) (V. Șerban,2010).
Incretinele reprezintă fundamentul teoretic al celor două clase de medicamente mai sus
menționate. Efectul incretinic a fost descris în urmă cu aproximativ 80 de ani, dar a fost cel mai
bine caracterizat în anul 1986, de Michael Nauck şi colaboratorii. La modul general, efectul
incretinic constă în diferență de secreție beta-pancreatică de insulină ce urmează administrarea orală
de glucoză versus cea intravenoasă. Există o marcată creștere a insulinemiei ca răspuns la
administrarea orală de glucoză, dozată mai ușor prin creșterea peptidului C, ce este un marker
surogat al insulinei. Aceasta diferență, numită și efect incredinic, constă în aria dintre curba creșterii
peptidului C în administrare orală și respectiv curba în administrare intravenoasă de glucoză (V.
Șerban,2010).
Pentru dozare în studiu s-a utilizat măsurarea peptidului C, deoarece acesta este în raport
echimolar cu insulina, dar nu este afectat de extracția hepatică de insulină, fiind astfel un marker
paraclinic mai fidel al insulinemiei (V. Șerban,2010)(C.Ionescu,2010) .

Figura 5: Efectul Incretinic (grafic preluat din V. Șerban,2010)

56
 Acest efect incretinic apare datorită secreției intestinale de incretine (GLP-1 și GIP), odată
cu ingestia de glucide. GLP-1 (glucagon like peptide) are numeroase efecte la om. Acesta începe să
fie secretat de către celulele L ale intestinului subțire imediat după ingestia alimentară și are
următoarele consecințe (V. Șerban,2010):
- la nivelul celulei beta pancreatice, prin similitudinea moleculară cu glucagonul, crește răspunsul
celulelor beta prin amplificarea secreției insulinice dependente de glicemie;
-la nivelul celulelor alfa pancreatice, scade secreția de glucagon prin feedback negativ, și este
hipoglicemiant scăzând astfel în aval gluconeogeneza hepatică glucagon dependentă;
-la nivelul sistemului nervos central, induce senzația de sațietate și reduce apetitul, contribuind la
scăderea aportului caloric și la reducerea obezității;
-la nivel gastic, încetinește rata de evacuare a conținutului gastric, astfel încât o cantitate mai mică
de bol alimentar ajunge la nivel intestinal per unitate de timp și nivelul postprandial al glicemiei nu
mai atinge o cotă așa ridicată, prin creșterea timpului alocat reglării glicemiei (V. Șerban,2010).
Prin toate efectele sale, GLP-1 este un hormon foarte important în metabolismul glucidic, cu
rol hipoglicemiant. De asemenea, conservă funcția beta-pancreatică prin reglarea nivelurilor ridicate
de glucagon (V. Șerban,2010).
Pentru a rezuma, principalele efecte biologice ale GLP-1 sunt: stimularea, dependenta de
glicemie, a secreției insulinice, alaturi de inhibiția în paralel a secreției de glucagon, promovarea
sensibilității la insulină a țesuturilor periferice prin creşterea expresiei transportorului GLUT-2 şi a
activităţîi glucokinazei, cardioprotectia, reducerea poftei de mâncare și a greutății, întârzierea
evacuării gastrice și, în studii experimentale, stimularea creșterii masei beta-pancreatice (V.
Șerban,2010).
Hormonul incretinic GLP-1 este degradat de către dipepdidil-peptidaza4 (DPP-4).
Aceiaşi autori au repetat experimentul şi la pacienţi cu DZ tip 2 şi au constatat că, în cazul acestora,
efectul incretinic este mult diminuat, deficitul incretinic putând reprezintă o consecinţă a
hiperglicemiei sau, din contră, o cauză a ei. Unele cercetări recente au avansat opinia că această
disfuncţie este prezentă cu mult timp înainte de diagnosticul DZ II şi că este posibil ca ea să joace
un rol important în declinul inexorabil al funcţiei β-celulare. Fie că este cauză a hiperglicemiei, fie
că este un efect al acesteia, corectarea deficitului, cu ajutorul medicamentelor, a reprezentat o temă
importantă a cercetării ştiinţifice şi a dus la punerea la punct a medicaţiei pe bază de incretine (V.
Șerban,2010).

57
 2.2. Subclase terapeutice – avantaje și dezavantaje

Din punctul de vedere al subclaselor terapeutice, efectul GLP-1 este potențat prin
administrarea de analogi de receptor GLP-1 (GLP-1A), numită și clasa incretin-mimeticelor
(peptide cu proprietăţi asemănătoare GLP-1, dar rezistente la degradarea DPP-4 ),sau prin
inhibitori de DPP-4 (molecule ce scad degradarea enzimatică) (V. Șerban,2010).
Exemple de medicamente disponibile pe piață în România sunt :
-ca analogi de GLP-1: Exenatida, Exenatida LAR, Lixisenatida, Liraglutida, Dulaglutida,
Semaglutida.
-că inhibitori de DPP-4: Sitagliptin, Saxagliptin .
Administrarea de analogi de GLP-1 la pecientii cu diabet zaharat de tip 2 a dus la reducerea
glicemiei a jeun, scăderea amplitudinii creșterii glicemiei postprandiale, supresia hipersecreției de
glucagon postprandiale și ameliorarea răspunsului beta-pancreatic la glucoză, crescând astfel
capacitatea maximală de insulinosecretie. De asemenea, toți pacienții au scăzut în greutate (V.
Șerban,2010).
Totuși, în ciuda numeroaselor avantaje terapeutice, aceste clase au și dezavantaje. GLP-1
poate fi administrat numai parenteral (injectabil subcutanat), deoarece durata sa de acțiune este
extrem de scurtă : timpul de înjumătățire este de doar 5 minute, efectul dispărând practic odată cu
încetarea infuziei. Cercetări pentru primul GLP-1A cu administrare orală (semaglutida) sunt în
desfășurare și cel mai probabil vor apărea și alte molecule care vor avea o adminsitrare mai facilă
(Bolinder J,2017)(V. Șerban,2010).
În schimb inhibitorii de DPP-4 cresc nivelul plasmatic de GLP-1 prin scăderea degradării
sale enzimatice și pot fi administrați oral. Dezavantajul este efectul hipoglicemiant moderat,
scăzând HbA1c cu maxim 1%( în cazul inhibitorilor de DPP-4) comparativ cu 1,5% în cazul
analogilor de GLP-1. Efectul asupra HbA1c este cumulativ, crescând în co-asociere cu metformin,
medicament care crește sensibilitatea periferică la insulină (V. Șerban,2010).
Important de menționat este și riscul foarte mic de hipoglicemie al pacienților tratați cu
analogi incretinici. Pe măsură ce glicemia se apropie de normal, efectul hormonului asupra secreţiei
insulinei şi glucagonului diminuă, anulându-se în condiţii de normoglicemie, chiar dacă perfuzia cu
GLP-1 continuă. Explicaţia pentru acţiunea dependentă de glicemie a incretinei este furnizată de
mecanismul său molecular de acţiune. Legarea GLP-1 de receptorii specifici β-celulari determină
activarea adenilatciclazei, acumularea intracelulară a AMPc şi stimularea secreţiei de insulină, în
funcţie, însă, de existenţa unei concentraţii suficiente a calciului intracelular. Acest lucru se
întâmplă în condiţiile unor glicemii crescute, caz în care glucoza pătrunde în celula β, este

58
metabolizată, duce la creşterea raportului ATP/ADP, închiderea canalului KATP, menţinerea
membranei celulare în stare de depolarizare, deschiderea canalului de calciu dependent de voltaj,
urmată de influxul calciului. La valori normale ale glicemiei, când concentraţia intracelulară a
calciului este foarte mică, efectul incretinei este, practic, absent (V. Șerban,2010).
Din punct de vedere clinic, un factor deosebit de important pentru aderența pacienților la
tratamentul cu analogi incretinici este absența efectelor adverse digestive în cazul inhibitorilor
de DPP-4, în vreme ce GLP-1A prezintă efecte adverse importante precum flatulență, dispepsie,
scădere ponderală exagerată și noduli la locul injectării subcutanate pentru unele preparate. Din
nefericire, deși administrarea inhibitorilor de DDP-4 este mai facilă pacientului, efectele clinice sunt
mai pregnante în cazul utilizării directe de analogi de GLP-1, deoarece nivelul plasmatic al GLP
crește de zeci de ori mai mult când administrăm direct GLP-1, față de încercarea de a scădea
degradarea enzimatică a GLP-1 endogen deja existent. Este adevărat că ambele subclase emerg
către același efect final, și anume creșterea concentrației serice de GLP-1. Totuși, cu cât această
concentrație este mai mare, cu atât și concecintele clinice vor fi mai pronunțate. Scăderea în
greutate și scăderea apetitului mai accentuate în cazul analogilor de GLP-1 este și motivul pentru
care această clasă poate avea ca efect advers subponderalitatea și subnutriția. Prin absenta
creșterilor bruște și de o amplitudine foarte mare a GLP-1 cauzate de inhibitorii de DPP-4, această
subclasă nu prezintă efecte adverse digestive, față de surogatele lor, și anume analogii de GLP-1
administrați parenteral (V. Șerban,2010).
Asa cum am mentionat, cele doua subclase terapeutice ce isi exercita efectul asupra moleculei
GLP-1 sunt analogii de receptor de GLP-1 si inhibitorii de DPP-4.

A.Analogi de receptori GLP-1

 Exenatida
Conştienţi de acţiunile benefice ale GLP-1, dar şi de T½ foarte scurt, cercetătorii au urmărit
să descopere, în natură, o substanţă cu efecte biologice similare, dar rezistentă la acţiunea DPP-4.
Singura moleculă cunoscută până în prezent, care să corespundă acestor cerinţe, este exendin-4,
prezent în saliva şopârlei veninoase Gila monster, ce trăieşte în sud-vestul Statelor Unite ale
Americii şi în nordul Mexicului (Bradley DP,2012).Versiunea sintetică a acestui analog natural al
GLP-1 poartă numele de exenatidă. Aceasta are o structură de amidă peptidică, formată din 39 de
aminoacizi, formula sa chimică fiind în proporţie de 53% identică cu GLP-1 uman. Exenatida are,
in vitro, o afinitate faţă de GLP-1R similară celei a GLP-1 nativ, iar diferenţele între structurile
celor două molecule, la nivelul locului de acţiune a DPP-4, explică rezistenţa la degradarea
enzimatică şi T½ mult mai lung. Exenatida a fost aprobată pentru utilizare în Europa în anul 2006 și

59
are o formă cu acțiune scurtă denumită Byetta®, respectiv cu acțiune lungă – Bydureon® (V.
Șerban,2010).
După administrarea subcutanată la pacienţii cu DZ tip 2, exenatida cu durată scurtă de
acțiune atinge concentraţii plasmatice maxime (Cmax) după 2 ore. Expunerea la exenatidă creşte
proporţional cu mărirea dozei, de la 5 μg la 10 μg. Expunerile după injectarea medicamentului în
abdomen, coapsă sau braţ sunt similare. Substanţa este eliminată predominant prin filtrare
glomerulară, fiind ulterior degradată proteolitic. T½ mediu este de 2,4 ore, iar clearance-ul aparent
mediu este de 9 l/oră. Eliminarea exenatidei scade la pacienţii cu insuficienţă renală (V.
Șerban,2010).
Exenatida este indicată în tratamentul DZ tip 2, în asociere cu metformin, derivaţi de
sulfoniluree, tiazolidindione, metformin ,la pacienţii care nu au control glicemic adecvat cu dozele
maxime tolerate ale acestor preparate orale (V. Șerban,2010) (Bradley DP,2012).
Contraindicaţiile exenatidei sunt reprezenate de hipersensibilitate la aceasta, DZ tip 1,
cetoacidoză diabetică, DZ tip 2 cu indicaţie de insulinoterapie, sarcină, alăptare şi boli gastro-
intestinale severe, incluzând gastropareza şi antecedentele de pancreatită acută. Dacă o pacientă
tratată cu exenatidă doreşte să aibă un copil sau rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (V.
Șerban,2010).
Reacţiile adverse frecvente sunt tulburările digestive (greaţă, vărsături şi diaree), inapetenţa,
cefaleea, ameţelile, nervozitatea, astenia, durerile abdominale, refluxul gastro-esofagian, distensia
abdominală, hiperhidroza, reacţiile la locul de injectare, imunogenicitatea şi scăderea ponderală
marcată. Hipoglicemiile sunt mai frecvente la pacienţii trataţi cu exenatidă şi sulfonilureic ±
metformin, incidenţa lor depinzând atât de doza exenatidei, cât şi de cea a sulfonilureicului. Cele
mai multe episoade sunt uşoare sau moderate şi răspund la administrarea de carbohidraţi, pe cale
orală. Dacă hipoglicemiile se repetă, se recomandă reducerea dozei sau chiar eliminarea
sulfonilureicului din schema de tratament. Asocierea exenatidei la tratamentul cu metformin nu
creşte incidenţa hipoglicemiilor, în comparaţie cu placebo.Dezvoltarea anticorpilor anti-exenatidă a
fost evidenţiată la 38% dintre pacienţi (V. Șerban,2010).
Tratamentul cu exenatidă se iniţiază cu 5 μg per doză, în administrare de două ori pe zi, timp de
cel puţin o lună de zile. Ulterior, dacă nu se obţine controlul glicemic scontat, doza se creşte la 2 x
10 μg/zi, o doză zilnică mai mare nefiind recomandată. Exenatida se poate injecta oricând în
perioada de 60 de minute de dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau de dinaintea celor două
mese principale ale zilei, cu menţiunea că intervalul dintre două doze consecutive nu are voie să fie
mai mic de 6 ore). Se contraindică administrarea după mese, iar dacă a fost omisă o doză,
tratamentul va continua cu următoarea doză programată. Locurile injectării sunt, ca şi pentru

60
insulină, coapsa, abdomenul sau partea superioară a braţului. Atunci când exenatida se adaugă la
metformin, doza acestuia din urmă nu trebuie micşorată, dar, dacă în schema de tratament este
prezent şi derivatul de sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea posologiei acestuia,
pentru a micşora riscul de hipoglicemie. Doza de exenatidă nu necesită ajustări de la o zi la alta, în
funcţie de rezultatele autocontrolului glicemic, însă măsurarea glicemiei la domiciliu se recomandă
pentru eventuala ajustare a dozei de sulfonilureic.Creşterea dozei trebuie făcută cu prudenţă la
pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/minut) şi la vârstnici (70-
75 de ani). Nu se recomandă administrarea Exenatidei la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m2) (V. Șerban,2010).

 Liraglutidul
Liraglutidul (denumire comerciale Victoza®), este un alt agonist al receptorilor GLP-1.
Structura sa chimică este, în proporţie de 97%, identică cu a hormonului nativ. Din acest motiv,
liraglutidul este considerat un analog uman al GLP-1, deşi este obţinut prin tehnologia ADN
recombinant pe Saccharomyces cerevisiae. Liraglutidul a fost aprobat pentru utilizare în Europa, în
anul 2009 (V. Șerban,2010).
Dată fiind structura chimică a moleculei, se consideră că proprietăţile sale farmacocinetice
sunt superioare celor ale exenatidei. Liraglutidul se absoarbe lent de la locul de injecţie şi atinge
Cmax după 8-12 ore de la administrare. Concentraţia creşte proporţional cu doza pentru intervalul
0,6-1,8 mg. Iar T½ este de 13 ore şi clearance-ul plasmatic mediu de 1,2 l/oră. La baza acestui
profil de acţiune de lungă durată stau 3 mecanisme: autoagregarea (ce are ca rezultat o absorbţie
lentă), legarea necovalentă, în proporţie crescută, de albuminele plasmatice şi stabilitatea enzimatică
foarte bună faţă de DPP-4 şi de endopeptidazele neutre. Liraglutidul urmează o cale de metabolizare
similară proteinelor mari, fără a se identifica un organ prioritar de eliminare. Concentraţia
liraglutidului este cu 13-23% mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, cu
44% la cei cu insuficienţă hepatică severă şi este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală,
indiferent de severitatea acesteia (V. Șerban,2010).
Liraglutidul este indicat în tratamentul DZ tip 2, în asociere cu:
-metformin sau derivaţi de sulfoniluree, în condiţiile unui control glicemic inadecvat prin tratament
cu dozele maxime tolerate din preparatele respective;
-metformin şi un sulfonilureic sau metformin şi o tiazolidindionă, la pacienţii cu control glicemic
inadecvat, cu terapia combinată (V. Șerban,2010).
Contraindicaţiile liraglutidului sunt reprezentate de hipersensibilitate, DZ tip 1, cetoacidoză
diabetică, DZ tip 2 cu indicaţie de insulino-terapie, sarcină, alăptare şi boli gastro-intestinale severe,

61
incluzând gastropareza şi bolile inflamatorii intestinale. Dacă o pacientă tratată cu liraglutid doreşte
să rămână însărcinată sau este gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (V. Șerban,2010).
Profilul reactiilor adverse se aseamana cu cel al exenatidului. La pacienţii trataţi cu liraglutid
şi metformin, greaţa a fost raportată la 20,7% dintre cazuri, iar diareea la 12,6%. Frecvenţa acestor
efecte adverse este mai mică în cazul asocierii liraglutidului cu un sulfonilureic (9,1%, respectiv
7,9%). Incidenţa lor depinde de doză, iar frecvenţa şi intensitatea scad pe parcursul tratamentului. Si
terapia cu liraglutid duce la formarea anticorpilor, dar în proporţie mai mică (8,6%) decât în cazul
exenatidei şi fără să determine scăderea eficienţei medicamentului (V. Șerban,2010).
Liraglutidul este o soluţie sterilă, limpede, incoloră, izotonă, cu un pH de 8,15, pentru
injectare subcutanată (nu intramusculară sau intravenoasă), fiecare mililitru conţinând 6 mg de
substanţă activă şi excipienţi (fosfat disodic dihidrat, propilenglicol, fenol şi apă pentru preparate
injectabile). Forma de prezentare este de dispozitive preumplute (pen-uri) de 3 ml, din care se pot
elibera 30 de doze a 0,6 mg, 15 doze a 1,2 mg sau 10 doze a 1,8 mg fiecare (V. Șerban,2010).
Pentru reducerea riscului de apariţie a efectelor adverse gastro-intestinale, tratamentul se
începe cu o doză de liraglutid de 0,6 mg/zi. După minimum o săptămână de tratament, doza se
creşte la 1,2 mg/zi şi, în funcţie de răspunsul clinic, după cel puţin încă o săptămână, unii pacienţi
pot necesita 1,8 mg/zi (maximul recomandat). În cazul în care liraglutidul se adaugă tratamentului
cu metformin ± o tiazolidindionă, dozele acestora pot rămâne neschimbate. Dacă din schema de
tratament face parte şi un sulfonilureic, trebuie luată în considerare reducerea dozei lui, pentru a
diminua riscul hipoglicemiei. Liraglutidul nu necesită ajustări de la o zi la alta, în funcţie de
rezultatele autocontrolului glicemic. Măsurarea glicemiei la domiciliu este necesară, pentru
eventuala scădere a dozei de sulfonil-ureic. Liraglutidul se administrează o dată pe zi, în orice
moment al zilei, independent de orele de masă, şi poate fi injectat în abdomen, coapsă sau regiunea
deltoidiană (V. Șerban,2010).
Tratamentul cu liraglutid nu se recomandă pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau
severă sau celor cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei pentru grupa de vârstă
65-75 de ani. Liraglutidul nu se foloseşte la copii, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi
eficienţa.
 Lixisenatida
 Semaglutida
 Dulaglutida

62
 B. Inhibitori de DPP-4
 Sitagliptina
 Saxagliptina

2.3.Studii ce au implicat terapia bazată pe incretine. Efecte pe compoziția corporală

Exenatida îmbunătăţeşte controlul glicemic, prin reducerea atât a valorilor glicemice
postprandiale, cât şi a celor à jeun. În diverse studii clinice, administrarea zilnică a dozei de 2 x 10
μg exenatidă a determinat o reducere medie a HbA1c de 0,6-1,5% la 6 luni (în medie 0,8-0,9%),
efect ce se menţine pe o perioadă de 3 ani, atingerea ţintei de HbA1c ≤7%, de către 38,5% dintre
pacienţi, şi o scădere medie în greutate de 1,9 kg la 6 luni şi de 5,3 kg la 3 ani. Aproximativ 68%
dintre pacienţii trataţi cu exenatidă au prezentat o reducere a HbA1c, în condiţiile scăderii în
greutate. Pe lângă efectele glicemice şi asupra masei corporale, administrarea exenatidei a
determinat ameliorarea lipidogramei (reducerea nivelului seric al colesterolului total, LDLc şi
trigliceridelor, precum şi creşterea con-centraţiei HDLc) şi scăderea valorilor tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice (Bradley DP,2012).
Liraglutidul reduce si el atât valorile glicemice postprandiale, cât şi pe cele a jeun.
Diversele studii clinice efectuate cu liraglutid, administrat în asociere cu metformin, cu glimepirid
sau cu metformin şi rosiglitazonă, au arătat că acesta, în comparaţie cu placebo, determină: scăderea
HbA1c cu aproximativ 1%, după 6 luni; reducerea glicemiei à jeun cu aproximativ 13-43,5 mg/dl;
micşorarea glicemiei postprandiale cu 31-49 mg/dl; atingerea ţintei HbA1c de către un procent
semnificativ mai mare al pacienţilor; scăderea greutăţii cu 1-2,8 kg, aceasta fiind cu atât mai
importantă cu cât indicele de masă corporală iniţial este mai mare; reducerea tensiunii arteriale
sistolice cu 1,9-4,5 mmHg. De asemenea, studiile clinice efectuate cu liraglutid au evidenţiat o
ameliorare a funcţiei celulelor β, evidenţiată prin indicele HOMA-B şi prin raportul
proinsulină/insulină. Tratamentul îmbunătăţeşte atât prima, cât şi cea de-a doua fază a secreţiei de
insulină.

63
 3. Inhibitorii de SGLT2

3.1. Generalitaţi
Numărul pacienţilor cu diabet zaharat (DZ) a depăşit, în prezent, estimările specialiştilor şi
ameninţă să suprasolicite sistemele de sănătate, cu cheltuieli enorme, greu de suportat. În ciuda
introducerii unor noi clase terapeutice, controlul glicemic global capabil să reducă rata de progresie
a bolii şi să întârzie evoluţia spre complicaţii cronice este, adeseori, difcil de obţinut, şi cu preţul
unor numeroase efecte adverse, ceea ce justifcă extinderea investigaţiilor spre identifcarea altor
posibilităţi terapeutice. Una din noile clase terapeutice descoperite este cea a inhibitorilor de co-
transportor sodiu-glucoză-2 (SGLT2) (V. Șerban,2010).

3.2. Mecanism de acţiune

Figura 6: Impactul SGLT asupra reabsorbtiei renale

de glucoza (imagine preluata din V. Șerban,2010)
Cotransportorii sodiu-
glucoză (SGLT 2 sodium-glucose
cotransporters) sunt un grup de
molecule larg răspândite în
organism, parte a familiei de gene
SLC5, care asigură introducerea
simultană a sodiului şi a glucozei în
celule, utilizând gradientul de sodiu
produs de pompele Na+-K+ la
nivelul membranelor celulare.
SGLT1 este exprimat în enterocite,
trahee, rinichi şi cord şi transportă
glucoză şi galactoză. SGLT2 este
localizat în segmentele S1 şi S2 ale tubilor contorţi proximali şi este responsabil de reabsorbţia
glucozei din urina primară (V. Șerban,2010).

În condiţii fiziologice, glomerulii renali filtrează liber glucoza sangvină (până la 144 g/24 de
ore). Ulterior, aceasta este reabsorbită, în totalitate, în tubii renali, cu ajutorul SGLT2, în seg-
mentele S1 şi S2, şi al SGLT1, în S3. La valori ale glicemiei mai mari decât pragul renal de

64
reabsorbţie (8-10 mmol/l), capacitatea funcţională a tubilor este depăşită şi începe să apară
glucozuria. Dacă moleculele SGLT sunt inhibate medicamentos, atunci o parte mai mare din glu-
coza filtrată glomerular va rămâne în urina finală. Se produce o pierdere de glucoză şi, implicit, de
substrat energetic din organism, pe o cale independentă de acţiunea insulinei, cu inducerea unei
balanţe energetice negative (V. Șerban,2010).
Pacienţii cu DZ, cu control glicemic precar, prezintă un fenomen adaptativ de up-regulation al
SGLT, pentru a contracara gradientul redus dintre concentraţiile intratubulară şi interstiţială ale
glucozei. Inhibiţia acestor transportori va avea, deci, un efect, cu atât mai pronunţat, cu cât valorile
glicemice sunt mai mari, deoarece, în aceste condiţii, expresia SGLT2 va fi mult crescută (V.
Șerban,2010).
Ca si mecanism de acţiune, inhibitorii de SGLT2 blochează transportul de glucoză de la
nivelul tubului contort proximal renal, scazând astfel reabsorbtia tubulară de glucoză. In mod
fiziologic, rinichiul are capacitatea de a reabsorbi maxim 180 mg glucoza/dL plasma filtrata.
Blocand sinportul Na-Glucoza, glicemia scade, însă creşte eliminarea urinară de glucoză şi sodiu
(V. Șerban,2010).

65
3.3.Subclase si reprezentanți
Inhibitorii de SGLT2 fac parte dintre ultimele clase de antidiabetice orale descoperite.
Exemple de inhibitori de SGLT2 disponibili în Românnia sunt Dapagliflozin,
Empagliflozin. Alte molecule comercializate sunt Canagliflozin, Sergliflozin, Tofogliflozin. Toate
acestea se administrează oral. În ceea ce privește strucura lor chimică, ea este afișată în schema de
mai jos
Figura 7: Structura chimică a principalilor reprezentanți ai clasei de inhibitori de
SGLT2 (preluata din V. Șerban,2010)

Cei mai mulţi dintre inhibitorii SGLT2 sunt glucozide. Acestia pot fi de doua tipuri : O-
glucozide (administrati ca promedicament) si C-glucozide(administrabile direct in forma activa).
Serglifozinul A şi remoglifozinul sunt formele active ale Serglifozinului şi, respectiv, ale
Remoglifozinului etabonat (precursori medicamentoşi de tip ester). Având o structură de O-
glucozide, ele necesită administrare sub această formă, pentru a evita degradarea lor, de către β-
glucozidază, în intestinul subţire (V. Șerban,2010).
Dintre C-glucozide (molecule rezistente la acţiunea β-glucozidazei, rezultate din crearea unei
legături carbon-carbon între jumătăţile de glucoză şi de aglicon) se remarcă Dapagliflozinul, iar
dintre N-glucozide (rezultate din N-glu-cozidarea unui fragment de 2-aminodiarilmetani)
menţionăm Canagliflozinul (V. Șerban,2010).

66
 Cea mai nouă metodă de inhibiţie a SGLT2 utilizează oligonucleotide antisens, care inhibă în
mod selectiv expresia genei SGLT2, la nivelul tubilor contorţi proximali renali (în prezent, la om, în
studii de fază întâi) (V. Șerban,2010).

Dapagliflozin
In cazul Dapagliflozin (denumire comerciala Forxiga®), comprimatele disponibile sunt de 10
mg si se administreaza doar 1 comprimat pe zi, doza maxima fiind astfel considerata 10 mg pe zi
(V. Șerban,2010).
Dapagliflozinul a trecut până acum prin studii de fază IIa şi IIb, înregistrându-se scăderi
semnificative ale glicemiei à jeun, HbA1c şi ale greutăţii corporale, precum şi absenţa efectelor
negative asupra funcţiei renale, electroliţilor serici şi urinari, albuminelor şi osmolarităţii sangvine.
În cele mai multe dintre aceste studii, incidenţa generală a hipoglicemiilor a fost relativ redusă, iar
forme severe nu s-au observat. Au un efect hipoglicemian scazut/moderat, diminuand HbA1c cu
doar 0,5-1%. Pentru potentarea efectului hipoglicemiant, pot fi asociati cu orice alta clasa de
antidiabetice orale sau insulina. Deja exista formule medicamentoase ce combina un inhibitor
SGLT2 cu alte antidiabetice orale, pentru un efect mai bun antihiperglicemian. Cateva exemple ar
fi:canagliflozin/metformina(Invokamet®),dapagliflozin/metformina(Xigduo™XR),empagliflozin/m
etformina (Synjardy®) sau empagliflozin/linagliptina (Glyxambi®) (V. Șerban,2010).
Glucoza este osmotic activa, astfel incat glicozuria implica si o diureza crescuta. De aceea,
printre efectele secundare se numara deshidratarea, hipotensiunea arteriala ,, creşterea: volumului
urinar, a hematocritului, a ureei sangvine (probabil prin deshidratare), a magneziemiei şi a
concentraţiilor circulante de parat-hormon (însă fără modificarea nivelurilor serice de vitamina D şi
ale calciului urinar), precum şi scăderea uricemiei (V. Șerban,2010).
De asemenea, glucoza asigura un mediu adecvat de crestere si dezvoltare a numeroase
organisme patogene. Există suspiciunea că tratamentul cu inhibitori de SGLT2 ar putea favoriza
infecţiile urinare sau micozele genitale, din cauza prezenţei glucozei în urina finală.Cel mai frecvent
efect advers pentru inhibitorii SGLT2 pare a fi infecțiile genitale, care au fost crescute de până la
patru ori în studiile clinice. Concentrațiile detectabile de glucoză în urină pot facilita debutul
infecțiilor micotice, așa cum s-a observat la pacienții care prezentau hiperglicemie severă cu
glicozurie (V. Șerban,2010).
Din cauza diurezei osmotice induse de glicozurie, care rezultă din inhibarea SGLT2, scaderea
volumului circulator este o posibilitate. Aceasta este, de obicei, însoțită de o frecvență urinară
crescută, sete și rareori hipotensiune ortostatică.Factorii de risc pentru hipovolemie sunt vârsta> 75
de ani, GFR <60 ml / min / 1,73m2 și utilizarea diureticelor de ansa. Incidența infecțiilor micotice

67
genitale, infecțiile tractului urinar și evenimentele adverse legate de diureză osmotică a fost mare în
studiile clinice, dar au fost, în general, de intensitate ușoară si nu au dus la necesitatea intreruperii
tratamentului (V. Șerban,2010).
Din martie 2013,au fost raportate la FAERS 19 cazuri de urosepsis și pielonefrită ce au
debutat ca infecții ale tractului urinar inferior în timp ce urmau un tratament cu un inhibitor SGLT2
(canagliflozin-10 cazuri si dapagliflozin- 9). Dintre cele 19 cazuri, 4 pacienți au necesitat internarea
în unitatea de terapie intensivă și 2 au necesitat hemodializa pentru insuficiența renală. Intervalul de
timp până la debutul urosepsisului sau pielonefritei a fost de 2 până la 270 de zile (median 45 de
zile). 8 din cele 19 cazuri au documentat rezultatele uroculturii cu E. coli ca organism izolat și nu au
existat raportări de urosepsis fungic (V. Șerban,2010).

3.4. Riscul de cetoacidoză și inhibitori SGLT2

În cetoacidoza diabetică (DKA), deficiența absolută de insulină duce la reducerea utilizării

glucozei și la lipoliză crescută; acizii grași liberi liberi (FFA) crescuți la nivel hepatic, împreună cu
niveluri ridicate de glucagon promovează oxidarea FFA și producerea de corpuri cetonice. DKA
prezintă hiperglicemie (glucoză> 250 mg / dL), glicozurie și hipercetonemie. Cetoacidoza
euglicemică (euDKA) implică un mecanism diferit. Utilizarea de inhibitori SGLT2 în doze crescute
induce o creștere rapidă a excreției urinare a glucozei, cuprinsă între 50 și 100 g / zi. Din cauza
scăderii glicemiei cu 20-25 mg / dL, nivelul insulinemiei scade de asemenea (până la 10 pmol / L
bazal și ~ 60 pmol / L postprandial), cu o creștere compensatorie a nivelului de glucagon. Această
modificare a hormonilor determină o creștere a gluconeogenezei în ficat. Cel mai important,
clearance-ul renal al glucozei (adică raportul dintre glicozurie și glicemia prevalentă) este de dublu
în euDKA în comparația DKA (V. Șerban,2010).
Astfel, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratat cu SGLT2, raportul insulină / glucagon
mai scăzut stimulează creșterea lipolizei de FFA în ficat și duce la stimularea ușoară a ketogenezei.
Dacă deficiența de insulină este marcată, așa cum se poate întâmpla la pacienții cu diabet zaharat,
atunci ei pot evolua spre cetoacidoză. În general, euDKA este fiziopatologic similară cu DKA, cu
excepția circumstanței glicozuriei induse de SGLT2 care scade „artificial” nivelurile de glucoză
plasmatică și predispune la o ketogeneză crescută. Aceste niveluri mai scăzute de glucoză fac
dificilă identificarea euDKA și pot duce la întârzierea tratament. În iunie 2015, Agenția Europeană a
Medicamentului (EMA,2015) a anunțat că din mai 2015, în total, 101 cazuri de DKA au fost
raportate la nivel mondial în EudraVigilance la pacienții cu diabet de tip 2 tratați cu inhibitori de
SGLT2, cu o expunere estimată la peste 0,5 milioane de pacienți-ani (V. Șerban,2010).

68
 Un alt efect secundar rar care a fost observat cu utilizarea canagliflozinei a fost pancreatita
acută. Două rapoarte de caz de pancreatită acută asociată cu DKA la pacienții sub tratament cu
canagliflozină au fost publicate în 2015. Mecanismul exact de dezvoltare al pancreatitei rămâne
necunoscut și nu se știe dacă există un risc similar cu alte medicamente din clasa inhibitorului
SGLT2 (V. Șerban,2010).
În septembrie 2015, FDA a emis avertismente legate de riscul crescut de fracturi osoase și
osteoporoză pe etichetele pentru canagliflozină (Invokana®) și canagliflozin / metformin
(Invokamet®). Un studiu clinic a adunat 9 grupuri de pacienți cu o durată medie de expunere la
canagliflozină de 85 de săptămâni, rata de incidență a fracturilor osoase adjudecate a fost de 1,1, 1,4
și 1,5 la 100 de ani-pacient de expunere în comparație cu placebo. Grupurile au fost tratate cu
canagliflozin 100 mg, și, respectiv, cu canagliflozin 300 mg. Fracturile au apărut încă din săptămâna
12 de la inițierea tratamentului și au fost mai susceptibile să se datoreze traumei minore și să
afecteze extremitățile superioare. În paralel, un studiu dublu orb a fost efectuat pe 714 pacienți
(vârsta medie de 64 de ani, între 55 și 80 de ani). La 2 ani, pacienții tratați cu canagliflozină 100 mg
și canagliflozină 300 mg au avut scăderi ale densității minerale osoase (BMD) la nivelul șoldului
total de 0,9% și, respectiv, 1,2%, și la nivelul coloanei lombare de 0,3% și, respectiv, 0,7%. La
postanaliza, schimbarea greutății corporale a părut să explice aproximativ 40% din modificările
observate în BMD totală a șoldului între grupul canagliflozin comun și grupul placebo (V.
Șerban,2010).

3.5. Studii clinice ce au implicat inhibitorii de SGLT2. Efecte pe compoziția corporală

În studiile clinice cu inhibitori SGLT2 ca monoterapie sau asociat altor antidiabetice,
pierderi în greutate de ~ 1 până la 4 kg au fost înregistrate pe parcursul a 18 până la 104
săptămâni.Rezultatele de mai jos rezuma concluziile studiilor lui Bolinder et al.(2014), Kosugi et al.
(2019), Fadini et al.(2017), Shimizu et al.(2019), Sugiyama et al.(2018) și Tobita et al.(2017).
Studiile au sugerat că pierderea în greutate în timpul terapiei cu SGLT2 este mult mai mică
decât se aștepta, având în vedere cantitatea de energie pierdută prin glicozurie. Cercetătorii au
descoperit că pierderea în greutate reală a fost de 2,7 ori mai mică decât a fost prevăzut la pacienții
cu diabet zaharat tip 2 tratat cu inhibitori SGLT2. Rezultatele au sugerat că acești pacienți și-au
crescut aportul alimentar, compensând o parte din energia pierdută prin glicozurie.
Studiul a inclus 86 de pacienți cu DZ tip 2 (39 de femei, 47 de bărbați, vârsta de 58 ± 9 ani,
IMC 29,8 ± 4,5 kg / m2, valoarea inițială HbA1c 7,8% și rata estimată de filtrare glomerulară
(eGFR) 89ml/min/1,73m2). Participanții au luat empagliflozin 25 mg / zi timp de 90 de săptămâni,
timp în care au primit 11 evaluări privind greutatea corporală, eGFR și glicemie.

69
 Clinicienii după 90 de săptămâni au constatat o pierdere medie în greutate: -3,2 ± 4,2 kg(fata
de pierderea în greutate estimată la debutul studiului : -11,3 ± 3,1 kg). Pacienții ce asociau și
metformin la tratament au avut o pierdere în greutate semnificativ mai mare (-4,4 kg) decât pacienții
în monoterapie cu inhibitor de SGLT2 (-2,0 kg) (p = 0,024). Totuși, pacienții au avut în paralel o
creștere a aportului de calorii cu 13% și o creștere de 2% a cheltuielilor zilnice de energie (probabil
datorită termogenezei induse de dietă), ceea ce ar putea explica diferența de pierdere în greutate
reală și prevăzută. Cea mai mică scădere în greutate a fost în cazul pacienților ce nu erau anterior
obezi.
Autorii au estimat faptul că pacienții mai slabi ar fi putut avea mai puține preocupări în ceea
ce privește creșterea în greutate, ceea ce a dus la o compensare excesivă prin aport alimentar crescut
a pierderilor calorice prin glicozurie. Astfel, studiul a concluzionat că, din punct de vedere clinic,
pacienții cu DZ2 ar putea beneficia și mai mult de tratamentul cu SGLT2 în ceea ce privește
pierderea în greutate și controlul glicemic dacă s-ar pune în aplicare recomandări dietetice mai
stricte pentru a reduce pofta de mâncare și supraalimentarea.
În ceea ce privește controlul metabolic, într-o metaanaliză publicată în 2014, reducerea pe
parcursul a 24 de săptămâni a HbA1c cu inhibitori de SGLT2 a fost mai mare în studiile realizate pe
pacienți cu o vârstă medie mai mică, o durată mai scurtă a diabetului și valori ale IMC, HbA1c și
glucoză de bază mai mare la debut. Pe baza studiilor clinice recente, reducerea HbA1c în
comparație cu placebo atinge valoarea maximă la aproximativ 6 luni și este menținută până la 1 an.
Tratamentul cu inhibitori SGLT2 a fost asociat cu un risc similar hipoglicemic ca cel al metforminei
și DPP- 4 inhibitori și risc inferior insulinei sau sulfonilureelor. În comparație cu alți agenți anti-
hiperglicemici orali, inhibitorii SGLT2 au demonstrat non-inferioritate împreună cu beneficii
metabolice suplimentare.
Ca exemplu, într-un studiu randomizat, dublu-orb, la 1.450 de pacienți, HbA1c a scăzut
-0.65% cu canagliflozină 100 mg, a scăzut -0.74% cu canagliflozin 300 mg și a scăzut -0.55% cu
glimepiridă 6 sau 8 mg pe o perioadă de 104 săptămâni. Mai mult, atunci când s-au adăugat la alte
medicamente anti-hiperglicemice (atât medicamente orale, cât și insulină), inhibitorii SGLT2 au
arătat o îmbunătățire suplimentară a controlului glucozei.Dapagliflozina adăugată la pacienții care
au luat deja metformină și sulfonilurea a arătat o scădere a HbA1c de -0,86% comparativ cu o
scădere a HbA1c de -0,17% în grupul placebo la 24 de săptămâni.
La pacienții cu diabet de tip 2 au fost controlate inadecvat la insulină bazală., Rosenstock și
colab., într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 78 de săptămâni, a demonstrat
că empagliflozin a redus semnificativ HbA1c (−0,5 ± 0,1% cu 10mg și −0,6 ± 0,1% cu 25mg,
ambele p <0,001). Mai mult, în timp ce grupul placebo a trebuit să-și crească doza de insulină

70
bazală cu 5,5 ± 1,6 unități, grupul de 10 mg empagliflozin și-a scăzut doza cu 1,2 ± 1,5 unități, iar
grupul de 25 mg și-a scăzut doza cu 0,5 ± 1,6 unități care demonstrează că inhibitorii SGLT2 pot
reduce necesarul de doză de insulină și pentru atenuarea creșterii în greutate indusă de insulină.
Într-un sub-studiu la pacienții care au ≥ 20 unități / zi de insulină la nivelul inițial în Studiul de
Evaluare CardioVasculară CANagliflozin (CANVAS), HbA1c a scăzut cu -0,62% în grupul
Canagliflozin 100 mg și a scăzut cu -0,73% în grupul de 300 mg față de placebo la 18
săptămâni.Îmbunătățirea HbA1c a rămas constantă la 52 de săptămâni.
În ceea ce privește tensiunea arterială, până în prezent, toate studiile efectuate cu inhibitori
de SGLT2 au constatat reduceri semnificative ale acesteia, cu reduceri mai mari observate la nivelul
celei sistolice (scăderi de 1,66 până la 6,9 mmHg) decât diastolice (0,88 până la 3,5 mmHg).
Interesant este că se observă niveluri similare de reducere a tensiunii arteriale, relativ independent
de valoarea de baza a pacienților. Indiferent de valorile ratei de filtrare glomerulară(în studiu au
fost incluse persoane cu eGFR de 45 ml / min / 1,73 m2 , dar și cu 85 ml / min / 1,73 m2 ), pacienții
nu au dezvoltat hiponatremie, așa cum se întâmplă în cazul diureticelor. Se consideră că reducerile
inițiale ale tensiunii arteriale pot fi corelatec cu efectele diuretice ale glucozei osmotic active.
Menținerea pe termen mai lung a scăderii tensiunii arteriale poate fi atribuite inhibării sistemului
renină-angiotensină și scăderii în greutate. Astfel, inhibitorii SGLT2 pot fi o clasă ideală de
medicamente pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune (Blood Prssure Lowering
Treatments Trialists Collaboration,2007).
Deși unele studii nu au arătat nicio modificare a profillui lipidic, altele au arătat o creștere
modestă, dar statistic semnificativă, atât a HDL cât și a LDL colesterolului, fără efect asupra
trigliceridelor sau a raportului LDL / HDL. Semnificația clinică a acestor modificări lipidice,
inclusiv creșterea LDL, nu este cunoscută.

3.6. Concluzii asupra inhibitorilor de SGLT2

Inhibitorii SGLT2 pot fi o opțiune utilă la pacienții obezi și hipertensivi din cauza pierderii
în greutate și a efectelor antihipertensive. Pacienții cu risc ridicat de hipoglicemie pot beneficia de o
combinație de metformină și un inhibitor de SGLT2, deoarece riscul de hipoglicemie cu inhibitori
de SGLT2 este mic în comparație cu cel al tratamentului cu insulină sau sulfoniluree. Inhibitorii
SGLT2 sunt contraindicați pentru pacienții cu insuficiență renală (GFR) <45 ml / min / 1,73 m2),
prin forțarea suplimentară a diurezei pe care o implică glucoza osmotiv activă. De asemenea, pot fi
foarte utile fără a ține cont de durata diabetului, deoarece acțiunea lor este independentă de funcția
celulelor β și secreția de insulină.Prin urmare, ele pot fi utilizate la pacienții cu diabet zaharat de
lungă durată, cu condiția că funcția renală să fie păstrată (V. Șerban,2010).

71
 II.PARTEA SPECIALĂ.
4.Designul studiului

4.1.Scop si obiective
Studiul nostru își propune să analizeze modificările în compoziția corpolară,
utilizând bioimpeanta, la pacienți cu diabet zaharat tip 2 cu o evoluție a bolii de maxim 10 ani.
Aceștia sunt tratați cu metformin , sulfoniluree și/sau insulină în regim bazal.
La schema inițială medicul diabetolog decide intensificarea tratamentului, prin adăugarea
SGLT2 sau GLP1-RA. Ca și obiectiv principal, studiul își propune compararea modificărilor
compoziției corporale pentru aceste două tipuri de tratament. Obiectivul secundar este compararea
celorlalți parametri biologici ( precum HbA1c, profil lipidic, profil hepatic la 3-6 luni de la
modificarea tratamentului).

4.2. Materiale si metode

Am realizat un studiu de tip observațional, prospectiv, de cohortă, pe o durată de 6 luni.
Studiul a fost realizat în București, însă au fost incluși atât pacienți din București, cât și din mediul
rural din proximitate. Pacienții incluși în studiu se prezintă în ambulator pentru controale de rutină.
Cohorta a fost împărțită în două loturi, conform deciziei terapeutice luate de către medicul
diabetolog curant pentru intensificarea tratamentului deja existent: un lot la care se va adăuga un
inhibitor de SGLT-2 și respectiv unul ce va urma un tratament cu analog de receptor de GLP-1. Toți
pacienții au fost analizați conform scalei profesionale Tanita SC420 MA® și au urmat o dietă
personalizata ce conține 40% carbohidrați , scopul fiind pierderea a 2 kilograme pe lună. Pentru
procesarea și analiza datelor obținute, am folosit Microsoft Office Excel 2019® și SPSS®,
versiunea 20.
Persoanele incluse în studiu respecte criterile ADA de diagnostic al diabetului zaharat, au o
durată a bolii de sub 10 ani. Criteriile de excludere sunt limitate la contraindicațiile tratamentului cu
GLP1RA și respectiv SGLT2. Am inclus în studiu 33 de pacienți, dintre care 17 femei (cu o vârstă
medie de 57.7 ± 11.7 ani) și 16 bărbați ( cu o vârstă medie de 56.4 ± 25.4 ani ), cu o durată medie de
5.5 ani de evoluție a diabetului zaharat și o HbA1c medie de 8.1 ± 3.3%. Dintre aceștia, 10 au
fost tratați doar cu Metformin, 11 au urmat tratament săptămânal cu analog de receptor de
GLP-1, 10 cu inhibitor de SGLT-2 și un pacient a beneficiat de terapia combinată a celor
două clase. Toți au beneficiat în paralel și de tratament de fond cu Metformin.

72
4.3. Analiza statistică
Pentru variabilele distribuite normal , pentru analiza statistică am folosit teste parametrice (t-
test, Chi-pătrat), rezultatele fiind exprimate că medie și deviație standard. Variabilele fără distribuție
normală au fost analizate prin teste non-parametrice (Mann Whitney U test, Kruskal Wallis), iar
valorile sunt scrise că mediană și interval intercuartilic (IQR). Nivelul de semnificație statistică a
fost stabilit că p<0,05.

4.4.Rezultatele studiului
Tabel 3: Caracteristici generale ale populației incluse în studiu

Gen Feminin Masculin Populatie Totala

Numar 17 16 33
Varsta medie (ani) 57,8 [46-68] 56,4 [31-77] 57 [31-77]
Durata Diagnostic (ani) 4 [1-12] 7 [1-26] 5,6 [1-26]
Greutate medie (kg) 96 [63,9-158],4 103 [62,2-171,8] 99 [62,2-171,8]
Inaltime (m) 1,61 [1,5-1,72] 1,75 [1,57-1,93] 1,68 [1,5-1,93]
BMI (kg/m2) 36,79 [25,56-61,88] 33,19 [25-51,87] 35 [25-61,88]
HbA1c (%) 7,68 [5,2-11,4] 8,6 [6-12] 8,12 [ 5,2-12]
Colesterol total (mg/dl) 191,34 [123-270] 180 [101-288] 185,9 [101-288]
Hdl (mg/dl) 54,46 [37-71,9] 53,24 [30,5-00] 53,0 [30,5-99]
Trigliceride (mg/dl) 171,07 [97-286] 192,219 [84-335] 184,324 [84-334]
TGO (UI/L) 31,37 [18-102] 32,2 [14-104] 32,74 [14-104]
TGP (UI/L) 35,9 [15-61] 40,57 [17-68] 38,18 [15-68]
Creatinina (mg/dl) 0,74 [0,39-1,16] 0,9 [0,62-1,27] 0,82 [0,39-1,27]
Uree (mg/dl) 35 [18-68] 30,5 [10-39] 32,8 [ 10-68]
Albuminurie(mg/g) 97,18 [52-283] 91,28 [ 65-127] 94,32 [ 52-283]
eRFG(ml/min) 26,98 [10-282] 16,94 [ 10-74] 22,11 [10-282]

În acest tabel sunt descrise caracteristicile principale ale lotului de studiu. Printre
informațiile generale ale populației amintim: vârsta medie( 57 ani), distribuția pe genuri, înălțimea
medie. Din punctul de vedere al datelor de laborator, important pentru urmărirea evoluției greutății
corporale este BMI-ul( înregistrând o valoare medie de 36,79 pentru femei și 33,19 pentru bărbați).
Dozarea HbA1c este relevantă pentru urmărirea controlului glicemic terapeutic și are o medie de
8,12 la debutul studiului. Albuminuria este relevantă pentru decelarea și urmărirea în dinamică a
evoluției nefropatiei diabetice, iar valoarea medie e acesteia la debutul studiului este de 94,32 mg/g.

73
 Figura 8: Distributia populatiei pe gen

Figura 9: Distributia populatiei in functie de statusul de salariat

Dintre cei 33 persoane incluse în studiu, 17 sunt femei și 16 sunt bărbați , cele două loturi
fiind echilibrate proporțional pe genuri. În ceea ce privește profesia acestora, majoritatea sunt
pensionari(51.5), puțin sub jumătate sunt salariați și doar o persoană este nesalariata. În ceea ce
privește mediul de proveniență, majoritatea provin din mediul urban (82,82% din total).

74
 Figura 10: Distributia populatiei in functie de mediul de provenienta

Figura 11: Distributia populatiei in functie de tratamentul urmat

Sumarizând tratamentul urmat de cei urmăriți în studiu, aproximativ o treime urmau tratament
exclusiv cu Metformin la debutul studiului. Pe locul doi se situează cei ce urmează atât trament cu
Metformin, cât și cu inhibitor de SGLT-2, categorie urmată de cei tratați cu metformin și GLP-1RA.
Pe ultimele 5 poziții, în proporții egale de 3.03%, se situează cei tratați cu Metformin și un
Inhibitor de SGLT-2, la care se adaugă, după caz, un analog de GLP-1RA, Insulină, un Inhibitor de
DPP-4 sau o Sulfoniluree.

75
 Figura 12: Distributia populatiei in functie de Complicatiile Microvasculare

Figura 13: Distributia populatiei in functie de Complicatiile Macrovasculare

Peste 80% din cei incluși în studiu nu aveau nicio complicație microvasculara la debutul
studiului. Doar 6 persoane aveau complictii microvascular, cei mai mulți având neuropatie
diabetică. Niciun pacient nu avea nefropatie diabetica în momentul diagnosticului.
Aproximativ trei sferturi din populație nu suferea de nicio complicație macrovasculare în
momentul inițierii studiului. Dintre cei 25% având aceste complicații, pe primul loc că și frecvența
se situează cei cu infarct miocardic în antecedente, fiind urmați pe locul doi de cei cu boală arterială
periferică.

76
 Figura 14: Distributia populatiei in functie de prezenta Hipertensiunii Arteriale

Alături de prezența diabetului zaharat, hipertensiunea arterială este un important

factor de risc cardiovascular. Cele doua se pot agrava reciproc, de aceea este importantă
cuantificarea prezenței hipertensiunii arteriale îm rândul pacienților cu diabet zaharat. Majoritatea
celor incluși în studiu, reprezentând peste 90%, aveau hipertensiune arterială în momentul
diagnosticului diabetului zaharat și implicit la inițierea studiului nostru.

77
Tabel 4: Evoluția compoziției corporale înainte și după tratamentul exclusiv cu Metformin
Parametru Evaluat Inainte de tratamentul Dupa tratamentul cu Diferenta obtinuta
cu Metformin inhibitor de Metformin
Greutate (kg) 91.11 89.01 -2.10
BMI ( kg/m2) 33.87 33.23 -0.64
Circumferinta 110.3 112.71 +2.41
Abdominala (cm)
FAT (%) 40.6 39.71 -0.89
FAT (kg) 38.73 36.7 -2.03
VF (%) 13.3 12.8 -0.5
FFM kg 52.8 51.22 -1.58
TBW (kg) 37.7 37.02 -0.62
PMM (kg) 50 49.67 -0.33

În tabelul de mai sus sunt enunțați parametrii analizați ai compoziției corporale, atât la debutul
studiului, cât și la sfârșitul acestuia, la pacienții ce au urmat tratament exclusiv cu Metformin.
Valorile enunțate reprezintă media numerică a parametrilor evaluați, conform măsurătorilor de
bioimpedanta realizate. Abrevierile folosite sunt următoarele:
BMI: body mass index ( Index de masa corporală)
FAT%, FAT (kg): procentul și respectiv masa de grăsime din corp
VF%: Visceral fat ( procentul de grăsime viscerală)
FFM: Fat Free Mass (masa slabă din organism)
TBW: Total Body Water (Apa totală prezenta în corp , în kg)
PMM: Masa musculară scheletică estimată din corp

78
Tabel 5A : Evoluția compoziției corporale înainte și după tratament cu SGLT-2

Parametru Evaluat Inainte de tratamentul Dupa tratamentul cu Diferenta obtinuta

cu inhibitor de SGLT-2 inhibitor de SGLT-2
Greutate (kg) 100.43 96.57 -3.86
BMI ( kg/m2) 34.4 33.03 -1.37
Circumferinta 123.5 120 -3.5
Abdominala (cm)
FAT (%) 33.27 29.9 -3.37
FAT (kg) 33.85 31.33 -2.52
VF (%) 14.2 12.9 -1.3
FFM kg 66.45 65.24 -1.21
TBW (kg) 47.05 46 -1.05
PMM (kg) 63.26 62 -1.26

Tabel 5B : Evoluția compoziției corporale înainte și după tratament cu GLP1

Parametru Evaluat Inainte de tratamentul Dupa tratamentul cu Diferenta obtinuta

cu analog de GLP-1 analog de GLP-1
Greutate (kg) 108.63 105.55 -3.08
2
BMI ( kg/m ) 37.1 36 -1.1
Circumferinta 133.33 129.3 -4.03
Abdominala (cm)
FAT (%) 38.3 37.56 -0.74
FAT (kg) 42.7 40.79 -1.91
VF (%) 17 16.27 -1.27
FFM kg 65.95 65 -0.95
TBW (kg) 47.77 46.68 -1.09
PMM (kg) 62.68 61.68 -1

În ceea ce privește rezultatele sugerate de tabelul 5A și 5B, acestea vor fi enunțate în

cadrul tabelului 7A.

79
Tabel 6A: Evoluția parametrilor biologici înainte și după tratament exclusiv cu metformin

Parametru evaluat Inainte de tratament Dupa 6 luni de Diferente obtinute

tratament
HbA1c (%) 6.81 6.34 -0.47
Colesterol Total (mg/dl) 186.175 183 -3.175
HDL Colesterol (mg/dl) 60.59 55.8 -4.79
Trigliceride (mg/dl) 136.82 151.1 +14.28
TGO (UI/l) 21 19.5 -1.5
TGP (UI/l) 27.9 27.1 -0.8
Creatinina (mg/dl) 0.734 0.76 +0.026
Uree (mg/dl) 32.4 34.3 +1.9
eRGF (ml/min) 90.9 89.4 -1.5
Albuminurie (mg/g) 11.87 32.8 +20.93

Tabel 6B: Evoluția parametrilor biologici înainte și după tratament cu analogi GLP1

Parametru evaluat Inainte de tratament Dupa 6 luni de Inainte de tratament

tratament
HbA1c (%) 8.48 6.83 -1.65
Colesterol Total (mg/dl) 190.3 166.55 -23.75
HDL Colesterol (mg/dl) 55.14 50.73 -4.41
Trigliceride (mg/dl) 208.96 174.18 -34.78
TGO (UI/l) 40.1 25.55 -14.55
TGP (UI/l) 40.1 31.36 -8.74
Creatinina (mg/dl) 0.94 0.93 -0.01
Uree (mg/dl) 38.7 41.89 +3.19
eRGF (ml/min) 77.27 80.25 +2.98
Albuminurie (mg/g) 35.46 10.9 -24.56

80
Tabel 6C: Evoluția parametrilor biologici înainte și după tratament cu inhibitori SGLT-2
Parametru evaluat Inainte de tratament Dupa 6 luni de Diferente obtinute
tratament
HbA1c (%) 8.67 7.05 -1.62
Colesterol Total (mg/dl) 167.9 167.1 -0.8
HDL Colesterol (mg/dl) 46.32 52.8 +6.48
Trigliceride (mg/dl) 166.6 163 -3.6
TGO (UI/l) 37.93 24.35 -13.58
TGP (UI/l) 44 38.7 -5.3
Creatinina (mg/dl) 0.79 0.79 0
Uree (mg/dl) 29.78 34.75 +4.97
eRGF (ml/min) 111.54 113.9 +2.36
Albuminurie (mg/g) 20.1 46 +25.9
Evoluția datelor biologice analizate în tabelele 6A-6C vor fi analizate în cadrul tabelului 7B.

Tabel 7A Evoluția compoziției corporale analizate prin bioimpedanta , în comparație la

pacienții urmând cele 4 scheme de tratament
Parametru Diferenta Diferenta Diferenta obtinuta Inainte de tratament
Evaluat obtinuta dupa obtinuta dupa dupa tratamentul cu
tratamentul cu tratamentul cu Metformin + SGLT-2
Metformin Metformin+ LOT C
GLP-1
LOT A LOT B
Greutate (kg) -2.10 -3.08 -3.86 LOT C
BMI ( kg/m2) -0.64 -1.1 -1.37 LOT C
Circumferinta +2.41 -4.03 -3.5 LOT B
Abdominala
(cm)
FAT (%) -0.89 -0.74 -3.37 LOT C
FAT (kg) -2.03 -1.91 -2.52 LOT C
VF (%) -0.5 -1.27 -1.3 LOT C
FFM kg -1.58 -0.95 -1.21 LOT A
TBW (kg) -0.62 -1.09 -1.05 LOT B
PMM (kg) -0.33 -1 -1.26 LOT C

81
Unde loturile corespund așa:
LOT A : pacienți ce au urmat tratament cu Metformin
LOT B : pacienți ce au urmat tratament cu Metformin și analogi de GLP-1
LOT C : pacienți ce au urmat tratament cu Metformin și inhibitori de SGLT-2

În cadrul LOTULUI A, se poate observa o evoluție favorabilă, în sensul scăderii valorior, a

tuturor parametrilor, cu excepția circumferinței, care a înregistrat o creștere medie de 2.41 cm. Cea
mai importantă scădere se observă la nivelul greutății corporale( cu o scădere medie de 2.1 kg), ce
se reflectă asupra indicelui de masă corporata sub forma unei îmbunătățiri cu 0.64 kg/m 2 al
acestuia.
Relevantă și TBW la nivelul pacientului cu tratament combinat.
absoluta, 2.03kg) observata în media populationala. Procentul de grăsime viscerală scade și el cu
0.5%. Masa musculară scheletică nu a înregistrat scăderi majore, această valoare rămânând
cvasiconstantă.
În ceea ce privește LOTUL B, pacienții ce au urmat tratament cu Metformin și un GLP-1RA
înregistrează o evoluție benefica a tuturor parametrilor, remarcabil fiind scăderea medie a
circumferinței abdominale de 4.03 cm. Greutatea medie scade cu 3.08 kg, ceea ce se traduce prin
scăderea BMI de 0.64 kg/m 2 . Scăderea masei de grăsime din corp este și ea remarcabilă (atât
procentual, 0.74 %, cât și că valoare absoluta, 1.91 kg) observata în media populationala. Procentul
de grăsime viscerală scade și el cu 0.73%. Masa musculară scheletică scade și ea cu o medie de 1kg.
LOTUL C, ce urmează tratament intensificat un un inhibitor de SGLT-2, se poate observa o
evoluție favorabilă, în sensul îmbunătățirii tuturor parametrilor compoziției corporale. Cea mai
importantă scădere se observă la nivelul greutății corporale( cu o scădere medie de 3.86 kg), ce se
reflectă asupra indicelui de masă corporata sub forma unei îmbunătățiri cu 1.37 kg/m 2 al acestuia.
Circumferință abdominala înregistrează și ea o scădere medie de 3.5 cm. Relevantă este și scăderea
masei de grăsime din corp (atât procentual, 3.37%, cât și că valoare absoluta, 2.52 kg) observata
inmedia populationala. Procentul de grăsime viscerală scade și el cu 1.3%. Masa musculară
scheletică scade și ea cu o medie de 1.26 kg.
Comparând rezultatele obținute în cadrul loturilor, pacienții tratați cu Metformin și analog
de GLP-1R au cea mai mare scădere a circumferinței abdominale și a masei totale de apă. Cei din
lotul tratat cu Metformin și inhibitor de SGLT-2 au rezultele cele mai bune în ce privește valorile
grăsimii corporale, atât viscerale cât și corporale, procentual și în valoare absolută. De asemenea,
acest lot inregisteaza cele mai mari scăderi ale BMI și ale greutății corporale. PMM scade cel mai

82
mult tot la acest lot.Pacienții tratați exclusiv cu Metformin înregistrează, însă, cele mai mari scăderi
ale FFM.

Figura 15: modificari ale masei slabe din organism si ale masei de grăsime

Figura 15 ilustrează modificarea masei slabe și a masei musculare din organism,

comparând aceste rezultate la lotul feminin versul la cel masculin. După cum se poate observa,
rezultatele sunt împărțite. În ceea ce privește bărbații, aceștia obțin o scădere mai mare a masei fară
grăsime din organism: 2.72 kg versus doar puțin peste 2 kg la femei. Pe de altă parte, lotul feminin
înregistrează o pierdere medie de 1,22 kg la nivelul masei musculare, în comparație cu doar 0.26 kg
la lotul masculin.

83
 Figura 16: Corelatia intre HbA1c si BMI, VF, FFM

În figura 16 este sugerată relația directă între valoarea HbA1c ( indice folosit pentru
urmărirea controlului glicemic al pacientului) și evoluția compoziției corporale, sugestive pentru
aceasta fiind BMI, grăsimea corporala în kg și grăsimea viscerală în procente.
Observăm o evoluție cvasiliniara a acestei relații. Astfel , pentru valorile cele mai mari ale
HbA1c se înregistrează și valorile maxime ale indicelui de masă corporală. Pentru masa de grăsime
corporală și procentul de grăsime viscerală analizate prin bioimpedanta, deși valorile sunt în strânsă
legătură, creșterea masei de grăsime nu este proporțională cu a HbA1c.

84
 Figura 17: Evolutia VF inainte si dupa tratamentul cu analog de GLP-1R

În figura 17 se conturează scăderea medie a grăsimii viscerale în urma tratamentului cu

Metformin și analog de GLP-1R. De la o medie de 17% înaintea intensificării tratamentului, aceasta
va ajunge la o medie de 16.27%, diferență conturată astfel fiind de 0.73%.

Figura 18: Evolutia VF inainte si dupa tratamentul cu inhibitori de SGLT2

În figura 18, observăm cum cea mai mare scădere se înregistrează la pacienții tratați cu
Metformin și inhibitor de SGLT-2. Cu o valoare medie de 1.3%, scăderea este aproape dublă față de
cea înregistrată la lotul tratat cu analog de GLP-1R.

85
Tabel 7B: Comparația evoluției parametrilor biologici la loturile de studiu

Parametru Diferenta Diferenta Diferenta obtinuta Lotul la care s-a obtinut

evaluat obtinuta dupa obtinuta dupa dupa tratamentul cu diferenta maxima
tratamentul cu tratamentul cu Metformin + SGLT-
Metformin Metformin+ 2
GLP-1 LOT C
LOT A LOT B
HbA1c (%) -0.47 -1.65 -1.62 LOT B
Colesterol -3.175 -23.75 -0.8 LOT B
Total (mg/dl)
HDL -4.79 -4.41 +6.48 LOT C
Colesterol
(mg/dl)
Trigliceride +14.28 -34.78 -3.6 LOT B
(mg/dl)
TGO (UI/l) -1.5 -14.55 -13.58 LOT B
TGP (UI/l) -0.8 -8.74 -5.3 LOT B
Creatinina +0.026 -0.01 0 LOT B
(mg/dl)
Uree (mg/dl) +1.9 +3.19 +4.97 LOT A
eRGF (ml/min) -1.5 +2.98 +2.36 LOT B
Albuminurie +20.93 -24.56 +25.9 LOT B
(mg/g)

Unde loturile corespund așa:

LOT A : pacienți ce au urmat tratament cu Metformin
LOT B : pacienți ce au urmat tratament cu Metformin și analogi de GLP-1
LOT C : pacienți ce au urmat tratament cu Metformin și inhibitori de SGLT-2
Urmărim astfel evoluția parametrilor obținuți din analize paraclinice la nivelul loturilor de
studiu, cu mențiunea că în ceea ce privește modificările HDL-colesterol și eRFG, ne dorim o
creștere și nu o scădere. De aceea ,pentru acești parametri, am ales că cel mai relevant lotul unde
diferență cea mai mare era în sensul creșterii valorii și nu a unei eventuale scăderi suplimentare.
La nivelul lotului de pacienți tratat exclusiv cu Metformin, rezultatele sunt împărțite. Pe de o

86
parte, profilul hepatic se îmbunătățește, scăzând valorile TGO și TGP, însă cel renal se deteriorează
ușor. Albuminuria crește cu 20.93 mg/g, ureea serică cu 1.9 mg/dL, eRFG scade cu 1.5 ml/min, iar
creatininemia rămâne cvasiconstanta. Controlul glicemic se îmbunătățește ușor, HbA1c scăzând cu
0.47%. În ceea ce privește profilul lipidic, rezultatele sunt împărțite. Desi vaoarea colesterolului
total scade, scade și valoarea HDL-colesterolului cu rol protectiv, în timp ce trigliceridemia creste
cu 14.28 mg/dL.
Modificările obținute în urma tratamentului atât cu Metformin, cât și cu analog de GLP-1R,
sunt numeric mai relevante. Valoarea HbA1c scade cu 1.65%. profilul hepatic se îmbunătățește
simțitor: TGO scade cu 14.55 și TGP scade cu 8.74 UI/L. Profilul lipidic se îmbunătățește, atât că
scădere absolută a colesterolemiei, cât și a trigliceridemiei. În ceea ce privește funcția renală,
rezultatele sunt foarte bune: albuminuria scade cu 24.56 mg/g, iar eRFG creste cu aproape 3
ml/min, în timp ce creatininemia păstrează o valoare constantă.
Lotul C conține pacienți tratați cu Metformin și inhibitor de SGLT-2. La aceștia, valoarea
HbA1c scade cu 1.62%, comparabil cu rezultatele lotului B. Deși colesterolemia totală și
triglideridemia obțin scăderi modeste, remarcabilă este creșterea procentuală a valorii HDL-
colesterolului protectiv. Profilul hepatic se îmbunătățește, ca și rata de filtrare renală estimată.
Totuși, albuminuria și uremia înregistrează creșteri comparabile cu valorile obținute în urma
tratamentului exclusiv cu Metformin.
Comparativ, cele mai bune rezultate asupra biochimiei pacienților incluși așa se obțin
majoritar
la nivelul lotului B, și anume cel tratat cu Metformin și analog de GLP-1R. Exista și câteva excepții.
Singura clasă în urma căreia valoarea HDL colesterolului crește este cea tratată cu Metformin și
inhibitor de SGLT-2. Cea mai mica creștere a ureei serice se întâlnește în urma tratamentului
exclusiv cu Metformin.

87
Analiza Wilcoxon Signed Ranks Test –comparatie intra-individuala, inainte si dupa tratament
Test Statisticsa
HbA1c v2 Colest HDL eRFG_MDR Albuminurie
(%) - HbA1c Total_V2 colest_V2 D_V2 _v2 mg/g -
v1 (%) mg/dl - mg/dl - HDL ml/min - Albuminurie
Colest colest_V1 eRFG_MDR _v1 mg/g
Total_V1 mg/dl D_V1
mg/dl ml/min
b
Z -3.946 -.653b -1.737 b
-.854c -.169b
Asymp. Sig. (2-
.000 .513 .082 .393 .866
tailed)

Test Statisticsa
Trigliceride_V2mg/dl -
Trigliceride_V1mg/dl
Z -1.328b
Asymp. Sig. (2-tailed) .184

a. Wilcoxon Signed Ranks Test

b. Based on positive ranks.
c. Based on negative ranks.

Test Statisticsa
Greutate_v2 Circumf BMI v2 FAT % v2 - FATkg_v2 -
(kg) - abdom_v2 m/kg2 - FAT%_v1 FATkg_v1
Greutate_v1 (cm) - BMI_V1
(kg) Circumf kg/m2
abdom_v1
(cm)
b
Z -4.450 -.913b -3.750b -2.030b -2.338b
Asymp. Sig. (2-
.000 .361 .000 .042 .019
tailed)

88
 Test Statisticsa
VF%_v2 - VF FFM kg v2 - TBWkg _v2 - masa musc
%_v1 FFM kg TBWkg_v1 scheletica PMM
kg - Masa
Musculara
scheletica PMM
v1 kg
b b b
Z -2.991 -2.686 -3.757 -3.104b
Asymp. Sig. (2-tailed) .003 .007 .000 .002

a. Wilcoxon Signed Ranks Test

b. Based on positive ranks.

În ceea ce privește rezultatele statistice, relevante sunt valorile p<0.05, înregistrate în cazul
modificării observate în cazul evoluției majorității parametrilor evaluați prin bioimpedanta. Cu
excepția circumferinței abdominale și a masei slabe corporale (FFM kg), toate modificările
înregistrate asupra compoziției corporale sunt relevante din punct de vedere statistic. În ceea ce
privește evoluția parametrilor biologici, singurul parametru analizat a cărui scădere este
semnificativă din punct de vedere statistic este HbA1c.

89
Analiza Kruskal-Wallis Test pentru diferente intre tratament lot A, B, C (0/1/2)

Test Statisticsa,b
Varsta (ani) Durata bolii Greutate_v1 Inaltime BMI_V1 kg/m2
(ani) (kg) (m)
Chi-Square 1.088 1.458 1.817 1.040 .957
df 2 2 2 2 2
Asymp.
.580 .482 .403 .595 .620
Sig.

Test Statisticsa,b
Circumf FAT%_v1 FATkg_v1 VF%_v1 FFM kg TBWkg_v1
abdom_v1 (cm)
Chi-Square 3.276 1.625 1.779 2.229 2.646 3.140
df 2 2 2 2 2 2
Asymp. Sig. .194 .444 .411 .328 .266 .208

Test Statisticsa,b
Masa HbA1c v1 Colest HDL Trigliceride_V
Musculara (%) Total_V1 colest_V1 1mg/dl
scheletica mg/dl mg/dl
PMM v1 kg
Chi-Square 2.520 8.998 1.883 6.024 2.743
df 2 2 2 2 2
Asymp. Sig. .284 .011 .390 .049 .254

Test Statisticsa,b
Transaminaze TGP v2 creatinina_V1 uree_V1 mg/dl eRFG_MDRD_
UI/L v1 TGO mg/dl V1 ml/min
Chi-Square 4.031 5.443 8.246 1.962 8.909
df 2 2 2 2 2
Asymp. Sig. .133 .066 .016 .375 .012

Test Statisticsa,b
Albuminurie_v1 mg/g
Chi-Square 2.783
df 2
Asymp. Sig. .249
a. Kruskal Wallis Test
b. Grouping Variable: glp1a=1; sglt2=2

90
 Conform testului Kruskal-Wallis, se înregistrează diferențe semnificative pentru valorile
HbA1c, HDL, creatinină și eRFG la vizită 1. La vizita de urmărire de după 6 luni, singurul
parametru la care se observă modifivari semnificative este valoarea eRFG.

Test Statisticsa,b
Greutate_v2 BMI v2 Circumf FAT % FATkg_v VF%_v2
(kg) m/kg2 abdom_v2 v2 2
(cm)
Chi-Square 2.205 2.869 1.781 2.024 3.069 3.672
df 2 2 2 2 2 2
Asymp.
.332 .238 .411 .364 .216 .159
Sig.

Test Statisticsa,b
FFM kg TBWkg masa musc HbA1c v2 Colest HDL
v2 _v2 scheletica (%) Total_V2 colest_V2
PMM kg mg/dl mg/dl
Chi-Square 4.125 4.055 4.311 .115 1.707 .399
df 2 2 2 2 2 2
Asymp.
.127 .132 .116 .944 .426 .819
Sig.

Test Statisticsa,b
Trigliceride_V2 Transaminaze TGP creatinina_V2 uree_V2 mg/dl
mg/dl UI/L v2 TGO mg/dl
Chi-Square .244 1.067 .255 6.635 3.264
df 2 2 2 2 2
Asymp. Sig. .885 .586 .880 .036 .196

Test Statisticsa,b
eRFG_MDRD_V2 ml/min Albuminurie_v2 mg/g
Chi-Square 5.960 4.197
df 2 2
Asymp. Sig. .051 .123

a. Kruskal Wallis Test

b. Grouping Variable: glp1a=1; sglt2=2

91
Mann Whitney U test pentru comparare grup SGLT2 versus GLP-1 RA
Conform analizei realizate prin testul Mann Whitney U, nu se identifice diferențe
semnificative între cele două loturi, nici la includerea în studiu, nici în urma valorilor analizate după
6 luni de tratament( a.Grouping Variable: glp1a=1; sglt2=2).
Test Statisticsa
Greutate_v2 BMI v2 Circumf FAT % v2 FATkg_v2
(kg) m/kg2 abdom_v2
(cm)
Mann-Whitney U 43.000 33.500 4.000 29.000 24.000
Wilcoxon W 109.000 78.500 19.000 74.000 69.000
Z -1.149 -.939 -1.043 -1.306 -1.715
Asymp. Sig. (2-tailed) .250 .348 .297 .191 .086
Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .270b .356b .393b .211b .095b
Test Statisticsa
VF%_v2 FFM kg v2 TBWkg _v2 masa HbA1c v2
musc (%)
scheletica
PMM kg
Mann-Whitney U 35.000 60.000 58.500 60.000 29.000
Wilcoxon W 101.000 126.000 124.500 126.000 74.000
Z -1.679 -.033 -.131 -.033 -.266
Asymp. Sig. (2-tailed) .093 .974 .895 .974 .791
b
Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .101 1.000b .898b 1.000b .837b
Test Statisticsa
Colest HDL Trigliceri Transaminaz TGP
Total_V2 colest_V2 de_V2mg e UI/L v2
mg/dl mg/dl /dl TGO
Mann-Whitney U 20.000 16.000 19.000 13.000 13.000
Wilcoxon W 35.000 52.000 34.000 23.000 23.000
Z .000 -.586 -.146 -.511 -.510
Asymp. Sig. (2-tailed) 1.000 .558 .884 .609 .610
b b b b
Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] 1.000 .622 .943 .683 .683b
Test Statisticsa
creatinina_V2 uree_V2 mg/dl eRFG_MDRD Albuminurie_v
mg/dl _V2 ml/min 2 mg/g
Mann-Whitney U 8.000 6.500 4.000 1.000
Wilcoxon W 23.000 16.500 25.000 2.000
Z -1.554 -1.424 -2.008 -.447
Asymp. Sig. (2-tailed) .120 .154 .045 .655
Exact Sig. [2*(1-tailed
.149b .164b .052b 1.000b
Sig.)]

92
Valorile mediei si ale medianei pentru cele 3 grupuri la vizita 1

93
94
95
96
Valorile mediei si ale medianei pentru cele 3 grupuri la vizita 2

97
98
99
 În tabelul de mai jos, exemplificăm analiza corelației între valorile măsurate la prima vizită
și la modificările acestora în cursul tratamentului. La analiza corelației s-a observat că scăderea
ponderală obstinuta după tratament a fost corelată pozitiv cu masa de grăsime la vizita 1, deci cu cât
masa de grăsime la debutul studiului a fost mai mare, cu atât scăderea ponderala a fost mai
importanta. Se observă astfel a tratamentul are efecte mai mari asupra scăderii masei de
grăsime( atât procentual, cât și în kilograme) la pacienții ce au la inițierea terapiei o greutate
corporală mai mare (coeficient Spearman- 0.455, p=0.029).

100
 5.Discuții

De-a lungul timpului, numeroase studii au fost realizate pentru a analiza efectul asupra
compoziției corporale a diverse clase terapeutice. În ceea ce privește analogii de GLP-1, au fost
studiate medicamente precum Exenatidă, Semaglutidă și Dulaglutidă. Ca și inhibitori de SGLT-2,
Empagliflozin și Dapagliflozin sunt relevante pentru comparație.
Exenatide a fost analizat în numeroase studii, realizate de: Bradley et al.(2012), Bunck et al.
(2010), Ishoy et al.(2017), Yin et al.(2018), Hong et al.(2016), ale căror rezultate sunt comparabile
și heterogene. După 14 săptămâni de tratament cu Exenatide la persoanele cu obezitate, aceste studii
au raportat o pierdere medie în greutate de 2,0 și respectiv 2,3 kg, din care contribuția relativă a
FFM la pierderea totală în greutate a fost de 40% și 52%, conform studiilor lui Bradley et al. (2012)
Și Ishoy et al.(2017). Studiul lui Yin et al.(2018) a raportat pierderea în greutate de 3,5 kg după 16
săptămâni de tratament la indivizii cu supraponderalitate / obezitate și DZ de tip ll. Studiul final
identificat (folosind BIA pentru a evalua modificările compoziției corpului pe parcursul a 12
săptămâni la persoanele cu obezitate și T2DM), nu a raportat modificări ale FFM, dar a raportat o
pierdere de grăsime corporală care a fost mai mare decât pierderea totală în greutate indusă de
exenatidă și o creștere de 1,3 kg a mușchiului scheletic.
Blundell et a. au realizat un studiu în 2017 conform căruia a fost raportată o pierdere în
greutate de 5,0 kg după 12 săptămâni de tratament la persoanele cu obezitate . Din această scădere
în greutate, 20% a fost estimat să fie format din FFM.
În anul 2017, Seko et al. au raportat date dintr-o serie de cazuri de cinci indivizi evaluați
înainte și după 12 săptămâni de tratament cu Dulaglutide. Acest studiu nu a raportat pierderea totală
în greutate, dar a evidențiat o medie de 0,1 kg scădere a FFM și respectiv 0.2 kg a PPM, în
comparație cu 1,9 kg pierderea masei de grăsime corporale.
Dapagliflozin a fost analizat în 7 studii distincte, de către Bolinder et al.(2014), Kosugi et al.
(2019), Fadini et al.(2017), Shimizu et al.(2019), Sugiyama et al.(2018) și Tobita et al.(2017).
Pierderea totală în greutate după 104 săptămâni de terapie cu Dapagliflozin la 69 de participanți cu
supraponderalitate / obezitate și DZ tip ll a fost de 4,5 kg, din care 28,9% au constat în FFM. Un
studiu mai mic, mai scurt, a raportat o magnitudine mai mică a pierderii în greutate pe parcursul a
12 săptămâni (2,1 kg), dar cu o contribuție relativă similară a FFM (23,8%). Într-un studiu non-
randomizat, în care 50 de indivizi cu DZ tip ll au primit terapii cu Dapagliflozin sau non-SGLT2i
timp de 6 luni, grupul cu Dapagliflozin a pierdut o medie de 3,4 kg a greutății corporale, din care
15% a fost reprezentată de FFM. În paralel, un studiu de cohortă mic pe 11 persoane cu DZ tip ll și

101
steatohepatită nealcoolică, a raportat o creștere de 1,2 kg a FFM după 24 de săptămâni de tratament,
în ciuda pierderii totale în greutate de 3,8 kg.
Ridderstrale et al.(2014) și Javed et al .(2019) au analizat efectul Empagliflozinului asupra
compoziției corporale. Primul a comparat efectul Empagliflozinului cu sulfonilurea Glimepiridă ca
terapie de linia a doua alături de metformină la persoanele cu DZ tip ll. Pierderea medie în greutate
observată după 104 săptămâni de tratament a fost de 2,8 kg, din care s-a estimat că aproximativ o
treime (32,1%) a constat în FFM. Al doilea studiu a evaluat modificările după tratamentul cu
Empagliflozin la femeile cu Sindrom de ovare polichistice și a raportat o pierdere de FFM (1,1 kg)
care a fost mai mare decât pierderea totală în greutate observată (0,8 kg).
Este important de menționat de ce studiul nostru are efecte ușor diferite de cele enunțate mai
sus. În primul rând, numărul total de pacienți incluși în studiul nostru este mic, comparativ cu cele
realizate la nivel internațional. De asemenea, pacienții urmăriți de către noi nu au realizat un jurnal
alimentar pentru evaluarea aderenței la dietă și a respectării modificărilor stilului de viață
recomandate. Totodată, DXA nu a fost disponibilă pentru analiza datelor obținute. Este important de
menționat că unele diferențe remarcate, precum efectele asupra funcției renale, depind și de datele
clinice ce au fost diferite încă de la debutul studiului. Spre exemplu, pacienții din lotul tratat
exclusiv cu Metformin aveau o eRFG mai mică și o HbA1c mai mare comparativ cu cei incluși în
loturile tratate cu analog de GLP-1 sau inhibitor de SGLT-2, fapt ce s-a tradus prin valori
comparative mai mici și la sfârșitul tratamentului.
Ca și avantaj major al studiului derulat de către noi, menționăm că este printre primele studii
din România ce compară rezultatele obținute între cele două clase terapeutice, și nu doar între
diverse medicamente conținute într-o clasă terapeutică singulară.

102
 Concluzii

După 6 luni de tratament , am observat o scădere medie de 1.42 ± 4 % a HbA1c, cât și o

scădere medie în greutate de 3.5 kg. În ceea ce privește compoziția corporala, se observă o
scădere medie de 2.4 ± 2.5 kg a masei grase , 0.75 ± 2.0 kg masă musculară scheletică,
6.1.0 ± 2.0 kg apă totală.
Comparând rezultatele obținute în cadrul loturilor, pacienții tratați cu Metformin și
analog de GLP-1R au cea mai mare scădere a circumferinței abdominale. Cei din lotul
tratat cu Metformin și inhibitor de SGLT-2 au rezulttele cele mai bune în ce privește valorile
grăsimii corporale, atât viscerale cât și corporale, procentual și în valoare absolută. Se
observă modificări mai mari în PPM și TBW la nivelul pacientului cu tratament combinat.
Cele mai bune rezultate asupra biochimiei pacienților incluși așa se obțin majoritar la
nivelul lotului tratat cu Metformin și analog de GLP-1R. Există și câteva excepții, în ceea ce
privește scăderea HbA1c între cele două loturi și modificările profilului lipidic. Un mai
bun control glicemic sugerat de scăderea HbA1c se obține la lotul tratat cu Metformin și analog de
GLP-1RA (-1.65%), ușor superior lotului tratat cu Metformin și inhibitor de SGLT-2(-1.62%),
scădere însă de 4 ori mai mare comparativ cu lotul tratat exclusiv cu Metformin(-0.47%). Singura
clasă în urma căreia valoarea HDL colesterolului crește este cea tratată cu Metformin și inhibitor de
SGLT-2(+6.48 mg/dL). La nivelul lotului tratat cu Metformin acest parametru scade cu 4.79 mg/dL,
iar în lotul tratat cu Metformin și analog GLP-1R scade cu 4.41 mg/dL. Cea mai mică
creștere a ureei serice se întâlnește în urma tratamentului exclusiv cu Metformin.
Desi intervenția medicală asupra stilului de viață al pacientului, punând accentul pe
consilierea nutrițională, reprezintă baza management-ului terapeutin în diabet , tratamentul
cu inhibitori de SGLT-2 și analogi de receptor de GLP-1 aduce beneficii suplimentare pe
scăderea în greutate și mai ales pe scăderea masei grase. Nu s-au remarcat diferențe
majore între cele două loturi de pacienți. Studii suplimentare cu un număr mai mare de pacienți
incluși sunt necesare pentru a evalua impactul medicației antidiabetice orale asupra compoziției
corporale.

103
 Bibliografie

1. Almgren T, Willemsen O, Samuelsson O, et al.Diabetes in treated hypertension is common and

carries a high cardiovascular risk: results from 20 years follow up. J Hypertens 2007;
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2020;
3. American Diabetes Association. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes
Care 2004; 27 (Suppl 1);
4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2010, Clinical Practice
Recommendations. Diabetes Care 2010;
5. Barnett AH. Pharmacology of antihypertensive drugs. In: Barnett AH, Dodson PM. Hyperten-
sion and Diabetes, 3rd Edition, Science Press Ltd, London, 2000;
6. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology,pathophysiology
and management. JAMA 2002;
7. Bliss M. The Discovery of Insulin. Edinburgh,Paul Harris, 1983;
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pres-
sure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes
mellitus. Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med
2005;
9. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Blood pressure dependent and in-
dependent effects of agents that inhibit the reninangiotensin system. J Hypertens 2007;
10. Blundell J, Finlayson G, Axelsen M, Flint A, Gibbons C, Kvist T, et al. Effects of once-weekly
semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in
subjects with obesity. Diabetes Obes Metab 2017;
11. Bolinder J, Ljunggren O, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Sjostrom CD, et al.
Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in
patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes Obes Metab
2014;
12. Bologa VL. Istoria medicinii universale. Ed.Medicală, Bucureşti, 1970;
13. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by American
Diabetes Association. Diabetes Care 2005;
14. Bradley DP, Kulstad R, Racine N, Shenker Y, Meredith M, Schoeller DA. Alterations in energy
balance following exenatide administration. Appl Physiol Nutr Metab 2012;

104
15. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, Corner A, Shaginian RM, Heine RJ, et al. Exenatide affects
circulating cardiovascular risk biomarkers independently of changes in body composition. Diabetes
Care 2010;
16. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris G, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases in
People With Diabetes Mellitus. A scientifi c statement from the American Heart Association and
the American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;
17. C. Ionescu-Tîrgovişte, Dr. R. Lichiardopol- "Ghid medical pentru îngrijirea pacienţilor cu diabet
zaharat" 2010;
18. Chan J, Wing-Yee So. The role of the Multidisciplinary Team; Textbook of Diabetes. Ed. Wiley-
Blackwell, 2010;
19.Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus:
the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;
20. DeFronzo RA, Banerji MA, Bray GA, et al. Actos Now for the prevention of diabetes (ACT
NOW) study. BMC Endocrine Disorders 2009;
21. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P(Eds). International Textbook of Diabetes Melli-
tus, 3rd edit., vol2, Wiley, Chichester, 2004;
22. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, Vitturi N, Iori E, Marescotti MC, et al. Effects of the SGLT2
inhibitor dapagliflozin on HDL cholesterol, particle size, and cholesterol efflux capacity in patients
with type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Cardiovasc Diabetol 2017;
23.Ghid medical pentru îngrijirea pacienţilor cu diabet zaharat. Ordinul MS 1059/2009;
24. Hong JY, Park KY, Kim BJ, Hwang WM, Kim DH, Lim DM. Effects of short-term exenatide
treatment on regional fat distribution, glycated hemoglobin levels, and aortic pulse wave velocity of
obese type 2 diabetes mellitus patients. Endocrinol Metab (Seoul) 2016;
25. Ishoy PL, Knop FK, Broberg BV, Bak N, Andersen UB, Jorgensen NR, et al. Effect of GLP-1
receptor agonist treatment on body weight in obese antipsychotic-treated patients with
schizophrenia: a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2017;
26. Javed Z, Papageorgiou M, Deshmukh H, Rigby AS, Qamar U, Abbas J, et al. Effects of
empagliflozin on metabolic parameters in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled
study. Clin Endocrinol (Oxf) 2019;
27. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T. Effects of sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitor (dapagliflozin) on food intake and plasma fibroblast growth factor 21
levels in type 2 diabetes patients. Endocr J 2019;
28. Kumar & Clark, ‘Clinical Medicine’,2020;

105
29. Lebovitz HE (Ed). Therapy for diabetes mellitus and related disorders. 5th ed., American
Diabetes Association, 2009;
30. Mota M, Popa SG, Mota E, Mitrea A, Catrinoiu D, Cheta DM, Guja C, Hancu N, Ionescu-
Tirgoviste C, Lichiardopol R, Mihai BM, Popa AR, Zetu C, Bala CG, Roman G, Serafinceanu C,
Serban V, Timar R, Veresiu IA, Vlad AR. Prevalence of diabetes mellitus and prediabetes in the
adult Romanian population: PREDATORR study. J Diabetes. 2016 ;
31. Ridderstrale M, Andersen KR, Zeller C, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC, et al. Comparison of
empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week
randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;
32.Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, et al. Effect of 12-week dulaglutide
therapy in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease and type 2
diabetes mellitus. Hepatol Res 2017;
33. Shimizu M, Suzuki K, Kato K, Jojima T, Iijima T, Murohisa T, et al. Evaluation of the effects of
dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, on hepatic steatosis and fibrosis using
transient elastography in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease.
Diabetes Obes Metab 2019 ;
34. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N, Hieshima K, Yoshida A, Jinnouchi K, et al.
Dapagliflozin reduces fat mass without affecting muscle mass in type 2 diabetes. J Atheroscler
Thromb 2018;
35. The DECODE Study Group. Gender difference in all cause and cardiovascular mortality related
to hyperglycemia and newly diagnosed diabetes.Diabetologia 2003;
36. Tuomilehto J, Rastenyte D, Qiao Q, et al. Epidemiology of macrovascular disease and
Hypertension in diabetes mellitus. In: De Fronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P, eds. International
Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd edition, John Wiley & Sons, 2004;
37. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y. Effects of dapagliflozin on body
composition and liver tests in patients with nonalcoholic steatohepatitis associated with type 2
diabetes mellitus: a prospective, open-label, uncontrolled study. Curr Ther Res Clin Exp 2017;
38. Viorel Şerban- "Tratat român de boli metabolice",2010;
39. WHO Consultation. Defi nition, Diagnosis and Classifi cation of Diabetes Mellitus and its Com-
plications. Part 1: Diagnosis and Classifi cation of Diabetes Mellitus. Report No. 99.2. Geneva:
WHO, 1999;
40. World Health Organization. Diabetes Mellitus.Report of a WHO Study Group. Technical Report
Series No.727. Geneva: WHO, 1985;
41. World Health Organization. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus: Second Report.

106
Technical Report Series No. 646. Geneva: WHO,1980;
42. Yin TT, Bi Y, Li P, Shen SM, Wang WM, Jiang C, et al. Effects of exenatide versus insulin
glargine on body composition in overweight and obese T2DM patients: a randomized controlled
trial. Nutr Metab (Lond) 2018.

107