Acte a căror acţiune de modificare este inclusă în forma actualizată

Tip Număr Data Emiterii Data Aplicării Aprobată / Respinsă

Ordin 64 28.01.2022 01.02.2022
Ordin 64 31.01.2022 01.02.2022
Ordin 64 28.01.2022 01.02.2022
Ordin 64 31.01.2022 01.02.2022
Ordin 188 28.01.2022 01.02.2022
Ordin 188 31.01.2022 01.02.2022
Ordin 188 28.01.2022 01.02.2022
Ordin 188 31.01.2022 01.02.2022
Ordin 813 25.08.2021 02.09.2021
Ordin 813 27.08.2021 02.09.2021
Ordin 813 25.08.2021 02.09.2021
Ordin 813 27.08.2021 02.09.2021
Ordin 1667 25.08.2021 02.09.2021
Ordin 1667 27.08.2021 02.09.2021
Ordin 1667 25.08.2021 02.09.2021
Ordin 1667 27.08.2021 02.09.2021
Ordin 647 30.06.2021 14.07.2021
Ordin 647 30.06.2021 14.07.2021
Ordin 647 30.06.2021 14.07.2021
Ordin 647 30.06.2021 14.07.2021
Ordin 1098 30.06.2021 14.07.2021
Ordin 1098 30.06.2021 14.07.2021
Ordin 1098 30.06.2021 14.07.2021
Ordin 1098 30.06.2021 14.07.2021
Ministerul Sănătăţii Nr. 564 din 4 mai 2021
Casa Naţională de Asigurări de Sănătate Nr. 499 din 4 mai 2021

ORDIN*)
pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor
comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare
medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie
medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale
corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată
prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

Publicat în: Baza de date "EUROLEX"

*) Notă:
Text realizat la G&G CONSULTING, Departamentul juridic (C.G.)
Cuprinde toate modificările aduse actului oficial publicate în M.Of., inclusiv cele prevăzute în:
O. Nr. 188/64/2022 Publicat în M.Of. Nr. 100 bis/01.02.2022
Articolele care au suferit modificări sunt marcate cu albastru în Cuprins.
Pentru a le vizualiza, selectaţi articolul şi daţi click pe butonul Istoric.

Văzând Referatul de aprobare nr. IM 531 din 4.05.2021 al Direcţiei generale de asistenţă medicală şi sănătate
publică din cadrul Ministerului Sănătăţii şi nr. DG 1.417 din 4.05.2021 al Casei Naţionale de Asigurări de
Sănătate,
 având în vedere dispoziţiile art. 291 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii,
republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
ţinând cont de prevederile art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând
denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără
contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi
denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor
naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
luând în considerare art. 4 alin. (5) pct. 11 din Legea nr. 134/2019 privind reorganizarea Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, precum şi pentru modificarea unor acte normative,
în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea
Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi al art. 17 alin. (5) din Statutul Casei
Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi
completările ulterioare,

ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin:

Art. 1 - Se aprobă protocoalele terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune
internaţionale, denumite în continuare DCI, şi protocoalele terapeutice privind prescrierea medicamentelor
aferente unor afecţiuni/grup de afecţiuni prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale
corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de
prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr.
720/2008, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, denumite în continuare protocoale
terapeutice, prevăzute în anexele nr. 1 şi 2, care fac parte integrantă din prezentul ordin.
Art. 2 - Se aprobă normele metodologice privind implementarea protocoalelor terapeutice prevăzute în anexa
nr. 3, care face parte integrantă din prezentul ordin.
Art. 3 - Protocoalele terapeutice se elaborează şi/sau se actualizează de comisiile de specialitate ale
Ministerului Sănătăţii, conform normelor metodologice prevăzute în anexa nr. 3, se analizează critic şi se
avizează de către Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România.
Art. 4 - (1) Protocoalele terapeutice constituie baza de prescriere şi monitorizare a tratamentului cu
medicamentele care se acordă asiguraţilor pe bază de prescripţie medicală eliberată de medicii care sunt în
relaţie contractuală cu casele de asigurări de sănătate.
(2) Respectarea schemelor terapeutice stabilite conform protocoalelor terapeutice prevăzute în anexele nr. 1
şi 2 este obligatorie pentru medicii aflaţi în relaţie contractuală cu casele de asigurări de sănătate.
Art. 5 - (1) Iniţierea şi continuarea tratamentului specific cu medicamentele prevăzute în anexele nr. 1 şi 2 de
către medicii aflaţi în relaţie contractuală cu casele de asigurări de sănătate se realizează cu respectarea
prevederilor fiecărui protocol terapeutic.
(2) Prin excepţie de la prevederile alin. (1), atât iniţierea, cât şi continuarea tratamentului cu medicamentele
prevăzute în protocoalele terapeutice, incluse în sublista B din Lista aprobată prin Hotărârea Guvernului nr.
720/2008, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, acordate persoanelor care se încadrează în
Programul pentru compensarea în procent de 90% a preţului de referinţă al medicamentelor, se realizează
exclusiv de către medicul de familie, cu respectarea art. 4 alin. (2).
(3) Pentru iniţierea tratamentului specific unei afecţiuni cu medicamentele care se eliberează prin farmaciile
comunitare, aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în protocoalele terapeutice, pentru care, la
momentul prescrierii, în lista preţurilor de referinţă aprobată prin ordin al preşedintelui Casei Naţionale de
Asigurări de Sănătate, respectiv în lista denumirilor comerciale şi a preţurilor de decontare ale medicamentelor
care se acordă bolnavilor în cadrul programelor naţionale de sănătate aprobată prin ordin al ministrului sănătăţii
şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate există atât produsul biologic de referinţă, cât şi
produsul/produsele biosimilar/biosimilare al/ale acestuia, se recomandă prescrierea unui produs biosimilar,
medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune pentru acesta atât din punct de vedere medical, cât şi al
contribuţiei personale din preţul medicamentelor.
(4) Pentru continuarea tratamentului specific unei afecţiuni cu medicamentele care se eliberează prin
farmaciile comunitare, aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în protocoalele terapeutice, pentru
care, la momentul prescrierii, în lista preţurilor de referinţă aprobată prin ordin al preşedintelui Casei Naţionale
de Asigurări de Sănătate, respectiv în lista denumirilor comerciale şi a preţurilor de decontare ale
medicamentelor care se acordă bolnavilor în cadrul programelor naţionale de sănătate aprobată prin ordin al
ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate există atât produsul original
biologic de referinţă, cât şi produsul/produsele biosimilar/biosimilare al/ale acestuia, se recomandă schimbarea
produsului original cu un biosimilar al acestuia, la pacienţii cronici, la care tratamentul a fost iniţiat cu produsul
biologic de referinţă, care au atins şi îşi menţin obiectivul terapeutic sub tratament, conform criteriilor
prevăzute în protocolul terapeutic specific; medicul va prezenta pacientului cea mai bună opţiune pentru acesta
atât din punct de vedere medical, cât şi al contribuţiei personale din preţul medicamentelor şi de comun acord
cu pacientul va efectua schimbarea numai după obţinerea consimţământului informat al acestuia.
(5) În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente biosimilare la pacienţii nou-diagnosticaţi, switch-ul
terapeutic pe un alt biosimilar al aceluiaşi DCI sau pe un alt DCI se va realiza cu respectarea criteriilor de
monitorizare prevăzute în protocolul terapeutic specific şi ale dispoziţiilor alin. (3), după caz.
(6) În cazul continuării tratamentului cu medicamente biosimilare, switch-ul terapeutic pe un alt biosimilar al
aceluiaşi DCI sau pe un alt DCI se va realiza cu respectarea criteriilor de monitorizare prevăzute în protocolul
terapeutic specific şi ale dispoziţiilor alin. (4), după caz.
Art. 6 - Prescrierea medicamentelor corespunzătoare denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista
aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, în baza
protocoalelor terapeutice, se realizează după cum urmează:
a) în conformitate cu prevederile contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul
sistemului de asigurări sociale de sănătate, aprobat prin hotărâre a Guvernului, şi ale normelor metodologice de
aplicare a contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări
sociale de sănătate, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări
de Sănătate, pentru denumirile comune internaţionale cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**), (**)1,
(**)1β şi (**)1Ω în sublistele A, B, C - secţiunile C1, C3 şi sublista D;
b) în conformitate cu prevederile hotărârii Guvernului pentru aprobarea programelor naţionale de sănătate şi
ale normelor tehnice de realizare a programelor naţionale de sănătate, aprobate prin ordin al ministrului
sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pentru denumirile comune internaţionale
cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**), (**)1 şi (**)1Ω în secţiunea C2 a sublistei C.
Art. 7 - Protocoalele terapeutice vor fi revizuite periodic.
Art. 8 - Anexele nr. 1 - 3 fac parte integrantă din prezentul ordin.
Art. 9 - Direcţiile de specialitate din cadrul Ministerului Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate,
autorităţile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate şi furnizorii de servicii medicale vor duce la
îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Art. 10 - La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al
preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor
terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista
cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii,
cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate,
aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi
531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările şi completările ulterioare.
Art. 11 - Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătăţii,
Ioana Mihăilă

Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate,

Adrian Gheorghe

Anexa Nr. 1

Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale

NR. Cod Protocol DENUMIRE

1 A001E ORLISTATUM
2 A002C PALONOSETRONUM
3 A004C ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
4 A005E PARICALCITOLUM
5 A006E CALCITRIOLUM
 6 A008E IMIGLUCERASUM
7 A010N COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ
8 A014E AGALSIDASUM BETA
9 A015E INSULINUM LISPRO
10 A016E INSULINUM ASPART
11 A017E INSULINUM LISPRO
12 A018E INSULINUM ASPART
13 A019E INSULINUM GLULIZINA
14 A020E PIOGLITAZONUM
15 A021E ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)
16 A022E SITAGLIPTINUM
17 A023E INSULINUM DETEMIR
18 A024E INSULINUM GLARGINE
19 A025E COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
20 A029E INSULINUM LISPRO
21 A030Q AGLUCOSIDASUM ALFA
22 A04AA55 COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)
23 A10AE06 INSULINUM DEGLUDEC
24 A10AE54 COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
25 A10BD07 COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)
26 A10BD08 COMBINAŢII (VILDAGLIPTINUM + METFORMINUM)
27 A10BD10 COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentraţia 2,5 mg/1000
mg
28 A10BD15 COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)
29 A10BD21 COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM) - concentraţia 5 mg/10
mg
30 A10BH02 VILDAGLIPTINUM
31 A10BH03 SAXAGLIPTINUM
32 A10BJ01 EXENATIDUM
33 A10BJ02 LIRAGLUTIDUM
34 A10BJ05 DULAGLUTIDUM
35 A10BJ06 SEMAGLUTIDUM
36 A10BK03 EMPAGLIFLOZINUM
37 A10BX09 DAPAGLIFLOZINUM
38 A10BX10 LIXISENATIDUM
39 A16AB03 AGALSIDASUM ALFA
40 A16AB09 IDURSULFASUM
41 A16AB10 VELAGLUCERASE ALFA
42 A16AB12 ELOSULFASE ALFA
43 A16AB15 VELMANAZA ALFA
44 A16AB17 CERLIPONASUM ALFA
45 A16AX03 NATRII PHENYLBUTYRATE
46 A16AX06 MIGLUSTATUM
47 A16AX07 PLERIXAFOR
48 A16AX07S SAPROPTERINUM
49 A16AX10 ELIGLUSTAT
50 A16AX14 MIGALASTATUM
51 B009I CLOPIDOGRELUM
52 B009N EPOETINUM BETA
53 B010N EPOETINUM ALFA
 54 B011N DARBEPOETINUM ALFA
55 B014I SULODEXIDUM
56 B015D EPTACOG ALFA ACTIVATUM
57 B016I DIOSMINUM
58 B01AC24 TICAGRELOR
59 B01AE07 DABIGATRANUM ETEXILATUM
60 B01AF01 RIVAROXABANUM
61 B01AF02 APIXABANUM
62 B01AX07 CAPLACIZUMABUM
63 B02BX04 ROMIPLOSTINUM
64 B02BX05 ELTROMBOPAG
65 B03XA03 EPOETINUM ZETA
66 B03XA03M METOXI-POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA
67 B06AC01 INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ
68 B06AC02 ICATIBANTUM
69 C002I ALPROSTADILUM
70 C003I IVABRADINUM
71 C004I ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI
72 C008N IRBESARTANUM
73 C02KX02 TAFAMIDIS
74 C07FX05 COMBINAŢII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM)
75 C09DX04 SACUBITRILUM/VALSARTANUM
76 C10AX14 ALIROCUMABUM
77 C10BA05 COMBINAŢII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)
78 C10BA06 COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)
79 C10BX13 COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)
80 CI01I BOSENTANUM
81 D002L ACITRETINUM
82 D11AH05 DUPILUMABUM
83 G001C CABERGOLINUM
84 G002N ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST
85 G003N FOLLITROPINUM ALFA
86 G004N GANIRELIXUM
87 G005N LEVONORGESTRELUM
88 G006N LUTROPINA ALFA
89 G007N TIBOLONUM
90 G008N FOLLITROPINUM BETA
91 G009N SOLIFENACINUM SUCCINAT
92 G010N TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM
93 H003N CINACALCET HIDROCLORID
94 H004E CETRORELIXUM
95 H006E SOMATROPINUM LA COPII ŞI ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE
96 H011Q SOMATROPINUM
97 H01AC03 MECASERMINUM
98 H01CB05 PASIREOTIDUM
99 H05AA02 TERIPARATIDUM
100 J001G IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE
INTRAVASCULARĂ
101 J002N RIBAVIRINUM
102 J003N PEGINTERFERONUM ALFA 2B
103 J004N PEGINTERFERONUM ALFA 2A
104 J005N LAMIVUDINUM
105 J006N INTERFERONUM ALFA 2B
106 J007N INTERFERONUM ALFA 2A
107 J008N ENTECAVIRUM
108 J009N ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM
109 J010D CASPOFUNGINUM
110 J012B VORICONAZOLUM
111 J01XB01 COLISTIMETAT DE SODIU
112 J02AC05 ISAVUCONAZOLUM
113 J05AP56 SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM
114 J05AX12 DOLUTEGRAVIRUM
115 J05AX18 LETERMOVIRUM (forma orală)
116 J06BA01 IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ
117 L001C ACIDUM CLODRONICUM
118 L001G MITOXANTRONUM
119 L002C ACIDUM IBANDRONICUM
120 L003C FULVESTRANTUM
121 L004C BEVACIZUMABUM
122 L005C ACIDUM PAMIDRONICUM
123 L006C ACIDUM ZOLEDRONICUM
124 L008C IMATINIBUM
125 L012C BORTEZOMIBUM
126 L014C RITUXIMABUM (original şi biosimilar)
127 L015D ANAGRELIDUM
128 L016C INTERFERON ALFA 2B
129 L01AA09 BENDAMUSTINUM
130 L01BB06 CLOFARABINUM
131 L01BB07 NELARABINUM
132 L01BC07 AZACITIDINUMUM
133 L01BC08 DECITABINUM
134 L01BC59 COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)
135 L01CD04 CABAZITAXELUM
136 L01CX01 TRABECTEDINUM
137 L01XC02 RITUXIMABUM
138 L01XC08 PANITUMUMABUM
139 L01XC10 OFATUMUMAB
140 L01XC11 IPILIMUMABUM
141 L01XC11-17 DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB
142 L01XC12 BRENTUXIMAB VEDOTIN
143 L01XC13 PERTUZUMABUM
144 L01XC14 TRASTUZUMABUM EMTANSINE
145 L01XC15 OBINUTUZUMABUM
146 L01XC16 DINUTUXIMABUM BETA
147 L01XC17 NIVOLUMABUM
148 L01XC18 PEMBROLIZUMABUM
149 L01XC19 BLINATUMOMABUM
150 L01XC21 RAMUCIRUMABUM
151 L01XC24 DARATUMUMABUM
152 L01XC26 INOTUZUMAB OZOGAMICIN
153 L01XC28 DURVALUMABUM
154 L01XC31 AVELUMABUM
155 L01XC32 ATEZOLIZUMAB
156 L01XE02 GEFITINIBUM
157 L01XE06 DASATINIBUM
158 L01XE07 LAPATINIBUM
159 L01XE08 NILOTINIBUM
160 L01XE10 EVEROLIMUS (VOTUBIA)
161 L01XE10A EVEROLIMUS (AFINITOR)
162 L01XE11 PAZOPANIBUM
163 L01XE12 VANDETANIBUM
164 L01XE13 AFATINIBUM
165 L01XE14 BOSUTINIBUM
166 L01XE15 VEMURAFENIBUM
167 L01XE16 CRIZOTINIBUM
168 L01XE17 AXITINIBUM
169 L01XE18 RUXOLITINIBUM
170 L01XE21 REGORAFENIBUM
171 L01XE23 DABRAFENIBUM
172 L01XE23-25 DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM
173 L01XE24 PONATINIBUM
174 L01XE26 CABOZANTINIBUM
175 L01XE27 IBRUTINIBUM
176 L01XE28 CERITINIBUM
177 L01XE33 PALBOCICLIBUM
178 L01XE35 OSIMERTINIB
179 L01XE36 ALECTINIB
180 L01XE39 MIDOSTAURINUM
181 L01XE42 RIBOCICLIBUM
182 L01XE50 ABEMACICLIBUM
183 L01XX19 IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)
184 L01XX24 PEGASPARGASUM
185 L01XX27 ARSENICUM TRIOXIDUM
186 L01XX42 PANOBINOSTATUM
187 L01XX44 AFLIBERCEPTUM
188 L01XX45 CARFILZOMIBUM
189 L01XX46 OLAPARIBUM
190 L01XX50 IXAZOMIB
191 L01XX52 VENETOCLAX
192 L01XX71 TISAGENLECLEUCEL
193 L020F BUPROPIONUM
194 L025C CYPROTERONUM
195 L026C TRASTUZUMABUM
196 L02BB04 ENZALUTAMIDUM
197 L02BX03 ABIRATERONUM
198 L031C ERLOTINIBUM
199 L032C PEGFILGRASTIMUM
200 L033C TRASTUZUMABUM
201 L037C CETUXIMABUM
202 L038C SORAFENIBUM
203 L039C LEUPRORELINUM
204 L040C GOSERELINUM
205 L042C SUNITINIBUM
206 L047C PEMETREXEDUM
207 L047E TRIPTORELINUM
208 L048C FLUDARABINUM
209 L04AA10 SIROLIMUS
210 L04AC11 SILTUXIMABUM
211 L04AX02 TALIDOMIDUM
212 L04AX04 LENALIDOMIDUM
213 L04AX06 POMALIDOMIDUM
214 L04AX08 DARVADSTROCEL
215 L050C INTERFERONUM ALFA 2A
216 M01AE52 COMBINAŢII (NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM)
217 M05BX04 DENOSUMAB (PROLIA)
218 M05BX05 BUROSUMABUM
219 M09AX03 ATALUREN
220 M09AX07 NUSINERSENUM
221 N001F MEMANTINUM
222 N0020F ATOMOXETINUM
223 N0021F METHYLFENIDATUM
224 N0026G ROTIGOTINUM
225 N002F MILNACIPRANUM
226 N003F OLANZAPINUM
227 N004F RISPERIDONUM
228 N005F QUETIAPINUM
229 N006F AMISULPRIDUM
230 N007F ARIPIPRAZOLUM
231 N008F CITALOPRAMUM
232 N009F ESCITALOPRAMUM
233 N010F TRAZODONUM
234 N011F TIANEPTINUM
235 N012F LAMOTRIGINUM
236 N013F VENLAFAXINUM
237 N014F DULOXETINUM
238 N015F FLUPENTIXOLUM
239 N016F CLOZAPINUM
240 N017F SERTINDOLUM
241 N018F ZIPRASIDONUM
242 N019F ZUCLOPENTHIXOLUM
243 N020G DONEPEZILUM
244 N021G RIVASTIGMINUM
245 N022G GALANTAMINUM
246 N024G RILUZOLUM
247 N026F HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ
248 N028F PALIPERIDONUM
 249 N032G PREGABALINUM
250 N03AX17 STIRIPENTOLUM
251 N03AX23 BRIVARACETAMUM
252 N06BX13 IDEBENONUM
253 N07XX12 PATISIRANUM
254 R001E ERDOSTEINUM
255 R03AC13 FORMOTEROLUM
256 R03AC18 INDACATEROLUM
257 R03AL04 COMBINAŢII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)
258 R03AL05 COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)
259 R03AL06 COMBINAŢII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)
260 R03BB06 GLICOPIRONIUM
261 R03DX05 OMALIZUMABUM
262 R03DX10 BENRALIZUMABUM
263 R07AX02 IVACAFTORUM
264 S01EE05 TAFLUPROSTUM
265 S01LA05 AFLIBERCEPTUM
266 V001D DEFEROXAMINUM
267 V002D DEFERASIROXUM
268 V003D SEVELAMER
269 V004N AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAŢII CU POLIPEPTIDE
270 A09AA02 PANCREATINUM (concentraţia 35.000 U FE)
271 B02BX06 EMICIZUMAB
272 A16AA04 MERCAPTAMINUM
273 N07XX07 FAMPRIDINE
274 B01AF03 EDOXABANUM
275 C10AX13 EVOLOCUMAB
276 L02BB05 APALUTAMIDUM
277 A11DA03 BENFOTIAMINUM
278 A11DBN1 COMBINAŢII
279 B02BD02 RURIOCTOCOG ALFA PEGOL
280 C09BB02 COMBINAŢII (ENALAPRILUM + LERCANIDIPINUM)
281 C09DB05 COMBINAŢII (IRBESARTANUM + AMLODIPINUM)
282 D11AH05-A DUPILUMABUM
283 H05AA03 PARATHYROID HORMONE
284 J06BB16 PALIVIZUMABUM
285 L01XC33 CEMIPLIMABUM
286 M09AX01 ACIDUM HIALURONICUM

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 1, cod (A001E): DCI ORLISTATUM

Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific şi alegerea schemei terapeutice

pentru pacienţii cu obezitate
Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriţie ce afectează copiii, adolescenţii şi adulţii, indiferent de
sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalenţă în continuă creştere, România
ocupând locul 3 printre ţările europene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale,
din care 312 milioane sunt obeze.
Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalenţa sa la toate categoriile de vârstă,
ci şi prin implicaţiile socio-economice şi mai ales prin comorbidităţile asociate care cresc riscul relativ al
mortalităţii la 1,5 - 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicaţiile cardiovasculare, cancerul.
 Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie şi
consumul de energie ale organismului.
În consecinţă, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar
reprezintă alături de creşterea activităţii fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.
Orlistatul acţionează prin inhibarea specifică şi de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel
absorbţia lipidelor cu cca 30%.
Datorită mecanismului de acţiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică
care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, ameţeli, anxietate,
depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) şi nici asupra sistemului
cardiovascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în
plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control
glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de
tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidenţa acestora
scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT
1. Categorii de pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Pacienţii cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar
dacă:
A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezenţa a cel puţin uneia din următoarele
comorbidităţi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic,
steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare
gonadică; medicaţia se va administra acestor pacienţi doar dacă nu au contraindicaţii de tratament cu orlistat.
B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidităţi asociate, dacă nu au contraindicaţiile tratamentului cu
orlistat.
C. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% şi/sau nu s-au
îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.
D. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale
sau hipotalamice tumorale.
E. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă
etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia
astmului bronşic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu
mai vechi de 8 săptămâni):
A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale:
a. Vârstă
b. Dovada includerii într-un program de învăţământ şi dovada nerealizării de venituri
c. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală, circumferinţa şoldului şi raportul talie/şold
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:
- etapelor şi ritmului de creştere în greutate;
- rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă şi activitate fizică sau
terapie medicamentoasă);
- antecedentelor fiziologice şi patologice;
- apariţiei şi evoluţiei comorbidităţilor asociate.
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului
pentru iniţierea tratamentului cu orlistat:
- Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienţii cu
diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită
virală la pacienţii cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;
- EKG, consult cardiologic;
- Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliţii lor la pacienţii cu HTA
controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron
plasmatic şi prolactină la bărbaţi;
 - Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL
PACIENŢILOR OBEZI
Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă, IMC, topografia ţesutului adipos şi prezenţa
complicaţiilor specifice obezităţii (metabolice, cardiovasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare)
documentate:
1. IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;
2. IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;
3. IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidităţi asociate;
4. Topografia abdominală a ţesutului adipos (raport talie/şold > 1 la bărbat şi 0,8 la femeie), topografie
asociată cu un risc crescut de complicaţii metabolice şi cardiovasculare;
5. Probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială (consult psihologic de specialitate).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU
ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul
terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.
Medicul curant este obligat să informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi
vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului
alimentar şi creşterea activităţii fizice.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale;
dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat poate fi omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile -
îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.
Pacientele cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor
anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA
PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de
un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile
antropometrice (greutate corporală, circumferinţă talie, circumferinţă şolduri, raport talie/şold), glicemia bazală,
testul oral de toleranţă la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienţii diabetici, colesterolul total, HDL-
colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările
hormonale şi ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea iniţială pentru includerea în
Programul terapeutic au fost modificate.
2. Criterii de eficacitate terapeutică:
Criterii de control terapeutic optim:
• Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.
• Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie
• Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi
la modificarea stilului de viaţă)
• Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
• Evoluţia complicaţiilor
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU
ORLISTAT A PACIENŢILOR CU OBEZITATE
1. Pacienţii care au contraindicaţie la tratamentul cu orlistat:
- afectare renală;
- afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);
- afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie);
- afectare pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).
- pacientele însărcinate sau care alăptează.
2. Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2
3. Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate
 4. Apariţia sarcinii în cursul tratamentului
5. Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare
6. Încheierea a 12 luni de tratament.
Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific şi alegerea schemei terapeutice
pentru pacienţii cu obezitate trataţi cu orlistatum, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani
Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient şi sigur la grupa de vârstă
cuprinsă între 12 şi 16 ani.
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în
plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control
glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de
tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidenţa acestora
scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT
1. Categorii de pacienţi - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:
A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unităţi peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unităţi peste
percentila 95 dar cu comorbidităţi semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă şi activitate fizică):
diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn,
complicaţii ortopedice.
B. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au
îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.
C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale
sau hipotalamice tumorale.
D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.
E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicaţie utilizată pentru controlul obezităţii.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă
etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia
astmului bronşic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.
H. Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în
prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu
mai vechi de 1 lună):
A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale:
a. Vârstă
b. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală
c. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) şi înscrierea acestuia pe nomogramele de creştere
d. Măsurarea tensiunii arteriale şi compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă
şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicaţiilor (susţinute prin documente anexate),
a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru
iniţierea tratamentului cu orlistat:
- Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau insulinemie à-jeun, profil lipidic,
transaminaze, uree, creatinină
- Explorarea unei eventuale disfuncţii endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic):
tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT
Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de:
A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;
B. Prezenţa comorbidităţilor sau a complicaţiilor:
1. diabet zaharat sau toleranţă inadecvată la glucoză sau rezistenţă la insulină (apreciate prin glicemia à-jeun,
testul de toleranţă la glucoză oral sau dozarea insulinemiei à-jeun - insulinemia bazală mai mare de 15
mIU/mL);
 2. coexistenţa dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl,
trigliceride serice > 200 mg/dl);
3. steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecţioasă negativi);
4. prezenţa hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);
5. existenţa apneei de somn;
6. probleme ortopedice;
7. probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială.
C. Dorinţa pacienţilor de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuşi şi de
aparţinători),
D. Eşecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim
5% după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică (punctul II.1.B).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN
TRATAMENT CU ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul
terapeutic cu Orlistat (Xenical).
Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în
prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutriţionişti, pediatri, endocrinologi).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi
vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă şi activitate fizică.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale;
dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat trebuie omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile -
îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.
Pacientele adolescente cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode
contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist
endocrinolog, diabetolog - nutriţionist sau pediatru, numiţi mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse
2. Criterii de eficacitate terapeutică:
Criterii de control terapeutic optim:
• Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.
• Revenirea la normal a parametrilor metabolici
• Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi
la modificarea stilului de viaţă)
• Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
• Evoluţia complicaţiilor
4. Procedura de avizare a terapiei:
La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu
doza de 360 mg/zi, în trei prize.
Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa
acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat
Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU
ORLISTAT A PACIENŢILOR - COPII CU OBEZITATE
- Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2
- Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate
- Apariţia sarcinii la adolescente
- Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare
- În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2, cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM

 I. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi vărsătură asociate
chimioterapiei înalt şi moderat emetogene
II. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL
• Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
• Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
• Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie)
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- vârsta: peste 18 ani
- tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu
antineoplazice/chimioterapice înalt şi moderat emetogene
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
- doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute
înainte de începerea chimioterapiei sau
- Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea
chimioterapiei.
- nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor
- studiile clinice au demonstrat siguranţa utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
- parametrii clinici:
• răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)
• control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)
• fără greaţă (conform Scala Likert)
- parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale
testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG.
- periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Reacţii adverse severe
- Comorbidităţi - nu este cazul
- Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă
emeza refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă
- Non-compliant - nu se aplică
VII. Reluare tratament (condiţii) - NA
VIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologică.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 3, cod (A004C): DCI ONDASETRONUM,

GRANISETRONUM

GREAŢA
Definiţie: senzaţia neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoţită de simptome autonome, ex: paloare,
transpiraţie rece, salivaţie, tahicardie, diaree.
VOMA
Definiţie: expulzarea forţată a conţinutului gastric prin gură.
1. Evaluaţi greaţa/vărsăturile - care sunt cele mai probabile cauze?
2. Trataţi potenţialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greaţa ex. constipaţie severă, durere severă,
infecţie, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.
3. Prescrieţi cel mai potrivit antiemetic - de primă linie pentru fiecare situaţie în parte.
4. Prescrieţi medicaţie regulat şi "la nevoie".
5. Dacă greaţa persistă/vărsăturile sunt frecvente - prescrieţi SC (pe fluturaş/seringă automată) sau PR.
6. Nu schimbaţi calea de administrare până când greaţa nu dispare.
7. Evaluaţi regulat răspunsul la antiemetic.
8. Optimizaţi doza de antiemetic. Dacă aveţi un beneficiu mic/nu aveţi beneficiu după 24 - 48 h, reevaluaţi
posibilele cauze ale senzaţiei de greaţă.
Aţi găsit cauza reală?
↓
Dacă NU - schimbaţi pe un antiemetic alternativ.
 ↓
Dacă DA - schimbaţi pe un antiemetic de linia a II-a.

NOTĂ: 1/3 dintre pacienţi au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorială).

CAUZA Medicament I alegere Medicament a II-a alegere

Medicamentos indusă (opioide,
antibiotice, anticonvulsivante,
digitalice, teofiline, estrogeni
etc.)
Chimioterapie
Radioterapie
Hipertensiune intracraniană
Dereglări metabolice
(hipercalcemie, uremie)
Staza gastrică
Ileus dinamic (ocluzie
funcţională)
Ocluzie gastrointestinală
Frică/Anxietate (Greaţă
anticipatorie)
Greaţă la mişcare
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau Levomepromazina 6,25 - 25
2,5 - 5 mg/24 h SA
Metoclopramid 10 - 20 mg tds.po/sc
Ondasetron 8 mg bd/tds./po
Granisetron 1 - 2 mg.po.sc/zi
Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd.
Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau
Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd
Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd
Ciclizina 50 mg.tds.sc
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau
2,5 - 5 mg/24 h SA
Metoclopramid
10 - 20 mg.tds.po/sc
Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc. - utilă în
ocluzii înalte
SAU
Haloperidol 3 - 5 mg./zi sc. - util în
ocluzii joase;
+/- Dexametazona 8 mg./zi sc.
Lorazepam 0,5 - 2 mg bd/tds po/sl
Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc, po
mg.po/sc seara
Metoclopramid
10 - 20 mg.tds.po/sc sau 30 - 60
mg/24 h SA.
Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd.
Levomepromazina 6,25 - 25
mg.po/sc seara
Levomepromazina 6,25 - 25 mg
po/sc seara
Domperidone 10 - 20 mg qds po/sl
(Motilium - tb 10 mg)
Levomepromazin 6,25 - 25 mg/24 h
SA +/- Dexametazona 8 mg./zi sc
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd
Levomepromazina 6,25 - 25
mg.po/sc seara
Emetostop = Meclozinum tb 30 mg -
1 tb înainte cu 1 h la nevoie se
repetă după 24 h

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4, cod (A005E): DCI PARICALCITOLUM

1. Indicaţii
Paricalcitolum este recomandat în:
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul
hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori faţă de limita superioară a valorilor normale
ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei şi/sau a carenţei/deficienţei de vitamină D [25(OH)D
serică > 30 ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].
2. BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent
peste 500 pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu
derivaţi activi neselectivi ai vitaminei D şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori
intestinali ai calciului, adecvarea dializei).
_____________
*) Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunşi în stadiul 5, care erau deja trataţi cu paricalcitolum din stadiile
anterioare.

3. Alegerea medicamentului pentru iniţierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influenţată de

calcemie, fosfatemie şi alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral şi osos:
 - la majoritatea pacienţilor care au indicaţie de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru
hiperparatiroidismul secundar, derivaţii neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opţiune, din cauza
costului mai redus;
- tratamentul poate fi iniţiat cu derivaţi selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendinţă la hipercalcemie şi
hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.
2. Tratament
Obiectivul tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei şi fosfatemiei (vezi mai sus).
Doze
Doza de iniţiere:
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
a. iPTH > 500 pg/mL: 2 μg/zi sau 4 μg x 3/săptămână;
b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 μg/zi sau 2 μg x 3/săptămână.
2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă):
a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână,
sau
b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în μg) x 3 pe săptămână.
Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500
pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei
hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei;
3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:
a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână,
sau
b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în μg) x 3/săptămână.
Ajustarea dozei:
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, la 2 - 4 săptămâni interval în faza de
iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric:
a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;
b. dacă scade cu < 30% - se creşte doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână;
c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe
doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval), astfel încât
doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;
d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe
temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi
reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creste din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este
indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval).
2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric:
a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;
b. dacă scade cu < 30% - se creşte doza cu 0,04 μg/kg la fiecare administrare până se obţine reducerea
iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16 μg x
3/săptămână;
c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,04 μg/kg la fiecare administrare;
d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL)
- se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul
creşterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu
paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată:
1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;
b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;
c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele de referinţă
normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).
2. în BCR stadiul 5 dializă când:
 a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200
pg/mL);
b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;
c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului (> 5,5 mg/dL);
d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicaţie cu aluminiu;
e. absenţa răspunsului terapeutic definită prin:
- persistenţa iPTH peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a
dozelor de paricalcitolum şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;
- apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie,
fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariţiei hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau
scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni).
Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează şi iPTH creşte din nou peste 7 x limita superioară a
valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu
50%.
Monitorizare
1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima
lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial;
b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;
2. în BCR stadiul 5 dializă:
a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima
lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial;
b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;
d. aluminemie - în cazul apariţiei semnelor de boală osoasă adinamică şi la pacienţii trataţi prelungit cu
săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfaţi semestrial.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5, cod (A006E): DCI CALCITRIOLUM

Indicaţii
Calcitriolum este indicat în:
1. BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca
terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita ţintă recomandată pentru stadiul Bolii
cronice de rinichi [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR5] după corectarea deficitului
nutriţional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică < 22 pg/mL], care
au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică.
2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric
> 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive,
care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică
şi nu au semne de intoxicaţie cu aluminiu (aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60 μg/L, dacă testul la
desferioxamină este negativ).
Tratament
Ţinta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai
sus).
Doze
Doza de iniţiere:
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125 - 0,25 μg/zi pe cale orală;
2. în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de hemodializă,
în funcţie de nivelul iPTH:
a. 1,5 - 4,5 μg/săptămână pentru iPTH 300 - 600 pg/mL;
b. 3 - 12 μg/săptămână pentru iPTH 600 - 1000 pg/mL;
 c. 9 - 21 μg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.
Ajustarea dozei:
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă este recomandată la 1 - 3 luni interval în funcţie de iPTH seric: se face la
1 - 3 luni, în funcţie de în funcţie de iPTH seric:
a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;
b. dacă iPTH scade cu < 30% - se creşte doza cu 25 - 30%;
c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25 - 30%;
d. dacă iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) -
se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita
superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2 - 4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric:
a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% - se menţine aceeaşi doză;
b. dacă iPTH scade cu < 30% - se creşte doza cu 0,5 - 1 μg/şedinţa de hemodializă, fără a depăşi doza de 4
μg la o administrare;
c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5 - 1 μg/şedinţa de hemodializă;
d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se
întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL,
terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată:
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă când:
a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%,
dacă iPTH este peste valorile ţintă);
b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste
valorile ţintă);
c. iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului).
Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată
pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele
recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).
2. în BCR stadiul 5 dializă când:
a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă
iPTH se menţine peste 300 pg/mL);
b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se
menţine peste 300 pg/mL);
c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea
iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în
doză redusă cu 50%;
d. aluminemia creşte este peste 60 μg/L;
e. nu este obţinut răspunsul terapeutic, situaţie definită drept persistenţa iPTH peste 500 - 800 pg/mL
(peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn
şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori
intestinali de fosfaţi) sau apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi
în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă:
a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în
prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;
b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;
2. în BCR stadiul 5 dializă:
a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în
faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi,
lunar;
b. fosfatemie - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale
terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;
 c. iPTH - lunar în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim al
iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreţinere, dacă doza de VDRAn şi
concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;
d. aluminemie - semestrial.
Prescriptori
Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 6, cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM

Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-
glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru
metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din
organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize
osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1. tip 1;
2. tip 2 (formă acută neuronopată);
3. tip 3 (formă cronică neuronopată).
Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi
grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi
simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul
3).
Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
- valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)
- prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β
glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.
Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituţie enzimatică (TSE) şi cel de reducere a
substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituţie enzimatică.
A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT
Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituţie enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienţii cu
diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.
Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:
I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienţii sub 18 ani - prezenţa a cel
puţin unuia dintre următoarele criterii:
1. Retard de creştere
2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic
3. Citopenie severă:
a. Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher)
b. Trombocite < 60.000/mmc sau
c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie
4. Boală osoasă: a) simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice; b)
modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroză avasculară;
c) scăderea densităţii minerale osoase: osteopenie, osteoporoză
5. Agravare progresivă cel puţin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii:
organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferinţe
nu ating valorile menţionate mai sus)
6. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de
boală
II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia
dintre următoarele criterii:
1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte
2. Citopenie severă:
a. Hb < 9 g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)
b. Trombocite < 60.000/mmc sau
c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie
 3. Boală osoasă activă definită prin:
a) episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase;
b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza
avasculară;
c) scăderea densităţii minerale osoase: osteopenie, osteoporoză
4. Agravare progresivă cel puţin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii:
organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferinţe
nu ating valorile menţionate mai sus)
III. Pacienţii cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care
nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 UI/kilocorp la fiecare 2
săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENŢILOR CU BOALĂ
GAUCHER
Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei
în doză de 30 - 60 U/kgcorp, în funcţie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60 - 80 U/kgcorp pentru
tipul 3 de boală Gaucher.
Tratamentul de substituţie enzimatică este necesar toată viaţa.
C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER
În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*):
1. Anemia*):
- hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la:
• 11 g/dl (la femei şi copii);
• > 12 g/dl (la bărbaţi)
2. Trombocitopenia*):
- fără sindrom hemoragipar spontan;
- trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
• de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);
• la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)
3. Hepatomegalia*)
- obţinerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N1)
- reducerea volumului hepatic cu:
• 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)
• 30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*)
- obţinerea unui volum splenic ≤ 2 - 8 x N2)
- reducerea volumului splenic cu:
• 30 - 50% (după primul an de TSE)
• 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*)
- absente după 1 - 2 ani de tratament
6. Crize osoase*)
- absente
7. Ameliorare netă a calităţii vieţii
8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de creştere
- pubertate normală
Recomandări pentru evaluarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 1:
- la stabilirea diagnosticului ....................... tabel I
- în cursul monitorizării ............................. tabel II
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 3 tabel III
_____________
*) International Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014
1
) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100
2
) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100

D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT:

1. Lipsă de complianţă la tratament;
 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepţionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5%
dintre pacienţi), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional); în acest caz, se indică
evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului (TRS).
Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I

Tabelul I
Evaluare la stabilirea diagnosticului

Ex. Bioumorale Evaluarea Evaluarea bolii Ex. Cardio- Calitatea Vieţii

organomegaliei**) osoase Pulmonare
- Hemoleucograma: 1. Volumul splinei 1. IRM***) 1. ECG SF-36 Health Survey
Hemoglobina (IRM/CT (secţiuni coronale; 2. Rgr. toracic (Raportarea pacientului
Nr. Trombocite volumetric) T1 şi T2) a 3. - nivel de sănătate la
Leucocite 2. Volumul întregului femur Ecocardiografie nivel funcţional şi stare
- Markeri Biochimici*) hepatic (IRM/CT (bilateral) (Gradientul la de bine)
Chitotriozidaza (sau: lyso volumetric) 2. Rgr. nivel de Somatometrie
GL-1; CCL18; etc.1)) - femur (AP- tricuspida- - talia (cm)/STS
ACE bilateral) PSDV-) pentru - greutatea (kg)/IMC
Fosfataza acidă tartrat - coloana vertebrală pacienţi cu vârsta
rezistentă (LL) mai mare de 18
- Analiza mutaţiilor - pumn şi mână ani.
- Teste hepatice pentru vârsta osoasă
AST/ALT (pentru pacienţi cu
bilirubina (directă şi vârsta de sau sub 14
indirectă) ani)
gamma GT 3. DEXA (de
colinesteraza coloana lombară şi
timp de protrombină de col femural
proteine totale bilateral)
albumina
- Evaluări metabolice:
Colesterol (T, HDL,
LDL)
Glicemie; HbA1C
Calciu; Fosfor; Fosfataza
alcalină;
Sideremia; feritina
- Evaluări imunologice:
Imunoglobuline cantitativ
- Teste opţionale: capacitate
totală de legare a Fe
Vit B12
1
) markeri sensibili ai activităţii bolii
*) unul dintre cele trei teste
**) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare
pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
***) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte
osoase; necroza avasculară; leziuni litice.

Tabelul II
Evaluare în cursul monitorizării

Pacienţi fără terapie de Pacienţi cu terapie de substituţie

substituţie enzimatică enzimatică
La fiecare La fiecare 12 - La fiecare 6 La fiecare 12 - 24
12 luni 24 luni luni luni
Hemoleucograma
Hb X X X
Nr. trombocite X X X
Markeri biochimici X X (oricare din
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.1) teste)
ACE
Fosfataza acidă tartrat rezistentă
Evaluarea organomegaliei*)
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X X
Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric) X X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM**) (secţiuni coronale; T1 şi T2) a X X
întregului femur (bilateral)
2. Rgr.: - femur (AP-bilateral) X X
- coloană vertebrală (LL) X X
- pumn şi mână (pentru pacienţi cu vârsta egală X X
sau sub 18 ani)
3. DEXA (de coloană lombară şi de col femural) X X
5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X
Teste bio-umorale***) X X
Calitatea vieţii X X
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcţional X X
şi stare de bine)
Somatometrie X X
1
) markeri sensibili ai activităţii bolii
*) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare
pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
**) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase;
necroză avasculară; leziuni litice.
***) A se vedea în tabelul I

Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III

Tabelul III

Toţi Pacienţi FĂRĂ terapie Pacienţi CU terapie

pacienţii enzimatică enzimatică
La debut La fiecare La fiecare 12 La fiecare La fiecare 12 luni
6 luni luni 6 luni
Antecedente personale neurologice
Semne şi simptome neurologice:
Examenul Nervilor Cranieni
Mişcări oculare rapide (sacade orizontale)
Nistagmus X X X
Strabism convergent X X X
Urmărirea lentă a unui obiect X X X
Vorbirea
Disartrie X X X
Alimentaţie
Tulb. de masticaţie X X X
Tulb. de deglutiţie X X X
Stridor X X X
Postura capului
Retroflexie X X X
Evaluare motorie
Mioclonii X X X
motricitate fină
Prehensiune Index-Mediu (vârsta sub 2 ani) X X X
Atingeri rapide fine X X X
Motricitate
Slăbiciune musculară X X X
Spasticitate X X X
Tremor în repaos şi la întindere X X X
Manif. extrapiramidale X X X
Ataxie X X X
Reflexe X X X
Convulsii
Tip, Frecvenţă, Medicaţie X X X
Teste Neurologice
EEG X X X
Audiogramă X X X
Potenţiale auditive evocate X X X

Prescriptori: iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea

gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică şi pediatrie

NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al
pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii şi în
Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7, cod (A010N): DCI COMPLEX DE HIDROXID FER
(III) SUCROZĂ

Indicaţii
Tratamentul deficitului absolut (feritină serică < 100 ng/mL) sau funcţional de fier (feritină serică > 100
ng/mL şi saturarea transferinei < 20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienţi cu boală cronică de
rinichi (eRFG < 30 mL/min), trataţi sau nu cu agenţi stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost excluse alte
cauze ale anemiei.
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a
transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 şi 5 nedializaţi, dializaţi peritoneal sau transplantaţi, cu deficit relativ sau
absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului
funcţional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se iniţiază administrarea intravenoasă, cu
complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în
total).
2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier:
a. Doza iniţială este de 100 - 200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5 -
10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale şedinţei HD.
b. Doza de întreţinere este în funcţie de valorile hemoglobinei şi ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de
saturare a transferinei:
- Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă,
se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;
- Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare,
se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;
- Dacă hemoglobina se menţine sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu
doza de 100 mg la 2 săptămâni şi se începe administrarea de agenţi stimulatori ai eritropoiezei.
 - Dacă feritina serică creşte peste 500 micrograme/L şi indice de saturare a transferinei peste 50%,
tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne
ale deficitului funcţional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârşitul acestui interval,
trebuie reevaluaţi parametrii metabolismului fierului.
- Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L şi indicele de saturare a transferinei sub 50%,
administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza iniţială.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi apoi lunar, pe
toată durata tratamentului.
2. Indicele de saturare a transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de
întreţinere şi apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este
inclus în serviciul de dializă

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8, cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA

I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică

1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
- Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 -
5);
- Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;
- Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale
ischemice;
- Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;
- ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij
- Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;
- Cutanate: angiokeratoame;
- Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retiniene;
- Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
- subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite.
- subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie
la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de
boală Fabry.
3. Indicaţiile terapiei de substituţie enzimatică în boala Fabry (anexa 1):
- bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;
- băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10 - 13 ani;
- subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări
semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.
_____________
*) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul
convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp,
afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în
antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.

4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea

complicaţiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2).
II. Stabilirea schemei de tratament prin substituţie enzimatică la pacienţii cu BOALĂ FABRY
Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă
la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele
perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum beta/oră.
Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.
 Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o
dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opţiunea
medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum
alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu saperon
farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de
0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie
terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul
pentru acest medicament.
Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu Agalsidaza alfa
(utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutaţi
pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică
este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din
protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinţă medicului sau pacientului pentru terapie
orala.
III. Criterii de excludere din tratamentul de substituţie enzimatică (anexa 1, anexa 2)
1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică
2. Reacţii adverse severe la medicament
IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI
PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării,

Recomandări
Generală Date demografice iniţial
Activitatea enzimatică iniţial
Genotip iniţial
Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) iniţial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore său raport Iniţial, la fiecare 6 luni*)
proteinurie/creatininurie din probă random
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară Tensiunea arterială Iniţial, la fiecare 6 luni*)
ECG, echocardiografie Iniţial, la fiecare 24 luni la
pacienţi < 35 ani, la fiecare 12 luni la
pacienţi > 35 ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Iniţial, la fiecare 6 luni*)
(da/nu)
Neurologică Respiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) Iniţial, la fiecare 6 luni
Toleranţa la căldură/frig Iniţial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament Iniţial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*)
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Audiograma Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*)
Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) Iniţial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
 Fumat (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Spirometrie iniţial, anual dacă este anormală, dacă
este normală la fiecare 24 - 36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale
biomicroscopic vaselor retiniene
Alte teste de Profil lipidic iniţial, anual
laborator Profil trombofilie (proteină C, proteina S, iniţial, dacă este accesibil
antitrombina III, etc.)
Teste de laborator GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni
specializate agalsidasum beta de la iniţierea tratamentului pentru
ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea Chestionar "Inventar sumar al durerii" Iniţial, la fiecare 6 luni*)
vieţii Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale Monitorizare continuă
terapiei
Notă
*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare.

V. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu BOALĂ FABRY ce nu beneficiază de tratament de

substituţie enzimatică se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate
anuală.
VI. Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII
FABRY

Domeniu de Manifestări Tratament adjuvant şi profilactic

patologie
Renală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptorilor de
angiotensină;
Uremie Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry
exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru
combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului;
Statine;
Hiperlipidemie Cardiostimulare permanentă;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie PTCA sau by-pass aortocoronarian;
sau tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative Transplant cardiac;
Insuficienţă cardiacă severă
Neurologică Crize dureroase şi acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă
crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35 ani;
vasculocerebrale Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după
accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic
tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.
Depresie, anxietate, abuz de Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
medicamente
ORL Vertij Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie Protezare auditivă;
Surditate Implant cohlear;
Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracţionate; metoclopramid
 VII. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie.

Anexa Nr. 1
REFERAT DE JUSTIFICARE

În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry

- BOALA FABRY -

FO nr. Aflat în evidenţă din .....

Număr dosar/
Pacient
Nume ................................................ Prenume ............................................
Data naşterii ....................................... CNP .................................................
Adresa ..........................................................................................................
Telefon .......................
Casa de Asigurări de Sănătate .......................................................................
Medic curant
Nume ...................................... Prenume ......................................... CNP ....................................
Parafa şi semnătura ...................
Specialitatea .............................
Unitatea sanitară .......................
1. Solicitare:
Iniţială: Da Nu
În continuare: Da Nu
Doza de agalzidază beta recomandată ..........................
2. Date clinice
Talia ................. (cm)
Greutatea ............. (Kg)
Data debutului clinic .................
Data confirmării diagnosticului .......
Metoda de diagnostic utilizată:
- determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ............./(valori de referinţă ale
laboratorului ...........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
- Analiza ADN: mutaţia identificată ..............
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3. Evaluarea renală
Data ............................
Creatinina serică ..........
Uree serică .................
Proteinurie .................
Creatininurie ...............
Clearance creatininic .......
Dializă Da Nu
Transplant renal Da Nu
4. Evaluarea cardiovasculară
Data .......................
Tensiunea arterială ........
Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Insuficienţă cardiacă congestivă Da Nu
Electrocardiogramă Da Nu
 Ecocardiografie Da Nu
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu
5. Evaluarea neurologică
Data .......................
Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ..........
Toleranţa la căldură/frig ..............
Durere cronică/acută ..................
Tratament antialgic ....................
Depresie Da Nu
Accident vascular cerebral Da Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
Examinare imagistică cerebrală Da Nu
6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu
7. Evaluare gastroenterologică
Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu
8. Evaluare dermatologică
Data .......................
Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)
9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse Da Nu
Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu
Spirometrie Da Nu
10. Evaluare oftalmologiei
Data .......................
Acuitate vizuală Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic Da Nu
11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)
Data completării ..................
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) .........................
13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ..........................
...................................................................................................................................................................
14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la
pacientul respectiv
.....................................................................................................................................................................
15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Agalzidază beta
Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni
Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni
Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ............... pentru perioada recomandată.
16. Alte observaţii referitoare la tratament
.....................................................................................................................................................................
Semnătura şi parafa medicului curant

Anexa Nr. 2
 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul ......................................................, CNP ................................, domiciliat în

.................................................................., telefon ............... suferind de boala Fabry cu care am fost
diagnosticat din data de ...................., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile
posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea
simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu
agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi
măsurile adjuvante şi profilactice.
Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot
parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum şi cu condiţionările aferente menţionate
mai sus.

Nume prenume pacient, Semnătura,

Nume prenume medic curant, Semnătura,

Data ...................................................

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9, cod (A015E): DCI INSULINUM LISPRO

I. Definiţie
Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5
mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unităţi insulină lispro (echivalent)
la 6,9 mg).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro
Adulţi, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
III. Doze şi mod de administrare:
1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile
pacientului.
2. Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin
pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în
continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.
Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât
aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai
mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o
injecţie de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al
acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor
preparatelor de insulină, durata de acţiune a Insulinei lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul
sanguin, temperatura şi activitatea fizică.
3. Insulina lispro poate să fie administrată şi intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul
cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate
deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară,
de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului
administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Hipoglicemia.
 VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.
O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie
se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie
făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi
simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi
sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general,
cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu
necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10, cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART

I. Definiţie
Insulina aspart este un analog de insulină cu acţiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obţinută prin
tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart
bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart şi insulina aspart cu acţiune rapidă-insulină aspart
cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul
cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată şi în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind
tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.
III. Doze şi mod de administrare:
Doza de insulina aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile
pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau
prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi
copii este de 0,5 - 1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi
asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un
debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid,
insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina
aspart poate fi administrat imediat după masă.
Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau
gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când
se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare.
Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3 - 5 ore. Insulina
aspart cu acţiune rapidă are un debut al acţiunii cu 5 minute mai devreme şi durata până la rata maximă de
perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparaţie cu insulina aspart.
Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin,
temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui
abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării,
debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în perfuzie
continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină.
PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de
specialitate.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate
deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară,
de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului
administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.
O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie
se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie
făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară
creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit.
Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau
luni de tratament.
Insulina aspart şi aspart cu acţiune rapidă poate fi utilizată la adolescenţi şi copii de la vârsta de 1 an. Nu
există experienţă clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acţiune rapidă la copii cu vârsta sub 2 ani.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi
sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general,
cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu
necesarul de insulină.
Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai
multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni,
pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi."

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11, cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO

I. Definiţie
Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei
insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de
protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN
recombinant produsă pe E.coli)
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru
menţinerea homeostaziei glucozei.
III. Doze şi mod de administrare:
1. Doza de Insulina lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile
pacientului.
2. Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acţiune. Insulina lispro
trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.
3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea
locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o
dată pe lună.
4. Insulina lispro are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH)
pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulina
lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate
deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară,
de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului
administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Hipoglicemia
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.
O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie
se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie
făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se
aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi
sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general,
cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu
necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12, cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART

I. Definiţie
Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi
protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/insulină
aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi.
Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat
II. Criterii de includere
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar
tratamentul cu insulină.
III. Doze şi mod de administrare:
1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2
sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când
acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când
Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în
general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.
2. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0
Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină
aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.
3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi
trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30
se poate administra la scurt timp după masă.
4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal.
Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate
prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de
doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se
administrează niciodată intravenos.
5. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.
 6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani
în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice
sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate
deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară,
de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului
administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi
cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina
umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei
până la 6 ore după injectare.
În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a
aportului alimentar.
Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii
cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în
vedere debutul rapid al acţiunii.
Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face
necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară
modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se
poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.
Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu
există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor
care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma
premixată 30.
Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare
clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus
ponderal şi edeme.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal
dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină,
hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină
este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară
o atenţie specială.
Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de
injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul
tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13, cod (A019E): DCI INSULINUM GLULIZINA

Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acţiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului
recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent
cu 3,49 mg)
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina
Adulţii şi copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
II. Doze şi mod de administrare
1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.
 2. Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune
intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.
3. Insulina glulizin trebuie administrată cu puţin timp (0 - 15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau
imediat după masă.
4. Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în
perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid),
locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv,
debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea
subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de
injectare.
Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către
personalul medical
III. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu
scopul de a evita atât hiperglicemia cât şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de
activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice
cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.
IV. Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Hipoglicemie
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
• Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O
consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se
manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un
nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.
• Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne
şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
• Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.
VI. Reacţii adverse
• Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză
şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în
general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare
comparativ cu necesarul de insulină.
• Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai
multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni,
pe parcursul tratamentului.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet sau medici desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14, cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUM

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

1. În monoterapie:
- la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este
contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost
aplicate şi respectate de cel puţin 3 luni.
Insulinorezistenţă importantă este sugerată de:
- indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp
- circumferinţa abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei
- alte elemente ale sindromului metabolic.
2. În terapie orală dublă, în asociere cu:
- metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor
de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c
>/= 7%)
 - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul
este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi
administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni.
(valoarea HbA1c >/= 7%).
3. În terapie orală triplă
- la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a
indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de
sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.
4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulină, la pacienţii cu DZ tip 2 şi
insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este
>/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze
adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.
II. Doze
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creşte la
45 mg/zi.
În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu
pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţă cât mai bun.
4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile
reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
IV. Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)
- insuficienţă hepatică
- cetoacidoză diabetică
- neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară
- hematurie macroscopică neinvestigată
- boala cardiacă ischemică.
V. Precauţii
- Retenţia hidrică şi insuficienţă cardiacă.
- Monitorizarea funcţiei hepatice.
- Tulburări oculare.
- Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.
- Anemia.
- Hipoglicemia.
- Tulburări osoase.
- Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienţii dializaţi.
- Comprimatele de pioglitazonă conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-
LIPOICUM)

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.
II. Doze şi mod de administrare
La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid
alfa-lipoic pe zi.
Modul şi durata de administrare
Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic
interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi
absorbţia).
Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra
fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.
III. Contraindicaţii
Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la
oricare dintre excipienţii produsului.
IV. Atenţionări şi precauţii speciale
La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă
clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării
acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să
utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în
laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.
Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic poate diminua efectul
cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea,
se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate,
poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia
hipoglicemiilor.
În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul
etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.
V. Reacţii adverse
Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin
acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi
exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă
în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să
apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea
intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri
izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.
VI. Prescriptori
Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau
medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate
face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16, cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM

I. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

- sub formă de monoterapie la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care
metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei;
- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin,
când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat;
- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o
sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu
realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau
intoleranţei;
 - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o
sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează
un control glicemic adecvat;
- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARγ când dieta şi exerciţiul fizic plus
agoniştii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat;
- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără
metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat;
II. Doze şi mod de administrare
Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARy, iar
sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o
sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua
riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după
ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.
III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul
cetoacidozei diabetice.
2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au
administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca
determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost
similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4
(sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3. Pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată ([ClCr]
> 30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza
de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.
4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută.
Pacienţii trebuiesc informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă,
persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără
tratament de susţinere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul şi alte medicamente potenţial suspecte,
trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se
recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
6. Copii şi adolescenţi: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandaţi la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani
datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.
7. Sarcina şi alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP-4 la femeile gravide şi în
cursul alăptării.
VI. Efecte adverse:
- cefalee;
- susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine
va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17, cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR
 I. Definiţie
Insulina detemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluţie
conţine insulină detemir 100 unităţi (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces
cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul
cu insulină.
III. Doze şi mod de administrare:
1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinaţie cu o insulină bolus.
De asemenea poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale şi/sau agonişti de receptor GLP-
1. În situaţiile în care insulina detemir este administrată în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale sau
este adăugată la agonişti de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.
2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată
o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată
individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară
poate fi administrată seara sau înainte de culcare. Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie
administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie
de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.
3. Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braţ, regiunea deltoidiană sau în
regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice
pentru a evita lipodistrofia. Durata de acţiune variază în funcţie de doză, locul de injectare, fluxul sanguin,
temperatură şi nivelul activităţii fizice
4. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita
ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei
este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta.
5. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării
antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).
6. Insulina detemir poate fi administrată la pacienţii vârstnici, cu vârsta > 65 de ani.
Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică,
monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesităţile
individuale
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate
deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară,
de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului
administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienţi
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe.
Trebuie evitată administrarea intramusculară.
2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al
ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de
exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat
comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Insulinei detemir
trebuie evitată.
3. Sarcina şi alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar
trebuie evaluat orice potenţial beneficiu comparativ cu posibilitatea creşterii riscului unui rezultat nedorit al
sarcinii. Datele de siguranţă colectate după punerea pe piaţă a produsului nu au arătat reacţii adverse generate
de insulina detemir asupra sarcinii şi nici malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale
insulinei detemir pentru nou-născuţi/copii alăptaţi deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în
aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a
dietei.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză
şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară
dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în
timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la
locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva
zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18, cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE

I. Definiţie
Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-
ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ
sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin
Insulina glargin 100 unităţi/ml este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu
diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi
copii începând cu vârsta de 6 ani.
III. Doze şi mod de administrare
1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.
Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip
2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale.
2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist
diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-
biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.
3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii
deltoidiene sau a coapsei.
4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta.
5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este
dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate
determina hipoglicemie severă.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate
deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară,
de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului
administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă.
Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind
utilizarea sa în cursul sarcinii şi alăptării.
Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de
vedere clinic.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi
simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
VII. Reacţii adverse
 Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă
doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de
profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.
Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai
multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile
până la câteva săptămâni.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19, cod (A025E): DCI COMBINAŢII
(PIOGLITAZONUM + METFORMIN)

Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de
metformină 850 mg.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinaţia este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor
supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de
metformină administrată pe cale orală.
II. Doze şi mod de administrare
1. Doza obişnuită de Combinaţie este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină
(această doză se obţine cu un comprimat de Combinaţie 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte
ca pacientului să i se administreze Combinaţia trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de
pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua
în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinaţie.
2. Administrarea de Combinaţie în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele
gastrointestinale asociate cu metformină.
III. Contraindicaţii
Combinaţia este contraindicată la pacienţii cu:
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
- Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)
- Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau
respiratorie, infarct miocardic recent, şoc
- Insuficienţă hepatică
- Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism
- Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică
- Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)
- Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:
- Deshidratare
- Infecţie severă
- Şoc
- Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod
- Alăptare
IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţă cât mai bun.
 V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
1. Acidoza lactică
2. Funcţia renală
3. Intervenţia chirurgicală
4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod
5. Retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă
6. Monitorizarea funcţiei hepatice
7. Creşterea în greutate
8. Hipoglicemia
9. Tulburările oculare
10. Ovarele polichistice
11. Altele
12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în
cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.
13. Combinaţia nu trebuie utilizată în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc
metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De
aceea, combinaţia nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.
VI. Reacţii adverse
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaţia comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat
bioechivalenţa Combinaţiei, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice
(anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate)
tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare
(hematurie)
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20, cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO

I. Definiţie
Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro
25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină
lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro
50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină
lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate
Insulina lispro formele premixate 25 şi 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care
necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în
considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.
III. Doze şi mod de administrare
1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile
pacientului.
2. Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare
subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime.
Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 să poată fi administrate foarte
aproape de momentul mesei. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulinei lispro
formă premixată 25 sau 50, este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea
fizică.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o
monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a
sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea,
ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al
pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la
hipo- sau hiperglicemie.
Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Hipoglicemia
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.
O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie
se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie
făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul
în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi
simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi
sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie
adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFA

I. Definiţie
Boala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a
metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, α-glucozidaza, care
determină acumulare consecutivă de glicogen în toate ţesuturile indivizilor afectaţi. A fost descrisă în urmă cu
50 ani.
Frecvenţa este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000.
II. Forme clinice
Boala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin
vârsta de debut, implicarea altor organe şi severitatea evoluţiei.
Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată
prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluţie infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficienţă
cardio-respiratorie.
Boala Pompe poate debuta şi după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescenţă (forma juvenilă)
sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a şasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în
mod esenţial, musculatura scheletică, de obicei fără suferinţă cardiacă. Evoluţia este, în general, lent progresivă
(mai rapidă la cei cu debut la vârstă mai mică), conducând la invaliditate şi - prin afectare musculară proximală
- la insuficienţă respiratorie.
Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma
generalizată şi este mai redusă şi limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.
Criteriile diagnostice sunt nespecifice şi specifice.
• Criteriile nespecifice:
- clinic:
o pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie
(raportate la: 96%; 95%; 82% şi respectiv 62% dintre pacienţi), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani;
o pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la:
100%; 6%; 29% şi respectiv 8% dintre pacienţi, cu debut între 1 - 15 ani;
 o pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia şi macroglosia (raportate la: 100%; 4% şi respectiv 4%
dintre pacienţi), cu debut după vârsta de 15 ani.
- EMG: traseu de tip miogen;
- Ecocardiografie; EKG;
- ecografie hepatică (volum hepatic);
- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibil);
- enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;
- biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen.
• Criterii specifice
- enzimatic: dozarea α-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaşti, ţesut muscular). Valoarea acesteia la
pacienţii cu formă infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea
martorilor;
- molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei α-glucozidazei (localizată pe 17 q; 20
exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic.
III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituţie enzimatică cu
aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).
Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval.
IV. Criteriul de includere în tratament:
- pacienţi simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în
ţara noastră, se stabileşte prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate.
V. Monitorizarea tratamentului
- examen fizic;
- enzime musculare;
- ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică;
- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora);
- chestionare de autoevaluare a calităţii vieţii (la vârsta la care este posibil sau prin informaţii furnizate de
părinţi).
VI. Criterii de excludere din tratament
- efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau
angioedem (excepţional semnalat);
- lipsa de complianţă la tratament.
VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă, Neurologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22, cod (A04AA55): COMBINAŢII (NETUPITANTUM +
PALONOSETRONUM)

I. Indicaţie terapeutică:
- prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu
efect emetogen accentuat ce conţine cisplatină
II. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL
• Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
• Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
• Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - vârsta: peste 18 ani
- tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu
antineoplazice/chimioterapice înalt şi emetogene
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) - doza: Trebuie să se
administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de
chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci
când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
- parametrii clinici:
• răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)
• control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)
• fără greaţă (conform Scala Likert)
 - parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale
testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG
- periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Reacţii adverse severe - nu este cazul
- Comorbidităţi - nu este cazul
- Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă
emeză refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă
VII. Reluare tratament (condiţii) - NA
VIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologică.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23, cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC

I. Indicaţii
Tratamentul diabetului zaharat la adulţi
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
Pacienţi adulţi, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină
III. Doze şi mod de administrare
Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei,
de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este
exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de
insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.
La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu
medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.
La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a acoperi
necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale
pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate
în condiţii de repaus alimentar.
Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi
schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
• Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi per injecţie, în trepte
de 1 unitate.
Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.
Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite
flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de
minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată
acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice.
Iniţierea tratamentului.
• La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10
unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei.
• La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina
prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.
• Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a
glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a
momentului administrării insulinelor cu acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune asociate sau altor
tratamente antidiabetice concomitente.
a. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim
bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la
unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.
Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de
ajustări individuale de doză la:
- schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba
- schimbarea insulinei glargin (300 unităţi/ml) cu Tresiba
b. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
 Pentru pacienţii cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare
de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări
individuale subsecvente ale dozei în funcţie de răspunsul glicemic.
Combinaţii terapeutice
Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.
În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu
20% pentru a micşora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea
glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale Insuficienţă renală şi
hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei
trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale.
Mod de administrare
Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de
injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul
lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100
unităţi/ml eliberează 1 - 80 unităţi în trepte de câte o unitate.
• Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.
• Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia.
• Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de
zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru
preparate injectabile).
VI. Precauţii, atenţionări
Precauţii speciale pentru utilizare.
a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă
hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.
Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot
prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la
acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot
să dispară.
b. Creşterea/Scăderea necesarului de insulină.
Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al
pacientului.
Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot
necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia
recuperarea după hipoglicemie.
c. Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune
rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită administrarea de
insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în
special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele
simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă,
vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros
de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la
cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină.
Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală
şi poate duce la necesitatea schimbării dozei.
d. Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de
insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu
factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea
pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie
oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.
 e. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului
glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen
lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
f. Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul
stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca
pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară
întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea
dispozitivului de administrare a insulinei.
g. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti-insulină. În
rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta
tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.
Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei. Următoarele
medicamente pot reduce necesarul de insulină:
- Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO),
beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi
sulfonamide.
Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină:
- Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi
danazol.
Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească,
fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a
glicemiei.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea.
a. Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la gravide.
Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec şi insulina
umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei şi
monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă,
necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru.
După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină.
b. Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în perioada de alăptare.
Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte
metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.
c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere la
animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Acest medicament nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate
ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de
importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de
vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de
intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe,
recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.
Reacţii adverse
Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1).
Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de
frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.
Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea
temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă,
brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor,
anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă,
senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

Tabel 1 Reacţii adverse la utilizarea insulinei Degludec

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tip Frecvenţă

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, Urticarie Rare
Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Foarte frecvente-
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Lipodistrofie Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de Reacţii la nivelul locului de Frecvente
administrare administrare
Edem periferic Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile alergice
de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol. La Degludec au fost raportate rar
hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi
urticarie.
Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de
administrare a injecţiei. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni
anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.
Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul
locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură
locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod
normal în timpul continuării tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul
unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea necesară:
• Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin
zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză.
• Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea
intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin
administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă
pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a
preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici
desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM)

I. Indicaţie:
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi pentru tratamentul
diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi
exerciţiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2
de sodiu-glucoză ( SGLT-2).
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără
inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la
adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
Doze şi mod de administrare
• COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri
injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul)
 • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul)
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferenţierea între concentraţiile
stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului)
• COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou
injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie
cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
(10 - 40)
• COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml stilou
injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 şi 60 unităţi insulină glargin, în combinaţie
cu 10 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM) (30 - 60).
Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în
prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare.
Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de
necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină
glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.
Doza iniţială
Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului
(glucagon like peptide-1 (GLP-1) ) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina şi
inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul
antidiabetic anterior şi, recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:

Tratament anterior
Tratament antidiabetic Insulină glargin Insulină glargin (100
oral (pacienţi netrataţi (100 unităţi/ ml)**) ≥ 30 şi ≤ 60
cu insulină) sau cu un unităţi/ml)**) ≥ unităţi
agonist al receptorului 20 şi ≤ 30 unităţi
GLP-1)
Doza iniţială şi Stiloul injector (pen-ul) 10 trepte de dozare 20 trepte de
stiloul injector Suliqua (10-40) (10 unităţi/5 μg)*) dozare
(pen-ul) (20 unităţi/10
μg)*)
Stiloul injector (pen-ul) 30 trepte de dozare (30
Suliqua (30-60) unităţi/10 μg)*)
*) unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml)/μg lixisenatidă
**) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:
• Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza
totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII
(INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
• Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100
unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde
la 60 trepte de dozare. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe
zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi
masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.

Ajustarea dozei
Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu
necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin
ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus.
Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare.
Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
• Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul)
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
 • Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
• Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Ajustarea dozei şi a orei de administrare a COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.
Atenţionări speciale:
1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza
trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a
funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină.
Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată.
2. Insuficienţă renală
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă
renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică
privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca
urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care
utilizează COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea
frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei.
3. Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de
gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare
monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM).
4. Copii şi adolescenţi COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare
relevantă la copii şi adolescenţi.
III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa
individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii
glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării
glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţă cât mai bun.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
V. Precauţii
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
1. Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este
mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea
deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbare a zonei de injectare -
îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică
neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat
de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de
exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament
concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la
creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în
funcţie de necesarul de insulină al pacientului.
2. Pancreatită acută
Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1
GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de
pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie
informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În
cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput
tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
3. Afecţiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale.
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-
intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAŢII
(INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi.
4. Insuficienţă renală severă
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în
stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă
renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal
5. Medicamente administrate concomitent~.
Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor
administrate pe cale orală. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-
intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări
specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor
produsului (RCP)
6. Deshidratare:
Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la
riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de
precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.
7. Formare de anticorpi
Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de
anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate
face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a
corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.
Evitarea erorilor de medicaţie
Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare
injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru
a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul
sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul
injector (pen-ul) preumplut.
Grupe de pacienţi neinvestigate
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai
dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide şi pioglitazonă.
Reacţii adverse
a. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastrointestinale.
Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent
în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii.
b. Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a
lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi
angioedem.
c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate
determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de
tratament cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3,
incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din
pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa
formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină
glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau
eficacităţii.
d. Reacţii la nivelul locului de injectare.~ Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine
insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local
şi prurit la locul injectării.
Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, proprietăţi
farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinaţii
(insuline glargine + lixisenatidum)
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu
competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie să
menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii (insuline
glargine + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25, cod (A10BD07): DCI COMBINAŢII
(SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

Combinaţia (sitagliptina + metformin) este indicată la pacienţii adulţi, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 ca
adjuvant la dietă şi exerciţiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:
• la pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost
deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin.
• La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree - terapie triplă
• La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist PPARy - terapie triplă
• La pacienţii la care doza stabilă de insulină şi metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic
adecvat - terapie triplă
II. Doze şi mod de administrare
Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinaţia (sitagliptină + metformin) trebuie individualizată în
funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă
recomandată de 100 mg sitagliptin.
III. Monitorizarea tratamentului:
a. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
IV. Contraindicaţii
Combinaţia (sitagliptina + metformin) este contraindicat la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active
sau la oricare dintre excipienţi, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă,
condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie
tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism, alăptare.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale. Combinaţia (sitagliptină + metformin) nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau
în tratamentul cetoacidozei diabetice.
 Pancreatită. După punerea pe piaţă au fost raportate spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii
trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.
Insuficienţă renală. Metforminul şi sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanţial.
Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcţiei renale, de aceea,
concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu
funcţie renală normală, cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininei serice la
sau peste limita superioară a valorilor normale şi la pacienţii vârstnici.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu va fi
luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în
diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26, cod (A10BD08): DCI COMBINAŢII (VILDAGLIPTIN
+ METFORMIN)

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţii adulţi (cu vârsta > 18 ani) care:
1. nu pot obţine un control glicemic suficient la doza maximă tolerată de metformină administrată oral în
monoterapie sau care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi metformină sub o formă de comprimate
separate
2. în combinaţie cu o sulfoniluree (şi anume terapie în combinaţie triplă) ca terapie adjuvantă la regimul
alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii controlaţi necorespunzător cu metformină şi o sulfoniluree.
3. în terapie în combinaţie triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice
pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţii la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu
metformina administrată în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Doze şi mod de administrare
Adulţi cu funcţie renală normală (RFG > 90 ml/min)
Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinaţiei (Vildagliptin + Metformin) trebuie individualizată luând
în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică
maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850
mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.
- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în
monoterapie:
• Doza iniţială de combinaţie (Vildagliptin + Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori
pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.
- Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub formă de
comprimate separate:
• Administrarea combinaţiei (Vildagliptin + Metformin) trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi
metformină deja administrată.
- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:
• Dozele de combinaţie (Vildagliptin + Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi
(100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinaţia
(Vildagliptin + Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică
de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de
metformină:
• Doza de combinaţie (Vildagliptin + Metformin)trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză
zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.
Grupurile speciale de pacienţi
Vârstnici (> 65 ani)
Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală
diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează combinaţia (Vildagliptin + Metformin) trebuie să li se
monitorizeze periodic funcţia renală.
Insuficienţă renală
 RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformină şi cel puţin
anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia
renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărţită în 2 - 3 doze pe zi. Înainte de a lua în
considerare iniţierea tratamentului cu metformină la pacienţii cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluaţi factorii care
pot creşte riscul de acidoză lactică.
Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată din combinaţia (Vildagliptin + Metformin), în locul
combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

GFR ml/min Metformină Vildagliptină

60 - 89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg Fără ajustarea dozei.
Doza maximă de 100 mg/zi
Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcţiei renale.
45 - 59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza zilnică maximă este de 50 mg.
Doza iniţială este de cel mult jumătate din doza maximă.
30 - 44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.
Doza iniţială este de cel mult jumătate din doza maximă.
< 30 Metformina este contraindicată

Insuficienţă hepatică
Combinaţia (Vildagliptin + Metformin nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la
pacienţii cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x
limita superioară a valorii normale (LSVN)
Copii şi adolescenţi
Combinaţia (Vildagliptin + Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani).
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei (Vildagliptin + Metformin) la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost
stabilite. Nu sunt disponibile date.
III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
a. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
IV. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
- Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
- Precomă diabetică
- Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min)
- Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
• deshidratare,
• infecţie severă,
• şoc,
• administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate
- Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
• insuficienţa cardiacă sau respiratorie,
• infarctul miocardic recent,
• şocul.
- Insuficienţă hepatică
- Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
- Sarcină, Alăptare.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Combinaţia vildagliptină + metformină nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi
nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.
Acidoză lactică
 Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare
acută a funcţiei renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea
acută a funcţiei renale şi creşte riscul de acidoză lactică.
Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcţia renală (de exemplu antihipertensivele,
diureticele şi AINS) trebuie iniţiată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu metformină. Alţi factori de risc pentru
acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficienţa hepatică, diabetul zaharat insuficient
controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit şi orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum şi utilizarea
concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.
Pacienţii şi/sau aparţinătorii sau rudele acestora trebuie informaţi în privinţa riscului de acidoză lactică.
Administrarea de substanţe de contrast iodate
Administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanţa de
contrast, ceea ce determină acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia şi
nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi
să se fi constatat că este stabilă.
Funcţia renală
RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea. Metformina este
contraindicată la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezenţa
afecţiunilor care influenţează funcţia renală. Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu
trebuie trataţi cu combinaţia vildagliptină + metformină.
Monitorizarea enzimelor hepatice
Testele funcţiei hepatice(TFH) trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia vildagliptină
+ metformină pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu combinaţia
vildagliptină + metformină funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic
după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua
evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la
revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 x
LSVN sau mai mare sau la pacienţii care dezvoltă semne sugestive de disfuncţie hepatică, se întrerupe
tratamentul.
Boli cutanate
Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu
privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Intervenţii chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală,
spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la
reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este
stabilă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu
combinaţia vildagliptină + metformină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul
specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi
conduc la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţă cât mai bun.
VIII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat
în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27, cod (A10BD10): DCI COMBINAŢII
(SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) - concentraţia 2,5 mg/1000 mg

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

 Combinaţia (saxagliptina + metformin) este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste,
diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlaţi cu
doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja trataţi cu combinaţia de saxagliptin
şi metformin sub formă de comprimate separate.
II. Doze şi mod de administrare
Doza din combinaţia (saxagliptină + metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori
pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).
III. Monitorizarea tratamentului:
a. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de
hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui
inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă (clearance
la creatinină< 60 ml/min), condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale (deshidratare,
infecţie severă, şoc), suferinţă acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică,
intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale: Combinaţia (saxagliptină + metformin) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1
sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită: După punerea pe piaţă a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacţii adverse de tipul
pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere
abdominală persistentă, severă.
Insuficienţă renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentraţiile serice de creatinină trebuie
determinate în mod regulat: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală şi de cel puţin două
până la patru ori pe an la pacienţii ce au concentraţii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a
normalului şi la pacienţii vârstnici.
Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă.
Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată
utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet,
la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în
diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28, cod (A10BD15): COMBINAŢII

(DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)

I. Indicaţii terapeutice
Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienţii adulţi pentru tratamentul diabetului
zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice:
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
La pacienţii insuficient controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie
• în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienţii insuficient controlaţi cu
metformin şi aceste medicamente
• pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate.
III. Doze şi mod de administrare
Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienţii adulţi, peste 18
ani cu diabet zaharat tip 2.
Adulţi cu funcţie renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min)
 Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de
dapagliflozin şi metformin de 5 mg/1000 mg
3.1 Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte
medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat.
Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru
tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinaţie Dapagliflozinum +
Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată
doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este
utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în
considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de
hipoglicemie.
3.2 Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin
Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la
Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi
metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.
3.3. Categorii speciale de pacienţi
A. Insuficienţă renală
O RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformin şi cel puţin
anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia
renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2 - 3 doze zilnice. Factorii care pot
creşte riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiţi înainte de a se lua în considerare iniţierea cu
metformin la pacienţii cu GFR <60 ml/minut.
Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum, în locul
combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Tabelul 1. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

RFG Metformin Dapagliflozin

ml/minut
60 - 89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Doza maximă zilnică totală este de
Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu 10 mg.
scăderea funcţiei renale.
45 - 59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Dapagliflozin nu trebuie iniţiat.
Doza iniţială este cel mult jumătate din doză maximă Doza maximă zilnică totală este de
zilnică. 10 mg.
30 - 44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Dapagliflozin nu este recomandat.
Doza iniţială este cel mult jumătate din doză maximă
zilnică.
< 30 Metformin este contraindicat. Dapagliflozin nu este recomandat.

B. Insuficienţă hepatică
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
C. Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii
vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată cu
creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu
administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleţie
volumică.
IV. Monitorizarea tratamentului:
- de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz
în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
- clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru
metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului
şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
V. Contraindicaţii
 Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienţii cu:
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.;
- Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
- Pre-comă diabetică;
- Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min);
- Condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum:
• Deshidratare.
• Infecţie severă.
• Şoc;
- Afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:
- Insuficienţă cardiacă sau respiratorie.
- Infarct miocardic recent.
- Şoc;
- Insuficienţă hepatică;
- Intoxicaţie acută cu alcool etilic, etilism.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
6.1 Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
6.2 Acidoză lactică
În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea
Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea
medicului.
6.3 Funcţia renală
Eficacitatea glicemică a dapagliflozin este dependentă de funcţia renală iar eficacitatea este redusă la
pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil este absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Tratamentul Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum nu trebuie iniţiat la pacienţii cu RFG < 60 ml/minut
şi trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut).
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată:
• Înainte de iniţierea tratamentului şi anual după aceea.
• În cazul unei funcţii renale cu valori ale RFG < 60 ml/minut şi la pacienţii vârstnici, de cel puţin de 2 - 4 ori
pe an.
• Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi
periodic
• Dacă funcţia renală scade persistent sub o valoare a RFG de 45 ml/minut, tratamentul trebuie întrerupt.
• Metformin este contraindicat la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acestuia trebuie întreruptă
temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală.
6.4 Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, şi/sau hipotensiune arterială
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin
predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente
de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.
În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecţiuni
gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale
tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a
tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea
acesteia.
6.5 Cetoacidoza diabetică
Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă,
vărsături, anorexie, durere abdominală, senzaţie de sete intensă, dificultate în respiraţie, confuzie, stare
neobişnuită de oboseală sau somnolenţă. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă
aceste simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge.
6.6 Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
Trebuie să se ţină cont de faptul că o infecţie uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei
necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinaţiei
Dapagliflozinum + Metforminum şi se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice şi debridare
chirurgicală).
6.7 Infecţii ale tractului urinar
 Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea,
întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau
urosepsisul.
6.8 Vârstnici (≥ 65 ani)
Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariţie a depleţiei volemice şi sunt mai susceptibili de a
fi trataţi cu diuretice.
6.9 Amputaţii ale membrelor inferioare
Este importantă consilierea tuturor pacienţilor diabetici în ceea ce priveşte îngrijirea preventivă de rutină a
piciorului.
6.10 Intervenţie chirurgicală
Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenţiei
chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de
la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia că funcţia renală să fi fost
reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care au fost spitalizaţi
pentru intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu
dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu
competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii
desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29, cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII
(SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM) - concentraţia 5 mg/10 mg

I. Criterii de includere în tratamentul specific

Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de
18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2:
- pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin şi/sau sulfoniluree (SU) şi unul din
monocomponentele combinaţiei (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei,
- atunci când sunt deja trataţi cu combinaţia liberă de dapagliflozin şi saxagliptin.
II. Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este
utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea
unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
a. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
IV. Contraindicaţii
Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienţii cu
hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau antecedente de reacţie de
hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui
inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2)
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru
tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită acută:
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute.
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;
Monitorizarea funcţiei renale
Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale,
după cum urmează:
 • Înainte de iniţierea acestui medicament şi apoi cel puţin o dată pe an
• Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi ulterior
periodic.
• În cazul pacienţilor cu funcţie renală redusă aproape de insuficienţă renală moderată, cel puţin de 2 - 4 ori
pe an. Tratamentul cu această combinaţie - saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie iniţiat la pacienţi cu o rata a
filtrării glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut şi trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ale RFG aflate
persistent < 45 ml/minut.
• Utilizarea la pacienţi cu risc de depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice
Din cauza mecanismului de acţiune al dapagliflozin, combinaţia - saxagliptin şi dapagliflozin, creşte diureza,
efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la
pacienţi cu risc de depleţie volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleţie
volemică, de exemplu, din cauza unei afecţiuni acute (cum sunt afecţiuni acute gastrointestinale cu greaţă,
vărsături sau diaree).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Combinaţia - saxagliptin şi dapagliflozin poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului şi în
timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă
Cetoacidoza diabetică
Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în
studiile clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv
dapagliflozin. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de
concentraţia glucozei în sânge.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu
combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul
specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 30, cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet
zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
1. Ca dublă terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienţii cu
control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie,
2. Ca dublă terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida
administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, şi pentru care tratamentul cu metformină este
nerecomandabil din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei,
3. Ca triplă terapie în asociere cu o sulfoniluree şi metformină - când exerciţiile fizice împreună cu
tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Doze şi mod de administrare
În condiţiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două
ori pe zi: 50 mg dimineaţa şi 50 mg seara.
În condiţiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineaţa.
Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de
sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul îşi
aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.
Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimente
Informaţii suplimentare privind populaţiile speciale
Vârstnici (> 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici
Insuficienţă renală
 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei > 50
ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST),
doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi
Insuficienţă hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-
tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a
valorii normale (LSVN)
III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
a. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de
hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui
inhibitor de DDP-4.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-
tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN.
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaşte
valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcţia hepatică trebuie monitorizată la
intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii care dezvoltă valori crescute ale
transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi
trebuie urmăriţi ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorilor
crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă
întreruperea tratamentului cu Vildagliptin.
Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea
Vildagliptin.
După renunţarea la tratamentul cu Vildagliptin şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice,
tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reiniţiat.
Insuficienţă cardiacă
Nu există experienţă privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa funcţională
NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute.
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul
de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenţie pacienţilor cu
antecedente de pancreatită acută.
Hipoglicemie
La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei
hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul
apariţiei hipoglicemiei.
Boli cutanate
Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în
conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea monitorizării bolilor cutanate,
cum sunt pustulele sau ulceraţia.
Generale
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA.
Poate apărea un risc crescut de apariţie a angioedemului la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai
ECA.
 VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu
vildagliptin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist diabetolog sau
medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 31, cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

Saxagliptina este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2
în vederea ameliorării controlului glicemic.
1. în terapia orală dublă în asociere cu:
• metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un
control glicemic optim.
• o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de
viaţă nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienţii la care administrarea de metformin este considerată
inadecvată.
2. în terapie orală tripla, în asociere cu metformin şi o sulfoniluree atunci când doar acest tratament,
împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei.
3. în terapie combinată, în asociere cu insulină şi metformin, când acest tratament împreună cu dieta şi
exerciţiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
II. Doze şi mod de administrare
Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu
trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea
dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.
III. Monitorizarea tratamentului:
a. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de
hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui
inhibitor de DDP-4.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei
diabetice.
Pancreatită.
Insuficienţă renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau
severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este
recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.
Insuficienţă hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu
saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu
competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 32, cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

 Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţi adulţi, cu vârsta de 18 ani şi
peste, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu
insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă şi exerciţiu fizic nu asigură un control glicemic
adecvat.
1. în terapia dublă în asociere cu:
- metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor
de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau
în asociere
- un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina
este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi
administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni.
2. în terapia triplă:
- la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de
viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime
tolerate.
3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu
sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii peste 18 ani, la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat
cu aceste medicamente.
II. Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi iniţiat:
- Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună,
pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru formă cu
administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.
- sau, în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu
administrare săptămânală.
EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de
seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie
continuat cu următoarea doză programată.
Există şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă.
Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână de fiecare dată.
Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.
III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
1. Monitorizarea tratamentului:
- de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi
simptome de reacţie alergică sau reacţii la locul administrării, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-
biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale şi
postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic,
la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţă cât mai bun.
IV. Contraindicaţii
1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
2. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei
diabetice.
V. Precauţii
1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară
ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30 -
50 ml/min), creşterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este
recomandată la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei < 30 ml/min)
 2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului
EXANATIDUM
3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.
4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide
5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată
administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în
comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu
sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de
hipoglicemie.
6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia automonitorizată. Cu
toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din
cauza insuficienţei celulelor beta.
8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.
VI. Reacţii adverse
Tulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa.
Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la
majoritatea pacienţilor.
Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea
administrării EXENATIDUM.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea
se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata
recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 33, cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM

I. Indicaţii
Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament
adjuvant la dietă şi exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
Terapie dublă asociată: la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu
medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea,
împreună cu dietă şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
Terapie triplă asociată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice
orale precum: metformin şi sulfoniluree sau metformin şi tiazolidindionă sau metformin şi insulină, când
acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
III. Doze şi mod de administrare
1. Doze
A. Iniţierea. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6 mg liraglutid pe
zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcţie de răspunsul clinic,
după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2
mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este
recomandată.
B. Asocierea. Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinaţia metformină
şi tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină şi tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă
se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree,
pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă
Liraglutid este asociat iniţial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glicemiei, în
vederea ajustării dozei de sulfoniluree.
Asocierea cu insulina
 Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin şi insulină, caz în care se va lua în considerare
reducerea dozei de insulină şi monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii.
Pentru combinaţia metformină şi insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienţilor insuficient
controlaţi cu metformin şi insulină, care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii pentru utilizarea unei sulfamide
hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eşecul terapiei cu: insulină + metformin + sulfamidă
hipoglicemiantă: administrarea unei doze iniţiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze
de 1,2 mg
La Grupe speciale de pacienţi
- Pacienţi vârstnici (> 65 de ani)
- Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există
experienţa terapeutică la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal şi prin urmare liraglutid nu este indicat la
aceste grupe de pacienţi. - Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
- Copii şi adolescenţi
La adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date
la copiii cu vârsta sub 10 ani
2. Mod de administrare
Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă şi poate fi
injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul şi momentul injectării pot fi
modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în
acelaşi moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.
IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi
postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic,
la 6 şi 12 luni.
Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos
la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor
terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât
mai bun.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol,
fenol, apă pentru preparate injectabile)
- Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei
diabetice.
- Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină,
s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienţii insulino-dependenţi
- Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV
New York Heart Association (NYHA) şi,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la aceşti
pacienţi. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi pareză gastrică diabetică
este limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la aceşti pacienţi deoarece este asociată cu reacţii adverse
gastrointestinale tranzitorii care includ greaţă, vărsături şi diaree Pancreatita acută: Pancreatita acută a fost
observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra
simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid
trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată,administrarea liraglutid nu trebuie reluată
- Boala tiroidiană: Reacţiile adverse tiroidiene, cum este guşa,au fost raportate în studiile clinice şi în mod
special la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauţie la
această grupă de pacienţi.
- Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un
risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.
- Deshidratarea: La pacienţii trataţi cu liraglutid au fost raportate semne şi simptome de deshidratare,
incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu liraglutidum trebuie avertizaţi
asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile adverse gastrointestinale şi pentru a lua măsuri de
precauţie că să evite pierderea de lichide.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
A. Uşoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influenţeze absorbţia medicamentelor
administrate concomitent, pe cale orală.Studiile de interacţiune nu au evidenţiat nicio întârziere a absorbţiei,
relevantă clinic şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei. Câţiva pacienţi trataţi cu liraglutid au raportat cel
puţin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe
cale orală.
B. Warfarina şi alţi derivaţi cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvenţă a INR după iniţierea
tratamentului cu liraglutid la pacienţi în tratament cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici.
C. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepţionale. Nu este necesară
ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o
pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.
Alăptarea
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.
Fertilitatea
Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilităţii.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Liraglutid nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii
trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule şi
folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.
Reacţii adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la Liraglutid.
Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la utilizarea Liraglutid

Aparate sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare

organe frecvente frecvente
Infecţii şi infestări Rinofaringită
Bronşită
Tulburări ale Reacţii
sistemului imunitar anafilactice
Tulburări Hipoglicemie Deshidratare
metabolice şi de Anorexie
nutriţie Scăderea apetitului
alimentar
Tulburări ale Cefalee
sistemului nervos Ameţeli
Tulburări cardiace Creşterea frecvenţei
cardiace
Tulburări Greaţă Vărsături Evacuare Obstrucţie Pancreatită (incluzând
gastrointestinale Diaree Dispepsie gastrică intestinală pancreatita necrozantă)
Durere în abdomenul întârziată
superior
Constipaţie
Gastrită
Flatulenţă
Distensie
abdominală
 Boală de reflux
gastroesofagian
Disconfort abdominal
Dureri dentare
Tulburări Litiază biliară
hepatobiliare Colecistită
Afecţiuni cutanate Erupţie cutanată Urticarie
şi ale ţesutului tranzitorie Prurit
subcutanat
Tulburări renale şi Afectarea
ale căilor urinare funcţiei renale
Insuficienţă
renală acută
Tulburări generale Oboseală Febră
şi la nivelul locului Reacţii la locul de
de administrare injectare
Investigaţii Valori crescute ale
diagnostice lipazemiei*)
Valori crescute ale
amilazemiei*)
*) din studii clinice controlate de fază 3b şi 4 numai când sunt măsurate.

Hipoglicemia
Hipoglicemia severă poate apărea mai puţin frecvent şi a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat
cu o sulfoniluree.
Reacţii adverse gastro-intestinale
Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puţin un episod de
greaţă şi cel puţin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost uşoare sau moderate şi au fost
dependente de doză; frecvenţa şi severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.
Pacienţii cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt
trataţi cu liraglutid.
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei 60 - 90 ml/min şi respectiv 30 -
59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.
Reacţii adverse la nivelul locului de injectare
Prurit, edem uşor, erupţie la locul de injectare; aceste reacţii au fost uşoare.
Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită.
Reacţii alergice: Reacţii alergice inclusiv urticarie, erupţie cutanată tranzitorie şi prurit au fost raportate în
urma utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacţii anafilactice cu simptome
suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitaţiile, dispneea şi edemul au fost raportate în urma
utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul
studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid.
Supradozaj
La doze mari (72 mg) au fost semnalate greaţă severă, vărsături şi diaree dar nu şi hipoglicemie severă.
În caz de supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere corespunzător, în funcţie de semnele şi
simptomele clinice ale pacientului.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet sau medici
desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM

I. Indicaţie:
Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă
de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina,
inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.
 II. Criterii de includere în tratamentul specific:
1. Dublă terapie:
Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienţii
necontrolaţi sub terapia anterioară,
2. Tripla terapie:
a. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
b. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi pioglitazona la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
c. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi ISGLT2 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
d. Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
III. Doze şi mod de administrare
Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.
În cazul în care sunt pacienţi vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg
administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială. Pentru controlul suplimentar al
profilului glicemic, doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la o doză de 3 mg administrată
o dată pe săptămână. Dacă profilul glicemic nu este satisfăcător, doza poate fi crescută după minimum 4
săptămâni de la 3 mg la 4,5 mg o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată pentru tratamentul cu
dulaglutid este de 4,5 mg săptămânal.
Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin şi/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea
dozei utilizate de metformin şi/sau pioglitazona.
Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de
sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie.
Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin şi/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoză
(SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau inhibitor al co-trasportorului 2
de sodiu-glucoză (SGLT2i).
Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru
a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la
pacienţi cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe
săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de
filtrare glomerulară estimată < 90 şi > 15 ml/minut/1,73 m2). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu
boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 m2) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă
utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi
postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic,
la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1 c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţă cât mai bun.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale
Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest
aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală deoarece aceste evenimente
(greaţă, vărsături, şi/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea
funcţiei renale.
 Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv
gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Pancreatită acută
Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii
trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa
pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua
administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc,
numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia.
Hipoglicemie
Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de
apariţie a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea
se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata
recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM

I. Indicaţii şi criterii de includere în tratamentul specific:

DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă este indicat pentru tratamentul adulţilor cu
diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice, în asociere cu alte
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
Asocierile de medicamente antidiabetice sunt:
• semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum
• semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + sulfoniluree
• semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree
• semaglutidum (schema terapeutica 1) + metforminum + insulinum.
• semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum.
Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână
semaglutidum ulterior
Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână
semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1 mg/săptămânal semaglutidum ulterior
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet
zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă şi
exerciţii fizice:
• sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza
intoleranţei sau contraindicaţiilor
• în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
Menţiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral şi Semaglutidum injectabil subcutanat.
Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă
subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.
Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată
s.c..
Nu se pot administra concomitent forma orală şi forma injectabilă.
Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5 mg injectabil
subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de
Semaglutidum oral.
Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translataţi
pe Semaglutidum oral concentraţie 7 mg sau 14 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la
7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.
Doze şi mod de administrare
 DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
Doze Doza iniţială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni,
doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.
Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreţinere. Administrarea săptămânală de doze mai
mari de 1 mg nu este recomandată.
Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin şi/sau tiazolidindionă, dozele uzuale
de metformin şi/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în
considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu
toate acestea, când se iniţiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este
posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de
insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi în decurs de 5 zile după
omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunţe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie
administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii îşi pot relua schema terapeutică obişnuită, cu
administrare o dată pe săptămână.
Mod de administrare
Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente.
Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a
braţelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie
administrat intravenos sau intramuscular.
Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre
administrarea a două doze este de cel puţin 3 zile (> 72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare,
trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Doze
Doza iniţială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie
crescută la o doză de întreţinere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puţin o lună de tratament cu o
doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreţinere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza
un control glicemic mai bun.
Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg
pentru a obţine efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată şi, prin urmare, nu este recomandată.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin şi/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de
sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin şi/sau SGLT2i sau
tiazolidindionă se poate continua.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare
reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea
glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se
începe tratamentul cu semaglutidă şi se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de
reducere a dozei de insulină
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunţe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua
următoare
Mod de administrare
Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi.
Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi.
Trebuie înghiţit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120
ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se ştie dacă acest lucru afectează
absorbţia semaglutidei.
Pacienţii trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente
administrate oral. Dacă timpul de aşteptare este mai mic de 30 de minute, absorbţia de semaglutidă scade
II. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu
competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici.
Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică,
evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o
impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte
şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţa cât mai bun.
III. Contraindicaţi
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei
diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la
pacienţii insulino-dependenţi la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a iniţiat
tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1
Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV NYHA şi, de
aceea, semaglutidum nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienţii cu intervenţie chirurgicală
bariatrică
Efecte gastrointestinale
Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest fapt
trebuie avut în vedere atunci când sunt trataţi pacienţi cu disfuncţie renală, deoarece greaţa, vărsăturile şi
diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcţia renală. Pacienţii trataţi cu semaglutidă trebuie
avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în legătură cu reacţiile adverse gastrointenstinale şi cu
privire la necesitatea măsurilor de precauţie pentru evitarea pierderii de lichide.
Pancreatită acută
Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie
informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita,
administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie
reluată. La pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă.
Hipoglicemie
Pacienţii trataţi cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de
hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la iniţierea
tratamentului cu semaglutidum.
Retinopatie diabetică
La pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină şi semaglutidum s-a observat un risc crescut de
apariţie a complicaţiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudenţă la utilizarea semaglutidum la pacienţii
cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trataţi în
conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o
agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.
Conţinutul de sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu".
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Acest medicament conţine sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de
sodiu recomandat de OMS pentru un adult.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii
cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată.
Insuficienţă renală
 La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa
privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Semaglutidum nu este
recomandat pentru utilizare la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea
semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată. Se recomandă prudenţă la tratarea
acestor pacienţi cu semaglutidum.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea semaglutidum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
V. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de
fiecare caz în parte.
VI. Prescriptori:
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi
medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza
protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face şi de
către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM

I. Indicaţie:
Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca
adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiul fizic în plus faţă de alte medicamente pentru tratamentul diabetului
zaharat.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
1. Dublă terapie:
a. Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
b. Empagliflozinum în asociere cu agonişti ai receptorului GLP-1 la pacienţii necontrolaţi sub terapia
anterioară
c. Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară d.
Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
2. Tripla terapie:
a. Empagliflozinum cu Metformin şi Sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
b. Empagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
III. Doze şi mod de administrare
Doza iniţială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se
administrează în monoterapie şi terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul
diabetului zaharat. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60
ml/min/1,73 m2 şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi.
Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu
insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de
hipoglicemie. La pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă cardiacă doza recomandată de empagliflozin este
10 mg o dată pe zi.
IV. Monitorizarea tratamentului
- de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz
în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
- clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în
parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea
tratamentului şi periodic ulterior.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi
 DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1.
1. Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut
de cetoacidoză diabetică (CAD) şi, dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu
Empagliflozin se întrerupe imediat.
2. Insuficienţă renală*)
Pentru indicaţia de diabet zaharat de tip 2 la pacienţii cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 m2 sau ClCr < 60
ml/minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. Empagliflozin nu este recomandat atunci când
RFGe se situează sub 30 ml/minut/1,73 m2 sau ClCr sub 30 ml/minut.
Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia
renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr ≥ 60 ml/min.
Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii cărora
li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia. Pentru tratamentul insuficienţei
cardiace la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de empagliflozin 10 mg poate fi iniţiată sau
continuată până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut.
_____________
*) Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţii
adverse, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.

3. Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este
crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi.
4. Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut
în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta
de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.
5. Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de
fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi
medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza
protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face şi de
către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM

I. Indicaţii:
Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat
de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante:
metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
1. Dublă terapie:
a. Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
b. Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
c. Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
2. Tripla terapie:
a. Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
b. Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
III. Doze şi mod de administrare.
 Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat
terapiei hipoglicemiante menţionate anterior iar la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă se
recomandă aceeaşi doză, de 10 mg Dapagliflozinum.
Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o
sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei
pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
IV. Monitorizarea tratamentului:
- de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz
în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
- clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru
metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului
şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
V. Contraindicaţii.
Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre
excipienţi.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
- Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
- Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de raţă de filtrare
glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi iniţiată la pacienţii cu RFG ? 25 ml/minut. Datorită
experienţei limitate, iniţierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG < 25 ml/minut. La
pacienţii cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei
filtrării glomerulare (RFG) < 45 ml/minut şi este probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienţii cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament
hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătăţirea controlului glicemic în continuare.
- Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de
cetoacidoză diabetică (CAD) şi dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu
Dapagliflozinum se întrerupe imediat.
- Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu este necesară ajustarea
dozei de Dapagliflozinum.La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea dozei
iniţiale de 5 mg şi în funcţie de toleranţă, se poate ajusta la 10 mg.
- Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum şi se
instituie tratamentul specific acesteia.
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de
indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare
caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza
protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi
conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 38, cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

A. Lixisenatida este indicată la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu
medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, şi/sau cu insulină bazală, în vederea obţinerii
controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiul fizic, nu asigură un control adecvat al
glicemiei.
1. în terapia dublă în asociere cu:
- metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor
de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată;
- un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina
este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi
administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni.
2. în terapia triplă
 - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de
viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate.
B. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală,
cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste
medicamente.
II. Doze şi mod de administrare
Doze
Doza iniţială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 μg Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp
de 14 zile.
Doza de întreţinere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreţinere a 20 μg Lixisenatida, o
dată pe zi. Lixisenatida 20 μg soluţie injectabilă este disponibil pentru doza de întreţinere.
Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a
zilei. Este preferabil ca injecţia prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeaşi masă, în fiecare
zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta
trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se
poate administra în continuare nemodificată.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală,
poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de
hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree, din cauza
riscului crescut de hipoglicemie.
Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se
utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau
auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.
Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a
braţului.
Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.
III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea
HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială şi a HbA1c.
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic - valorile
glicemiei bazale, postprandiale şi HbA1C% şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în
ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi
menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
IV. Contraindicaţii
1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei
diabetice.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
1. Pancreatită acută
Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 - GLP-
1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele
caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată
pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu
trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
2. Afecţiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu
a fost studiată la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu
este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienţi.
3. Insuficienţă renală
 Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă clearance-ul creatininei sub 30
ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal.
4. Hipoglicemie
Pacienţii trataţi cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc
crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală,
pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o
sulfoniluree- împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
5. Asocieri cu alte medicamente
Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor
administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente
administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică
atentă sau au un indice terapeutic îngust.
6. Grupe de pacienţi care nu au fost incluse în studii
Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4).
7. Deshidratare
Pacienţii trataţi cu lixisenatidă trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a
reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.
8. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de
contracepţie.
Sarcina
Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei.
Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne
gravidă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul
alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii.
9. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului
LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea
funcţiei hepatice să influenţeze farmacocinetica lixisenatidei.
10. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.
11. Hipoglicemia
VI. Reacţii adverse
1. Hipoglicemie
2. Tulburări gastro-intestinale
3. Reacţii la nivelul locului de injectare
4. Reacţii alergice. Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse raportate (cum sunt reacţiile anafilactice,
angioedemul şi urticaria) au fost uşoare în severitate.
5. Frecvenţa cardiac. A fost observată o creştere tranzitorie a frecvenţei cardiace după administrarea a 20 μg
lixisenatidă. La pacienţii trataţi cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie şi
palpitaţii.
Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat, în funcţie de semnele şi simptomele
clinice ale pacientului (creştere a incidenţei tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie
redusă la doza prescrisă.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată
în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 39, cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA
 Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în
pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală
progresivă, atât la bărbaţi cât şi la femei.
La originea bolii Fabry se află mutaţiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei
lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3
şi lyso-Gb3. Astfel, reducerea activităţii alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide
în organe şi ţesuturi, şi apariţia manifestărilor clinice din boala Fabry.
I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU
AGALSIDASUM ALFA
În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme uşoare (mai
frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbaţii hemizigoţi). Prin urmare, prezentarea
clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficienţa
organelor afectate. Insuficienţa renală în stadiu terminal şi complicaţiile cardio-cerebrovasculare pun viaţa în
pericol.
1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
- Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 -
5);
- Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;
- Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale
ischemice;
- Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;
- ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij
- Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;
- Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii;
- Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;
- Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Stabilirea diagnosticului de boală Fabry:
- Diagnosticul este stabilit pe baza testării activităţii enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a
alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa acesteia confirmă boala.
- Diagnosticul molecular se stabileşte prin analiza ADN care permite identificarea mutaţiilor la nivelul genei
GLA ce codifică α-galactozidaza A. La femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de
activitate al enzimei se situează la limita inferioara a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea
mutaţiilor la nivelul genei GLA ce codifică α- galactozidaza A.
3. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1):
- Adulţii şi copii de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi leucocite.
- Adulţii şi copii de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi leucocite şi/sau
mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienţii cu diagnostic confirmat de boală
Fabry. Pacienţii diagnosticaţi începând cu vârsta de 7 ani şi eligibili pentru includerea în tratament pot iniţia
tratamentul cu agalsidasum alfa.
4. Indicaţiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):
Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţi cu diagnostic
confirmat de boală Fabry (deficienţă de alfa-galactosidază A).
5. Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry:
- ameliorarea simptomatologiei şi
- prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.
II. SCHEMA DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA LA PACIENŢII ADULŢI ŞI COPII CU
DIAGNOSTIC CONFIRMAT DE BOALĂ FABRY
Agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie
intravenoasă cu durata de 40 de minute.
Soluţia perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral.
Agalsidasum alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiaşi linii
intravenoase.
La copii şi adolescenţi (7 - 18 ani) agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două
săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la
copii şi adolescenţi (7 - 18 ani) cărora li s-a administrat agalsidasum alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două
săptămâni nu s-au observat aspecte neaşteptate privind siguranţa.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi în prezent nu se pot face recomandări de dozaj
la aceşti pacienţi, deoarece nu s-a stabilit încă siguranţa şi eficacitatea tratamentului.
Durata tratamentului cu agalsidasum alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.
Imunogenicitatea
Nu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociaţi cu efecte clinice semnificative asupra
siguranţei (de exemplu reacţii la perfuzie) sau a eficacităţii.
Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza beta pentru boala Fabry pot fi
mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opţiunea
medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum
beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu saperon
farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de
0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie
terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul
pentru acest medicament.
Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu Agalsidaza alfa
(utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutaţi
pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică
este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din
protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinţă medicului sau pacientului pentru terapie
orala.
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA (anexa 1,
anexa 2)
1. Reacţii adverse severe la medicament
2. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI
PE PARCURSUL TERAPIEI CU AGALSIDASUM ALFA

Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări

Generală Date demografice iniţial
Activitatea enzimatică iniţial
Genotip iniţial
Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) iniţial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport Iniţial, la fiecare 6 luni*)
proteinurie/creatininurie din probă random
Rata filtrării glomerulare (Clearance creatinina) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară Tensiunea arterială ECG, echocardiografie Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Iniţial, la fiecare 24 luni la pacienţi ≤
35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi >
35 ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Iniţial, la fiecare 6 luni*)
(da/nu)
Neurologică Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) Iniţial, la fiecare 6 luni
Toleranţa la căldură/frig Iniţial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament Iniţial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
 Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*)
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Iniţial, la fiecare 6 luni
Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*)
Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) Iniţial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Spirometrie iniţial, anual dacă este anormală, dacă
este normala la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale
biomicroscopic vaselor retiniene
Alte teste de Profil lipidic iniţial, anual
laborator Profil trombofilie (proteina C, proteina S, iniţial, dacă este accesibil
antitrombina III, etc.)
Teste de laborator GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni
specializate agalsidasum beta de la iniţierea tratamentului pentru
ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea Chestionar "Inventar sumar al durerii" Iniţial, la fiecare 6 luni*)
vieţii Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale Monitorizare continuă
terapiei
Notă:
*) Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare

V. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CARE NU

BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor şi mijloacelor
expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.
VI. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI
IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY

Domeniu de Manifestări Tratament adjuvant şi profilactic

patologie
Renală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptorilor de
angiotensină;
Uremie Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry
exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru
combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului;
Statine;
Hiperlipidemie Cardiostimulare permanentă;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie PTCA sau by-pass aortocoronarian;
sau tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative
Insuficienţă cardiacă severă Transplant cardiac;
Neurologică Crize dureroase şi acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă
crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35 ani;
vasculocerebrale Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după
accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic
tranzitor.
Aport adecvat de vit. B12, 6,C, folat.
 Depresie, anxietate, abuz de Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
medicamente
ORL Vertij Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie Protezare auditivă;
Surditate Implant cohlear;
Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracţionate; metoclopramid

VII. Prescriptori
Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, neurologie şi pediatrie.

Anexa Nr. 1

REFERAT DE JUSTIFICARE

În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry

- BOALA FABRY -

FO nr. Aflat în evidenţă din .....

Număr dosar/
Pacient
Nume ................................................ Prenume ............................................
Data naşterii ....................................... CNP .................................................
Adresa ..........................................................................................................
Telefon .......................
Casa de Asigurări de Sănătate .......................................................................
Medic curant
Nume ...................................... Prenume ......................................... CNP ....................................
Parafa şi semnătura ...................
Specialitatea .............................
Unitatea sanitară .......................
1. Solicitare:
Iniţială: Da Nu
În continuare: Da Nu
Doza de agalzidază alfa recomandată ..........................
2. Date clinice
Talia ................. (cm)
Greutatea ............. (Kg)
Data debutului clinic .................
Data confirmării diagnosticului .......
Metoda de diagnostic utilizată:
- determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ............./(valori de referinţă ale
laboratorului ...........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
- Analiza ADN: mutaţia identificată ..............
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3. Evaluarea renală
Data .......................
Creatinina serică ..........
Uree serică ................
Proteinurie ................
Creatininurie ..............
Clearance creatininic ......
Dializă Da Nu
 Transplant renal Da Nu
4. Evaluarea cardiovasculară
Data .......................
Tensiunea arterială ........
Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Insuficienţă cardiacă congestivă Da Nu
Electrocardiogramă Da Nu
Ecocardiografie Da Nu
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu
5. Evaluarea neurologică
Data .......................
Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ..........
Toleranţa la căldură/frig .............
Durere cronică/acută ..................
Tratament antialgic ...................
Depresie Da Nu
Accident vascular cerebral Da Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
Examinare imagistică cerebrală Da Nu
6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu
7. Evaluare gastroenterologică
Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu
8. Evaluare dermatologică
Data .......................
Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)
9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse Da Nu
Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu
Spirometrie Da Nu
10. Evaluare oftalmologiei
Data .......................
Acuitate vizuală Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic Da Nu
11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)
Data completării ..................
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) .........................
13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ..........................
.....................................................................................................................................................................
14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la
pacientul respectiv
.....................................................................................................................................................................
 15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Agalzidază alfa
Doza recomandată: 0,2 mg/kg corp, o dată la 2 săptămâni
Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni
Nr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mg ............... pentru perioada recomandată.
16. Alte observaţii referitoare la tratament
.....................................................................................................................................................................

Semnătura şi parafa medicului curant

Anexa Nr. 2

CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul ...................................................., CNP ............................., domiciliat în

........................................................., telefon ..................... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat
din data de ......................, am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale
bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Agalzidază alfa privind ameliorarea
simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu
Agalzidază alfa tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu Agalzidază alfa şi
măsurile adjuvante şi profilactice.
Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot
parcursul administrării tratamentului cu Agalzidază alfa.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Agalzidază alfa, precum şi cu condiţionările aferente menţionate
mai sus.

Nume prenume pacient, Semnătura,

Nume prenume medic curant, Semnătura,

Data ......................................"

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 40, cod (A16AB09): DCI IDURSULFASUM

I. Generalităţi
Definiţie
Sindromul Hunter este determinat de deficienţa de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează
grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan şi dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei conduce la
acumularea de glicozaminoglicani nedegradaţi în lizozomii diferitelor organe şi ţesuturi, inclusiv la nivelul
sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradaţi conduce la alterarea
structurii şi funcţiilor ţesuturilor şi celulelor, rezultând multiple disfuncţii de organe şi sisteme, producând un
spectru larg de manifestări clinice cronice şi progresive.
Incidenţa estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuţi, este aproape exclusiv
la populaţia masculină, deşi au fost raportate cazuri şi în rândul populaţiei feminine, manifestările clinice fiind
la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X şi până acum au fost descrise mai mult de 300 de
mutaţii ale acesteia.
Diagnostic
Diagnosticul precoce este esenţial pentru creşterea şanselor de îmbunătăţire a condiţiei pacienţilor cu
sindrom Hunter şi implică o combinaţie între diagnosticul clinic, biochimic şi molecular.
Diagnosticul clinic
În general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în primii
ani de viaţă. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcţie de simptomatologia copilului, care
poate varia de la manifestări blânde şi discrete până la severe.
 De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuşi diferitelor intervenţii chirurgicale înainte de diagnostic şi
de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica suspiciunea
de sindrom Hunter.
În primele luni de viaţă simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie
ombilicală şi inghinală, statură mică, faţă aspră, macroglosie şi hiperplazie gingivală.
Manifestări clinice
• disfuncţii respiratorii superioare şi creşterea frecvenţei infecţiilor respiratorii superioare;
• sindromul de apnee în somn este una din complicaţiile destul de comune;
• interesarea structurilor osteoarticulare este o manifestare timpurie a sindromului Hunter şi este caracterizată
prin disostoză multiplă, macrocefalie, structură anormală a vertebrelor L1 şi L2 cu apariţia cifozei, creşterea
diametrului antero-posterior al toracelui şi subţierea diafizelor oaselor lungi, artropatie progresivă, sindrom de
canal carpian;
• abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei;
• scăderea acuităţii auditive;
• cardiomiopatie şi boală valvulară;
• neurologic:
- două treimi din pacienţi au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie neurologică. În formele
atenuate simptomatologia şi semnele clinice apar mai târziu cu disfuncţii neurologice minime. La această
categorie de pacienţi dezvoltarea psihică şi cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să
apară manifestări neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian şi
hidrocefaliei;
- în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor ca urmare a
depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii neurotoxice secundare.
În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieţii ca urmare a bolii respiratorii obstructive
sau insuficienţei cardiace.
Prevalenţa semnelor şi simptomatologia clinică a pacienţilor cu sindrom Hunter pot fi reprezentate în tabelul
de mai jos:

Organ/Regiune Semne/Simptomatologie Prevalenţa

anatomică (%)
Regiunea capului Dismorfism facial, facies uscat, macrocefalie, hidrocefalie 95
ORL Macroglosie 70
Otită medie 72
Scăderea auzului 67
Obstrucţie nazală 34
Creşterea tonsilelor/adenoide 68
Cardiovascular Murmur cardiac 62
Boală valvulară 57
Gastro-intestinal Hernie abdominală 78
Hepatosplenomegalie 89
Osteoarticular Redoare articulară cu limitarea funcţională sau contractură 84
Cifoză/Scolioză 39
Neurologic Hidrocefalie 17
Convulsii 18
Dificultăţi la înghiţire 27
Sindrom de canal carpian 25
Dificultăţi de efectuare a manevrelor de fineţe 33
Hiperactivitate 31
Tulburări cognitive 37
Tulburări comportamentale 36

Diagnosticul biochimic
În majoritatea cazurilor, glicozaminoglicanii urinari sunt crescuţi, dar nu reprezintă un diagnostic de
certitudine pentru sindromul Hunter, fiind necesare evaluări suplimentare. Testarea glicozaminoglicanilor
urinari poate fi cantitativă, dar şi calitativă (prin electroforeză şi cromatografie) şi are dezavantajul unei lipse de
specificitate cu multe rezultate fals-negative. Documentarea creşterii glicozaminoglicanilor urinari, în special a
dermatanului şi heparanului, orientează medicul către testarea enzimatică sanguină care pune diagnosticul
definitiv de sindrom Hunter prin obiectivarea deficienţei iduronat-2-sulfatazei.
Diagnosticul molecular
Deşi nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi
utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare
prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutaţii ale genei.
II. Tratament
Tratamentul pacienţilor cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei
lizozomale iduronat-2-sulfatază, obţinută dintr-o linie de celule umane, şi care este analog al enzimei produse
pe cale naturală.
III. Criterii de includere în tratament:
Pacienţi de sex masculin, dar şi feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deşi toate ghidurile
terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente arată că
se poate administra şi la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranţă şi un raport
beneficiu-risc similar cu al pacienţilor peste 5 ani.
IV. Criterii de excludere din tratament
Contraindicaţii absolute:
• hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, dacă hipersensibilitatea nu este
controlată;
• istoric de reacţii anafilactice/anafilactoide.
Contraindicaţii relative - administrarea se face după stabilizare şi control:
• tulburări ale sistemului nervos - cefalee, ameţeală, tremor;
• tulburări cardiace - aritmie, tahicardie;
• tulburări cardiace - hiper- sau hipotensiune arterială;
• tulburări respiratorii - dispnee, bronhospasm, hipoxie, afecţiuni respiratorii ale căilor aeriene inferioare;
• tulburări gastrointestinale - dureri abdominale severe, vărsături;
• tulburări cutanate - erupţii cutanate extinse, eritem cutanat extins.
Atenţionări speciale
La unii pacienţi au fost observate reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol şi după câţiva ani de la
iniţierea tratamentului. Reacţii anafilactice tardive au fost observate şi până la 24 de ore de la reacţia iniţială.
V. Doze
Idursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie
intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacţii
adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase în cazul
pacienţilor care au fost trataţi timp de mai multe luni în spital şi care au o bună toleranţă la perfuzie.
Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical.
VI. Monitorizarea tratamentului
La pacienţii sub tratament cu idursulfază standardul de monitorizare îl reprezintă nivelul
glicozaminoglicanilor urinari care arată răspunsul terapeutic.
Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos:

Evaluare Recomandare
Istoric medical Evaluare clinică şi evaluarea dezvoltării Bianual
Examinare fizică Evaluare clinică, măsurarea greutăţii, înălţimii, tensiunii arteriale, Bianual
circumferinţa craniului
Neurologic Evaluare cognitivă Anual
Cardiovascular Ecocardiogramă, EKG Anual
Musculoscheletal Evaluarea osteoarticulară Anual

VII. Criterii de întrerupere temporară sau totală a tratamentului

• formă severă sau avansată la care nu se observă nicio eficacitate terapeutică;
• după 6 - 12 luni de administrare fără documentarea vreunui beneficiu terapeutic evident;
• exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei;
• declin neurologic progresiv;
• reacţii adverse grave legate de administrarea idursulfazei;
 • comorbidităţi ameninţătoare de viaţă;
• sarcină;
• alăptare.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialităţile: pediatrie,
gastroenterologie, hematologie.

NOTĂ:
Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu sindrom Hunter se face semestrial de medicul curant al pacientului şi
cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii şi în Spitalul Clinic
Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 41, cod (A16AB10): DCI VELAGLUCERASE ALFA

I. Indicaţii
Velaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de substituţie enzimatică (TSE) pe termen lung,
pentru pacienţii care prezintă boala Gaucher de tip 1.
II. Criterii de includere (prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii):
a. Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani:
• Retard de creştere
• Hepatosplenomegalia simptomatică
• Hb < 10 g/dl
• trombocitopenia < 60.000/mmc
• neutrofile < 500/mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii)
• boală osoasă simptomatică
b. Criteriile de includere în terapia pentru adulţi
• Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic
• Pancitopenie acută
• Hb < 8,5 g/dl
• Trombocite < 60.000/mmc
• număr de neutrofile < 500/mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii)
• Boala osoasă: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.
III. Criterii de excludere din terapie
- Lipsa de complianţă la tratament;
- Efecte secundare posibile ale terapiei: dureri osteoarticulare, abdominale, greaţă, cefalee, febră, tahicardie,
urticarie, dispnee, dureri precordiale, angioedem, sinteză de anticorpi faţă de VPRIV.
- Absenţa unui răspuns terapeutic după o perioadă de 12 luni de tratament (60 U/kg la fiecare două
săptămâni) constând în lipsa unei îmbunătăţiri sau înrăutăţirea semnelor clinice şi a parametrilor de laborator în
baza cărora a fost indicat tratamentul:
a. splenomegalia;
b. hepatomegalia;
c. boală osoasă (clinic, DEXA, MRI, radiologie);
d. hemoglobina (g/dl);
e. numărul de trombocite (mii/mmc).
IV. Tratament
Doza recomandată este de 30 - 60 unităţi/kg (în funcţie de gradul de severitate a bolii), administrată la fiecare
două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr-un filtru de 0.22 μm.
Ajustările dozajului pot fi făcute individual, în baza obţinerii şi menţinerii obiectivelor terapeutice de la 15 la
60 unităţi/kg la fiecare două săptămâni.
Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala Gaucher de tip 1 pot
fi mutaţi pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând acelaşi dozaj şi aceeaşi frecvenţă), dacă opţiunea
medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu
Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
V. Monitorizarea pacienţilor afectaţi de boala Gaucher
Obiective terapeutice
1. Anemia*):
 - hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la:
≥ 11 g/dl (la femei şi copii);
≥ 12 g/dl (la bărbaţi)
2. Trombocitopenia*):
- fără sindrom hemoragipar spontan;
- trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);
la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)
3. Hepatomegalia*)
- obţinerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N*1)
- reducerea volumului hepatic cu: 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)
30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*)
- obţinerea unui volum splenic ≤ 2 - 8 x N*2)
- reducerea volumului splenic cu: 30 - 50% (după primul an de TSE)
50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*)
- absente după 1 - 2 ani de tratament
6. Crize osoase*) - absente
7. Ameliorare netă a calităţii vieţii
8. La copil/adolescent:
- normalizarea ritmului de creştere
- pubertate normală
_____________
*) International Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014

Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu boală Gaucher

Pacienţi fără terapie de Pacienţi cu terapie de substituţie enzimatică

substituţie enzimatică Care NU au atins ţinta Care au atins ţinta În momentul schimbării dozei sau
terapeutică terapeutică în prezenţa unei complicaţii
clinice
La fiecare La fiecare 12 La fiecare La fiecare 12 La fiecare semnificative
12 luni - 24 luni 3 luni - 24 luni 12 - 24
luni
Hemoleucogramă
Hb X X X X
Nr. trombocite X X X X
Markeri biochimici X X X X
Chitotriozidaza, sau alţi
markeri disponibili
Evaluarea
organomegaliei*)
Volumul Splenic X X X X
(IRM/CT volumetric)
Volumul Hepatic X X X X
(IRM/CT volumetric)
Evaluarea bolii osoase
1. IRM**) (secţiuni X X X X
coronale; T1 şi T2) a
întregului femur (bilateral)
2. Rgr.: - femur (AP- X X X X
bilateral)
- coloană vertebrală (LL) X X X X
- pumn şi mână (pentru X X X X
pacienţi cu vârsta egală sau
sub 14 ani)
3. DEXA (de coloană X X X X
lombară şi de col femural)
5. Ecocardiografie X X X
inclusiv măsurarea
PSDV
Teste bio-umorale***) X X X X
Calitatea vieţii
SF-36 Health Survey X X X X
(sănătate la nivel
funcţional şi stare de bine)
*) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare
pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100.
**) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase;
necroză avasculară; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de acelaşi medic
specializat în această direcţie, cu încadrare în grade de severitate Terk şi stadii Dusseldorf.
***) TGP, TGO, colinesterază, G-GT, glicemie, colesterol (total, HDL, LDL), calciu, fosfor, fosfataza
alcalină.

NOTĂ:
Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial în centrele judeţene nominalizate şi
anual în Centrul Naţional de Expertiză pentru Boli Lizozomale de la Spitalul de Urgenţă pentru Copii Cluj-
Napoca.
VI. Prescriptori: medicul din specialitatea gastroenterologie, hematologie, şi pediatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 42, cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA

I. Indicaţii
Elosulfase alfa este indicat pentru tratamentul mucopolizaharidozei tip IVA (sindromul Morquio A, MPS
IVA) la pacienţii de orice vârstă.
Mucopolizaharidozele sunt un grup de patologii rare, de origine genetică şi cauzate de defecte congenitale ale
enzimelor lizozomale. Sunt heterogene din punct de vedere clinic şi cu evoluţie progresivă.
Mucopolizaharidoza tip IVA (MPS IVA sau sindromul Morquio A) este una dintre aceste patologii,
transmisibilă pe cale autozomal recesivă şi este cauzată de deficienţa enzimei lizozomale N-acetyl-
glucozamina-6-sulfataza (GALNS), ceea ce determină o acumulare sistemică de glicozaminoglicani (GAG)
parţial degradaţi de tipul keratan-sulfat (KS) şi condroitina-6-sulfat (C6S). Gena codantă (galns) se află pe
braţul lung al cromozomului 16 (16q24.3).
II. Tratament
Alfa elosulfaza o terapie de substituţie enzimatică, este forma recombinantă a enzimei umane galns şi este
primul medicament aprobat pentru tratamentul MPS IVA, pentru care doar tratamentul suportiv este pentru
moment disponibil. Tratamentul suportiv include medicaţie anti-inflamatorie non-steroidiană şi tratament
chirurgical.
Acest medicament înlocuieşte enzima naturală N-acetilgalactozamină-6-sulfatază care lipseşte la pacienţii cu
MPS IVA. S-a demonstrat în urma studiilor clinice că tratamentul îmbunătăţeşte mersul şi scade valorile de
keratan sulfat din organism. Acest medicament poate ameliora simptomele de MPS IVA.
Tratamentul cu elosulfase alfa trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în gestionarea pacienţilor cu
MPS IVA sau alte boli metabolice ereditare. Administrarea trebuie să fie efectuată de către personal medical
instruit corespunzător care are capacitatea de a face faţă urgenţelor medicale.
Doze
Doza recomandată de alfa elosulfază este de 2 mg/kg de greutate corporală administrată o dată pe săptămână.
Volumul total al perfuziei trebuie administrat pe o durată de aproximativ 4 ore (vezi Tabelul 1).
Din cauza posibilelor reacţii de hipersensibilitate la alfa elosulfază, pacienţilor trebuie să li se administreze
antihistaminice cu sau fără antipiretice cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei.
Populaţii speciale
 - Vârstnici (≥ 65 de ani)
Siguranţa şi eficacitatea elosulfase alfa la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani nu au fost stabilite şi nu se
poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de dozare la aceşti pacienţi. Nu se cunoaşte dacă
pacienţii vârstnici răspund diferit faţă de pacienţii tineri.
- Copii şi adolescenţi
Dozele la copii şi adolescenţi sunt la fel ca la adulţi. Datele disponibile în prezent sunt prezentate în Tabel 1.
Mod de administrare: doar pentru perfuzie intravenoasă.
Pacienţilor care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să li se administreze un volum total de 100 ml. Atunci
când este diluat în 100 ml, viteza de perfuzie iniţială trebuie să fie de 3 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi
crescută, în funcţie de toleranţă la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se creşte viteza la 6 ml/oră,
apoi se creşte viteza la fiecare 15 minute cu creşteri de 6 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 36
ml/oră.
Pacienţilor care cântăresc 25 kg sau mai mult trebuie să li se administreze un volum total de 250 ml. Atunci
când este diluat în 250 ml, viteza de perfuzie iniţială trebuie să fie de 6 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi
crescută în funcţie de toleranţă, la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se creşte viteza la 12 ml/oră,
apoi se creşte viteza la fiecare 15 minute cu creşteri de 12 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 72
ml/oră.

Tabelul 1: Volume şi viteze de perfuzie recomandate

Greutatea Volumul Pasul 1 Pasul 2 Pasul 3 Pasul 4 Pasul 5 Pasul 6 Pasul 7

pacientului total de Viteza de 15 - 30 de 30 - 45 de 45 - 60 de 60 - 75 de 75 - 90 de 90 +
(kg) perfuzie perfuzie minute minute minute minute minute minute
(ml) iniţială 0 - (ml/oră) (ml/oră) (ml/oră) (ml/oră) (ml/oră) (ml/oră)
15 de
minute
(ml/oră)
< 25 100 3 6 12 18 24 30 36
≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 72

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Anafilaxie şi reacţii alergice grave
S-au raportat anafilaxie şi reacţii alergice grave în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, trebuie să fie
disponibil personal medical instruit corespunzător şi echipament adecvat atunci când se administrează alfa
elosulfază. În cazul în care apar aceste reacţii, se recomandă oprirea imediată a perfuziei şi iniţierea unui
tratament medical adecvat. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul de urgenţă.
La pacienţii care au manifestat reacţii alergice în timpul perfuziei, este necesară precauţie la readministrare.
Reacţii legate de perfuzie
Reacţiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacţiile adverse cel mai frecvent observate în
cadrul studiilor clinice. IR pot include reacţii alergice. Pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice
cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcţie de gradul de severitate al
reacţiei şi să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei şi/sau administrarea suplimentară de
antihistaminice, antipiretice şi/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se recomandă oprirea imediată a
perfuziei şi iniţierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o reacţie gravă trebuie efectuată cu precauţie
şi monitorizare atentă de către medicul curant.
Compresia măduvei spinării/cervicale
SCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la
pacienţii care au primit elosulfase alfa, cât şi la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de SCC (incluzând dureri de spate,
paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinenţă urinară şi a materiilor fecale) şi trebuie să li se asigure
tratamentul medical adecvat.
Dietă cu restricţie de sodiu
Acest medicament conţine 8 mg sodiu per flacon şi se administrează în soluţie pentru perfuzie de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Sorbitol
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide.
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care este absolut necesar.
Date disponibile privind reproducţia la animale au evidenţiat excreţia de alfa elosulfază în lapte. Nu se
cunoaşte dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de aşteptat expunerea sistemică prin
intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni, elosulfase alfa trebuie administrat la femei care
alăptează doar dacă se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru copil.
Nu s-a observat afectarea fertilităţii în cadrul studiilor non-clinice cu alfa elosulfază.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
elosulfase alfa are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au
raportat ameţeli în timpul perfuziilor; dacă ameţeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacţii adverse
apărute după iniţierea perfuziei şi până la sfârşitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în cadrul
studiilor clinice şi au inclus anafilaxie, hipersensibilitate şi vărsături. Cele mai des întâlnite simptome de IR
(care au apărut la ≥ 10% dintre pacienţii trataţi cu Vimizim şi cu ≥ 5% mai mult în comparaţie cu placebo) au
fost dureri de cap, greaţă, vărsături, pirexie, frisoane şi dureri abdominale. IR au fost în general uşoare sau
moderate, iar frecvenţa a fost mai mare în primele 12 săptămâni de tratament şi au avut tendinţa de a avea loc
mai puţin frecvent în timp.
Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacţiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi cu
elosulfase alfa.
Reacţiile adverse sunt definite în funcţie de frecvenţă astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gradului de severitate.

Tabelul 2: Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu elosulfase alfa MedDRA

Clasificarea pe aparate, sisteme şi MedDRA Frecvenţa

organe Termenul preferat
Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie Mai puţin frecvent
Hipersensibilitate Frecvent
Tulburări ale sistemului nervos Dureri de cap Foarte frecvent
Ameţeli Foarte frecvent
Tulburări respiratorii, toracice şi Dispnee Foarte frecvent
mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Diaree, vărsături, dureri orofaringiene, dureri în Foarte frecvent
abdomenul superior, dureri abdominale, greaţă
Tulburări musculo-scheletice şi ale Mialgie Frecvent
ţesutului conjunctiv
Frisoane Foarte frecvent
Tulburări generale şi la nivelul locului de Pirexie Foarte frecvent
administrare

III. Prescriptori
Medici pediatri, Medicina Internă sau Reumatologie în cazul pacienţilor adulţi, neurologi, genetică medicală
din unităţile de specialitate prin care se derulează programul. Evaluare anuala a pacienţilor în Centrul de
expertiza în boli metabolice lizozomale Cluj Napoca.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 43, cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA

Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic.
Alfamanozidoza (AM) este o afecţiune progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în
pericol viaţa. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutaţiei genei
MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.
În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutaţii ale genei MAN2B1 care afectează
activitatea enzimei alfa-manozidază.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor
(un complex de 2 - 10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule şi organe, ducând la apariţia
simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule,
oligozaharidele se pot acumula în corp şi pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice
observate la pacienţii care suferă de AM.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare
calitativă a enzimei.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa
În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme uşoare la
forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea
timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice şi afectarea neurologică, în special miopatică.
Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma
letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă.
Caracteristicile clinice observate la un individ (precum şi morbiditatea asociată, riscul de deces şi impactul
asupra calităţii vieţii [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul şi contribuie la scăderea calităţii
vieţii pacientului, dar şi la o predictibilitate redusă a evoluţiei bolii.
1. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt:
- La nivel facial: unii pacienţi prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinţi spaţiaţi, macroglosie,
macrocranie, trăsături faciale mai grosiere
- Cognitiv: afectare a funcţiei intelectuale, retard în achiziţiile psiho-motorii - La nivel cerebral:
demielinizare şi hidrocefalie;
- Scăderea pragului de percepţie a durerii.
- La nivel musculo-scheletal şi articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea
funcţionalităţii articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcţiei motorii.
- Respirator: deteriorarea funcţiei pulmonare
- Imunodeficienţă şi infecţii
- Pierderea auzului
- Afectarea vederii
Cu timpul, unele dintre manifestările clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze.
Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.
În final, cei mai mulţi pacienţi devin dependenţi de scaunul cu rotile şi nu vor fi niciodată independenţi
social.
În formele uşoare şi moderate ale bolii, speranţa de viaţă e buna, mulţi pacienţi trăiesc până la maturitate,
necesitând îngrijire pe termen lung.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului AM:
Cei mai mulţi pacienţi sunt diagnosticaţi în prima sau a doua decadă a vieţii, dar este posibilă şi
diagnosticarea prenatală.
Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferenţial
necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.
Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ:
- Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM.
Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice
rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser ≥ 4 μmol/L au fost considerate ridicate.
- Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblaşti (biopsie de piele). La pacienţii cu
AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5 - 15% din activitatea normală. De menţionat cazurile în care, deşi
nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut
al oligozaharidelor în urina sau ser precum şi pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de
AM.
- Testele genetice pentru detectarea mutaţiei homozygote în gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă
diagnosticul bolii.
 - Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha-mannosidosis in
paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an international working group,
Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019):
- Pacienţi ≤ 10 ani

_____________
*) MPS = mucopolizaharidoză

- Pacienţi > 10 ani

3. Indicaţiile terapiei cu LAMZEDE în AM:

Indicaţii terapeutice: terapia de substituţie enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la
pacienţi cu alfa-manozidoză uşoară până la moderată.
4. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM:
- ameliorarea simptomatologiei şi
- prevenirea complicaţiilor tardive ale AM.
II. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienţii cu AM
Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în abordarea
terapeutică a pacienţilor cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituţie enzimatică (TSE)
pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist
din domeniul sănătăţii, care poate aborda TSE şi urgenţele medicale.
Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind
administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numărul de flacoane care se
utilizează trebuie calculat în funcţie de greutatea fiecărui pacient. Dacă numărul calculat de flacoane include o
fracţie, acesta trebuie rotunjit la următorul număr întreg.
III. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA
1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau
întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.
 2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau şoc
anafilactic.
3. Complianţa scăzută la tratament.
4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluţiei.
IV. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu am la iniţierea şi pe parcursul terapiei cu
VELMANAZĂ ALFA
Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu
al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va rămâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulţi,
monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal şi articular, funcţie respiratorie, funcţie
cognitivă, funcţie auditivă şi vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienţii care au început tratamentul
cu VELMANAZĂ ALFA, precum şi calitatea vieţii acestora.

Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării,

Generală
Afectare musculo-scheletală:
deformări articulare (coxo-
femurale, toracice, vertebrale) şi
osoase, reducerea funcţionalităţii
articulare, sindrom de tunel
carpian, tulburări ale funcţiei
motorii.
Funcţie respiratorie redusă
Afectarea funcţiei cognitive
Neurologică
ORL
Cardiologică
Nefrologică
Digestivă
Hematologică/Imunologică
Oftalmologică
Teste specifice de laborator
Recomandări
Activitatea enzimatică iniţial
Genotip Iniţial
Anamneza Iniţial
Ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Ecografie musculo-scheletală Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Radiografii osoase/RMN osoasă Iniţial, şi la fiecare 24 luni*)
(oase lungi, bazin, coloană vertebrală)
Mineralizarea osoasă osteodensitometrie Iniţial, la fiecare 6/12 luni
(la copilul mai mare de 5 ani)
RMN cerebral/coloană vertebrală şi Iniţial, la fiecare 24 luni*)
Viteza de conducere nervoasă Iniţial, şi la fiecare 6/12 luni
Testul de urcare a scărilor cu durată de trei Iniţial, la fiecare 6/12 luni
minute şi testul de mers cu durată de şase
minute
Determinarea saturaţiei de O2 Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Spirometrie Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Evaluare psihologică Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Tulburări motorii, ataxie. Examen clinic Iniţial, la fiecare 6/12 luni
RMN cerebral Iniţial, la fiecare 24 luni*)
Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Audiograma/Potenţiale auditive evocate Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Scăderea capacităţii de efort Iniţial, la fiecare 6/12 luni
EKG
Ecocardiograma Iniţial, la fiecare 6/12 luni*)
Alterarea funcţiei renale. Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Examen de urina, Urocultură, Creatinină Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Hepato-splenomegalie, Transaminaze Iniţial, la fiecare 6/12 luni
(ALAT, ASAT)
Ecografie hepato-splenică (volum Iniţial, la fiecare 6/12 luni
hepatosplenic)
Infecţii respiratorii recidivante/deficit Iniţial, la fiecare 6/12 luni
imun Hemo-leucograma
Imunograma Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. Iniţial, la fiecare 6/12 luni
biomicroscopic
anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa La pacienţii la care
simptomatologia nu se
ameliorează sub tratament
(nonresponderi)
Oligozaharide în ser/urină Măsurarea oligozaharidelor în
ser este cea mai importantă
 metodă de evaluare a eficacităţii
tratamentului
Durere/calitatea vieţii Ameliorarea calităţii vieţii-examen clinic Iniţial, la fiecare 6 luni
obiectiv
Efecte adverse ale terapiei Raportare la Agenţia Naţională a Monitorizare continuă
medicamentului
NOTĂ:
*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare

V. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă,
gastroenterologie, medicină internă din unităţile de specialitate prin care se derulează programul.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 44, cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA

I. Indicaţii
Terapia de substituţie enzimatică la pacienţii cu lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2
(LCN2), afecţiune denumită şi deficit de tripeptidil peptidază-1 (TPP1).
Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei
enzime, ceea ce determină o acumulare de substanţe numite materiale de stocare lizozomală. La persoanele cu
boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părţi ale corpului, în principal în creier.
Acest medicament înlocuieşte enzima lipsă, TPP1, ceea ce micşorează acumularea materialelor de stocare
lizozomală. Acest medicament acţionează prin încetinirea evoluţiei bolii.
Fiecare flacon de conţine cerliponază alfa 150 mg în 5 ml de soluţie (30 mg/ml)
II. Criterii de includere în tratament
• Pacienţii care au un diagnostic de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), confirmat în urma
evaluării activităţii enzimei TPP1
• *În Europa sunt clinici unde se tratează şi la scor 0 sau 1, decizia aparţinând medicului
• Există consimţământul scris al părintelui sau tutorelui legal şi acordul acestuia, dacă este cazul.
• Părintele sau aparţinătorul legal au capacitatea de a respecta cerinţele protocolului, în opinia medicului
curant.
III. Criterii de excludere:
• Pacientul are o altă boală neurologică moştenită, de ex. alte forme de LCN sau convulsii fără legătură cu
LCN2
• Pacientul are o altă boală neurologică care poate fi cauza declinului cognitiv (de exemplu, traume,
meningită, hemoragie)
• Necesită suport de ventilaţie, cu excepţia suportului neinvaziv noaptea
• Are contraindicaţii pentru neurochirurgie (de exemplu boli cardiace congenitale, insuficienţă respiratorie
severă sau anomalii de coagulare)
• Are contraindicaţii pentru RMN (de exemplu stimulator cardiac, fragment de metal sau cip în ochi,
anevrism în creier)
• Pacientul are infecţii severe (de exemplu, pneumonie, pielonefrită sau meningită), administrarea
tratamentului poate fi amânată
• Pacientul este predispus la complicaţii după administrarea de medicamente intraventriculare, inclusiv la
pacienţii cu hidrocefalie sau şunturi ventriculare
• Are hipersensibilitate la oricare dintre componentele Cerliponasum alfa
• Are o afecţiune medicală sau o circumstanţă care, în opinia medicului curant, ar putea compromite
capacitatea subiectului de a respecta protocolul terapeutic.
• Refuzul pacientului sau reprezentantului legal de a primi tratamentul cu Cerliponasum alfa.
Precauţii speciale
Vârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani şi nu sunt disponibile
date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcţie de beneficiile şi riscurile fiecărui
pacient, aşa cum sunt evaluate de către medic.
IV. Tratament
Doze şi mod de administrare
 Cerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătăţii cu cunoştinţe
despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, şi în cadrul unei unităţi medicale.
Doze
Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie
intracerebroventriculară.
În cazul pacienţilor cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs)
Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de iniţierea perfuziei, pacienţii să primească
pre-tratament cu antihistaminice, însoţite sau nu de antipiretice.
Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condiţiile unei evaluări clinice periodice,
chiar dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile posibile pentru anumiţi pacienţi.
Ajustări ale dozei
Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienţilor care nu pot tolera perfuzia.
Doza poate fi redusă cu 50% şi/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent.
Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacţii de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la
aproximativ jumătate din ritmul iniţial al perfuziei la care s-a produs reacţia de hipersensibilitate.
Perfuzia trebuie întreruptă şi/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienţilor care, în opinia
medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creştere a tensiunii intracraniene în timpul
perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greaţă, vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste măsuri de
precauţie sunt foarte importante în cazul pacienţilor cu vârste sub 3 ani.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt
disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani şi nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2
ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcţie de masa creierului.
Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost iniţiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 şi 8 ani în cadrul studiilor
clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienţii cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul trebuie realizat
în funcţie de beneficiile şi riscurile fiecărui pacient, aşa cum sunt evaluate de către medic.
Dozele se stabilesc în funcţie de vârsta pacienţilor la momentul tratamentului şi trebuie ajustate în mod
corespunzător (vezi Tabel 1).

Tabel 1: Doza şi volumul de Cerliponasum alfa

Grupe de vârstă Doza totală administrată o dată la Volumul soluţiei de

interval de două săptămâni cerliponază alfa
(mg) (ml)
între momentul naşterii şi < 6 luni 100 3,3
între 6 luni şi < 1 an 150 5
între 1 an şi < 2 ani 200 (primele 4 doze) 6,7 (primele 4 doze)
300 (dozele următoare) 10 (dozele următoare)
peste 2 ani 300 10

Mod de administrare
Utilizare intracerebroventriculară.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
O tehnică aseptică trebuie respectată cu stricteţe în timpul pregătirii şi administrării.
Cerliponasum alfa şi soluţia de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară.
Fiecare flacon de Cerliponasum alfa şi de soluţie de spălare este conceput ca un produs de unică folosinţă.
Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul
unui rezervor şi unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular).
Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei
perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul
la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice.
După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluţie de spălare
pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea
administrării complete a soluţiei de Cerliponasum alfa şi pentru menţinerea permeabilităţii dispozitivului de
acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa şi de soluţie de spălare trebuie decongelate
înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa şi soluţia de spălare este
de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum alfa şi soluţia de spălare
necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcţie de doză şi de volumul administrat.
Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Cerliponasum alfa
Administraţi Cerliponasum alfa înainte de soluţia de spălare.
1. Marcaţi linia de perfuzie cu eticheta "Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară".
2. Ataşaţi seringa care conţine Cerliponasum alfa la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în
caz contrar, conectaţi seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de
0,2 μm. Vezi Figura 1.
3. Amorsaţi componentele perfuziei cu Cerliponasum alfa.
4. Inspectaţi scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular şi
pentru posibile infecţii. Nu administraţi Cerliponasum alfa în cazul în care există semne sau simptome de
scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecţii cauzate de acesta
(vezi Contraindicaţii şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
5. Pregătiţi scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu
standardul terapeutic al instituţiei respective.
6. Introduceţi acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular.
7. Conectaţi o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageţi 0,5
ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular. • Nu
retrageţi LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular. Probele de LCR trebuie trimise ca
procedură de rutină pentru monitorizarea infecţiilor (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
8. Ataşaţi setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1). • Securizaţi componentele conform
standardului terapeutic al instituţiei.
9. Aşezaţi seringa care conţine Cerliponasum alfa în pompa de seringă şi programaţi pompa să funcţioneze la
un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programaţi alarma pompei să se declanşeze la cele mai sensibile setări
pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare şi volum. Pentru detalii, consultaţi manualul utilizatorului furnizat
de producătorul pompei de seringă.
A nu se administra ca bolus sau manual.
10. Iniţiaţi perfuzia cu Cerliponasum alfa la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.
11. Inspectaţi periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau
întrerupere a administrării.
12. Verificaţi ca seringa cu "Cerliponasum alfa" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei.
Detaşaţi şi îndepărtaţi seringa goală de pompă şi deconectaţi-o de tubulatură. Eliminaţi seringa goală în
conformitate cu cerinţele locale.

Figura 1: Montarea sistemului de perfuzare

Perfuzie intracerebroventriculară cu soluţia de spălare

Administraţi soluţia de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Cerliponasum alfa.
1. Ataşaţi la componentele perfuziei seringa care conţine volumul calculat de soluţie de spălare.
2. Aşezaţi seringa care conţine soluţia de spălare în pompa de seringă şi programaţi pompa să funcţioneze la
un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programaţi alarma pompei să se declanşeze la cele mai sensibile setări
pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare şi volum. Pentru detalii, consultaţi manualul utilizatorului furnizat
de producătorul pompei de seringă.
A nu se administra ca bolus sau manual.
3. Iniţiaţi perfuzia cu soluţia de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.
 4. Inspectaţi periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de
scurgere sau întrerupere a administrării.
5. Verificaţi ca seringa cu "soluţie de spălare" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei.
Detaşaţi şi îndepărtaţi seringa goală de pompă şi deconectaţi-o de linia de perfuzie.
6. Îndepărtaţi acul portului de perfuzare. Aplicaţi o uşoară presiune şi un bandaj la locul administrării
perfuziei, conform standardului terapeutic al instituţiei.
7. Eliminaţi componentele sistemului de perfuzie, acele, soluţiile nefolosite şi alte materiale reziduale în
conformitate cu cerinţele locale.
Contraindicaţii
Reacţie anafilactică, care poate pune viaţa în pericol, la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reuşeşte (vezi Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
Pacienţi cu LCN2 cu şunt ventriculo-peritoneal.
Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul
dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecţie asociată
dispozitivului (vezi Doze şi mod de administrare şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Complicaţii asociate cu dispozitivul
La pacienţii trataţi cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariţie a unor infecţii asociate cu
dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecţii subclinice şi meningită. Meningita poate să
prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greaţă, vărsături şi
modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea
depistării unor infecţii subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate
antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Cerliponasum alfa a
fost continuat.
Înainte de fiecare perfuzie, profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul
scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis.
Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului şi ale funcţionării incorecte a dispozitivului
se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanţă pe scalp în jurul sau
deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuşi, aceste semne pot să apară şi în contextul
infecţiilor asociate cu dispozitivul.
Locul administrării perfuziei trebuie examinat şi permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se
depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular şi/sau dacă acest dispozitiv
funcţionează incorect, înainte de iniţierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze şi mod de
administrare şi Contraindicaţii). Semnele şi simptomele infecţiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie
evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea
depistării unor infecţii subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrităţii dispozitivului,
ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care
dispozitivul nu mai funcţionează corect şi poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de
administrarea perfuziilor următoare.
După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces
intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator şi conform
observaţiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare.
Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârşitul perioadei de 4 ani de
administrare regulată a Cerliponasum alfa şi, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de
acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical
respectiv.
În cazul în care apar complicaţii asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultaţi
recomandările producătorului pentru mai multe instrucţiuni.
Se impune prudenţă în cazul pacienţilor predispuşi la complicaţii în urma administrării medicamentului
intracerebroventricular, inclusiv pacienţii cu hidrocefalie obstructivă.
V. Monitorizarea tratamentului
Monitorizare clinică şi paraclinică
Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de iniţierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei
şi după terminarea perfuziei, în cadrul unei unităţi de asistenţă medicală. După terminarea perfuziei, starea
pacientului trebuie evaluată clinic şi ar putea fi necesară menţinerea sub observaţie pentru perioade mai
îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienţilor cu vârsta sub 3 ani.
Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul
pacienţilor cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecţiune cardiacă structurală,
deoarece unii pacienţi cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La pacienţii cardiaci
obişnuiţi, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivaţii o dată la 6 luni.
Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecţii
subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze şi mod de administrare).

Tabel 2: Scala de evaluare clinică a LCN2

Domeniul Scorul Evaluarea

Funcţia 3 În mare parte mers obişnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice.
motorie 2 Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 paşi. Va
manifesta instabilitate evidentă şi poate avea căderi intermitente.
1 Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască.
0 Nu mai poate să meargă sau să se târască.
Funcţia de 3 În aparenţă limbaj normal. Inteligibil şi în mare parte corespunzător vârstei. Nu se
limbaj observă încă niciun declin.
2 Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma
propoziţii scurte pentru a transmite înţelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică
un declin faţă de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de
copil).
1 Dificil de înţeles. Puţine cuvinte inteligibile.
0 Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile

Copii şi adolescenţi
În momentul iniţierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienţi cu o evoluţie avansată a bolii şi
nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste < 2 ani. Pacienţii cu o afecţiune LCN2 avansată şi
nou născuţii ar putea prezenta o integritate diminuată a barierei hematoencefalice. Nu sunt cunoscute efectele
unei expuneri potenţial crescute la medicament asupra sistemului periferic.
Reacţie anafilactică
Nu au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice; cu
toate acestea, riscul de reacţie anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să
aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacţii anafilactice: urticarie generalizată, prurit sau
congestionare, inflamarea buzelor, a limbii şi/sau a uvulei, dispnee, bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie,
sincopă sau incontinenţă. Ca măsură de precauţie, în timpul administrării trebuie să existe un suport medical
corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacţie anafilactică, este necesar să se
acţioneze cu prudenţă în momentul reluării administrării.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conţine 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa şi de soluţie de spălare. Acest
aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar
expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puţin
probabil să se producă interacţiuni între cerliponaza alfa şi medicamentele metabolizate de enzimele
citocromului P450.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul
tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă.
Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
VI. Întreruperea tratamentului
 • În cazul în care apar reacţii alergice care pot pune viaţa în pericol, la cerliponază alfa sau la oricare dintre
celelalte componente ale acestui medicament, iar reacţiile continuă să apară atunci când se administrează din
nou cerliponază alfa.
• Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona creierului.
• Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecţii asociate cu dispozitivul sau
probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea infecţiei sau problemelor
asociate cu dispozitivul.
Reacţii adverse posibile
Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- febră
- vărsături
- stare de iritabilitate
- convulsii (crize)
- reacţii în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie, mâncărimi sau
congestionare, umflarea buzelor, a limbii şi/sau a gâtului, scurtarea respiraţiei, răguşeală, învineţirea vârfurilor
degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leşin sau incontinenţă
Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- infecţii bacteriene asociate cu dispozitivul
- încetinirea bătăilor inimii
- dispozitivul nu funcţionează în mod corect din cauza unui blocaj detectat în timpul pregătirii pentru infuzie
Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată după datele disponibile)
- dispozitivul este dislocat şi nu funcţionează în mod corect în timpul pregătirii pentru infuzie
- inflamare a creierului din cauza unei infecţii asociate cu dispozitivul
Acest medicament poate cauza şi alte reacţii adverse:
Reacţii adverse foarte frecvente:
- durere de cap
- nivel crescut sau scăzut al proteinelor în lichidul din jurul creierului
- rezultate anormale ale activităţii electrice a inimii (ECG)
- celule mărite în lichidul spinal, detectate prin monitorizarea de laborator
- infecţii ale nasului sau gâtului (răceală)
- probleme cu acul (acul de perfuzie cade din dispozitivul implantat)
Reacţii adverse frecvente:
- durere
- erupţie trecătoare pe piele
- urticarie
- "căderea în faţă" a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul)
- durere de stomac
- scurgeri ale dispozitivului
- vezicule apărute în gură sau pe limbă
- umflarea sau înroşirea pleoapelor şi a albului ochilor
- stare de nervozitate
- tulburare la stomac sau în intestine
Raportarea reacţiilor adverse
Este necesară raportarea oricărei reacţii adverse, inclusive reacţii adverse nemenţionate în acest protocol.
Reacţiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului naţional de raportare.
VII. Prescriptori
Medici specialişti în neurologie pediatrică din unităţile de specialitate prin care se derulează programul.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 45, cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYLBUTYRATE

I. Indicaţii terapeutice
Natrii Phenylbutyrate este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor ciclului ureic, incluzând:
deficienţa de carbamil-fosfat-sintetază (CPS1), ornithin-transcarbamilază (OTC), argininosuccinat-sintetază
(ASS), argininosuccinat-liaza (ASL), arginaza 1 (ARG1), N-acetilglutamat-sintaza (NAGS) asociată cu
deficitul în N-acetil-glutamat (NAG), activator esenţial al CPS1 şi al transportorului mitocondrial de
ornitină/citrulina (ORNT1).
 Doze şi mod de administrare
Doza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de:
• 450 - 600 mg/kg/zi la copii cu greutate sub 20 kg.
• 9,9 - 13,0 g/m2/zi la copii cu greutate peste 20 kg, adolescenţi şi adulţi.
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcţie de toleranţa pacientului la proteine şi de
aportul zilnic de proteine necesare creşterii şi dezvoltării.
II. Criterii de tratament
Diagnosticul unei tulburări a ciclului ureic are drept criteriu esenţial hiperamoniemia.
Diagnosticul acestor deficienţe este suspectat clinic la nou născut, după introducerea alimentaţiei proteice şi
se manifestă prin refuzul alimentaţiei, vărsături, tahipnee, letargie, convulsii, comă. La sugar şi copilul mic,
manifestările clinice obişnuite sunt: vărsăturile, confuzia mentală, ataxia, agitaţia, iritabilitatea, alternând cu
perioade de lentoare, letargie, somnolenţă, comă. Diagnosticul clinic este susţinut de testarea aminoacizilor
plasmatici şi urinari. Confirmarea diagnosticului se face prin testare genetică moleculară (punerea în evidenta a
mutaţiei specifice fiecărei deficiente).
Tratamentul este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în primele
28 de zile de viaţă) şi, de asemenea, la pacienţii cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parţial, manifestat
după prima lună de viaţă).
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat în echipă multidisciplinară (neonatolog, genetician, pediatru,
neurolog, biochimist, farmacist, nutriţionist).
Utilizarea Natrii Phenylbutyrate sub formă de comprimate este indicată la adulţii şi la copiii capabili să
înghită comprimate. Natrii Phenylbutyrate granule este indicat pentru sugarii, copiii care nu sunt capabili să
înghită comprimate şi pentru pacienţii cu disfagie.
III. Monitorizare terapeutică: concentraţiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esenţiali (în
special aminoacizi cu lanţ ramificat), carnitină şi proteine serice trebuie menţinute în limite normale.
Glutamina plasmatică trebuie menţinută la niveluri mai mici de 1000 μmol/l.
Abordarea terapeutică nutriţională: tratamentul cu Natrii Phenylbutyrate trebuie asociat cu o dietă cu conţinut
redus de proteine şi în unele cazuri, cu suplimente de aminoacizi esenţiali şi de carnitină.
La pacienţii diagnosticaţi cu deficit neonatal de carbamil-fosfatază sau ornitin-transcarbamilază este necesară
suplimentarea cu citrulină sau arginină în doze de 0,17 g/kg/zi sau 3,8 g/m2/zi.
Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 - 0,7 g/kg/zi sau 8,8 - 15,4 g/m2/zi este necesară la pacienţii
diagnosticaţi cu deficit de ASS sau ASL.
Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine.
Doza totală zilnică trebuie divizată în cantităţi egale şi administrată la fiecare masă principală (de exemplu de
trei ori pe zi). Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate trebuie administrate cu cantităţi mari de apă.
În timpul tratamentului se vor urmări atent posibile:
- scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale şi fosfatului.
- creşteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului,
fosfatului şi sodiului.
- creştere ponderală.
IV. Contraindicaţii
- Sarcina.
- Alăptarea.
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate nu trebuie utilizate la pacienţii cu disfagie datorită riscului potenţial
de ulceraţie esofagiană în cazul în care comprimatele nu ajung destul de rapid în stomac.
Fiecare comprimat de Natrii Phenylbutyrate conţine 62 mg (2,7 mmol) de sodiu, echivalenţi cu 2,5 g (108
mmol) de sodiu la 20 g de fenilbutirat de sodiu, care reprezintă doza zilnică maximă. În consecinţă Natrii
Phenylbutyrate S trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau insuficienţă
renală gravă, şi în stările clinice în care apar retenţie de sodiu şi edeme.
Deoarece metabolismul şi excreţia fenilbutiratului de sodiu se desfăşoară la nivelul ficatului şi rinichilor,
Natrii Phenylbutyrate trebuie utilizat cu grijă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.
Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreţia renală a fenilacetil-glutaminei poate
provoca pierderi urinare de potasiu.
Encefalopatia hiperamoniemică poate apare la unii pacienţi, chiar şi în timpul terapiei.
 Natrii Phenylbutyrate nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o
urgenţă medicală.
VI. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a probenecidului poate afecta excreţia renală a produsului de conjugare al
fenilbutiratului de sodiu.
Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol şi valproat.
Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentraţiile amoniacului
plasmatic.
Se recomandă controlul mai frecvent al concentraţiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor
astfel de medicamente.
VII. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, leucocitoză, trombocitemie
Mai puţin frecvente: anemie aplastică, echimoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: acidoză metabolică, alcaloză, inapetenţă
Tulburări psihice
Frecvente: depresie, irascibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: sincopă, cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: edem
Mai puţin frecvente: aritmie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale, vărsături, greaţă, constipaţie, disgeuzie
Mai puţin frecvente: pancreatită, ulcer gastric, hemoragie rectală, gastrită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate, mirosul anormal al pielii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: acidoza tubulară renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente: amenoree, menstruaţie neregulată
VIII. Durata tratamentului
Tratamentul cronic cu fenilbutirat de sodiu trebuie administrat toată viaţa (sau până la realizarea
transplantului de ficat).
Întreruperea tratamentului se face numai în situaţia în care apar reacţii adverse severe.
IX. Prescriptori: medicii din specialitatea endocrinologie şi pediatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 46, cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM

I. Definiţie
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-
glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru
metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din
organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize
osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1. tip 1;
2. tip 2 (forma acută neuronopată);
3. tip 3 (forma cronică neuronopată).
Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
- valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)
- prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β
glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.
 Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substituţie enzimatica (TSE) şi terapia de reducere a
substratului (TRS) şi este necesar toata viata. În ţara noastră, sunt disponibile în prezent doua medicamente
încadrate în prima categorie TSE (Imiglucerasum şi Velaglucerase) care se administrează intravenos şi alte
doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat şi Miglustatum), care se administrează per oral.
Tratamentul de substituţie enzimatică constituie opţiunea standard pentru pacienţii care necesită tratament
pentru boala Gaucher de tip I, netrataţi anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienţi cu vârsta de peste 18
ani cu boala Gaucher tip 1, forma uşoară sau medie care nu pot fi supuşi terapiei de substituţie enzimatica (au
contraindicaţii la TSE). În această situaţie Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al
raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celălalt medicament din categoria TRS, disponibil
în România), decizând în consecinţă. Înainte de iniţierea tratamentului pacienţii trebuie reevaluaţi conform
tabelului nr. 1.

Tabelul 1

Ex. Bioumorale Evaluarea Evaluarea bolii Ex. Cardio- Calitatea Vieţii

organomegaliei**) osoase Pulmonare
- Hemoleucogramă: 1. Volumul splinei 1. IRM***) 1. ECG SF-36 Health Survey
Hemoglobina Nr. Trombocite (IRM/CT (secţiuni (Raportarea pacientului
Leucocite volumetric) coronale; T1 şi 2. Rx. toracic - nivel de sănătate la
- Markeri Biochimici*) T2) a întregului nivel funcţional şi stare
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; femur (bilateral) 3.Ecocardiografie de bine)
CCL18; etc1) 2. Volumul (Gradientul la
ACE hepatic nivel de tricuspida
Fosfataza acida tartrat rezistenta (IRM/CT 2. Rgr. - PSDV-) pentru
- Analiza mutaţiilor volumetric) - femur (AP- pacienţi cu vârsta
- Teste hepatice bilateral) mai mare de 18
AST/ALT - coloană ani.
bilirubina (directă şi indirectă) vertebrală (LL)
gamma GT colinesteraza
timp de protrombină proteine 3. DEXA (de
totale coloană lombară
albumina şi de col
- Evaluări metabolice: femural
Colesterol (T, HDL, LDL) bilateral)
Glicemie; HbA1C Calciu;
Fosfor; Fosfataza alcalină;
Sideremia; feritină
- Teste opţionale:
imunoglobuline cantitativ
capacitate totală de legare a Fe,
Vit. B12
Evaluare la stabilirea diagnosticului
1
) markeri sensibili ai activităţii bolii
*) unul dintre cele trei teste
**) organomegalia se va exprima atât în cm3 cât şi în multiplu faţă de valoarea normală (MN)
corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)
x 0,2]/100
***) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte
osoase; necroză avasculară; leziuni litice.

II. Criterii de includere în tratament

Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienţii adulţi cu diagnostic cert
(specific) de boală Gaucher tip I, uşoară sau moderată şi nu pot fi supuşi terapiei de substituţie enzimatică (au
contraindicaţii):
1. Creştere viscerală:
a) Splenomegalie: ≤ 5 MN*) (forma uşoară); > 5 → ≤ 15 MN*) (forma medie)
 b) Hepatomegalie: ≤ 1,25 MN*) (forma uşoară); >1,25 → ≤ cu 2,5 MN*) (forma medie)
_____________
*) Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicaţia menţionată sub tabele.

2. Citopenie:
a) Hb scăzută (anemie datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze) - < 12 g/dl → ≥ 10 g/dl (forme uşoare); <
10 g/dl → ≥ 9 g/dl (forme medii)
b) Trombocite < 150000/mmc → ≥ 120000/mmc (forme uşoare); < 120000/mmc → ≥ 60000/mmc (forme
medii)
3. Boală osoasă uşoară/moderată definită prin: dureri osoase (dacă se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare
medulara.
III. Criterii de excludere a pacienţilor
1. Hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
2. Insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m2)
3. Insuficienţă hepatică
4. Sarcină şi alăptare
IV. Schema terapeutică
Tratamentul de substituţie enzimatică constituie opţiunea standard pentru care pacienţii care necesită
tratament pentru boala Gaucher de tip I netrataţi anterior. Pacienţii care au contraindicaţii la terapia de
substituţie enzimatică sau la care terapia de substituţie enzimatică nu a demonstrat îmbunătăţirea statusul clinic
pot fi trataţi cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi.
La unii pacienţi poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din
cauza diareei şi la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50 - 70 ml/minut şi
1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienţii cu un clearance al
creatininei ajustat la 30 - 50 ml/minut şi 1,73 m2 administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea pacienţilor
"Intervalele monitorizarea a pacienţilor cu boală Gaucher tip I uşoară sau moderată se vor efectua conform
tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective:
1. Anemia:
• hemoglobina trebuie să crească:
- ≥ 11 g/dl (la femei);
- ≥ 12 g/dl (la bărbaţi)
2. Trombocitopenia:
• fără sindrom hemoragipar spontan;
• trombocitele trebuie să crească:
- de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);
- la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)
3. Hepatomegalia
• obţinerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N1)
4. Splenomegalia
• obţinerea unui volum splenic ≤ 2 - 8 x N2)
5. Dureri osoase
• absente
6. Crize osoase
• absente
7. Ameliorare netă a calităţii vieţii

Notă:
1) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100
2) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100

Tabelul II
Evaluare în cursul monitorizării

Parametru La fiecare 6 La fiecare 12 - 24 luni

luni
Hemoleucograma
Hb X X
Nr. Trombocite X X
Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc1) ACE X (oricare din teste)
Fosfataza acida tartrat rezistentă
Evaluarea organomegaliei*)
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X
Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric) X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM **)(secţiuni coronale; T1 şi T2) a întregului femur (bilateral) X
2. Rgr.: X
- femur (AP- bilateral) X
- coloană vertebrală (LL) X
3. DEXA (de coloană lombară şi de col femural) X
Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X
Teste bio-umorale***) X
Calitatea vieţii
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcţional şi stare de bine) X
1
) markeri sensibili ai activităţii bolii
*) organomegalia se va exprima atât în cm3 cât şi în multiplu faţă de valoarea normală (MN) corespunzătoare
pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
**) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase;
necroza avasculară; leziuni litice.
***) A se vedea în tabelul nr. I

VI. Criterii de întrerupere a tratamentului

1. Eventualele efecte adverse ale terapiei care împiedică pacientul să continue tratamentul:
- diaree (raportata la 80% dintre pacienţi), flatulenţă şi dureri abdominale.
- tremor (raportat la 37% dintre pacienţi)
- scădere în greutate (raportata la 8% dintre pacienţi).
2. Evoluţie nefavorabilă a bolii sub tratament
3. Lipsa de complianţă la tratament.
În situaţia întreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea în vedere tratamentul cu Eligustat.
VII. Prescriptori
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea
gastroenterologie, hematologie.

NOTĂ:
Monitorizarea pacienţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului şi cel puţin o
dată pe an în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenta - Clinica Medicala II - din Cluj.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 47, cod (A16AX07): DCI PLERIXAFOR

Indicaţie
În asociere cu G-CSF (factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) pentru creşterea mobilizării
de celule stem hematopoietice în sângele periferic pentru recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior la
pacienţii cu limfom şi mielom multiplu ai căror celule se mobilizează greu.
Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza recomandată de plerixafor este de 0,24 mg/kg şi zi. Trebuie administrată prin injecţie subcutanată cu 6
- 11 ore înainte de iniţierea fiecărei afereze, după administrarea în prealabil, timp de 4 zile, a factorului de
stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF). Având în vedere creşterea expunerii odată cu
creşterea greutăţii corporale, doza de plerixafor nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi.
Se administrează timp de 2 - 4 (şi până la 7) zile consecutive.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
• Efecte hematologice
- Hiperleucocitoză
 Administrarea de plerixafor în asociere cu G-CSF creşte numărul de leucocite circulante, precum şi
populaţiile de celule stem hematopoietice. În timpul tratamentului trebuie monitorizat numărul leucocitelor din
sânge. Administrarea la pacienţii cu numărul de neutrofile din sângele periferic peste 50 x 109/l trebuie efectuată
pe baza evaluării clinice.
- Trombocitopenie
Trombocitopenia este o complicaţie cunoscută a aferezei şi a fost observată la pacienţii trataţi cu plerixafor.
Numărul de plachete trebuie monitorizat la toţi pacienţii trataţi şi supuşi aferezei.
• Reacţii alergice
Plerixafor a fost mai puţin frecvent asociat cu potenţiale reacţii sistemice legate de injectarea subcutanată,
cum sunt urticarie, tumefacţie periorbitară, dispnee sau hipoxie. Simptomele au răspuns la tratament (de
exemplu cu antihistaminice, corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) sau s-au remis spontan.
Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate din cauza riscului de apariţie a acestor reacţii.
• Reacţii vasovagale
După injectarea subcutanată, pot apărea reacţii vasovagale, hipotensiune arterială ortostatică şi/sau sincopă.
Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate din cauza riscului de apariţie a acestor reacţii.
• Splenomegalie
Posibilitatea ca plerixaforul în asociere cu G-CSF să provoace mărirea splinei nu poate fi exclusă. Din cauza
apariţiei foarte rare a rupturilor de splină după administrarea de G-CSF, persoanele tratate cu plerixafor în
asociere cu G-CSF, care raportează dureri abdominale superioare stângi şi/sau dureri scapulare sau în umăr
trebuie evaluate din punct de vedere al integrităţii splinei.
• Sodiu
Mozobil conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic "nu conţine sodiu".
Criterii de excludere din tratament
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Prescriptori: medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 48, cod (A16AX07S): DCI SAPROPTERINUM

Criterii de includere:
- Pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 4 ani sau peste, cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei
(HFA) cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament.
- Pacienţi adulţi, adolescent şi copii de toate vârstele cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu deficit
de tetrahidrobiopterină (BH4) care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament.
TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament)
În timpul administrării sapropterinei, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă,
precum şi a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentraţiei plasmatice de
fenilalanină şi echilibrul nutriţional.
Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecţiune cronică, odată ce se
demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea ca tratament de lungă durată.
FCU
Doza de iniţiere a tratamentului cu sapropterina la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu FCU este de 10
mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 şi 20 mg/kg/zi, pentru a obţine şi menţine
concentraţiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.
Deficitul de BH4
Doza de iniţiere a tratamentului la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5
mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg şi zi.
Ajustarea dozei
Doza zilnică calculată pe baza greutăţii corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100.
De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg. O
doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg.
Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei,
pentru a optimiza efectul terapeutic.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la o
săptămână după începerea tratamentului cu doza de iniţiere recomandată şi săptămânal timp de peste o lună la
fiecare ajustare a dozei.
 Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30% a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau
atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare
pacient în parte de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei
test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi.
Evaluări clinice regulate (monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului
nutriţional şi a dezvoltării psihomotorii).
Criterii de excludere
- non-responsivi
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Prescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriţie şi boli metabolice, medici din specialitatea pediatrie din
unităţile sanitare nominalizate pentru derularea programului. Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile
cu circuit închis ale unităţilor sanitare care derulează acest program.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 49, cod (A16AX10): DCI ELIGLUSTAT

Indicaţii: tratamentul de lungă durată la pacienţii adulţi (> 18 ani) cu boala Gaucher de tip 1 (BG1),
care sunt metabolizatori lenţi (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR)
prin intermediul CYP2D6.
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-
glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru
metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din
organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.
Diagnosticul specific de boală Gaucher se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
- valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)
- prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β
glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.
A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu eliglustat pacienţii adulţi (> 18 ani) cu
diagnostic documentat (specific) de boală Gaucher tip 1 care sunt metabolizatori lenţi (ML),
metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.
Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:
A.1. Pentru pacienţii care nu au mai primit tratament specific pentru boală Gaucher prezenţa a cel puţin unuia
dintre următoarele criterii:
1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte
2. Citopenie severă:
a) Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)
b) Trombocite < 60.000/mmc sau
c) Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie
3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase,
necroză avasculară.
A.2. Pentru pacienţii care au primit anterior tratament specific de substituţie enzimatică (Imiglucerasum sau
Velaglucersum) prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:
1. Creştere viscerală: spleno-hepatomegalie: absentă sau prezentă
2. Citopenie:
a) Hb: normal sau scăzută < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)
b) Trombocite: număr normal sau redus (trombocitopenie)
c) Neutropenie (< 500/mmc): absentă sau prezentă sau leucopenie simptomatică cu infecţie (absentă sau
prezentă)
3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase,
necroză avasculară.
Iniţierea terapiei: genotipare a CYP2D6
Înainte de iniţierea tratamentului cu eliglustat, pacienţii trebuie să efectueze un test de genotipare a CYP2D6,
pentru determinarea tipului de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a
determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER
 Doze
• La metabolizatorii intermediari (MI) şi la metabolizatorii rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6, doza
recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi.
• La metabolizatorii lenţi (ML) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat,
administrată o dată pe zi.
Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare
nu trebuie dublată.
Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut.
Contraindicaţii:
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Pacienţi care sunt metabolizatori intermediari (MI) sau rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6 şi utilizează
un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A şi
pacienţi care sunt metabolizatori lenţi (ML) prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al
CYP3A. Utilizarea Cerdelga în aceste situaţii determină concentraţii plasmatice semnificativ crescute de
eliglustat.
Atenţionări speciale:
1. Metabolizatori ultra-rapizi (MUR) şi metabolizatori de tip nedeterminat prin intermediul CYP2D6.
Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a
determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică. Eliglustat nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Prin
urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.
3. Pacienţi cu insuficienţă renală. Eliglustat nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală. Prin urmare,
nu se poate face nicio recomandare privind doza.
4. Pacienţi vârstnici (> 65 ani). În studiile clinice au fost înrolaţi un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65
ani şi peste. Nu s-au observat diferenţe semnificative între profilurile de eficacitate şi siguranţă ale pacienţilor
vârstnici şi ale pacienţilor tineri.
5. Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente. Utilizarea Eliglustat la pacienţii cu afecţiuni cardiace
preexistente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustatul poate provoca
prelungirea uşoară a intervalelor pe ECG la concentraţii plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat
trebuie evitată la pacienţii cu afecţiuni cardiace (insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent,
bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit şi în asociere cu
medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) şi clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).
6. Sarcina şi alăptarea. Întrucât datele existente în acest sens sunt limitate, este preferabil să se evite
tratamentul cu Eliglustat în cursul sarcinii şi al alăptării.
C. MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI CLINIC LA PACIENŢII CU BOALĂ GAUCHER TIP 1
SUB TRATAMENT CU ELIGLUSTAT
Anumiţi pacienţi netrataţi anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puţin de 20% (rezultate
sub-optimale) după 9 luni de tratament. La aceşti pacienţi, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o
ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament.
La pacienţii cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituţie enzimatică la
eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale
regulate ulterior), în funcţie de toţi parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii.
Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei
de substituţie enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.
Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare şi tranzitorii. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă la
eliglustat este diareea. Reacţia adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost sincopa.
D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT:
1. Lipsă de complianţă la tratament;
2. Eventuale efecte adverse ale terapiei, hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi,
necesitatea utilizării unor medicaţii concomitente contraindicate
Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se va face de către medicii din
specialitatea gastroenterologie, hematologie.
 NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al
pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii şi în
Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 50, cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM

Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în
pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală
progresivă, care afectează bărbaţii şi femeile.
Mutaţiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-
galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de
exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activităţii alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă
de substrat în organele şi ţesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea şi mortalitatea asociate cu boala
Fabry.
Anumite mutaţii ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A,
caracterizate printr-o pliere anormală.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu migalastat
În boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme uşoare (mai
frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbaţii hemizigoţi) prezentând manifestări
caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eşecul
organic. Insuficienţa renală în stadiu terminal şi complicaţiile cardio-cerebrovasculare pot pune viaţa în pericol.
1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
- Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 -
5);
- Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;
- Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale
ischemice;
- Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;
- ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij
- Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;
- Cutanate: angiokeratoame;
- Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;
- Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa
galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa acesteia confirmă boala;
diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutaţiilor. O menţiune specială se impune
referitor la femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se
situează la limita inferioară a normalului; la acestea este necesară analiza ADN pentru identificarea mutaţiilor
în vederea precizării stării de purtător.
- subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite.
- subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie
la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu migalastat pacienţii cu diagnostic cert de boală
Fabry care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation").
3. Indicaţiile terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1):
Migalastatul este un şaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv şi reversibil, cu afinitate
crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt
denumite mutaţii sensibile.
Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic şi
uşurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea
migalastatului restabileşte activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 şi a substraturilor asociate.
Migalastat este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulţilor şi adolescenţilor în vârstă de
cel puţin 16 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază A) şi care prezintă
o mutaţie sensibilă ("amenable mutation").
 Mutaţiile genei GLA sensibile şi non-sensibile la tratamentul cu Migalastat sunt enumerate în rezumatul
caracteristicilor produsului. Mutaţiile genei GLA sunt disponibile şi furnizorilor de servicii de sănătate la
adresa www.migalastatamenabilitytable.com.
Modificările menţionate privind nucleotidele reprezintă modificări potenţiale ale secvenţei ADN, care
determină mutaţia la nivelul aminoacizilor. Mutaţia la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenţei proteice)
este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilităţii la tratament:
• Dacă o dublă mutaţie este prezentă în acelaşi cromozom (la bărbaţi şi femei), pacientul respectiv este
sensibil în cazul în care dubla mutaţie este înscrisă ca menţiune separată;
• Dacă o dublă mutaţie este prezentă în doi cromozomi diferiţi (doar la femei), acel pacient este sensibil în
cazul în care oricare dintre mutaţiile individuale este sensibilă.
4. Obiectivele terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):
• ameliorarea simptomatologiei şi
• prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.
• Rezultatele terapiei cu migalastat privind funcţia renală:
În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituţie enzimatică), funcţia
renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastat. În studiul de fază 3 (FACETS) fără
tratament anterior cu TSE şi în faza de extensie deschisă: Funcţia renală a rămas stabilă pe parcursul a până
la 5 ani de tratament cu migalastat.
• Rezultatele privind funcţia cardiacă Indexul masei ventriculului stâng (IMVS):
După 18 luni de tratament cu Migalastat, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a
observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În studiul de fază 3 (FACETS) fără
tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de
vedere statistic a IMVS.
• Rezultatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament
anterior TSE şi în studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a dus
la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentraţiilor plasmatice de lyso-Gb3 şi ale
incluziunilor GL-3 în capilarele interstiţiale renale la pacienţii cu mutaţii sensibile.
• Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastat au fost observate reduceri calitative ale concentraţiilor
GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale şi, respectiv, celule endoteliale
glomerulare.
• Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse,
constând din evenimente renale, cardiace şi cerebrovasculare sau deces, a evidenţiat o frecvenţă a
evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastat de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o
durată de 18 luni.
• Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastat a fost asociat cu ameliorări
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul iniţial la luna 6, în ceea ce
priveşte diareea, precum şi cu ameliorări în ceea ce priveşte refluxul la pacienţii care prezentau simptome la
momentul iniţial.
• Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu Migalastat la
pacienţii trecuţi de la tratament anterior cu TSE. La pacienţii netrataţi anterior cu TSE (FACETS), Migalastat a
produs îmbunătăţiri semnificative în domeniile vitalităţii şi sănătăţii generale ale chestionarului Health Status
Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.
II. Stabilirea schemei de tratament cu migalastat la pacienţii cu boală Fabry
Doze migalastat: schema de dozare recomandată la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 16 ani
este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeaşi oră.
Doză omisă de migalastat nu trebuie luată în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei
zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de migalastat numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora
normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea
migalastat în următoarea zi şi la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o
dată la două zile.
Mod de administrare migalastat: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează
împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puţin 2 ore înainte şi 2 ore după
administrarea migalastat, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot
consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient,
migalastat trebuie luat o dată la două zile, la aceeaşi oră. Capsulele trebuie înghiţite întregi.
Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.
 Durata tratamentului cu migalastat: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.
III. Criterii de excludere din tratamentul cu migalastat (anexa 1, anexa 2)
• Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale, a parametrilor ecocardiografici şi a markerilor
biochimici (o dată la 6 luni) la pacienţii care au început tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuţi la
acest tratament.
• În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau
întreruperea tratamentului cu migalastat.
• Migalastat este contraindicat la pacienţii cu mutaţii non-sensibile.
• Reacţii adverse severe la medicament
D. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI
PE PARCURSUL TERAPIEI CU MIGALASTAT

Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări

Generală Date demografice iniţial
Activitatea enzimatică iniţial
Genotip iniţial
Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, iniţial, la fiecare 6 luni*)
înălţime)
Pedigree-ul clinic iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport Iniţial, la fiecare 6 luni*)
proteinurie/creatininurie din probă random
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară Tensiunea arterială Iniţial, la fiecare 6 luni*)
ECG, echocardiografie Iniţial, la fiecare 24 luni la pacienţi ≤ 35
ani, la fiecare 12 luni la pacienţi > 35
ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Iniţial, la fiecare 6 luni*)
(da/nu)
Neurologică Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) Iniţial, la fiecare 6 luni
Toleranţa la căldură/frig Iniţial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament Iniţial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*)
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Audiograma Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*)
Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) Iniţial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Spirometrie iniţial, anual dacă este anormală, dacă este
normală la fiecare 24 - 36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale
biomicroscopic vaselor retiniene
Alte teste de Profil lipidic iniţial, anual
laborator Profil trombofilie (proteina C, proteina S, iniţial, dacă este accesibil
antitrombina III, etc.)
Teste de laborator GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de
specializate agalsidasum beta la iniţierea tratamentului pentru ambele,
dacă sunt accesibile
Durere/calitatea Chestionar "Inventar sumar al durerii" Iniţial, la fiecare 6 luni*)
vieţii Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale Monitorizare continuă
terapiei
Notă
*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare

IV. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu boală fabry ce nu beneficiază de tratament cu

MIGALASTAT se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate
anuală.
V. Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII
FABRY

Domeniu de Manifestări Tratament adjuvant şi profilactic

patologie
Renală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptorilor de
angiotensină;
Uremie Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry
exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu
pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a
vasospasmului;
Hiperlipidemie Statine;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie Cardiostimulare permanentă;
sau tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative PTCA sau by-pass aortocoronarian;
Insuficienţă cardiacă severă Transplant cardiac;
Neurologică Crize dureroase şi acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care
provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35
vasculocerebrale ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată;
ambele după accident vasculocerebral ischemic sau
atac ischemic tranzitor.
Depresie, anxietate, abuz de Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex. psihiatric,
medicamente inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL Vertij Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie Protezare auditivă;
Surditate Implant cohlear;
Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracţionate; metoclopramid

VI. Prescriptori
Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, neurologie şi pediatrie.

Anexa Nr. 1

REFERAT DE JUSTIFICARE

În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry

 - BOALA FABRY -

FO nr. Aflat în evidenţă din .....

Număr dosar/
Pacient
Nume ................................................ Prenume ............................................
Data naşterii ....................................... CNP .................................................
Adresa ..........................................................................................................
Telefon .......................
Casa de Asigurări de Sănătate ........................................................................
Medic curant
Nume ...................................... Prenume ......................................... CNP ....................................
Parafa şi semnătura ...................
Specialitatea .............................
Unitatea sanitară .......................
1. Solicitare:
Iniţială: Da Nu
În continuare: Da Nu
Doza de Migalastatul recomandată ..........................
2. Date clinice
Talia ................. (cm)
Greutatea ............. (Kg)
Data debutului clinic .................
Data confirmării diagnosticului .......
Metoda de diagnostic utilizată:
- determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ............./(valori de referinţă ale
laboratorului ...........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
- Analiza ADN: mutaţia identificată ..............
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3. Evaluarea renală
Data .......................
Creatinina serică ..........
Uree serică ................
Proteinurie ................
Creatininurie ..............
Clearance creatininic ......
Dializă Da Nu
Transplant renal Da Nu
4. Evaluarea cardiovasculară
Data .......................
Tensiunea arterială ........
Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Insuficienţă cardiacă congestivă Da Nu
Electrocardiogramă Da Nu
Ecocardiografie Da Nu
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu
5. Evaluarea neurologică
Data .......................
Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ..........
Toleranţa la căldură/frig .............
Durere cronică/acută ..................
Tratament antialgic ...................
 Depresie Da Nu
Accident vascular cerebral Da Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
Examinare imagistică cerebrală Da Nu
6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu
7. Evaluare gastroenterologică
Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu
8. Evaluare dermatologică
Data .......................
Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)
9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse Da Nu
Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu
Spirometrie Da Nu
10. Evaluare oftalmologiei
Data .......................
Acuitate vizuală Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic Da Nu
11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)
Data completării ..................
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12. Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) .........................
13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ..........................
.....................................................................................................................................................................
14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la
pacientul respectiv
.....................................................................................................................................................................
15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Migalastatul
Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat o dată la 2 zile, la aceeaşi oră, conform Indicaţiilor
terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) şi anexa 1.
Perioada de tratament recomandată: în funcţie de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toată viaţa.
Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a 123 mg 7 pentru perioada
recomandată.
16. Alte observaţii referitoare la tratament
.....................................................................................................................................................................

Semnătura şi parafa medicului curant

Anexa Nr. 2

CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT
 Subsemnatul .............................., CNP ..............., domiciliat în ...................., telefon ................. suferind de
boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ............., am fost pe deplin informat în legătură cu
manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea
simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală tratamentului cu
Migalastatul o dată la două zile, la aceeaşi oră, pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui
tratament.
Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul şi
măsurile adjuvante şi profilactice.
Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot
parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum şi cu condiţionările aferente menţionate
mai sus.

Nume prenume pacient,

Semnătura,

Nume prenume medic curant,

Semnătura,

Data ........................

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUM

I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):

Pacienţi cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiţii patologice:
- Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;
- Pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q);
- Pacienţi cu SCA la care este necesară reducerea în intensitate a tratamentului cu inhibitori de P2Y12;
- Pacienţi cu arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită
- Pacienţi care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;
- Pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) -
asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcţie de subtipul de accident vascular cerebral);
- Pacienţi cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut şi un sindrom coronarian acut în ultimul an;
- Pacienţi cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puţin şi boala coronariană documentată clinic şi/sau
boala arterială periferică documentată clinic - situaţie în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima
intenţie, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;
- Pacienţi cu proceduri intervenţionale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze
endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).
- La pacienţi cu fibrilaţie atrială fără proteze valvulare sau cu stenoză mitrală moderat-severă este de preferat
administrarea DOAC faţă de VKA (din punct de vedere al siguranţei referitoare la riscul de sângerare).
Anticoagularea dublă (DAT) cu un DOAC şi SAPT (de preferat clopidogrel) este recomandată ca strategie
standard pentru o durată de până la 12 luni de tratament, după o scurtă durată (de până la 1 săptămână) de
tratament antitrombotic triplu (TAT) (cu DOAC şi DAPT). Ajustarea regimului terapeutic se va face ţinând
cont de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului.
Menţiune: la pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:
- în cazul endarterectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011
ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guidelines on the
management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidenţă B, clasa de
recomandare 1);
- în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă,
subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu
aspirină şi clopidogrel (nivel de evidenţă C, clasa de recomandare 1)
- Pacienţii cu alergie/intoleranţă la aspirină
 II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut sau cronic: (Ghidurile ESC actuale)
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare astfel:
• în cazul tratamentului conservator 300 mg
• în cazul tratamentului intervenţional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) iniţial o doză de 300 - 600
mg,
• după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg/zi) timp de minim
12 luni, apoi pe termen îndelungat cu SAPT ales în funcţie de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:
• în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză
unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.
• în cazul opţiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de
doză de încărcare 300 mg (la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS şi trombolitice;
• iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600
mg în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp
de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirină 75 - 100 mg/zi în terapie
unică;
- În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare
de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de
75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) pentru o durată de timp ajustată în funcţie de riscul ischemic
sau de sângerare al pacientului;
La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare.
La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic
La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurenţe
vasculare cerebrale ischemice, fiind deja trataţi cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranţă la aspirină,
Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt
antiagregant plachetar. În situaţia în care aceşti pacienţi au comorbidităţi care impun asocierea de aspirină
(boală coronariană cu această indicaţie) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau
fără indicaţie de revascularizare intervenţională, se poate prescrie combinaţia între Clopidogrelum 75 mg şi acid
acetil-salicilic 75 - 100 mg/zi.
Pacienţii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de
acid acetilsalicilic şi clopidogrel 75 mg/zi şi imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.
La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună,
clopidogrelul se prescrie în doză de 75 mg.
La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-
cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 - 325 mg zilnic) şi clopidogrel (75 mg zilnic),
minim 4 săptămâni.
Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:
- La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥ 4) sau cu AVC ischemic minor
(NIHSS ≤ 3), trebuie administrate o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel urmată de o doză de 75 mg
clopidogrel administrate o dată pe zi şi AAS (75 mg - 100 mg o dată pe zi).
- Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de
21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.
La pacienţii cu boală arterială periferică dovedită doza zilnică de clopidogrel în prevenţie secundară
este 75 mg.
III. Monitorizarea tratamentului
Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.
IV. Criterii de excludere din tratament
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
- Alăptare.
V. Prescriptori
 Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie,
chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii
medicale, de către medicii de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 52, cod (B009N): DCI EPOETINUM BETA

Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au
fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică
peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a
transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe
săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai
mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până
la atingerea hemoglobinei ţintă:
a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;
c. dacă Hb creşte cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv
doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de iniţiere).
Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de
13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1
g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2
unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de
reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la
examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei
roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după
stabilirea dozei de întreţinere.
2. Indicele de saturare a transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata
tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 53, cod (B010N): DCI EPOETINUM ALFA

Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au
fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică
peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a
transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
 1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe
săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai
mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până
la atingerea hemoglobinei ţintă:
a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;
c. dacă Hb creşte cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv
doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de iniţiere).
Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de
13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1
g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2
unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de
reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la
examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei
roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după
stabilirea dozei de întreţinere.
2. Indicele de saturare a transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata
tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 54, cod (B011N): DCI DARBEPOETINUM ALFA

Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au
fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică
peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a
transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
1. Doza iniţială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL şi 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb <
7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau
intravenos, odată pe săptămână.
2. Ajustarea doze i se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până
la atingerea hemoglobinei ţintă:
a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;
c. dacă Hb creşte cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3. După atingerea Hb ţintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de
întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de
iniţiere). Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni.
4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă:
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de
13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
 b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1
g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2
unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de
reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la
examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei
roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după
stabilirea dozei de întreţinere.
2. Indicele de saturare a transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata
tratamentului cu darbepoetin alfa.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de
dializă.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 55, cod (B014I): DCI SULODEXIDUM

Sulodexidul prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos. De asemenea,
acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic
tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se
manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Sulodexide este indicat în:
- prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul
diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia
retinopatiei şi nefropatiei diabetice,
- TVP (tromboza venoasă profundă) şi în prevenţia recurenţei TVP,
- ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare,
recurenţa unor episoade ischemice fatale şi nonfatale,
- tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o
consecinţă a unui proces aterosclerotic,
- tratamentul simptomatic al claudicaţiei intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât şi în
tratamentul unei leziuni ischemice,
- tratamentul insuficienţei cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6).
Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze
vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă..
Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii sulodexide în relaţie cu
profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta,
sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste
categorii de pacienţi.
II. Doze şi mod de administrare
Capsule moi: doza recomandată este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi.
Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.
Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Sulodexide) pe zi,
administrată intramuscular sau intravenos.
În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Sulodexide şi, după 15 - 20 zile de
tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta
cel puţin de două ori pe an.
Doza şi frecvenţa administrării pot fi modificate la indicaţiile medicului.
Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date
publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.
Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de
prevenţie a complicaţiilor diabetului.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
 Acţiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal
factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel
influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare
hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani
terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale
parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a
cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică
minimă.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia
combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii
produsului.
Diateză şi boli hemoragice.
V. Reacţii adverse
Conform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional:
Capsule moi: tulburări gastrointestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii.
Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot
să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.
VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea tratamentului
Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care iniţiază
tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză.
Continuarea tratamentului
Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături
de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul
cu Sulodexide.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM

I. Definiţia afecţiunii:
Hemofilia congenitală este o afecţiune hematologică, caracterizată prin absenţa unuia dintre factorii
coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin
şi este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de
hemofilie nu există un istoric familial al bolii şi se presupune că este datorată unei mutaţii genetice spontane.
Incidenţa hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieţi nou-născuţi şi se estimează că în lume sunt
aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.
Apariţia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu
hemofilie congenitală.
Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de
FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală şi duc la creşterea mortalităţii şi
morbidităţii.
Deficienţa factorului VII sau proconvertină este considerată cea mai frecventă dintre tulburările rare de
sângerare, incidenţa sa este estimată la 1 la 300.000 - 500.000. Este moştenită într-un mod autosomal recesiv,
ceea ce înseamnă că ambii părinţi trebuie să poarte gena pentru a o transmite copiilor lor; afectează în mod egal
bărbaţii şi femeile. Deficienţa congenitală a factorului VII se caracterizează printr-un spectru larg de fenotipuri
clinice, variind de la starea asimptomatică până la sângerări severe care pun viaţa în pericol, inclusiv sângerări
ale sistemului nervos central şi gastro-intestinale.
Trombastenia Glanzmann este o tulburare genetică a receptorilor de suprafaţă a trombocitelor, GPIIb/IIIa
(ITG αIIbβ3), fie calitativă, fie cantitativă, care are ca rezultat o agregare defectuoasă a trombocitelor şi o
retracţie redusă a cheagului. Sângerarea mucocutanată spontană este frecventă şi poate duce la episoade de
sângerare letală.
II. Stadializarea afecţiunii:
 Incidenţa inhibitorilor este de aproximativ 15 - 30% la pacienţii cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidenţa
inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienţilor cu hemofilie şi
inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienţilor fără inhibitori.
Fără acces la tratament, hemofilia este o afecţiune letală.
III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.)
NovoSeven® este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legată
de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi:
• pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5
UB
• pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor
VIII sau IX
• pacienţi cu hemofilie dobândită, indiferent de vârstă sau sex
• pacienţi cu deficit congenital de factor VII
• pacienţi cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite, în prezent sau în antecedente,
sau în cazul în care concentratul trombocitar nu este disponibil cu uşurinţă
IV. Tratament: (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut
Episoade de sângerări uşoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)
Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare uşoare sau moderate,
musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:
- două până la trei injecţii a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară
continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg;
- o singură injecţie cu 270 μg/kg.
Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore.
Episoade de sângerări severe
Doza iniţială recomandată este de 90 μg/kg şi poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienţilor
trataţi în mod uzual. Dozele următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei. Un episod
hemoragic major poate fi tratat timp de 2 - 3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere
clinic.
Proceduri invazive/intervenţii chirurgicale
Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2
ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea
clinică a pacientului. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2 - 3 săptămâni
până la obţinerea vindecării.
Dozajul la copii:
Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se
obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi.
b. Hemofilia dobândită
Doze şi intervalul dintre doze
NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată,
administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2 - 3
ore. Odată obţinută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore
pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
c. Deficit de factor VII
Doze, intervalul de dozaj şi intervalul dintre doze. Intervalul de dozaj recomandat pentru adulţi şi copii în
tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii
chirurgicale sau proceduri invazive este de 15 - 30 μg/kg corp la fiecare 4 - 6 ore, până la obţinerea hemostazei.
Doza şi frecvenţa administrării trebuie adaptate individual.
d. Trombastenia Glanzmann
Doze, intervalul de dozaj şi intervalul dintre doze. Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de
sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale sau proceduri
invazive este de 90 μg (interval 80 - 120 μg)/kg corp la intervale de două ore (1,5 - 2,5 ore). Pentru a se asigura
obţinerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puţin trei doze. Calea de administrare recomandată
este injectabilă în bolus, deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate.
Pentru pacienţii care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima linie de
tratament în trombastenia Glanzmann.
 V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)
Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la
administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa
timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a
demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a rFVIIa.
VI. Criterii de excludere din tratament:
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la fructoză, sindromul de malabsorbţie a glucozei
sau insuficienţa zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Hipersensibilitatea cunoscută la substanţa activă, la excipienţi, sau la proteine de şoarece, hamster sau bovine
poate fi o contraindicaţie la utilizarea NovoSeven.
- reacţii adverse:
Din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, reacţiile adverse sunt rare (< 1/1000
doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate şi sisteme, frecvenţa raportărilor reacţiilor adverse
după punerea pe piaţă a medicamentului, incluzând reacţiile grave şi mai puţin grave au inclus: reacţii alergice,
evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienţii predispuşi la asemenea afecţiuni)
etc.
- comorbidităţi
În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal,
tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenţial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de
inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală
aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.
- Nonresponderi
NovoSeven este tratamentul de elecţie pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită
eficacităţii sale crescute, debutului rapid de acţiune şi siguranţei virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de
92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg şi de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg.
Iniţierea precoce a tratamentului creşte eficacitatea NovoSeven.
- noncompliant - nu este cazul
Doza unică de NovoSeven® de 270 mcg/kg creşte complianţa la tratament, scade necesitatea
administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecţii duce
şi la îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
VII. Reluare tratament: (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată (ex. Hepatită cronică virală)
- nu este cazul
VIII. PRESCRIPTORI
- medici hematologi
- medici de specialitate cu competenţă în hematologie
- medici de specialitate anestezie şi terapie intensivă
- medici pediatri

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 57, cod (B016I): DCI DIOSMINUM

I. CRITERII DE ELIGIBILITATE
- insuficienţă venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6
- boala hemoroidală
II. TRATAMENT
A) Insuficienţă Venoasă Cronică în funcţie de stadiul bolii, după următorul protocol:
1. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0s
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi fără semne palpabile sau vizibile
de Insuficienţă Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzaţie de picior greu, senzaţie de
picior umflat, crampe musculare, prurit, iritaţi cutanate şi oricare alte simptome atribuabile Insuficienţă
Venoasă Cronică.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2
tablete zilnic, tratament cronic;
- contenţie elastică în funcţie de fiecare caz în parte.
 2. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu telangiectazii (venule
intradermice confluate şi dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate,
cu diametrul între 1 şi 3 mm, tortuoase).
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2
tablete zilnic, tratament cronic;
- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte;
- scleroterapie.
3. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2
Descrierea pacienţilor conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu vene varicoase - dilataţii
venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele
tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2
tablete zilnic, tratament cronic;
- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte;
- scleroterapie;
- tratament chirurgical*).
_____________
*) Tehnica va fi selectată în funcţie de fiecare caz în parte şi în funcţie de dotarea şi experienţa centrului
medical.

4. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3

Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienţi cu edeme - definite
ca şi creşterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii şi ţesutului celular subcutanat, evidenţiabil
clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la
picior şi ulterior la nivelul întregului membru inferior.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2
tablete zilnic, tratament cronic;
- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte.
5. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4
Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite:
C4a - pacienţi care prezintă:
- pigmentaţia - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în
regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă şi ulterior coapsă.
- Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai
multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel
mai frecvent consecinţa Insuficienţei Venoase Cronice, dar poate să fie şi secundară tratamentelor locale
aplicate.
C4b - pacienţi care prezintă:
- Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii şi ţesutului celular subcutanat,
asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz,
dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferenţial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al
Insuficienţei Venoase Cronice foarte avansate.
- Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluţie circumferenţială, înconjurate de
capilare dilatate şi uneori de hiperpigmentare.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2
tablete zilnic, tratament cronic;
- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte.
 6. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5,6
Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită:
- C5 - ulcer venos vindecat
- C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanţă care nu se
vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2
tablete zilnic, tratament cronic;
- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte;
- tratament topic local*);
- tratament antibiotic sistemic**).
_____________
*) Tratamentul topic local va fi ales în concordanţă cu fiecare caz în parte.
**) Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente
sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezenţa unor dovezi
bacteriologice de infecţie tisulară cu streptococ beta-hemolitic.

B) Boala Hemoroidală
1. Atacul hemoroidal acut:
Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală
dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită şi sângerare, uneori însoţite de prurit anal.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4
tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi
- antialgice eventual tratament topic local
- tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă
2. Boala Hemoroidală Cronică
Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome
sau semne hemoroidale.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare;
- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
3. Managementul gravidelor cu Episod Acut Hemoroidal
Sarcina este un factor de risc pentru apariţia sau evoluţia Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare;
- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
4. Managementul pacienţilor cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie
Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri
sângerări şi dureri postoperatorii prelungite.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare;
- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
III. PRESCRIPTORI
Prescrierea este efectuată de către medici specialişti cardiologi, internişti, dermatologi, chirurgi şi medicii de
familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 58, cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR

I. Indicaţii
DCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi cu:
- sindrom coronarian acut, trataţi prin proceduri intervenţionale percutane, numai după implantarea unei
proteze endovasculare (stent) sau
 - istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut
de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Brilique 90 mg sau alt inhibitor al
receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
II. Criterii de includere
a) Vârstă peste 18 ani;
b) Pacienţi cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment
ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI)], trataţi prin proceduri intervenţionale
percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian);
c) Pacienţi cu istoric de IM, trataţi prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puţin un an şi
risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului.
III. Contraindicaţii şi precauţii de administrare
a. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
b. Sângerare patologică activă;
c. Antecedente de hemoragii intracraniene;
d. Insuficienţă hepatică severă;
e. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol,
claritromicină, nefozodonă, ritonavir şi atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina
creşterea marcată a expunerii la ticagrelor.
IV. Durata tratamentului
Tratamentul iniţiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul
coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepţia cazului în care întreruperea
administrării este indicată clinic.
Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea
terapiei, după 12 luni, la pacienţii cu istoric de IM şi proteză endovasculară (stent), care - în urma evaluării
medicului specialist - prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienţii cu
boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65
ani). Durata recomandată a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani.
V. Tratament
După iniţierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu
ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni
Doza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienţii cu istoric de IM peste 12 luni,
trataţi prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi
început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului iniţial de un an cu Brilique 90 mg sau cu alt
inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienţii cu istoric de IM, cu risc crescut de apariţie a
unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi iniţiat într-o perioadă de până la 2 ani după
IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
Pacienţii care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic şi acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu
excepţia cazurilor în care există contraindicaţii specifice ale AAS.
Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislaţiei în vigoare (o cutie conţine 56 comprimate, care
asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile).
VI. Monitorizare
Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator.
În vederea identificării riscului crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, pacienţii cu istoric de IM
vor fi reevaluaţi la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare
(stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
VII. Prescriptori
Iniţierea tratamentului se face de către medicii în specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară şi
chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti (cardiologi sau medicină
internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialităţile
mai sus menţionate.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 59 cod (B01AE07): DCI DABIGATRANUM

ETEXILATUM

I. Indicaţii:
 1. Prevenţia primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care au suferit o intervenţie
chirurgicală de protezare completă a genunchiului. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 638
(conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2. Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială
non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt accidentul vascular cerebral sau accidentul
ischemic tranzitor în antecedente, insuficienţă cardiacă (NYHA ≥ II), hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani,
diabet zaharat. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum
II. Criterii de includere:
Indicaţia 1: Toţi pacienţii care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi şi care nu se încadrează în
vreunul din criteriile de excludere.
Indicaţia 2: - Pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum
sunt accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente, insuficienţă cardiacă (NYHA
≥ II), hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabet zaharat
III. Criterii de excludere:
- hipersensibilitate la substanţa activă;
- pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance la creatinină mai mic de 30 ml/min);
- sângerări active, semnificative din punct de vedere clinic;
- pacienţi cu insuficienţă hepatică, cu transaminazele mai mari de cel puţin 2 ori decât limita normală;
- greutate corporală mai mică de 50 kg sau mai mare de 110 kg, la dozele recomandate;
- copii şi adolescenţi;
- sarcina şi alăptarea;
- leziuni sau afecţiuni ce constituie un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include:
ulceraţii gastrointestinale curente sau recente, prezenţa unei formaţiuni tumorale maligne cu risc crescut de
sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau a măduvei vertebrale, intervenţii chirurgicale cerebrale,
spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate,
malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale;
- tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracţionate
(HNF), heparine cu masa moleculară mică, derivaţi heparinici, anticoagulante orale, cu excepţia cazului
specific în care se modifică tratamentul anticoagulant sau atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare
pentru a menţine funcţional cateterul venos central sau cateterul arterial;
- tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporină, itraconazol, dronedaronă, tacrolimus, ritonavir;
- proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante;
- administrare concomitentă de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori de
recaptare a serotonin-norepinefrinei (SNRIs);
- administrare concomitentă de rifampicină, carbamazepină sau fenitoină.
IV. Tratament:
Doze:
1) Pentru indicaţia 1
Doza recomandată este de 220 mg o dată pe zi, administrată sub formă de 2 capsule de 110 mg. Tratamentul
trebuie iniţiat cu o singură capsulă de 110 mg administrată în interval de 1 - 4 ore de la finalizarea intervenţiei
chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile.
Durata tratamentului: 10 zile
Se diminuează dozele la 75 mg, administrate la 1 - 4 ore de la finalizarea operaţiei, apoi 150 mg/zi, 2
comprimate de 75 mg, timp de 10 zile la:
- pacienţi cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/min.);
- pacienţi cu vârsta de peste 75 ani;
- pacienţi ce primesc concomitent tratament cu verapamil, amiodaronă, chinidină.
2) Pentru indicaţia 2
Doza recomandată este de 300 mg dabigatran etexilat prin administrarea unei capsule de 150 mg de 2 ori pe
zi.
La pacienţi cu vârsta peste 80 de ani şi cei cărora li se administrează concomitent verapamil, doza zilnică este
de 220 mg dabigatran etexilat prin administrarea unei capsule de 110 mg de două ori pe zi.
La pacienţii cu vârstă între 75 şi 80 ani, cei cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/min), cei cu
gastrită, esofagită, boală de reflux gastroesofagian, sau risc crescut de sângerare, doza zilnică de 300 mg sau
220 mg dabigatran etexilat trebuie aleasă pe baza evaluării individuale a riscului tromboembolic şi a riscului de
sângerare.
Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat pe termen lung.
Monitorizarea tratamentului:
- evaluarea clearance-ului la creatinină. Când se suspectează o alterare a acesteia dintr-un motiv oarecare
(deshidratare, hipovolemie, asocieri medicamentoase ş.a.);
- se vor urmări cu atenţie eventualele semne de sângerare pe toată durata terapiei (valorile hemoglobinei şi
hematocritului).
V. Modificarea schemei de tratament anticoagulant pentru indicaţia 2
1) De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral: Se recomandă păstrarea unui
interval de 12 ore între administrarea ultimei doze şi schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un
anticoagulant parenteral
2) De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la dabigatran etexilat: Tratamentul cu anticoagulant
parenteral trebuie întrerupt iar administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0 - 2 ore anterior
momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul
tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracţionată (HNF) administrată intravenos)
3) De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagonişti ai vitaminei K (AVK): Momentul începerii
tratamentului cu AVK trebuie ajustat pe baza valorilor ClCr, după cum urmează:
- la un ClCr ≥ 50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 3 zile înainte de întreruperea
tratamentului cu dabigatran etexilat
- la un ClCr între 30 şi 50 ml/min administrarea AVK trebuie începută cu 2 zile înainte de întreruperea
tratamentului cu dabigatran etexilat
VI. Criterii de oprire a tratamentului
Atunci când apar sângerări, cu anemie şi implicit scăderea hemoglobinei
VII. Prescriptori
Pentru indicaţia 1 : medici din specialitatea ortopedie şi traumatologie.
Pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie
vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM

I. Indicaţii
1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-
valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic
tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă
simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicaţie ce face obiectul unui
contract cost-volum;
2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum şi prevenirea TVP
recurente şi a EP recurente. Această indicaţie, indiferent de localizare, se codifică la prescriere prin codul 490
(conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicaţie ce face
obiectul unui contract cost-volum;
3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii
chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii
adulţi care sunt supuşi artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de şold se codifică
la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri
de boală).
II. Criterii de includere
Indicaţia 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei
sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc,
cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani;
hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
 Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un scor
CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbaţi sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:
- insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau evidenţierea unei fracţii de
ejecţie VS reduse) - 1 punct
- hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin două ocazii sau sub
tratament antihipertensiv) - 1 punct
- vârsta peste 75 de ani - 2 puncte
- diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale
şi/sau insulină) - 1 punct
- antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte
- istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1
punct
- vârsta între 65 - 74 ani - 1 punct
- sex feminin - 1 punct
Indicaţia 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei
pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii
adulţi.
Pacienţi cu:
- tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;
- embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;
- tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;
- embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.
Indicaţia 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la
pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
- Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau a genunchiului.
III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului
- Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la cei cu
afecţiune hepatică asociată cu risc de sângerare;
- Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la
pacienţii dializaţi;
- La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance de creatinină 30 - 49 ml/min) sau severă (clearance
de creatinină 15 - 29 ml/min), doza recomandată pentru prevenirea AVC la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară este de 15 mg o dată pe zi;
- Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care
reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu
risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţii chirurgicale recente la nivelul
creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformaţii
arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale);
- Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu
excepţia protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării
concomitente de heparină nefracţionată în cursul procedurilor intervenţionale;
- Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic;
- Nu se recomandă administrarea rivaroxabanum la pacienţii purtători de proteze valvulare;
- Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic
sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară;
- Administrarea de rivaroxabanum trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie
chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, şi cu cel puţin 48 de ore înainte de
o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În
aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil după intervenţie/procedură;
- Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu rivaroxabanum la pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter
pentru fibrilaţie atrială.
IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant
- De la anticoagulante parenterale la rivaroxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate
concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral;
 - De la antagonişti ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienţii trataţi pentru prevenirea accidentului vascular
cerebral: iniţierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine
K, atunci când valoarea INR este ≤ 3.0;
- De la antagonişti ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea
recurenţei TVP, EP: iniţierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de
antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 2.5;
- De la rivaroxabanum la antivitamine K - administrarea rivaroxabanum trebuie continuată cel puţin 2 zile
după iniţierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de
rivaroxabanum şi antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de ≥ 2.
V. Administrare
Indicaţia 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei
sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc,
cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani;
hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza
recomandată de rivaroxabanum este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) administrată oral o dată pe zi;
- La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă, cu
clearance la creatinină 15 ml/min - 49 ml/min se administrează 15 mg (1 comprimat de 15 mg) o dată pe zi. Nu
este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min);
- La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu
implantare de stent şi fără insuficienţă renală moderată sau severă, cu un clearance mai mare de 49 ml/min se
poate administra doza redusă de Xarelto 15 mg o dată pe zi în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o
perioadă de maxim 12 luni.
Indicaţia 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei
pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii
adulţi.
- Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau al emboliei pulmonare acute, doza recomandată de
rivaroxabanum este de 15 mg (1 comprimat de 15 mg) administrată oral de două ori pe zi în primele 3
săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, timp de minim 3 luni. Tratamentul de scurtă
durată (de cel puţin 3 luni) este recomandat la pacienţii cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitori
majori (intervenţie chirurgicală majoră sau traumă recentă);
- La pacienţii cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factorii de risc tranzitorii majori, TVP sau EP
neprovocat sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a
tratamentului, iar doza de rivaroxaban este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) o dată pe zi.
- La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă (clearance-
ul creatininei 15 - 29 ml/min) se aplică următoarele recomandări privind dozele pentru tratamentul TVP,
tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în
primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi şi riscul de sângerare
evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20
mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost
evaluată în studiu clinic.
Indicaţia 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la
pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
- Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei
intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1
comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, iniţiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenţia
chirurgicală şi continuată timp de 5 săptămâni.
- Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei
intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1
comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, iniţiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenţia
chirurgicală şi continuată timp de 2 săptămâni.
VI. Monitorizarea tratamentului
- În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare, şi
întreruperea administrării în cazul apariţiei de hemoragii severe.
- Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica
clinică. În situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate influenţa deciziile clinice, de
exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, un test calibrat cantitativ pentru
evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util.
- Administrarea de rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut
de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea ce priveşte prevenirea evenimentelor
aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi
simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului. Orice scădere
inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.
VII. Prescriptori:
- pentru indicaţia 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie
vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
- pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară,
medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele
şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
- pentru indicaţia 3: medici din specialitatea ortopedie şi traumatologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 61, cod (B01AF02): DCI APIXABANUM

I. Indicaţii
1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-
valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic
tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă
simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum şi prevenirea TVP
recurente şi a EP recurente. Această indicaţie, indiferent de localizare, se codifică la prescriere prin codul 490
(conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii
chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii
adulţi care sunt supuşi artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de şold se codifică
la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri
de boală).
II. Criterii de includere
Indicaţia 1 - DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice
la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt:
accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani;
hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un scor
CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbaţi sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:
- insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau evidenţierea unei fracţii de
ejecţie VS reduse) - 1 punct
- hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin două ocazii sau sub
tratament antihipertensiv) - 1 punct
- vârsta peste 75 de ani - 2 puncte
- diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale
şi/sau insulină) - 1 punct
- antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte
- istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1
punct
- vârsta între 65 - 74 ani - 1 punct
- sex feminin - 1 punct
Indicaţia 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienţilor cu tromboză venoasă profundă, al
emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente şi a emboliei pulmonare
recurente.
 Pacienţi cu:
- tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;
- embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;
- tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;
- embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.
Indicaţia 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii
adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau a genunchiului.
III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului
- Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu insuficienţă hepatica severă sau la cei cu
afecţiune hepatica asociată cu risc de sângerare;
- Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min sau la
pacienţii dializaţi;
- Este necesară reducerea dozelor la jumătate la pacienţii cu clearance al creatininei între 15-29 ml/min;
- Nu se recomandă administrarea de apixabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care
reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu
risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţii chirurgicale recente la nivelul
creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformaţii
arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale);
- Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu
excepţia protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării
concomitente de heparină nefracţionată în cursul procedurilor intervenţionale;
- Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic;
- Nu se recomandă administrarea apixabanum la pacienţii purtători de proteze valvulare;
- Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic
sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară;
- Administrarea de apixabanum trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală
electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, şi cu cel puţin 48 de ore înainte de o
intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil după intervenţie/procedura;
- Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu apixabanum la pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru
fibrilaţie atrială.
IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant
- De la anticoagulante parenterale la apixabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.
Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral;
- De la antagonişti ai vitaminei K la apixabanum: iniţierea tratamentului cu apixabanum trebuie efectuată
după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este < 2;
- De la apixabanum la antivitamine K - administrarea apixabanum trebuie continuată cel puţin 2 zile după
iniţierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de
apixabanum şi antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de ≥ 2.
V. Administrare
Indicaţia 1 - DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice
la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt:
accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani;
hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza
recomandată de apixabanum este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi
- Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu fibrilaţie
atrială non-valvulară şi cel puţin 2 din următoarele caracteristici:
(1) vârsta ≥ 80 de ani;
(2) greutate corporală sub 60 kg;
(3) creatinina serică ≥ 1.5 mg/dl,
- Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu fibrilaţie
atrială non-valvulară şi insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15 - 29 ml/min).
 Indicaţia 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienţilor cu tromboză venoasă profundă, al
emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente şi a emboliei pulmonare
recurente;
- Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau a emboliei pulmonare, doza recomandată de
apixabanum este de 10 mg administrată oral de două ori pe zi (2 comprimate de 5 mg x 2/zi) în primele 7 zile,
urmată din ziua 8 de 5 mg de două ori pe zi timp de minim 3 luni.
- În caz de TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată
sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului iar
doza de apixabanum trebuie scăzută după 6 luni la 2,5 mg de două ori pe zi.
Indicaţia 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii
adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
- Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei
intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg administrată
oral de două ori pe zi, iniţiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenţia chirurgicală şi continuată timp de
32 de zile.
- Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei
intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg
administrată oral de două ori pe zi, iniţiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenţia chirurgicală şi
continuată timp de 10 până la 14 de zile.
VI. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare, şi
întreruperea administrării în cazul apariţiei de hemoragii severe.
Tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii. În situaţii excepţionale, în care
cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al
intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate
fi util.
VII. Prescriptori:
- pentru indicaţia 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie
vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
- pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară,
medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele
şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
- pentru indicaţia 3: medici din specialitatea ortopedie şi traumatologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM

I. Indicaţie:
Tratamentul adulţilor, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd),
în asociere cu plasmafereză şi tratament imunosupresor.
II. Criterii de includere:
Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o boală autoimună hematologică rară sau
microangiopatie trombotică caracterizată prin: trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică şi
disfuncţie multiplă de organ.
Afectând de obicei adulţii (în 91% din cazuri), cu vârste cuprinse între 30 şi 50 de ani, în special sexul
feminin (de 2,5 - 3,5 ori mai frecvent decât în cazul sexului masculin) şi are o incidenţă de 2 - 4 cazuri/1 milion
de locuitori.
Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o afecţiune fulminantă în care este prezentă
următoarea pentadă clinica:
- Trombocitopenie, epistaxis, vânătăi, petesii, gingivoragii, hemoptizii, sângerări gastrointestinale;
- Anemie hemolitică microangiopatică;
- Afectare neurologică: pareza, afazie, disartrie, tulburări vizuale însoţite de hemoragii retiniene, AVC,
convulsii, coma;
- Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creşterea ureei şi
creatininei;
- Febră variabilă (> 37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii.
 - pTTD este cauzată de o deficienţă severă a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezentei
autoanticorpilor inhibitori. Scăderea activităţii ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von
Willebrand care se leagă de trombocite şi induce agregare plachetară.
Apariţia pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum:
- boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic),
- sarcina (în trimestrul III) şi utilizarea de estrogeni,
- neoplasme,
- infecţii (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli),
- medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel),
- transplant de celule stem,
- operaţii pe cord,
- forme familiale.
Diagnosticul de pTTD poate fi confirmat în cazul în care activitatea ADAMTS 13 < 10% şi sunt prezenţi
anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitative sau semi-cantitativă).
Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ şi pTTD este considerată o urgenţă medicală, nu este
recomandat să se aştepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomandă începerea tratamentului pe baza semnelor şi
simptomelor clinice.
III. Tratament:
Doze:
Prima doză
Injecţie intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză.
Doze ulterioare
Administrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei şedinţe de plasmafereză,
pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecţie subcutanată cu Caplacizumab 10 mg
administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic.
Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă
optimizarea tratamentului imunosupresor şi continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10
mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a
nivelului activităţii ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)).
Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab.
Doză omisă
În cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU
trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare.
IV. Monitorizarea tratamentului:
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatica.
Vârstnici
Deşi experienţa privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că
sunt necesare ajustarea dozei sau precauţii speciale la pacienţii vârstnici.
Mod de administrare
Prima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecţii intravenoase. Dozele ulterioare
trebuie administrate prin injecţie subcutanată în zona abdominală.
Trebuie evitate injecţiile în zona peri-ombilicală, iar injecţiile consecutive nu trebuie administrate în acelaşi
cadran abdominal.
Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după
instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecţiei subcutanate.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
Hemoragie activă semnificativă clinic
Tratamentul cu caplcizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic.
Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von
Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reiniţiat numai la recomandarea unui medic cu experienţă în
abordarea terapeutică a pacienţilor cu microangiopatie trombotică.
Risc crescut de hemoragie
 Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, iniţierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante
orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică
atentă.
Deşi în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenţi
antiplachetari şi/sau a heparinei cu
Greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică
atentă.
La pacienţii cu coagulopatii
Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienţii cu Coagulopatie
preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoţită de monitorizarea clinică
atentă.
La pacienţii care vor fi supuşi intervenţiilor chirurgicale
În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenţii chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice,
pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab, iar
tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenţia planificată. De asemenea, pacientul trebuie să
informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în ceea ce priveşte procedura planificată.
Dacă este necesară efectuarea intervenţiei chirurgicale în regim de urgenţă, trebuie avută în vedere utilizarea
concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza.
Insuficienţă hepatică severă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab
şi nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienţi.
Utilizarea caplacizumab la această grupă de pacienţi necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi
monitorizarea clinică atentă.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (zaharoză, acid citric anhidru, citrat
trisodic dihidrat, polisorbat 80).
VIII. Prescriptori:
Medicii din specialitatea hematologie din unităţile de specialitate prin care se derulează programul.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM

1. Adulţi
I. Criterii de includere
Romiplostinum este indicat pacienţilor adulţi cu purpura trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI),
care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:
- insuficienţă hepatică;
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
III. Tratament
Doze:
• romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată;
• doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului;
• calcularea dozei:

Doza iniţială sau dozele Greutatea*) în kg x Doza exprimată în μg/kg = Doza individuală a
ulterioare: pacientului exprimată în μg
Volumul care trebuie administrat: Doza în μg x 1 ml/500 μg = cantitatea în ml ce trebuie injectată
Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se iniţiază tratamentul cu 1 μg/kg de romiplostim.
Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 μg/kg = 75 μg
Cantitatea corespunzătoare de Romiplostinum care trebuie injectată = 75
μg x 1 ml/500 μg = 0,15 ml
*) La iniţierea tratamentului când se calculează doza de romiplostim trebuie folosită întotdeauna greutatea
corporală actuală. Ajustările ulterioare se bazează numai pe modificările numărului de trombocite şi se fac cu
creşteri de câte 1 μg/kg (vezi tabelul de mai jos).

• ajustarea dozelor:
 - doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un
număr de trombocite ≥ 50 x 109/l;
- numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥
50 x 109/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie
evaluat în fiecare lună;
- doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită;
- se ajustează doza după cum urmează:

Numărul trombocitelor (x 109/l) Acţiune

< 50 Se creşte doza săptămânală cu 1 μg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive Se reduce doza săptămânală cu 1 μg/kg.
> 250 Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a
numărului trombocitelor.
După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 109/l,
tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 μg/kg.

- Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite

poate scădea brusc sub 50 x 109/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă
este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru
scăderea dozei (200 x 109/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raţionamentului clinic.
- Tratamentul se administrează sub supraveghere medicala sau autoadministrare.
- Pacienţii adulţi care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 109/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără să
necesite ajustarea dozei pot să îşi autoadministreze soluţia injectabilă de Romiplostinum la aprecierea
medicului care îi îngrijeşte. Pacienţii eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiţi cu
privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienţii trebuie observaţi din nou
în timpul procesului de reconstituire şi administrare a Romiplostinum. Pacienţilor care demonstrează
abilitatea de reconstituire şi autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrării.
În caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicală.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
- pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru
săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu
creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
- eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
- semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică;
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- necomplianţa pacientului.
V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog."

2. Copii cu vârsta de un an şi peste

I. Criterii de includere
Romiplostim este indicat pentru pacienţii cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI) cu
vârsta de un an şi peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:
- insuficienţă hepatică;
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
III. Doze
Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată.
Doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului.

Doza Doza individuală a pacientului (μg) = greutatea corporală (kg) x doza exprimată în μg/kg La
individuală a iniţierea tratamentului, pentru calcularea dozei iniţiale trebuie utilizată întotdeauna greutatea
pacientului corporală actuală.
(μg) • La copii şi adolescenţi, ajustările ulterioare ale dozei se realizează în funcţie de numărul de
trombocite şi modificările greutăţii corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutăţii corporale
să se efectueze la interval de 12 săptămâni.
Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel:
Dacă doza Flacon de Conţinutul Volumul Cantitatea Concentraţia
individuală a Romiplostinum total de de apă administrată şi finală
pacientului pentru o romiplostim sterilă volumul
este ≥ 23 μg singură al pentru
utilizare flaconului preparate
injectabile
125 μg 230 μg + 0,44 ml = 125 μg în 0,25 ml 500 μg/ml
250 μg 375 μg + 0,72 ml = 250 μg în 0,5 ml 500 μg/ml
500 μg 625 μg + 1,2 ml = 500 μg în 1 ml 500 μg/ml
Concentraţia rezultată este 500 μg/ml.
Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (μg)/500 μg/ml
(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.)
Dacă doza Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară diluarea.
individuală a Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel:
pacientului Romiplostinum în flacon cu o Adăugaţi acest volum de soluţie de Concentraţia
este < 23 μg singură utilizare clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) după diluare
sterilă, fără conservanţi pentru
preparate injectabile, la flaconul
reconstituit
125 μg 1,38 ml 125 μg/ml
250 μg 2,25 ml 125 μg/ml
500 μg 3,75 ml 125 μg/ml
Concentraţia rezultată este 125 μg/ml.
Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (μg)/125 μg/ml
(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.)
Exemplu În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de iniţiere este 1 μg/kg de
romiplostim.
Doza individuală a pacientului (μg) = 10 kg x 1 μg/kg = 10 μg
Întrucât doza este < 23 μg, este necesară diluarea pentru a se asigura administrarea dozei
exacte.
Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează conform procedurii mai sus descrise.
Concentraţia rezultată este 125 μg/ml.
Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 μg/125 μg/ml = 0,08 ml

Ajustarea dozelor
Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un
număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui
număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare,
numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie
depăşită.
Ajustaţi doza după cum urmează:

Numărul trombocitelor (x 109/l) Acţiune

< 50 Se creşte doza săptămânală cu 1 μg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive Se reduce doza săptămânală cu 1 μg/kg.
> 250 Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a
numărului trombocitelor.
După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 109/l, tratamentul
se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 μg/kg.

Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite

poate scădea brusc sub 50 x 109/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă
este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru
scăderea dozei (200 x 109/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raţionamentului clinic.
 Tratamentul se administrează sub supraveghere medicala sau de către aparţinătorii care au fost instruiţi să
administreze copiilor medicaţia; nu este permisa autoadministrarea la copii şi adolescenţi
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
1. pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru
săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu
creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
2. eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
3. semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică;
4. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
5. necomplianţa pacientului.
V. Prescriptori:
Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu
atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică, medicii din specialitatea
hematologie-oncologie pediatrică.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG

1. Adulţi
I. Indicaţia terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o
durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, şi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu
corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienţi adulţi cu TIP care sunt refractari la alte tratamente ( de exemplu corticoizi, imunoglobuline).
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥ 5) cu
excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă.
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul
afecţiunilor hematologice.
1. Mod de administrare:
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după
orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau
suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi
zinc)
2. Doze:
• Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului.
• Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
• Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de
trombocite ≥ 50000/μl.
• Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi.
• Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru
normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general
în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până
la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Ajustarea dozelor:
• După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr
de trombocite ≥ 50000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.
• Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.
• Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.
• Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului
cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform
tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG)
completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de
trombocite stabil (≥ 50000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG,
inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.

Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns

< 50000/μl după cel puţin 2 săptămâni de Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe
tratament zi.
≥ 50000/μl până la ≤ 150000/μl Administraţi cea mai mică doză de eltrombopag şi/sau
medicaţie concomitentă pentru TIP în vederea menţinerii
numărului de trombocite care previne sau reduce
hemoragia.
> 150000/μl până la ≤ 250000/μl Reduceţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru
a evalua efectele acestei reduceri şi ale oricărei ajustări
ulterioare de doză.
> 250000/μl Întrerupeţi administrarea eltrombopag; creşteţi frecvenţa
monitorizării trombocitelor la două pe săptămână.
Atunci când numărul de trombocite este ≤100000/μl,
reiniţiaţi tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.
* La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi.
♦ La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5
mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.
• Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra
răspunsului
trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.

Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate
concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale
numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3. Monitorizarea tratamentului:
• Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic
pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare.
• După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG)
completă cu formulă leucocitară.
• Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru
anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau
citopenie (citopenii).
• Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu
eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru
fibroză.
• Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei
trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei
de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe.
• Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag
• Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel
suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de
eltrombopag 75 mg o dată pe zi.
• Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate
• Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥ 3 ori limita superioară a
valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥ 3 x faţă de valorile iniţiale, sau > 5 x
LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de
tratament) şi sunt:
- progresive sau
- persistente timp de ≥ 4 săptămâni sau
- însoţite de creşterea bilirubinei directe sau
- însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
 • Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Consideraţii speciale
• Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă
individualizat de către medicul curant.
• În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută
de 25 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei.
• Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică,
doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza
• În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei şi trebuie să utilizeze
eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau
prin analize de urină
VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog.

2. Copii
I. Indicaţia terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste, cu trombocitopenie imună
primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, şi care sunt refractari la alte tratamente
(de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste care sunt refractari la alte
tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline)
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥ 5) cu
excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă.
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul
afecţiunilor hematologice.
1. Mod de administrare:
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după
orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau
suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi
zinc)
2. Doze:
• Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului.
• Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
• Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de
trombocite ≥ 50000/μl.
• Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani).
• Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 1 şi 5 ani ).
• Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru
normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general
în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până
la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Ajustarea dozelor:
• După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr
de trombocite ≥ 50000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.
• Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.
• Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.
• Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului
cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform
tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG)
completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de
trombocite stabil (≥ 50000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG,
inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.

Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns

< 50000/μl după cel puţin 2 săptămâni de Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe
tratament zi.
≥ 50000/μl până la ≤ 150000/μl Administraţi cea mai mică doză de eltrombopag şi/sau
medicaţie concomitentă pentru TIP în vederea menţinerii
numărului de trombocite care previne sau reduce
hemoragia.
> 150000/μl până la ≤ 250000/μl Reduceţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru
a evalua efectele acestei reduceri şi ale oricărei ajustări
ulterioare de doză.
> 250000/μl Întrerupeţi administrarea eltrombopag; creşteţi frecvenţa
monitorizării trombocitelor la două pe săptămână.
Atunci când numărul de trombocite este ≤ 100000/μl,
reiniţiaţi tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.
* La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi.
♦ La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5
mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.
• Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra
răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.

Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate
concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale
numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3. Monitorizarea tratamentului:
• Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic
pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare.
• După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG)
completă cu formulă leucocitară.
• Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru
anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau
citopenie (citopenii).
• Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu
eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru
fibroză.
• Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei
trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei
de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe.
• Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag
• Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel
suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de
eltrombopag 75 mg o dată pe zi.
• Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate _
Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥ 3 ori limita superioară a valorii
normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥ 3 x faţă de valorile iniţiale, sau > 5 x LSVN,
oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament)
şi sunt:
- progresive sau
- persistente timp de ≥ 4 săptămâni sau
- însoţite de creşterea bilirubinei directe sau
 - însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
• Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Consideraţii speciale
• Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă
individualizat de către medicul curant.
• În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută
de 25 mg o dată pe zi
• La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei.
• Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică,
doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza
• În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei şi trebuie să utilizeze
eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau
prin analize de urină
VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de medicii pediatri, cu atestat/specializare
oncologie pediatrica/hematologie şi oncologie pediatrica, medicii din specialitatea hematologieoncologie
pediatrica.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 65, cod (B03XA03): DCI EPOETINUM ZETA

Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienţii în faza
predializă cât şi la pacienţii supuşi dializei, dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul
fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste
20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 10 şi 12 g/dL, pentru a reduce
simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în acelaşi timp, riscul reacţiilor adverse
(accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze
Doza iniţială
Este de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, subcutanat sau intravenos la bolnavii hemodializaţi şi la cei
predializaţi, şi de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână la bolnavii dializaţi peritoneal.
Ajustarea dozei iniţiale
Se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea
hemoglobinei ţintă:
1. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 50%;
2. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 50%;
3. dacă Hb creşte cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
Doza maximă nu trebuie să depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
Doza de întreţinere
După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care
asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb, administrată subcutanat sau intravenos.
Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pentru bolnavii hemodializaţi.
Pentru bolnavii dializaţi peritoneal, doza recomandată este între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2
doze egale.
Pentru bolnavii predializaţi, doza maximă nu trebuie să depăşească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240
UI/kg (până la un maxim de 20000 UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40000 UI) o
dată la 2 săptămâni.
Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum zeta este întrerupt dacă:
1. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum zeta este mai mare
de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
 2. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1
g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2
unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de
reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la
examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei
roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după
stabilirea dozei de întreţinere.
2. Indicele de saturare a transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata
tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 66, cod (B03XA03M): DCI METOXI-
POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA

Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienţii în faza
predializă cât şi la pacienţii supuşi dializei dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul
fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste
20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 10 şi 12 g/dL, pentru a reduce
simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în acelaşi timp riscul reacţiilor adverse
(accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze
1. Doza iniţială a. la pacienţii în faza predializă doza recomandată este de 1,2 micrograme/kg, administrată o
dată pe lună în injecţie unică subcutanată sau 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni în injecţie unică intravenoasă
sau subcutanat b. la pacienţii dializaţi 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni (bolnavii cu transplant sau cu diabet
zaharat pot necesita doze mai mari), în injecţie unică intravenoasă sau subcutanat
Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la
atingerea hemoglobinei ţintă, dar nu mai frecvent de o dată pe lună:
a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni sau valoarea Hb se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l),
se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;
c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE (agenţi de stimulare a eritropoezei) nu se
modifică.
2. După atingerea Hb ţintă, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se reduce cu 25% pe lună până la
doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb. Administrarea se face
pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni sau subcutanat o dată pe lună. La pacienţii trataţi
o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/d (6,21 mmol/l), se poate
administra MPGE o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza administrată anterior o dată la fiecare 2
săptămâni.
Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu MPGE este întrerupt dacă:
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu metoxipolietilenglicol
epoietin beta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1
g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2
unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de
reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la
examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei
roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
 1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după
stabilirea dozei de întreţinere.
2. Indicele de saturare a transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata
tratamentului cu metoxipolietilenglicol epoetinum beta.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1,
UMANĂ

1. INDICAŢII TERAPEUTICE
Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru
tratamentul şi prevenţia pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii (cu
vârsta de 2 ani şi peste) cu angioedem ereditar (AEE).
2. DEFINIŢIE
AEE este o boală genetică, rară, debilitantă şi cu potenţial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor
de deficienţa de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 şi 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului
complement şi de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În
această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 şi 2, sunt cauzate de mutaţiile genetice de la
nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului sau a kininogenului1. În unele
cazuri etiologia rămâne necunoscută.
Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase
abdominale recurente şi obstrucţie a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale
mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare şi risc de asfixiere prin
edem laringian. Mortalitatea pacienţilor netrataţi cu AEE este de aproximativ 30%.
Atacurile de AEE apar imprevizibil şi au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe
an la 2 - 4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2 - 8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.
3. DIAGNOSTIC
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii şi este
confirmat prin modificările specifice de laborator.
Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutaţii de novo (spontane).
Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie şi/sau b) dureri
abdominale colicative asociate cu greţuri, vărsături şi/sau diaree şi/sau c) edem de căi respiratorii superioare.
Scăderea nivelului seric de C4 şi C1-INH dozare proteică şi/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1
şi 2. În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică.
4. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
În programul de tratament cu pdC1-INH (tratament şi prevenţie pre-procedurală) pot fi incluşi pacienţii
adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta de 2 ani şi peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de
Expertiză de AEE şi înregistraţi la Centrul de Expertiză de AEE. Iniţierea tratamentului se va face pe baza
scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.
În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament acesta va fi reevaluat şi reavizat de
către Centrul de Expertiză de AEE, iniţial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi la 6 luni şi apoi anual sau
ori de câte ori este nevoie.
5. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
Nu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţii
produsului.
Deoarece există doar un număr limitat de cazuri cu administrarea pdC1-INH în perioada de sarcină, dar care
nu au indicat reacţii adverse asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului, administrarea acestuia la
gravide şi în perioada de alăptare trebuie să se facă numai dacă există o indicaţie clară în acest sens.
În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător şi necesită repetarea exagerată a dozelor,
este necesară revizuirea indicaţiei.
6. MOD DE ADMINISTRARE
pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă, sub 2 denumiri comerciale,
respectiv Cinryze (pdC1-INH 10 mg/ml) şi Berinert (pdC1-INH 500 UI). Un flacon de pdC1-INH soluţie
reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.
 După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat.
pdC1-INH se administrează prin injecţie intravenoasă, cu un debit de 1 ml/minut.
Se recomandă notarea numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.
Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienţii cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare
vaccinarea adecvată antihepatită A şi B.
Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 şi 25° C.
pdC1-INH(10 mg/ml, 500 UI) poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de
medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de
AEE.
Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu şi/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie
luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, şi
să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.
7. DOZE:
A. Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar:
a. Adulţi şi adolescenţi (12 - 17 ani):
pdC1-INH 10 mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă la primele semne de atac. În caz de
răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai
devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare.
pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă la primele semne de atac.
b. Copii (2- 1 1 ani):
Greutate > 25 kg:
- pdC1-INH 10 mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de
răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare
- pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecţie intravenoasă
- Greutate 10 - 25 kg:
- pdC1-INH 10 mg/ml: 500 UI, administrat prin injecţie intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de
răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare
- pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecţie intravenoasă
B. Tratamentul pre-procedural:
Indicaţii: intervenţii/proceduri medicale, chirurgicale şi stomatologice
a. Adulţi:
- pdC1-INH 10 mg/ml:1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea
procedurii
- pdC1-INH 500 UI: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă cu mai puţin de 6 ore înaintea procedurii
b. Adolescenţi (12 - 17 ani):
- pdC1-INH 10 mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea
procedurii
- pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă, cu mai puţin de 6
ore înaintea procedurii
c. Copii (2 - 11 ani):
Greutate > 25 kg:
- pdC1-INH 10 mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea
procedurii sau
- pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă, cu mai puţin de 6
ore înaintea procedurii
- Greutate 10 - 25 kg
- pdC1-INH 10 mg/ml: 500 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea
procedurii sau
- pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă, cu mai puţin de 6
ore înaintea procedurii
C. Tratamentul curativ de lungă durată (prevenţia de rutina a atacurilor):
Indicaţii: recomandarea se va stabili individualizat în funcţie de severitatea bolii
a. Adulţi şi adolescenţi (12 - 17 ani):
- pdC1-INH 10 mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă la interval de 3 - 4 zile, cu
posibilitatea ajustării dozei în funcţie de răspunsul individual.
b. Copii (6 - 11 ani):
 - pdC1-INH 10 mg/ml: 500 UI, administrat prin injecţie intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza iniţială
recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare şi doza să trebuiască să fie ajustate în funcţie de răspunsul
individual.
În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficienţa tratamentului şi va decide
continuarea acestuia, iniţial la 3 luni de la începerea utilizării medicaţiei, apoi la 6 luni şi ulterior anual sau ori
de câte ori este nevoie.
OBSERVAŢIE!
Pe tot parcursul tratamentului de prevenţie de rutina a atacurilor precum şi în cazul administrării
tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziţie medicaţie de urgenţă/de tratament al
atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) şi acesta va fi administrat la nevoie. În caz
de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-
un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore datorită impredictibilităţii evoluţiei severităţii obstrucţiei. În cazul
edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în
considerare intubarea traheală sau traheotomia.
8. PRESCRIERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
- pdC1-INH (10 mg/ml, 500 UI) poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de
medicină internă su medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de
AEE.
În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicaţie, în funcţie de vârsta pacientului.
Pentru tratamentul curativ de lungă durată, iniţial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de
tratament, în funcţie de vârsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcţie de durata tratamentului (din 3 în 3
luni).
Pentru tratamentul atacului (de urgenţă): pe prima reţetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două
atacuri, în funcţie de vârsta pacientului. Prescripţiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea
utilizării medicaţiei în jurnalul pacientului şi numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de
către pacient în jurnal, a datei şi orei administrării, localizării atacului şi numărul lotului medicaţiei utilizate.
O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat şi reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.
În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va
reevalua eficienţa tratamentului şi va indica continuarea/întreruperea acestuia, iniţial la 3 luni de la începerea
utilizării medicaţiei, apoi la 6 luni şi apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 68, cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUM

I. Definiţie
Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă şi cu potenţial letal. Este cauzat, în
majoritatea cazurilor, de deficienţa de C1-inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se manifestă prin episoade
recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente şi obstrucţie a căilor
respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare şi risc de asfixiere prin
edem laringian. Mortalitatea pacienţilor netrataţi cu AEE este de aproximativ 30%.
Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 3 atacuri
pe lună. Durata atacurilor este de 2 - 5 zile. Calitatea vieţii acestor pacienţi este profund alterată.
II. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri, 25% fiind
mutaţii spontane), a simptomelor caracteristice bolii şi este confirmat prin examenul de laborator.
Diagnosticul tipului 1 şi 2 de AEE se stabileşte prin valori scăzute sub 50% faţă de valoarea minimă a
normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în tipul 2 este normală sau
crescută. Nu există diferenţe de manifestare clinică între cele două tipuri.
III. Indicaţii terapeutice
Icatibant este un antagonist de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de angioedem
ereditar (AAE) prin deficienţa de C1-inhibitor esterază (C1-INH) la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste.
IV. Criterii de includere în tratament
În programul naţional de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include pacienţii cu vârsta > 2 ani
cu diagnosticul confirmat de AEE cu deficienţă de C1-INH de către Centrul de Expertiză/Pilot de AEE şi
înregistraţi la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de acesta va fi înnoită anual, cu
ocazia vizitei anuale obligatorii.
V. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţii
produsului.
Se recomandă precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică acută şi accident vascular cerebral recent.
Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la gravide şi lăuze. În timpul sarcinii icatibant
trebuie utilizat doar dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul
edemului laringian cu potenţial letal), în absenţa disponibilităţii concentratului de C1-INH.
Nu se cunoaşte dacă icatibant se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează şi doresc să utilizeze
icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.
În rarele cazuri în care răspunsul la icatibant nu este satisfăcător şi necesită repetarea exagerată a dozelor,
este necesară revizuirea indicaţiei.
VI. Mod de administrare
Icatibant se administrează subcutanat, de preferinţă în zona abdominală.
Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după
instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical.
Se recomandă ca prima administrare şi prima autoadministrare să fie efectuată sub supraveghere medicală.
Pacientul va fi instruit cu privire la păstrarea corectă a medicamentului (între 2 şi 25° C).
VII. Doze
Adulţi: doza recomandată este de 30 mg icatibant administrat lent subcutanat (o seringă preumplută).
În majoritatea cazurilor, o singură injecţie cu icatibant este suficientă pentru tratamentul unei crize de
angioedem ereditar. În cazul în care nu se obţine o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate
administra o a doua injecţie cu icatibant după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecţie nu produce o ameliorare
suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecţie de icatibant, după un
alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecţii cu
icatibant.
Copii şi adolescenţi: doza recomandată este în funcţie de greutatea corporală, după cum urmează:

12 - 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 - 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 - 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51 - 65 kg 25 mg (2,5 ml)
Peste 65 kg 30 mg (3,0 ml)

La copil nu se administrează doza/atac.

VIII. Monitorizarea tratamentului
O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat de Centrul de Expertiză/Pilot de AEE, prin evaluarea
jurnalului pacientului, eliberat de acesta.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-
un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore datorită impredictibilităţii evoluţiei severităţii obstrucţiei.
Intubarea traheală, traheotomia şi alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană,
recombinantă sau plasmă proaspăt congelată) se iau în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene
superioare care nu răspunde la icatibant.
În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după autoadministrarea injecţiei, se
recomandă ca pacientul să solicite sfatul medicului, iar dozele ulterioare să fie administrate într-o instituţie
medicală.
IX. Prescriptori
Icatibant este prescris de medicii din specialităţile alergologie, dermatologie, pediatrie, medicină internă şi
medicii de familie, numai pe baza scrisorii medicale de la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE.
Iniţial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie 3 seringi de icatibant. Trebuie evitată
prescrierea de 3 doze pacienţilor cu atacuri foarte rare, pentru a nu rămâne cu medicaţie neutilizată după
termenul de expirare.
Prescripţiile ulterioare se vor efectua individualizat prin dovedirea utilizării primelor două doze
corespunzătoare fiecărei prescripţii şi numai după verificarea de către prescriptor a notării de către pacient în
jurnalul propriu a datei şi orei administrării, localizării atacului şi lipirea etichetei medicaţiei înaintea fiecărei
noi prescripţii.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 69, cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM

I. Definiţia afecţiunii:
Arteriopatia obliterantă cronică a membrelor inferioare - evoluţia progresivă către obliterarea arterelor cu
constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct
de vedere etiopatogenic, morfopatologic şi clinic.
ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV:
- arteriopatia aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare,
necircumferenţială
- arteriopatia senile - predomină scleroza şi depunerile de calciu, fiind circumferenţiale
- arteriopatia diabetică - macroangiopatia asociată des cu mediocalcinoza
- microangiopatia - afectează venule, capilare, arteriole
ARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR:
- Trombangeita Obliterantă (BOALA Buerger)
- panvasculita de etiologie necunoscută
- interesează arterele şi venele la indivizi tineri 20 - 40 ani
- apare la mari fumători, de sex masculin
- evoluează inexorabil spre necroza extremităţilor
II. Stadializarea afecţiunii:
- Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective
- Stadiul II: alterarea perfuziei însoţită de claudicaţie intermitentă;
- Stadiul III: durere ischemică de repaus;
- Stadiul IV: ulceraţie ischemică, necroză, gangrene.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical
vasodilatator:
Pacienţii diagnosticaţi cu Arteriopatie obliterantă cronică a membrelor inferioare, stadiile II - IV după
clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil şi la care procedeele de revascularizare sunt imposibile,
au şanse de succes reduse, au eşuat anterior sau, mai ales, când singura opţiune rămasă este amputaţia.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator
prostaglandine (Alprostadil)
NOTĂ:
Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluţia trebuie administrată imediat după
reconstituire.
Administrare intravenoasă:
Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50 - 250 ml soluţie salină
izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează de două ori
pe zi, în perfuzie intravenoasă.
Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50 - 250 ml
soluţie salină izotonă.
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o
doză de 10 μg alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în
perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia clinică, doza poate fi
crescută în 2 - 3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil).
Administrare intraarterială: (de excepţie)!
Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (˝ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă,
administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60 - 120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat.
Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg alprostadil (o fiolă
Vasaprostan 20), atât timp cât toleranţa pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe
zi, în perfuzie intraarterială.
Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1 - 0,6
ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a ¼ - 1½ fiole de
Vasaprostan), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii.
Administrare intravenoasă şi intraarterială:
 Volumul lichidian perfuzat pacienţilor cu insuficienţă renală şi celor care datorită unei afecţiuni cardiace
prezintă riscuri, trebuie restricţionat la 50 - 100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare.
După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă pacientul
nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să
depăşească 4 săptămâni.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Pacienţii care primesc Vasaprostan 20, în special cei cu tendinţă la dureri intense, insuficienţă cardiacă,
edeme periferice sau insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizaţi pe
durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea tensiunii
arteriale, a frecvenţei cardiace şi a echilibrului hidric) şi, dacă este necesar, monitorizarea greutăţii, măsurarea
presiunii centrale venoase şi monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariţia simptomelor de
hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depăşească 50 - 100 ml pe zi (pompă de
perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată
funcţia cardiovasculară.
Vasaprostan 20 trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratarea arteriopatiei obliterante cronice a
membrelor inferioare şi care sunt familiarizaţi cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare, în unităţi specializate.
În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării.
Vasaprostan 20 conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante.
VI. Criterii de excludere din tratament:
Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienţi.
Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu
modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză şi/sau insuficienţă mitrală
şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni.
Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală pulmonară
cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.
Insuficienţă hepatică.
Tendinţă la sângerare cum este cea existentă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la cei cu
politraumatisme.
Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează.
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată (ex. Hepatita cronică virală)
După prima cură de 3 - 4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienţi au conversie de la stadiile III - IV
la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie.
Pentru acei pacienţi care avansează din nou spre stadiile III - IV se recomandă reluarea terapiei de 3 - 4
săptămâni. Există evidenţe clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 - 4 săptămâni de până la 4 ori.
VIII. Prescriptori - iniţierea se face de către medici de specialitate din Clinică universitară.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 70, cod (C003I): DCI IVABRADINUM

I. INDICAŢII
- Tratamentul bolii coronariene ischemice
- Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană ischemică şi
ritm sinusal. Ivabradina este indicată:
• la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante
• în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de betablocant şi a
căror frecvenţă cardiacă este > 60 bpm.
II. TRATAMENT
Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace
(care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi.
III. PRESCRIPTORI
Tratamentul este iniţiat de medici cardiologi/medici specialişti de medicină internă şi medici de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 71, cod (C004I): DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI
 I. INDICAŢIE
• Post-infarct miocardic cu fracţie de ejecţie < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită
• în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinaţii cu statine când
controlul trigliceridelor este insuficient.
II. Stadializarea afecţiunii
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- nivel al trigliceridelor > 500 mg/dL
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
- Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă)
- În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4g/zi.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Se recomandă ca agenţii de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizaţi numai atunci când s-au realizat
încercări rezonabile de a obţine rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru
utilizarea acestor agenţi, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanţa
dietei.
Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienţii care nu prezintă răspuns adecvat după 2
luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea
anuală a oportunităţii continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic şi a profilului
lipidic.
VI. Criterii de excludere din tratament:
- hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1)
- hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat).
VII. Prescriptori
Tratamentul este iniţiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet şi boli de nutriţie,
nefrologie şi este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doză şi pe durata
recomandată de medicul care iniţiază tratamentul.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 72, cod (C008N): DCI IRBESARTANUM

Definiţii
1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca:
a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină)
+ retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);
sau
b. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea
eRFG).
2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30 - 300 mg/24 ore sau 20 - 200
micrograme/minut sau între 20 - 200 mg/g creatinină la bărbat şi 30 - 300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2
determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absenţa infecţiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA
necontrolate şi a insuficienţei cardiace.
Indicaţii
Irbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu:
microalbuminurie asociată sau nu cu HTA şi eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA şi
eRFG > 30 mL/min.
Tratament
Obiective
a. Dispariţia/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;
b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;
c. Reducerea degradării funcţiei renale.
Doze
300 mg/zi, în priză unică.
Întreruperea tratamentului
Este indicată numai în caz de efecte adverse: creşterea cu > 30% a creatininei serice faţă de valoarea bazală,
în absenţa altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală şi
impune evaluare şi tendinţa la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicaţii asociate.
 Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluţia spre macroalbuminurie) sau a
macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor
mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).
Monitorizare
La bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni şi apoi trimestrial:
microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria
(determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) şi potasiul seric.
Prescriptori
Medici nefrologi şi diabetologi.
Evaluarea riscului cardiovascular global şi managementul riscului - Algoritm
Numele pacientului ______________________ Sex ______ Vârsta _______

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 73 cod (C02KX02): DCI TAFAMIDIS

Indicaţii:
Indicaţia 1: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienţii adulţi cu polineuropatie simptomatică
stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.
Indicaţia 2: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienţi adulţi cu
cardiomiopatie (ATTR-CM)
Posologie şi monitorizare:
 Pentru indicaţia 1 - Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în
managementul pacienţilor cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină.
Doza: 20 mg o dată pe zi, administrată oral.
Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu polineuropatie familială
amiloidotică cu transtiretină (TTR-FAP). În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze
pacienţii şi să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant
hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea acestui medicament post-transplant hepatic,
tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienţii supuşi unui transplant hepatic.
Pentru indicaţia 2 - Tratamentul se iniţiază sub supravegherea unui medic cu experienţă în managementul
pacienţilor cu cardiomiopatie determinate de amiloidoza cu transtiretină (CM-ATTR).
Doză : 61 mg o dată pe zi, administrată oral
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară şi
moderată. Administrarea tafamidis la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se
recomandă prudenţă.
PRESCRIERE:
Pentru indicaţia 1
Iniţierea tratamentului cu tafamidis se va face numai după stabilirea cu certitudine a diagnosticului de
polineuropatie simptomatică determinată de amiloidoza cu transtiretină la pacienţii adulţi, într-o clinică
universitară de Neurologie sau/şi de Hematologie, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog,
prin examen clinic şi de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care
are competenţă oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu).
Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare care derulează acest
program.
Continuarea prescrierii se va face pe bază de scrisoare medicală prin sistemul ambulatoriu, de către un medic
primar/specialist neurolog sau hematolog din zona teritorială în care locuieşte bolnavul. Cel puţin la 6 luni,
medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (şi, după caz şi de
laborator), în clinica universitară în care s-a iniţiat acest tip de tratament.
Pentru indicaţia 2
Iniţierea tratamentului cu tafamidis se va face după stabilirea diagnosticului de certitudine a amiloidozei cu
transtiretină cu afectare cardiacă la pacienţii adulţi (peste 18 ani) într-o clinică universitară de cardiologie, de
către un medic primar cardiolog.
În caz de suspiciune la pacienţii cu antecedente medicale specifice, semne de insuficienţă cardiacă sau
cardiomiopatie, diagnosticul etiologic trebuie stabilit de către un medic cu experienţă în diagnosticul
amiloidozei şi cardiomiopatiilor.
Suspiciunea amiloidozei cardiace se bazează pe date ecocardiografice, electrocardiografice şi de rezonanţă
magnetică cardiacă.
Confirmarea diagnosticului de amiloidoză ATTR va include date pozitive la cel puţin una din
investigaţiile următoare :
- scintigrafie cu bifosfonaţi (captare miocardică de gradul 2 sau 3),
- evaluare histologică (biopsie) din ţesuturi unde amiloidul poate fi identificat,
- testare genetică cu secvenţierea genei TTR, conducând la stabilirea tipului de amiloidoză ATTR (ereditară
sau wild type). Este obligatorie excluderea amiloidozei AL prin efectuarea imunoelectroforezei proteinelor şi a
dozării lanţurilor uşoare kappa şi lambda la nivel plasmatic şi/sau urinar şi consult hematologic.
Dacă scintigrafia cu bifosfonaţi pozitivă grad 2 sau 3 este însoţită de MGUS, trebuie stabilit tipul de amiloid
prin biopsie cardiacă sau extracardiacă cu tiparea amiloidului, în echipă multidisciplinară care să includă şi
medici hematologi.
Afectarea cardiacă în cadrul amiloidozei ATTR se stabileşte prin cel puţin două din următoarele:
- modificări ecocardiografice (poate include grosime crescută pereţi ventriculari stângi minim 12 mm,
disfuncţie sistolică longitudinală, aspect de cardiomiopatie restrictivă),
- modificări la RM cardiac (poate include grosime parietală minim 12 mm, captare tardivă contrast difuză
subendocardică sau circumferenţială, kinetică anormală contrast, volum extracelular estimat minim 40%),
- captarea miocardică gradul 2 sau 3 la scintigrafie cu bifosfonaţi.
Se recomandă ca iniţierea tratamentului să se facă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă în clasă funcţională I, II
sau III NYHA. Nu există în acest moment date suficiente care să susţină administrarea Tafamidis în clasa IV
NYHA.
 Tratamentul se va acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare care derulează acest
program.
Continuarea prescrierii se poate face prin scrisoare medicală în ambulatoriu de către un medic cardiolog din
zona teritorială unde locuieşte pacientul. La intervale de 6 luni, medicul teritorial va trimite pacientul la control
periodic pentru monitorizare clinică şi paraclinică în clinica universitară de cardiologie în care s-a iniţiat
tratamentul.
Grupe speciale de pacienţi
1. Copii şi adolescenţi : nu există date pentru utilizarea tafamidis la copii sau adolescenţi
2. Vârstnici : nu există o limită superioară a vârstei de administrarea a tafamidis ; nu sunt necesare ajustări
de doză în funcţie de vârstă ;
3. Femei de vârstă fertilă : nu există date de siguranţă în timpul sarcinii ; în timpul tratamentului cu
tafamidis, precum şi o lună după oprirea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri
contraceptive din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit.
4. Insuficienţă hepatică şi renală : Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală
sau insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis meglumină la pacienţi
cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudenţă.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 74, cod (C07FX05): DCI COMBINAŢII
(METOPROLOLUM + IVABRADINUM)

1. Definiţie afecţiune - angină pectorală cronică stabilă

2. Criterii de includere: terapie de substituţie pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice
stabile la pacienţi adulţi cu ritm sinusal normal, a căror afecţiune este deja controlată cu metoprolol şi
ivabradină administrate separat, în doze similare
3. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate încrucişată între
beta-blocante)
- Bradicardie simptomatică
- Şoc cardiogen
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)
- Bloc AV de gradul 2 şi 3
- Infarct miocardic acut sau pacienţi cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie
semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) şi/sau
insuficienţă cardiacă severă
- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică
- Insuficienţă cardiacă instabilă sau acută
- Pacienţi care urmează tratament inotrop intermitent cu agonişti de receptori beta
- Pacienţi dependenţi de pacemaker (frecvenţa cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)
- Angină pectorală instabilă
- Boală vasculară periferică severă
- Feocromocitrom netratat
- Insuficienţă hepatică severă
- Acidoză metabolică
- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol,
itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de
protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderaţi de CYP3A4 cu proprietăţi de reducere a
frecvenţei cardiace
- Sarcină, alăptare şi femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate
4. Tratament
Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa şi o dată seara.
Combinaţia trebuie utilizată doar la pacienţii a căror afecţiune este controlată cu doze stabile ale
componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.
Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din
măsurători în serie ale frecvenţei cardiace, ECG şi monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să
se realizeze utilizând componentele metoprolol şi ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză
optimă de metoprolol şi ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut
(bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau
hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol şi ivabradină administrate
separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată
frecvenţa cardiacă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50
bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15
ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei
mai mic de 15 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: poate fi administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Se
recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Vârstnici: poate fi administrat cu precauţie la pacienţii vârstnici
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile
date.
5. Monitorizarea tratamentului
Absenţa beneficiului în ceea ce priveşte rezultatele clinice la pacienţii cu angină pectorală cronică stabilă;
terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece
ivabradina nu are beneficii în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau
deces de cauză cardiovasculară).
Măsurarea frecvenţei cardiace: Dat fiind faptul că frecvenţa cardiacă poate fluctua considerabil în timp,
atunci când se determină frecvenţa cardiacă în repaus, înaintea iniţierii tratamentului cu ivabradină şi pentru
pacienţii trataţi cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în
serie a frecvenţei cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică şi pacienţilor
cu frecvenţă cardiacă mică, în special atunci când frecvenţa cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea
dozei.
Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte
probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie
ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau
alte aritmii cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal. La pacienţii trataţi cu ivabradină, riscul de apariţie
a fibrilaţiei atriale este crescut. Fibrilaţia atrială a fost mai frecventă la pacienţii care utilizează concomitent
amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi
cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă
este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienţii
trebuie informaţi asupra semnelor şi simptomelor de fibrilaţie atrială şi trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului
dacă acestea apar. Dacă fibrilaţia atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile şi riscurile
continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de
conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară
trebuie atent monitorizaţi.
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70
bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau
dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială,
doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de
bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit.
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care reduc
frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de siguranţă
privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu
dihidropiridinice nu a fost încă stabilită.
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină; trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru
această grupă de pacienţi.
Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date
disponibile pentru astfel de situaţii.
 Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung
ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt cunoscute încă.
Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în
cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.
Precauţii generale legate de tratamentul cu betablocante
6. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea tratamentului se
face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 75, cod (C09DX04): DCI

SACUBITRILUM/VALSARTANUM

I. Indicaţii
Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă simptomatică cronică cu fracţie de ejecţie redusă.
II. Criterii de includere
a) În caz de iniţiere a terapiei în ambulator (îndeplinirea criteriilor de mai jos cumulativ):
(1) Pacienţi simptomatici, cu simptome de insuficienţă cardiacă clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda
tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau sartani, şi antagonişti de receptori de
mineralocorticoizi;
(2) Fracţie de ejecţie sub 40% (documentată prin ecocardiografie sau RMN);
(3) NT-pro BNP sau BNP seric crescut:
a. NT-proBNP seric peste 600 pg/ml sau BNP seric peste 150 pg/ml dacă pacientul nu a fost spitalizat în
ultimele 12 luni pentru agravarea insuficienţei cardiace sau pentru insuficienţă cardiacă acută;
b. NT-proBNP seric peste 400 pg/ml sau BNP seric peste 100 pg/ml, dacă pacientul a fost spitalizat în
ultimele 12 luni pentru agravarea insuficienţei cardiace sau pentru insuficienţă cardiacă acută.
b) În caz de iniţiere a terapiei la pacienţii spitalizaţi:
Pacienţi spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă acută sau insuficienţă cardiacă cronică decompensată,
stabilizaţi hemodinamic, cu îndeplinirea criteriului: fracţie de ejecţie sub 40%.
c) Pentru continuarea terapiei, la pacienţi aflaţi pe tratament cronic cu
SACUBITRILUM/VALSARTANUM, anterior intrării în vigoare a protocolului de prescriere
Document medical care să ateste că pacientul este de cel puţin 1 lună pe tratament cu
SACUBITRILUM/VALSARTANUM, la iniţiere fiind simptomatic, cu fracţia de ejecţie sub 40%, cu
încadrarea în clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau
sartani, şi antagonişti de receptori de mineralocorticoizi.
III. Criterii de excludere/întrerupere sau oprire a tratamentului
- Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4
mmol/l sau cu valori ale TA sistolice sub 100 mm Hg.
- Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie administrat concomitent cu un ACE inhibitor sau un sartan.
Din cauza riscului posibil de apariţie a angioedemului la administrarea concomitentă cu un ACE inhibitor,
tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiat timp de 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului
cu ACE inhibitor.
- Dacă pacienţii prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică ≤ 95 mmHg, hipotensiune
arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncţie renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele
administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării.
IV. Administrare
Iniţiere: Doza iniţială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe zi).
Poate fi avută în vedere o doză iniţială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi în funcţie de decizia medicului
prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului:
- pacienţi cu TAS ≥ 100 - 110 mmHg;
- pacienţi cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau sartan, sau care utilizează doze mici
din aceste medicamente;
- pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (eGFR 30 - 60 sau <30 ml/min/1,73m2). Nu este
recomandat la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.
Continuare: Doza iniţială se dublează la 2 - 4 săptămâni până la atingerea dozei ţintă de menţinere de
97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi).
 Durata tratamentului - tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialişti sau medicii de familie se
poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea
măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracţionate, în funcţie de
evoluţia clinică a pacientului.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală:
- la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) 60 - 90 ml/min şi
1,73 m2) nu este necesară ajustarea dozei;
- la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (eGFR 30 - 60 ml/min şi 1,73 m2) trebuie avută în vedere o doză
iniţială de 24 mg/26 mg x 2/zi;
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (eGFR < 30 ml/min şi 1,73 m2), se recomandă precauţii şi o doză
iniţială de 24 mg/26 mg x 2/zi.
V. Monitorizarea tratamentului
La iniţierea tratamentului sau în timpul creşterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă
apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării de
Sacubitril/Valsartan.
Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale şi a valorilor serice ale
potasiului şi creatininei. Dacă pacienţii prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] ≤
95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncţie renală), se recomandă ajustarea
dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a
administrării de Sacubitril/Valsartan.
Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienţii care prezintă factori de
risc, cum sunt insuficienţă renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conţinut
ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagonişti de mineralocorticoizi. Dacă pacienţii prezintă
hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicaţiei administrate
concomitent sau scăderea temporară sau întreruperea definitivă a administrării. Dacă valorile plasmatice ale
potasiului sunt > 5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.
VI. Prescriptori: medici specialişti cardiologi; medici specialişti de medicină internă; tratamentul poate fi
continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM

I. Indicaţii şi criterii de includere

Adulţi (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) şi
dislipidemie mixtă primară
Alirocumab este indicat la adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) sau
cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă:
- în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi la care nu a fost
posibilă obţinerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau
- în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care
este contraindicată administrarea de statine.
Diagnosticul de hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor
secundare pe baza tabloului clinic şi explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de
insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom
nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice
colestatice, utilizarea de medicamente cu potenţial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri
pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil şi bilanţul lipidic va fi reevaluat.
II. Doze şi mod de administrare
Doza iniţială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni.
La pacienţii care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi iniţiat
cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4
săptămâni (lunar).
Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcţie de
caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul iniţierii tratamentului cu
alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcţie de riscul cardiovascular specific al pacientului şi
răspunsul acestuia la tratament.
 Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la iniţierea sau ajustarea tratamentului, iar
dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor
LDL-colesterolului la pacienţi trataţi cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300
mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată
o dată la interval de 2 săptămâni.
Ţintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:

Clase de risc Ţinta de LDL-

colesterol
RCV foarte Indivizi cu cel puţin una din următoarele: < 55 mg/dl şi reducerea
crescut • BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV cu ≥ 50% din valoarea
aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau angină pre-tratament
instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC
şi AIT şi BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative
(> 50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia
arterelor carotide.
• DZ cu afectare de organ ţintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 şi durata
> 20 de ani
• BRC severă (RFGe < 30 mL/min/1,73 m2)
• Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major
• SCORE ≥ 10%.
RCV Indivizi cu: < 70 mg/dl şi reducerea
crescut • Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile cu ≥ 50% din valoarea
colesterolului > 310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 mg/dL sau TA ≥ pre-tratament
180/110 mmHg
• Hipercolesterolemie familială fără alt FR major
• Pacienţii cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-ţintă şi cu FR
adiţionali
• BRC moderată (RFGe = 30 - 59 mL/min/1,73 m2)
• SCORE ≥ 5% şi < 10%
RCV • Pacienţi cu DZ tineri (< 35 ani în DZ tip 1, < 50 ani în DZ tip 2), cu < 100 mg/dl
moderat durata < 10 ani şi fără FR adiţionali
• SCORE ≥ 1% şi < 5%
RCV scăzut • SCORE < 1% < 115 mg/dl

Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia situaţiilor în care apare
intoleranţă, contraindicaţii.
Alirocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii
superioare a braţului.
Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecţii a câte 150 mg, în două locuri
diferite de administrare.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie
administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate,
inflamaţii sau infecţii cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în acelaşi
loc de administrare a injecţiei.
Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.
III. Monitorizarea tratamentului
Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ţinta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului
lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la
4 - 8 săptămâni.
După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face iniţial la
6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol
scad sub 25 mg/dl.
Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
 V. Precauţii de administrare
Dacă apar semne sau simptome de reacţii alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab şi iniţiat
un tratament simptomatic adecvat.
Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară
< 30 ml/min/1,73 m2).
Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
VI. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul.
VII. Prescriptori
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau
internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 77, cod (C10BA05): DCI COMBINAŢII (EZETIMIBUM +
ATORVASTATINUM)

I. Indicaţie - Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituţie pentru tratamentul adulţilor
cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială şi nonfamilială) sau hiperlipidemie
mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină şi ezetimib administrate concomitent în aceleaşi doze.
II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă
familială) la adulţii:
- controlaţi în mod adecvat cu substanţele individuale administrate concomitent, la aceleaşi concentraţii ca şi
în combinaţia în doză fixă, dar administrate separat.
III. Criterii de excludere:
Contraindicaţii:
- Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienţi;
- Pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor
plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3
ori limita superioară a normalului (LSN);
- În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate
de contracepţie;
- Pacienţii cu miopatie;
- Pacienţii trataţi concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu
acid fusidic pentru infecţii bacteriene.
IV. Tratament
- Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata
tratamentului;
- Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de
atorvastatină şi ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu nivelul ţintă de lipide, cu
scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină
cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4
săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele
individuale şi după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinaţia cu doză fixă în
concentraţia corespunzătoare.
- Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în acelaşi moment al zilei;
- Trebuie administrat fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de
acizi biliari;
- Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi.
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 78, cod (C10BA06): DCI COMBINAŢII
(ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)
 I. Definiţie - Dislipidemie
II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă
familială) la adulţii:
• care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; sau
• ca terapie de substituţie la pacienţii controlaţi în mod adecvat cu substanţele individuale administrate
concomitent, la aceleaşi concentraţii ca şi în combinaţia în doză fixă, dar administrate separat.
III. Criterii de excludere:
Contraindicaţii:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre
excipienţi;
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor
plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3
ori limita superioară a normalului (LSN);
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate
de contracepţie;
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină.
IV. Tratament
- Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata
tratamentului;
- Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de
rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu
nivelul ţintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea
dozei trebuie să se ţină cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta
trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără
alimente;
- Trebuie administrat fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de
acizi biliari;
- Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite;
- Utilizarea la pacienţii vârstnici: La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze
iniţiale de 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu
combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două
monocomponente.
- Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60
ml/min), doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca
tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor
adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. La pacienţii cu insuficienţă renală severă este
contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză.
- Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 - 6). Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu
disfuncţie hepatică moderată (scor Child Pugh 7 - 9) sau severă (scor Child-Pugh > 9). Este contraindicat la
pacienţii cu afecţiuni hepatice active.
- Rasă: La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienţii de origine asiatică,
este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este
indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după
stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.
- Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creştere
a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se
recomandă o doză minimă zilnică.
- Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie: La pacienţii cu factori predispozanţi
pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată
ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea
dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.
- Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu,
OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza
interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce
includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir).
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 79, cod (C10BX13): COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM
+ PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)

I. Indicaţii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale şi care prezintă şi una din următoarele afecţiuni concomitente:
hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă
(tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă
II. Criterii de includere
Pacienţi cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecţiuni:
1) Hipertensiune arterial esenţială
şi
2) Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic:
- Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă),
- Dislipidemie mixtă (tip IIb)
sau
- Hipercolesterolemie familială homozigotă şi la care la care tensiunea arteriala esenţială este controlată
adecvat cu rosuvastatină, perindopril şi indapamidă administrate individual şi concomitent, la aceleaşi doze ca
şi în combinaţia în doză fixă
III. Contraindicaţii
- Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din
excipienţi
- Pacienţii cu insuficienţă renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min
- Pacienţii cu insuficienţă hepatica severă sau cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri
inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor
plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate
de contracepţie;
- Pacienţii cu miopatie;
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
IV. Precauţii şi situaţii speciale
- La pacienţi cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu
monocomponentele din combinaţie. La pacienţii cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară
modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice şi a potasemiei în timpul
tratamentului
- La pacienţii cu insuficienţă hepatica moderată nu este necesară ajustarea dozei.
- La pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi renale în timpul
tratamentului
- La pacienţii cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de
rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mica de rosuvastatină), deoarece prezenţa unor anumite tipuri de
polimorfism poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei.
- Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut
în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile
plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu,
ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau
tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este
necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor
medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului
concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină.
V. Administrare
Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineaţa înainte de micul dejun.
Înainte de a trece la combinaţia în doza fixa, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi
doze de substanţe active, administrate individual şi concomitent. Doza aleasa trebuie să fie aceeaşi cu a
componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei.
În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de motiv
(de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei interacţiuni
medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea
dozelor eficace.
VI. Monitorizare
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 80, cod (CI01I): DCI BOSENTANUM

Introducere:
Sclerodermia (SSc) este o afecţiune reumatică rară asociată cu morbiditate şi mortalitate crescută. Ulceraţiile
digitale sunt o complicaţie frecventă a bolii afectând 35 - 60% dintre pacienţi. 32% dintre pacienţii cu SSc au
ulceraţii recurente sau persistente, 30% au ulceraţii severe (cu evoluţie spre gangrenă sau necesită
simpatectomie). Frecvent ulceraţiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputaţie sau
chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncţiei endoteliale la pacienţii cu
sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanţe vasoconstrictoare cunoscute şi care poate favoriza, de
asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea vasculară şi este un factor proinflamator.
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât
şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.
Studiile la pacienţii trataţi cu bosentan (studiul RAPIDS-1 şi studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea
numărului de ulceraţii digitale noi, mai puţine ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a
numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple.
Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce priveşte vindecarea ulcerelor
digitale existente (reducerea timpului până la vindecare).
I. Criterii de includere
1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR
2013.
Criterii de diagnostic SSc:
Scleroza tegumentelor proximal de articulaţiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din
următoarele:

CRITERIU SUBCRITERIU SCOR

Afectare cutanată Edem al degetelor 2
Sclerodactilie 4
Leziuni digitale Ulceraţii digitale 2
prezente Cicatrici stelate 3

Telangiectazii Prezente 2
Anomalii ale capilarelor La examenul capilaroscopic prezenţa megacapilarelor sau scăderea certă a 2
patului unghial densităţii anselor capilare, eventual cu dezorganizarea arhitecturii reţelei
capilare
Afectare pulmonară Hipertensiune arterială pulmonară documentată cel puţin ecografic: PAPs 2
> 45 mm Hg/pneumopatie interstiţială difuză documentată prin
tomografie pulmonară sau prin scăderea capacităţii vitale < 60% din
valoarea prezisă
Fenomen Raynaud prezent 3
Anticorpi specifici Ac anti-centromer 3
Ac anti-topoizomerază I (Scl-70)
Ac anti-ARN-polimerază III
Scor Total Scor ≥ 9
= ScS

2. Prezenţa unui Ac antinuclear specific şi capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru
iniţiere tratament.
3. Prezenţa ulceraţiilor actuale sau cel puţin a unui ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3
luni) de cauză ischemică în condiţiile unei bune complianţe la terapia standard.
Ulceraţiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puţin
a stratului epidermic.
Cicatricile datorate ulceraţiilor, istoricul de gangrene/amputaţie, ulceraţiile datorate extruziei de la nivelul
calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicaţii.
Se recomandă utilizarea următoarelor definiţii:
Ulcer digital - arie dureroasă de dezepitelizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material
necrotic. Denudarea echivalează cu ulceraţii active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin
extruzionare material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire ale articulaţiilor
metacarpofalangiene sau a coatelor.
4. Eşecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul şi prevenţia ulceraţiilor digitale reprezentată de
blocantele de calciu (de elecţie Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.
II. Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• Insuficienţă hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh;
• Concentraţii plasmatice iniţiale ale aminotransferazelor hepatice (AST şi/sau ALT) de 3 ori mai mari decât
limita superioară a valorilor normalului;
• Utilizarea concomitentă a ciclosporinei;
• Sarcină;
• Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure.
III. Schema terapeutică
Tratamentul cu Bosentan trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi
crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea
tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia.
Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni.
IV. Monitorizarea eficacităţii
Endpoint primar:
• reducerea numărului de ulceraţii digitale noi (cu 50%) după 24 săptămâni de tratament;
• tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulceraţiilor dar un criteriu al eficacităţii constă
în menţinerea unei ulceraţii vindecate timp de 12 săptămâni.
Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calităţii vieţii:
• ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud şi ulceraţii cu > 50%;
• ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment
questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor: îmbrăcare, îngrijire,
apucare etc.).
V. Monitorizarea efectelor adverse
Valorile concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii
tratamentului şi ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentraţii plasmatice ale aminotransferazelor
hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.
Hemograma - se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului,
lunar în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni.

SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII

Evaluarea ulceraţiilor
Mână Dimensiuni Durere Denudare Cicatrice/Detritus Calcificări Data apariţiei
dreaptă necrotic
Deget I
Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
Mână Deget I
stângă Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
*) Vor fi evaluate cu predilecţie ulceraţiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin
extruzionare material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire ale articulaţiilor
metacarpofalangiene sau a coatelor.

Evaluarea calităţii vieţii

HAQ_DI (health assesment questionnaire disability index)
Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră obişnuite din ultima
săptămână

Fără nici o Cu Cu mare NU pot

dificultate dificultate dificultate
(0) (1) (2) (3)
ÎMBRĂCARE ŞI ÎNGRIJIRE
Aţi putut să:
- Vă îmbrăcaţi singură, inclusiv să vă încheiaţi la şireturi?
- Vă spălaţi pe cap?
RIDICARE
Aţi putut să:
- Vă ridicaţi de pe un scaun obişnuit?
- Vă aşezaţi sau să vă ridicaţi din pat?
MÂNCAT
Aţi putut să:
- tăiaţi carne?
- Ridicaţi ceaşca sau paharul plin la gură?
- Deschideţi o cutie nouă de lapte?
MERS
Aţi putut să:
- Vă plimbaţi în aer liber pe teren plat?
- Urcaţi cinci trepte?

Vă rugăm să bifaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre
activităţile de mai sus:
Baston Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cârlig de nasturi, Cursor
pentru fermoar, încălţător cu mâner lung)
Cadru ajutător pentru mers Ustensile special adaptate
Cârje Scaun special adaptat
Scaun cu rotile Altul (specificaţi)

Vă rugăm să bifaţi fiecare dintre categoriile de activităţi pentru care aveţi nevoie de obicei de ajutor din
partea altei persoane:
Îmbrăcare Mâncat
Ridicare Mers
 Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră din ultima
săptămână

Fără nici o Cu Cu mare NU pot

dificultate dificultate dificultate
(0) (1) (2) (3)
IGIENA PERSONALĂ
Aţi putut să:
- vă spălaţi şi să vă ştergeţi pe corp?
- faceţi o baie în cadă?
- vă aşezaţi şi să ridicaţi capacul de pe WC?
ÎNTINDERE
Aţi putut să:
- vă întindeţi şi să coborâţi un obiect de 2,5 kg (cum ar fi un pachet
de zahăr) aflat deasupra capului?
- vă aplecaţi să adunaţi haine de pe jos?
APUCAREA UNOR OBIECTE
Aţi putut să:
- deschideţi portierele maşinii?
- deschideţi borcane deja desfăcute?
- deschideţi şi să închideţi robinetul?
ACTIVITĂŢI
Aţi putut să:
- Faceţi drumuri scurte, ca de exemplu să mergeţi la cumpărături,
la poştă sau să cumpăraţi ziarul?
- Vă urcaţi şi să coborâţi din maşină?
- Faceţi diverse treburi în gospodărie cum ar fi folosirea
aspiratorului sau grădinăritul?

Vă rugăm să bifaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre
activităţile de mai sus:
Colac de WC încălţat Cadă de baie cu bară de sprijin
Dispozitiv/scaun special montat în cadă Dispozitive cu mâner lung pentru apucat
Desfăcător de borcane Dispozitive cu mâner lung pentru a vă spăla pe corp
(pentru borcane deja desfăcute)
Altul

Vă rugăm să bifaţi fiecare dintre categoriile de activităţi pentru care aveţi nevoie de obicei de ajutor din
partea altei persoane:
Igiena personală Apucarea şi desfacerea unor obiecte
Întindere Cumpărături şi treburi gospodăreşti

Scale analog vizuale

1. În ultima săptămână cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activităţile dumneavoastră?
Nu interferă ............................................. limitare severă
2. În ultima săptămână cât de mult interferă ulceraţiile cu activităţile dumneavoastră?
Nu interferă ............................................. limitare severă

Data .................... Semnătură pacient .................

Evaluare Valoarea iniţială Data evaluării iniţiale Valoarea actuală

HAQ-DI
VAS Raynaud
VAS ulceraţii

Prescriptori
 Medici din specialitatea reumatologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81, cod (D002L): DCI ACITRETINUM

I. Definiţia afecţiunii: afecţiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic;

psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra
pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente).
II. Stadializarea afecţiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
a. Diagnostic de afecţiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerolog
b. Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimţământului informat (vezi anexă)
c. Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăptează
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
a. Pentru adulţi doză de iniţiere este de 30 - 75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato-venerolog
pentru 1 lună apoi doză de întreţinere de 10 - 50 mg/zi pentru 2 luni
b. Pentru copii doza de iniţiere este maxim 35 mg/zi
c. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
a. Monitorizarea clinică şi paraclinică a tratamentului se realizează: la iniţierea tratamentului, la o lună de la
iniţiere, la 3 luni de la iniţiere şi apoi trimestrial
b. Monitorizarea clinică urmăreşte suprafaţa leziunilor, îndurarea leziunilor şi descuamarea leziunilor; pentru
copii se va monitoriza creşterea osoasă; se monitorizează şi semnele şi simptomele hipervitaminozei A
c. Monitorizarea paraclinică urmăreşte: funcţia hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele
plasmatice, pentru copii se va monitoriza creşterea osoasă (radiografii osoase)
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Apariţia de reacţii adverse
- Pacient non-responder după 3 luni de la iniţierea tratamentului
- Pacient non-compliant - neprezentare la vizitele de monitorizare
VII. Reluare tratament (condiţii) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato-
venerolog
VIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM

I. Dermatita atopică (D.A.) este o afecţiune inflamatorie cronică, care afectează în mod caracteristic prima
copilărie dar poate debuta la toate grupele de vârstă. Aproximativ 60% din cazuri apar în primul an de viaţă,
şi până la 85% debutează până la 5 ani. Se apreciază prevalenta ca fiind intre 10 - 25% la copii şi 2 - 4% până
la 10% la adulţi. D.A. este o afecţiune multifactorială din care menţionăm mecanisme genetice (predispoziţia
ereditară), factori imunologici, afectarea funcţiei de bariera tegumentara etc. În prezent se discuta despre
probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afecţiuni.
II. Scoruri şi Clasificare
Clasificarea dermatitei atopice are în vede indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat, regiunea
topografică afectată şi caracteristica afectării cutanate precum şi simptome subiective sintetizate în scorul
SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valoarea maximă a acestui scor este de 103.
Dermatita atopică:
- forma uşoară SCORAD < 25
- forma moderată SCORAD 25 - 40
- forma severă SCORAD > 40
Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI -
Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. Se consideră afecţiune severă la un scor mai mare de 10.
III. Diagnosticul pacientului cu D.A.
- diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor
heredocolaterale şi personale şi a examenului clinic cu obiectivare prin scorul SCORAD
- calitatea vieţii pacientului suferind de D.A. se evaluează pe baza scorului DLQI
- pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin & Rajka (vezi anexa 6).
 - pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii
pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu
D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină,
uree, electroliţi (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA
(opţional în cazul Dupilumab), radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta
adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire cărora este în evidenţa. În cazul
afecţiunilor care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate.
Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toţi pacienţii cu D.A. în tratament cu agent biologic. În
funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi
interdisciplinare.
IV. Tratamentul pacientului cu D.A.
D.A. este o afecţiune cu evoluţie cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate până în
prezent în D.A. îşi propun să obţină remisiunea sau diminuarea leziunilor şi să reducă simptomatologia
subiectiva până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă
lungă de timp. Apariţia puseelor de acutizare nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrare unii
terapii topice. Din aceste considerente şi nu numai, medicaţia în D.A. trebuie să fie eficientă şi sigură în
administrare pe termen lung.
Terapia topică constituie o opţiune de tratament frecvent utilizata atât ca monoterapie în formele uşoare cât
şi ca terapie adjuvantă în formele moderat-severe. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase
studii, indiferent dacă vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente.
Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfăcătoare. Se poate utiliza atât PUVA (UVA
plus 8-metoxi psoralen) cât şi UVB cu banda îngustă. Aceste terapii se pot efectua atât în spital cât şi în
ambulatoriu.
Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemică ( în special
în pusee), în funcţie de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua şi tratamente
combinate.
Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenţi biologici induce remisiuni de lunga durata şi permite o
calitate a vieţii normala a pacienţilor cu forme moderat sau severe de D.A.
V. Terapiile biologice disponibile în România
Dupilumab - este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs în celulele ovariene de hamster
chinezesc (CHO), cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant. Realizează o acţiune duala, inhibitoare asupra
semnalizării celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4).
Adulţi - peste 18 ani
Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma moderată la severă la pacienţii adulţi
care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
Doza de dupilumab pentru pacienţii adulţi este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) ca doza iniţială, urmată
de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni.
Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone
circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Dacă injecţia este administrativă de o alta persoană, poate fi
şi în regiunea superioară a braţului.
Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16
săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului
după 16 săptămâni.
Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-
trataţi cu succes.
Adolescenţi cu vârsta cuprinsa între 12 - 17 ani
Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma moderată la severă la pacienţii cu
vârstă cuprinsă între 12 - 17 ani care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani este
variabilă în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate sub 60 kg doza iniţială este de 400 mg
(două injecţii de 200 mg) urmată la intervale de câte două săptămâni de câte o doză de 200 mg. Pentru cei cu
greutate de 60 kg sau mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea
de 300 mg din două în două săptămâni (vezi tabel 1).
Tabelul 1: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 12 ani şi 17 ani
 Greutate corporală a Doză iniţială Doze ulterioare (administrate la interval
pacientului de 2 săptămâni)
sub 60 kg 400 mg (două injecţii de 200 mg) 200 mg
60 kg sau peste 600 mg (două injecţii de 300 mg) 300 mg

Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16
săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului
după 16 săptămâni.
Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-
trataţi cu succes.
Copii cu vârsta între 6 - 11 ani
Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă
între 6 - 11 ani care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani este variabilă
în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate între 15 kg până la mai puţin de 60 kg doza
iniţială este de 300 mg (o injecţie de 300 mg) în ziua 1 urmată de o doză de 300 mg în ziua 15 şi apoi urmată
de o doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*, începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15. *
La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, dozele ulterioare (de întreţinere) pot
fi crescute la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului. Pentru cei cu
greutate de 60 kg şi mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea
de 300 mg din două în două săptămâni (Q2W) - vezi tabel 2.
Tabelul 2: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6
ani şi 11 ani

Greutate corporală a pacientului Doză iniţială Doze ulterioare

15 kg până la mai puţin de 60 kg 300 mg (o injecţie de 300 mg) în 300 mg la interval de 4 săptămâni
Ziua 1, urmată de o doză de 300 (Q4W)*), începând după 4 săptămâni
mg în Ziua 15 de la doza din Ziua 15
60 kg sau peste 600 mg (două injecţii de 300 mg) 300 mg la interval de 2 săptămâni
(Q2W)
*) La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, doza poate fi crescută la 200 mg,
cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului curant

Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16
săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului
după 16 săptămâni.
Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-
trataţi cu succes.
VI.1. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici:
- pacientul suferă de dermatita atopică ( forma moderat-severa (SCORAD ≥ 25) de peste 6 luni
şi
- DLQI ≥ 10
şi
- pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
şi
- eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel
puţin unul din următoarele criterii:
• a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 2 luni
de la iniţierea tratamentului şi
- îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel
puţin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm:
o corticoterapie sistemică
 o ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic
o fototerapie UVB cu banda îngustă sau PUVA terapie(minim 4 şedinţe/săptămână)
sau
• a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
• pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea
dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
• sunt cu o boală cu recădere rapidă
VI.2. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste
cuprinse între 6 - 17 ani
Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici:
- pacientul suferă de dermatita atopică ( forma moderat-severa (SCORAD ≥ 25) de peste 6 luni
şi
- cDLQI ≥ 10
şi
- pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
şi
- eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel
puţin unul din următoarele criterii:
• a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 2 luni
de la iniţierea tratamentului şi
- îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel
puţin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm:
o corticoterapie sistemică
o fototerapie UVB cu banda îngustă sau PUVA terapie (minim 4 şedinţe/săptămână)
sau
• a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
• pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea
dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
• sunt cu o boală cu recădere rapidă
VII. Consimţământul pacientului
Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapii biologice. Informaţii scrise
vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie.
Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2).
În cazul unui pacient cu vârsta între 6 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei
în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).
VIII. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici
Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute de iniţierea terapiei
biologice.
Contraindicaţii absolute (se vor exclude) :
1. Pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste;
2. Antecedente de hipersensibilitate la duplilumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii
produsului folosit;
3. 3.Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se
solicită avizul explicit al medicului infecţionist)
4. Orice alte contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.
Contraindicaţii relative:
Sarcina şi alăptare
Infecţii parazitare (Helminth)
Simptome acute de astm, stare de rău astmatic, acutizări, bronhospasm acut etc
Afecţiuni însoţite de eozinofilie
Infecţie HIV sau SIDA
Afecţiuni maligne sau premaligne
 PUVA - terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina
Conjunctivita şi cheratita
Orice alte contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici
Evaluarea tratamentului
Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii
terapeutice.
Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al
pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapida a apariţiei unor evenimente medicale care necesita
intervenţia medicului.
Eficacitatea clinica se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament fata de momentul iniţial, obiectivat
prin scorurile specifice.
Ţinta terapeutică se defineşte prin:
- scăderea cu 50% a scorului SCORAD faţă de momentul iniţierii
şi
- scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI faţă de momentul iniţierii
Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice
nu s-a obţinut ţinta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei
reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi
pacientul se afla în ţinta terapeutică - de ex. sarcina, intervenţie chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat
după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.
Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea
terapiei convenţionale sistemice şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau
care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate reiniţia terapia
biologica. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de data mai mica şi pacientul este responder conform
definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologica.
Calendarul evaluatorului:
1. evaluare pre-tratament
2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni
3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea
terapiei biologice.
4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de
tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5).

1. Evaluarea de pre-tratament

Pacientul trebuie evaluat de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin
următoarele de investiţii:

Severitatea bolii SCORAD şi DLQI/cDLQI

Stare generală (clinica de simptomatologie şi examen)
Infecţie TBC*) - testul cutanat tuberculinic sau
- IGRA
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinina, uree , , electroliţi (Na+,K+), TGO (ASAT),
TGP (ALAT), GGT, IgE, LDH
Urina analiza urinii
Radiologie Radiografie cardio-pulmonară
Alte date de laborator semnificative - după caz
*) opţional, pentru Dupilumab

2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice

Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei
cu agent biologic prin următoarele investigaţii:

Severitatea bolii SCORAD şi DLQI/cDLQI reduse

Stare generală (clinica de simptomatologie şi examen)
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT),
TGP (ALAT), GGT, IgE , LDH
Urina - analiza urinii
Alte date de laborator semnificative - după caz

3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea
terapiei biologice

Severitatea bolii SCORAD redus cu 50% faţă de momentul iniţierii şi

DLQI/cDLQI (scăderea scorului cu minim 5 puncte
faţă de momentul iniţierii)
Teste serologice HLG, VSH
creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT),
TGP (ALAT), GGT, IgE , LDH
Urina Analiza urinii
Alte date de laborator semnificative după caz

4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de

tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice

Monitorizare
Severitatea bolii -SCORAD redus cu 50% faţă de la fiecare 6 luni
scorul iniţial
- DLQI/cDLQI (menţinerea
reducerii scorului cu minim 5
puncte fata de scorul iniţial).
Stare generală (clinica de Manifestări clinice (simptome la fiecare 6 luni
simptomatologie şi examen) şi/sau semne) sugestive pentru:
infecţii , malignaţi etc.
Infecţie TBC - testul cutanat tuberculic După primele 12 luni pentru pacienţii care nu
sau au avut chimioprofilaxie în acest interval este
obligatorie testarea cutanata sau IGRA.
Începând cu al doilea an şi pentru aceştia se
solicita doar avizul medicului pneumolog
Pentru ceilalţi pacienţi doar evaluarea anuală
a medicului pneumo-ftiziolog
- IGRA Dacă se considera necesar de către medicul
pneumoftiziolog sau dermatolog se efectuează
din nou analizele (test cutanat sau IGRA).
Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni
creatinina, uree, electroliţi (Na+, la fiecare 6 luni
K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT),
GGT, IgE , LDH
Urina analiza urinii la fiecare 6 luni
Radiologie radiografie cardio-pulmonară Anual
Alte data de laborator după caz după caz
semnificativ

IX. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază şi se continua de medici din specialitatea dermatologie-

venerologie. Aceştia au obligaţia de a introduce pacientul în Registrul Naţional de Dermatită Atopică.

Anexa Nr. 1
 SCORUL DLQI pentru adulţi

Scorul DLQI
Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul
DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecţiune cutanată.
Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este
următorul:
Scorul DLQI pentru adulţi
Unitatea sanitară: Data:
Nume pacient: Diagnostic:
Semnătura pacient: Nume şi parafa medic:
Adresa: Scor:

Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema
dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul
pielii?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau
cu îngrijirea casei şi a grădinii?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi
îmbrăcat?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de
relaxare?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?
Da/Nu Nerelevant
Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
Mult/Puţin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii
apropiaţi sau rude?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că
v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.

©AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.

Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

- 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
- 1 pentru "puţin"
- 2 pentru "mult"
- 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai
afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)

Unitatea sanitară:
Data: Scor:
Nume: Vârsta:
Nume părinţi: Nume şi parafa medic
Adresa: Diagnostic:

Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema
dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai
simţit nevoia de a te scărpina?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau
specială din cauza pielii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală?
Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea
vacanţei?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus
porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.

©M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.

Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

- 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
- 1 pentru "puţin"
- 2 pentru "mult"
- 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai
afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

Anexa Nr. 2

Declaraţie de consimţământ pacient adult

DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul/Subsemnata ..................................................... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu

diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi
posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate,
inclusiv într-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date.
Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra
datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea
datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de
sănătate asigurate tuturor pacienţilor.
|¯| (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu
alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog.
Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa
cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ..................................................

Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) Medic: (completaţi cu majuscule)

NUME ................................... NUME ...................................
PRENUME ............................ PRENUME ............................
Semnătura pacient: Semnătura şi parafa medic:
Data: _ _/_ _/_ _ _ _

Anexa Nr. 3

Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric

CONSIMŢĂMÂNT PACIENT

Copilul ..................................................................................................,
CNP copil: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
Subsemnaţii .........................................................................................,
CNP: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
CNP: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
(se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)

Domiciliaţi în str. ..........................................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector ...., localitatea
....................., judeţul .........................., telefon ..................., în calitate de reprezentant legal al copilului
............................................., diagnosticat cu ......................................... sunt de acord să urmeze tratamentul cu
......................................................
Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse
biologice.
Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator
necesare unei conduite terapeutice eficiente.
Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm
în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
|¯| (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este
însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant
dermato-venerolog.
Medicul specialist care a recomandat tratamentul:
........................................................................................................................
Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului
 ........................................................................................................................

Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali

............................................................................
............................................................................
Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)
............................................................................
Semnătura şi parafa medicului"

Anexa Nr. 4

Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu
agent biologic

PACIENT
Nume ................................... Prenume .......................................
Data naşterii: |¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯| CNP:
|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|

Adresa .................................................................................................................
.............................................................................................................................
............................................................................................................................
Telefon ...........................
Medic curant dermatolog:
Nume ................................................................... Prenume ...........................................
Unitatea sanitară .............................................................................................................
Adresa de corespondenţă ...............................................................................................
Telefon: .............................. Fax .......................... E-mail .............................
Parafa: Semnătura:

I. CO-MORBIDITĂŢI:
Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă
răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

DA/NU Data Tratament

diagnostic actual
(lună/an)
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data
ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu:
dietă |¯| oral |¯| insulină |¯|
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice
locale |¯| - generale |¯|
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative

II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
Certificat de diagnostic de D.A. : anul _ _ _ _ luna _ _
Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _

III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-
tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doza)

Medicament Doză Data începerii Data opririi Observaţii

(motivul întreruperii, reacţii
adverse*), ineficienţă etc. )
*) termenele de "reacţii adverse" se refera la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de
tip dispeptic nu se încadrează la aceasta categorie şi nu justifica întreruperea/modificarea terapiei.

În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard,

furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală.

IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

Medicament Doza actuală Din data de: Puteţi confirma că pacientul foloseşte
continuu această doză - DA/NU

V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A. :

Medicament Doză Data începerii Observaţii

(motivul introducerii)

VI. EVALUAREA CLINICĂ:

Date: _ _/_ _/_ _ _ _ _
Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _

La iniţierea Precedent Actual

terapiei
Scor SCORAD
Scor DLQI (se vor anexa formulare semnate de pacient şi semnate şi
parafate de medicul dermatolog curant)

VII. EVALUARE PARACLINICĂ:

Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată
prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

Analiza Data Rezultat Valori normale

VSH (la o oră)
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
Electroliţi (Na+, K+)
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
IgE
LDH
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau
IGRA
Alte date de laborator semnificative

VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:

INIŢIERE |¯|
Agent biologic (denumire comercială) .................................. (DCI) ............................
interval administrare a datelor doza mod administrare
1 Vizita iniţială zz/ll/a
2 Vizita de evaluare zz/ll/a

IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe
de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă
de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data
apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
....................................................................................................................................

X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:
Bună |¯| Necorespunzătoare |¯|

XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:

....................................................................................................................................

NOTA:
Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo
unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie
introducerea în Registrul Naţional de D.A.şi a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din
momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu
menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative - nr. de înregistrare
consultaţie, reţetă etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia.
Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei
terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie).
Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate
analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.

Anexa Nr. 5
 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului copil cu vârsta între 6 - 11 ani cu DA forma severă şi a
pacientului adolescent cu vârsta între 12 - 17 ani cu D.A. forma moderat-severă, aflat în tratament cu agent
biologic

PACIENT
Nume ................................... Prenume .......................................
Data naşterii: |¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯| CNP:
|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|¯|

Adresa ..........................................................................................................................
......................................................................................................................................
......................................................................................................................................
Telefon aparţinător legal ...........................
Medic curant dermatolog:
Nume ................................................................... Prenume ..........................................
Unitatea sanitară .............................................................................................................
Adresa de corespondenţă ...............................................................................................
Telefon: .............................. Fax .......................... E-mail .............................
Parafa: Semnătura:

I. CO-MORBIDITĂŢI:
Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă
răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

DA/NU Data Tratament

diagnostic (lună/an) actual
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi
data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/I
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu:
dietă |¯| oral |¯| insulină |¯|
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice
locale |¯| - generale |¯|
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative

II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
Certificat de diagnostic de D.A. : anul _ _ _ _ luna _ _
 Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _

III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-
tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doza)

Medicament Doză Data începerii Data opririi Observaţii

(motivul întreruperii, reacţii adverse*),
ineficienţă etc. )
*) termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de
tip dispeptic nu se încadrează la aceasta categorie şi nu justifica întreruperea/modificarea terapiei.

În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard,

furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală.

IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

Medicament Doza actuală Din data de: Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu
această doză - DA/NU

V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:

Medicament Doză Data începerii Observaţii
(motivul introducerii)

VI. EVALUAREA CLINICĂ:

Date: _ _/_ _/_ _ _ _ _
Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _

La iniţierea Precedent Actual

terapiei
Scor SCORAD
Scor cDLQI (se vor anexa formulare semnate de părinte/tutore legal şi
semnate şi parafate de medicul dermatolog curant)

VII. EVALUARE PARACLINICĂ:

Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată
prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

Analiza Data Rezultat Valori normale

VSH (la o oră)
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
Electroliţi (Na+, K+)
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
IgE
LDH
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau
IGRA
Alte date de laborator semnificative

VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:

INIŢIERE |¯|
Agent biologic (denumire comercială) .................................. (DCI) ............................
interval administrare a datelor doza mod administrare
1 Vizita iniţială zz/ll/a
2 Vizita de evaluare zz/ll/a

IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe
de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă
de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data
apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
....................................................................................................................................

X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:
Bună |¯| Necorespunzătoare |¯|

XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:

....................................................................................................................................

NOTA:
Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo
unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie
introducerea în Registrul Naţional de D.A. şi a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din
momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu
menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie,
reţeta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia.
Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei
terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie).
Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate
analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.

Anexa Nr. 6

Standardul de diagnosticare a Hanifin & Rajika

1. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici de bază descrise mai jos
(1) Prurit
(2) Morfologia şi distribuţia tipică:
- Lichenificare flexurală la adulţi
- Erupţii faciale şi pe zonele de flexie la sugari şi copii
(3) Dermatită cronică sau cu recăderi
(4) Antecedente personale sau familiale de atopie (astm bronşic, rinită, dermatită atopică)
2. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici minore următoarele:
(1) Xeroza
(2) Ihtioză/hiperlinearitate palmară, keratoză pilară
 (3) Reacţie imediată (de tip I) la testele cutanate
(4) IgE seric crescut
(5) Vârsta precoce a debutului
(6) Tendinţa spre infecţii cutanate (în special Staph. aureus şi herpes simplex)
(7) Dermatită nespecifică a mâinii sau piciorului
(8) Eczema mamelonară
(9) Cheilită
(10) Conjunctivită recurentă
(11) Pliul infraorbitar Dennie-Morgan
(12) Keratoconus
(13) Cataractă subcapsulară anterioară
(14) Pigmentare periorbitară
(15) Paloare facială, eritem facial
(16) Pitiriazis alb
(17) Pliuri anterioare ale gâtului
(18) Prurit indus de hipersudoraţie
(19) Intoleranţă la lâna şi solvenţi lipidici
(20) Dermatita foliculară
(21) Intoleranţă alimentară
(22) Leziuni influenţate de mediu şi factori emoţionali
(23) Dermografism alb şi albire întârziată.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUM

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum
A. Pacienţi cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT
sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică şi valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de >
4X valoarea sup. a normalului pentru sex.
B. Pacienţi cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistenţa fiind definită ca lipsa
normalizării valorilor prolactinei şi/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în
doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.
C. Pacienţi cu prolactinoame care au dovedit intoleranţă (datorită reacţiilor adverse) la terapia cu
bromocriptină.
D. Pacienţi cu prolactinoame operate, în condiţiile persistenţei unui rest tumoral funcţional.
E. Adenoamele cu secreţie mixtă de GH şi prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori
crescute ale prolactinei serice preoperator.
F. Pacienţi cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă
la aceştia.
G. Pacienţi cu sindrom de tija hipofizară şi hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale,
infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic.
H. Pacienţi cu Boala Cushing, cu persistenţa bolii post chirurgical şi/sau radioterapie, sau pacienţi cu Boala
Cushing forma severă, în vederea pregătirii intervenţiei chirurgicale.
I. Pacienţi cu adenoame hipofizare nefuncţionale, persistente şi evolutive post chirurgie şi/sau radioterapie.
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu cabergolină (evaluări
nu mai vechi de 6 luni):
A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală
sau de insuficienţă hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:
a) Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita
superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie
funcţională:
- excluderea unei sarcini în evoluţie: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG
- medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicaţiei timp de 72 ore ar trebui să
se asocieze cu normalizarea valorilor PRL
- insuficienţa tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);
- insuficienţa hepatică sau renală severe;
 - excluderea prezenţei macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);
b) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile
învecinate, dimensiuni: diametre.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei
urmate şi a contraindicaţiilor pentru alte terapii (susţinute prin documente anexate).
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru
iniţierea tratamentului cu cabergolinum:
- Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină
- Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (sex
masculin).
- În cazul macroprolactinoamelor şi:
• GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH
• Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă
intenţie este cel chirurgical, cu excepţia modificărilor minime de câmp vizual.
- Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.
4. Evaluări hormonale şi imagistice (RMN) pentru pacienţii cu Boala Cushing, respectiv adenom hipofizar
nefuncţional
- Istoricul tratamentelor anterioare
- Dovada RMN a persistentei bolii şi a caracterului sau evolutiv
- Dozări hormonale (ciclu de cortizol, CLU, ACTH, test la Dexametazonă 1 mg)
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU
CABERGOLINUM
Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei tineri) şi de:
a. dimensiunile adenomului şi eventuală extensie extraselară, cu excepţia sd. de compresiune
optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN şi examen oftalmologic).
b. existenţa insuficienţei hipofizare asociate;
c. dorinţa de concepţie în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM
Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în
Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul I.1).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru
monitorizarea tratamentului.
Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creşterea
progresivă a dozelor până la obţinerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariţia reacţiilor de
intoleranţă.
Doza iniţială este de 0,25 - 0,5 mg/săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se
crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o doză maximă de 3 -
4 mg/săptămână. Ocazional, la pacienţi rezistenţi dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa normalizării
prolactinemiei) şi dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% în termen de 1 an), se poate creşte progresiv doza
până la 11 mg/săptămână. (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society
Clinical Practice Guideline, 2011).
Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat.
În cazul prolactinomului, tratamentul cu cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile
prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiţia ca examenul RMN să constate dispariţia prolactinomului
sau persistenţa unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% faţă de cele iniţiale, dar constante la cel
puţin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina
valoarea prolactinei la 3 luni, reapariţia valorilor patologice reprezentând indicaţie de reluare a tratamentului.
Dacă valorile PRL se menţin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă şi imagistica
hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staţionar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2
ani.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de
un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
 A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea
reacţiilor adverse la tratament.
Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz a
celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei şi dozarea testosteronului la bărbaţi, pentru
aprecierea funcţiei reproductive.
Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice fie la
interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.
B. După stabilirea dozei de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările
hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepţia adenoamelor cu
extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).
2. Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacienţii cu prolactinom:
A. Criterii de control terapeutic optim:
• Simptomatologie controlată
• Valori normale ale prolactinei
• Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile iniţiale
B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
• Simptomatologie controlată
• Valori normale ale prolactinei
• Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile iniţiale
C. Criterii de control terapeutic minim:
• Simptomatologie controlată
• Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menţinerea lor < 2 x normal)
• Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar
3. Criterii de ineficienţă terapeutică:
• Menţinerea insuficienţei gonadice (clinic şi hormonal)
• Valori ale PRL > 2 x normal
• Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar
• Neinfluenţarea parametrilor hormonali în Boala Cushing (CLU, ACTH) cu minim 10% la 3 luni de la
iniţierea tratamentului
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU
CABERGOLINUM
- Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepţia pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul
se va continua, putând fi opţional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of
Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)
- Apariţia reacţiilor adverse la tratament;
- Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;
- Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare.
- Progresia tumorală după un an de tratament cu minim 2 mg/săpt în cazul adenoamelor nefuncţionale.
- Absenţa diminuării parametrilor hormonali (CLU, ACTH) în cazul bolii Cushing.
VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea
se poate face şi de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoare.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84, cod (G002N): DCI ESTRADIOLUM VALERAT +
DIENOGEST

Combinaţii
Menopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii
ca fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activităţii
foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convenţional după un an de amenoree, iar
o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă
în funcţie de factori multipli, deşi simptomele ce reflectă declinul activităţii ovariene încep de obicei cu 5 ani
anterior menopauzei.
 Simptomatologia menopauzei constă în amenoree secundară definitivă, manifestări vaso-motorii, modificări
involutive şi de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sânului şi aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu
apariţia osteoporozei, boli cardiovasculare, modificări psihice şi alte fenomene asociate.
Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului
fiind direct proporţională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de
fenomenele de atrofie şi prevenţia/tratarea osteoporozei şi reducerea riscului de fractură.
Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip
vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice şi pe orice cale de administrare.
În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme
sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbţie sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel
care corespunde administrării orale a unei doze similare.
De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos şi previne pierderea de masă
osoasă, reducând riscul de osteoporoză şi de fractură.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI
- REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu agenţi terapeutici estrogenici - regimuri
terapeutice combinate
A. Paciente cu menopauză timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic;
B. Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după
instalare pentru:
- tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri de
terapie;
- simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă tratamentul
este ţintit pentru simptome vulvo-vaginale;
- prevenţia osteoporozei de postmenopauză; dacă indicaţia este strict doar pentru osteoporoză se utilizează
preparatele nonestrogenice.
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici
estrogenici - regimuri terapeutice combinate (evaluări nu mai vechi de 6 luni):
A. anamneza şi examen clinic;
B. examen ginecologic;
C. investigaţii paraclinice:
- examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic;
- examen Babeş-Papanicolau;
- mamografie bilaterală;
- evaluarea densităţii minerale osoase - examen DXA - în prezenţa factorilor de risc pentru osteoporoză sau
la cele cu fracturi de fragilitate.
- evaluare endometrială prin ecografie transvaginală;
- investigarea tulburărilor de coagulare.
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru
iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate:
- determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o valoare de
peste 10 - 12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă ovariană
diminuată.
- consult cardiologic cu EKG.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU
AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse
cauze) şi de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative
nonestrogenice.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI -
REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Tratamentul cu agenţi terapeutici estrogenici - terapia combinată se va administra pacienţilor care îndeplinesc
criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul I.1). Medicaţia va fi prescrisă de medicul
specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse
şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
 Când se foloseşte terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvenţială sau continuă a
progestativului; cea mai obişnuită schema terapeutică este cea secvenţială de mimare a secreţiei şi a raportului
estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugaţi sau Estradiol
micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alţi produşi) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14
zile/lună. Se mai pot administra în acelaşi regim de 14 zile/lună - Progesteron micronizat 200 mg/zi sau
Norethindronul 0,7 mg/zi.
Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinaţii estro-progestative fără
pauză caracteristică regimurilor secvenţiale. Dozele de estrogeni sunt aceleaşi cu cele menţionate anterior, în
timp ce administrarea continuă a progestativelor permite şi utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg
Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Cyproteron acetat 1 mg).
Beneficiul major al acestui tip de administrare este absenţa sângerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale
indusă de efectul continuu al progesteronului.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENŢI
TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu agenţi terapeutici estrogenici vor fi
efectuate de un medic specialist endocrinolog.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
- clinică - în cazul tulburărilor vaso-motorii - prima vizită la 3 luni, apoi bianual;
- examen ginecologic - bianual;
- examene de laborator - examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic
- iniţial la 3 luni, apoi bianual;
- DXA în cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament;
- mamografie bilaterală - anual;
- evaluare endometrială prin ecografie transvaginală - bianual.
- examen Babeş-Papanicolau - anual.
2. Criterii de eficacitate terapeutică:
- ameliorarea tulburărilor de tip vasomotor şi de troficitate
3. Criterii de ineficienţă terapeutică:
- menţinerea simptomatologiei de tip vegetativ şi atrofic
- scăderea densităţii minerale osoase sau apariţia de fracturi de fragilitate
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENŢI
TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
• Pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul cu agenţi terapeutici estrogenici:
- cancer de sân prezent, trecut, suspect;
- alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;
- sângerare genitală nediagnosticată;
- hiperplazie endometrială netratată;
- trombo-embolism venos - tromboză venoasă sau embolie pulmonară sau AHC de boli trombo-embolice;
- boala trombo-embolică arterială recentă sau activă - angină, infarct miocardic;
- HTA netratată;
- Boala hepatică activă;
- Dislipidemie severă;
- Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau excipienţi;
- Porfiria cutanea tarda.
- Litiaza biliară - poate fi agravată de terapie;
- Migrena cu aură.
• Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.
• Durata terapiei peste 5 ani.
• Intervenţiile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungită necesită întreruperea terapiei
cu 4 săptămâni anterior intervenţiei.
• Apariţia reacţiilor adverse la tratament;
• Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare.
Prescriptori: Medici endocrinologi şi ginecologi, cu respectarea protocolului, iniţiază tratamentul, ce poate
fi continuat şi de medicul de familie în baza scrisorii medicale.
 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA

I. Definiţia afecţiunii:
Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15 -
20%, iar în decursul unui an se aşteaptă că 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
INDICAŢII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCŢIE DE CLASIFICAREA
DISFUNCŢIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni. Nivel de
prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicaţie terapeutică: administrarea de primă intenţie de FSH şi LH
OMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei
luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau
scăzut.
Indicaţie terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de
administrare cu clomifen citrat sau letrozol.
II. Stadializarea afecţiunii:
Afecţiune cronică
Indicaţiile tratamentului:
1. Disfuncţii ovulatorii:
- Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)
- Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficienţe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de
FSH şi LH, tratament de primă intenţie.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- Vârsta: minimă 18 ani
- Sex: feminin şi masculin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absenţa afecţiunilor care contraindică sarcina
- Absenţa infecţiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului
- Frotiu Papanicolau - normal
- Culturi sterile din col şi sperma partenerului
- Uter şi cel puţin o trompă permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Femei care nu au ovulaţie şi au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruaţie deloc
Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în
primele 7 zile ale ciclului.
Un protocol obişnuit începe cu 75 - 150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 UI la 7
sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă
zilnică nu trebuie să depăşească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament,
acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze iniţiale mai mari decât
în ciclul abandonat.
Când a fost obţinut un răspuns optim, se administrează o singură injecţie cu alt medicament (hCG) la 24 - 48
ore după ultima injecţie cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua
următoare administrării de hCG.
Dacă se obţine un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul şi nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul
următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.
Femei care nu au ovulaţie, nu au menstruaţie deloc şi au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH
Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de
administrare începe cu 75 - 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.
 În funcţie de răspunsul individual, se poate creşte doza de Follitropinum alfa cu 37,5 - 75 UI la un interval de
7 - 14 zile.
Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un
tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.
Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o singură injecţie de hCG la 24 - 48 ore după ultima
injecţie de follitropinum alfa şi lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în
ziua următoare administrării de hCG.
Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG nu se va mai administra. Tratamentul
poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent
Bărbaţi infertili cu deficite hormonale
Hipogonadism hipogonadotrop - la minim 6 luni de la iniţierea terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe
spermatogeneză
SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN:
Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinaţie cu hCG timp
de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puţin
18 luni.
SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:
1. Administrare de FSH 75 - 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant
aprox. 14 mm)
În cazul unui răspuns prezent:
1. Se menţine doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant
aprox. 17 mm)
3. Administrare hCG 5.000 - 10.000 UI în ziua a 10 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant
aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5.000 - 10.000 UI în ziua a 11 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant
aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5.000 - 10.000 UI în ziua a 15 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.
Dacă nu s-a obţinut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obţinerii unui răspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp, stil de
viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiţie fizică,
animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis
puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale
chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, electrocauterizare), factori endocrini: pattern
menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente
chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecţioase şi vaccinări.
4. Anamneză specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii (orhite,
epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive,
sulfasalazina, alcool, nicotină), funcţia sexuală (frecvenţa coitului, erecţie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament
Parametrii paraclinici:
1. Investigaţii paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ
A. Investigaţii generale:
- Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
- Hemoleucograma
- Grupa sanguină
- Screening pentru Hepatita B şi HIV
- Frotiu cervico-vaginal
- Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
- Testarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelă
- Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
- Monitorizarea ovulaţiei
- Ecografie genitală
B. Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:
- Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
- Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria
- Histerosalpingografia
- Laparascopie
- Investigaţii imunologice
- Investigaţii genetice
- Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului
- Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreţie vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN
Investigaţii generale
- Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare abdomen, examenul genital - volum testicular,
pilozitate
- Hemoleucograma
- Grupa sanguină
- Screening pentru Hepatita B şi HIV
- Spermocultură
- Profil hormonal bazal: FSH, LH, testosteron
- Ecografie testiculară & prostată
- PSA
- Funcţie hepatică, glicemie, sideremie transaminaze
- Spermogramă - înainte de iniţiere
Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:
- Alte analize hormonale: funcţie tiroidiană, prolactină,
- Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria
- Investigaţii genetice
- feritină, transferină, CTLF
- investigaţii imunologice
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI PACIENTELOR DE SEX FEMININ:
A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
• Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG,
pentru declanşarea ovulaţiei
• Se recomandă raport sexual la 24 şi 48 ore după administrarea de hCG
_____________
*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din
cazuri

Se urmăreşte ecografic:
a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei)
b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1.650 - 3.300 pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:
- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este redusă)
- Temperatura bazală
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Estradiolul plasmatic normal > 1.100 pmol/l (250 - 300 pg/ml)
dacă > 3.000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Prezenţa mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
- reducerea dozei de FSH
- amânarea administrării de hCG (coasting)
- anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16
mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3.000 pg/ml, (sau
se recomandă Înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susţinerea luteală)
- se poate face reducţie foliculară
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE
OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma uşoară:
- disconfort abdominal
- creştere în greutate
- distensie abdominală uşoară
- ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduită terapeutică:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei
- evitarea eforturilor şi a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma medie:
- greaţă, vomă, durere abdominală
- dispnee
- distensie abdominală, ascită moderată
- ovare < 12 cm diametru
Conduită terapeutică:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei
- evitarea eforturilor şi a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Formă severă:
- ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată
- hemoconcentraţie, hipovolemie, oligurie
- insuficienţă renală, tromboembolism, ruptură ovariană
Conduită terapeutică:
- spitalizare, monitorizare clinică şi paraclinică
- reechilibrare hidroelectrolitică
- administrare de albumină şi heparină
- prudenţă deosebită în administrarea de diuretice
 - paracenteză, toracocenteză
3. Criterii de eficienţă a tratamentului (criterii de maturare foliculară):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc PENTRU SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
- vârsta tânără
- masă corporală redusă
- sindromul ovarelor polichistice
- valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2.500 pg/ml
- dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:
- Spermogramă
- ±Spermocultură
- Testosteron
Criterii de eficienţă a tratamentului
- Valori ale testosteronului în limite normale
- Spermogramă - obţinere spermatozoizi viabili
VI. Criterii de excludere din tratament:
1. Reacţii adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienţi
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
2. Comorbidităţi:
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
- tumori ale hipotalamusului şi hipofizei
- creşterea dimensiunilor ovarului sau apariţia chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice
- hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută
- malformaţii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina
- insuficienţa primară ovariană
- pentru sexul masculin - tumori testiculare, creşteri PSA - suspiciune carcinom de prostată
3. Sarcina şi alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii
tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu follitropinum alfa
este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al
pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 86, cod (G004N): DCI GANIRELIXUM

I. Definiţia afecţiunii
Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15 -
20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
II. Tip de tratament
Inseminare Intrauterină cu Stimulare Ovariană
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)
- Condiţia esenţială - integritate anatomică şi funcţională a trompelor uterine.
- Ganirelixum se foloseşte împreună cu FSH - hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea
descărcărilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează stimulare ovariană.
- Infertilitate neexplicată
- Infertilitate datorată ostilităţii cervicale
- Endometrioză uşoară
 - Infertilitate datorată anticorpilor antispermatici
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la care
se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a ciclului.
Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a administrării de
FSH.
Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absenţa maturării foliculare, totuşi experienţa
clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH. Ganirelixum şi
FSH trebuie administrate aproximativ în acelaşi timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate şi
folosite locuri diferite de injectare.
Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului şi mărimii de foliculi în curs de
maturare, şi nu bazat pe valorile estradiolului circulant.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenţi suficienţi foliculului de
mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina corionică
umană. Din cauza timpului de înjumătăţire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecţii precum şi
intervalul între ultima injecţie şi injecţia de hCG nu trebuie să depăşească 30 de ore, astfel poate apărea o
descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum dimineaţa, tratamentul trebuie
continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanşării ovulaţiei. Când se injectează
ganirelixum după masă, ultima injecţie trebuie administrată în după amiaza anterioară zilei declanşării
ovulaţiei.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Recomandăm o doză de 5 fiole/lună, cu posibilitatea compensării a 3 cicluri lunare
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenţi suficienţi foliculului de
mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină corionică
umană.
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Hipersensibilitate la substanţa activă.
- Tumori de ovar
- Hemoragii vaginale nediagnosticate
- Insuficienţă ovariană primară
- Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice
- Malformaţii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
- Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Hipersensibilitate de hormonul GnRH
- Insuficienţa moderată sau severă a funcţiei hepatice
- Sarcină sau alăptare.
Comorbidităţi:
Reacţii adverse:
Ganirelixum poate provoca o reacţie cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără edem).
În studii clinice, la o oră după injectare, incidenţa a cel puţin o reacţie locală cutanată, moderată sau severă,
pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum şi 25% la pacientele tratate cu un
agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacţiile locale dispar în general în 4 ore după administrare. Starea de
rău a fost raportată la 0,3% din pacienţi.
Profil Non-responder:
- Vârsta > 40 ani
- Istoric de răspuns ovarian slab anterior
- Istoric de chirurgie ovariană
- AFC redus, volum ovarian redus
- Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol
- Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
- Nivel scăzut de inhibina B (sub 45 PG/Ml)
- Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/ml)
Non-compliant:
Nu este cazul.
 VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
- 4 cicluri de tratament
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie cu competenţă în tratamentul infertilităţii.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87, cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM

I. Definiţia afecţiunii
Indicaţii: menoragie idiopatică
II. Stadializarea afecţiunii
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu
este deformată, astfel încât inserţia sistemului intrauterin să se facă în condiţii optime iar posibilitatea expulziei
sistemului să fie diminuată la minimum.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcţionale care depăşesc 80 de ml
cantitativ şi 7 zile ca durată.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h necesită o singură administrare la 5 ani. Acesta
eliberează în mod constant din rezervorul de pe braţul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de
levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reţine 5 ml sânge) şi
prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni.
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Reacţii adverse:
Reacţiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare şi se răresc cu timpul. Reacţiile adverse
cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacţii adverse raportate în ordinea
frecvenţei au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate
(de exemplu, acnee, rash şi prurit), secreţii vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale
dispoziţiei, greaţă şi edeme. Ocazional s-au raportat alte reacţii adverse: creştere în greutate, alopecie sau
seboree, hirsutism, meteorism. Reacţii adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu
levonorgestrelum 20 mcg/24 h a fost folosit pentru terapia de substituţie hormonală în combinaţie cu preparate
estrogenice.
Cele mai frecvente reacţii adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h constau în
modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale,
sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate şi dismenoree.
Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul
femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de
utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu
durată de cel puţin 3 luni.
Când este folosit în combinaţie cu terapia de substituţie hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate
în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament.
Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an şi 30 - 60% din paciente nu prezintă
deloc sângerări.
În cazul eşecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecţiuni inflamatorii
pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20
mcg/24 h, dar incidenţa acestora este mică. Dispozitivul sau părţi din el pot perfora peretele uterin. Se pot
dezvolta foliculi măriţi (chisturi ovariene funcţionale), care pot fi diagnosticaţi la aproximativ 12% din femeile
care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h.
- Co-morbidităţi/Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenţii produsului; sarcină sau suspiciune de
sarcină; afecţiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecţii ale tractului genital inferior; endometrită
postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie
uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care
deformează cavitatea uterină; condiţii asociate cu creşterea sensibilităţii la infecţii; afecţiuni hepatice acute sau
tumori hepatice.
 - Non-responder
- Nu este cazul
- Non-compliant
- Vedeţi reacţii adverse
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată (ex. Hepatita cronică virală)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta
inserţia imediat după extragerea celui anterior.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 88, cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA

I. Definiţia afecţiunii:
Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15 -
20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
Indicaţii ale stimulării ovariene în infertilitate:
1. Disfuncţii ovulatorii:
- Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)
- Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficienţe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de FSH şi
LH, tratament de primă intenţie.
INDICAŢII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI ÎN FUNCŢIE DE CLASIFICAREA
DISFUNCŢIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni. Nivel de
prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicaţie terapeutică: administrarea de primă intenţie de FSH şi LH
OMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei
luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau
scăzut.
Indicaţie terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de
administrare cu clomifen citrat.
II. Stadializarea afecţiunii:
Afecţiune cronică
Indicaţiile tratamentului:
Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării
foliculare la femei cu deficienţe de LH şi FSH.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- Vârsta: minimă 18 ani
- Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absenţa afecţiunilor care contraindică sarcina
- Absenţa infecţiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului
- Frotiu Papanicolau - normal
- Culturi sterile din col şi sperma partenerului
- Uter şi cel puţin o trompă permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
La femeile cu deficienţă de LH şi FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de a
dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină
umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice, concomitent cu
FSH. Pentru această indicaţie, toată experienţa clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obţinută în
administrare concomitentă cu folitropină alfa.
Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare,
prin dizolvare cu solvent.
Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin
ecografie şi a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa (un flacon)
zilnic, împreună cu 75 - 150 UI FSH.
Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7 - 14
zile, prin creşteri de 37,5 - 75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5
săptămâni.
După obţinerea răspunsului optim, după 24 - 48 ore de la ultima injecţie cu lutropina alfa şi FSH trebuie
administrată o injecţie unică cu 5000 - 10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în ziua
respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.
Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la o insuficienţă
prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare şi susţinerea fazei luteale.
Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul
următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.
SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA
1. Administrare de FSH 75 - 150 UI şi 75 UI lutropina alfa în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul
dominant ~ 14 mm)
În cazul unui răspuns prezent:
1. Se menţine doza de 75 - 150 UI FSH şi 75 UI lutropina alfa în zilele 8, 9 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul
dominant ~ 17 mm)
3. Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10-a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI şi se menţine doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale
ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul
dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 11-a ciclului.
În cazul unui răspuns absent:
Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI şi se menţine doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 11, 12, 13 ale
ciclului.
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul
dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua 15 a ciclului.
În cazul unui răspuns absent:
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 5 săptămâni.
Dacă nu s-a obţinut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obţinerii unui răspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp, stil de
viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiţie fizică,
animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne.
 3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis
puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale
chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, electrocauterizare), factori endocrini: pattern
menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente
chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecţioase şi vaccinări.
4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii (orhite,
epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive,
sulfasalazina, alcool, nicotină), funcţia sexuală (frecvenţa coitului, erecţie/ejaculare).
b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentului;
c. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament;
Parametrii paraclinici:
1. Investigaţii paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ
A. Investigaţii generale:
- Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
- Hemoleucograma
- Grupa sanguină
- Screening pentru Hepatita B şi HIV
- Frotiu cervico-vaginal
- Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
- Testarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelă
- Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
- Monitorizarea ovulaţiei
- Ecografie genitală
B. Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:
- Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
- Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
- Histerosalpingografia
- Laparascopie
- Investigaţii imunologice
- Investigaţii genetice
- Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului
- Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreţie vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:
A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
• Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau rhCG,
pentru declanşarea ovulaţiei
• Se recomandă raport sexual la 24 şi 48 ore după administrarea de hCG
_____________
*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din
cazuri

Se urmăreşte ecografic:
a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei)
b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:
- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este redusă);
- Temperatura bazală;
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
 Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Prezenţa mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
- reducerea dozei de FSH;
- amânarea administrării de hCG (coasting);
- anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16
mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau
se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susţinerea luteală);
- se poate face reducţie foliculară.
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE
OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma uşoară:
- disconfort abdominal;
- creştere în greutate;
- distensie abdominală uşoară;
- ovare de 5 - 8 cm diametru.
Conduita terapeutică:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator;
- hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;
- evitarea eforturilor şi a raportului sexual;
- administrare de analgetice orale.
Forma medie:
- greaţă, vomă, durere abdominală;
- dispnee;
- distensie abdominală, ascita moderată;
- ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator;
- hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;
- evitarea eforturilor şi a raportului sexual;
- administrare de analgetice orale;
Forma severă:
- ascita, hidrotorax, distensie abdominală marcată;
- hemoconcentraţie, hipovolemie, oligurie;
- insuficientă renală, tromboembolism, ruptură ovariană;
Conduita terapeutică:
- spitalizare, monitorizare clinică şi paraclinică;
- reechilibrare hidroelectrolitică;
- administrare de albumină şi heparină;
- prudenţă deosebită în administrarea de diuretice;
- paracenteza, toracocenteza;
3. Criterii de eficienţă a tratamentului (criterii de maturare foliculară):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc:
- vârsta tânără;
- masă corporală redusă;
- sindromul ovarelor polichistice;
- valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
- dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană;
VI. Criterii de excludere din tratament:
1. Reacţii adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienţi.
 Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
2. Comorbidităţi:
- carcinom ovarian, uterin sau mamar;
- tumori active, netratate ale hipotalamusului şi hipofizei;
- creşterea dimensiunilor ovarului sau apariţia chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice;
- hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută;
- malformaţii incompatibile cu sarcina, ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu
sarcina;
3. Sarcina şi alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii
tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu lutropin alfa este
reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al
pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 89, cod (G007N): DCI TIBOLONUM

Menopauza reprezintă încetarea ciclurilor menstruale şi simptomatologia ei este consecinţa deficitului

estrogenic prin declinul funcţiei hormonale ovariene.
Vârsta de apariţie a menopauzei este de 47 - 55 ani (în medie 51 de ani).
Simptomatologia menopauzei cuprinde:
- simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de căldură, palpitaţii, tulburări de somn,
cefalee;
- simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare;
- simptome urogenitale: uscăciune vaginală, dispareunie, scăderea libido, infecţii recurente de tract urinar,
incontinenţă urinară;
- simptome cardiovasculare: creşterea incidenţei bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu creşterea
colesterolului total şi a LDL colesterolului şi scăderea HDL cholesterol;
- osteoporoză şi fracturi de fragilitate.
Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul
estrogenic duce la creşterea resorbţiei osoase; femeile pierd în cursul vieţii cca 50% din osul trabecular şi 30%
din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice (radius,
vertebre, şold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate.
Indicaţii terapeutice:
- tulburări vasomotorii de menopauză (climax simptomatic);
- profilaxia tulburărilor trofice genito-urinare;
- prevenirea osteoporozei.
Se administrează femeilor cu menopauză recent instalată (1 - 4 ani), durata tratamentului este de 1 - 2 ani.
Tibolonum se administrează oral, în doză de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).
Evaluarea iniţială include:
- istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrială, tromboflebită;
- examen clinic;
- TA;
- Glicemie, TGO, TGP;
- examen ginecologic;
- mamografie;
- ecografie utero-ovariană (endometru);
- EKG, examen cardiologic.
Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru
(grosime endometru).
Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (sân,
endometru), icter, hipertensiune arterială, migrene-cefalee severă, tromboembolism, sângerări vaginale.
 Contraindicaţiile terapiei cu tibolonum:
- tumori estrogeno-dependente (sân, endometru);
- HTA;
- Diabet zaharat;
- Astm bronşic;
- Lupus eritematos systemic;
- Epilepsie;
- Migrenă/cefalee severă;
- Otoscleroză;
- Sechele AVC, BCI;
- Boli hepatice;
Prescriptori: medici endocrinologi şi ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripţia şi
medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 90, cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA

I. Definiţia afecţiunii
Anovulaţie cronică (inclusiv sindromul ovarelor polichistice).
II. Stadializarea afecţiunii
Nu e cazul.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Disfuncţii hipotalamo-pituitare OMS-2:
- Amenoree/oligomenoree.
- FSH prezent/scăzut.
- Prolactină normală.
- Ovar polichistic.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Există mari variaţii inter şi intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru
face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesită ecografie
foliculară şi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estradiol.
Trebuie avut în vedere că în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare comparativ cu
o seringă convenţională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei
pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.
O schemă de tratament secvenţial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 IU Puregon, cel
puţin 7 zile, până la 14 zile.
Recomandăm 14 fiole/lună, maxim 3 cicluri lunare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Anovulaţia cronică:
Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creşterea
foliculară şi/sau concentraţiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este
considerată optimă o creştere zilnică a concentraţiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se menţine
doza zilnică până când se obţin condiţiile preovulatorii.
Condiţiile preovulatorii se obţin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel
puţin 18 mm diametru şi/sau sunt atinse concentraţiile plasmatice de estradiol de 300 - 900 picograme/ml (1000
- 3000 pmol/l)
De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe
administrarea de follitropinum beta şi ovulaţia poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică
umană (HCG).
Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau
concentraţiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a
concentraţiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la
sarcină, prezenţa unor foliculi preovulatori multipli care depăşesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini
multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o
sarcină multiplă.
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Hipersensibilitate la substanţă activă.
 - Tumori de ovar.
- Hemoragii vaginale nediagnosticate.
- Insuficienţă ovariană primară.
- Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice.
- Malformaţii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina.
- Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.
- Comorbidităţi:
Reacţii adverse:
Reacţii locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roşeaţă, edem local, mâncărime, majoritatea fiind uşoare
şi trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacţii generalizate incluzând eritem, urticarie, erupţie cutanată şi prurit.
În cazuri foarte rare, ca şi la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.
3% din femei pot dezvolta OHSS.
- Profil Non-responder:
Vârsta > 40 ani
Istoric de răspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovariană
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol
Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)
Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/Ml)
- Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
- 4 cicluri de tratament
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 91, cod (G009N): DCI SOLIFENACINUM SUCCINAT

I. Definiţia afecţiunii
Vezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecţiune complexă caracterizată prin imperiozitate
micţională însoţită sau nu de incontinenţă urinară, asociată de obicei cu polachiurie şi nocturie, în absenţa
infecţiei sau a altei patologii dovedite (definiţie ICS - Societatea Internaţională de Continenţă).
II. Stadializarea afecţiunii

TIP SIMPTOME PREZENTE

Vezica hiperactivă Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie
"uscată"
Vezica hiperactivă Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie, plus
"umedă"
Incontinenţă urinară
Vezica hiperactivă cu Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie, plus
incontinenţă urinară Incontinenţă mixtă având ca şi componentă principală incontinenţa urinară prin
predominant prin urgenţă urgenţă
Vezica hiperactivă cu Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie, plus
incontinenţă urinară Incontinenţă mixtă având ca şi componentă principală incontinenţa urinară de
predominant prin stres stres
Incontinenţă urinară de Incontinenţă urinară la efort, sau după strănut sau tuse
stres
Abrams & Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1 - 2

III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

Tratamentul simptomatic al incontinenţei de urgenţă şi/sau frecvenţei crescute şi urgenţei micţiunilor, aşa
cum pot apărea la pacienţii de sex feminin şi masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg
solifenacinum succinat o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie
utilizat la copii.
Populaţii speciale
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al
creatininei > 30 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă (clearance creatinină
<= 30 ml/min) şi nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi trataţi cu precauţie fără a depăşi 5 mg o dată pe zi.
Inhibitori potenţi ai citocromilor P450 3A4
Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu
ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir,
itraconazol.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni.
Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate şi tolerabilitate pentru Solifenacinum
succinat atât în tratamentul pe termen scurt, cât şi în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller,
LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life in patients with
overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81 - 85)
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Contraindicaţii
Solifenacinum succinat este contraindicat la:
- Pacienţii cu retenţie urinară, tulburări severe gastrointestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia
gravis, glaucomul cu unghi îngust şi la pacienţi cu risc pentru afecţiunile de mai sus.
- Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- Pacienţi sub hemodializă;
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
- Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, aflaţi în tratament cu un
inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol
- Reacţii adverse
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului succinat, acesta poate produce reacţii adverse
anticolinergice, în general uşoare până la moderate. Frecvenţa reacţiilor adverse anticolinergice este dependentă
de doză.
Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este uscăciunea gurii. Aceasta a apărut la 11% din pacienţii trataţi
cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% din pacienţii trataţi cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienţilor
trataţi cu placebo. Severitatea reacţiei a fost în general uşoară şi nu a dus decât ocazional la oprirea
tratamentului. În general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% din
pacienţii trataţi cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Tabelul de mai jos indică informaţiile obţinute cu solifenacinum succinat în studii clinice.

Clasificarea MedDRA pe sisteme Comune Neobişnuite Rare

şi organe > 1/100, < 1/10 > 1/1000, < 1/100 > 1/10000, < 1/1000
Gastrointestinale Constipaţie Reflux gastroesofagian Obstrucţia colonului
Greaţă Uscăciunea gâtului Impastarea fecalelor
Dispepsie
Durere abdominală
Infecţii şi infestări Infecţii de tract urinar
Cistite
Sistem nervos Somnolenţă
 Disgeuzie
Tulburări oculare Vedere înceţoşată Uscăciune oculară
Tulburări generale şi la locul de Oboseală
administrare Edemul membrului inferior
Tulburări toracice, respiratorii şi Uscăciune nazală
mediastinale
Tulburări dermatologice şi Piele uscată
subcutanate
Tulburări renale şi urinare Dificultăţi micţionale Retenţie urinară

Pe parcursul dezvoltării clinice nu au fost observate reacţii alergice. Totuşi, apariţia reacţiilor alergice nu
poate fi exclusă.
- Comorbidităţi
Atenţionări şi precauţii speciale
Înainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor
frecvente (insuficienţa cardiacă sau afecţiune renală). În cazul infecţiei urinare, se va iniţia un tratament
antibacterian adecvat.
Solifenacinum succinat se administrează cu precauţie la pacienţii cu:
- risc crescut de retenţie urinară prin obstrucţie subvezicală semnificativă clinic;
- tulburări obstructive gastrointestinale;
- risc de motilitate gastrointestinală scăzută;
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), dozele nu vor depăşi 5 mg la aceşti
pacienţi;
- insuficienţa hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depăşi 5 mg la aceşti pacienţi;
- administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol;
- hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienţi sub tratament cu medicamente care exacerbează esofagita
(cum ar fi bifosfonaţi);
- neuropatie autonomă.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţi cu etiologie neurogenică a hiperactivităţii
detrusorului.
Pacienţilor cu probleme de intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactaza sau tulburări în absorbţia
glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni.
Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum succinat.
Studiile la animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilităţii, dezvoltării embrionare şi fetale sau
asupra naşterii. Riscul potenţial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauţie în administrarea la
gravide.
Alăptare
Nu există date despre excreţia Solifenacinului succinat în laptele matern. La şoareci, solifenacinum succinat
şi/sau metaboliţii săi au fost excretaţi în lapte, determinând o incapacitate de a supravieţui dependentă de doză.
Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul alăptării.
- Non-respondenţi
Nu există date clinice.
- Non-complianţi
În general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% din pacienţii
trataţi cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Referinţă: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg şi 10 mg
VII. Prescriptori
Medicii specialişti ginecologi, urologi şi uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la
recomandarea acestora pot continua prescripţia şi medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul
specialist.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 92, cod (G010N): DCI

TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINAT
 Indicaţii
Tolterodina şi Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul
medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinenţă urinară, frecvenţă
crescută a micţiunilor şi incontinenţă prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca şi terapie
complementară în tratamentul vezicii neurologice şi enurezis nocturn.
Tratament
Doze
• Tolterodinum
Pentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la
1 mg de două ori pe zi funcţie de răspunsul individual şi toleranţă. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se
administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi
asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcţiei renale sau hepatice nu se administrează mai mult
de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă şi nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru
capsulele cu eliberare prelungită.
• Solifenacinum
Doza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până
la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/zi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 93, cod (H003N): DCI CINACALCET HIDROCLORID

Indicaţii
Cinacalcet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a
hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate:
1. iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări
consecutive în interval de 3 luni;
2. absenţa corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării
terapiei cu aceştia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată > 10.2 mg/dL) şi hiperfosfatemiei (> 5.5
mg/dL) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei şi
reducerea dozelor;
3. calcemie totală corectată ≥ 8.4 mg/dL;
4. aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ.
Tratament
Ţinta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).
Doze
Doza de iniţiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă.
Doza de întreţinere: între 30 - 180 mg/zi şi trebuie individualizată (uzual 60 - 90 mg/zi).
Ajustarea dozei: se face la 2 - 4 săptămâni prin creşterea secvenţială a dozei cu câte 30 mg până la atingerea
valorilor recomandate ale iPTH (150 - 300 pg/mL), fără apariţia hipocalcemiei:
- 30 mg/zi → 30 mg x 2/zi → 90 mg/zi → 60 mg x 2/zi → 90 mg x 2/zi, în funcţie de:
1. în funcţie de calcemie (clinic şi paraclinic):
a. calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este menţinută sau crescută pentru a atinge
obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;
b. calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL şi/sau apariţia semnelor clinice de hipocalcemie - se reduce
doza de cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se creşte concentraţia calciului
în dializant la 3,5 mEq/L (1,75 mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaţilor vitaminei D (dacă fosfatemia
este < 5,5 mg/dL şi produsul fosfo-calcic < 55 mg2/dL2). Dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie şi
reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea
cinacalcet;
c. calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL - se întrerupe temporar administrarea cinacalcet.
După creşterea calcemiei > 8,4 mg/dL şi dispariţia semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea
cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.
2. în funcţie de nivelul iPTH seric:
a. între 150 - 300 pg/mL - se menţine aceeaşi doză;
 b. peste 300 pg/mL - se creşte doza cinacalcet treptat, cu câte 30 mg/zi la 2 - 4 săptămâni interval, până la
atingerea obiectivului terapeutic, fără apariţia hipocalcemiei;
c. sub 150 pg/mL - se întrerupe administrarea cinacalcet.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de:
1. Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5 mg/dL).
2. Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL) cu semne clinice persistente de
hipocalcemie.
3. iPTH sub 150 pg/mL.
4. Neresponsivitate la cinacalcet:
a. persistenţa iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a
laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace
terapeutice recomandate;
b. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic,
ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare
1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) - săptămânal
în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar;
2. Fosfatemie şi produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar;
3. iPTH - lunar în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi trimestrial;
4. Aluminemie - anual.
Prescriptori
Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi,
cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit
deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în
serviciul de dializă

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 94, cod (H004E): DCI CETRORELIXUM

I. Definiţia afecţiunii:
Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15 -
20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
Indicaţii ale stimulării ovariene în infertilitate:
1. Disfuncţii ovulatorii:
- Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)
- Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficienţe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de
FSH şi LH, tratament de primă intenţie.
CLASIFICAREA DISFUNCŢIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni.
Nivel de prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicaţie terapeutică: administrarea de primă intenţie de FSH şi LH
OMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei
luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau
scăzut.
II. Stadializarea afecţiunii:
Afecţiune cronică
Indicaţiile tratamentului:
Prevenirea ovulaţiei premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- Vârsta: minimă 18 ani
- Sex: feminin
 Parametri clinico-paraclinici:
- Absenţa afecţiunilor care contraindică sarcina
- Absenţa infecţiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului
- Frotiu Papanicolau - normal
- Culturi sterile din col şi sperma partenerului
- Uter şi cel puţin o trompă permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.
Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic şi în condiţii ce
permit instituirea de urgenţă a tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor alergice/pseudoalergice.
Următoarea injecţie poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor şi simptomelor
care pot indica hipersensibilitatea, consecinţele acesteia şi necesitatea unei intervenţii medicale imediate.
Conţinutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore,
fie dimineaţa, fie seara. După prima administrare se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientei timp de 30
minute pentru siguranţa că nu apar reacţii alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de
situaţii trebuie să fie disponibile urgent.
Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a
stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine
urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de
inducere a ovulaţiei.
Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării
ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau
recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de
inducere a ovulaţiei.
Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcţie de răspunsul individual la tratament al pacientei.
SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIŞTI GnRH (CETRORELIXUM):
1. Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului;
2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcţie de ora
administrării);
3. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant
~ 14 mm);
4. Administrare de FSH 225 UI şi 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului;
5. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul
dominant > 17 mm);
6. Administrare hCG 10000 UI în ziua 10 a ciclului
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp, stil de
viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiţie fizică,
animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne;
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis
puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale
chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, electrocauterizare), factori endocrini: pattern
menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente
chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecţioase şi vaccinări.
4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii (orhite,
epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive,
sulfasalazina, alcool, nicotină), funcţia sexuală (frecvenţa coitului, erecţie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentului;
c. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament.
 Parametrii paraclinici:
1. Investigaţii paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ
A. Investigaţii generale:
- Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
- Hemoleucograma
- Grupa sanguină
- Screening pentru Hepatită B şi HIV
- Frotiu cervico-vaginal
- Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
- Testarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelă
- Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
- Monitorizarea ovulaţiei
- Ecografie genitală
B. Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:
- Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
- Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
- Histerosalpingografia
- Laparascopie
- Investigaţii imunologice
- Investigaţii genetice
- Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului
- Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreţie vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:
A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
• Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau rhCG,
pentru declanşarea ovulaţiei
• Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG
_____________
*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din
cazuri

Se urmăreşte ecografic:
a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei);
b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni.
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;
- Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l).
Analize hormonale suplimentare:
- Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este redusă);
- Temperatura bazală.
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;
Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
- reducerea dozei de FSH;
- amânarea administrării de hCG (coasting);
- anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16
mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau
se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susţinerea luteală);
- se poate face reducţie foliculară.
 EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE
OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma uşoară:
- disconfort abdominal;
- creştere în greutate;
- distensie abdominală uşoară;
- ovare de 5 - 8 cm diametru;
Conduita terapeutică:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator;
- hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;
- evitarea eforturilor şi a raportului sexual;
- administrare de analgetice orale;
Forma medie:
- greaţă, vomă, durere abdominală;
- dispnee;
- distensie abdominală, ascită moderată;
- ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator;
- hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;
- evitarea eforturilor şi a raportului sexual;
- administrare de analgetice orale;
Forma severă:
- ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată;
- hemoconcentraţie, hipovolemie, oligurie;
- insuficienţă renală, tromboembolism, ruptură ovariană;
Conduita terapeutică:
- spitalizare, monitorizare clinică şi paraclinică;
- reechilibrare hidroelectrolitică;
- administrare de albumină şi heparină;
- prudenţă deosebită în administrarea de diuretice;
- paracenteză, toracocenteză;
3. Criterii de eficienţă a tratamentului (criterii de măturare foliculară):
- Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
- Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc:
- vârsta tânără;
- masa corporală redusă;
- sindromul ovarelor polichistice;
- valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
- dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
VI. Criterii de excludere din tratament:
1. Reacţii adverse:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau orice analog structural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare
dintre excipienţi
- Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
2. Comorbidităţi: Paciente cu afecţiuni renale sau hepatice moderate sau severe
3. Sarcina şi alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii
tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu cetrorelixum este
reluat la următorul ciclu de tratament în aceleaşi condiţii de prescriere.
 Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al
pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 95, cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII ŞI
ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE

Tratamentul cu hormon de creştere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs
biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securităţii terapeutice rămâne o
preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara
indicaţiilor din acest protocol.
SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII
• Promovarea pe termen scurt şi lung a unei creşteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii
hipostaturali - deficit de hormon de creştere (GH), sindrom Turner, mutaţii SHOX, copii născuţi mici pentru
vârsta gestaţională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.
• Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ, atingerea înălţimii finale a populaţiei de
referinţă, dacă este posibil - pentru categoriile sus-menţionate.
• Substituţia GH după închiderea cartilajelor de creştere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de
tranziţie.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE
I. 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH
I. 1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de
creştere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice.
Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*):
a. Criteriul auxologic
- Talie < -2,5 DS faţă de media pentru vârstă sau sex
sau
- Talie între -2 şi -2,5 DS şi accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani sau cu 1
DS/interval nedefinit
sau
- Talie între -2 şi -2,5 DS şi talie mai mică cu 1,6 DS sub talia ţintă genetic
b. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere faţă de vârsta cronologică
c. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreţiei GH (anexa 1) sau 1
test negativ şi o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor
sunt necesare minim 4 probe de GH.
d. Primingul este obligatoriu la fete > 13 ani şi la băieţi > 14 ani dacă nu sunt prezente semnele
clinice/hormonale de debut pubertar
Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică > 10 ani şi băieţi > 11 ani dacă nu sunt
prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puţin de 2
DS sub media populaţiei de referinţă (în limite normale).
_____________
*) EXCEPŢII/SITUAŢII PARTICULARE:
• Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creştere recuperatorie sau care se
încadrează la punctul 1.1.a.
- la această categorie de pacienţi terapia cu somatropinum se va iniţia după minim 1 an de la momentul
stabilirii statusului de vindecare/remisie/staţionar (în funcţie de diagnosticul etiologic şi de tipul terapiei
aplicate) şi obligatoriu cu avizul scris al oncologului şi/sau neurochirurgului.
- Pacienţii cu deficit de GH dobândit postoperator şi/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea
dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă şi sex sau
dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.
• Nou-născuţii**), sugarii şi copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH
(hipoglicemii persistente şi/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de
hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii
de tijă) şi/sau coexistenţa a cel puţin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu
Somatropinum fără testarea în dinamică a secreţiei.
_____________
 **) La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie şi de o valoare GH < 5 ng/ml.

Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă
îndeplineşte concomitent toate următoarele condiţii:
a. au statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex;
b. statură mai mică de 2 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS;
c. au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică;
d. au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;
e. fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal (IMC > -2 DS pentru vârstă şi sex conform
criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii
Această indicaţie se codifică 251.
I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner şi copiilor de ambele
sexe cu deficitul genei SHOX (deleţie completă sau mutaţii).
Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV:
a. Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;
b. Se recomandă iniţierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce
există dovada falimentului creşterii (talie sub -1,8 DS faţă de media populaţiei normale) şi părinţii/aparţinătorii
sunt informaţi în legătură cu riscurile şi beneficiile acestei terapii;
c. Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru
sindromul Turner; deleţia unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind
catalogat ca şi insuficienţă ovariană primară;
d. La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenţei cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidenţiate
prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezenţa la
examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauţie şi consultarea unui centru de
genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic.
Această indicaţie se codifică 865.
I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat
glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiţia să îndeplinească toate condiţiile de mai jos:
a. talie < -2 DS;
b. criteriile de velocitate descrise la 1.1.a;
c. status nutriţional optim;
d. anomaliile metabolice minimizate;
e. terapia steroidă redusă la minim.
În timpul terapiei este obligatoriu:
a. Asigurarea unui aport caloric adecvat şi a unui aport proteic optim;
b. Corectarea anemiei;
c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);
d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori faţă de limita superioară
pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 şi PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4);
e. Administrare de derivaţi de vitamina D.
Această indicaţie se codifică 251.
I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată şi
este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:
a. Au greutatea la naştere sub 2 DS sau/şi lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare
vârstei gestaţionale (anexa 2);
b. Au la 4 ani o statură < -2,5 DS;
c. Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;
d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă.
Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA şi are aceeaşi indicaţie de
principiu.
Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic
conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferenţial).
Consideraţii de terapie:
- Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog,
neuropsihiatru infantil);
- Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;
 - Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuţi în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri
selectate şi cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog,
neuropsihiatru infantil);
- Se recomandă temporizarea iniţierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.
Această indicaţie se codifică 261.
Consideraţii tehnice
a. Standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România - anexa
4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C,
Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica
(Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
b. Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naştere sunt cele publicate
de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)
c. Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959
d. Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa,
folosind standardul internaţional acceptat (IRP IS 98/574)
e. Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus
f. Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1
g. Diagnosticul şi tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele
dinamice este obligatoriu.
h. DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72
i. Primingul se va realiza:
• la fete cu Oestrogel 1/2 regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi
• la băieţi cu testim/androgel 1/2 doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50
mg - testare după 7 zile
• Atât la fete cât şi la băieţi ß-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.
I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (*) evaluări
nu mai vechi de 3 luni, **) evaluări nu mai vechi de 6 luni):
a. criterii antropometrice*)
b. radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**);
c. dozare IGF I*);
d. dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**).
e. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*)
f. dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene*); atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei
suprarenale sau gonadice*).
g. imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale**) (la
pacienţii de la punctul 1.1).
h. în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*),
excludere documentată a altor cauze de hipostatură - talie părinţi, screening pentru boala celiacă sau alte
enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU
SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ
Deficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea"
este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ
Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un
endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii
subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecţiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la
terminarea creşterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaţii de oprire definitivă a tratamentului") sau
apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se
face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă şi dozele se vor manipula în funcţie de
încadrarea diagnostică şi de răspunsul la terapie.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)
IV.1. Iniţierea şi monitorizarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu
GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (Bucureşti, Cluj, Tg.
Mureş, Iaşi, Timişoara, Constanţa, Craiova, Sibiu) numit evaluator.
 Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:
a. auxologici
b. de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcţie tiroidiană şi dacă este cazul adrenală, gonadică,
evaluarea metabolismului glucidic)
c. clinic (efecte adverse)
d. aderenţa la tratament
Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat.
IV.2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:
În cursul primului an de tratament:
- în GHD un câştig DS talie de cel puţin 0,5
- în nanismele GH suficiente un câştig în DS talie de cel puţin 0,3
În cursul următorilor ani de tratament:
- reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepţia cazurilor în care înălţimea a ajuns deja pe
canalul genetic de creştere.
Rezultatul reevaluării poate fi:
• Ajustarea dozei zilnice
• Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului.
IV.3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:
- Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau
- Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau
- Atingerea taliei dorite sau
- Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani
- Neîndeplinirea criteriului de eficienţă terapeutică specific de la punctul IV.2.
V. Tratamentul substitutiv cu Somatropinum la pacientul cu deficit de GH aflat în perioada de tranziţie
(copilărie-adult): după oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creşterii (atingerea vârstei osoase cf.
pct. IV.3) cu vârsta până la 25 ani pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii oportunităţii iniţierii
tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă. Reevaluarea în acest scop se va face la interval de minim 2
luni după întreruperea terapiei de promovare a creşterii cu Somatropinum.
Testul de stimulare GH nu este necesar la pacienţii IGF1 < -2DS (sub limita inferioară a normalului pentru
vârstă şi sex) dacă asociază şi:
- Deficit hipofizar multiplu (minim 2 deficite adenohipofizare) sau
- Cauza genetică dovedită sau
- Cauza structural documentată cu excepţia neurohipofizei ectopice.
Retestarea în dinamică se va face prin ITT (4 probe, cu documentarea hipoglicemiei) sau prin testul la
Arginină-GH-RH; valorile de cut-off ale GH de la care se confirmă persistenţa deficitului sunt:
- în ITT: 5 ng/ml
- în testul la Arginină-GH-RH: 19 ng/ml dacă IMC este sub 25 kg/m2, 8 ng/ml dacă IMC = 25 - 30 kg/m2, 4
ng/ml la IMC > 30 kg/m2
Testarea şi tratamentul nu sunt indicate la adolescenţii cu deficit izolat/idiopatic de GH la care valoarea IGF1
este peste 0 DS pentru vârstă şi sex.
Doza terapeutică substitutivă recomandată iniţial este de 0,4 - 1,0 mg/zi cu ajustarea dozei în funcţie de
valorile IGF1 astfel încât acestea să rămână în limite normale. În perioada de tranziţie se poate folosi la început
şi jumătate din ultima doză folosită pentru promovarea creşterii (doza de dinaintea întreruperii tratamentului)
dacă substituţia este iniţiată după câteva luni de întrerupere.
Prescriptori: medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - boala cronică de rinichi). Aceştia
vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la
modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi complianţa între evaluări.

Anexa Nr. 1

Teste de stimulare a secreţiei de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condiţiile
disponibilităţii preparatului şi a absenţei contraindicaţiilor)
Test Doza Metoda Orar Observaţii
recoltare
(min)
Arginină 11 ml/kgc (0,5 Administrare în 0-30-60-90 Atenţie la administrare la copii cu
hidrocloridă g/Kgc) perfuzie (soluţie salină probleme hepatice, renale
5% 10%, 30 g în 300 ml), Prelungirea infuziei poate duce la
în 30 min iritaţie locală, flushing, greţuri,
vărsături
Arginină - - Arginină 0,5 Administrare în 0-30-60-90- Administrarea GH-RH determină flush
GHRH*) g/KgC în piv de 30 perfuzie (soluţie salină 120-150 facial în majoritatea cazurilor
min 10%, 30 g în 300 ml), Greaţă, parestezii, afectarea gustului
- GHRH în 30 min
1 mcg/kg (doza maximă
100 mcg) inj i.v bolus
Glucagon 0,03 mg/kgc, Administrare nediluat 0-60-120- Greţuri, vărsături, crampe abdominale
maxim 1 mg - 150-180
intramuscular
Clonidina 0,15 mg/m2, se recomandă abord 0-60-90-120 Nu la pacienţi cu afectare cardiacă
maximum 0,25 mg - venos permanent prin Poate cauza slăbiciune, scădere TA
per os linie i.v cu ser fiziologic sistolică cu 10 - 25 mmHG şi diastolică
cu 5 - 15 mmHg
În caz de hipotensiune persistentă şi
simptomatică după aport hidric şi sodat
per os se recomandă menţinerea
clinostatismului, linie IV cu SF în ritm
rapid, eventual inj i.v de
hidrocortizon/dopamină
Insulina 0.05 - 0.2 U/kgc - se recomandă abord 0-15-30-45- Risc de convulsii, comă hipoglicemică
individualizată în venos permanent prin 60-90 Validarea testului cu documentarea
funcţie de vârstă, linie i.v cu ser fiziologic hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl
IMC, status - se recomandă (2,2 mmol/l) sau cu 50% faţă de
pubertar, monitorizarea glicemiei valoarea iniţială) este necesară doar în
reactivitate cu glucometru la fiecare cazul lipsei de răspuns a GH
moment de recoltare Hipoglicemia persistentă şi cu
sau dacă pacientul este afectarea stării de conştientă se va
simptomatic corecta cu glucoză 10% (nu 33%)
- la semne clinice de administrată i.v
hipoglicemie se poate
administra gustare de
carbohidraţi
*) este indicat pentru testare doar în perioada de tranziţie

Anexa Nr. 2

Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestaţională (SGA) (Villar et al. Lancet
2014;384:857-68)
GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - BĂIEŢI
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 1.13 1.95
33 + 1 1.17 1.99
33 + 2 1.21 2.03
33 + 3 1.25 2.07
33 + 4 1.29 2.11
33 + 5 1.33 2.15
33 + 6 1.37 2.18
35 + 0 1.40 2.22
34 + 1 1.44 2.26
34 + 2 1.48 2.29
 34 + 3 1.51 2.33
34 + 4 1.55 2.36
34 + 5 1.58 2.40
34 + 6 1.62 2.43
35 + 0 1.65 2.47
35 + 1 1.69 2.50
35 + 2 1.72 2.53
35 + 3 1.75 2.57
35 + 4 1.78 2.60
35 + 5 1.82 2.63
35 + 6 1.85 2.66
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 0 1.88 2.69
36 + 1 1.91 2.72
36 + 2 1.94 2.75
36 + 3 1.97 2.78
36 + 4 2.00 2.81
36 + 5 2.03 2.84
36 + 6 2.06 2.87
37 + 0 2.08 2.89
37 + 1 2.11 2.92
37 + 2 2.14 2.95
37 + 3 2.17 2.97
37 + 4 2.19 3.00
37 + 5 2.22 3.03
37 + 6 2.24 3.05
38 + 0 2.27 3.08
38 + 1 2.29 3.10
38 + 2 2.32 3.12
38 + 3 2.34 3.15
38 + 4 2.37 3.17
38 + 5 2.39 3.19
38 + 6 2.41 3.22
39 + 0 2.43 3.24
39 + 1 2.46 3.26
39 + 2 2.48 3.28
39 + 3 2.50 3.30
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
39 + 4 2.52 3.32
39 + 5 2.54 3.34
39 + 6 2.56 3.36
40 + 0 2.58 3.38
40 + 1 2.60 3.40
40 + 2 2.62 3.42
40 + 3 2.64 3.44
40 + 4 2.66 3.46
40 + 5 2.68 3.48
40 + 6 2.70 3.49
41 + 0 2.71 3.51
41 + 1 2.73 3.53
41 + 2 2.75 3.55
41 + 3 2.76 3.56
41 + 4 2.78 3.58
 41 + 5 2.80 3.59
41 + 6 2.81 3.61
42 + 0 2.83 3.62
42 + 1 2.84 3.64
42 + 2 2.86 3.65
42 + 3 2.87 3.67
42 + 4 2.88 3.68
42 + 5 2.90 3.69
42 + 6 2.91 3.71

LUNGIME NAŞTERE (cm) - BĂIEŢI

Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 39.4 43.8
33 + 1 39.6 44.0
33 + 2 39.8 44.2
33 + 3 40.0 44.3
33 + 4 40.2 44.5
33 + 5 40.4 44.7
33 + 6 40.6 44.8
35 + 0 40.8 45.0
34 + 1 41.0 45.1
34 + 2 41.1 45.3
34 + 3 41.3 45.4
34 + 4 41.5 45.6
34 + 5 41.7 45.7
34 + 6 41.8 45.9
35 + 0 42.0 46.0
35 + 1 42.2 46.2
35 + 2 42.3 46.3
35 + 3 42.5 46.4
35 + 4 42.6 46.6
35 + 5 42.8 46.7
35 + 6 43.0 46.8
36 + 0 43.1 47.0
36 + 1 43.2 47.1
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 2 43.4 47.2
36 + 3 43.5 47.4
36 + 4 43.7 47.5
36 + 5 43.8 47.6
36 + 6 44.0 47.7
37 + 0 44.1 47.8
37 + 1 44.2 47.9
37 + 2 44.4 48.1
37 + 3 44.5 48.2
37 + 4 44.6 48.3
37 + 5 44.7 48.4
37 + 6 44.9 48.5
38 + 0 45.0 48.6
38 + 1 45.1 48.7
38 + 2 45.2 48.8
38 + 3 45.3 48.9
38 + 4 45.5 49.0
 38 + 5 45.6 49.1
38 + 6 45.7 49.2
39 + 0 45.8 49.3
39 + 1 45.9 49.4
39 + 2 46.0 49.5
39 + 3 46.1 49.6
39 + 4 46.2 49.7
39 + 5 46.3 49.8
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
39 + 6 46.4 49.8
40 + 0 46.5 49.9
40 + 1 46.6 50.0
40 + 2 46.7 50.1
40 + 3 46.8 50.2
40 + 4 46.9 50.3
40 + 5 47.0 50.3
40 + 6 47.1 50.4
41 + 0 47.2 50.5
41 + 1 47.3 50.6
41 + 2 47.4 50.7
41 + 3 47.5 50.7
41 + 4 47.5 50.8
41 + 5 47.6 50.9
41 + 6 47.7 51.0
42 + 0 47.8 51.0
42 + 1 47.9 51.1
42 + 2 48.0 51.2
42 + 3 48.0 51.2
42 + 4 48.1 51.3
42 + 5 48.2 51.4
42 + 6 48.3 51.4

GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - FETE

Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 1.15 1.85
33 + 1 1.19 1.89
33 + 2 1.23 1.93
33 + 3 1.27 1.97
33 + 4 1.31 2.01
33 + 5 1.35 2.05
33 + 6 1.38 2.09
35 + 0 1.42 2.13
34 + 1 1.46 2.16
34 + 2 1.49 2.20
34 + 3 1.53 2.24
34 + 4 1.56 2.27
34 + 5 1.59 2.31
34 + 6 1.63 2.34
35 + 0 1.66 2.38
35 + 1 1.69 2.41
35 + 2 1.72 2.44
35 + 3 1.75 2.48
35 + 4 1.78 2.51
 35 + 5 1.81 2.54
35 + 6 1.84 2.57
36 + 0 1.87 2.60
36 + 1 1.90 2.63
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 2 1.93 2.66
36 + 3 1.96 2.69
36 + 4 1.99 2.72
36 + 5 2.01 2.74
36 + 6 2.04 2.77
37 + 0 2.06 2.80
37 + 1 2.09 2.83
37 + 2 2.11 2.85
37 + 3 2.14 2.88
37 + 4 2.16 2.90
37 + 5 2.19 2.93
37 + 6 2.21 2.95
38 + 0 2.23 2.97
38 + 1 2.25 3.00
38 + 2 2.27 3.02
38 + 3 2.30 3.04
38 + 4 2.32 3.06
38 + 5 2.34 3.09
38 + 6 2.36 3.11
39 + 0 2.38 3.11
39 + 1 2.40 3.15
39 + 2 2.41 3.17
39 + 3 2.43 3.19
39 + 4 2.45 3.21
39 + 5 2.47 3.22
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
39 + 6 2.48 3.24
40 + 0 2.50 3.26
40 + 1 2.52 3.28
40 + 2 2.53 3.29
40 + 3 2.55 3.31
40 + 4 2.56 3.33
40 + 5 2.58 3.34
40 + 6 2.59 3.36
41 + 0 2.61 3.37
41 + 1 2.62 3.39
41 + 2 2.63 3.40
41 + 3 2.64 3.41
41 + 4 2.66 3.43
41 + 5 2.67 3.44
41 + 6 2.68 3.45
42 + 0 2.69 3.46
42 + 1 2.70 3.48
42 + 2 2.71 3.49
42 + 3 2.72 3.50
42 + 4 2.73 3.51
42 + 5 2.74 3.52
42 + 6 2.75 3.53
LUNGIME NAŞTERE (cm) - FETE
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 39.5 43.4
33 + 1 39.7 43.6
33 + 2 39.9 43.7
33 + 3 40.1 43.9
33 + 4 40.3 44.1
33 + 5 40.5 44.2
33 + 6 40.6 44.4
35 + 0 40.8 44.6
34 + 1 41.0 44.7
34 + 2 41.1 44.9
34 + 3 41.3 45.0
34 + 4 41.4 45.2
34 + 5 41.6 45.3
34 + 6 41.8 45.4
35 + 0 41.9 45.6
35 + 1 42.1 45.7
35 + 2 42.2 45.8
35 + 3 42.3 46.0
35 + 4 42.5 46.1
35 + 5 42.6 46.2
35 + 6 42.8 46.4
36 + 0 42.9 46.5
36 + 1 43.0 46.6
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 2 43.2 46.7
36 + 3 43.3 46.8
36 + 4 43.4 47.0
36 + 5 43.5 47.1
36 + 6 43.7 47.2
37 + 0 43.8 47.3
37 + 1 43.9 47.4
37 + 2 44.0 47.5
37 + 3 44.1 47.6
37 + 4 44.2 47.7
37 + 5 44.4 47.8
37 + 6 44.5 47.9
38 + 0 44.6 48.0
38 + 1 44.7 48.1
38 + 2 44.8 48.2
38 + 3 44.9 48.3
38 + 4 45.0 48.4
38 + 5 45.1 48.5
38 + 6 45.2 48.6
39 + 0 45.3 48.7
39 + 1 45.4 48.7
39 + 2 45.5 48.8
39 + 3 45.6 48.9
39 + 4 45.6 49.0
39 + 5 45.7 49.1
Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0
 39 + 6 45.8 49.2
40 + 0 45.9 49.2
40 + 1 46.0 49.3
40 + 2 46.1 49.4
40 + 3 46.2 49.5
40 + 4 46.2 49.5
40 + 5 46.3 49.6
40 + 6 46.4 49.7
41 + 0 46.5 49.8
41 + 1 46.6 49.8
41 + 2 46.6 49.9
41 + 3 46.7 50.0
41 + 4 46.8 50.0
41 + 5 46.8 50.1
41 + 6 46.9 50.2
42 + 0 47.0 50.2
42 + 1 47.1 50.3
42 + 2 47.1 50.3
42 + 3 47.2 50.4
42 + 4 47.3 50.5
42 + 5 47.3 50.5
42 + 6 47.4 50.6

Anexa Nr. 3

Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii,
incluzând obligatoriu fruntea proeminentă şi macrocefalia relativă)
Criteriu Clinic Definiţie
Născut mic pentru vârsta < -2 DS pentru vârsta gestaţională
gestaţională (greutate şi/sau
lungime)
Falimentul creşterii postnatale Talie la 24 ± 1 luni < -2 DS sau
talie < -2 DS în urma taliei ţintă genetic
Macrocefalie relativă la naştere Circumferinţa craniană la naştere > 1.5 DS deasupra greutăţii la naştere
şi/sau lungimii exprimate în DS
Frunte bombată Protruzia frunţii anterior de planul facial pe imaginea din profil în
perioada micii copilării (1 - 3 ani)
Asimetrie corporeală Diferenţa de lungime a membrelor > 0,5 cm sau asimetria braţelor
Diferenţa de lungime a membrelor < 0,5 cm cu minim alte două părţi ale
corpului asimetric (una neinteresând faţa)
Tulburări de hrănire şi/sau IMC IMC < -2 DS la 24 luni sau utilizarea actuală a unei sonde gastrice sau
scăzut utilizarea ciproheptadinei pentru stimularea apetitului

Anexa Nr. 4

Fete Vârsta Medie DS Fete Vârsta Medie DS Fete Vârsta Medie DS

(cm) (cm) (cm) (cm) (cm) (cm
0 50.33 1.97 2 ani 8 luni 92.70 3.85 5 ani 4 luni 112.44 4.86
1 lună 53.55 2.09 2 ani 9 luni 93.43 3.88 5 ani 5 luni 112.99 4.88
2 luni 56.78 2.22 2 ani 10 luni 94.16 3.92 5 ani 6 luni 113.54 4.90
3 luni 60.01 2.34 2 ani 11 luni 94.90 3.96 5 ani 7 luni 114.09 4.92
4 luni 62.25 2.38 3 ani 95.63 4.00 5 ani 8 luni 114.64 4.95
5 luni 64.49 2.42 3 ani 1 lună 96.27 4.04 5 ani 9 luni 115.19 4.97
6 luni 66.73 2.46 3 ani 2 luni 96.90 4.08 5 ani 10 luni 115.74 4.99
 7 luni 68.20 2.51 3 ani 3 luni 97.54 4.12 5 ani 11 luni 116.29 5.01
8 luni 69.67 2.56 3 ani 4 luni 98.18 4.16 6 ani 116.84 5.04
9 luni 71.14 2.61 3 ani 5 luni 98.82 4.20 6 ani 1 lună 117.36 5.06
10 luni 72.42 2.66 3 ani 6 luni 99.45 4.24 6 ani 2 luni 117.87 5.09
11 luni 73.70 2.70 3 ani 7 luni 100.09 4.28 6 ani 3 luni 118.39 5.11
1 an 74.98 2.75 3 ani 8 luni 100.73 4.32 6 ani 4 luni 118.90 5.14
1 an 1 lună 76.02 2.82 3 ani 9 luni 101.37 4.35 6 ani 5 luni 119.42 5.16
1 an 2 luni 77.06 2.90 3 ani 10 luni 102.00 4.39 6 ani 6 luni 119.93 5.19
1 an 3 luni 78.10 2.97 3 ani 11 luni 102.64 4.43 6 ani 7 luni 120.45 5.21
1 an 4 luni 79.13 3.04 4 ani 103.28 4.47 6 ani 8 luni 120.97 5.24
1 an 5 luni 80.17 3.11 4 ani 1 lună 103.86 4.50 6 ani 9 luni 121.48 5.26
1 an 6 luni 81.21 3.19 4 ani 2 luni 104.44 4.52 6 ani 10 luni 122.00 5.29
1 an 7 luni 82.15 3.24 4 ani 3 luni 105.02 4.55 6 ani 11 luni 122.51 5.31
1 an 8 luni 83.09 3.30 4 ani 4 luni 105.60 4.57 7 ani 123.03 5.34
1 an 9 luni 84.02 3.36 4 ani 5 luni 106.18 4.60 7 ani 1 lună 123.47 5.37
1 an 10 luni 84.96 3.41 4 ani 6 luni 106.76 4.62 7 ani 2 luni 123.91 5.39
1 an 11 luni 85.90 3.47 4 ani 7 luni 107.34 4.64 7 ani 3 luni 124.35 5.42
2 ani 86.83 3.53 4 ani 8 luni 107.92 4.67 7 ani 4 luni 124.80 5.45
2 ani 1 lună 87.57 3.57 4 ani 9 luni 108.50 4.69 7 ani 5 luni 125.24 5.48
2 ani 2 luni 88.30 3.61 4 ani 10 luni 109.08 4.72 7 ani 6 luni 125.68 5.51
2 ani 3 luni 89.03 3.65 4 ani 11 luni 109.66 4.74 7 ani 7 luni 126.12 5.54
2 ani 4 luni 89.76 3.69 5 ani 110.24 4.77 7 ani 8 luni 126.57 5.57
2 ani 5 luni 90.50 3.73 5 ani 1 lună 110.79 4.79 7 ani 9 luni 127.01 5.60
2 ani 6 luni 91.23 3.77 5 ani 2 luni 111.34 4.81 7 ani 10 luni 127.45 5.63
2 ani 7 luni 91.96 3.81 5 ani 3 luni 111.89 4.84 7 ani 11 luni 127.89 5.66
Fete Vârsta Medie DS Fete Vârsta Medie DS Fete Vârsta Medie DS
(cm) (cm) (cm) (cm) (cm) (cm
10 ani 8 luni 143.39 6.81 13 ani 4 luni 157.78 6.51 16 ani 163.15 5.83
10 ani 9 luni 143.89 6.85 13 ani 5 luni 158.07 6.47 16 ani 1 lună 163.20 5.83
10 ani 10 luni 144.38 6.89 13 ani 6 luni 158.36 6.43 16 ani 2 luni 163.24 5.83
10 ani 11 luni 144.88 6.93 13 ani 7 luni 158.65 6.38 16 ani 3 luni 163.29 5.82
11 ani 145.38 6.97 13 ani 8 luni 158.94 6.34 16 ani 4 luni 163.34 5.82
11 ani 1 lună 145.89 6.98 13 ani 9 luni 159.23 6.29 16 ani 5 luni 163.38 5.82
11 ani 2 luni 146.40 7.00 13 ani 10 luni 159.52 6.25 16 ani 6 luni 163.43 5.82
11 ani 3 luni 146.91 7.01 13 ani 11 luni 159.81 6.20 16 ani 7 luni 163.47 5.81
11 ani 4 luni 147.42 7.02 14 ani 160.10 6.16 16 ani 8 luni 163.52 5.81
11 ani 5 luni 147.93 7.03 14 ani 1 lună 160.26 6.14 16 ani 9 luni 163.57 5.81
11 ani 6 luni 148.44 7.04 14 ani 2 luni 160.43 6.13 16 ani 10 luni 163.61 5.80
11 ani 7 luni 148.95 7.05 14 ani 3 luni 160.59 6.11 16 ani 11 luni 163.66 5.80
11 ani 8 luni 149.45 7.06 14 ani 4 luni 160.76 6.09 17 ani 163.70 5.80
11 ani 9 luni 149.96 7.07 14 ani 5 luni 160.92 6.07 17 ani 1 lună 163.74 5.80
11 ani 10 luni 150.47 7.08 14 ani 6 luni 161.09 6.06 17 ani 2 luni 163.77 5.79
11 ani 11 luni 150.98 7.09 14 ani 7 luni 161.25 6.04 17 ani 3 luni 163.81 5.79
12 ani 151.49 7.11 14 ani 8 luni 161.42 6.02 17 ani 4 luni 163.84 5.79
12 ani 1 lună 151.92 7.07 14 ani 9 luni 161.58 6.00 17 ani 5 luni 163.88 5.79
12 ani 2 luni 152.35 7.04 14 ani 10 luni 161.75 5.99 17 ani 6 luni 163.91 5.79
12 ani 3 luni 152.77 7.00 14 ani 11 luni 161.91 5.97 17 ani 7 luni 163.95 5.79
12 ani 4 luni 153.20 6.97 15 ani 162.08 5.95 17 ani 8 luni 163.98 5.79
12 ani 5 luni 153.63 6.93 15 ani 1 lună 162.16 5.94 17 ani 9 luni 164.02 5.78
12 ani 6 luni 154.05 6.90 15 ani 2 luni 162.25 5.93 17 ani 10 luni 164.06 5.78
12 ani 7 luni 154.48 6.86 15 ani 3 luni 162.34 5.92 17 ani 11 luni 164.09 5.78
12 ani 8 luni 154.91 6.83 15 ani 4 luni 162.43 5.91 18 ani 164.13 5.78
12 ani 9 luni 155.33 6.80 15 ani 5 luni 162.52 5.90
12 ani 10 luni 155.76 6.76 15 ani 6 luni 162.61 5.89
12 ani 11 luni 156.19 6.73 15 ani 7 luni 162.70 5.88
13 ani 156.62 6.69 15 ani 8 luni 162.79 5.87
13 ani 1 lună 156.91 6.65 15 ani 9 luni 162.88 5.86
13 ani 2 luni 157.20 6.60 15 ani 10 luni 162.97 5.85
13 ani 3 luni 157.49 6.56 15 ani 11 luni 163.06 5.84

Băieţi Vârsta Medie DS Băieţi Vârsta Medie DS Băieţi Vârsta Medie DS B

(cm) (cm) (cm) (cm) (cm) (cm)
0 50.63 2.03 2 ani 8 luni 94.13 3.94 5 ani 4 luni 113.30 4.86 8
1 lună 54.18 2.17 2 ani 9 luni 94.87 3.98 5 ani 5 luni 113.84 4.89 8
2 luni 57.73 2.30 2 ani 10 luni 95.62 4.02 5 ani 6 luni 114.39 4.92 8
3 luni 61.28 2.44 2 ani 11 luni 96.36 4.06 5 ani 7 luni 114.93 4.95 8
4 luni 63.57 2.46 3 ani 97.10 4.11 5 ani 8 luni 115.48 4.98 8
5 luni 65.86 2.48 3 ani 1 lună 97.70 4.14 5 ani 9 luni 116.03 5.01 8
6 luni 68.15 2.50 3 ani 2 luni 98.31 4.17 5 ani 10 luni 116.57 5.04 8
7 luni 69.65 2.54 3 ani 3 luni 98.91 4.20 5 ani 11 luni 117.12 5.07 8
8 luni 71.15 2.57 3 ani 4 luni 99.51 4.24 6 ani 117.66 5.09 8
9 luni 72.65 2.61 3 ani 5 luni 100.12 4.27 6 ani 1 lună 118.17 5.12 8
10 luni 73.93 2.68 3 ani 6 luni 100.72 4.30 6 ani 2 luni 118.68 5.14 8
11 luni 75.22 2.75 3 ani 7 luni 101.32 4.33 6 ani 3 luni 119.18 5.16 8
1 an 76.50 2.83 3 ani 8 luni 101.92 4.37 6 ani 4 luni 119.69 5.18 9
1 an 1 lună 77.54 2.89 3 ani 9 luni 102.53 4.40 6 ani 5 luni 120.20 5.20 9
1 an 2 luni 78.58 2.96 3 ani 10 luni 103.13 4.43 6 ani 6 luni 120.70 5.23 9
1 an 3 luni 79.63 3.03 3 ani 11 luni 103.73 4.47 6 ani 7 luni 121.21 5.25 9
1 an 4 luni 80.67 3.09 4 ani 104.34 4.50 6 ani 8 luni 121.72 5.27 9
1 an 5 luni 81.71 3.16 4 ani 1 lună 104.90 4.52 6 ani 9 luni 122.22 5.29 9
1 an 6 luni 82.76 3.23 4 ani 2 luni 105.47 4.54 6 ani 10 luni 122.73 5.31 9
1 an 7 luni 83.66 3.29 4 ani 3 luni 106.03 4.56 6 ani 11 luni 123.24 5.34 9
1 an 8 luni 84.57 3.35 4 ani 4 luni 106.59 4.58 7 ani 123.74 5.36 9
1 an 9 luni 85.47 3.41 4 ani 5 luni 107.16 4.60 7 ani 1 lună 124.23 5.38 9
1 an 10 luni 86.38 3.48 4 ani 6 luni 107.72 4.62 7 ani 2 luni 124.71 5.41 9
1 an 11 luni 87.28 3.54 4 ani 7 luni 108.29 4.64 7 ani 3 luni 125.19 5.43 9
2 ani 88.19 3.60 4 ani 8 luni 108.85 4.66 7 ani 4 luni 125.67 5.45 1
2 ani 1 lună 88.93 3.64 4 ani 9 luni 109.42 4.68 7 ani 5 luni 126.15 5.48 1
2 ani 2 luni 89.68 3.68 4 ani 10 luni 109.98 4.70 7 ani 6 luni 126.63 5.50 1
2 ani 3 luni 90.42 3.73 4 ani 11 luni 110.55 4.72 7 ani 7 luni 127.11 5.52 1
2 ani 4 luni 91.16 3.77 5 ani 111.11 4.74 7 ani 8 luni 127.59 5.55 1
2 ani 5 luni 91.90 3.81 5 ani 1 lună 111.66 4.77 7 ani 9 luni 128.07 5.57 1
2 ani 6 luni 92.65 3.85 5 ani 2 luni 112.20 4.80 7 ani 10 luni 128.55 5.59 1
2 ani 7 luni 93.39 3.89 5 ani 3 luni 112.75 4.83 7 ani 11 luni 129.03 5.62 1
Băieţi Vârsta Medie DS Băieţi Vârsta Medie DS Băieţi Vârsta Medie DS
(cm) (cm) (cm) (cm) (cm) (cm)
10 ani 8 luni 143.64 6.43 13 ani 4 luni 160.58 8.12 16 ani 174.77 7.06
10 ani 9 luni 144.06 6.46 13 ani 5 luni 161.19 8.15 16 ani 1 lună 174.90 7.03
10 ani 10 luni 144.49 6.49 13 ani 6 luni 161.80 8.17 16 ani 2 luni 175.03 6.99
10 ani 11 luni 144.92 6.52 13 ani 7 luni 162.41 8.19 16 ani 3 luni 175.17 6.96
11 ani 145.35 6.55 13 ani 8 luni 163.02 8.22 16 ani 4 luni 175.30 6.92
11 ani 1 lună 145.84 6.60 13 ani 9 luni 163.63 8.24 16 ani 5 luni 175.43 6.89
11 ani 2 luni 146.33 6.65 13 ani 10 luni 164.24 8.27 16 ani 6 luni 175.57 6.85
11 ani 3 luni 146.82 6.70 13 ani 11 luni 164.85 8.29 16 ani 7 luni 175.70 6.81
11 ani 4 luni 147.31 6.76 14 ani 165.46 8.32 16 ani 8 luni 175.83 6.78
11 ani 5 luni 147.80 6.81 14 ani 1 lună 165.95 8.28 16 ani 9 luni 175.97 6.74
11 ani 6 luni 148.29 6.86 14 ani 2 luni 166.44 8.24 16 ani 10 luni 176.10 6.71
 11 ani 7 luni 148.79 6.91 14 ani 3 luni 166.93 8.20 16 ani 11 luni 176.23 6.67
11 ani 8 luni 149.28 6.96 14 ani 4 luni 167.41 8.16 17 ani 176.37 6.64
11 ani 9 luni 149.77 7.01 14 ani 5 luni 167.90 8.12 17 ani 1 lună 176.43 6.63
11 ani 10 luni 150.26 7.06 14 ani 6 luni 168.39 8.08 17 ani 2 luni 176.49 6.61
11 ani 11 luni 150.75 7.11 14 ani 7 luni 168.88 8.05 17 ani 3 luni 176.55 6.60
12 ani 151.24 7.16 14 ani 8 luni 169.37 8.01 17 ani 4 luni 176.62 6.59
12 ani 1 lună 151.82 7.23 14 ani 9 luni 169.86 7.97 17 ani 5 luni 176.68 6.58
12 ani 2 luni 152.39 7.31 14 ani 10 luni 170.35 7.93 17 ani 6 luni 176.74 6.57
12 ani 3 luni 152.97 7.38 14 ani 11 luni 170.84 7.89 17 ani 7 luni 176.81 6.56
12 ani 4 luni 153.54 7.45 15 ani 171.33 7.85 17 ani 8 luni 176.87 6.54
12 ani 5 luni 154.12 7.52 15 ani 1 lună 171.61 7.79 17 ani 9 luni 176.93 6.53
12 ani 6 luni 154.69 7.59 15 ani 2 luni 171.90 7.72 17 ani 10 luni 176.99 6.52
12 ani 7 luni 155.27 7.66 15 ani 3 luni 172.19 7.65 17 ani 11 luni 177.06 6.51
12 ani 8 luni 155.84 7.74 15 ani 4 luni 172.47 7.59 18 ani 177.12 6.50
12 ani 9 luni 156.42 7.81 15 ani 5 luni 172.76 7.52
12 ani 10 luni 156.99 7.88 15 ani 6 luni 173.05 7.46
12 ani 11 luni 157.57 7.95 15 ani 7 luni 173.33 7.39
13 ani 158.14 8.02 15 ani 8 luni 173.62 7.33
13 ani 1 lună 158.75 8.05 15 ani 9 luni 173.91 7.26
13 ani 2 luni 159.36 8.07 15 ani 10 luni 174.19 7.19
13 ani 3 luni 159.97 8.10 15 ani 11 luni 174.48 7.13

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUM

I. Definiţia afecţiunii
Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecţiune genetică rară caracterizată prin hipotonie şi
tulburări de alimentaţie neonatale, ulterior cu hiperfagie şi obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală
adultă mică, şi tulburări cognitive şi de comportament.
În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleţia parţială a regiunii 15q11.2 - q13 (DEL15) a cromozomului 15
paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în
aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocaţii la nivelul
cromozomului 15. Repartiţia pe sexe este 1:1. Incidenţă - 1:25.000 nou-născuţi vii.
Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătăţirea creşterii
lineare în copilărie, atingerea taliei ţinte finale şi îmbunătăţirea compoziţiei corporale. Dacă se iniţiază terapie
cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depăşesc riscurile.
II. Diagnostic
Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară.
Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare,
tehnica FISH şi respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvenţial.
Pe baza anamnezei şi examenului clinic se stabileşte indicaţia de testare genetică; semnele şi simptomele sunt
dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalaţi, acromicrie,
criptorhidism, hipoplazie organe genitale.
III. Evaluarea pacientului înainte de iniţierea terapiei cu rhGH
Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a
se vedea punctul VII)

Specialitate Măsuri specifice

Endocrinologie Auxologie - înălţime, greutate, indice de masă corporală, circumferinţă abdominală, ±
pliuri cutanate, status pubertar
Vârstă osoasă - pentru pacienţii pediatrici
Funcţie tiroidiană - TSH, FT4
Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal - indicaţie de evaluare individualizată, în funcţie de
tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH şi
cortizolului
 Ax GH-IGF1 - determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienţii adulţi),
la copii ele NU sunt considerate esenţiale în luarea deciziei de tratament cu rhGH
Dacă vârsta ≥ 6 ani - evaluare metabolică - hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun,
insulinemie, ± test oral de toleranţă la glucoză pentru pacienţii la risc (antecedente
familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans)
Evaluare risc cardio-vascular - colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL
colesterol
Evaluare steatoza hepatică - GOT, GPT, ecografie abdominală
± Evaluare compoziţie corporală - DXA sau bioimpedanţă
Genetică medicală Testare genetică
Sfat genetic
Evaluare nutriţională Jurnal de dietă
(pediatru/endocrinolog/ Evaluare compoziţie dietă
diabetolog/dietetician) Evaluare consum de calorii
Controlul alimentelor disponibile
Neurologie şi psihiatrie Teste psihometrice adecvate vârstei
pediatrică Fizioterapie - la nevoie
O.R.L. Evaluare pentru tulburări respiraţie în somn, sforăit, vegetaţii adenoide
Recomandări posibile - amigdalectomie, adenoidectomie
Pneumologie Obligatoriu - monitorizare pulsoximetrică în somn
Studiu polisomnografic
Ortopedie pediatrică Radiografie coloană vertebrală - evaluare risc scolioză
Vârsta de iniţiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezităţii; în cazuri individualizate se poate
iniţia încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.

Contraindicaţii de iniţiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicaţii:

steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă
de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienţii
acestuia, sarcina.
IV. Tratament - doze, mod de administrare
Pacienţi de vârstă pediatrică - terapia se iniţiază cu doze de 0,5 mg/m2, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în
funcţie de răspunsul clinic şi biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/m2.
În perioada de tranziţie - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcţie de prezenţa edemelor, tratament şi sensibilitate anterioare
la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcţie de
răspunsul clinic şi biochimic (nivel de IGF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depăşirea nivelului superior al
intervalului de referinţă pentru laboratorul folosit.
Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie
schimbat pentru a preveni lipoatrofia.
Această indicaţie se codifica la prescriere 858
V. Monitorizare
Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea
deficitului statural, îmbunătăţirea compoziţiei corporale, creşterea calităţii vieţii, raportate la apariţia/agravarea
comorbidităţilor şi/sau apariţia efectelor adverse.
Reguli monitorizare
- La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălţime, indice de masă corporală, evaluare status
pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare IGF1. Se preferă inducerea pubertăţii atât la sexul masculin cât şi
la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică şi la vârsta medie
pubertară.
- La 6 - 12 luni evaluare compoziţie corporală - circumferinţă abdominală şi/sau pliuri cutanate şi/sau DXA
sau bioimpedanţă - pentru determinarea procentuală a grăsimii şi a masei musculare corporale
- La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase
- Repetare polisomnografie:
• în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani şi cu apnee uşoară/absenţa apneei
• în primele 4 - 6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată
- Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne şi simptome de apnee obstructivă şi/sau infecţie
respiratorie
 - Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei - la nevoie
- Monitorizare la 6 luni a funcţiei tiroidiene (TSH, free T4)
- Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan
sau în caz de stres - dozare cortizol bazal ±ACTH, respectiv teste dinamice
- Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie şi/sau HbA1c, OGTT)
- Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă
- Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriţionist, psiholog, fizioterapeut,
logoped.
Criterii de întrerupere a terapiei:
- Apneea de somn severă
- Epifizioliza
- Apariţia crizelor comiţiale
- Dezvoltarea unei neoplazii
- Oricare din contraindicaţiile iniţierii terapiei.
Criterii de scădere a dozelor:
- Apneea moderată
- Hipertensiunea intracraniană benignă
- Edeme
- Complicaţii ortopedice cu excepţia epifiziolizei
- Apariţia rezistenţei la insulină
VI. Consideraţii ale terapiei în perioada de tranziţie - după vârsta osoasă de 14 ani la fete şi 16 ani la băieţi se
opreşte tratamentul şi după 3 - 6 luni de pauză se identifică pacienţii cu deficit de GH prin test la insulină.
GH sub 5 ng/ml în testare defineşte deficitul de GH şi permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2
mg/zi.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul
echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL
în centre universitare unde este posibil şi diagnosticul molecular (Bucureşti, Iaşi, Timişoara, Tg Mureş, Cluj-
Napoca, Constanţa).

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97, cod (H01AC03): DCI MECASERMIN

INTRODUCERE
Creşterea liniară postnatală la copii este influenţată de o serie de factori de mediu şi genetici printre care un
rol major îl are axul GH (hormonul de creştere hipofizar)/IGF-1 (factorul de creştere asemănător insulinei tip
1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi, sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară
proinsulinei, având rol şi de factor de creştere. La copiii normali, GH este principalul reglator al secreţiei IGF-1
care circulă în sânge sub forma unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acidlabilă (ALS) şi proteina
de legare a IGF-1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS şi IGFBP-3) este de asemenea dependent de
un nivel normal de GH.
Deficitul primar sever de IGF-1 (DPSIGF) se caracterizează printr-o producţie inadecvată de IGF-1, în ciuda
unei secreţii suficiente de GH, cu repercusiuni importante asupra creşterii staturale. Forma clasică severă se
datorează unui defect genetic care afectează receptorul hormonului de creştere (GHR) şi poartă denumirea de
nanism Laron. Acesta asociază valori extrem de reduse, chiar nedozabile, ale nivelului plasmatic al IGF-1.
Din punct de vedere genetic şi molecular sunt descrise şi alte defecte sau anomalii postreceptor ce afectează
căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutaţii ale genei IGF-1.
Indicaţie
- tratamentul de lungă durată al deficitului de creştere la copiii şi adolescenţii cu vârste cuprinse între 2 - 18
ani cu diagnosticul de DPSIGF.
SCOPUL TRATAMENTULUI CU MECASERMIN LA COPII
• Promovarea pe termen lung a unei creşteri liniare compensatorii la cei cu hipostatură datorat deficitului de
IGF-1 în condiţii de siguranţă terapeutică.
• Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ; atingerea înălţimii finale a populaţiei
normale, dacă este posibil.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU MECASERMIN
 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau egală -3
DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex, cu vârsta osoasă întârziată faţă de vârsta cronologică, la
care s-au exclus în mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1 precum: malnutriţia, afecţiunile
inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice de corticosteroizi, hipotiroidismul precum şi
orice alte cauze de faliment al creşterii şi care se încadrează în una din următoarele situaţii*):
• Pacienţii cu tabloul clinic şi genetic clasic de nanism Laron (identificarea mutaţiilor în gena GHR,
istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasice fenotipice - hipotrofia etajului mijlociu facial,
bose frontale, privire în "apus de soare", nas "în şa") sau cei cu alte mutaţii documentate ale genelor
implicate în transmiterea semnalului GH. La aceştia valori bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse
de IGF-1 şi/sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5, respectiv sub -2DS pentru vârstă şi sex) permit începerea
tratamentului. Aceste dozări hormonale trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator
acreditat, care utilizează calibratorul recomandat de OMS - IS 02/254 WHO reference standard şi cu precizarea
intervalului de confidenţă.
• În absenţa trăsăturilor clasice de nanism Laron şi/sau a mutaţiilor identificate pentru
DPSIGF investigarea axului GH/IGF-1 se va face respectând obligatoriu următoarele etape:
- Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul trebuie să aibă cel puţin
un test pentru aprecierea secreţiei GH (insulina, arginina hidroclorid/arginină hidroclorid- GHRH, clonidina,
glucagon, L-DOPA). O valoare a GH de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH în testul
de stimulare) concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru vârstă şi sex este
înalt sugestivă pentru rezistenţă la GH, care va fi confirmată prin testul de generare IGF-1 (punctul următor); o
valoare a GH bazal > 10 ng/ml (metode imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secreţiei de
GH;
- Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează capacitatea hepatică de
producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kg
corp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/- IGFBP3 în prima zi şi în ziua 5. O creştere a IGF 1 faţă de valoarea
bazală cu mai puţin de 15 ng/ml şi/sau a IGFBP3 cu mai puţin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF.
_____________
*) este preferabilă confirmarea genetică (analiza mutaţiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă
IGF1); în cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea şi păstrarea probelor de ADN
înainte de iniţierea terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu Mecasermin (*)

evaluări nu mai vechi de 3 luni, **) evaluări nu mai vechi de 6 luni):
a. criterii antropometrice*) (greutate, înălţime, talie în poziţie şezândă, BMI) + evaluare clinică (stadiu
pubertar după criteriile Tanner, TA etc.)*)
• standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România -
anexate (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi
C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica
(Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
b. radiografie mână nondominantă pentru vârsta osoasă**);
c. aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959
d. dozare IGF I*) (prin metode imunometrice, cu precizarea intervalului de confidenţă)
e. dozare GH în cursul unuia dintre testele de stimulare (testele descrise la punctul 1)**).
f. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină, profil lipidic, calcemie totală,
ionică, fosfatemie, explorarea funcţiei tiroidiene*)
g. fund de ochi*)
h. examen cardiologic cu ecografie cardiacă**)
i. opţional DXA - întregul corp**)
j. opţional - examen ORL - status auditiv, status tonsilar**)
k. opţional, în cazuri selecţionate, şi în cadrul unor laboratoare acreditate - IGFBP3 (proteina de legare 3 a
IGF1), subunitatea acid-labila (ALS), GHBP (proteina de legare GH).
l. se mai recomandă pentru excluderea altor cauze de hipostatură: teste genetice, cariotip, talie părinţi,
screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace,
renale, hepatice**)
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU MECASERMIN ÎN DPSIGF (INIŢIERE ŞI
MONITORIZARE)
 • Terapia cu Mecasermin trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu
expertiză în terapia de promovare a creşterii la copii.
• Contraindicaţiile iniţierii tratamentului sunt: sensibilitatea la substanţa activă şi prezenţa sau suspiciunea de
neoplazii active.
• Iniţierea tratamentului poate necesita internarea în clinicile de specialitate pentru câteva zile, în special în
cazul copiilor de vârstă mică datorită riscului potenţial de hipoglicemie.
• Doza de iniţiere este de 40 ug/kg corp de două ori pe zi, administrată la 20 - 30 de minute după o masă sau
gustare - doza se menţine cel puţin o săptămână şi se va creşte treptat, doar în lipsa reacţiilor adverse, cu 40
ug/kg corp de două ori pe zi la fiecare 1 - 2 săptămâni pentru a se ajunge la doza eficientă, de menţinere, de 120
ug/kg corp de două ori pe zi. După fiecare creştere se recomandă monitorizarea glicemiei preprandial
(dimineaţa şi seara) pentru 2 zile. În primele luni de tratament se va evita efortul fizic susţinut şi intens la 2-3
ore de la administrarea preparatului. Intervalul recomandat pentru atingerea dozei eficiente este de aproximativ
3 luni.
• Vizitele clinice se vor efectua la interval de 3 - 4 luni şi vor include
- evaluare auxologică, clinică (inclusiv examinarea locului de injectare), oftalmologică, evaluarea hipertrofiei
amigdaliene,
- consiliere dietetică.
- evaluarea aderenţei la tratament (prezentarea flacoanelor goale)
- monitorizarea apariţiei celor mai frecvente reacţii adverse: hipoglicemia, hiperplazia limfoidă (vegetaţii
adenoide, hipertrofia amigdaliană), hipertensiunea intracraniană, epifizioliza capului femoral, scolioza, reacţii
alergice, lipohipertrofia, hipoacuzia, tahicardia, excesul ponderal, hiperandrogenism, hipertrofie cardiacă.
• Evaluarea biochimică se va efectua la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie.
• Anual se recomandă dozarea IGF-1 (acesta este recomandat a se efectua ori de câte ori există suspiciune de
non-complianţă), examen cardiologic cu ecografie cardiacă şi radiografie de mână pentru vârstă osoasă.
• Opţional, anual se poate efectua DXA (întregul corp) şi audiologie. În caz de simptomatologie clinică se
recomandă şi polisomnografie şi pulsoximetrie.
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU MECASERMIN
- Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic PRIMAR ENDOCRINOLOG dintr-o clinică
universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experienţă în terapia de promovare a
creşterii la copil (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj) numit evaluator.
- Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: în cursul primului an de tratament creşterea velocităţii de creştere
cu cel puţin 30% faţă de velocitatea de dinaintea începerii tratamentului sau recuperarea a 0,3 DS din
întârzierea de creştere
- În cursul următorilor ani de tratament reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepţia cazurilor
în care înălţimea a ajuns deja pe canalul genetic de creştere
- Rezultatul reevaluării poate fi:
- ajustarea dozei zilnice,
- oprirea temporară (min 6 luni) sau definitivă a tratamentului.
- Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:
- Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau
- Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau
- Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau
- Complianţă inadecvată sau
- Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei
Prescriptori: medici endocrinologi şi pediatri. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a
pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza
corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98, cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM

Indicaţia:
Tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune
terapeutică, sau la care intervenţia chirurgicală a eşuat.
Boala Cushing este o afecţiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar
corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere
importantă a calităţii vieţii pacienţilor, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară şi
hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistenţă la insulină, diabet zaharat, osteoporoză şi risc crescut de fracturi
osteoporotice etc.), precum şi cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populaţia normală.
I. Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid:
Pacienţi adulţi (> 18 ani) cu boala Cushing activă, în oricare din următoarele situaţii:
- Persistenţa sau recidiva bolii după intervenţia chirurgicală (hipofizectomie);
- Intervenţia chirurgicală nu constituie o opţiune terapeutică.
II. Boala Cushing activă este documentată prin:
- Simptomatologia clinică specifică (redistribuţie centripetă a adipozităţii, hipertensiune arterială, facies
pletoric, striuri violacei, hirsutism, sindrom hemoragipar, depresie, tulburări menstruale la femei, disfuncţie
erectilă la bărbaţi, infertilitate, miopatie proximală, osteoporoză şi risc de fracturi de fragilitate, modificări ale
homeostatului glicemic, litiază renală etc.);
- Valori crescute ale cortisolului plasmatic/cortisolului liber urinar (cel puţin două măsurători);
- Pierderea ritmului circadian de secreţie al glucocorticoizilor (verificat prin dozarea de cortizol salivar şi/sau
seric matinal, 8 - 9 a.m. şi nocturn, ora 23:00);
- Testul de inhibiţie cu Dexametazonă 1 mg overnight sau cu Dexametazonă în doză mică: 2 mg x 2 zile cu
lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 μg/dl (50 nmol/l);
- Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8 - 9 a.m., peste limita superioară a normalului;
- Testul de inhibiţie cu Dexametazonă în doză mare: 8 mg x 2 zile, cu supresia cortizolului plasmatic peste
50% din valoarea iniţială;
- La pacienţii care au fost supuşi hipofizectomiei, examen histopatologic pozitiv pentru adenomul hipofizar
corticotrop, secretant de ACTH;
- În cazul în care este relevant, se pot efectua înainte de iniţierea terapiei cu Pasireotidum şi examene
imagistice: RMN sau CT hipofizar.
Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de către endocrinolog, într-un centru
universitar de endocrinologie specializat.
III. Înaintea iniţierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigaţii
suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluţiei pacientului în tratament cu Pasireotidum):
- Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun şi hemoglobina glicozilată (HbA1c);
- Enzimele hepatice: TGO, TGP;
- Ecografia de colecist;
- Consultul cardiologic şi EKG;
- Evaluarea funcţiei adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), în special în cazul pacienţilor cu boala
Cushing care au fost supuşi chirurgiei transsfenoidale şi/sau iradierii hipofizare.
IV. Contraindicaţii pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum:
- Pacienţi cu boala Cushing care au indicaţie de intervenţie chirurgicală;
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă;
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
V. Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum
- Doza iniţială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecţie subcutanată, de două
ori pe zi.
- Rezolvarea reacţiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere
temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, de două ori pe zi;
- Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi
inacceptabile;
- Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienţii trebuie să primească instrucţiuni de la
medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare subcutanată a Pasireotidum.
VI. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum
1. La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienţii trebuie evaluaţi
pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin:
- Examen clinic;
- Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienţii care prezintă o reducere semnificativă a
concentraţiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de Pasireotidum atâta timp
cât se menţine beneficiul terapeutic. Poate fi avută în vedere o creştere a dozei până la 0,9 mg, sc de două ori pe
zi, în funcţie de răspunsul la tratament, atâta timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient. Pacienţii
care nu au răspuns la administrarea Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuţi în vedere pentru
întreruperea tratamentului.
2. Ulterior răspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3 luni de tratament, prin:
- Examen clinic;
- Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic;
- Dozarea ACTH;
- Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT).
VII. Monitorizarea posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Pasireotidum:
1. Monitorizarea metabolismului glucozei:
- Monitorizarea glicemiei à jeun şi a hemoglobinei A1c în timpul tratamentului trebuie să respecte reguli
stricte. La pacienţii cu diabet zaharat necontrolat, terapia antidiabetică trebuie iniţiată înaintea începerii
tratamentului cu Pasireotid.
Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni
de tratament cu Pasireotidum şi ulterior, periodic, după cum se impune în funcţie de evoluţia individuală a
pacienţilor. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei à jeun la 4 săptămâni şi a HbA1c la 3 luni de
la oprirea tratamentului cu Pasireotid.
- Dacă apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomandă iniţierea sau ajustarea
tratamentului antidiabetic. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda terapiei antidiabetice
adecvate, doza de Pasireotidum trebuie redusă sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie întrerupt.
2. Monitorizarea funcţiei cardiace pentru riscul de bradicardie şi a alungirii intervalului QT:
- Pacienţii cu afecţiuni cardiace şi/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizaţi;
- Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienţii cu risc de a dezvolta
alungirea intervalului QT (insuficienţa cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie antiaritmică, hipokaliemie,
hipomagneziemie etc.).
3. Evaluarea funcţiei hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină
- Testele hepatice trebuiesc efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru 3 luni şi apoi
la 6 luni. Creşteri importante ale ALT (3 - 5 ori peste limita superioară a normalului) impun repetarea testelor
săptămânal sau chiar la 48 de ore, şi în cazul confirmării creşterii acestora se impune oprirea tratamentului cu
Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării hepatice.
4. Riscul de litiază biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6 - 12 luni în timpul tratamentului.
5. Monitorizarea funcţiei adenohipofizare: se efectuează periodic în timpul tratamentului atunci când
evoluţia clinică o impune, în special în cazul pacienţilor cu boala Cushing care au fost supuşi chirurgiei
transsfenoidale şi/sau iradierii hipofizare.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
- Progresia bolii sau pierderea răspunsului terapeutic conform criteriilor de monitorizare a eficacităţii;
- Reacţii adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolată în ciuda tuturor măsurilor terapeutice recomandate);
- Lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare a evoluţiei sub tratament;
- Lipsa de răspuns după două luni de tratament.
IX. Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUM

I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum

Tratamentul cu Teriparatidum poate fi iniţiat şi menţinut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în
postmenopauză sau bărbaţi peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situaţii:
1. Pacienţii cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de
selectare a pacienţilor pentru intervenţia terapeutică - (vezi şi Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza).
Aceştia prezintă cel puţin una din următoarele:
- fractură de fragilitate în ultimele 12 luni
- fracturi multiple osteoporotice
- fracturi de fragilitate la cel puţin 12 luni de la iniţierea unui tratament antiresorbtiv antiosteoporotic
- fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi
corticosteroizii pe termen lung
- scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distală a
radiusului poate fi luată în calcul în cazuri selectate, când evaluarea densitometrică a regiunilor menţionate nu
este posibilă sau este alterată major)
 - probabilitate foarte mare de fractură în urma evaluării prin FRAX® (instrument de evaluare a riscului de
fractură accesat
pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart_
RO_ost_wom_bmd.pdf).
Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat în
anexa 1.
2. Pacienţii cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condiţiile lipsei de răspuns la
tratament antiresorbtiv.
2.1. Riscul crescut de fractură se defineşte conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de
selectare a pacienţilor pentru intervenţia terapeutică (vezi şi Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza) la
pacienţii care au oricare din următoarele:
- fractură de fragilitate în antecedente
- scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS
- scor T între -1 şi -2,5 DS şi probabilitate mare de fractură prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1)
2.2. Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de masă osoasă de cel puţin 5% la
coloana vertebrală lombară şi respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA*)
ale densităţii minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC - least significant changes - modificările minime
semnificative pe situsurile scheletale respective)
_____________
*) Examenul DXA trebuie efectuat la acelaşi aparat, la interval de un an.

3. Pacienţii cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi
întrerupt datorită reacţiilor adverse. Pentru definiţia riscului crescut de fractură vezi punctul 2.

Anexa Nr. 1

Categoria de PROBABILITATE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ PROBABILITATE FOARTE CRESCUTĂ

vârstă BAZATĂ PE FRAX DE FRACTURĂ BAZATĂ PE
(ani) (riscul calculat pentru fractura majoră osteoporotică FRAX riscul calculat pentru fractura
este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de majoră osteoporotică este mai mare sau
vârstă) egal cu valoarea categoriei de vârstă)
50 - 54 5,8 7
55 - 60 7,1 8,5
60 - 64 8,7 10,5
65 - 69 10 12
70 - 74 12 14,4
75 - 79 13 15,6
80 - 84 14 16,8
peste 85 12 14,4

II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum

1. Pacienţi trataţi cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viaţă.
2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:
- apariţia unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la iniţierea tratamentului;
- pierderea de masă osoasă de cel puţin 5% la coloana vertebrală lombară şi respectiv 4% la nivelul colului
femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la acelaşi aparat, în acelaşi loc) măsurat la minim 12 luni de
la iniţierea terapiei.
3. Pacienţi non-complianţi la tratament cu Teriparatidum (discontinuităţi ale terapiei nejustificate medical)
4. Pacienţi cu contraindicaţii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:
- copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulţi tineri cu cartilaje epifizare deschise;
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- sarcina şi alăptarea;
- hipercalcemie preexistentă;
- hiperparatiroidismul;
- insuficienţă renală severă;
 - boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul şi boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza
primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;
- creşteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;
- radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;
- pacienţii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.
III. Medici prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se efectuează de către medicii cu specialitatea endocrinologie.
IV. Alte recomandări:
- Pentru iniţierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;
- Programe de educare a populaţiei privind boala, importanţa terapiei, costurilor şi necesităţii complianţei etc.
- Trebuie minimizaţi factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicaţie psihotropă,
malnutriţie, deshidratare, incontinenţă urinară cu micţiuni imperioase, covoraşe şi încălţări alunecoase,
iluminare insuficientă a locuinţei, obstacole pe căile de deplasare în locuinţă, fumatul, consumul de alcool.
V. MONITORIZARE
a) Documente/investigaţii obligatorii la INIŢIEREA tratamentului:
1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;
2. DXA coloană şi/sau DXA şold. În condiţiile imposibilităţii măsurării BMD la nivelul coloanei lombare şi
şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius);
3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie
vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);
4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;
6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă şi excluderea unor cauze
secundare (valori teste biochimie funcţie de metoda laborator):
- fosfatază alcalină;
- calcemie;
- PTH;
- 25OH vitamina D;
- TSH, fT4;
- osteocalcina şi cross-laps.
b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:
1. Raport complet, care să conţină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieţii;
2. Evaluare morfometrică (prin aceeaşi metodă ca şi prima dată);
3. DXA coloană şi/sau DXA şold sau antebraţ (33% radius);
4. Evaluare biochimică:
- fosfatază alcalină;
- calcemie;
- 25OH vitamina D;
- osteocalcină, cross-laps.

NOTĂ:
• Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică şi biochimică la 3, 6, 9 luni în funcţie de caz, cu
supravegherea toleranţei terapiei şi asigurarea complianţei, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite,
dovadă a complianţei la tratament.
• Medicul curant are obligaţia de a întrerupe tratamentul la pacienţi dacă:
- identifică criterii de excludere;
- au dezvoltat reacţie adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului;
- în caz de necomplianţă a tratamentului.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ
PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ

Indicaţii: boli neurologice degenerative/inflamator-imune

I. Utilizare în condiţii de spitalizare de scurtă durată într-o secţie de neurologie
Criterii de includere în tratament:
 - pacienţi cu neuropatii imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia
motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice) - tratament de consolidare a
remisiunii
- pacienţi cu miopatii inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienţii cu efecte adverse sau
fără beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi - tratament de consolidare a remisiunii
- pacienţi cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie
- pacienţi cu afecţiuni paraneoplazice ale sistemului nervos central şi al encefalitei Rasmussen
Tratament:
Doza: 1 - 2 g/kg corp/cură
Durata curei: 2 - 5 zile
Repetiţia curelor la 4 - 6 săptămâni
II. Utilizare în condiţii de spitalizare în secţia de neurologie sau terapie intensivă neurologică
Criterii de includere în tratament:
- pacienţi cu poliradiculonevrita acută Guillain Barre
- pacienţi cu decompensări acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune
- tratamentul acut al crizei miastenice
Tratament:
Doza: 2 g/kg corp/cură
Durata curei: 5 zile
III. Prescriptori: medicii din unităţile sanitare prin care se derulează PNS boli rare - boli neurologice
degenerative/inflamator imune
B: Indicaţii: Imunodeficienţele primare
I. Criterii de includere
Pacient 0 - 18 ani şi adulţi, cu unul dintre următoarele diagnostice:
1. Imunodeficienţe cu afectarea producerii de anticorpi; exemple:
- Agamaglobulinemie
- Imunodeficienţă comună variabilă
- Sindroame hiper IgM
- Deficit simptomatic de subclase de IgG*) care nu răspunde la antibioterapia profilactică
- Deficienţe simptomatice de anticorpi specifici**) care nu răspund la vaccinarea cu vaccin anti-
pneumococic conjugat şi nici la antibioterapia profilactică
- Hipogamaglobulinemie tranzitorie simptomatică a micii copilării***)
2. Imunodeficienţe combinate severe
3. Imunodeficienţe combinate
4. Imunodeficienţe sindromatice (de exemplu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul
DiGeorge)
5. Alte imunodeficienţe primare
_____________
*) Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, a se vedea
mai jos) şi/sau proteic (tetanic, difteric)
**) Necesită vârsta de peste 2 ani şi documentarea prin dubla dozare a anticorpilor antipneumococici serotip
specifici - iniţial şi la 2 luni după o doză de vaccin anti-pneumococic conjugat, la ambele fiind necesară
evidenţierea de titruri neprotective (< 1.3 mcg/ml) la > 50% dintre serotipuri (2 - 6 ani) sau > 30% dintre
serotipuri (6 - 18 ani).
***) Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spaţia (2 doze la 6 săptămâni, 2
doze la 8 săptămâni). Dacă situaţia o permite, tratamentul se va opri după această perioadă.

II. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament (dacă este cazul)

Reacţia anafilactică la Ig i.v. reprezintă contraindicaţie de administrare a aceluiaşi produs.
Dacă tratamentul cu Ig este totuşi necesar, se va înlocui cu unul s.c. sau, dacă nu este posibil, cu un alt produs
i.v.
III. Tratament:
- la începutul tratamentului, doza este 0.4 - 0.8 g/kgc la interval de 3 - 4 săptămâni;
- dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru fiecare bolnav astfel
încât nivelele de IgG înainte de administrare să se menţină în valori normale pentru vârstă şi să fie liber de
infecţii.;
 - doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi întotdeauna un număr
întreg de flacoane !).
IV. Precauţii. Atenţionări
Imunoglobulina de uz intravenos se va administra doar în spital.
Pacientul trebuie să fie bine hidratat.
Se va folosi premedicaţie (ibuprofen, paracetamol, anithistaminice sau corticosteroizi) doar în cazuri
selecţionate, pe baza istoricului personal (de exemplu, istoric de cefalee, prurit sau urticarie la administrări
anterioare).
Se vor respecta cu stricteţe vitezele de infuzie precizate în prospect, în funcţie şi de toleranţa pacientului.
Pacienţii care au în istoric o reacţie anafilactică (nu reacţie transfuzională simplă cu hemoliză!) la produse
din sânge, pot fi testaţi pentru prezenţa anticorpilor anti IgA înaintea începerii tratamentului cu imunoglobulina
i.v. Dacă testarea nu este posibilă, se va prefera un produs cu administrare subcutanată, iar - dacă nu există
această opţiune- se va alege un produs cât mai sărac în IgA, se va folosi premedicaţie şi se va pregăti de fiecare
dată trusa de urgenţă (adrenalină, corticosteroid, antihistaminic, soluţie cristaloidă).
Administrarea de vaccinuri vii atenuate (ROR, varicelo-zosterian) trebuie amânată până la 8 - 10 luni de la
încheierea tratamentului cu Ig i.v.
V. Schimbarea terapiei
Se va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient şi nu produce efecte adverse la
acel pacient.
La indicaţia medicului curant şi dacă familia şi pacientul sunt de acord, se poate trece la tratament de
substituţie cu imunoglobulină pe cale subcutanată.
VI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice şi a evoluţiei sub tratament
- nivelul IgG înainte de următoarea administrare (trough level) trebuie să fie de minim 500 mg/dl pentru
deficitele pure de anticorpi şi minim 800 mg/dl pentru deficitele combinate sau la pacienţii cu bronşiectazie;
uneori, poate fi necesar chiar şi un nivel mai mare, de exemplu la copiii cu IDP şi complicaţii ale acestora;
- doza folosită trebuie să asigure protecţie faţă de infecţiile severe (otite medii, pneumonii cu condensare,
enterocolite invazive, meningite, septicemii, abcese) şi nu faţă de orice infecţie;
Bronşiectaziile progresează lent, de multe ori în ciuda tratamentului cu Ig, din cauza faptului că IgG nu trece
în secreţii; în aceste cazuri se va asocia profilaxie antimicrobiană (de ex amoxicilină, cotrimoxazol) sau
antineutrofilică (azitromicină
VII. Întreruperea tratamentului
Tratamentul se întrerupe doar dacă el devine inutil (reluarea producţiei normale de imunoglobuline, ca
urmare a transplantului de măduvă sau celule stem sau ca urmare a tratamentului genetic).
VIII. Prescriptori: medicii din unităţile sanitare prin care se derulează PNS boli rare - tratamentul
sindromului de imunodeficienţă primară.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM

Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă
(titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil.
Doze
Ribavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:

Stadiul BCR Ribavirinum

1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) 800 - 1200 mg în două doze
3 - 4 (eRFG 15 - 59 mL/min) 400 - 800 mg
(Nu este recomandată când eRFG < 50 mL/min)
5 (eRFG < 15 mL/min) Nu este recomandată
 După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă
este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102, cod (J003N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2B

Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri >
100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB
ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL
sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:

Stadiul BCR Peginterferonum alfa 2b

1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) 1,5 mcg/kg - săpt., s.c.
3 - 4 (eRFG 15 - 59 mL/min) 1 mcg/kg - săpt., s.c.
5 (eRFG < 15 mL/min) 1 mcg/kg - săpt., s.c.

În infecţia cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC).
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103, cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A

Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri >
100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB
ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL
sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcţional: renal:

Stadiul BCR Doza Peginterferonum alfa 2a

1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) 180 mcg/săpt., s.c.
3 - 4 (eRFG 15 - 59 mL/min) 135 mcg/săpt., s.c.
5 (eRFG < 15 mL/min) 135 mcg/kg - săpt., s.c.
 În infecţia cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104, cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM

Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă
[AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
Lamivudinum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:

eRFG (mL/min)
≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD
Lamivudina 100 mg p.o. 100 mg iniţial, 100 mg iniţial, 35 mg iniţial, apoi 35 mg iniţial, apoi 10 mg,
la 24 ore apoi 50 mg, p.o. la apoi 25 mg, p.o. la 15 mg, p.o. la 24 p.o. la 24 ore
24 ore 24 ore ore

După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei
AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte
terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei
impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105, cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B

Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă
[AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unităţi/săptămână.
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106, cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A
 Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă
[AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unităţi x 3/săptămână.
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107, cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM

Indicaţii
Pacienţii cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă
[AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
Entecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:

eRFG (mL/min)
≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD
Entecavirum 0.5 mg p.o. la 0.25 mg p.o. la 0.15 mg p.o. la 0.05 mg Administrare după
24 ore 24 ore 24 ore p.o., la 24 HD
ore
Entecavirum (la non- 1 mg p.o. la 24 0.5 mg p.o. la 24 0.3 mg p.o. la 0.1 mg p.o. Administrare după
responsivi la lamivudina) ore ore 24 ore la 24 ore HD

După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei
AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte
terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei
impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108, cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită
membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă
[AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
 Adefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:

eRFG (mL/min)
≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD
Adefovir 10 mg p.o. la 24 ore 10 mg p.o. la 48 ore 10 mg p.o. la 72 ore - 10 mg p.o. la 7 zile

După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei
AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte
terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei
impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109, cod (J010D): DCI CASPOFUNGINUM

Indicaţii
- sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3
- neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - Carmeli
• A. Contactul cu sectorul sanitar:
1) Fără contact 1
2) Contact fără proceduri invazive 2
3) Contacte repetate cu proceduri invazive 3
• B. Tratament AB:
1) Fără AB 1
2) Cu AB în antecedente 2
• C. Caracteristicile pacientului:
1) Tânăr - fără comorbidităţi 1
2) Vârstnic cu comorbidităţi 2
3) Pacient imunodeprimat: 3
- AIDS
- BPOC
- Cancer
- BMT
Tratament
Schema de tratament:
Se iniţiază tratamentul cu Caspofungin şi după identificarea agentului etiologic se aplică principiul
dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:
- 70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/zi

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 110, cod (J012B): DCI VORICONAZOLUM

Indicaţii
- sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3
- neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - Carmeli
• A. Contactul cu sectorul sanitar:
1) Fără contact 1
2) Contact fără proceduri invazive 2
3) Contacte repetate cu proceduri invazive 3
• B. Tratament AB:
1) Fără AB 1
2) Cu AB în antecedente 2
 • C. Caracteristicile pacientului:
1) Tânăr - fără comorbidităţi 1
2) Vârstnic cu comorbidităţi 2
3) Pacient imunodeprimat: 3
- AIDS
- BPOC
- Cancer
- BMT
sau 3
Tratament
Schema de tratament:
Se iniţiază tratamentul cu voriconazol şi după identificarea agentului etiologic se aplică principiul
dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:
- iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză şi infecţii severe cu alte mucegaiuri. În
infecţiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi.
- oral (comprimate şi suspensie):
• Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi
• Gr. < 40 Kg: 200 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 100 mg, po, x 2/zi

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU

I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ: abordarea terapeutică a infecţiilor pulmonare cronice cauzate de

Pseudomonas aeruginosa, la pacienţii cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puţin 6 ani.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
A. Criterii de includere:
- infecţie respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroza chistica.
- vârsta peste 6 ani
B. Criterii de excludere:
- refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul
- incapacitatea pacientului de a inhala corect
- prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicament
III. TRATAMENT
Doze
- Adulţi şi copii cu vârsta de cel puţin 6 ani: 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre
administrările dozei trebuie să fie cât mai apropiat de 12 ore.
Notă: Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător
Iniţierea terapiei se face astfel:
- în infecţia acută/exacerbare sau primoinfecţie cu Pseudomonas aeruginosa, în asociere cu antibioterapie
orală, se administrează timp de 6 luni consecutive
- în infecţia cronică se administrează 6 luni consecutive, după care se face control bacteriologic obligatoriu,
în funcţie de care se ia decizia ulterioară.
Mod de administrare:
Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie.
- Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care
aparţine medicamentului respectiv.
- Capsulele nu trebuie să fie ingerate
- Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate
pacientului şi familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub
supraveghere medicală.
- Dacă sunt urmate şi alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine:
• Mucolitice inhalatorii
• Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie
• Fizioterapie toracică
• Alte medicamente cu administrare inhalatorie
• Colistimetat de sodiu
 Durata tratamentului: în primoinfecţie/infecţie acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de
tratament inhalator, în infecţia cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei încă 3 luni dacă nu s-a obţinut
cultura negativa şi starea clinica o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că
pacientul obţine beneficii clinice de pe urma administrării acestuia.
IV. PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:
- se recomandă precauţie în administrarea la pacienţii cu patologie renala, cu tulburări de auz, bronhospasm,
antecedente de nefrite medicamentoase, sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson,
porfirie
- utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu
potenţial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca
substanţele curariforme, trebuie evitată.
- administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină şi
- claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina şi ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauţie la
pacienţii diagnosticaţi cu miastenia gravis
Sarcina
Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt
inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta
fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Datele fizico-chimice sugerează excreţia colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un
risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine
de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru femeie.
EFECTE SECUNDARE POSIBILE
Bronhospasm şi tuse
La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Dacă este cazul, se recomandă administrarea de beta-2-
agonişti, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată.
Hemoptizie
Hemoptizia este o complicaţie posibilă în fibroza chistică şi este mai frecventă la adulţi. Utilizarea
colistimetatului de sodiu la pacienţii cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai
dacă beneficiile obţinute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de
inducere a unei noi hemoragii.
Exacerbare respiratorie acută
Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană
suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral.
Suprainfecţie micotică orală
După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului
dezvoltării unei suprainfecţii micotice orale pe durata tratamentului.
Nefrotoxicitate/neurotoxicitate
Există o absorbţie transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudenţă
când se administrează colistimetat de sodiu la pacienţi cunoscuţi ca fiind predispuşi la reacţii adverse
nefrotoxice sau neurotoxice.
VI. CONTRAINDICAŢII
Alergie/hipersensibilizare la substanţa activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre
excipienţi.
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII
TERAPEUTICE
Monitorizarea eficienţei terapeutice se face la sfârşitul celor 6 luni de la iniţierea medicaţiei, prin cultura
bacteriologică a sputei. În caz de persistenţa a infecţiei, se poate continua administrarea inhalatorie a
colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu alta medicaţie antibiotică inhalatorie.
Tratamentul se administrează pe o perioada de 6 - 9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor
monitoriza efectele secundare posibile, iar în prezenţa acestora, se va lua în considerare întreruperea
tratamentului.
VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri:
 - Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, alergiilor, ineficienţei sau a apariţiei
reacţiilor adverse severe
- Decizia de a întrerupe medicaţia în cazul sarcinii şi alăptării, dacă acest lucru se impune
- Decizia pacientului şi a părinţilor de a întrerupe tratamentul
IX. MEDICI PRESCRIPTORI:
Tratamentul se iniţiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie,
coordonatori desemnaţi ai centrelor de Fibroză Chistică/Mucoviscidoză, şi poate fi continuat de către medicul
de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM

Isavuconazolul este un triazol de a doua generaţie cu activitate împotriva unui spectru larg de ciuperci
importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de isavuconazoniu, disponibil
pentru administrare intravenoasă şi orală, este aprobat în SUA şi UE pentru tratamentul adulţilor cu aspergiloză
invazivă şi mucormicoză.
INDICAŢIA TERAPEUTICĂ
Pacienţii adulţi diagnosticaţi cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză în condiţii particulare
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Pacienţi adulţi cu aspergiloza invazivă sau mucormicoza dovedită micologic şi care îndeplinesc minim una
din condiţiile de mai jos:
- pacienţi cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză pentru care tratamentul cu amfotericina B şi
Voriconazol este contraindicat
- pacienţi cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză care nu pot tolera opţiunile terapeutice actuale din
cauza toxicităţii crescute, sau datorită interacţiunii cu alte medicamente pe care aceşti pacienţi le iau
- pacienţi cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză la care terapia cu Amfotericina B sau Voriconazol a
dus la eşec terapeutic bine documentat.
Aspergiloza invazivă la:
- pacienţi imunocompromişi
- pacienţii cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
- pacienţii cu hemopatie malignă
CRITERII DE EXCLUDERE
Pacienţi la care datele clinice, şi biologice, microbiologice, imagistice şi histopatologice nu susţin forma
invazivă de aspergiloza
Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii următori:
- Manitol (E421)
- Acid sulfuric
Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital
Administrare concomitentă cu ketoconazol.
Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (> 200 mg la fiecare 12 ore).
Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină,
carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu
inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină.
EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ
Una dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinările de mai jos la:
- pacienţi imunocompromişi
- pacienţii cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
- pacienţii cu hemopatie malignă
Radiografia toracică ce evidenţiază opacităţi pneumonice cu tendinţă la abcedare, infiltrate alveolare, din ce
în ce mai difuze.
CT torace ce descrie o cavitate ce conţine în interior o masă cu "semnul lunei" sau semnul Monad şi la
examinarea CT în dinamica, deplasarea micetomului, care "cade" în interiorul cavităţii la schimbarea poziţiei
pacientului din decubit dorsal în decubit anterior.
Lavajul bronhoalveolar, puncţia- biopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile standard
pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică directă şi însămânţare de
culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus.
 Examenul ORL ce decelează infecţie a canalului auditiv cu secreţii verzi, zone hiperemice cu eventuale
sângerări şi la examenul micologic se evidenţiază aspergilus.
Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros şi culturi Gram şi Giemsa pozitive. Este confirmat de
apariţia septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitreos.
Test PCR pozitiv.
Test imunoenzimatic de depistare a antigenului galactomannan pozitiv
DOZA DE ADMINISTRARE
Tratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasă (PEV) sau oral, dozele putând fi utilizate
alternativ.
Doza de încărcare recomandată este de un flacon după reconstituire şi diluare (echivalent la isavuconazol 200
mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări), administrat prin PEV într-un interval de timp
de minimum 1 oră sau administrare orală 200 mg la 8 ore, în primele 48 de ore.
Doza de întreţinere recomandată este de 200 mg isavuconazol o dată pe zi, administrat fie sub forma de PEV
fie oral, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. Durata tratamentului trebuie
stabilită pe baza răspunsului clinic.
În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc
Datorită biodisponibilităţii orale ridicate (98%) trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală,
respectiv de la administrarea orală la cea intravenoasă este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice.
Mod de administrare la grupe speciale de pacienţi
- Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa
clinică la pacienţii vârstnici este limitată.
- Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Isavuconazolla copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă
stabilită. Nu sunt disponibile date.
- Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală
renală stadiu terminal.
- Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată (clasele ChildPugh A şi B). Isavuconazolnu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
(clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră
că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile.
MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ŞI A TOXICITĂŢII:
Diminuarea până la dispariţia leziunilor descrise mai sus
Monitorizarea următoarelor tulburări:
- Tulburări hematologice şi limfatice: Neutropenie; Trombocitopenie; Pancitopenie; Leucopenie; Anemie
- Tulburări ale sistemului imunitar- Hipersensibilitate
- Tulburări metabolice şi de nutriţie- Hipokaliemie; Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie;
Malnutriţie
- Tulburări psihice - Delir - Depresie; Insomnie
- Tulburări ale sistemului nervos -Cefalee; Somnolenţă; Convulsii; Sincopă; Ameţeală; Parestezii;
Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie; Tulburări acustice şi vestibulare Vertij
- Tulburări cardiovasculare - Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitaţii Flutter atrial; QT scurtat pe
electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare
Tulburări vasculare Tromboflebită; Colaps circulator; Hipotensiune arterială
- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - Dispnee; Insuficienţă respiratorie acută Bronhospasm;
Tahipnee; Hemoptizie;
- Tulburări gastro-intestinale - Diaree; Greaţă; Durere abdominală Dispepsie; Constipaţie; Distensie
abdominală
- Tulburări hepatobiliare - Valori ridicate ale testelor hepatice Hepatomegalie; Hepatită
- Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori
crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale
bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-
glutamiltransferazei
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - Erupţie cutanată tranzitorie; Prurit; Peteşii; Alopecie;
- Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - Durere lombară
- Tulburări renale şi ale căilor urinare-Insuficienţă renală;
PRESCRIPTORI
 Tratamentul se iniţiază de către medicii oncologi, hematologi, medicii specialişti din centrele acreditate
pentru activitatea de transplant şi nominalizate prin ordin al ministrului sănătăţii, alţi medici din specialităţi
clinice conform competenţelor şi poate fi continuat, pentru administrarea orală în ambulatoriu de medici din
specialităţile clinice, conform competenţelor sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale, în
dozele şi pe durata indicate în aceasta.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 113, cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM +
VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM

Indicaţie - Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0 - F3 + pacienţi
adulţi cu ciroză compensată - Child - Pugh A, trataţi anterior cu agenţi antivirali cu acţiune directă DAA
(oricare din moleculele (OMBITASVIR + PARITAPREVIR + RITONAVIR) + DASABUVIR,
LEDIPASVIR + SOFOSBUVIR, ELBASVIR + GRAZOPREVIR) şi fără răspuns terapeutic.
1. Criterii de includere
Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele
antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect şi complet confirmat de către medicul
gastroenterolog/infecţionist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de
detecţie) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică).
Comentarii:
1. Pacienţii cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiţia ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar
investigaţiile imagistice efectuate la cel puţin 24 săptămâni să arate lipsa recurenţei bolii. Medicul curant va
analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind iniţierea tratamentului antiviral având în vedere
rata mare de recidivă a bolii neoplazice şi evoluţia nefavorabilă.
2. Pacienţii cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ, cu rata de recidivă redusă necesită şi consultul
şi acordul medicului curant (hematolog, oncolog).
3. Pacienţii cu co-infecţie B - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocolului
LB01B CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB
utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de
tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul
terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC
4. Pentru coinfecţia VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV.
5. Tratamentul şi monitorizarea infecţiei VHC la pacienţii post-transplant hepatic sau post-transplant de
organe solide se va efectua în Centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/Centrul de transplant care a
luat în evidenţă pacientul (pentru pacienţii care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu
medicul specialist gastroenterolog/infecţionist din centru, deoarece este necesară asigurarea în permanenţă a
imunosupresiei şi ajustarea dozelor de imunosupresoare.
Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacienţii post transplant hepatic. În consecinţă utilizarea
medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor şi beneficiilor, iar medicul
prescriptor şi pacientul îşi asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
2. Evaluarea pre-terapeutică
a) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este
indicat indiferent de valoarea ARN VHC. Dacă viremia este mai veche de 6 luni faţă de momentul evaluării în
vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC.
b) Transaminazele serice (ALT, AST)
c) Hemograma
d) Albumina serică
e) Bilirubina totală
f) TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6
g) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau
IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului
h) Creatinina serică şi clearance la creatinină
i) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast)
j) Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă)
k) Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puţin unul din aceşti parametri este pozitiv se efectuează
viremia VHB
l) Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienţii cu transplant
 m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din
punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral.
n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării
contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau
http//www.hepdruginteractions.org).
3. Criterii de excludere/contraindicaţii
a) Pacienţii adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral susţinut (RVS)
la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior şi cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni),
pozitivă (peste limita de detecţie)
b) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană
spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh > 6 puncte
c) Cancerele hepatice tratate prin rezecţie, ablaţie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt
semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură.
d) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ
e) Pacienţi cu insuficienţă renală cronică severă (e GFR < 30 ml/min/1,73 m2) sau pacienţi cu insuficienţă
renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializă.
În RCP-ul produsului este specificat faptul că "nu există suficiente date legate de tratamentul pacienţilor cu
insuficienţă renală în stadiul terminal şi nu a fost studiat la pacienţii cu dializă cronică. Medicamentul poate fi
utilizat la aceşti pacienţi în absenţa altor opţiuni terapeutice". Deci această contraindicaţie poate fi considerată o
contraindicaţie relativă. Medicul prescriptor şi pacientul îşi asumă personal responsabilitatea administrării
terapiei.
f) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: Toate interacţiunile
medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul
produsului şi listarea graficului de interacţiuni posibile.
4. Tratament - posologie:
Combinaţii (SOFOSBUVIR 400 mg + VELPATASVIR 100 mg + VOXILAPREVIR 100 mg) - 1 cp/zi
5. Durata tratamentului:
- 12 săptămâni
6. Monitorizarea tratamentului
La terminarea tratamentului:
- Transaminazele serice, Hemograma, albumina, INR.
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:
- Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC
Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul
tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se
constată creşterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs şi ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă
(indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei
a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12):
- ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
b) Eşec terapeutic:
- ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
8. Prescriptori
Medicii din specialitatea gastroenterologie şi medici din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii
contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi,
Mureş, Sibiu, Timiş şi CASAOPSNAJ.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 114, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM

Indicaţie: în asociere cu alte medicamente antiretrovirale destinate tratamentului infecţiei cu virusul

imunodeficienţei umane (Human Immunodeficiency Virus-HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta
peste 6 ani şi greutatea de peste 15 kg
I. Definiţia afecţiunii
Infecţia HIV/SIDA este o infecţie cu virusul imunodeficienţei umane, cronică, progresivă, care afectează şi
elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui
tratament antiviral, evoluţia este spre deces prin boli infecţioase cu germeni oportunişti. Evoluţia bolii grefată
de infecţiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate.
II. Stadializarea afecţiunii
Conform definiţiei CDC revizuite în 2003, infecţia HIV/SIDA recunoaşte:
• stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% şi nu sunt manifestări clinice;
• stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 şi 499/ml sau procentual între 14 şi 28%;
• stadiul III, când limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total.
Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din
stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecţia cronică progresivă într-
o infecţie cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidităţi. În acest sens, în prezent se foloseşte o asociere
de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral şi să prevină apariţia rezistenţei
- asociere şi secvenţiere conform ghidurilor naţionale şi internaţionale. Dolutegravir aparţine unei clase noi de
medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al doilea produs recomandat la noi în ţară.
Conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, publicate în luna decembrie 2018, Dolutegravir
este opţiunea de tratament preferată pentru toate categoriile de pacienţi (1).
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
• pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani şi greutatea de peste 15 kg, infectaţi cu HIV-1,
fără rezistenţă documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază;
• naivi la terapia ARV - fără scheme anterioare de tratament;
• experimentaţi la terapia ARV - dar nu la clasa inhibitorilor de integrază şi fără rezistenţă documentată la
această clasă.
• experimentaţi la terapia ARV cu rezistenţă documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de
integrază.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi 6 - 18 ani
Farmacocinetica dolutegravirum la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cu vârsta între 12 şi 18 ani, expuşi
tratamentului cu antiretrovirale a indicat că o doză orală de 50 mg dolutegravirum o dată pe zi a condus la o
expunere la dolutegravirum comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi cu dolutegravirum 50 mg pe cale
orală, o dată pe zi. În prezent, FDA şi EMA au aprobat tablete filmate pentru utilizare pediatrică, cu doze
adaptate în funcţie de greutatea corporală, care pot fi administrate de la vârsta de 6 ani şi greutatea de peste 15
kg (1).
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravirum în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi
cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra
expunerii la dolutegravirum.
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravirum.
Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienţii care fac dializă.
Insuficienţă hepatică
Dolutegravirum este metabolizat şi eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Sarcina
Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au
arătat scăderea fertilităţii sau risc mutagen.
Sex
Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de
fază IIb şi de fază III pentru adulţi nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra
expunerii dolutegravirum.
Rasă
Analizele de farmacocinetică populaţională nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere al
rasei asupra expunerii dolutegravirum.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Formulare: tablete 10 mg, 25 mg, 50 mg
Doze
Doza recomandată de dolutegravirum pentru pacienţi infectaţi cu HIV-1 este de (WHO, 2018):
 • 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulţi şi adolescenţi > 40 kg fără rezistenţă documentată sau
suspectată clinic la clasa inhibitor de integrază
• La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi când se administrează
concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, neviparine, tipranavit/ritonavir sau rifampicina
pentru tratamentul tuberculozei)
• 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacienţii cu rezistenţă documentată sau suspectată clinic la
clasa inhibitorilor de integrază
• 35 mg pentru copii cu greutatea între 30 şi 40 kg
• 25 mg pentru copii cu greutatea între 20 şi 30 kg
• 20 mg pentru copii cu greutatea între 15 şi 20 kg.
Modificarea dozelor
Administrarea concomitentă cu etravirină plus inhibitorii de protează bustaţi (Darunavir/r; Atazanavir/r;
Lopinavir/r) nu necesită ajustarea dozei de dolutegravirum. Administrarea concomitentă cu etravirină fără
inhibitori de protează bustaţi nu se face în doza de 50 mg/zi. (la această categorie de pacienţi este necesară
dublarea dozei conform RCP). Administrarea concomitentă cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r şi Nevirapine nu
se poate face în doza de 50 mg/zi (la această categorie de pacienţi este necesară dublarea dozei conform RCP).
Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interacţiunilor conform datelor cunoscute. Acest
lucru este de altfel valabil pentru toate medicamentele antiretrovirale şi nu numai.
Durata
Durata tratamentului ARV este pe toată viaţa, în condiţiile în care se menţine supresia virală ca urmare a
eficienţei schemei şi a complianţei pacientului. În condiţiile apariţiei eşecului virusologic, conduita va fi dată de
rezultatele testelor de rezistenţă şi conform ghidurilor în vigoare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Clinic: se impune în primele 2 săptămâni, având în vedere posibilitatea apariţiei sindromului de reconstrucţie
imună sau a reacţiilor de hipersensibilizare necunoscute.
Parametrii biochimici:
• creatinina serică şi enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP
• de verificat după 2 săptămâni de la iniţierea dolutegravirum, apoi la 6 luni conform ghidurilor în vigoare.
Ambele situaţii nu necesită neapărat oprirea schemei în întregime a dolutegravirumului, medicul specialist
fiind cel care va acţiona conform practicii locale şi RCP-ului produselor.
Parametrii imunologici şi virusologici:
• HIV-RNA, CD4;
• la 6 luni de la iniţierea schemei de tratament care conţine şi dolutegravirum.
Obţinerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui răspuns virusologic după 9 -
12 luni de la iniţierea terapiei impune reevaluarea schemei, conform ghidului naţional.
Criterii de excludere din tratament:
• pacienţii cu hipersensibilizare cunoscută la substanţa de bază sau la excipienţi;
• concomitenţa unei suferinţe hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari decât valorile normale;
• pacienţii cu dializă, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de dolutegravirum.
VI. Reluare tratament (condiţii):
Dolutegravirum se poate relua în schema terapeutică, dacă:
• nu a fost anterior oprit pentru alergie şi/sau hipersensibilizare;
• testele de rezistenţă nu documentează mutaţii specifice care să crească FC (fold change).
VII. Prescriptori:
Medicii specialişti în boli infecţioase din centrele regionale HIV şi din spitalele de boli infecţioase din ţară
care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu
modificările şi completările ulterioare.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115, cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma
orală)

I. Indicaţia terapeutică
Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecţiei cu virusul citomegalic (CMV) şi al
bolii induse de virusul citomegalic la adulţi CMV - seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de
celule stem hematopoietice (TCSH).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
 1. Criterii de includere în tratament
• Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani CMV - seropozitivi [R+]
• Pacienţii care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice
2. Criterii de excludere:
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condiţiile Programului de prevenire a sarcinii
• pacienţi de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare
• Administrare concomitentă cu pimozidă.
• Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot.
• administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină.
• pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C).
• pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficienţă renală moderată sau severă
III. Tratament
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unor medici cu experienţă în transplantul de
celule stem hematopoietice.
Tratamentul trebuie început după TCSH.
• Tratamentul poate să fie iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după
transplant.Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant.
Mod de administrare:
• Tratamentul cu letermovir se administrează oral o data pe zi,în doza de 480 mg. Comprimatele trebuie
înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat.
Durata de administrare:
- Siguranţa şi eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 100 zile nu au fost studiate în studiile
clinice.
- Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după transplant poate fi benefică la unii pacienţi cu
risc crescut de reactivare tardivă a infecţiei cu CMV.
- Administrarea profilactică de letermovir pentru mai mult de 100 zile necesită o evaluare atentă a raportului
beneficiu risc.
Asociere cu alte medicamente:
- Risc de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte
medicamente
- Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase
cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:
• posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la
medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.
• scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate
determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.
Asocierea cu Ciclosporina:
În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg,
o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, următoarea doză
de letermovir trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare
de letermovir trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.
IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
- Insuficienţă hepatica - Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică
uşoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). letermovir nu este recomandat la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C).
- Insuficienţă hepatică asociată cu insuficienţă renală - letermovir nu este recomandat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficienţă renală moderată sau severă.
- Insuficienţă renală - Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu
terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost demonstrate la pacienţii cu
BRST.
- Copii şi adolescenţi - Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Interacţiuni medicamentoase
letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al
căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea
concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale
CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al
CYP3A administrate concomitent.
În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată
monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după iniţierea şi după oprirea tratamentului cu letermovir,
precum şi după schimbarea căii de administrare a letermovirului.
Letermovir este un inductor moderat al enzimelor şi transportorilor. Efectul inductor poate determina
scăderea concentraţiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate şi transportate. Ca urmare,
pentru voriconazol şi fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acţiunilor terapeutice ale medicamentului
(therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza
riscului de reducere a eficacităţii acestuia.Letermovir poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor
transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine.
Excipienţi
letermovir conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu
letermovir a fost întreruptă şi s a iniţiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive
therapy (PET)).
VI. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada
internării pacientului şi ulterior, pe perioada stării post transplant, de către medicul hematolog sau medicul de
familie aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidenţă, în baza
scrisorii medicale emisă de medicul specialist din aceste centre. În scrisoarea medicală se va menţiona
obligatoriu doza de administrare şi numărul de zile de tratament cu letermovir rămase din durata recomandată
de administrare de 100 zile după transplant.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ
NORMALĂ

Imunoglobulina umană normală de administrare subcutanată se poate injecta simplu subcutanat

(IgSC) (Gammanorm*), Cutaquig*)) sau facilitat (FSCIg) (HyQvia*)).
_____________
*) Produse autorizate pe piaţă în România până în prezent.

DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- sindroame de imunodeficienţă primară:
• agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale
• imunodeficienţă comună variabilă (IDCV)
• imunodeficienţe combinate
• deficite de subclasă IgG
• deficite anticorpice specifice
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
- Terapie de substituţie la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta între 0 şi 18 ani) cu sindroame de
imunodeficienţă primară cum sunt:
• agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale
• imunodeficienţă comună variabilă (IDCV)
• imunodeficienţe combinate
• deficite de subclasă IgG cu infecţii recurente
• deficite anticorpice specifice
 SELECŢIA PACIENŢILOR
Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficienţă primară care necesită substituţie cu
imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată.
Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienţii care:
- au prezentat reacţii adverse severe la administrarea intravenoasă
- au abord venos dificil
- administrarea intravasculară oferă fluctuaţii mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, şi în consecinţă
prezintă infecţii frecvente şi/sau necesită administrare mai frecventă
- prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital
- au o profesie sau un regim de viaţă care nu permite prezenţa lunară la spital pentru administrarea
intravasculară
- solicită această cale de administrare
Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experienţă în tratamentul
imunodeficienţelor primare şi pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului şi numai după ce pacientul a
dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.
Eligibilitatea pacientului
Pacientul sau cel care îngrijeşte pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic şi psihologic să
administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg).
Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:
- Să înţeleagă şi să respecte importanţa depozitării şi manipulării corecte a medicamentului
- Să înţeleagă şi să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg
- Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi)
- Să ştie să aleagă locul corect pentru administrare şi să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg
- Să înţeleagă corect doza care trebuie administrată
- Să respecte regulile de asepsie
- Să ştie să insere acul, să verifice prezenţa sângelui şi ce trebuie făcut în acest caz
- Să noteze informaţiile legate de administrare (doza, locul de administrare şi numărul acestora, timp de
administrare)
- Să înţeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită
- Să ştie ce efecte adverse pot apărea şi ce trebuie făcut în cazul apariţiei lor
- Să înţeleagă importanţa notării şi raportării efectelor adverse legate de tratament
- Să revină la timp în clinică pentru evaluare şi pentru a-şi ridica prescripţia medicală ce se va elibera prin
farmacia unităţii sanitare prin care se derulează programul
Contraindicaţii ale administrării IgSC şi FSCIg
- Anafilaxie sau reacţii sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază
- Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)
- Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice
- Afectarea capacităţii de a înţelege
- Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacităţii de prehensiune, vedere mult scăzută
Încetarea administrării IgSC şi FSCIg
- la cererea pacientului/tutorelui legal
- pacient necompliant
- evoluţie nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte
- reacţii severe la locul de administrare
- reacţie de hipersensibilitate severă la substanţa activă, hialuronidază (Hyqvia) sau oricare dintre excipienţi
- oricare dintre situaţiile care contraindică administrarea de IgSC şi FSCIg
TRATAMENT:
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul
imunodeficienţei.
Administrarea subcutanată, atât pentru IgSC cât şi pentru FSCIg se iniţiază în spital după ce
pacientul/părintele sau tutorele legal a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul
iniţiator este sigur că pacientul/părintele şi-a însuşit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4
administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc
periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijeşte pacientul.
Scheme de administrare
 Doza recomandată de imunoglobulină este de 0,4 - 0,8 g/kg/lună şi va fi individualizată şi adaptată pentru
fiecare pacient în funcţie de răspunsul farmacocinetic şi clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecţii.
A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IgIV), este
indicat ca trecerea la administrarea IgSC sau FSCIg să se iniţieze după atingerea nivelelor serice optime
de Ig.
Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima
administrare intravenoasă.
Doza săptămânală de IgSC sau FSCIg este identică cu 1/3 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă
dacă aceasta se administra la un interval de 3 săptămâni şi respectiv 1/4 din doza de Ig administrată pe cale
intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 4 săptămâni.
Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecţii a pacientului să scadă datorită
administrării mai frecvente şi a menţinerii unor nivele plasmatice mai constante.
a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru şi se va administra
săptămânal.
b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane, conţinând un flacon cu imunoglobulină umană normală
(imunoglobulină 10% sau Ig 10%) şi un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20).
Hialuronidaza umană recombinantă este o formă recombinantă solubilă a hialuronidazei umane care creşte
permeabilitatea ţesutului subcutanat prin depolimerizarea temporară a acidului hialuronic. Acidul hialuronic
este un polizaharid care intră în alcătuirea matricei intercelulare a ţesutului conjunctiv. Este depolimerizat prin
enzima hialuronidază naturală. Spre deosebire de componentele structurale stabile ale matricei interstiţiale,
acidul hialuronic are un metabolism foarte rapid, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 0,5 zile.
Hialuronidaza recombinantă umană din HyQvia acţionează local. Efectele hialuronidazei sunt reversibile şi
permeabilitatea ţesutului subcutanat este restabilită în decurs de 24 până la 48 de ore.
La fiecare infuzie, iniţial se va administra subcutanat şi în acelaşi loc hialuronidaza şi apoi imunoglobulina.
Cantitatea de hialuronidază umană recombinantă care trebuie injectată depinde de doza de imunoglobulină
care se administrează iar echivalenţele dintre acestea sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1.

Echivalenţele între hialuronidază şi imunoglobulină

Hialuronidaza umană recombinantă Imunoglobulina normală umană 10%
Volum (ml) Proteină (grame) Volum (ml)
1,25 2,5 25
2,5 5 50
5 10 100
10 20 200
15 30 300

Imunoglobulina HyQvia se poate administra la un interval de 3 săptămâni sau 4 săptămâni. Iniţierea

administrării de imunoglobulină HyQvia depinde de intervalul de timp dintre administrări pentru care se
optează şi este prezentată în Tabelele 2 şi 3.

Tabelul 2. Iniţierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 3 săptămâni

Săptămâna după ultima administrare de IgIv sau IgSC Procentul din doza finală
Săptămâna 1 25%
Săptămâna 2 50%
Săptămâna 3 Nu se administrează
Săptămâna 4 100%

Tabelul 3. Iniţierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 4 săptămâni

Săptămâna după ultima administrare de IgIv sau IgSC Procentul din doza finală
Săptămâna 1 25%
Săptămâna 2 50%
Săptămâna 3 Nu se administrează
Săptămâna 4 75%
Săptămâna 5 Nu se administrează
Săptămâna 6 Nu se administrează
Săptămâna 7 100%

După perioada de iniţiere se continuă administrarea de HyQvia la un interval de 3 şi respectiv 4 săptămâni în

funcţie de regimul ales.
B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat şi optează pentru administrarea subcutanată a
imunoglobulinei, aceasta se va face astfel:
a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
- se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4 - 5 zile consecutiv
- după atingerea stării de echilibru a concentraţiilor de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale
repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4 - 0,8 g/kg (de regulă 80
până la 100 mg/kg corp)
- ajustarea dozelor şi a intervalului dintre administrări se face în funcţie de nivelul concentraţiei minime
plasmatice şi de frecvenţa infecţiilor.
b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 şi 3)
C. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare subcutanată şi optează pentru
alt tip de imunoglobulină de administrare subcutanată, administrarea acesteia se va face astfel:
a) Trecerea de la o IgSC simplă la o altă IgSC simplă (Gammanorm, CutaQuig)
Se administrează aceeaşi doză săptămânală dar se iniţiază cu o viteză de administrare mai mică, cu creşterea
progresivă a acesteia.
b) Trecerea de la o IgSC simplă la imunoglobulină subcutanată facilitată (HyQvia)
Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 şi 3)
În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare şi creşterii
în greutate a gravidei.
Mod de administrare
• Calea subcutanată
a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
- Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare
- doza poate fi administrată în mai multe locuri concomitent, volumul maxim per site fiind de maxim 25 ml
înainte de a 10-a infuzie. După a 10-a infuzie, volumul/site poate fi crescut gradual până la maxim 35 ml/site în
funcţie de toleranţa pacientului.
- viteza iniţială de perfuzare este de 10 ml (copil) -15 ml (adult)/oră/site
- viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 - 2 ml/oră/site, la interval de trei până la patru
săptămâni în funcţie de toleranţa pacientului. Viteza maximă de administrare, dacă este tolerată, este de 100
ml/oră pentru toate site-urile la un loc.
- viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu stricteţe.
- când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri
- dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă şi de grosimea ţesutului adipos, variind de la un diametru de
24 - 27 şi o lungime de 4 - 6 mm pentru sugari, la un diametru de 23 - 25 şi o lungime de 9 - 15 mm în cazul
adulţilor.
b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
Iniţial se injectează hialuronidaza direct prin împingere cu ajutorul unei seringi sau cu pompa de perfuzie, pe
acelaşi cateter pe care se va administra şi imunoglobulina, la nivelul fiecărui site.
Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina prin
perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare.
Viteza de administrare depinde de volumul de imunoglobulină care trebuie administrată, de numărul de
locuri (site-uri) de administrare şi de greutatea pacientului (Tabelele 4, 5, 6 şi 7). Volumul maxim final care se
poate administra într-un singur loc (site) este de 300 ml.

Tabelul 4. Un singur loc (site) de administrare şi greutate sub 40 kg

 Primele 2 infuzii Următoarele infuzii
Interval în minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 5 10
10 10 20
10 20 40
10 40 80
Restul infuziei 80 160

Tabelul 5. Un singur loc (site) de administrare şi greutate peste 40 kg

Primele 2 infuzii Următoarele infuzii

Interval în minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 10 10
10 30 30
10 60 120
10 120 240
Restul infuziei 240 300

Tabelul 6. Două locuri (site-uri) de administrare şi greutate sub 40 kg

Primele 2 infuzii Următoarele infuzii

Interval în minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 10 20
10 20 40
10 40 80
10 80 160
Restul infuziei 160 320

Tabelul 7. Două locuri (site-uri) de administrare şi greutate peste 40 kg

Primele 2 infuzii Următoarele infuzii

Interval în minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 20 20
10 60 60
10 120 240
10 240 480
Restul infuziei 300 600

• Calea intramusculară
- Se utilizează în cazuri excepţionale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată şi numai pentru
imunoglobulinele care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, CutaQuig);
- Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice
dorite de Ig
- Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat.
Monitorizarea în cursul administrării (IgSC şi FSCIg)
Se vor măsura şi nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvenţa respiratorie şi tensiunea arterială
cel puţin:
- înainte de administrare
- la încheierea administrării
- se va observa pacientul cel puţin pentru 20 de minute după terminare.
Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacţie adversă, monitorizarea parametrilor
menţionaţi se va face mai frecvent.
Locul de administrare
 Pentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc de
administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanţă de cel puţin 5 cm de ombilic. De asemenea se
poate administra la nivelul coapselor sau braţelor. (Figura 1)
Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiaşi loc de administrare poate să ducă la
reducerea gradului de tumefacţie şi de roşeaţă care pot să apară după administrarea de IgSC.
În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de
infuzie fiind coapsele.

Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată simplă (Gammanorm,

CutaQuig)

Pentru IgSC de administrare subcutanată facilitată (HyQvia), locurile de infuzie sunt reprezentate de
părţile laterale superioare şi mediane ale abdomenului şi zona mijlocie anterioară a coapselor (Figura 2)

Figura 2. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată (HyQvia)

Tabelul 8. Atenţionări speciale

Produs Conţinutul în sodiu

Gammanorm 60 mg/24 ml
CutaQuig 33 mg/48 ml sau 13,8 mg/20 ml
HyQvia Hialuronidaza 4,03 mg/ml
Imunoglobulina 0

Tabelul 9. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată

Reacţie la locul de - Evaluaţi alergia la leucoplast - utilizaţi leucoplast hipoalergenic

injectare (paloare, roşeaţă, prurit, - Evaluaţi diametrul acului - alegeţi un ac corespunzător volumului de infuzat
disconfort, tumefacţie) - Evaluaţi lungimea acului - dacă este prea scurt infuzia se realizează
intradermic
- Evaluaţi locul de infuzie - poate fi prea apropiat de stratul muscular
- Reduceţi viteza de infuzie sau volumul per site
- Evitaţi injectarea Ig în stratul intradermic - verificaţi dacă vârful acului este
uscat înainte de introducere
- Schimbaţi locul de infuzie
- Luaţi în considerare aplicarea locală a unei creme anestezice
Scurgere la locul de injectare - Evaluaţi acul - asiguraţi-vă că este inserat corect şi bine fixat
- Evaluaţi locul de inserţie - dacă este într-o arie supusă mişcărilor, schimbaţi
locul
- Evaluaţi lungimea acului - dacă este prea scurt, schimbaţi lungimea acului
- Evaluaţi volumul de infuzie - reduceţi volumul per site
- Evaluaţi viteza de infuzie - reducerea acesteia poate fi utilă
Disconfort extrem datorat - Evaluaţi lungimea acului - asiguraţi-vă că nu este prea lung şi iritant al
acului peretelui abdominal

Timp de infuzie prea lung
Refluarea sângelui
- Asiguraţi-vă că acul a fost inserat "uscat", astfel încât să nu ajungă Ig în
stratul intradermic
- Consideraţi aplicarea locală a gheţii sau a unei creme anestezice
- Asiguraţi-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei
- Stabiliţi volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri
- Verificaţi echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcţională, bateria
acestea să nu fie descărcată
- Scoateţi acul şi inseraţi un ac nou într-un alt loc

CONTRAINDICAŢII:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Nu se administrează intravenos.
- Nu se administrează intramuscular (pentru imunoglobulinele de administrare subcutanată simplă) în caz de
trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
- Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariţia şocului.
- Imunoglobulina umană normală nu asigură protecţie împotriva hepatitei A.
- Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
• Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu
atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei, pentru o perioadă
între 6 săptămâni şi 3 luni.
• După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu
vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
• În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un an; ca
urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
- Interferenţa cu testele serologice.
• După administrarea de imunoglobulină umană normală, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a
diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex:
determinarea numărului de reticulocite, concentraţiei de haptoglobină şi testului Coombs).
Copii şi adolescenţi
Nu există atenţionări sau precauţii specifice sau suplimentare pentru copii şi adolescenţi.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice
controlate; Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei
sarcinii, fătului sau nou-născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt secretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva
microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.
Fertilitatea
Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra
fertilităţii.
REACŢII ADVERSE:
Reacţiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare.
Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent:
- în cazul pacienţilor cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,
- când medicamentul conţinând imunoglobulina umană normală este schimbat sau
- când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni.
În cazul apariţiei de reacţii adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un
tratament corespunzător.
Prevenirea potenţialelor complicaţii:
- injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienţii nu prezintă sensibilitate
la imunoglobulina umană normală
- monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru orice simptom care apare în timpul administrării:
 • pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat
medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima
administrare, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare
• toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.
Reacţiile de hipersensibilitate:
- Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi
anti-IgA, fiind necesar ca aceşti pacienţi să fie trataţi cu precauţie.
- În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie
anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală;
suspicionarea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic (erupţii, prurit, urticarie generalizată, constricţie
toracică, wheezing şi hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de şoc, va fi
aplicat tratamentul medical standard.
- În funcţie de severitatea reacţiilor asociate şi practica medicală, administrarea unei premedicaţii poate
preveni apariţia acestui tip de reacţii.
Orice suspiciune de reacţii alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană
recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei şi, dacă este necesar, administrarea tratamentului
medical standard.
Tromboembolism.
- Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale şi venoase (infarct miocardic, accidente vasculare
cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.
- La pacienţii cu factori cunoscuţi de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune
arterială, diabet zaharat şi antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice
ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea
sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauţie.
- Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee,
dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică şi dureri toracice şi trebuie sfătuiţi să ia
imediat legătura cu medicul, în cazul apariţiei acestor simptome.
- Pacienţii trebuie hidrataţi suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.
În cazul apariţiei efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în
Tabelul 10.

Tabelul 10. Managementul efectelor adverse la domiciliu

Reacţie Acţiune 1 Acţiune 2

Uşoară (frecvent cutanată)
Tumefacţie largă şi roşeaţă la locul de
inserţie
Moderată
Cefalee, căldură, greaţă, frison, prurit,
durere musculară, anxietate, ameţeli,
iritabilitate
Severă
Durere toracică, dificultate în respiraţie,
wheezing, prurit sever sau dacă oricare
dintre simptomele uşoare sau moderate
menţionate anterior se agravează
Aplică gheaţă la locul afectat
Ia Paracetamol sau un antialergic
dacă aşa ai fost instruit
Tumefacţia trebuie să se rezolve în
24 - 48 h
Opreşte infuzia pentru 30 de Ia Paracetamol sau un antialergic
minute dacă aşa ai fost instruit.
Reîncepe administrarea după
dispariţia efectelor adverse.
Opreşte infuzia Sună medicul tău sau asistenta ta cât
Sună la 112 pentru a primi mai repede
ajutor urgent
Întinde-te sau aşază-te
confortabil

PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din unităţile sanitare care derulează
PROGRAMUL NAŢIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE, pentru sindroamele de
imunodeficienţă primară.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 117, cod (L001C): DCI ACIDUM CLODRONICUM

I. INDICAŢII TERAPEUTICE:
 Administrare orală:
• Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,
• Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne
Administrare în perfuzie i.v.:
• Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,
II. DOZE şi MOD DE ADMINISTRARE:
Pentru administrare orală:
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic/zi în priză unică.
Dacă este necesar doza se poate creşte, ceea ce depăşeşte 1600 mg fiind recomandat a se administra separat
(ca o a doua doză).
Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii
cu insuficienţă renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:

Gradul de insuficienţă Clearance-ul Doze

renală creatininei ml/min
Uşoară 50 - 80 ml/min 1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor)
Moderată 30 - 50 ml/min 1200 mg/zi
Severă < 30 ml/min 800 mg/zi

Pentru administrare în perfuzie i.v.:

• 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluţie perfuzabilă de glucoză
5%), perfuzie i.v. cel puţin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu
mai mult de 7 zile).
• la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:

Gradul insuficienţei renale Clearance-ul Micşorarea dozei, cu (%)

creatininei (ml/min)
Uşoară 50 - 80 25
Moderată 12 - 50 25 - 50
Severă < 12 50

III. CONTRAINDICAŢII:
• Hipersensibilitatea cunoscută la bifosfonaţi
• Hipocalcemia
• Pacienţi trataţi cu bifosfonaţi la care s-a raportat osteonecroza
IV. PRESCRIPTORI: iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau
hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz
sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 118, cod (L001G): DCI MITOXANTRONUM

Indicaţiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă:

• forma secundar progresivă a SM
• în cazul eşecului tratamentului imunomodulator
MITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat şi înregistrat
oficial de către FDA în S.U.A. (şi de către alte autorităţi naţionale, inclusiv de către ANM din România) ca
modificator al evoluţiei SM
Efectele dovedite ale produsului:
• scade frecvenţa puseelor şi/sau invaliditatea clinică
• ameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă şi
SM progresiv-recurentă, dar cu riscul reacţiilor adverse importante
- hematologice
- cardiotoxicitate severă
(În general însă, dacă indicaţia terapeutică şi evaluarea clinică şi biologică sunt riguros realizate,
MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)
Doza:
 • 12 mg/m2 suprafaţă corporală i.v. o dată la 3 luni
• o doză maximă cumulativă de 140 mg/m2 suprafaţă corporală
• în total 8 - 12 doze în 2 - 3 ani
(sub monitorizarea atentă a funcţiei cardiace, HLG şi funcţiei hepatice)
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în
sensul modificării favorabile a evoluţiei SM. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care
medicul curant îşi asumă responsabilitatea indicaţiei şi a supravegherii siguranţei şi eficacităţii tratamentului.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 119, cod (L002C): DCI ACIDUM IBANDRONICUM

I. Indicaţii:
• ACIDUM IBANDRONICUM COMPR. FILM. 50 mg.
- Prevenţia afectării osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii
chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.
• ACIDUM IBANDRONICUM conc. pt. sol. perf. 6 mg/6 ml.
- Prevenţia afectării osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii
chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.
- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumoră cu sau fără metastaze osoase.
II. Doze şi mod de administrare:
• 6 mg în perfuzie de 250/500 ml (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 min.
• 50 mg p.o. zilnic.
Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale
de 4 săptămâni.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) se reduce doza la 2 mg/h în
volum de 500 ml.
III. Contraindicaţii:
- Hipocalcemia;
- la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).
IV. PRESCRIPTORI
Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii
medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 120, cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM

I. Indicaţia terapeutică
Fulvestrantum este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau
metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:
- fără tratament anterior cu terapie endocrină (linia 1), sau
- în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub
tratament antiestrogenic (linia a 2-a sau ulterioară).
II. Criterii de includere în tratament
• vârstă > 18 ani
• pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm al glandei mamare, confirmat histologic sau citologic
• stadiul III sau IV, sau boala avansată loco-regional, metastazată sau recidivată
• examen IHC - receptori pentru estrogeni prezenţi (ER+)
• status post-menopauzal
• boala avansată loco-regional sau metastazată, fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau
• dovada progresiei bolii, în oricare dintre situaţiile următoare:
- în timpul sau după hormonoterapia adjuvantă, la momentul diagnosticului recidivei loco-regionale sau a
determinărilor secundare la distanţă SAU
- în timpul sau după hormonoterapia cu intenţie paliativă pentru boala avansată loco-regional sau
metastazată.
III. Criterii de excludere
• pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• pe perioada sarcinii şi alăptării;
 • insuficienţă hepatică severă.
IV. Doză şi mod de administrare
Denumire comercială şi formă de prezentare
FULVESTRANTUM (Faslodex) - seringi preumplute ce conţin 250 mg Fulvestrantum în 5 ml soluţie;
Excipienţi: etanol (96%), alcool benzilic, benzoat de benzil şi ulei de ricin.
Doza recomandată la femei adulte (inclusiv vârstnice):
Doza recomandată de Fulvestrantum este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de
500 mg, administrată la două săptămâni după doza iniţială. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât să existe
beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de către pacient (efecte secundare, toxice, semnificative).
Mod de administrare (tehnica):
Fulvestrantum trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1 -
2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafaţă gluteală). Trebuie acordată atenţie în cazul administrării
Fulvestrantum în regiunea dorso-gluteală datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic.
Durata tratamentului
Tratamentul cu fulvestrant trebuie să continue atâta timp cât pacientul prezintă beneficiu clinic sau până când
tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabilă).
Atenţionări speciale:
• Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
• Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/min).
• Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice,
trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită administrării intramusculare.
• Trebuie acordată atenţie în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită vecinătăţii traiectului
nervului sciatic - risc pentru sciatica, nevralgie, durere neuropată asociată cu locul de administrare.
• Riscul de apariţie a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare atunci când
Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE.
• Risc potenţial pentru apariţia osteoporozei
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen clinic complet
• Hemoleucograma, glicemie, creatinina, uree, GOT, GPT, gamma GT, bilirubina totală, sodiu, potasiu,
calciu, fosfataza alcalină, LDH, albumina serică - periodic
• Examene imagistice - radiografie pulmonară, ecografie abdominală, ex CT/RMN, elastografie glande
mamare şi regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasă - periodic
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Fulvestrantum:
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic şi cât va tolera tratamentul.
• Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice:
- Apariţia leziunilor noi
- Progresia bolii la nivelul leziunilor ţintă pre-existente
• Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii - deteriorare simptomatică)
• Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10%; foarte frecvente): greaţa, creşterea valorii AST, ALT, ALP
astenie, bufeuri, reacţii la locul injectării, reacţii de hipersensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii, artralgii şi
dureri musculoscheletale
- Reacţii adverse frecvente (între 1% şi < 10% incidenţă): infecţii ale tractului urinar, anorexie, cefalee,
thromboembolism venos (VTE), vărsături, diaree, creşteri ale bilirubinei, durere de spate, reducerea numărului
plachetelor sanguine, hemoragii vaginale, neuropatie periferică, sciatică
- Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţii anafilactice insuficienţă hepatică,
hepatita, creşterea nivelului gama-GT, hemoragie la locul injectării hematom la locul injectării nevralgie
• Decizia medicului
• Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121, cod (L004C): DCI BEVACIZUMABUM

A. Cancer colorectal
I. Indicaţii
 - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu
chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere)
II. Criterii de includere
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu
chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere)
- vârsta > 18 ani
- funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de
VEGF
- ECOG PS 0 - 2
III. Criterii de excludere
- intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente în ultima lună - ulcer gastric/duodenal hemoragic
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie
a) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în
combinaţie cu chimioterapia;
b) Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni,
în combinaţie cu chimioterapia.
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă
- prima progresie a bolii când bevacizumab s-a iniţiat în linia a doua
- a doua progresie a bolii când bevacizumab s-a iniţiat în linia întâi
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă
coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa
- hemoragii importante/recurente (grad 3/4)
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4).
b) temporară
- cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră
- evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAE

NOTĂ: tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a bolii, sau toxicitate
inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă.

VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

B. Cancer mamar
 I. Indicaţii:
- în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar
(confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic)
- în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar
(confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opţiuni
chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.
II. Criterii de includere:
- în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar
(confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic)
- în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar
(confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opţiuni
chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.
- status HER2 negativ (IHC 0/+1 sau FISH/CISH/SISH negativ)
- vârsta > 18 ani
- funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de
VEGF
- ECOG PS 0 - 2
III. Criterii de excludere:
- scheme terapeutice conţinând taxani şi/sau antracicline, administrate ca tratament adjuvant, în ultimele 12
luni
- intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente în ultima lună
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie:
- 10 mg/kg, la 2 săptămâni
- 15 mg/kg, la 3 săptămâni
V. Monitorizare:
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă
- progresia bolii
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă
coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa
- hemoragii importante/recurente
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
b) temporară
- cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră
 VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală

C. Cancer bronho-pulmonar
I. Indicaţii
- tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în
cancerul bronho-pulmonar non-microcelular nonscuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.
- tratamentul de menţinere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în
cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.
II. Criterii de includere:
- tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în
cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent
- tratamentul de menţinere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în
cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent
- vârsta > 18 ani
- funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de
VEGF
- ECOG PS 0 - 2
III. Criterii de excludere:
- intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente în ultima lună
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie
- 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâni
V. Monitorizare:
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă
- progresia bolii
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă
coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa
- hemoragii importante/recurente
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
b) temporară
- cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală

D. Cancer renal
 I. Indicaţii
- cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical
nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca
tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b
II. Criterii de includere
- cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical
nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca
tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b
- vârsta > 18 ani
- funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de
VEGF
- ECOG PS 0 - 2
III. Criterii de excludere:
- intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente în ultima lună
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie
- 10 mg/kg, o dată la 2 săptămâni

NOTĂ: Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de interferon a fost
întreruptă.

V. Monitorizare:
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă
- progresia bolii
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
b) temporară
- intervenţie chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală

E. Neoplasm ovarian epitelial

I. Indicaţii
 - Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal
primar în stadii avansate
II. Criterii de includere
a. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin şi paclitaxel ca tratament de primă linie în neoplasmul ovarian
epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii
avansate
b. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin şi gemcitabină sau în asociere cu carboplatin şi paclitaxel,
la prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal
primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu
bevacizumab sau alţi inhibitori ai factorului de creştere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie ţintă asupra
receptorului FCEV.
c. Bevacizumab, în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală în neoplasmul ovarian
epitelial, neoplasmul trompelor uterine sau neoplasmul peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia
cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice şi care nu au fost
tratate anterior cu bevacizumab sau cu alţi inhibitori ai FCEV sau cu terapie ţintă asupra receptorului FCEV.
Aceste indicaţii se codifică la prescriere, indiferent de indicaţie, prin codul 130 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
a. Pacienţi cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)
b. Status de performanţă ECOG 0 - 2
c. Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii
avansate, conform definiţiilor expuse mai sus
d. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea
tratamentului chimioterapic antineoplazic şi a bevacizumab.
III. Criterii de excludere:
a. Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderline
b. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile
c. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior iniţierii tratamentului cu
Bevacizumab
d. Sarcină/alăptare
e. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
f. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea
medicului curant)
g. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
h. Fistule, perforaţii, ulcere nevindecate preexistente (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea
medicului curant)
i. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului
curant)
j. Alte afecţiuni concomitente, care în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab
IV. Posologie
a. Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin şi paclitaxel, până la
6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii/pentru o perioadă
de maximum 15 luni/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de
Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.
b. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat
în asociere cu carboplatină şi gemcitabină, până la 6 - 10 cicluri, sau în asociere cu carboplatin şi paclitaxel,
până la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia
bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este
de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.
c. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat
în asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la
3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni).
În asociere cu paclitaxel sau doxorubicina lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10
mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat în asociere cu topotecan
(administrat în zilele 1 - 5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15
mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia
bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).
 V. Monitorizare:
a. progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creşterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare
clinică (simptomatică).
b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a proteinuriei
c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse
recuperabile
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă
- progresia bolii sau încheierea duratei de tratament prevăzută de protocol pentru indicaţia de prima linie
(vezi mai sus - punctul IV, subpunctul a)
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
b) temporară
- intervenţie chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală

F. Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat

I. Indicaţii
- Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat
II. Criterii de includere
a. Bevacizumab administrat în asociere cu paclitaxel şi cisplatină este indicat pentru tratamentul pacientelor
adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat.
b. Paciente cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)
c. Status de performanţă ECOG 0 - 2
d. Diagnostic de neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat
e. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea
tratamentului chimioterapic antineoplazic şi a bevacizumab.
III. Criterii de excludere:
a. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile
b. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior iniţierii tratamentului cu
Bevacizumab
c. Sarcină/alăptare
d. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
e. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea
medicului curant)
f. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
g. Fistule, perforaţii, ulcere nevindecate preexistente (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea
medicului curant)
h. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului
curant)
i. Alte afecţiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab
IV. Posologie
a. Bevacizumab este administrat în asociere cu paclitaxel şi cisplatină:
b. Doza recomandată de bevacizumab este de 15 mg/kgc, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub
formă de perfuzie intravenoasă.
 c. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare
dintre acestea apare mai întâi).
V. Monitorizare
a. monitorizarea clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a proteinuriei
c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse
recuperabile
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă
- perforaţie gastro-intestinală
- fistulă traheoesofagiană sau orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4).
b) temporară
- intervenţie chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 122, cod (L005C): DCI ACIDUM PAMIDRONICUM

A. ONCOLOGIE
I. Indicaţii:
- Metastaze osoase consecutive cancerului de sân.
- Tratament de întreţinere în hipercalcemia din cancerele refractare la terapia antineoplazică.
- Mielomul multiplu.
II. Doze şi mod de administrare:
- 60 - 90 mg. în perfuzie de 250/500 ml (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 2 - 4 ore.
- Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la
intervale de 4 săptămâni.
- Nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
III. Contraindicaţii:
- Hipocalcemia;
- la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).
IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie.

B. OSTEOGENEZA IMPERFECTĂ
I. Definiţia afecţiunii
- Osteogeneza imperfectă este o boală genetică care apare în statisticele mondiale cu o incidenţă de 2 cazuri
la 20,000 de noi născuţi vii.
- În România nu există o statistică privind incidenţa acestei boli, dar din datele existente în Clinicile de
Ortopedie numărul cazurilor noi pe an este în jur de 50. Poate corelaţia cu statisticile Clinicilor de Pediatrie să
reflecte date mai apropiate de realitate.
II. Stadializarea afecţiunii
În literatură sunt descrise VIII tipuri de osteogeneză imperfectă, de diferite gravităţi, de la forme inaparente
clinic la forme letale în mica copilărie. Aceste diferite tipuri au în comun o alterare a calităţii sau/şi cantităţii de
colagent de tip I, cu scăderea importantă a mineralizării osoase şi predispoziţie la fracturi multiple.
III. Tratamentul este complex şi de preferinţă multidisciplinar (pediatru, ortoped, recuperator) şi îşi
propune:
- să crească rezistenţa mecanică o oaselor,
 - să prevină apariţia fracturilor,
- să vindece fracturile existente şi să corijeze diformităţile osoase,
- să menţină mobilitatea.
Mijloacele terapeutice sunt:
- fizioterapia, care îşi propune să întărească musculatura şi să îmbunătăţească mobilitatea, prin mijloace
blânde, micşorând riscul de fractură;
- ortezarea, cu atele, cârje, etc ca şi modificarea mediului în care locuieşte pacientul, pentru a-i asigura o cât
mai mare autonomie;
- bisphosphonaţi, care prin împiedicarea rezorbţiei osoase măresc masa osoasă şi reduc incidenţa fracturilor;
- chirurgia, care tratează fracturile şi corectează diformităţile
IV. Tratamentul cu Bisphosphonaţi
- Cel mai utilizat este Acidum Pamidronicum, în administrare ciclică
Criterii de includere:
- dureri osoase necesitând administrarea regulată de antalgice,
- fracturi recurente şi/sau tasări vertebrale
- diformităţi osoase severe,
- reducerea mobilităţii, utilizarea scaunului rulant,
- hipercalciurie semnificativă
Criterii de excludere:
- insuficienţă renală,
- sarcină
- deficienţă de vit. D - tratamentul poate fi utilizat numai după corectarea deficienţei de vit. D.
Dozaj:
- copii sub 2 ani, 0,5 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani,
- copii peste 2 ani, 1 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani,
- adulţi, 60 mg, 1 dată la 2 săptămâni, timp de 6 săptămâni, doză totală 180 mg, se repetă după 6 luni.
Monitorizarea se face pe bază:
- DEXA coloană şi şold, efectuată la începutul tratamentului şi apoi anual,
- radiografie AP şi Profil de coloană, efectuată la începutul tratamentului şi apoi la 6 luni,
- evoluţie clinică - dacă remiterea simptomatologiei nu se menţine pe toată durata dintre ciclurile de
administrare, se poate relua mai repede administrarea, la copii doză ne depăşind 12 mg/zi/an.
V. Prescriptori
Medicul specialist ortoped iniţiază tratamentul care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de
scrisoare medicală, în doza şi durata indicată de specialist.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123, cod (L006C): DCI ACIDUM ZOLEDRONICUM

I. Indicaţii:
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie osoasă sau
hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă.
- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori.
II. Doze şi mod de administrare:
- 4 mg în perfuzie de 250/500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 minute
- Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la
intervale de 4 săptămâni.
- Nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
III. Contraindicaţii:
- Hipocalcemia;
- la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).
IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUM

A. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE

I. Indicaţii
 • Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv.
• Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc mare de recidivă în urma rezecţiei GIST cu c-Kit (CD117)
pozitiv.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante şi/sau
metastatice
• Tratament de rechallenge la pacienţii cu GIST-uri maligne inoperabile şi/sau metastatice cu c-Kit (CD 117)
pozitiv pretrataţi cu imatinib şi sunitinib
II. Criterii de includere
• Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive
- Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică)
- Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) pretratată cu imatinib şi sunitinib
- Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare - oricare dintre
următoarele caracteristici:
o dimensiune peste 2 cm şi index mitotic crescut > 5/50HPF
o dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic
o localizare extra-gastrică, cu excepţia tumorilor < 2 cm şi cu index mitotic < 5/50 HP
o marginile chirurgicale microscopic pozitive
o ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei
• Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante şi/sau metastatice
• Vârsta > 18 ani
• Indice de performanţă ECOG 0-2
• Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă
III. Criterii de excludere:
• sarcină/alăptare
• hipersensibilitate cunoscută la medicament
• GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă
IV. Posologie:
• GIST: 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg.
• DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg).
V. Criterii de întrerupere
• Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia
• Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi
• Necomplianţa pacientului
• Decizia pacientului
• Decizia medicului prescriptor
• Deces
VI. Monitorizarea răspunsului
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii (criterii
RECIST sau Choi), la 3 - 6 luni
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către
medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

B. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE

HEMATOLOGICE

Indicaţii:
1. Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1+
2. Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1+
3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R)
4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare
FIP1L1-FCDP-Rα
Criterii de includere:
A. La pacienţii adulţi:
 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau
după eşecul tratamentului cu alfa-interferon
2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie
sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon
3. LMC Ph1+ - faza blastică
4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
5. LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie)
6. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R)
7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare
FIP1L1-FCDP-Rα
B. La pacienţii copii şi adolescenţi:
1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau
după eşecul tratamentului cu alfa-interferon
2. LMC Ph1+ - faza accelerată
3. LMC Ph1+ - faza blastică
4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
Modalităţi de prescriere:
- Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele
corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună
opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar;
- În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi se recomandă
continuarea terapiei cu acelaşi tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt
medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;
Tratament:
A. Doze:
1. Pacienţi adulţi:
- LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi
- LMC faza accelerată şi criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi
- Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi
- Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi
- sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a
FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa
reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
_____________
*) modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant

2. copii şi adolescenţi:
- LMC faza cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se
depăşi doza totală de 800 mg);
- LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg);
B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează
C. Ajustări sau modificări ale dozei:
• Toxicitate hematologică (mielosupresie):
- în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.
• Toxicitate nehematologică:
- reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare;
tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
- Toxicitate hepatică:
o când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale
(LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie
întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile
plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.
o tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă
Monitorizarea tratamentului:
 - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European
Leukemia Net) curente.
- în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se
administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi
renală
- înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de
reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB
- monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea
genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE)
şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
Întreruperea tratamentului:
- reacţii adverse inacceptabile
- intoleranţa la tratament
- eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după
caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza
scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 125, cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- indicat ca monoterapie sau în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN, la pacienţii
adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a
efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
- indicat în combinaţie cu melfalan şi prednison sau în alte combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO
şi NCCN la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în
doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.
- indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN pentru iniţierea tratamentului
pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari
asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
- Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în
utilizarea agenţilor chimioterapeutici
MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară):
- Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală în 4 - 6 administrări lunare, în
monoterapie sau în combinaţii terapeutice.
- Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
- Numărul total al administrărilor să nu depăşească 40.
MIELOM MULTIPLU (pacienţi netrataţi anterior)
- pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern
hematopoietice:
• Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală în 4 - 6 administrări lunare, în
monoterapie sau în combinaţii terapeutice.
• Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
• Numărul total al administrărilor să nu depăşească 40.
- pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice
(terapie de inducţie)
• Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament,
• Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
• Pot fi administrate până la 4 - 6 cicluri din acest tratament asociat.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow
Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internaţional Myeloma Working Group).
 Parametrii urmăriţi sunt (adaptat fiecărei situaţii în parte):
- nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare),
- serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,
- leziunile osoase prin imagistică,
- determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),
- plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară
- cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare şi/sau imunohistochimie.

Subcategorie de Criterii de răspuns

răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR imunofenotipic CR strict plus
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total
minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4
culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus
Raport normal al FLC şi
Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi
Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi < 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus
Proteina M urinară < 100 mg/24 ore
PR Reducere > a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau
până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a
diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care
reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este
nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul
iniţial al PC din MO a fost > 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor
plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente.

V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul:
- Hipersensibilităţii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi
- în cazul insuficientei hepatice severe.
VI. REACŢII ADVERSE
- Infecţii şi infestări:
• foarte frecvente: herpes zoster,
• frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.
- Tulburări hematologice şi limfatice:
• foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,
• frecvente: leucopenie, limfopenie.
- Tulburări ale sistemului nervos:
• foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee,
• frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie,
disestezie, hipoestezie, tremor.
- Tulburări gastro-intestinale:
• foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie,
• frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior,
flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
• foarte frecvente: erupţii cutanate,
 • frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele
uscată, eczemă.
VII. CO-MORBIDITĂŢI
- Pacienţii cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbidităţile fiind date de afectarea
cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală
- Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic nonhematologic de
Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate,
tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniţiat.
VIII. PRESCRIPTORI:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
- continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original şi
biosimilar)

I. Indicaţii:
1. Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+
2. Limfom folicular CD20+ stadiul III - IV
3. Leucemia limfatică cronică CD20+
4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte
predominant Hodgkin lymphoma), etc.]
II. Criterii de includere:
1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+
a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.
b. tratament de linia a 2-a şi linii subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN
2. Limfom folicular CD20+ stadiul III - IV:
a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie
b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie
c. care a recidivat ≥ 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie
3. Leucemia limfatică cronică CD20+
a. netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie
b. pacienţi adulţi care au primit anterior cel puţin un tratament - în asociere cu venetoclax
4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL etc.)
a. tratament de linia 1, a 2-a şi linii subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi
NCCN
5. Terapie de menţinere (administrat la 2 - 3 luni, timp de 2 ani):
a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţie
b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţie
Criterii de excludere:
1. Infecţii severe, active
2. Hepatita cronică VHB+ active
3. Hipersensibilitate la substanţa activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului.
4. Pacienţi sever imunocompromişi.
Metode de diagnostic:
- hemoleucograma + formula leucocitară
- examen medular
- imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduvă prin citometrie în flux
- examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată
de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria
malignităţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de
limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări
benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii.
_____________
*) De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux
sunt obligatorii.
 - probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcţia renală, funcţia
hepatică
- examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi
stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).
- testele citogenetice şi de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt
obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.
- testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu
rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatita activă trebuiesc excluşi din tratament iar
cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog.
III. Tratament:
A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie:
a. 375 mg/m2 - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau
b. 375 mg/m2 - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de
rituximab forma subcutanata în doza fixa de 1400 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu - total 8 cicluri
B. LMNH: monoterapie - 375 mg/m2/săptămâna - administrare intravenoasă X 4 săptămâni
C. LLC:
a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului
ciclu, urmat de
- 500 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
sau
b. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului
ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata în doza fixa 1600 mg în ziua 1 a
următoarelor 5 cicluri)
c. în asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare
a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) şi a primit doza zilnica recomandată de 400 mg venetoclax timp
de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28
zile), urmată în ziua 1 a ciclurilor 2 - 6 de o doza de 500 mg/m2 administrare intravenoasă rituximabul se
opreşte după ciclul 6.
Venetoclax trebuie administrat în doza de 400 mg o data/zi timp de maxim 24 luni începând din ziua 1 a
ciclului 1 de rituximab, până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
D. Tratament de menţinere:
a. 375 mg/m2 administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8
aplicaţii)
b. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2
ani (8 aplicaţii)
Monitorizarea tratamentului:
- Monitorizare hematologică
- Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome
neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei
multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei
afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor.
- Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică
- Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+
IV. Întreruperea tratamentului:
a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic
b. toxicitate inacceptabila
c. reactivare hepatita B
d. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive
e. infecţii severe, active.
V. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală,
după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM

I. Indicaţia terapeutică: Trombocitemia esenţială

II. Criterii de includere în tratament
 Diagnostic pozitiv de trombocitemie esenţială.
Decizie individualizată în funcţie de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică şi anamneză, viteză
de creştere a numărului de trombocite după diagnostic, afecţiuni concomitente şi factori de risc pentru accidente
tromboembolice.
Criterii de risc pentru tromboză şi embolism:
a. Vârsta peste 60 de ani
b. Antecedente trombohemoragice
c. Numărul plachetelor (peste 1000 X 109/L)
d. Factorii adiţionali de risc: trombofilia moştenită (deficienţe de proteine C şi S, mutaţia Leiden a FV,
deficienţă antitrombină etc.). Nivelurile foarte crescute ale FII şi FVIII, ca şi nivelurile scăzute ale FXII, trebuie
luate în considerare (dacă sunt dozate). Alţi factori de risc recunoscuţi includ sindromul antifosfolipidic,
formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii,
infecţii sistemice, afecţiuni maligne adiţionale, intervenţii chirurgicale majore.
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
- insuficienţă hepatică moderată sau severă
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din
Sud-Vest)
În caz de rezistenţă terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament.
În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână şi doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5
mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2
săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărţită
în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore.
Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg.
Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400
x 109/L) la pacienţii cu risc crescut cu indicaţie pentru agenţi tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic
adiţional. La pacienţii cu risc scăzut fără factori adiţionali trombofilici (indicaţia pentru terapia citoreductivă s-a
bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10/L pare
satisfăcător.
Tratamentul de menţinere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menţine toată viaţa.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
- Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.
- Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea
numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%).
- După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului.
- Precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect
asupra intervalului QT.
- Monitorizare hepato-renală.
- Se recomandă precauţie în utilizarea la copii şi adolescenţi.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide
- Intoleranţa/hipersensibilitate la administrarea ANG
- Reacţii adverse
- Eşec terapeutic
VIII. Prescriptori: medici hematologi şi oncologi, după caz

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 128, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B

A. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Leucemie cu celule păroase

I. CRITERII DE INCLUDERE:
- Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.
II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
- Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la
două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei.
 - La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile
hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b.
- Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de
hemoglobină) poate necesita şase luni sau mai mult.
- Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menţinută
această schemă de tratament.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii,
monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze
radiografii pulmonare.
- Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
• Reacţii adverse:
o întrerupere tratament în caz de:
- afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;
- reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);
- evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este
cazul;
- dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului
• Co-morbidităţi:
- Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
- Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire
a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI:
- Medicii Hematologi, Oncologi

B. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Leucemie mieloidă cronică

I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
- Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent
sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă.
II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
- Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat.
- S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane
UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic,
subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).
- Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se
administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4 - 5 milioane UI/mp şi zi).
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii,
monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze
radiografii pulmonare.
- Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
• Reacţii adverse:
o Întrerupere tratament în caz de:
- afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;
- reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);
- evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este
cazul;
 - dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului
• Co-morbidităţi:
- Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
- Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire
a markerilor de coagulare.
Non-responder:
• Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt după 8 - 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o
remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic.
V. PRESCRIPTORI:
- Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)

C. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Limfom folicular

I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
- Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia
asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.
- Încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puţin una dintre următoarele caracteristici:
• masă tumorală mare (> 7 cm),
• apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm),
• simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38º C, timp de peste opt zile sau transpiraţii
nocturne),
• splenomegalie depăşind zona ombilicului,
• obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie,
• afectare orbitală sau epidurală,
• efuziune seroasă sau leucemie.
II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
- Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de
trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni.
- Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii,
monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze
radiografii pulmonare.
- Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
• Reacţii adverse:
o Întrerupere tratament în caz de:
- afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;
- reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);
- evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este
cazul;
- dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului
• Co-morbidităţi:
- Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
- Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă Q
prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI:
- Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)
 D. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielom multiplu
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
- Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a
proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie, reinducţie şi/sau postautotransplant
de celule stem hematopoietice.
II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
- Mielom multiplu: Terapie de întreţinere: La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50%
a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în
monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii,
monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze
radiografii pulmonare.
- Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
• Reacţii adverse:
o întrerupere tratament în caz de:
- afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;
- reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);
- evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este
cazul;
- dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului
• Co-morbidităţi:
- Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
- Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire
a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI - Medicii Hematologi, Oncologi

E. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia

(policitemia vera (PV), trombocitemia esenţială (ET) şi mielofibroza primara (PMF))
I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
- Diagnosticul se stabileşte conform criteriilor OMS
- Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaţionale
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
- Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 şi linia a-2 a
- Trombocitemia esenţială - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 şi linia
a-2 a
- Mielofibroza primară - (IPSS - International Prognostic Scoring System) - în cazuri selecţionate (în special
în stadiul hiperproliferativ).
- Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în
sarcină.
- Intoleranţă/rezistenţă la hidroxiuree sau alte droguri
- Pacienţi tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
- PV: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3 MU/zi
- ET: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3 MU/zi
- PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creşterii la 15 MU X3/săptămână
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2b.
 - O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
• Reacţii adverse:
o Întrerupere tratament în caz de:
- afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativa de suicid,
- reacţii de hipersensibilitate acută(urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie).
o În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea
atentă funcţiilor acestor organe.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare
tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă
întreruperea tratamentului.
o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2b.
• Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodica neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
- Medici Hematologi, Oncologi

F. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Melanom Malign

I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
- Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai
prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare
primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
- Hipersensibilitate acută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (urticarie, angioedem, constricţie
bronşică, anafilaxie)
- Granulocitele < 500/mmc
- ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale
- Antecedente de afecţiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă
necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe
- Disfuncţie renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze
- Epilepsie şi/sau funcţie compromisă a sistemului nervos central (SNC)
- Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată
- Hepatită cronică la pacienţi care sunt sau au fost trataţi recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând
întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.
- Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente
- Transplant cu tratament imunosupresor
 - Afecţiune tiroidiană preexistentă, cu excepţia cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament
convenţional
- Existenţa sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideaţie suicidară sau tentativă
de suicide
- Alăptarea
IV. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI:
- Hipersensibilitate acută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (urticarie, angioedem, constricţie
bronşică, anafilaxie)
- Granulocitele < 500/mmc (întrerupere temporară a administrării medicamentului) sau Granulocitele <
250/mmc (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)
- ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului),
sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării
medicamentului)
- Intoleranţa persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b
- Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia),
- Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare)
- Prelungirea markerilor de coagulare la pacienţii cu hepatită cronică
- Afecţiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente
- Depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid
- Alăptarea
V. TRATAMENT
- Terapie de inducţie: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp
de 4 săptămâni;
- Tratament de întreţinere, 10 milioane UI/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de
48 săptămâni.
- Alternativa de tratament - regimul cu doze medii/mici (pentru pacienţii cu toleranţă dificilă a dozelor mari):
interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane UI/mp, 3 zile pe săptămână.
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Testele hematologice standard şi analizele de biochimie a sângelui (numărul total şi diferenţiat de elemente
sanguine, numărul de trombocite, electroliţi, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică şi creatinină
serică) trebuie efectuate la toţi pacienţii înainte şi apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon
alfa 2b
Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducţie a
terapiei şi lunar în timpul fazei de întreţinere a terapiei
Electrocardiograma trebuie efectuată înainte şi în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienţii cu
tulburări cardiace preexistente şi/sau care sunt în stadii avansate de cancer Înainte de iniţierea tratamentului, la
toţi pacienţii trebuie efectuat un examen oftalmologie
Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii,
monitorizarea nivelului lipidelor.
La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze
radiografii pulmonare.
Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.
VII. RELUAREA TRATAMENT
- După remiterea reacţiei adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară.
IX. PRESCRIPTORI
- Medici specialişti oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau în
baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.

G. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Tumoră carcinoidă

I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
Tumoră carcinoidă
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu sindrom carcinoid
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
- Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o
dată la două zile). Pentru pacienţii cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat
cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata
tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului
lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze
radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
• Reacţii adverse
- Întrerupere tratament în caz de afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă,
tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);
evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului
• Co-morbidităţi
- Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
- Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu
IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare
o Non-responder NA
o Non-compliant NA
Reluare tratament (condiţii) - NA
VI. PRESCRIPTORI
- Medici specialişti oncologie medicală

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 129, cod (L01AA09): DCI BENDAMUSTINUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- Leucemie limfatică cronică (LLC)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
- Tratamentul de primă linie la pacienţii cu leucemie limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la care nu este
indicată chimioterapia care conţine fludarabină.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Alăptarea
- Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)
- Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor
leucocitelor şi/sau trombocitelor la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl)
- Intervenţii chirurgicale majore cu mai puţin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului
- Infecţii, în special cele care implică leucopenie
- Vaccinare împotriva febrei galbene
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu bendamustin trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice.
Doze
Administrare în monoterapie - 100 mg/m2 suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, la intervale de 4 săptămâni
Mod de administrare
- perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute
- reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare se face conform instrucţiunilor din RCP
(rezumatul caracteristicilor produsului)
Ajustarea dozelor
• Toxicitate hematologică
- Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la
< 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl; tratamentul poate fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut la
> 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori > 100000/μl.
 - Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14 - 20 zile, cu
regenerare după 3 - 5 săptămâni.
- În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei.
• Toxicitate non-hematologică
- Reducerea dozei trebuie făcută în funcţie de cel mai accentuat grad CTC (common terminology criteria for
adverse events) din ciclul precedent.
- În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%.
- În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.
- insuficienţa hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie < 1,2 mg/dl); la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl), se
recomandă reducerea dozei cu 30%.
- insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 10
ml/minut
- Pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
- În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie
administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
V. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE:
• Mielosupresie.
- În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor,
trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor, cel puţin săptămânal.
- Înaintea începerii următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: leucocite >
4000/μl şi/sau trombocite > 100000/μl.
• Infecţii.
- Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie apărute în urma tratamentului cu bendamustin sunt mai
predispuşi la infecţii, unele grave şi chiar letale [Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ)
şi citomegalovirusul (CMV)]
- Pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a tratamentului pentru semne şi simptome respiratorii şi
sfătuiţi să raporteze cu promptitudine apariţia semnelor de infecţie (febră sau simptome respiratorii, etc.).
• Reactivarea hepatitei B.
- Reactivarea hepatitei B la pacienţii purtători cronici ai acestui virus au condus uneori la insuficienţă
hepatică acută sau au avut un efect letal.
- Pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia cu VHB înainte de iniţierea tratamentului;
- Pacienţii cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) şi
pacienţii care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecţiei cu VHB în timpul tratamentului trebuie
consultaţi de specialişti în boli hepatice şi în tratamentul hepatitei B.
- Monitorizarea atentă pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe toată durata
tratamentului şi timp de mai multe luni după terminarea acestuia.
• Reacţii cutanate.
- Pot apărea erupţii cutanate tranzitorii, reacţii toxice cutanate şi exantem bulos [sindrom Stevens - Johnson
(SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE)], unele dintre acestea fiind letale.
- Unele cazuri au apărut în cazul asocierii bendamustinei cu alte medicamente antineoplazice.
- Reacţiile cutanate pot fi progresive şi pot creşte ca severitate pe măsură ce tratamentul este continuat.
- Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustină trebuie oprit sau întrerupt.
- În cazul reacţiilor cutanate severe, unde se suspectează o legătură cu clorhidratul de bendamustină,
tratamentul trebuie întrerupt.
• Pacienţi cu tulburări cardiace.
- În timpul tratamentului trebuie atent monitorizată concentraţia potasiului seric; când valoarea K+ < 3,5
mEq/l trebuie administrat supliment de potasiu şi trebuie efectuată ECG.
• Sindromul de liză tumorală (SLT).
- Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de bendamustină şi, fără
intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces.
- Măsurile preventive (înaintea administrării terapiei): hidratare, monitorizare atentă a valorilor sanguine (în
special a concentraţiilor de potasiu şi acid uric), utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol şi
rasburicaza).
- Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate în contextul
administrării concomitente de bendamustină şi alopurinol.
 • Anafilaxie.
- În general, simptomele sunt uşoare (febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii); rareori pot apărea
reacţii anafilactice şi anafilactoide severe.
- Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de
tratament.
- La pacienţii care au prezentat anterior reacţii adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate
în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice
şi corticosteroizi.
- Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave se recomandă a nu fi retrataţi.
• Contracepţie.
- Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
- Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului.
- Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia
trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din
cauza potenţialului de apariţie a infertilităţii ireversibile.
• Interacţiuni medicamentoase
- Administrarea în asociere cu medicamente mielosupresoare poate potenţa efectul asupra măduvei osoase al
bendamustinei şi/sau al medicamentelor administrate concomitent.
- Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de
performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
- Asocierea bendamustinei cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de
limfoproliferare.
- Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu
virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care
prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
- Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) existând un potenţial de
interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.
• Sarcina.
- Bendamustina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar; în
această situaţie sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la
riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie.
- Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
• Fertilitatea.
- Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului cu bendamustină.
- Bărbaţii care urmează tratament cu bendamustină trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea acestuia; din cauza posibilităţii apariţiei infertilităţii
ireversibile, înainte de iniţierea tratamentului trebuie oferite sfaturi privind conservarea spermei.
• Alăptarea.
- Tratamentul cu bendamustină este contraindicat în timpul alăptării.
- Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
VI. REACŢII ADVERSE
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt:
- reacţii adverse hematologice (leucopenie, trombopenie),
- reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice),
- simptome constituţionale (febră),
- simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Înaintea începerii tratamentului:
- examen clinic
- hemoleucograma cu formula leucocitară
- probe hepatice (transaminaze, bilirubină)
- antigene hepatice
- probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)
- potasiu seric
- ex. imagistice
 - ECG
Pe parcursul tratamentului:
• examen clinic:
• semne şi simptome de toxicitate hematologică sau nonhematologică:
- febră
- sindrom hemoragic
- semne şi simptome respiratorii
- erupţii cutanate,
- greţuri, vărsături
- icter, etc
• hemoleucograma cu formula leucocitară
• probe hepatice (transaminaze, bilirubină)
• antigene hepatice - periodic la indicaţia medicului
• probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)
• potasiu seric
• ex. imagistice - la indicaţia medicului
• ECG - la indicaţia medicului
VIII. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficienţa tratamentului cu bendamustină se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International
Workshops on CLL):
- criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi
trombopeniei - şi
- clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.
IX. PRESCRIPTORI
Tratamentul se iniţiază de către medici din specialitatea hematologie şi se continuă de către medici din
specialitatea hematologie şi oncologie medicală (după caz).

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 130, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- leucemia limfoblastică acută (LLA)
II. INDICAŢIE
- Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA)
- la copii şi adolescenţii cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial
- care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament,
- după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi
- pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Copii şi adolescenţi:
- Doza recomandată este de 52 mg/mp de suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu
durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.
- Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului
precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ 75 x 109/l) şi revenirea la
normal a funcţiei organelor.
- Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienţii care prezintă toxicitate semnificativă
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Următorii parametri trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape la pacienţii care urmează tratament cu
clofarabină:
- Hemoleucograma completă şi numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai
frecvent la pacienţii care dezvoltă episoade de citopenie.
- Funcţia renală şi hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ şi după tratament.
• Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creştere marcată a valorii
creatininei sau bilirubinei.
- Statusul funcţiei respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor şi greutatea corporală, pe întreaga
durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum şi imediat după încheierea ei.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE:
 - la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile
şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
- Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienţi
- Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.
- Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul şi după tratamentul cu clofarabină
- La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în
decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viaţa în pericol)
V. PRESCRIPTORI: medicii din specialităţile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie
medicală, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 131, cod (L01BB07): DCI NELARABINUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T)
- limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
- Pacienţi cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) şi
- limfom limfoblastic cu celule T (LL-T),
- care nu au răspuns sau au suferit o recădere
- în urma tratamentului cu cel puţin două linii de chimioterapie.
III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) - Doze
- Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă şi trebuie administrată numai sub supravegherea unui
medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor citotoxice.
- Doza recomandată de nelarabină pentru adulţi este de 1500 mg/mp administrată intravenos în decurs de
peste două ore în zilele 1, 3 şi 5, repetându-se la intervale de 21 de zile.
- Doza recomandată de nelarabină pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 21 de ani) este de 650
mg/mp administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de
21 de zile.
- Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienţii cu vârsta sub 4 ani.
Mod de administrare:
- Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată
într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din
sticlă şi administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienţii adulţi şi cu durata de
o oră la copii şi adolescenţi.
Ajustarea dozelor:
- Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2
sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului
Naţional de Cancer (CTUEA INC).
- Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicităţi, inclusiv toxicitatea hematologică.
- Numărul de pacienţi cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient
pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit faţă de pacienţii mai tineri.
- Nelarabina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică.
Perioada de tratament
- Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi
inacceptabile.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI
PERIODICITATE)
- Se recomandă ca pacienţii care primesc tratament cu nelarabină să fie observaţi atent pentru orice semne
sau simptome de toxicitate neurologică.
- Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.
- Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent
monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor toxice.
- Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a
hiperuricemiei în cazul pacienţilor cu risc de sindrom de liză tumorală.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
 Eficienţa terapiei se evaluează până la:
- apariţia unui răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de
boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau
- până la apariţia unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică.
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt:
- la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor
terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (CTUEA INC).
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
IV. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 132, cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM

I. Indicaţie:
- leucemie acută mieloidă (LAM)
- leucemie mielomonocitară cronică (LMMC)
- sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mare
II. Criterii de includere:
1. Tratamentul pacienţilor adulţi, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie
acută mieloidă (LAM) cu 20 - 30% blaşti şi linii multiple de displazie, conform clasificării OMS.
2. Tratamentul pacienţilor adulţi, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie
acută mieloidă (LAM) cu > 30% blaşti medulari conform clasificării OMS.
3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10 - 19% blaşti medulari,
fără boală mieloproliferativă şi neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice.
4. Tratamentul pacienţilor adulţi, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame
mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mare, conform sistemului internaţional de punctaj referitor la
prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98)
III. Criterii de excludere de la tratament:
- sarcină, alăptare,
- tumori maligne hepatice,
- hipersensibilitate la produs.
IV. Tratament:
A. Dozare şi mod de administrare:
Azacitidina a fost demonstrat că obţine răspunsuri terapeutice hematologice, prelungeşte timpul până la
transformarea în LAM (unde este cazul) şi creşte calitatea vieţii.
Doza iniţială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toţi pacienţii, indiferent de valorile
iniţiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m2 de suprafaţă corporală,
injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de
28 zile).
Pacienţilor trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicaţie împotriva greţurilor şi a vărsăturilor.
B. Durata tratamentului:
Se recomandă ca pacienţilor să li se administreze cel puţin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o
evaluare a răspunsului sau eşecului mai devreme de trei luni nu e recomandată.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la
progresia bolii.
C. Monitorizarea tratamentului:
a. Înaintea iniţierii tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate:
- hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi ori de câte ori este necesar
pentru monitorizarea răspunsului şi toxicităţii, dar cel puţin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece
tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri.
- evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament şi pe durata tratamentului este necesară la pacienţii cu
antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară.
- funcţia hepatică
- funcţia renală
 - semnele şi simptomele de hemoragie (gastrointestinală şi intracraniană) trebuie monitorizate la pacienţi, în
special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului.
b. Investigaţii pe parcursul tratamentului
- hematologie - sânge periferic
- hemograma la 2 - 3 zile (sau la indicaţie)
- tablou sanguin - la sfârşitul perioadei de aplazie (L > 1000), sau la indicaţie
- hematologie - măduvă osoasă
- aspirat medular - la sfârşitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal
(fără blaşti) pentru evaluarea răspunsului
- biochimie
- uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie
- ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie
- procalcitonină în caz de febră cu culturi negative
- hemostază - la indicaţie
- imagistică - Rx, Eco, CT, RMN - la indicaţie
- bacteriologie
- hemoculturi - ascensiune febrilă > 37,8° C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale
de 38,3° C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic
- exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc. la indicaţie
- cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului
- test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergiloză
c. La sfârşitul tratamentului de inducţie
- hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare
- citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice şi medulare de remisiune completă
sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului
- biologie moleculară - în caz că există un marker iniţial cuantificabil - de exemplu BCR-ABL, care să
permită evaluarea bolii reziduale.
d. La sfârşitul tratamentului
- hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă
- citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii
tratamentului
- biologie moleculară - dacă există un marker iniţial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor
cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare şi pe parcursul tratamentului (la 3 luni)
D. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme şi medulograme repetate.
În timpul aplaziei post chimioterapie de inducţie, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a
monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistenţa celulelor blastice.
Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizaţi sunt cei standard pentru leucemii acute
(hematopoieza normală, blaşti sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absenţa imunofenotipului de celulă stem
leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/şi moleculare, unde este cazul).
E. Criterii de întrerupere a tratamentului
S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienţii trataţi cu azacitidina. La pacienţii care
dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat în cel mai scurt timp
tratamentul adecvat.
La pacienţii cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacţii grave de hipersensibilitate. În
cazul reacţiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat şi se va iniţia un
tratament simptomatic adecvat.
F. Prescriptori
Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu există
hematologi).

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 133, cod (L01BC08): DCI DECITABINUM

I. INDICAŢII: leucemie acută mieloidă

II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
 - Pacienţi adulţi, nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în
conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) - care nu sunt candidaţi pentru
chimioterapia standard de inducţie.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienţi.
- insuficienţă cardiacă congestivă severă
- boală cardiacă instabilă clinic
IV. TRATAMENT- Doze şi mod de administrare:
- Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă.
- Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/mp suprafaţă corporală, prin
perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de
5 doze per ciclu de tratament).
- Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească 20 mg/mp, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să
depăşească 100 mg/mp.
- În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.
- Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului şi de toxicitatea
observată.
- Se recomandă ca pacienţii să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obţinerea
unei remisiuni complete sau parţiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri.
- Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă
boală stabilă, de exemplu, în absenţa progresiei evidente.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
- Hemoleucograma completă înainte de fiecare ciclu de tratament
- Mielosupresia şi reacţiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia şi
neutropenia febrilă) - impun amânarea tratamentului cu Decitabinum şi reluarea acestuia după stabilizarea
reacţiilor adverse
- Monitorizarea funcţiei hepatice şi renale
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
- Răspunsul la terapia de inducţie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme şi medulograme
repetate.
- În timpul aplaziei post chimioterapie de inducţie, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a
monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistenţa celulelor blastice.
- Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizaţi sunt celularitatea medulară normală cu
un procent de blaşti < 5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normală.
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
- În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de
trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii
(numărul celulelor blastice periferice este în creştere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se
poate considera că pacientul nu răspunde la tratament şi trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative la
decitabina
V. PRESCRIPTORI: medici din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII
(TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)

INDICAŢIE: neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior.

DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi
cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele
disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia
pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor) şi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
I. CRITERII DE INCLUDERE:
• Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR)
• Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicaţie pentru unele dintre
acestea:
 - chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine;
- terapie ţintită molecular: inhibitori EGFR şi terapie antiangiogenică.
• Vârsta > 18 ani
• Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
_____________
*) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvanţă, dacă progresia bolii, după
tratamentul respectiv, a apărut în mai puţin de 12 luni de finalizarea acestuia.
II. CRITERII DE EXCLUDERE:
• Insuficienţă renală severă
• Insuficienţă hepatică moderată sau severă
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
III. TRATAMENT ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Doze
Doza recomandată de DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) pentru adulţi este de 35
mg/m2/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 şi în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile,
atât timp cât există un beneficiu sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depăşească 80
mg/administrare (maxim 160 mg/zi).
Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată.
Tabelul 1 - Calculul dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)

Doza de iniţiere SC (m2) Doza în mg Comprimate pe doză Doza zilnică

(administrată de 2 (administrate de 2 ori pe zi) totală
ori pe zi) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)
35 mg/m2 1,07 - 1,22 40 0 2 80
1,23 - 1,37 45 3 0 90
1,38 - 1,52 50 2 1 100
1,53 - 1,68 55 1 2 110
1,69 - 1,83 60 0 3 120
1,84 - 1,98 65 3 1 130
1,99 - 2,14 70 2 2 140
2,15 - 2,29 75 1 3 150
≥ 2,30 80 0 4 160

Mod de administrare
DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală. Comprimatele
trebuie înghiţite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineaţă şi de seară.
Ajustări ale dozelor recomandate
Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale. Sunt permise
maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/m2 de două ori pe zi. După scădere, creşterea dozei
nu mai este permisă. În cazul apariţiei toxicităţii hematologice şi/sau non-hematologice, pacienţii trebuie să
respecte criteriile de întrerupere, reluare şi scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 şi 4.

Tabelul 2: Criterii de întrerupere şi reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu

mielosupresie
Parametru Criterii de întrerupere Criterii de reluareaa)
Neutrofile < 0,5 x 109/l ≥ 1,5 x 109/l
Trombocite < 50 x 109/l ≥ 75 x 109/l
a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toţi pacienţii, indiferent dacă
au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere.

Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi
non-hematologice
Reacţie adversă Recomandări privind ajustarea dozei
• Neutropenie febrilă • Se întrerup dozele până când toxicitatea revine la
• CTCAE*) Neutropenie de Gradul 4 Gradul 1 sau la valoarea de referinţă.
(< 0,5 x 109/l) sau trombocitopenie • La reluarea dozelor, se reduce valoarea dozei cu 5
(< 25 x 10 /l), care au ca rezultat mai mult de 1
9
mg/m2/doză din valoarea dozei anterioare (Tabelul 4).
săptămână • Reducerea dozelor este permisă până la o doză minimă
întârziere în începerea următorului ciclu de tratament de 20 mg/m2/doză, administrată de două ori pe zi.
• CTCAE*) Reacţii adverse non-hematologice de • Nu creşteţi doza după ce aceasta a fost redusă.
Gradul 3 sau Gradul 4; cu excepţia greţurilor şi/sau
vărsăturilor de Gradul 3 controlate cu tratament
antiemetic sau a diareei sensibile la tratamentul cu
medicamente antidiareice
*) Criterii utilizate pentru terminologia reacţiilor adverse.

Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)

Doza redusă SC (m2) Doza în mg Comprimate pe doză Doza zilnică totală

(administrată de (administrate de 2 ori pe zi) (mg)
2 ori pe zi) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/m2 la 30 mg/m2
30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60
1,09 - 1,24 35 1 1 70
1,25 - 1,39 40 0 2 80
1,40 - 1,54 45 3 0 90
1,55 - 1,69 50 2 1 100
1,70 - 1,94 55 1 2 110
1,95 - 2,09 60 0 3 120
2,10 - 2,28 65 3 1 130
≥ 2,29 70 2 2 140
Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/m la 25 mg/m
2 2

25 mg/m2 < 1,10 25a) 2a) 1a) 50a)

1,10 - 1,29 30 2 0 60
1,30 - 1,49 35 1 1 70
1,50 - 1,69 40 0 2 80
1,70 - 1,89 45 3 0 90
1,90 - 2,09 50 2 1 100
2,10 - 2,29 55 1 2 110
≥ 2,30 60 0 3 120
Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/m la 20 mg/m
2 2

20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40

1,14 - 1,34 25 )
a
2)a
1)
a
50a)
1,35 - 1,59 30 2 0 60
1,60 - 1,94 35 1 1 70
1,95 - 2,09 40 0 2 80
2,10 - 2,34 45 3 0 90
≥ 2,35 50 2 1 100
a
) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienţii trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg
dimineaţa şi 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală
Insuficienţă renală uşoară (CrCl între 60 şi 89 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (CrCl între 30 şi 59
ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal
Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal
deoarece nu există date disponibile pentru aceşti pacienţi.
 Insuficienţă hepatică
Insuficienţă hepatică uşoară
Nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
Insuficienţă hepatică moderată sau severă
Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C
şi D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece
o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea şi siguranţa la
pacienţi cu vârsta peste 75 ani sunt limitate.
Femei aflate la vârsta fertilă
Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la
vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI
COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) şi până la 6 luni după tratament. Bărbaţii care au
partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până
la 6 luni tratament.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile
gravide sunt inexistente. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliţii săi se
excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra
fertilităţii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilităţii
feminine sau masculine.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Statusul hematologic complet trebuie obţinut anterior iniţierii terapiei, precum şi un nivel minim al acestuia
înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicităţii.
Tratamentul nu trebuie început dacă numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 x 109/l, dacă valoarea
trombocitelor este < 75 x 109/, sau dacă pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată,
relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.
În urma tratamentului cu DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate
infecţii grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului
trebuie monitorizată atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente
adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice şi G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).
Toxicitate gastro-intestinală
DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creştere a incidenţei toxicităţii
gastro-intestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree.
Pacienţii care prezintă greaţă, vărsături, diaree şi alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie
monitorizaţi atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice,
antidiareice, precum şi alte măsuri cum este tratamentul de substituţie hidroelectrolitic. Dacă este necesar,
trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea şi/sau reducerea).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal
(clearance-ul creatininei [CrCl] < 30 ml/min sau, respectiv, necesitatea dializei), deoarece DCI COMBINAŢII
(TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu a fost studiat la această categorie de pacienţi.
Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (CrCl = 30 - 59 ml/min) au avut o incidenţă mai mare (definită ca o
diferenţă de cel puţin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave şi a întârzierii
administrării şi reducerii dozelor, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu
insuficienţă renală uşoară (CrCl = 60 - 89 ml/min). În plus, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost
observată o expunere mai mare la trifluridină şi tipiracil, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală sau
cu pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie monitorizaţi frecvent
din punct de vedere al toxicităţii hematologice.
 Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi D
conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 LSN) deoarece o
incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate.
Proteinurie - Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea şi în timpul
tratamentului.
Intoleranţa la lactoză
DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM) conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de Lapp-lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 135, cod (L01CD04): DCI CABAZITAXELUM

I. Indicaţie
CABAZITAXELUM este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor
adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o schemă de tratament
conţinând docetaxel.
II. Criterii de includere
1. Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic
2. Boala metastatică (diagnostic de stadiu stabilit imagistic)
3. Rezistenţă la "castrare" sau hormonorezistenţă
4. Obligatoriu, trebuie să fi fost administrată anterior chimioterapie cu docetaxel
5. ECOG 0-2
6. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă - în opinia medicului
curant, specialist în Oncologie Medicală
III. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alţi taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţi.
2. Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm3.
3. Insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN).
4. Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene
IV. Mod administrare
Utilizarea CABAZITAXELUM trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea
medicamentelor citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea
chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilităţi şi echipamente pentru tratamentul reacţiilor
de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială şi bronhospasmul.
Premedicaţie
Premedicaţia recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30 minute
înaintea fiecărei administrări a medicamentului CABAZITAXELUM, cu următoarele medicamente
administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate:
- antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent),
- corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) şi
- antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent)
Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este
necesar.
Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni
complicaţiile, cum este insuficienţa renală.
Doze
Doza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/m2 administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu
durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale
orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.
Ajustarea dozelor - conform informaţiilor din RCP.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic.
Riscul de neutropenie:
 Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel. Hemoleucograma trebuie efectuată atât
înaintea unui nou ciclu de cabazitaxel, cât şi la 6 - 8 zile după administrarea acestuia.
Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei
Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor
instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei
(neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie
luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanţă slab, episoade
anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte
comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite.
V. Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudenţă şi
sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranţei, trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/m2.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x
LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/m2.
Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3
x LSVN).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Cabazitaxelul este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii
cu insuficienţă renală, care nu necesită şedinţe de hemodializă. Pacienţii care prezintă boală renală în stadiu
terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/min şi 1,73 m2) trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu
atenţie pe parcursul tratamentului.
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi vârstnici.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici
ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al
CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25%.
Copii şi adolescenţi
Cabazitaxel nu prezintă indicaţie relevantă la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxel la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite
VI. Monitorizare
- Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de înaltă performanţă
(CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate, cuprinse între 2 şi 6 luni, în funcţie de decizia
medicului curant
- Biologic: valori hematologice şi biochimice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de
siguranţă - în opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize înainte de fiecare administrare a
cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT, glicemie).
- PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse între 1 şi 3 luni, în funcţie de decizia medicului curant
VII. Prescriptori
Iniţierea şi continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 136, cod (L01CX01): DCI TRABECTEDINUM

I. Indicaţii:
a) Tratamentul pacienţilor adulţi cu sarcoame de ţesuturi moi în stadii avansate, după eşecul terapeutic al
antraciclinelor şi ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente;
b) În asociere cu doxorubicina lipozomală pegilată (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian
recidivat, sensibil la platină.
II. Criterii de includere:
a) Liposarcoame şi leiomiosarcoame, confirmate histopatologic, după eşecul tratamentului cu antracicline şi
ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platină
b) Vârstă > 18 ani
c) Valori ale constantelor biologice în parametrii corespunzători (în opinia medicului curant)
III. Criterii de excludere:
a) Alte tipuri de sarcoame de părţi moi (cu excepţia celor precizate mai sus)
 b) Carcinom ovarian tratat anterior cu antracicline
c) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienţi.
d) Infecţii concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.
e) Alăptare
f) Asocierea cu vaccinul febrei galbene
IV. Posologie
a) Sarcoame de ţesuturi moi: 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămâni
b) Cancer ovarian: 1,1 mg/m2 suprafaţă corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/m2), la 3 săptămâni.
Doza iniţială DLP se va face cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi
precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu
DLP sau trabectedin).
V. Monitorizare
- parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze şi CPK pe parcursul tratamentului.
- se va monitoriza imagistic evoluţia bolii (la 3 - 6 luni).
VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului:
a) Neutropenie febrilă mai mult de 5 zile
b) Trombocitopenie sub 25.000/mm3
c) Creşterea bilirubinei peste LSVN şi/sau FAL peste 2,5 x LSVN
d) Creşterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu
se recuperează până în ziua 21
e) Orice reacţii adverse de gradul 3 sau 4 (greaţă, vărsături, astenie, etc.)
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:

Sarcoame de ţesuturi moi Cancer ovarian

Trabectedin Trabectedin DLP
Doza iniţială 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2
Prima reducere 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2
A doua reducere 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2

Reescaladarea dozei nu este permisă.

Atenţionări:
- Insuficienţa hepatică
- Insuficienţa renală
- Neutropenia şi trombocitopenia
- Greaţă şi vărsături
- Rabdomioliza şi creşterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)
- Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice
- Reacţii la locul de injectare
- Reacţii alergice
- Disfuncţia cardiacă (monitorizare FEVS)
- Alte reacţii

Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului:

1. Progresia bolii
2. Deces
3. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile
4. Decizia medicului.
5. Decizia pacientului.

VII. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti de oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL
ŞI BIOSIMILAR)

I. INTRODUCERE
 I.1. Definiţie/Nomenclatură
Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice,
caracterizate prin inflamaţia necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici
intraparenchimatoase, arteriole, capilare şi venule şi asociate cu prezenţa de anticorpi circulanţi anti-neutrophil
cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 - 96% dintre pacienţi.
În conformitate cu 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of
Vasculitidis, vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entităţi clinico-patologice:
- granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici şi
uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică a tractului respirator şi
inferior, glomerulonefrita necrotică pauci-imună fiind frecventă;
- poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică şi frecventă capilarită
pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune în
absenţa inflamaţiei granulomatoase;
- granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a
vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică şi bogată
în eozinofile, alături de astm, polipi nazali şi eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă
glomerulonefrita;
- vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal).
Ţintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c-ANCA) şi
mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescenţă indirectă (IFI), aceste antigene
fiind prezente în granulele neutrofilelor şi în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici
inducând activarea celulară şi distrucţia peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi
ţinte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina şi lizozimul.
Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene ţintă în vasculite
PR3-ANCA pozitive şi vasculite MPO-ANCA pozitive defineşte mai bine grupe omogene de pacienţi decât
elementele clinico-patologice prezentate şi lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi
ANCA nu sunt încă identificaţi.
Există frecvenţe diferite a PR3-ANCA şi MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive.
Astfel, 65% dintre pacienţii cu GPA au PR3-ANCA şi 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori
genetici, factori de mediu, cum sunt infecţiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) şi
siliciu au fost implicaţi în pozitivitatea ANCA.
I.2. Epidemiologie
Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate şi mortalitate
crescute secundare evoluţiei ciclice cu remisiuni şi recăderi şi reacţiilor adverse secundare medicaţiei utilizate.
Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri.
În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA şi PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea
mai rară (10%) şi, din acest motiv, deşi preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente,
abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidenţă anuală pentru GPA, PAM şi GEPA sunt respectiv 2,1 -
14,4, 2,4 - 10,1 şi 0,5 - 3,7/milion, prevalenţa vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 - 184/milion. Ratele de
supravieţuire la 5 ani pentru GPA, PAM şi GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 - 91%, 45 - 76% şi 60 - 97%.
II. DIAGNOSTIC/EVALUARE
II.1. Diagnostic
Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele
ANCA pozitive şi că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul
pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare.
Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat
neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin metoda ELISA de tip
PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice şi investigaţii paraclinice
inclusiv de tip imagistic evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală,
pulmonară, cutanată, sinusală etc.) cu identificarea glomerulonefritei pauci-imune sau vasculitei necrotice a
vaselor mici sau medii cu sau fără evidenţiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de
aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.
II.2. Evaluare
- Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activităţii bolii, evaluarea afectării structurale a
diverselor organe şi sisteme afectate şi evaluarea stării de sănătate.
 - Evaluarea activităţii bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity
Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0
la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin
activă.
- Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI)
care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai
mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin distructivă, fără a putea
discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă.
- Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3).
III. TRATAMENT
III.1. Principii terapeutice
Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este
important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecţia terapiilor fiind făcută în
funcţie de forma de boală, terapiile anterioare, complicaţiile induse de boală sau de tratament şi caracteristicile
individuale ale pacientului.
Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidităţii şi mortalităţii în acest grup de
boli, transformându-le din boli potenţial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni şi recăderi sub
tratament.
Având în vedere prevalenţa crescută a GPA şi a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor
clinice, caracteristicilor histologice şi a posibilităţilor evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente
concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive.
Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică:
- terapia de inducţie a remisiunii cu durată de 3 - 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiţie rapidă a inflamaţiei
organelor şi sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice
(rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor
("tapering") până la discontinuarea lor. "Ţinta terapiei de inducţie" la 3 - 6 luni este reprezentată de inhibiţia
inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate în absenţa terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă
semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea
incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză
mică (prednison ≤ 10 mg/zi).
Selecţia terapiei imunosupresoare sau biologice de inducţie a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală;
astfel, pacienţii cu boală ameninţătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în
situaţia pacienţilor cu manifestări ameninţătoare de viaţă (insuficienţă renală rapid progresivă, hemoragie
pulmonară), pe când pacienţii fără boală ameninţătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau
micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior.
- terapia de menţinere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 - 3 ani efectuată cu scopul de a menţine
inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală
sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice (RTX) selecţionate după tipul de medicament
cu care s-a realizat inducţia remisiunii: astfel, pacienţii la care remisiunea s-a obţinut cu CF şi glucocorticoizi
pot fi trecuţi pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX), pacienţii la care remisiunea s-a obţinut cu RTX şi
glucocorticoizi pot fi trecuţi pe RTX.
"Ţinta terapiei de menţinere a remisiunii" la 2 - 3 ani este reprezentată de inhibiţia inflamaţiei organelor şi
sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absenţa terapiei cu glucocorticoizi şi imunosupresoare
sau biologice.
- terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menţinere a remisiunii şi care se asociază
cu creşterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducţie a remisiunii
cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea
progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace
comparativ cu CF în tratamentul recăderilor.
- terapia formelor rezistente la CF: deşi CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive,
aproximativ 15% dintre pacienţi nu răspund la CF; se defineşte prin absenţa scăderii BVAS cu 1 punct sau
apariţia unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă şi mai sigură
în această situaţie.
III.2. Locul rituximabului (original şi biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive
Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B, inducând
depleţia celulelor B implicate în producţia de autoanticorpi cum sunt ANCA.
 Actualmente, în conformitate cu studiile internaţionale controlate, RTX este indicat atât în terapia de inducţie
a remisiunii cât şi în terapia de menţinere a remisiunii la pacienţii cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) şi
poliangiita microscopică (PAM) sever active.
III.2.1. Criteriile de includere a pacienţilor cu GPA şi PAM în tratamentul cu RTX (original şi
biosimilar)
Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX (original şi biosimilar) este
necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:
1. vârsta peste 18 ani;
2. confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:
- pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip
perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal
(peste valoarea de referinţă a laboratorului), cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30
de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;
- combinaţie de simptome/semne şi teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA şi
PAM cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu
RTX;
Pentru pacienţii cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa 4).
- biopsie tisulară (renală, pulmonară cutanată, sinuzală etc.) cu prezenţa de glomerulonefrită pauci-imună sau
vasculită necrotică a vaselor mici şi/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentaţie
doveditoare) numai în situaţia când este posibilă efectuarea ei;
3. confirmarea gradului de activitate al bolii:
- forme sever active de GPA şi PAM de tip boală ameninţătoare de organ sau boală ameninţătoare de viaţă
(afectare renală severă şi progresivă; afectare pulmonară severă şi progresivă inclusiv hemoragie alveolară;
afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă şi oculară severă şi progresivă; orice manifestare considerată
destul de severă ca să necesite tratament de inducţie a remisiunii) cu BVAS ≥ 3.
- asociate cu una dintre următoarele condiţii:
4. contraindicaţii/intoleranţă la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor
produsului:
- hipersensibilizare la CF;
- deteriorare severă a funcţiei măduvei osoase în special la pacienţii care au făcut pre-tratament cu
medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie;
- cistită şi obstrucţie a tractului urinar;
sau
5. forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 - 6 luni de tratament cu CF (cu
documentaţie doveditoare).
sau
6. tratamentul ulterior cu CF ar depăşi doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător.
sau
7. antecedente de carcinom uro-epitelial
sau
8. la pacienţi cu potenţial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru
procreere.
III.2.2. Screening-ul necesar anterior iniţierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitive
III.2.2.1. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a
dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile în care este cunoscută imunodepresia acestor
pacienţi indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen
clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold
sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5
mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului
pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul
expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea
periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de
necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
III.2.2.2. Hepatitele virale
 Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme
fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei biologice la pacienţii cu vasculite
ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii
serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze hepatice înainte de iniţierea unei
terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc
(IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului
specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi
virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când
terapia biologică poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă
repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate,
dar nu mai rar de un an.
III.2.3.1. Schema de administrare a rituximabului (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a
remisiunii în GPA şi PAM sever active:
- 375 mg/m2 săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicaţia cu antipiretice (exemplu:
paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea
administrării de RTX) este obligatorie.
- precedat de
- pulsterapie cu metil prednisolon (1.000 mg/zi), 1 - 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până
la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni şi renunţarea la
glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "ţintei" terapiei de inducţie a remisiunii.
Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol
(trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5 - 7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp
de o săptămână.
III.2.3.2. Schema de administrare a rituximabului (original şi biosimilar) în terapia de menţinere a
remisiunii în GPA şi PAM sever active
- 2 perfuzii a 500 mg intravenos, separate printr-un interval de 2 săptămâni, ulterior administrându-se câte o
perfuzie de 500 mg intravenos la interval de 24 săptămâni.
Administrarea rituximabului (original şi biosimilar) se va face pe o perioadă de minimum 24 luni după
obţinerea remisiunii (absenţa semnelor şi simptomelor clinice). În cazul pacienţilor cu risc crescut de recurenţă
a bolii, medicul trebuie să ia în considerare prelungirea duratei terapiei de menţinere a remisiunii până la 5 ani.
După inducţia remisiunii cu rituximab (original şi biosimilar), tratamentul de menţinere a remisiunii cu
rituximab (original şi biosimilar) la pacienţii adulţi cu GPA şi PAM nu trebuie iniţiat la un interval mai scurt de
16 săptămâni după ultima perfuzie de rituximab (original şi biosimilar).
După inducţia remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de menţinere a remisiunii
cu rituximab (original şi biosimilar) la pacienţii adulţi cu GPA şi PAM trebuie iniţiat în interval de 4 săptămâni
de la obţinerea remisiunii.
III.2.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) în terapia de
inducţie a remisiunii în GPA şi PAM active sever
• Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a GPA şi PAM
active sever se face astfel:
- I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original şi biosimilar)
- a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original şi biosimilar)
- a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original şi biosimilar)
• Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a GPA şi PAM
active sever se face cu:
- examen clinic
- investigaţii biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen
sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).
- evaluarea activităţii bolii: BVAS = 0 fie în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă)
fie în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).
- evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI
- evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L
- determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni
III.2.4.1. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) în terapia de
menţinere a remisiunii în GPA şi PAM active sever
 • Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de menţinere a remisiunii a
GPA şi PAM se face la 24 săptămâni
• Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de menţinere a remisiunii a
GPA şi PAM se face cu:
- examen clinic
- investigaţii biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen
sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).
- evaluarea activităţii bolii: BVAS = 0 fie în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă)
fie în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).
- evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI
- evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L
- determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni
III.2.5. Contraindicaţii şi criterii de excludere a rituximabului (original şi biosimilar) din tratamentul
vasculitelor ANCA pozitive
1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză
activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant.
2. pacienţii cu hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în
opinia medicului curant.
3. pacienţii cu infecţii cronice active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu
monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei
impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
4. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10
mg/dL).
5. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.
6. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat.
7. sarcina şi alăptarea.
8. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă.
9. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile.
10. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.
11. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului.
12. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi
simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă
multifocală (LMF).
13. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament.
14. pierderea calităţii de asigurat.
IV. Prescriptori
Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a
prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei
cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii,
cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate,
precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul
programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie
clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator, imagistice şi histologice
necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub
tratament:
- date generale legate de pacient
- date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)
- date legate de vasculită
• tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA)
• tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)
- date legate de boală
• boală nou diagnosticată
• boală cu recădere
• boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creşterea creatininei cu >
30%)
 • boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză
- antecedente patologice/comorbidităţi
- medicaţie
- status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul
medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi
C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv)
- evaluarea activităţii bolii conform cu BVAS.
- evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;
- evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L
- bilanţ biologic
- justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza
şi schema terapeutică;
Pentru iniţierea terapiei biologice cu RTX (original şi biosimilar) se recomandă obţinerea unei a doua opinii
de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă sau pneumologie
dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind
diagnosticul, gradul de activitate al bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX (original şi
biosimilar). Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleaşi criterii de protocol ca şi medicul prescriptor
care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu RTX (original şi biosimilar).
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de
complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele
şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi
scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra
tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze
o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea
comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de
către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul
acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul
consimţământului informat.

Anexa Nr. 1

Birmingham Vasculitis Activity Score - versiunea 3 (BVAS3)

1. manifestări generale 6. manifestări cardiovasculare
- mialgia - absenţa pulsului
- artralgia/artrita - boala cardiacă valvulară
- febră > 38° C - pericardita
- scădere ponderală > 2 kg - durerea cardiacă ischemică
- cardiomiopatia
- insuficienţa cardiacă congestivă
2. manifestări cutanate 7. manifestări digestive
- infarct - peritonita
- purpura - diaree sanguină
- ulcer - durerea abdominală ischemică
- gangrena
- alte vasculite cutanate
3. manifestări mucoase/oculare 8. manifestări renale
- ulcere bucale - hipertensiune arterială
- ulcere genitale - proteinuria > 1+
- inflamaţie glandulară - hematuria > 10 hematii/câmp microscopic
- proptosis (semnificativ) - creatinina: 1,41 - 2,82 mg/dL (poate fi folosită numai la prima
- sclerita/episclerita evaluare)
- conjunctivită/blefarită/keratită - creatinina: 2,83 - 5,64 mg/dL (poate fi folosită numai la prima
- vedere înceţoşată evaluare)
- scăderea bruscă a vederii - creatinina: > 5,66 mg/dL (poate fi folosită numai la prima
- uveita evaluare)
- modificări retiniene (vasculită, tromboză, - creşterea creatininei serice cu 30% sau scăderea clearance-ului
exudate, hemoragii)
4. manifestări oto-rino-laringologice
- secreţie nazală sanguină, cruste, ulcere - cefalee
sau granuloame nazale
- afectarea sinusurilor paranazale
- stenoza subglotică
- afectarea conductului auditiv
- pierderea senzorială a auzului
5. manifestări pulmonare
- wheezing
- noduli sau cavităţi
- lichid pleural/pleurită
- infiltrate
- afectare endo-bronşică
- hemoptizie masivă/hemoragie alveolară
- insuficienţă respiratorie
Anexa Nr. 2
Vasculitis Damage Index (VDI)
1. Manifestări musculo-articulare
- atrofie musculară semnificativă sau
slăbiciune
- artrită erozivă/deformantă
- osteoporoză/colaps vertebral
- necroză avasculară
- osteomielită
2. manifestări cutanate şi mucoase
- alopecia
- ulcere cutanate
- ulcere bucale
3. manifestări oculare
- cataractă
- modificare retiniană
- atrofie optică
- afectarea vederii/diplopie
- orbie (1 ochi)
- orbire (al 2-lea ochi)
- distrucţie a peretelui orbital
4. manifestări oto-rino-laringologice
- pierderea auzului
- blocaj nazal/secreţie cronică/cruste
- colaps al şeii nasului/perforaţie septală
- sinuzită cronică/leziuni radiologice
- stenoză subglotică (fără chirurgie)
- stenoză glotică (cu chirurgie)
5. manifestări pulmonare
- hipertensiune pulmonară
creatininei cu > 25%
9. Manifestări neurologice
- meningită
- confuzie (organic)
- crize epileptiforme (non-hipertensive)
- accident vascular cerebral
- leziune de măduvă a spinării
- paralizie de nervi cranieni
- neuropatie periferică senzorială
- mononevrită multiplex
7. manifestări vasculare periferice
- absenţa pulsului (la o extremitate)
- al doilea episod de absenţa pulsului (la o extremitate)
- stenoză majoră a vaselor/boală vasculară periferică
- claudicaţie > 3 luni
- pierdere tisulară majoră (datorită bolii vasculare periferice)
- pierdere tisulară minoră (datorită bolii vasculare periferice)
- pierdere tisulară majoră ulterioară (datorită bolii vasculare
periferice)
- tromboză venoasă complicată
8. manifestări renale
- rata filtrării glomerulare < 50%
- proteinuria > 0,5 g/24 h
- boală renală în stadiu avansat
9. manifestări neuropsihice
- afectare cognitivă
- psihoză majoră
- crize epileptiforme
- accident vascular cerebral
- accident vascular cerebral (al 2-lea)
- leziuni de nervi cranieni
- neuropatie periferică
- mielită transversă
10. manifestări digestive
- infarct intestinal/rezecţie
- insuficienţă mezenterică/pancreatită
- peritonită cronică
- stricturi esofagiene/chirurgie
11. manifestări toxice medicamentoase
- insuficienţă gonadală
- fibroză pulmonară - insuficienţă medulară
- infarct pulmonar - diabet zaharat
- fibroză pleurală - cistită chimică
- astm (cronic) - neoplazia
- scăderea cronică a respiraţiei
- afectarea funcţiei pulmonare
6. manifestări cardiace
- angina/angioplastia
- infarct miocardic
- infarct miocardic (ulterior)
- cardiomiopatia
- boala valvulară
- pericardita > 3 luni sau pericardiocenteza
- TA diastolică > 95 mmHg sau necesitate
de antihipertensive

Anexa Nr. 3

Chestionarul EQ-5D-3L

Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifaţi un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea
dumneavoastră de sănătate astăzi.
Mobilitate
|¯| Nu am probleme în a mă deplasa
|¯| Am unele probleme în a mă deplasa
|¯| Sunt obligat/ă să stau în pat
Propria îngrijire
|¯| Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă
|¯| Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul
|¯| Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă
Activităţi obişnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activităţi în familie, timp liber)
|¯| Nu am probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite
|¯| Am unele probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite
|¯| Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activităţile mele obişnuite
Durere/Stare de disconfort
|¯| Nu am dureri sau stare de disconfort
|¯| Am dureri sau o stare de disconfort moderate
|¯| Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice
Nelinişte/Deprimare
|¯| Nu sunt neliniştit/ă sau deprimat/ă
|¯| Sunt moderat neliniştit/ă sau deprimat/ă
|¯| Sunt extrem de neliniştit/ă sau deprimat/ă
 Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un
termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteţi imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de
sănătate pe care v-o puteţi imagina este marcată cu 0.
Vă rugăm să indicaţi pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia
dumneavoastră. Vă rugăm să faceţi acest lucru cu un X pe scara din dreapta.

Anexa Nr. 4

Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)

1. Sediment urinar anormal: microhematurie (> 5 hematii/câmp microscopic) sau cilindri hematici
2. Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavităţi, infiltrate fixe
3. Ulcere orale sau secreţii nazale (purulente sau sanghinolente)
4. Inflamaţie granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereţii vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare)
Prezenţa a 2 - 4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% şi o specificitate de 92,0%

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 138, cod (L01XC08): DCI PANITUMUMABUM

Cancer colorectal
I. Indicaţii
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS
non-mutantă (wild-type),
• în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi oxaliplatin
sau irinotecan.
• în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienţii la care s-a administrat în cadrul
tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (excluzând irinotecan)
• ca monoterapie, după eşecul schemelor de tratament chimioterapic conţinând fluoropirimidină, oxaliplatin
şi irinotecan
II. Criterii de includere
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS
non-mutantă (wild-type),
• în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi oxaliplatin sau
irinotecan.
• în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienţii la care nu s-a administrat irinotecan în
prima linie de tratament
 • ca monoterapie, după eşecul schemelor de tratament chimioterapic conţinând fluoropirimidină, oxaliplatin
şi irinotecan
- vârsta > 18 ani
- funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de
EGFR
- ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
- radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de
radioterapie
- boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară
- sarcină/alăptare
- mutaţii RAS prezente
IV. Posologie
- 6 mg/kg la 2 săptămâni
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- progresia bolii
- sarcină/alăptarea
- reacţii cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat şi/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific
- decesul pacientului
b) temporară
- în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un
grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 139, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMAB

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Leucemia Limfatică Cronică (LLC)
II. INDICAŢII TERAPEUTICE
1. Leucemia limfatică cronică netratată anterior - pentru pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară
cronică, care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină -
Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină;
2. Leucemia limfatică cronică refractară - la pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari
la tratamente cu fludarabină şi alemtuzumab;
3. Leucemia limfatică cronică recidivată (definită ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un
tratament pentru LLC şi care a obţinut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parţial(ă), dar care, după o
perioadă de şase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) - Ofatumumab în asociere cu
Fludarabina şi Ciclofosfamida
4. Vârsta > 18 ani;
III. CRITERII DE INCLUDERE:
1. Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaţionale cu boală activă care necesită
tratament; boală activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit:
a. insuficienţa medulară progresivă (dezvoltare/agravare anemie şi/sau trombocitopenie)
b. splenomegalie masivă (> 6 cm sub rebordul costal)/progresivă/simptomatică
c. limfadenopatie masivă (> 10 cm în diametrul cel mai mare)/progresivă/simptomatică
d. limfocitoza progresivă cu creştere > 50% în 2 luni sau timp de dublare limfocitară (LDT) sub 6 luni
e. Oricare dintre următoarele simptome:
- scădere ponderală ≥ 10% în ultimele 6 luni
- status de performanţă ECOG ≥ 2 (incapabil de muncă sau de a desfăşura activităţi uzuale)
- Febra > 38º cu durata de ≥ 2 săptămâni fără dovadă de infecţie
- Transpiraţii nocturne cu durata de > 1 lună fără dovadă de infecţie
 2. Leucemie limfatică cronică:
a. netratat anterior
b. ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabină datorită comorbidităţilor
3. Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina şi Alemtuzumab,
4. Leucemie limfatică cronică recidivată
5. Vârsta peste 18 ani
IV. CRITERII DE EXCLUDERE:
Infecţii severe, active:
1. Hepatita cronică VHB + activă
2. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii din compoziţia produsului.
V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ŞI EVALUARE RISC:
1. anamneza, examen clinic
2. hemoleucograma + formula leucocitară
3. examen medular
4. imunofenotiparea limfocitelor din sânge şi/sau măduva prin citometrie în flux sau
5. examen histopatologic + teste imunohistochimice
6. testele citogenetice şi de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt
obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.
7. probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serica, funcţia renală, funcţia
hepatică
8. examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi
stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).
9. testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului
(cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatita activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu
serologie pozitivă trebuie să fie evaluaţi şi să primească acordul specialistului hepatolog.
VI. TRATAMENT
Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei
oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.
Premedicaţie
Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienţilor li se va administra
întotdeauna premedicaţie conform următoarelor scheme de administrare:
- administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus
- administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină
sau echivalent), plus
- administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).
Doze:
LLC netratată anterior:
Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată
de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare,
pentru minim 3 cicluri, până la obţinerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare
28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau Bendamustin
LLC refractară
Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare.
Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4 - 5
săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni).
LLC recidivantă
Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de
1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la
intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociază cu Fludarabina şi Ciclofosfamida
Mod de administrare:
- Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare.
- Soluţia pentru perfuzie se obţine prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) şi
trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.
- Viteza de administrare a perfuziei iniţiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie să fie de 12 ml/h.
Dacă nu apar reacţii rata de perfuzie va creşte (dublare) la fiecare 30 minute până la o viteză maximă de 400
ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore şi 30 min.
 - Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe administrarea cu o rată de
25 ml/ora cu o creştere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30 minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel
durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore.
- Reacţii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei.
• În cazul unor reacţii adverse uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută cu o viteză egală
cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de
perfuzie nu a fost crescută de la valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia
reacţiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a perfuziei. Se poate
continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de
toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
• În cazul unei reacţii adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12 ml/oră, după ce starea
pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor
standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de
minute).
Monitorizare:
- Evaluare preterapeutică
• Verificarea diagnosticului
• Determinarea stadiului bolii - examen clinic, prezenţa/absenţa semne B, hemograma completă
• înregistrare status performanţă (ECOG)
• hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
• alte analize de biochimie, funcţie renală, hepatică şi ionograma
• teste virale - AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV
• opţional, deleţia 17/mutaţie p53
• evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord.
- Evaluare risc apariţie sindrom de liza tumorală cu prevenţia şi tratarea acestuia
- Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariţia neutropeniei prelungite şi a neutropeniei cu debut
întârziat.
- Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne de infecţie cu virusul hepatitic B (VHB) prin
determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc înainte de iniţierea tratamentului cu Ofatumumab.
• În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc
pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecţioase pentru supravegherea şi iniţierea terapiei
antivirale pentru VHB.
• Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie monitorizaţi pentru semnele clinice şi de
laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab şi timp de
6 - 12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.
- Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent.
Modificări de doze:
• toxicitate renală - nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală uşoară sau
medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min
• toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze
VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
Evaluarea eficacităţii terapeutice se face pe baza criteriilor de răspuns recomandate în Ghidurile pentru LLC
ale Grupului de Lucru al Naţional Cancer Institute Working Group (NCIWG).
VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
- Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi.
- Reacţii severe şi recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab.
- Suspiciunea de leucoencefalopatie multifocală progresivă.
- Reactivarea hepatitei B în timpul tratamentului cu ofatumumab.
- Apariţia de aritmii cardiace grave sau care pun viaţa pacientului în pericol.
- Semne de progresie a bolii
IX. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 140, cod (L01XC11): DCI IPILIMUMAB

Indicaţie: Melanomul malign avansat (metastatic sau nerezecabil)

 I. Indicaţii:
Ipilimumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat).
II. Criterii de includere
• pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani sau peste
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în
stadiile avansate de boală, cu leziuni prezente, documentate clinic (fotografie) sau imagistic
• Este permis tratamentul imunoterapic anterior cu alte medicamente decât modulatori ai CTLA4 (de ex
inhibitori PD1 sau PDL1)
• Status de performanţă ECOG 0 - 2*) (*) vezi observaţia de mai jos)
• Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără
corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) (*) vezi
observaţia de mai jos)
III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
• Tratament anterior cu un alt medicament cu mecanism similar (modulator al CTLA4). Este permisă
administrarea anterioară a altor modulatori ai imunităţii, de exemplu inhibitori PD1 sau PDL1.
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecţiunile cutanate
autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie
pentru ipilimumab*) (*) vezi observaţia de mai jos)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) (*) vezi observaţia de mai jos)
• Insuficienţă hepatică severă*) (*) vezi observaţia de mai jos)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) (*)
vezi observaţia de mai jos)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în
doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) (*) vezi observaţia de mai jos)
_____________
*) Observaţie: pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale
netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-
existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de
prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă. Ipilimumab poate fi utilizat cu
precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc
potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree,
ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:
• doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, 4
cicluri.
Regimul de inducţie recomandat pentru ipilimumab este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90
de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de
inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente
progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie.
Testele funcţiei hepatice (TFH) şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea
fiecărei doze de ipilimumab. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree
şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu ipilimumab.
Conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun poate necesita reţinerea unei doze sau
întreruperea definitivă a terapiei cu ipilimumab şi iniţierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele
cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare.
Nu se recomandă reducerea dozelor.
 Recomandările pentru întreruperea definitivă sau reţinerea dozelor sunt prezentate în R.C.P-ul produsului.
Doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul
efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®),
hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic,
antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare
sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcţie de decizia medicului
curant. Prima evaluare a răspunsului la ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de
inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la intervale de 8 - 16 săptămâni, în funcţie de decizia
medicului curant.
• Pentru a confirma etiologia, reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece
o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului
cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariţia simptomelor care nu
pot fi explicate prin efecte secundare la tratament şi care sunt, foarte probabil, cauzate de leziunile de boală
existente)
• Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe
mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de
decizia medicului curant, după informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI
IPILIMUMAB

Indicaţie: Carcinomul renal avansat

I. Indicaţii:
Combinaţia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal
non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienţi adulţi.
Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament,
se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta
999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi
celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)
• Pacienţi cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puţin un criteriu (sau mai multe), din
cele 6 criterii stabilite de către Consorţiul Internaţional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii
de date (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium):
1. mai puţin de un an de la diagnosticul iniţial al carcinomului renal,
2. status de performanţă alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%,
3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale,
4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl,
5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale,
6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale
Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără
corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreţinere* (*) vezi
observaţia de mai jos).
_____________
*) Observaţie:
Pentru pacienţii care prezintă următoarele condiţii asociate/ale afecţiunii oncologice: determinări
secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecţiuni
autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doza mai mare de
10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile
clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi pacienţi în aceste studii clinice. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu
se recomandă a fi utilizată la pacienţii care prezintă condiţiile enumerate mai sus, mai ales la pacienţii cu:
boală interstiţială pulmonară simptomatică, insuficienţă hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente
sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în
doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicaţii relative pentru acest
protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii).
Prezenţa unei afecţiuni autoimune cu evoluţie lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a
medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecţiunile cutanate autoimune vitiligo,
psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicaţie pentru asocierea
celor două medicamente.

III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacientă însărcinată sau care alăptează
• Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala
evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este
obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigaţie
imagistică de referinţă pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea
imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt premise excepţii
justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree,
ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili
ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:
Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel:
- În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducţie -
primele 4 secvenţe, administrate la interval de 3 săptămâni):
• nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute;
• ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute
- În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab în monoterapie (etapa de
întreţinere), prima doză de nivolumab trebuie administrată:
• la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi
utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni;
- SAU
• la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi
utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni
- Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate,
indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral
trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie.
- Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei
doze de combinaţie. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi
colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab.
- Nu se recomandă reducerea dozelor.
- În cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos,
este de 1 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
 - Se va adăuga terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®),
hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic,
antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc
- Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare
sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost
fatigabilitatea (48%), erupţiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greaţa (20%),
hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febră
(14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate
(grad 1 sau 2).
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcţie de decizia medicului
curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4
cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuata la un interval apreciat ca
fiind optim şi posibil de realizat de către medicul curant.
• Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcţie de tipul
toxicităţii.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze),
deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea
terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie să conducă la întreruperea
tratamentului cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariţia
simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament şi care sunt, foarte probabil, cauzate de
afecţiunea oncologică)
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe
mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia
medicului curant, după informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de
asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN

I. INDICAŢII TERAPEUTICE
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu
doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD)
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:
- după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau
- după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu
reprezintă o opţiune de tratament.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după
TCSA
• În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (CHP) pentru pacienţii adulţi cu limfom anaplazic
cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau
refractar.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament
sistemic anterior
Diagnostic
Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de
eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.
 • În Limfomul Hodgkin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu
definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 şi
CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. Pacienţii diagnosticaţi cu limfom
Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării
următoarelor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice:
- computer tomografie al toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie);
- tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi şi ca
stadializare (în funcţie de accesibilitate)
- datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu
mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B);
dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;
- hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice şi
albuminei, sunt obligatorii;
- testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de evidenţă II-III, grad de
recomandare A);
- stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de risc definiţi clinic;
pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene
pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru
Hodgkin);
- testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru
identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung;
- chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este
necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.
• Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferenţierea
comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign,
partea a doua, publicat în anul 2013).
• Pentru diagnosticul şi clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor,
caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru planificarea terapeutică.
II. CRITERII DE INCLUDERE
• Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi
dacarbazină (AVD)
• Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor,
- după TCSA (transplant de celule stem autologe)
- după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu
reprezintă o opţiune de tratament.
• Pacienţi adulţi cu Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau
progresie după TCSA:
- pacienţii care nu au obţinut remisiunea completă după terapia de primă linie
- pacienţii care au recăzut sub 12 luni de la obţinerea răspunsului complet la terapia de primă linie
- pacienţii care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la
răspunsul terapeutic complet).
• Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)
• Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior
III. CRITERII DE EXCLUDERE:
• hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;
• administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.
IV. TRATAMENT
• LH netratat anterior
- Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] şi dacarbazină [D]
[AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 şi 15
ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
- Profilaxia primară cu factor de creştere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toţi pacienţii cu
LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză.
• LH recidivat sau refractar
- Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la
3 săptămâni.
 - Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau
RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de
30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată.
• LH cu risc de recidivă sau progresie
- Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute,
o dată la 3 săptămâni.
- Tratamentul cu ADCETRIS trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor
pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
• LACMs netratat anterior
- Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] şi prednison [P];
[CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni
timp de 6-8 cicluri.
- Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toţi pacienţii cu LACMs
netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere.
- Consultaţi RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienţii cu
LACMs netratat anterior
• LACMs recidivat sau refractar
- Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute,
o dată la 3 săptămâni.
- Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau
RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de
30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată.
• LCCT
- Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute,
o dată la 3 săptămâni.
- Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi/sau cu insuficienţă hepatică
este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.
- Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a
pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în
calculul dozei trebuie să intre 100 kg.
- Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie
administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).
Ajustări ale dozei
• Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:
- se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1.500/mm3; < LIN -1,5 x 109/l) sau grad
2 (< 1.500 - 1000/mm3; < 1,5 -1,0 x 109/l);
- se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu
aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 - 500/mm3; < 1,0-0,5 x 109/l) sau 4 (<
500/mm3; < 0,5 x 109/l). Se consideră factorii de creştere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile
ulterioare pentru pacienţii care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4.
▪ LIN = limita inferioară a valorilor normalului
• Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:
- se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea
funcţiei);
- se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză
redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile
cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene);
- se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie
cu risc letal sau care duce la paralizie.
Durata tratamentului:
• Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
• La pacienţii cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de
6 cicluri.
• La pacienţii cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6 - 8 cicluri.
• Pacienţilor cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată
trebuie să li se administreze minim 8 cicluri şi până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)
 • La pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu
brentuximab trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie
să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.
• Pacienţilor cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de
agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia leucoencefalopatiei
multifocale progresivă (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham şi care, deşi este o
afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic
de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive
pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune
de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită
acută este confirmat.
• Monitorizarea funcţiei pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează
(de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi
corespunzător. Se va lua în considerare opţiunea de a menţine doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării
şi până la îmbunătăţirea simptomelor.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile
infecţii grave şi oportuniste.
• Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice. Pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea
brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos
adecvat.
• Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu
brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
• Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză
tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate
cu cea mai bună practică medicală
• Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer,
perforaţie şi hemoragie)
• Monitorizarea funcţiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie
monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate
hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.
• Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de
hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.
• Atenţie în cazul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest medicament conţine
maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;
• Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul
pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită
clar cu privire la riscul potenţial pentru făt.
• Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest
tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
• Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) şi
limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenţei dovezilor de
nivel înalt; trebuie utilizat cu prudenţă la alţi pacienţi cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului
beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin:
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei la tratament,
a complianţei foarte scăzute, a toxicităţii majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);
VII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 143, cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUM
 II. Indicaţie
A. Cancer mamar incipient - Pertuzumab este indicat în asociere cu Trastuzumab şi chimioterapie pentru:
• Tratament neoadjuvant la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau în
stadiu incipient cu risc înalt de recurenţă
• Tratament adjuvant la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc înalt de
recurenţă
B. Prima linie terapeutică pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent
loco-regional inoperabil)
Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab şi taxani (docetaxel/paclitaxel) la pacienţii adulţi
cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat
anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansată (prima linie de tratament pentru
boala avansată).
III. Criterii de includere:
- pacienţi cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani);
- status de performanţă ECOG 0 - 2;
- pacienţi cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)
- stadiu incipient (în situaţie neoadjuvantă sau adjuvantă) la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER 2 pozitiv,
cu risc înalt de recurenţă*)
- stadiu avansat local sau inflamator (în situaţie neoadjuvantă**)
- stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior,
chimioterapic sau ţintit anti-HER2
- FEVS ≥ 50%.
_____________
*) În cazul tratamentului adjuvant, pacienţii cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflaţi la risc înalt de
recurenţă sunt definiţi cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali
negativi. În cazul tratamentului neoadjuvant, în cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să
ţină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali şi de afectarea ganglionară.
**) În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc
înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.

IV. Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant):

- sarcina/alăptare;
- hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienţi
- tratamentul cu pertuzumab şi trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puţin 3 săptămâni, în oricare dintre
următoarele situaţii:
• semne şi simptome sugestive de insuficienţă cardiacă congestivă (administrarea de pertuzumab trebuie
întreruptă dacă este confirmată insuficienţă cardiacă simptomatică)
• scăderea fracţiei de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %
• FEVS cuprinsă între 40% şi 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului.
• în cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătăţeşte sau
continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab şi
trastuzumab, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai
importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului
riscurile şi beneficiile continuării tratamentului)
- pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacţie adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare:
anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.
- dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt şi tratamentul cu pertuzumab.
- dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorita toxicităţii specifice a acestuia, de ex toxicitate
hematologica sau neuropatie periferica), tratamentul cu Pertuzumab şi trastuzumab poate continua până la
apariţia progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
V. Durata tratamentului:
• În cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumab trebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în
asociere cu Trastuzumab şi chimioterapie, în cadrul schemei complete de tratament şi cu posibilitatea de
continuare ulterior intervenţiei chirurgicale până la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie
adjuvantă)
 • În cazul tratamentului adjuvant***), pertuzumab trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o
perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurenţa bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent
care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient şi indiferent
de momentul intervenţiei chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline
şi/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab şi trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul
ciclu de administrare de taxani şi trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.
• În cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continua până la progresie sau apariţia unor efecte
secundare care depăşesc beneficiul terapeutic.
_____________
***) iniţierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea
ciclurilor ramase după terapia neoadjuvantă cu pertuzumab, trastuzumab şi chimioterapie şi intervenţia
chirurgicala, în cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc înalt de recurenţă

VI. Schema terapeutică la trei săptămâni:

Doza iniţială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreţinere
de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.
Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3
săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca:
- o perfuzie IV cu o doză iniţială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la
fiecare 3 săptămâni de o doză de întreţinere de 6 mg/kg greutate corporală
fie ca
- o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecţie subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de
greutatea corporală a pacientului.
VII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 144, cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB
EMTANSINUM

I. Indicaţii:
Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm
mamar HER2-pozitiv:
1. metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan*),
separat sau în asociere. Pacienţii trebuie:
• să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau
• să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la
terminarea tratamentului adjuvant.
2. incipient - în cazul tratamentului adjuvant al pacienţilor adulţi care prezintă boala invazivă reziduală la
nivel mamar şi/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani şi terapie ţintită anti-
HER2.
_____________
*) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România.

II. Criterii de includere:

a. vârstă peste 18 ani;
b. ECOG 0 - 2;
c. FEVS ≥ 50%.
d. pacienţi cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care
îndeplinesc una dintre următoarele condiţii:
- stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienţii care au progresat în urma primei linii bazată pe
trastuzumab.
- stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienţii care nu au primit trastuzumab-emtasine în
liniile anterioare.
- neoplasm mamar local avansat inoperabil.
- boala în evoluţie locoregională sau la distanţă, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul
a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab.
 - boala invazivă reziduală la nivel mamar şi/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat
pe taxani şi terapie ţintită anti-HER2.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
• pacienţi la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariţiei reacţiilor adverse
legate de perfuzie (IRR)
• afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a
necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care
necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată
şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
• sarcină/alăptare;
• Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienţi diagnosticaţi cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1
• Pacienţi cunoscuţi cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul
terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri în total, cu excepţia
cazurilor de recurenţă a bolii sau toxicităţi inacceptabile pentru stadiul incipient
V. Schema terapeutică:
Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucţiunilor din RCP
produsului.
Modificarea dozei
Tratarea reacţiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau
întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucţiunilor din RCP produsului.
După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creşterea dozei de Trastuzumab emtasine.

Scheme de reducere a dozei

Schema de reducere a dozei (Doza iniţială este de 3.6 mg/kg) Doza care va trebui administrată
Prima reducere a dozei 3 mg/kg
A doua reducere a dozei 2.4 mg/kg
Necesitatea reducerii în continuare a dozei Întreruperea tratamentului

Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)

Gradul 2 (mai mare sau egal cu Gradul 3 (mai mare ca 5 până la ≤ Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN)
2,5 până la ≤ 5 x LSN 20 x LSN)
Nu este necesară modificarea dozei Nu se va administra trastuzumab Se va întrerupe administrarea
emtasine până când AST/ALT trastuzumab emtasine
revine la grad ≤ 2 (> 2,5 până la < 5
x LSN; apoi se va reduce doza)

Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:

Gradul 2 (< > 1,5 până la ≤ 3 X Gradul 3 (< > 3 până la ≤ 10 X Gradul 4 (< 10 X LSN)
LSN) LSN)
Nu se va administra trastuzumab Nu se va administra trastuzumab Se va întrerupe administrarea
emtasine până când valoarea emtasine până când valoarea trastuzumab emtasine
bilirubinei totale revine la grad ₤ 1 bilirubinei totale revine la grad ≤ 1
(> LSN până la 1,5 x LSN). Nu este (> LSN până la 1,5 x LSN); apoi se
necesară modificarea dozei. va reduce doza

Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:

Gradul 3 Gradul 4
(Numărul trombocitelor: 25000 până la < 50000/mm3) (Numărul trombocitelor: < 25.000/mm3)
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când Nu se va administra trastuzumab emtasine până când
numărul trombocitelor revine la grad ≤ 1 (de exemplu numărul trombocitelor revine la grad < 1 (de
numărul trombocitelor ≥ 75000/mm ). Nu este necesară exemplu numărul trombocitelor ≥ 75.000/mm3); şi
3

modificarea dozei. apoi se va reduce doza.

 Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul disfuncţiei ventriculare stângi
FEVS < 40% FEVS > 45% FEVS 40% până la ≤ FEVS 40% până la ≤ 45% ICC
45% şi scăderea este < şi scăderea este ≥ 10% simptomatică
10% puncte sub puncte sub valoarea
valoarea iniţială iniţială
Nu se va administra Se va continua Se va continua Nu se va administra Se va întrerupe
trastuzumab emtasine. tratamentul cu tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va administrarea
Se va repeta evaluarea trastuzumab trastuzumab emtasine. repeta evaluarea FEVS într- trastuzumab
FEVS într-un interval emtasine. Se va repeta evaluarea un interval de 3 săptămâni. emtasine.
de 3 săptămâni. Dacă se FEVS într-un interval Dacă valoarea FEVS nu a
confirmă valoarea de 3 săptămâni. revenit cu 10% puncte din
FEVS < 40%, se va valoarea iniţială, se va
întrerupe administrarea întrerupe administrarea
trastuzumab emtasine. trastuzumab emtasine.

Neuropatie periferică
Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienţii care prezintă neuropatie
periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o
reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili
siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt
limitate. Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ
asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. O potenţială
necesitate de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor
insuficiente şi de aceea, pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări
specifice privind dozele.
IV. Întreruperea tratamentului
În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă
întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum şi în
următoarele situaţii:
• sarcina/alăptare;
• decizia medicului oncolog curant
• decesul pacientului
VII. Monitorizare:
- Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte
ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
- Evaluare imagistică periodică
VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 145, cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMAB

I. Indicaţia terapeutică
1. Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi
cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu comorbidităţi care nu permit administrarea unui
tratament pe bază de fludarabină în doză completă.
2. Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreţinere cu
Obinutuzumab în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular (LF) care nu au
răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu
rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.
 3. Obinutuzumab administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreţinere cu
Obinutuzumab la pacienţii care obţin un răspuns la tratament este indicat pentru tratamentul pacienţilor
cu limfom folicular în formă avansată, netrataţi anterior.
II. Criterii de includere în tratament
- pacienţii cu LLC şi indicaţie de iniţiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o linie de tratament
şi care au alte afecţiuni care induc intoleranţă la administrarea unei doze complete de fludarabină.
- pacienţii cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puţin o linie de tratament cu rituximab, care nu au
răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după acesta.
- pacienţii cu limfom folicular în formă avansată (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV), netrataţi anterior
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active şi trebuie acordată atenţie atunci când
se ia în considerare utilizarea la pacienţii cu infecţii recurente sau cronice în antecedente
- pacienţii cu hepatită B activă nu trebuie trataţi cu Obinutuzumab
- Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul
potenţial
- nu se administrează Obinutuzumab copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există
informaţii privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstă
IV. Tratament
A. Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în
asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament
durează 28 de zile. Doza recomandată de obinutuzumab în asociere cu leukeran este de 1000 mg.
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos.
• Ciclul 1 de tratament - acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
- Ziua 1:
o în ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100
miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenţie pentru a putea depista reacţiile adverse legate de
administrarea perfuziei (RAP).
o dacă nu apare vreo reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima
doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeaşi zi.
o dacă apare o reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză,
restul primei doze va fi administrat în ziua 2.
- Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
- Ziua 15 - doză completă (1000 mg)
• Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
• Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
B. Limfom folicular (LF):
a. Pacienţi cu limfom folicular în formă avansată, netrataţi anterior - în combinaţie cu chimioterapie
• Inducţie:
- 6 cicluri de tratament de 21 zile în combinaţie cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina,
prednison) urmate de 2 cicluri suplimentare cu Obinutuzumab în monoterapie sau,
- 8 cicluri de tratament de 21 zile în combinaţie cu CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison)
- Menţinere: pacienţii care au obţinut un răspuns complet sau parţial la tratamentul de inducţie cu
Obinutuzumab în combinaţie cu chimioterapie (CHOP sau CVP) trebuie să continue administrarea de
Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în
funcţie de care survine primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:
• Terapie de inducţie (Obinutuzumab + CHOP sau CVP)
- Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:
o Ziua 1 - doză completă (1000 mg)
o Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
o Ziua 15 - doză completă (1000 mg).
- Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:
o Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
• Terapie de menţinere
 Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condiţiile în care boala nu avansează (în
funcţie de care survine primul).
b. Pacienţi cu limfom folicular care nu au răspuns sau au progresat în timpul sau în interval de 6 luni
după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.
• Inducţie:
- 6 cicluri de tratament de 28 zile în combinaţie cu bendamustina
- Menţinere: pacienţii care au obţinut un răspuns complet sau parţial la tratamentul de inducţie cu
Obinutuzumab sau care au boala stabilă trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca
monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine
primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:
• Terapie de inducţie
- Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
o Ziua 1 - doză completă (1000 mg)
o Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
o Ziua 15 - doză completă (1000 mg).
- Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
o Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
- Bendamustina se administrează în zilele 1 şi 2 ale ciclurilor 1 - 6, în perfuzie intravenoasă în doza de 90
mg/m2/zi
• Terapie de menţinere
Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condiţiile în care boala nu avansează.
Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)
Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25
x 109/l] şi/sau insuficienţă renală [Clcr < 70 ml/min]) au risc de SLT şi trebuie să primească tratament profilactic.
Profilaxia:
a. hidratare corespunzătoare
b. uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau
c. urat-oxidază (de exemplu, rasburicază) începând cu 12 - 24 de ore înainte de iniţierea tratamentului.
Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)
• Ziua 1, ciclul 1:
- corticosteroizi i.v: recomandat la pacienţii cu LF şi obligatoriu pentru pacienţii cu LLC - cu o ora înainte de
Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)
- analgezic/antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000 mg
acetaminofen/paracetamol)
- antihistaminic - cu 30 minute înainte de Obinutuzumab (50 mg difenhidramină)
• Ziua 2, ciclul 1:
- corticosteroizi i.v. - cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg
dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)
- analgezic/antipiretic oral - cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen/paracetamol)
- antihistaminic - cu 30 minute înainte (50 mg difenhidramină)
- se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata
administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab şi în decursul primei ore după administrare, datorită posibilităţii
de apariţie a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab.
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de iniţierea tratamentului:
- hemoleucogramă cu formulă leucocitară
- biochimie: funcţia renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) şi acidului uric,
transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină.
- evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)
- evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
Periodic:
- hemoleucograma cu formulă leucocitară
- biochimie: funcţie renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină
- ionograma: potasiu seric
- reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)
 - evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab:
- lipsă de răspuns sau intoleranţă
VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea
hematologie clinică.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 146, cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA

INDICAŢII:
• Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienţii cu vârsta peste 12 luni, cărora li s-a
administrat anterior chimioterapie de inducţie şi care au obţinut cel puţin un răspuns parţial, urmat de terapie
mieloablativă şi transplant de celule stem
• Pacienţii cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală.
Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată
prin alte măsuri adecvate.
În cazul pacienţilor cu antecedente de boală recurentă/rezistentă şi al pacienţilor care nu au obţinut un
răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere cu interleukină-2
(IL-2).
Doze şi mod de administrare
Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile.
Doza individuală se stabileşte în funcţie de suprafaţa corporală şi trebuie să fie de 100 mg/m2 per ciclu, în
total.
Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacţiile
alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilităţi complete de
resuscitare.
Sunt posibile două moduri de administrare:
• perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10
mg/m2
• sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/m2, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui
ciclu.
Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecţii subcutanate a
câte 6 x 106 UI/m2 pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 6 x 106 UI/m2 per
ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al
doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1 până la 5 din fiecare
ciclu de terapie cu dinutuximab beta).
Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluaţi următorii parametric clinici, iar tratamentul
trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori:
• pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei
• funcţie adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/μl, număr de plachete ≥ 20000/μl,
hemoglobin > 8,0 g/dl
• funcţie hepatică adecvată: valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotransferazei
(AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
• funcţie renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60 ml/min/1,73 m2
Modificarea dozei de Dinutuximab Beta
În funcţie de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacţiilor adverse la Dinutuximab Beta, pacienţilor
li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare
este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă)
pentru a administra doza totală.
Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta

o Reacţie adversă o Severitate o Modificarea tratamentului

o Oricare o Grad 1 - 2 o Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se
revine la ritmul iniţial de perfuzie
o Reacţie de o de exemplu hipotensiune o Se întrerupe perfuzia şi se administrează tratament de
hipersensibilitate arterială suport
o După rezolvare, se revine la ritmul de perfuzie iniţial
o Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- o Se întrerupe perfuzia
fotofobie o După rezolvare, se reia perfuzia cu un ritm redus la
50%
o Oricare o Grad ≥ 3 o Se întrerupe perfuzia şi se administrează tratament de
suport
o Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacţia
adversă dispare sau se ameliorează până la gradul 1 - 2
o După rezolvare, se măreşte până la ritmul iniţial
o o Recurentă o Se întrerupe perfuzia
o Se reia în ziua următoare, dacă reacţia adversă
dispare
o Reacţie de o de exemplu bronhospasm, o Se întrerupe perfuzia imediat şi se tratează
hipersensibilitate angioedem corespunzător (vezi pct. 4.4)
o Se reia tratamentul pentru ciclurile ulterioare
o Sindromul de scurgere o o Se întrerupe perfuzia şi se administrează tratament de
capilară suport
o Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacţia adversă
dispare sau se ameliorează până la gradul 1 - 2

Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacţii toxice:
• anafilaxie de gradul 3 sau 4
• neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită
• neuropatie periferică de gradul 3
• toxicitate oculară de gradul 3
• hiponatremie de gradul 4 (< 120 mEq/l) în ciuda abordării adecvate a balanţei hidrice
• sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator)
Insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică
Mod de administrare
Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluţia trebuie administrată prin intermediul
unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent
trebuie utilizată o linie de perfuzare separată .
Pentru perfuzia continuă, soluţia se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei
pompe de perfuzie.
Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluţia este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră.
Pre-medicaţia trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii.
Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă.
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Durere
Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului şi este necesară premedicaţia cu analgezice,
inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru
tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor
OMS), gabapentină şi opioide. Doza individuală poate varia mult.
Analgezice non-opioide
Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul
tratamentului.
Gabapentină
Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia
cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se măreşte la 2 x 10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua
următoare şi la 3 x 10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu Dinutuximab Beta
şi în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.
Această schemă terapeutică trebuie menţinută atât timp cât este necesar pentru pacient. Doza de gabapentină
administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea
tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta.
 Opioide
Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi şi primul ciclu de
perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele şi ciclurile ulterioare.
• Înainte de iniţierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină
administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta.
• Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu perfuzia cu
Dinutuximab Beta.
• În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus
(de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab Beta.
• În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepţia durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării
de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg
pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).
• Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu
20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta.
După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate
administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere
neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.
Reacţii de hipersensibilitate
Reacţiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacţiile
anafilactice şi de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicaţie. Apariţia unei reacţii severe
asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu Dinutuximab Beta şi poate
necesita tratament de urgenţă.
Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după iniţierea
primei perfuzii şi se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială şi urticaria.
Reacţiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la iniţierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta şi
sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm şi urticarie.
Premedicaţie
Trebuie administrată premedicaţie antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecţie intravenoasă, cu
aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se recomandă ca
administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu
Dinutuximab Beta.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii anafilactice şi alergice, în special în cursul primului şi
celui de-al doilea ciclu de tratament.
Tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate
Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) şi prednisolon pentru administrare
intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării Dinutuximab Beta, pentru a
aborda terapeutic reacţiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacţii să includă
prednisolon administrat în bolus intravenos şi epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până
la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacţii de hipersensibilitate bronşică şi/sau
pulmonară, se recomandă inhalaţii cu epinefrină (adrenalină) şi acestea trebuie repetate la interval de 2 ore,
conform răspunsului clinic.
Sindromul de scurgere capilară (CLS)
Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular şi extravazarea proteinelor
plasmatice şi a plasmei în spaţiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de
la iniţierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt
raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcţiei circulatorii şi
respiratorii.
Tulburări neurologice ocular
Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este
necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul
ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă o reacţie optică toxică de gradul 3 (de exemplu
pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienţii trebuie
trimişi imediat la un specialist oftalmolog.
Neuropatie periferică
 Au fost raportate recurenţe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de Dinutuximab Beta.
Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate şi trebuie excluse
cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecţiile, sindroamele metabolice şi medicaţia
concomitentă.
Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită,
atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienţii cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie
motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat după rezolvarea
simptomelor neurologice.
Infecţii sistemice
Este posibil ca pacienţii să fie imunocompromişi din cauza terapiilor anterioare. Pacienţii au de obicei inserat
un cateter venos central in situ şi, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecţii sistemice. Pacienţii nu
trebuie să prezinte semne de infecţie sistemică, iar orice infecţie diagnosticată trebuie să fie sub control în
momentul începerii tratamentului.
Toxicităţi hematologice
A fost raportată apariţia unor toxicităţi hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia,
asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicităţile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până
la cel puţin gradul 2 sau până la valorile de referinţă până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită
modificarea dozei.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
Se recomandă monitorizarea regulată a funcţiei ficatului şi a electroliţilor.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activităţii
CYP indus de valorile mai mari de TNF-α şi IL-6 şi, prin urmare, de interacţiuni cu medicamente utilizate
concomitent.
Corticosteroizi
Din cauza activităţii lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2
săptămâni înainte de primul ciclu de tratament şi până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu
Dinutuximab Beta, cu excepţia afecţiunilor cu risc vital.
Vaccinările
Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după ultimul
ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta şi a riscului
posibil de toxicităţi neurologice rare.
Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu
toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta.
Reacţii adverse: pot fi consultate în RCP
PRESCRIPTORI:
• Iniţierea şi continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medici pediatri cu
supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie, sau
atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau sau medic de specialitate oncologie
medicală cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în
oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu
specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică.
• Iniţierea şi continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM

1. MELANOMUL MALIGN
I. Indicaţii:
Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii:
1. Indicaţia 1 - pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în
monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienţii cu expresie redusă a PD-L1
la nivelul celulelor tumorale) - indicaţie de tratament cu intenţie paleativă.
2. Indicaţia 2 - pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate
leziunile existente prin intervenţie chirurgicală - indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă.
 Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă:
A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în
stadiile IIIC sau IV de boală
• Status de performanţă ECOG 0 - 2*)
• Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără
corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) (*) vezi
observaţia de mai jos)
Nivolumabum se administrează în monoterapie.
B. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în
stadiile IIIC sau IV de boală
• Status de performanţă ECOG 0 - 1
• Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără
corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere) la iniţierea
tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele şi pe durata prevăzută în protocolul terapeutic
pentru Ipilimumab L01XC11.
Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă:
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv
adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă)
• Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea
tratamentului cu nivolumab.
• Status de performanţă ECOG 0 - 2
III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicaţii
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
• Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala
evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecţiunile cutanate
autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie
pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în
doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
_____________
*) Observaţie:
Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile
neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente
imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau
echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă
după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare,
nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot.
Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără
mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor,
pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual,
pentru fiecare caz în parte.
 Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonară
simptomatică, Insuficienţă hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează
tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare
decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute.

IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii):
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree,
ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant
Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie paleativă:
Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute
sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă.
Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata
administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă,
pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de
administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie
administrată:
- la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte
doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau
- la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte
doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât şi în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât
se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie adjuvantă:
• Doza pentru indicaţia adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4
săptămâni, pe durata a 60 minute.
• În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.
Grupe speciale de pacienţi:
• Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1
mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
• Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare
• Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
• Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală
severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de
pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină
totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă
(bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi
administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului
secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®),
hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic,
antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare
sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
 • Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate
după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele
preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu
exclude răspunsul la nivolumab.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii):
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval
de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie
osoasă, PET-CT).
• Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece
o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%),
pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii
fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor
adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la
administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului
alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită,
stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere
musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii
amilazei, neutropenie
Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă
suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-
Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens),
uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-
interstiţială, insuficienţă renală
Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun
• Pneumonită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară
interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a
simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de
sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate
bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată
corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată
corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua
administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau
nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la
doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Colită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa
de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie
iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în
doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine
nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau
colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon.
După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a
fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii
corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de
metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Hepatită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale,
tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 -
2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie
amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă,
trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se
poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul
în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele
de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab
trebuie întrerupt permanent.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie
renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei.
Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie
întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon
În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea
nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon.
După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul
în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută
doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu
nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Endocrinopatii mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism,
insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la
începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice).
Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale
tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze,
precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie
considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de
substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat
tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de
metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După
ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost
necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de
substituţie hormonală.
În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie
iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor
suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de
substituţie cu corticosteroid.
În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este
necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de
metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După
ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost
necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura
utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.
 În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după
cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura
utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină.
• Erupţii cutanate mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun.
În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze
mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în
considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a
pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
• Alte reacţii adverse mediate imun
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri
tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie
autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom
miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea
confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată
administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în
cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune
viaţa în pericol.
• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii
severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul
medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere
atentă.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu
progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de
apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de
cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni şi
numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în
vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.
• Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii
inacceptabile.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată
imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului
curant, după informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului

!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii
sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii
cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea
tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 -
8 săptămâni).

VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog.

2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non-

small cell lung cancer)
I. Indicaţii
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu
celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
 II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat
histologic
• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului
beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie
sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate
autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie
pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în
doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţă hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile
neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament
imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în
doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată,
cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există
date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi
nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o
analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea
imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în
urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu
cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt:
hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza
şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi
alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat
intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai
este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală
severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi.
Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală >
1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină
totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit
definitiv şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul
efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare
sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului
cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid,
Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom
diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru
monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea
efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece
o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie,
gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul
(12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la
moderată (grad 1 sau 2).
• Pneumonită mediată imun.
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune
monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită:
modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee
şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi
a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale.
Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi
simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale
bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor
se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate
bolii.
• Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită,
diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
• Reacţii adverse cutanate mediate imun.
Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom
Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar
simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate
specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării
nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
 • Alte reacţii adverse mediate imun.
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri
tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie
autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită.
În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării
etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar
administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul
recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa
în pericol.
• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe
sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi
administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată
imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului

!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii
sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii
cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea
tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 -
8 săptămâni).

VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog.

3. CARCINOMUL RENAL AVANSAT

I. Indicaţii
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie
anterioară, la adulţi.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi
celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)
• Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului
beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie
sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate
autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie
pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în
doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile
neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament
imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în
doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată,
cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există
date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi
nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o
analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea
imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în
urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu
cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt:
hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT,
bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma
serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la
fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai
este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienţi
• Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
• Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
• Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală
severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de
pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină
totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă
(bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit
definitiv şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul
efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare
sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului
cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid,
Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom
diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
 • Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru
monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea
efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece
o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie,
gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul
(12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la
moderată (grad 1 sau 2).
• Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune
monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită:
modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee
şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi
a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale.
Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi
simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale
bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor
se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate
bolii.
• Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită,
diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
• Reacţii adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom
Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar
simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate
specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării
nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.
• Alte reacţii adverse mediate imun
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri
tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie
autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită.
În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării
etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar
administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul
recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa
în pericol.
• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe
sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi
administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată
imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol
 • Decizia medicului sau a pacientului

!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii
sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii
cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea
tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 -
8 săptămâni).

VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog

4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem
(TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie
I. INDICAŢII
Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic
recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
• pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem
(TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin
III. CRITERII DE EXCLUDERE:
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
IV. TRATAMENT:
Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată:
• 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute
Ajustări ale dozei:
• NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
• Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea
individual

Reacţia adversă Severitate Ajustarea tratamentului

mediată imun
Pneumonită mediată Pneumonită de grad 2
imun
Pneumonită de grad 3 sau 4
Colită mediată imun Diaree sau colită de grad 2 şi 3
Diaree sau colită de grad 4
Hepatită mediată imun Creştere de grad 2 a concentraţiei
plasmatice a aspartat aminotransferazei
(AST), alanin aminotransferazei (ALT)
sau bilirubinei totale
Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a Se întrerupe permanent tratamentul.
bilirubinei totale
Nefrită şi disfuncţie Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei
renală mediată imun
Creştere de grad 4 a creatininei
Se întrerupe tratamentul până la remiterea
simptomelor, până la îmbunătăţirea
modificărilor radiologice şi până la
încheierea corticoterapiei
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe tratamentul până la remiterea
simptomelor şi până la încheierea
corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe tratamentul până la revenirea la
nivelul iniţial al valorilor testelor de
laborator şi până la încheierea
corticoterapiei, dacă a fost necesară
Se întrerupe tratamentul până la revenirea
creatininei la nivelul iniţial şi până la
încheierea corticoterapiei
Se întrerupe permanent tratamentul
Endocrinopatii hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, Se întrerupe tratamentul până la remiterea
mediate imun simptomatice, grad 2 sau 3 simptomelor şi până la încheierea
insuficienţă suprarenaliană grad 2 corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru
Diabet zaharat grad 3 ameliorarea simptomelor inflamaţiei acute).
Tratamentul trebuie continuat concomitent
cu terapia de substituţie hormonală în
condiţiile absenţei simptomelor
Hipotiroidism grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul
Hipertiroidism grad 4
Hipofizită grad 4
insuficienţă suprarenaliană grad 3 sau 4
Diabet zaharat grad 4
Erupţii cutanate Rash cutanat grad 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea
mediate imun Rash cutanat grad 4 simptomelor şi până la încheierea
corticoterapie
Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau Se întrerupe permanent tratamentul
epidermoliză necrotică toxică (TEN)
Alte reacţii adverse Grad 3 (prima apariţie) Se întrerupe tratamentul până la remiterea
mediate imun simptomelor
Miocardita grad 3 Se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 sau grad 3 recurent; persistenţa Se întrerupe permanent tratamentul
grad 2 sau 3 în pofida ajustării
tratamentului; imposibilitatea reducerii
dozei de corticosteroid la 10 mg de
prednison sau echivalent pe zi.

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente
Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4).

• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi corticosteroizi; după
ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.
• În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor,
după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea rapidă
a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare
sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
• Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte
medicamente imunosupresoare.
• La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în
vederea prevenirii infecţiilor oportuniste.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate
imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.
Mod de administrare:
• Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de
minute.
• NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
• Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi
dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm.
• Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi
diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
• Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul
caracteristicilor produsului).
Durata tratamentului:
 Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de
către pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
• Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
- Examen clinic
- Hemoleucograma
- Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină),
ionogramă, hormoni tiroidieni
- Examene imagistice
• În timpul şi după terminarea tratamentului:
- Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi
continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu
nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.
- Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată.
VI. REACŢII ADVERSE:
a. Reacţii adverse mediate imun:
În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării
etiologiei sau a excluderii altor cauze.
• Pneumonită mediată imun.
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese în timpul
tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive
pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam
mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Colită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea
abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele
asociate bolii.
• Hepatită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt
creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele
infecţioase şi cele asociate bolii.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie
renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei.
Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
• Endocrinopatii mediate imun.
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism,
hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări
ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe
baza evaluării clinice).
Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale
tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze,
precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond.
Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost
identificată o altă etiologie.
• Erupţii cutanate mediate imun.
Trebuie manifestată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut
anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte
medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
• Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza
nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita,
miotoxicitate (miozita, miocardita şi rabdomioliza).
b. Reacţii legate de administrarea perfuziei.
 • În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi
administrat tratamentul medical adecvat.
• Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă şi cu
utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii.
VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
• S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor
mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă
continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când
progresia bolii este confirmată.
• Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de celule stem după
expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel aşteptat de cazuri de mortalitate prin
boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) şi mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate
trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu
riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant.
• Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze
măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.
• La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu
nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
• Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se recomande
precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că
tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.
• Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conţine sodiu
0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
• Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial,
înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică.
Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în
scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.
VIII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.

5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATE

I. Indicaţii
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau
metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină.
Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de
localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau
109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, confirmat histologic
• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de
săruri de platină
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului
beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie
sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate
autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie
pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în
doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
 • Insuficienţa hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile
neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament
imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în
doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată,
cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există
date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi
nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o
analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea
imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care
trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe
bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior
iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt:
hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza
şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi
alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat
intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai
este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienţi
• Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
• Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
• Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală
severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de
pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină
totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă
(bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit
definitiv şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul
efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare
sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului
cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid,
Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom
diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.
 V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru
monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea
efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.
• Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru
aprecierea răspunsului la tratament.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece
o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie,
gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul
(12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la
moderată (grad 1 sau 2).
• Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune
monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită:
modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee
şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi
a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale.
Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi
simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale
bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor
se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate
bolii.
• Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită,
diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
• Reacţii adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom
Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar
simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate
specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării
nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
• Alte reacţii adverse mediate imun
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri
tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie
autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită.
În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării
etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar
administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul
recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa
în pericol.
• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe
sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi
administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
 • Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată
imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului

!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii
sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii
cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea
tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 -
8 săptămâni).

VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM

1. CANCERUL PULMONAR
I. Indicaţii
1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici
(NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor
tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea
EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu
mai fumează de foarte mult timp).
2. În asociere cu pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie
al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii
tumorale EGFR sau ALK pozitive.
3. În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC
metastatic scuamos, la adulţi.
Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:
• în monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung
carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%
confirmat , efectuat printr-o testare validată
• În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin),
pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), non
epidermoid metastatic, în absenta mutaţiilor EGFR sau ALK şi independent de scorul PD-L1 .
- Pacienţii aflaţi în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici,
(NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili,
în egala măsura, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât şi pentru Pembrolizumab în asociere cu
chimioterapia (lipsesc date de comparaţie directa între cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arata
diferenţe semnificative între cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacităţii).
- Alegerea tratamentului la aceşti pacienţi trebuie să fie ghidata de profilul de siguranţă, favorabil pentru
monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia
• În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al
carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), tip
epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1
• Vârsta peste 18 ani
• Indice al statusului de performanţă ECOG 0 - 2
• Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la
acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab)
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii
• sarcina şi alăptare
 • mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi
diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte
mult timp).
• În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie
HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de
pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi
anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii
active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat
la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul
a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IV
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
Doza:
• Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400
mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute,
atât în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul de prima linie al carcinomului
pulmonar.
• Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel / nabpaclitaxel +
carboplatin) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare)
Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii
inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor
tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea
tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă
continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea
examenelor imagistice va fi efectuata cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea / infirmarea
progresiei bolii.
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi
administraţi (sistemic) corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a
fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienţi:
• Insuficienţă renală
Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
• Insuficienţă hepatică
Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat
la interval de 8 - 12 săptămâni) şi / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN,
scintigrafie osoasă, PET-CT).
• Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
 • Consideraţii generale
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea,
inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea
administrării pembrolizumab. Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate.
Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost
reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi
şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab.
Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată
în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse,
administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea
până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună.
Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au
putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată, dacă
reacţia adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau
echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată
imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun cu toxicitate de grad 4, cu excepţia
endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală.
• Pneumonită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita
suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie
administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon
sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul
pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de
gradul 2 recurente.
• Colită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte
cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi
metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie
amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în
consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.
• Hepatită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii
tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie
excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5 - 1 mg/kg/zi (pentru evenimente de
gradul 2) şi 1 - 2 mg/kg/ zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) metilprednisolon sau echivalent, urmată de
scăderea treptată a dozelor, iar în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se
întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
• Nefrită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de
disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2
mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) iar în funcţie de gradul de
severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi
întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
• Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv
hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul
endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. Pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi
insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei
corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi iar în funcţie de starea clinică, un alt tip de
tratament de substituţie hormonală. În cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea
pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar,
continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a
corticoterapiei. Valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament hormonal de
substituţie corespunzător. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi
simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1, trebuie administrată insulină şi
trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie grad 3, până la obţinerea controlului
metabolic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul
iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a
simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie, fără
întreruperea tratamentului cu pembrolizumab şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi
gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3, administrarea
pembrolizumab trebuie amânată până la revenirea de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism
de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi
luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor tiroidieni trebuie
monitorizate pentru a asigura un tratament de substituţie hormonală corespunzător.
• Alte reacţii adverse mediate imun
Următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv cazurile severe
şi letale), au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită,
miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize
convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcţie de gradul de
severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi
corticosteroizi.
• Reacţii asociate administrării intravenoase
În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuziei intravenoase (iv), trebuie întreruptă administrarea
acesteia şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau
moderate asociate administrării perfuziei iv pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile
monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice, ca
premedicaţie. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii
adverse mediată imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu
progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de
apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de
cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi
numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în
vedere întreruperea tratamentului.
• Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse
mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după
informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.

2. MELANOM MALIGN
I. Indicaţii:
Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii:
Indicaţia 1 - monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienţii
adulţi.
Indicaţia 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu melanom stadiul III şi
extindere la nivelul ganglionilor limfatici, la care s-a efectuat rezecţie completă.
Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
Pentru indicaţia 1:
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
 • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în
stadiile avansate de boală
• Status de performanţă ECOG 0 - 2*) (*) vezi observaţia de mai jos)
• Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără
corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) (*) vezi
observaţia de mai jos)
• Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la
acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab)
Pentru indicaţia 2 - (pacienţi cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă):
• Vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom malign stadiul III, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv îndepărtarea
chirurgicală a adenopatiilor regionale)
• Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea
tratamentului cu pembrolizumab
• Status de performanţă ECOG 0 - 2
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcina şi alăptare
• Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1).
• În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie
HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de
pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi
anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii
active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat
la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul
a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicaţii):
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecţiunii şi încadrarea într-
una dintre indicaţii)
• Evaluare biologică - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea
pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente)
Doza şi mod de administrare:
Doza recomandată este de 200 mg, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30
minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30
minute, la interval de 6 săptămâni.
Pentru indicaţia 1, pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până
la apariţia toxicităţii inacceptabile.
S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau
apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului
tumoral - "falsă progresie"). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă
continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un
interval cât mai scurt - 4 - 12 săptămâni, în funcţie de posibilităţile tehnice locale şi de evoluţia clinică a
pacientului).
Pentru indicaţia 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa
bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu
pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea
pembrolizumab. După iniţierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizaţi corticoizi sistemici (sau alte
imunosupresoare) pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun.
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi
administraţi (sistemic) corticosteroizi.
 • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a
fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală
Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, la cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a
fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii):
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval
de 8 - 16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN,
scintigrafie osoasa, PET-CT).
• Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse
(suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu
progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de
apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de
cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi
numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în
vedere întreruperea tratamentului.
• Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse
mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după
informarea pacientului.
• Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă (indicaţia 2) se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau a
toxicităţii inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de
tratament).
• Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.

3. CARCINOAME UROTELIALE
I. Indicaţie
Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau
metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Observaţie: se va utiliza acest cod inclusiv pentru localizările la
nivelul bazinetului renal sau ureterului (nu numai pentru cele de la nivelul vezicii urinare).
II. Criterii de includere:
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi tratat
anterior pentru aceasta indicaţie, cu un regim pe baza de săruri de platina
• Sunt eligibili pacienţi care beneficiază / au beneficiat de chimioterapie adjuvantă / neoadjuvantă cu un
regim pe baza de săruri de platina şi care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12
luni de la finalizarea acestuia.
• Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica
încadrarea în stadiile avansate de boală
• Status de performanţă ECOG 0 - 2
 • Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără
corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)
• Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la
acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab)
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcina şi alăptare
• În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie
HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de
pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi
anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii
active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat
la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul
a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecţiunii)
• Evaluare biologică - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea
pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente)
Doza şi mod de administrare:
Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg
la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Durata tratamentului:
Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia
toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a
dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea
tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea
tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau
imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a
interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea
administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul
reacţiilor adverse mediate imun
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi
administraţi (sistemic) corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a
fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţa renală
Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară/moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţa hepatică
Nu au fost diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată/severă.
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval
de 8 - 16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN,
scintigrafie osoasa, PET-CT).
 • Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse
(suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu
progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de
apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de
cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi
numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în
vedere întreruperea tratamentului.
• Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse
mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după
informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.

4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC)

I. Indicaţii:
Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul
autolog de celule stem (TACS) şi tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eşuat sau care nu sunt eligibili
pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului cu BV - în monoterapie.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament:
- vârsta peste 18 ani
- pacienţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem
(TACS) şi tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eşuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în
condiţiile eşecului tratamentului cu BV.
III. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
IV. Tratament:
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată
• 200 mg la interval de 3 săptămâni sau
• 400 mg la interval de 6 săptămâni
administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
• manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform
instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
• NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Durata tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii
inacceptabile.
Modificarea dozei
• NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
• poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea
individuală; recomandări în Tabelul 1:

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab

Reacţii adverse Severitate Modificarea tratamentului

mediate imun
Pneumonită Gradul 2 Se amână administrarea dozei până când reacţiile
adverse se ameliorează la gradele 0 - 1*
 Gradele 3 sau 4 sau recurenţă de gradul 2 Se întrerupe definitiv tratamentul
Colită Gradele 2 sau 3 Se amână administrarea dozei până când reacţiile
adverse se ameliorează la gradele 0 - 1*
Gradul 4 sau recurenţă de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul
Nefrită Gradul 2 cu valori creatinina > 1,5 până la Se amână administrarea dozei până când reacţiile
≤ 3 ori limita superioară a valorilor adverse se ameliorează la gradele 0 - 1*
normale (LSVN)
Gradul ≥ 3 cu valori creatinina > 3 ori Se întrerupe definitiv tratamentul
LSVN
Endocrinopatii Insuficienţă suprarenală grad 2 Se amână tratamentul până când este controlat prin
Hipofizită substituţie hormonală
Insuficienţă suprarenală grad 3 sau 4 Se amână administrarea dozei până când reacţiile
Hipofizită simptomatică adverse se ameliorează la gradele 0 - 1*
Diabet zaharat de tip 1 asociat cu Pentru pacienţii cu endocrinopatie de gradul 3 sau
hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau
mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu mai puţin şi care este controlată cu tratament de
cetoacidoză substituţie hormonală, dacă este indicat,
Hipertiroidism de grad ≥ 3 continuarea administrării pembrolizumab poate fi
luată în considerare, după întreruperea treptată a
corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz
contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Hipotiroidism Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de
substituţie hormonală, fără a fi necesară
întreruperea tratamentului.
Hepatită Gradul 2 cu valori ale aspartat Se amână administrarea dozei până când reacţiile
aminotransferazei (AST) sau alanin adverse se ameliorează la gradele 0 - 1*
aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5
ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5
până la de 3 ori LSVN
Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 Se întrerupe definitiv tratamentul
ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori
LSVN
În cazul metastazelor hepatice cu creşteri Se întrerupe definitiv tratamentul
de gradul 2 ale valorilor iniţiale ale AST
sau ALT, hepatită cu creşteri ale AST sau
ALT ≥ 50% şi durata ≥ 1 săptămână
Reacţii cutanate Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson Se amână administrarea dozei până când reacţiile
(SSJ) sau necroliză epidermică toxică adverse se ameliorează la gradele 0 - 1*
(NET) suspectate
Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate Se întrerupe definitiv tratamentul
Alte reacţii În funcţie de severitatea şi tipul reacţiei Se amână administrarea dozei până când reacţiile
adverse (gradul 2 sau gradul 3) adverse se ameliorează la gradele 0 - 1*
mediate imun Miocardită gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul
Encefalită gradele 3 sau 4
Sindrom Guillain-Barré gradele 3 sau 4
Gradul 4 sau recurenţă de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul
Reacţii adverse Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul
asociate
administrării
în perfuzie
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse
Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).

o Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0 - 1 în interval de 12 săptămâni după
administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10
mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt
definitiv.
Siguranţa reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienţii care au prezentat miocardită mediată imun în
antecedente nu este cunoscută.
Cu excepţia cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt
definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.
La pacienţii cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie
amânată până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0 - 1.
V. Monitorizarea tratamentului:
• Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
- Examen clinic
- Hemoleucograma
- Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină),
ionogramă, hormoni tiroidieni
- Examene imagistice
• În timpul şi după terminarea tratamentului:
- Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi
continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima
doză de pembrolizumab.
- Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată.
VI. Reacţii adverse:
Reacţii adverse mediate imun:
- majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt
reversibile şi gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi
şi/sau tratament de susţinere
- pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem
- în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea
confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
- în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi
trebuie administraţi corticosteroizi.
- după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1
lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.
- la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată
în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
- administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată
dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison
sau echivalent.
- administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad
3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia
endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală.
• Pneumonită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită.
Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze.
Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi prednison
sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul
pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de
gradul 2 recurente.
• Colită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte
cauze.
Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi prednison
sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia).
Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă
definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3.
Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.
 • Hepatită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită
(la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia
clinică)
Trebuie excluse alte cauze.
Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5 - 1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) şi 1 - 2
mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor şi,
în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive
administrarea pembrolizumab.
• Nefrită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de
disfuncţie renală.
Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi
prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor
creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în
cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4.
• Endocrinopatii mediate imun.
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv
insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism.
În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung.
- insuficienţă suprarenală (primară şi secundară); hipofizită.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi
hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze.
Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică,
un alt tip de tratament de substituţie hormonală.
În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea
pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală.
Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3
sau 4 sau în cazul hipofizitei.
Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după
întreruperea treptată a corticoterapiei.
Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal
de substituţie corespunzător.
- diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet
zaharat.
Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina.
Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie
de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic.
- tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită.
Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi simptomelor
clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice
moment în funcţie de evoluţia clinică).
Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără
utilizarea corticosteroizilor.
Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic.
În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea
la grad ≤ 1.
Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de
substituţie hormonală corespunzător.
Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2
sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat,
continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a
corticoterapiei.
În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt.
 • Reacţii adverse cutanate mediate imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe şi trebuie excluse alte cauze.
În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul
reacţiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacţiilor
cutanate de gradul 4 şi trebuie administraţi corticosteroizi.
În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea
pembrolizumab trebuie amânată şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament.
În cazul în care se confirmă apariţia SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.
Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a
prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente
imunostimulatoare antineoplazice.
• Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-
Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză şi encefalită.
În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în
cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia
adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau
echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad
3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun.
În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barré de gradele 3 sau 4, administrarea
pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.
• Reacţii adverse legate de transplant
Complicaţii ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen)
a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab
Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) şi boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la
pacienţii cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab.
Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potenţiale ale TCSH şi a
riscului posibil crescut de complicaţii asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte.
b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab
La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariţia BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale
de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab.
Pacienţii care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariţie a
BGcG după tratamentul cu pembrolizumab.
La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu
pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariţie a BGcG.
o Pentru subiecţii cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la
pacienţii care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eşecul la chimioterapia de salvare sunt
limitate.
După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti
pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate.
• Reacţii legate de administrarea perfuziei.
La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate
administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie.
În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi
trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab.
Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu
pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi
antihistaminice ca premedicaţie.
VII. Atenţionări şi precauţii:
• Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului
cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea
pembrolizumab.
Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticosteroizi sistemici sau alte
imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun.
 De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizaţi ca premedicaţie, atunci când pembrolizumab este utilizat în
asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică şi/sau pentru a atenua reacţiile adverse legate de
administrarea chimioterapiei.
• Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu
pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.
• Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab
are potenţialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare.
Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune
tratamentul cu pembrolizumab.
• Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că
anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, riscul pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus.
Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere
beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
• Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
La unii pacienţi, s-a raportat apariţia ameţelii şi fatigabilităţii după administrarea Pembrolizumab.
VIII. Prescriptori:
Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.

5. CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ŞI GÂTULUI

I. Indicaţie
Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-
fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului,
metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS,
Combined positive score) ≥ 1.
Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de
localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94
sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap şi
gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicaţie (linia 1 pentru boala
metastazată sau pentru boala recurentă după terapie multi-modală iniţială - chimio-radioterapie cu sau
fără tratament chirurgical).
• Expresie tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 1.
• Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la
acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab)
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcina şi alăptare
• În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie
HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de
pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi
anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii
active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat
la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul
a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este
obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea
imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii
imunoterapiei (sunt permise excepţii justificate).
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
Doza
 Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400
mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-
FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare).
Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.
S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar
apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală).
La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea
tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor
imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei
bolii.
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi
administraţi (sistemic) corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a
fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală
Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru
monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8
- 12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.
• Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru
aprecierea răspunsului la tratament.
• Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse
(suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu
progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de
apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de
cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi
numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în
vedere întreruperea tratamentului.
• Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse
mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după
informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 149, cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM
 I. INDICAŢII: leucemie acută limfoblastică (LAL)
II. CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
- Copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B şi
cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două
tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.
- Pacienţii adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă,
cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă
- Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia
negative, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai
mare sau egală cu 0,1%
III. CONTRAINDICAŢII:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului)
IV. TRATAMENT
- Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor
hematologice
- La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului 1 şi
pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea
- La iniţierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele
3 zile în cazul ciclului 1 şi primele 2 zile ale ciclurilor următoare
- La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă
spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe
baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat
cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu
- Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau
mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă/spitalizare
Doze şi mod de administrare:
• LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ
- Pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament
- Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă
- Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)
- Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza
unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare
o RC (remisiune completă): ≤ 5% blaşti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a
numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc)
o RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială): ≤ 5% blaşti în măduva osoasă, fără semne
de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc)
- Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din
RCP-ul produsului
Doza recomandată este în funcţie de greutatea pacientului:

Greutate Ciclul 1 Ciclurile ulterioare

corporală pacient Zilele 1 - 7 Zilele 8 - 28 Zilele 29 - 42 Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42
Mai mare de sau 9 mcg/zi în 28 mcg/zi în Interval de 14 zile 28 mcg/zi în Interval de 14 zile
egală cu 45 kg perfuzie perfuzie fără tratament perfuzie fără tratament
(doză fixă) continuă continuă continuă
Mai mică de 45 5 mcg/m2/zi în 15 mcg/m2/zi în 15 mcg/m2/zi în
kg (doză bazată perfuzie perfuzie perfuzie
pe SC) continuă (a nu se continuă (a nu se continuă (a nu se
depăşi 9 mcg/zi) depăşi 28 depăşi 28
mcg/zi) mcg/zi)

• LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă

- MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10-4. Testarea
clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu
tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite
 - Pacienţii trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de
tratament de consolidare
- Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă
- Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)
- Majoritatea pacienţilor răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienţii care nu
prezintă o îmbunătăţire hematologică şi/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului şi a riscurilor potenţiale
asociate.
Doza recomandată (la pacienţii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcţie de greutatea
pacientului:

Ciclul(ri) de tratament
Inducţie Ciclul 1
Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42
28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament
Consolidare ciclurile 2 - 4
Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42
28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament

• Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:

- La adulţi LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia
negativ: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic
- La copii şi adolescenţi: 10 mg/m2 dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6
până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie
urmată de 5 mg/m2 dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte
de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1).
- La adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent
(de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab
- Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu
terapeutic
- Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru
prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central
• Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masă tumorală mare (blaşti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă
sau > 15.000/mmc în sângele periferic):
- Dexametazonă (a nu se depăşi 24 mg/zi)
• Ajustarea dozelor
- Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau
ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate
neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic.
- Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu
până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului
- Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou
- Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu
blinatumomab (excepţie cazurile descrise în tabel)

Toxicitate Grad*) Recomandare pentru pacienţi cu Recomandare pentru pacienţi cu greutatea <
greutatea ≥ 45 kg 45 kg
Sindromul de Grad 3 Se întrerupe Blinatumomab până la Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare
eliberare de rezolvare şi se reîncepe cu 9 şi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladează
citokine mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea
Sindromul de după 7 zile dacă toxicitatea nu nu reapare
liză tumorală reapare
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
Toxicitate Convulsii Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul dacă
neurologică dacă apare mai mult de o apare mai mult de o convulsie.
convulsie.
 Grad 3 Se întrerupe până la nu mai mult de Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1
grad 1 (uşor) şi pentru cel puţin 3 (uşor) şi pentru cel puţin 3 zile apoi se
zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladează la 15
se escaladează la 28 mcg/zi după 7 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu
zile dacă toxicitatea nu reapare. reapare. Dacă toxicitatea apare la 5
Pentru reiniţiere, se administrează mcg/m2/zi, sau dacă rezolvarea toxicităţii
premedicaţie cu 24 mg durează mai mult de 7 zile, se întrerupe
dexametazonă; apoi se reduce permanent tratamentul
treptat dexametazona în 4 zile.
Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi,
sau dacă rezolvarea toxicităţii
durează mai mult de 7 zile, se
întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
Creşterea Grad 3 Dacă sunt relevante clinic, se Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe
valorilor întrerupe tratamentul cu până la nu tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1
enzimelor mai mult de grad 1 (uşor) apoi se (uşor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi. Se
hepatice reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă
escaladează la 28 mcg/zi după 7 toxicitatea nu reapare.
zile dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4 Se întrerupe permanent Se întrerupe permanent tratamentul.
tratamentul.
Alte reacţii Grad 3 Se întrerupe tratamentul până la nu Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1
adverse mai mult de grad 1 (uşor) apoi se (uşor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se
relevante clinic reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă
(la aprecierea escaladează la 28 mcg/zi după 7 toxicitatea nu reapare.
medicului zile dacă toxicitatea nu reapare.
curant) Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.

Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului.

• Mod de administrare:
- Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.
- Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din
RCP
- Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere
constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru
administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de
proteine.
- Doza terapeutică la adulţi de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/m2/zi sau 15
mcg/m2/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 250 ml de soluţie de blinatumomab la una
din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:
- 10 ml/oră pentru durata de 24 ore
- 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore
- 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore
- 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore
V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
• Siguranţa şi eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni.
• Evenimente neurologice
- au fost observate după iniţierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de
vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc.
- timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile
- majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului
- rata mai mare de apariţie la vârstnici
- se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică
ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice
 • Infecţii.
- La pacienţii cărora li s-a administrat blinatumomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie,
bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenţa mai mare la
pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2.
- Monitorizarea atentă şi tratament prompt
• Sindromul de eliberare de citokine
- Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie,
cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă
- Timpul mediu de debut a fost de 2 zile
- Monitorizare atentă
• Reacţiile de perfuzie
- În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei
- Unii - apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare
- Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament
• Sindromul de liză tumorală
- Poate fi ameninţător de viaţă
- Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei
renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie
• Imunizări
- Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea
tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu
de tratament
- Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la
blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi
vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale
copilului a revenit la valori normale
VI. PRESCRIPTORI:
Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog.
- Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu
Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de
studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie
pediatrică.
- Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie
cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat
de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi
hematologie pediatrică.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 150, cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM

I. Indicaţii:
1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau
adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de
săruri de platină şi fluoropirimidină.
2. Monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom
de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină
sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociaţie cu paclitaxel nu este adecvat
3. În monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau
nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost trataţi anterior cu Sorafenib.
Aceasta indicaţie se codifica la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia
a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Stadializarea afecţiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică avansat sau
metastatic/carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil
III. Criterii de includere:
- Pacienţi cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care
prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină şi/sau fluoropirimidină
 - Pacienţi cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice
(AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost trataţi anterior cu Sorafenib
- vârsta > 18 ani
IV. Tratament şi mod de administrare
A. Tratament de linia a II-a în combinaţie cu paclitaxel
Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de
administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/m2 administrată în perfuzie
intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de
fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienţilor trebuie să li se efectueze hemograma completă şi biochimia sangvină
în vederea evaluării funcţiei hepatice.
B. Tratament de linia a II-a în monoterapie
Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni.
Se recomandă premedicaţie cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare
perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de
grad 1 sau 2, premedicaţia trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă
o a doua reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează
dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicaţie cu
următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare
intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol şi dexametazonă.
C. Tratament pentru Carcinomul hepatocelular:
Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienţii cu
CHC ar trebui selectaţi pe baza concentraţiei de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte
de începerea tratamentului cu ramucirumab
V. Criterii de excludere din tratament
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
VI. Monitorizarea tratamentului:
Pentru administrarea în combinaţie cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de
administrarea paclitaxel

Criterii
Neutrofile Ziua 1: ≥ 1,5 x 109/L
Zilele 8 şi 15: ≥ 1,0 x 109/L
Trombocite Ziua 1: ≥ 100 x 109/L
Zilele 8 şi 15: ≥ 75 x 109/L
Bilirubină < 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Aspartataminotransferaza (AST)/ Fără metastaze hepatice: ALT/AST < 3 x LSVN
Alaninaminotransferaza (ALT) Cu metastaze hepatice: ALT/AST < 5 x LSVN

În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.
Modificarea dozelor:
- Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de
administrare a perfuziei cu 50%
- Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare
a RAMUCIRUMAB şi tratată în funcţie de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe
administrarea RAMUCIRUMAB până la obţinerea controlului medicamentos al TA
- Proteinurie: Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării apariţiei sau agravării proteinuriei în timpul
tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va
colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este ≥ 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB.
După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o
a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria ≥ 2 g/24 de ore (vezi tabelul)

Doza iniţială de RAMUCIRUMAB Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei

8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg

Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situaţii:

- proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic
 - în cazul în care nu se poate obţine controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic
prin tratament antihipertensiv
- la pacienţii la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever
- la pacienţii la care survin perforaţii gastro-intestinale
- în cazul apariţiei sângerărilor de grad 3 sau 4
- dacă apar fistule spontane
- dacă apar reacţii asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4
- progresia bolii
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe
tratamentul.
VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151, cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE
- În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au
fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia
bolii sub ultimul tratament.
- În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior.
- În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu
nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
- În asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom
multiplu nou diagnosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
- În asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom
multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
- În combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate.
CRITERII DE EXCLUDERE
- hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi
- sarcina şi alăptarea.
- infecţia activă VHB necontrolată adecvat
III. TRATAMENT
Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluţie perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în
domeniul sănătăţii, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă..
Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform
instrucţiunilor din RCP-ul produsului.
Daratumumab, soluţie injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase şi trebuie
administrat numai prin injecţie subcutanată, folosind dozele specificate şi trebuie administrat de un profesionist
în domeniul sănătăţii, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este
disponibilă.
Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma
farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) şi doza adecvată, conform prescripţiei.
Pentru pacienţii cărora în prezent li se administrează daratumumab intravenos, soluţia injectabilă subcutanată
poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea
doză planificată
Înaintea iniţierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecţiei cu VHB.
La pacienţii care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit şi trebuie solicitat
consultul unui medic gastroenterolog/infecţionist specializat în tratamentul infecţiei cu VHB.
Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienţii în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat
se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecţionist.
Doza recomandată este de:
a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluţie perfuzabilă
b. 1800 mg pentru soluţie injectabilă cu administrare subcutanată
 Schema de administrare:
1. Mielom multiplu recent diagnosticat
A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de câte
6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem:

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 - 6 săptămânal (6 doze în total)
Săptămânile 7 - 54 )
a
la interval de trei săptămâni (16 doze în total)
Din săptămâna 55 până la progresia bolii )
b
la interval de patru săptămâni
a
) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.
b
) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55.

Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 pentru primul ciclu de 6

săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 în următoarele opt cicluri
de 6 săptămâni
Melfalan 9 mg/m2 şi prednison 60 mg/m2 se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de
6 săptămâni (Ciclurile 1 - 9).
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu
cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant
autolog de celule stem (TACS)

Etapa de tratament Săptămâni Schemă

Inducţie Săptămânile 1 - 8 săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9 - 16a) la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Oprire pentru chimioterapie în doză mare şi TACS
Consolidare Săptămânile 1 - 8b) la interval de două săptămâni
a
) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9
b
) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată
cu reluarea tratamentului în urma TACS

Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/m2 de arie
a suprafeţei corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de
tratament de inducţie repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1 - 4) şi două cicluri de
consolidare (ciclurile 5 şi 6) în urma TACS după ciclul 4.
Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în şase cicluri cu bortezomib.
Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 şi 23
din ciclurile 1 şi 2 şi în doze de 40 mg în zilele 1 - 2 şi de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9,
15, 16) din ciclurile 3 - 4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 şi 6
C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida şi dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4
săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 - 8 săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9 - 24a) la interval de două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii )
b
la interval de patru săptămâni
a
) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9
b
) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25

Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 - 21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză
redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)
2. Mielom multiplu recidivant/refractor
A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4
săptămâni):

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 - 8 săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9 - 24a) la interval de două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii )
b
la interval de patru săptămâni
a
) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
b
) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 - 21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză
redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5)
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 - 9 săptămânal (9 doze în total)
Săptămânile 10 - 24 )a
la interval de trei săptămâni (5 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia boliib) la interval de patru săptămâni
a
) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.
b
) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/m2 de suprafaţă
corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament
repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 ale fiecăruia
dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de
bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta > 75 de ani, cu IMC <18,5, cu
diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi
3. Mod administrare
Rate de perfuzare daratumumab soluţie perfuzabilă
După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată
în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa
oricăror reacţii legate de perfuzie.

Volum Rata de perfuzare Creşteri ale ratei Rata maximă de

după iniţială (prima de perfuzarea) perfuzare
diluare oră)
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1
Opţiunea 1 1.000 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la 200 ml/oră
(perfuzie în doză unică = 16 fiecare oră
mg/kg) săptămâna 1, ziua 1
Opţiunea 2
(perfuzie în doză divizată)
Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la 200 ml/oră
fiecare oră
Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la 200 ml/oră
fiecare oră
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la 200 ml/oră
2 (16 mg/kg) ) b
fiecare oră
PERFUZII ULTERIOARE 500 ml 100 ml/oră 50 ml/oră la 200 ml/oră
(începând cu săptămâna 3 - 16 fiecare oră
mg/kg)c)
a
) Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii
legate de perfuzie (RLP).
b
) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la
prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma
instrucţiunile pentru prima perfuzie.
 c
) Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai
în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor
urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie.

Administrare daratumumab soluţie injectabilă subcutanată

- Injectaţi 15 ml daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în ţesutul subcutanat al abdomenului, la o
distanţă de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3 - 5 minute. Nu injectaţi
daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în alte părţi ale corpului, deoarece nu există date disponibile în
acest scop.
- Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecţie la alta
- daratumumab soluţie injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este
roşie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu ţesut cicatrizat
- Pe durata tratamentului cu daratumumab soluţie injectabilă subcutanată, nu administraţi altă medicaţie
subcutanat în acelaşi loc în care a fost administrat DARZALEX.
4. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:
a. Medicaţie administrată înaintea perfuziei sau injecţiei subcutanate.
Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienţilor cu 1 - 3 ore
înainte de fiecare perfuzie sau injecţie de daratumumab:
• Corticosteroid (cu acţiune prelungită sau intermediară)
- Monoterapie:
o Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau
injecţie, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos.
- Tratament asociat:
o Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecţie cu daratumumab.
o Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea
orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.
o Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu
dexametazonă va avea rol de premedicaţie în zilele în care se administrează perfuzia sau injecţia cu
daratumumab
o În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienţii iau dexametazonă (sau un produs
echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie administraţi alţi corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de
exemplu, prednison)
- Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg).
• Antihistaminice (difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).
b. Medicaţie administrată după perfuzie sau injecţie subcutanată.
Medicaţia administrată după perfuzie sau injecţie are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate legate de
perfuzie (RLP)şi se administrează astfel:
• Monoterapie:
În prima şi a doua zi după toate perfuziile sau injecţiile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi
pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau
prelungită, în conformitate cu standardele locale).
• Tratament asociat:
Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (? 20 mg) sau echivalent, în prima zi după
perfuzia sau injecţia cu daratumumab
Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratumumab se administrează un corticosteroid
specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate
după perfuzie să nu mai fie necesare
Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecţii subcutanate, administrarea
corticosteroizilor post-injecţie (excluzând corticosteroizii specifici tratamentului de fond) poate fi întreruptă
• la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea
unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi
corticosteroizi inhalatori.
După primele patru perfuzii sau injecţii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste
medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.
c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster
Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.
 5. Modificarea dozelor.
Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.
Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de
celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.
6. Omiterea unei (unor) doze.
Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar
schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament.
IV. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII.
A. Reacţiile legate de perfuzie (RLP)
a) concentrat pentru soluţie perfuzabilă
• raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la
prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi
edem pulmonar.
• pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie.
• abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie:
- înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP.
- în cazul apariţiei RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata
simptomele.
- managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea
tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:
o Grad 1 - 2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la
maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP,
creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata
maximă de 200 ml/oră.
o Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la
maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare,
creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în
cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia
apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.
o Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.
b) soluţie injectabilă subcutanată
• Majoritatea RLP s-au produs după prima injecţie şi au fost de gradul 1 - 2. RLP la injecţii ulterioare sau
constatat la mai puţin de 1% dintre pacienţi
• Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecţiei cu daratumumab a fost de 3,7 ore
(interval cuprins între 0,15 şi 83 ore).
• Semnele şi simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritaţie
faringiană, rinită alergică, respiraţie şuierată şi pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greaţă şi
hipotensiune arterială. Au apărut şi unele reacţii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune
arterială şi tahicardie
• Înaintea tratamentului, pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi
şi să li se ofere monitorizare şi consiliere privind RLP, în special în timpul şi după prima şi a doua injecţie
• Dacă apare o reacţie anafilactică sau cu potenţial letal (Gradul 4), trebuie iniţiată imediat procedura
adecvată de resuscitare de urgenţă. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat şi definitiv
- Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi pe
cale orală după injecţia cu daratumumab
B. Neutropenia/Trombocitopenia:
Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule
sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea
oricărui semn de infecţie.
C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect):
Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al
testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.
Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului.
Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului.
Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu
daratumumab.
 În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă
cu testele indirecte antiglobulinice.
Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test
pentru detectarea compatibilităţii încrucişate.
D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet:
Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a
proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă.
Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu
mielom cu proteină IgG kappa.
E. Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni
după încetarea tratamentului cu daratumumab.
F. Sarcina.
Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt
considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt.
În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie
informată despre riscul potenţial pentru făt.
G. Alăptarea.
Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe
alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de
beneficiul tratamentului pentru mamă.
REACŢII ADVERSE
- Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă
- Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
- Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee
- Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială
- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee
- Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături
- Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare
- Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic
- Reacţii legate de perfuzie
V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

Subcategorie Criterii de răspuns

de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR CR strict plus
imunofenotipic Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total
minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus
Raport normal al FLC şi
Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi
Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteină M plus
Proteina M urinară < 100 mg/24 ore
PR Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până
la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a
diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă
statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este
nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al
PC din MO a fost ≥ 30%.
 Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor
plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR =
răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

VI. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz,
specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 152, cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB
OZOGAMICIN

I. Indicaţii:
INOTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:
- ca monoterapie pentru tratamentul adulţilor cu leucemie acută limfoblastică recidivată sau refractară (LAL)
cu precursori de celule B, pozitive pentru CD22.
- ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+) recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puţin un inhibitor de tirozin-
kinază (ITK) să fi eşuat.
II. Criterii de includere în tratament:
- Pacienţi adulţi cu LAL recidivată sau refractară, cu precursori de celule B pozitive pentru CD22.
- Pacienţi adulţi cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Ph+, recidivată sau refractară, la care
tratamentul cu cel puţin un ITK să fi eşuat.
III. Criterii de excludere din tratament:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Zaharoză, Polisorbat 80, Clorură de
sodiu, Trometamină)
- Pacienţi care au experimentat anterior sau în prezent boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv
sinusoidal (BVO/SOS) confirmate, severe.
- Pacienţi cu boală hepatică gravă, în curs (ciroză, hiperplazie regenerativă nodulară, hepatită activă).
IV. Tratament:
- INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în
utilizarea terapiei pentru cancer şi într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de
resuscitare.
- Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore. NU trebuie
administrat sub formă de injecţie intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit şi diluat înainte
de administrare.
- INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni.
• Pentru pacienţii care urmează o procedură de transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), durata
recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienţi
care nu obţin o remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi)
şi negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri.
• Pentru pacienţii care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra maximum 6 cicluri. Toţi pacienţii
care nu obţin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri trebuie să întrerupă tratamentul.
DOZE:
Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de INOTUZUMAB OZOGAMICIN pentru toţi pacienţii este
de 1,8 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m 2) şi 15 (0,5
mg/m2).
Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni, dacă pacientul
obţine RC sau RCi şi/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.
Pentru ciclurile ulterioare, doza totală recomandată este de:
• pentru pacienţii care obţin o RC/RCi: 1,5 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1
(0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) şi 15 (0,5 mg/m2) sau,
• pentru pacienţii care nu obţin RC/RCi: 1,8 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1
(0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) şi 15 (0,5 mg/m2)
• Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni.
 Ziua 1 Ziua 8 Ziua 15
Schema de dozare pentru Ciclul 1
Toţi pacienţii:
Doza (mg/m2) 0,8 0,5 0,5
Durata ciclului 21 de zile
Schema de dozare pentru ciclurile ulterioare, în funcţie de răspunsul la tratament
Pacienţii care au obţinut RC sau RCi:
Doza (mg/m2) 0,5 0,5 0,5
Durata ciclului 28 de zile
Pacienţii care nu au obţinut RC sau RCi:
Doza (mg/m2) 0,8 0,5 0,5
Durata ciclului 28 de zile

RC este definită ca < 5% blaşti în măduva osoasă şi absenţa blaştilor leucemici din sângele periferic,
recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 x 109/l şi număr absolut de
neutrofile (NAN) ≥ 1 x 109/l) şi rezoluţia oricărei boli extramedulare.
RCi este definită ca < 5% blaşti în măduva osoasă şi absenţa blaştilor leucemici din sângele periferic,
recuperarea parţială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite < 100 x 109/l şi/sau NAN < 1 x
109/l) şi rezoluţia oricărei boli extramedulare.
- Recomandări premedicaţie:
• Pentru pacienţi cu limfoblaşti circulanţi, înainte de prima doză se recomandă citoreducţia cu o combinaţie
de hidroxiuree, steroizi şi/sau vincristină, până la un număr de blaşti periferici ≤ 10000/mm3.
• Se recomandă premedicaţia cu un corticosteroid, antipiretic şi antihistaminic înainte de doză
• Pentru pacienţi cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicaţie pentru
reducerea nivelului de acid uric şi hidratarea. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie în timpul şi pentru cel puţin
1 oră după terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacţiilor legate de perfuzare.
Modificările dozei de INOTUZUMAB OZOGAMICIN - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor
Produsului (RCP)
V. Atenţionări:
La pacienţii cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat INOTUZUMAB OZOGAMICIN au
fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal BVO/SOS
severă, care pune viaţa în pericol şi care, uneori, a fost letală. Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă
apare BVO/SOS.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi pentru cel puţin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru
potenţialul debut al reacţiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune arterială, bufeuri sau
probleme respiratorii.
Dacă are loc o reacţie legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratamentul medical
corespunzător. În funcţie de severitatea reacţiei legate de perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea
perfuziei sau administrarea de steroizi şi antihistaminice.
VI. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM

1. Definiţia afecţiunii: cancerul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

I. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu
celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-
L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe
bază de platina
Această indicaţie se codifica la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) şi face obiectul unui contract cost-volum.
II. Criterii de includere:
1. vârstă peste 18 ani
2. status de performanţă ECOG 0-2
 3. pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat
(stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmată printr-un test validat),
a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină
III. Criterii de excludere:
1. sarcina/alăptare
2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi
3. insuficienta renala severa
4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active*)
5. istoric de imunodeficienţă*)
6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun*)
7. afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemică
(maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)*)
8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate
în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab.*)

*) Nota: pentru criteriile 4 - 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului
beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile.

IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei)
- Confirmarea histopatologică a diagnosticului
- Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-radioterapiei
(planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant)
- Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcţie de decizia medicului curant
Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreţinere cu durvalumab
În vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei
reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie
să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată).
- În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-
radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).
- În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având în vedere posibilitatea apariţiei
unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea
tratamentului cu durvalumab.
Doza
Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de
60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500 mg la interval de 4 săptămâni. Pacienţii cu o
greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcţie de greutate,echivalentă
cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie,până la
creşterea greutăţii peste 30 kg.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni.
Modificarea dozei
- Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară
în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).
- În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată sau non-mediată imun),
administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia.
- După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au
ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi.
- Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau
4.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.
Insuficienţă hepatică
 Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore
a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la
pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere
V. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul
curant.
- Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar.
- Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesita o evaluare
adecvata pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum
şi a atitudinii terapeutice.

Reacţie adversă Severitatea) Modificarea Tratament cu corticosteroizi, doar

tratamentului cu dacă nu se specifică altceva
Durvalumab
Pneumonită mediată Grad 2 Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 1 -
imun/boală pulmonară administrarea 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
interstiţială reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4 Se întrerupe Prednison 1 - 4 mg/kg/zi sau
definitiv echivalent, urmat de reducere
administrarea treptată a dozei
Hepatită mediată imun Grad 2 cu ALT sau AST >3 - Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 1 -
5 x LSN şi/sau bilirubină administrarea 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
totală >1,5 - 3 x LSN reducere treptată a dozei
Grad 3 cu AST sau ALT >5 -
≤ 8 x LSN sau bilirubină
totală > 3 -≤ 5 x LSN
Grad 3 cu AST sau ALT >8 x Se întrerupe
LSN sau bilirubină totală >5 definitiv
x LSN administrarea
ALT sau AST > 3 x LSN şi
bilirubină totală > 2 x LSN
fără altă cauză
Colită sau diaree Grad 2 Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 1 -
mediată imun administrarea 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
Grad 3 sau 4 Se întrerupe reducere treptată a dozei
definitiv
administrarea
Hipertiroidism mediat Grad 2 - 4 Se amână Tratament simptomatic, vezi pct.
imun, tiroidită administrarea până 4.8
la obţinerea
stabilizării clinice
Hipotiroidism mediat Grad 2 - 4 Fără modificări Iniţiaţi terapia de substituţie cu
imun hormoni tiroidieni aşa cum este
indicat clinic
Insuficienţă Grad 2 - 4 Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 1 -
corticosuprarenaliană administrarea până 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
sau la obţinerea reducere treptată a dozei şi terapie
hipofizită/hipopituitarism stabilizării clinice de substituţie hormonală aşa cum
mediat imun este indicat clinic
Diabet zaharat de tip 1 Grad 2 - 4 Fără modificări Iniţiaţi tratamentul cu insulină aşa
mediat imun cum este indicat clinic
Nefrită mediată imun Grad 2 cu creatinină serică > Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 1 -
1,5 - 3 x LSN sau valoarea administrarea 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
iniţială reducere treptată a dozei
Grad 3 cu creatinină serică > Se întrerupe
3 x valoarea iniţială sau > 3 - definitiv
6 x LSN; Grad 4 cu administrarea
creatinină serică >6 x LSN
Dermatită sau eritem Grad 2, pentru > 1 Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 1 -
cutanat tranzitoriu săptămână administrarea 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
mediat imun (inclusiv Grad 3 reducere treptată a dozei
pemfigoid) Grad 4 Se întrerupe
definitiv
administrarea
Miocardită mediată imun Grad 2 Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 2 -
administrareab) 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
Grad 3 sau 4, sau grad cu Se întrerupe orice reducere treptată a dozei
biopsie pozitivă definitiv
administrarea
Miozită/polimiozită Grad 2 sau 3 Se amână Iniţiaţi tratament cu prednison 1 -
mediată imun administrareac) 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de
Grad 4 Se întrerupe reducere treptată a dozei
definitiv
administrarea
Reacţii asociate Grad 1 sau 2 Întrerupere sau Se poate lua în considerare pre-
administrării în perfuzie reducerea ratei medicaţie ca profilaxie a reacţiilor
perfuziei ulterioare asociate administrării în
perfuzie
Grad 3 sau 4 Se întrerupe
definitiv
administrarea
Infecţii Grad 3 sau 4 Se amână
administrarea până
la stabilizare
clinică.
Alte reacţii adverse Grad 3 Se amână Consideraţi o doză iniţială de
mediate imun administrarea )d
prednison 1 mg/kg/zi până la 4
mg/kg/zi, urmată de reducere
treptată a dozei
Grad 4 Se întrerupe
definitiv
administrarea
a
) Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza;
AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.
b
) Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor,
începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de
corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza
unei evaluări clinice.
c
) Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs
de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie.
d
) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie,
administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:

- progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic
- toxicitate inacceptabilă,
- după un tratament de maximum 12 luni
 - Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în
vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral
puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea
tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii
este confirmată.
- Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.

2. Definiţia afecţiunii - Cancer bronhopulmonar cu celule mici

I. Indicaţia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum):
Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid şi sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat
în tratamentul de primă linie pentru pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul
avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer".
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
1. vârstă peste 18 ani
2. Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
3. pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-SCLC),
netrataţi anterior (necesită confirmare histologică a bolii şi imagistică a stadiului avansat); pot fi incluşi în
tratament pacienţi care au fost diagnosticaţi cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate.
4. Pot beneficia de acest protocol pacienţii trataţi pentru stadiu incipient (limitat) de boala şi care au
încheiat tratamentul adjuvant cu cel puţin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii.

Nota: pot beneficia de durvalumabum pacienţii cu aceasta indicaţie, care au primit anterior durvalumabum,
din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate
(lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament.

III. Criterii de excludere:

1. Sarcina/alăptare
2. Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi
Contraindicaţii relative*):
1. pacienţii cu istoric de radioterapie a toracelui
2. pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom
paraneoplazic (SNP)
3. pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active
4. istoric de reacţii adverse severe mediate imun
5. tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia
corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic
6. tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii
atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumabum

*) Nota: pentru situaţiile 1 - 6, în absenţa datelor, durvalumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe
de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte.

IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
- Confirmarea histopatologica a diagnosticului
- Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiu extins -
ES-SCLC)
- Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
Doza şi mod de administrare
Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg în combinaţie cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni
pentru 4 cicluri, după care durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie.
 Pacienţii cu greutate corporală ≤ 30 kg trebuie să primească o doză în funcţie de greutate, echivalentă cu
durvalumab 20 mg/kg în combinaţie cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 20 mg/kg la
intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală creşte > 30 kg.
Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistica nu este însoţită de
deteriorare clinica şi/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic.
Modificarea dozei
- Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară
în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate.
- În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată/nemediată imun),
administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament în funcţie de
tipul efectului secundar.
- După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-
au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe
zi.
- Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau
4 sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4,
care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.
Insuficienţă hepatică
Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore
a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la
pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere
V. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.
- Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze,
trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.
- Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
- Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic; tratamentul poate
fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de
deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic
- Toxicitate inacceptabilă
- Tratamentul cu durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de
grad 3 sau 4 sau al reacţiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de
gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
- Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154, cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM

I. Indicaţii
Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cu celule Merkel
metastatic, recurent sau inoperabil.
II. Criterii de includere:
• Vârsta peste 18 ani
• Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
• Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic,
recurent sau inoperabil.
• Avelumab poate fi utilizat în indicaţia menţionată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare
linie ulterioară).
 III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Insuficienţă renală severă
• Insuficienţă hepatică severă
*) Pacienţii cu următoarele afecţiuni au fost excluşi din studiile clinice:
- metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC);
- boală autoimună activă sau în antecedente;
- antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani;
- transplant de organ;
- afecţiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică
- infecţie activă cu HIV
- hepatită activă cu virus B sau C.
_____________
*) După o evaluare atentă a riscului potenţial asociat cu aceste condiţii, tratamentul cu Avelumab poate fi
utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (observaţie
similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab şi pembrolizumab).

IV. Tratament
Doze
Doza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de
60 minute, la interval de 2 săptămâni.
Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia
bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienţii cu progresie radiologică a
bolii, care nu este asociată şi cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:
• apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,
• alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni
• necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale.
Premedicaţie
Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi cu paracetamol înaintea
administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără
nici o reacţie asociată perfuziei, premedicaţia pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea
medicului curant.
Modificări ale tratamentului
Nu este recomandată creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării
dozelor, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea la nivel individual.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval
de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului
(RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
• În cazul apariţiei efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată,
inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Management
Pacienţii care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu
cele care apar şi la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1:
• Reacţii asociate perfuziei
• Pneumonită mediată imun
• Hepatită mediată imun
• Colită mediată imun
• Patologii endocrine mediate imun:
- Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie)
- Insuficienţă suprarenaliană
- Diabet zaharat de tip 1
• Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun
• Alte reacţii severe adverse mediate imun:
- miocardită care a inclus cazuri letale,
 - miozită,
- hipopituitarism,
- uveită,
- sindrom Guillain-Barré
Managementul acestor efecte secundare presupune:
- amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar)
- consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.)
- corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc este tratamentul de elecţie pentru aceste efectele secundare
imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)
- alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituţie hormonală, etc.)
VII. Situaţii speciale - populaţii speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Avelumab la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de
la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi
cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să
continue tratamentul cu Avelumab în prezenţa progresiei radiologice la pacienţi care nu prezintă deteriorare
clinică definită astfel:
- apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,
- alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni
- necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale.
• Toxicitate intolerabilă
• Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB

1. Indicaţia terapeutică - Carcinomul urotelial

Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau
metastazat, la pacienţi adulţi:
- după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau
- la cei care nu sunt consideraţi eligibili pentru tratamentul cu cisplatin şi ale căror tumori prezintă un nivel
înalt de expresie a PD-L ≥ 5%*)
_____________
*) Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei
tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.

I. Criterii de includere:
- vârsta ≥ 18 ani
- diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate
histopatologic
- boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivată inoperabilă.
- status de performanţă ECOG 0 - 2
- pacienţi cu carcinom urotelial netrataţi anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe
bază de cisplatin sau care prezintă recidiva bolii în timpul sau în primele 12 luni după tratament sistemic
adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină.
II. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi
 - Sarcina sau alăptare
Contraindicaţii relative:
*) Insuficienţa hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC;
afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s -a administrat un vaccin cu virus viu
atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cu boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a
necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente
imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virală, infecţie HIV etc.
_____________
*) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după
evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.

III. Tratament
Doza şi mod de administrare
Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de
trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos.
Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine
tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.
Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului
curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatica semnificativa.
Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată
cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie
modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze.
Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie
administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1,
într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va
aprecia raportul risc-beneficiu şi cu acordul pacientului):
- În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de
substituţie hormonală
- În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3
- În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs
de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.
- În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru
tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.
Monitorizarea tratamentului:
Evaluare pre-terapeutică:
- Confirmarea histologică a diagnosticului;
- Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de
investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
Monitorizarea răspunsului la tratament şi a toxicităţii:
- Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (intre 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2 - 3 luni)
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice
necesare şi periodicitatea acestora
- Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va
aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului:
- Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu
progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea
de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de
cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomandă repetarea evaluării imagistice, la 4 - 8
săptămâni de la cea care arată progresia bolii şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului
tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
- Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe
mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia
medicului curant, după informarea pacientului
- Decizia medicului curant
- Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au
fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea
corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează
mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după
administrarea ultimei doze de atezoliumab.
În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a
confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea
atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ? 1,
corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate
provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi
controlate prin corticoterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare
sistemice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate
imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care
sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală.
Pneumonită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte
cauze decât pneumonita mediată-imun.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu
1 - 2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1,
corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat
dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de
corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.
Colită mediată-imun
În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste
numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 - 2 mg/kg şi
zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar.
Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1 - 2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în
cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu
prednison în doză de 1 - 2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1,
corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat
dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost
redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv
în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă).
Hepatită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu
atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat
aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea
tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării
clinice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile
serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5
până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În
cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe
parcursul a ≥ 1 lună.
Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un
interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile
serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).
Endocrinopatii mediate-imun
În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet
zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană
trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în
considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei
tiroidiene la momentul iniţial.
Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia
de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar.
Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului
simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament
antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt
controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează.
În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie
iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1 - 2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce
simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1 - 2 mg/kg şi zi sau
echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe
parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un
interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi
pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară).
În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată
corticoterapia pe cale intravenoasă (1 - 2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul
de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit
tratamentul cu prednison în doză de 1 - 2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la
grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă
evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până
la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară).
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3
(glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea
atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu
insulină.
Meningoencefalită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad.
Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1 - 2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent).
Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1 - 2 mg/kg şi zi sau
echivalent
Reacţii asociate perfuziei
Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.
Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau
4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub
monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice.
Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia
gravis sau sindrom Guillain-Barré semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. În
funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi administraţi
corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1,
într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacţii adverse de
grad 3 mediata imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediata imun.
VI. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog.

2. Definiţia afecţiunii - Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell
lung cancer)
A. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la
pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale
EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
- Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
- Status de performanţă ECOG 0-2
- Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat,
confirmat histologic
- Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.
- Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care
au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii.
II. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
- Sarcina sau alăptare
Contraindicaţii relative:
- Insuficienţă hepatică moderată sau severă
- Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze
cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu
funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu
atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente
imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale
sistemică în ultimele 2 săptămâni.
În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea
raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. Tratament
Evaluare pre-terapeutica:
- Confirmarea histologică a diagnosticului;
- Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea
imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu
chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutaţiile prezente EGFR - în funcţie de decizia medicului
curant;
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare
Doza:
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval
de trei săptămâni.
Durata tratamentului:
- până la pierderea beneficiului clinic
- până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
Modificarea dozei:
- Nu se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab.
- În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi
trebuie administraţi corticosteroizi.
 - Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul
1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe
zi.
- Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata
imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt
controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru
continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect
secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a
tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre
riscurile potenţiale.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de
la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii
referitoare la această grupă de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.Atezolizumab nu a fost studiat la
pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului
- Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în
funcţie de decizia medicului curant şi de posibilităţile locale
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice
necesare şi periodicitatea acestora
- Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va
aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
- Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare
simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana
la dispariţia beneficiului clinic
- Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe
mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va
aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect
secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1
de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu
aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
- Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală."
B. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia
întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase,
metastazat, la pacienţi adulţi. La pacienţii cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutaţii EGFR, utilizarea
atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicată numai după eşecul terapiilor
ţintite corespunzătoare
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
- Pacienţi cu vârstă mai mare de 18 ani
- Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
 - Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase,
metastazat, confirmat histologic şi imagistic
- Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR sau cu
modificări ale genei ALK (boala "ALK pozitiva"), care au primit tratamente ţintite corespunzătoare pentru
acest tip de mutaţii.
II. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
- Sarcină
Contraindicaţii relative*):
*) Insuficienţă hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune
active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28
zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de
etiologie virala, etc
_____________
*) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după
evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.

III. Tratament:
Doza, secvenţialitatea, fazele (etapele) tratamentului:
Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin
perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel şi apoi de carboplatină. Ciclurile
de tratament în faza de inducţie se repeta la interval de trei săptămâni şi se administrează patru sau şase
cicluri.
Faza de inducţie este urmată de faza de întreţinere (fără chimioterapie), în care se
administrează atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin perfuzie
intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni.
Evaluare pre-terapeutică:
- Confirmarea histologică a diagnosticului;
- Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - în funcţie de decizia
medicului curant;
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de
investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
Durata tratamentului:
Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea
devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologică
iniţială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continua tratamentul cu atezolizumab
după progresia radiologica a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologică a bolii poate fi luat
în considerare la recomandarea medicului curant şi este recomandat dacă nu exista progresie clinica
(simptomatică).
Modificarea dozei:
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie
administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un
interval de maxim 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite
formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului în aceste
cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptata (consimţită în scris) de către pacient.
Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant şi acceptată
(consimţită în scris) de către pacient
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost încă stabilite.
 Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
Statusul de performanţă: Pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice
efectuate pentru indicaţia de NSCLC
IV. Monitorizarea tratamentului
- Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice
necesare şi periodicitatea acestora
- Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va
aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
- În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia
medicului curant, dacă nu exista o deteriorare simptomatică semnificativă.
- Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe
mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol
(gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu
atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după
remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va
face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
- Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog.

3. Indicaţie terapeutică - Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (extensive-stage small cell lung
cancer, ES-SCLC)
Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) şi etoposide, este indicat pentru
tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage
small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienţi adulţi.
Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la
prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999
coduri de boală.
I. Criterii de includere:
- Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
- Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
- Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat
imagistic
II. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
- Sarcina
Contraindicaţii relative*):
*) Insuficienţa hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC;
afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu
atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent,
hepatită cronică de etiologie virală, etc.
_____________
*) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după
evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.

III. Tratament:
Evaluare pre-terapeutică:
- Confirmarea histologică a diagnosticului;
- Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de
investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
 Doza şi mod de administrare:
Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă,
urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va
administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 şi 3. Acest tratament se administrează la fiecare
trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, dacă
aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.
Faza de inducţie este urmată de o fază de întreţinere fără chimioterapie, în care se administrează doar
atezolizumab, în aceeaşi doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni.
Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către
medicul curant.
Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului
curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativă.
Modificarea dozei:
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie
administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1,
într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor
concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisa
(recomandata) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient.
Insuficienţa hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea
tratamentului în aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în
scris) de către pacient.
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost încă stabilite.
Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
Statusul de performanţă Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienţii cu status de
performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de ESSCLC.
IV. Monitorizarea tratamentului
- Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (intre 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2 - 3 luni)
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice
necesare şi periodicitatea acestora
- Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va
aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
- În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia
medicului curant, dacă nu exista o deteriorare simptomatică semnificativă.
- Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe
mediată imun sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va
aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect
secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1
de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu
aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
- Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog.
 4. Indicaţie - Cancer mamar triplu negativ (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ
(TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori prezintă o expresie a
PD-L1 ≥ 1% şi care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
- vârstă peste 18 ani;
- ECOG 0-1;
- Pacienţi cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic şi
imunohistochimic prin absenţa factorului de creştere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen
(ER) şi a receptorului de progesteron (PR);
- Pacienţi cu statusul expresiei PD-L1 ≥1%.
II. Criterii de excludere:
- Pacienţi care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
- Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
- Sarcina
Contraindicaţii relative*):
*) Insuficienţă hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune
active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28
zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatită cronică de
etiologie virală, etc
_____________
*) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după
evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.

III. Tratament:
Evaluare pre-terapeutică
- Evaluare imagistică prin care se arata stadiul avansat de boală
- Bilanţ biologic (va fi stabilit de către medicul curant)
- Consulturi de specialitate (cardiologic, etc - vor fi stabilite de către medicul curant)
Doza şi mod de administrare:
Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de
administrarea a nab-paclitaxel în doza de 100 mg/m2. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie
administrat în zilele 1 şi 15, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 şi 15.
Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil.
Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menţine intervalul adecvat între doze.
NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
Durata tratamentului
Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi care
devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a bolii, în cazul în care
nu exista şi progresie clinică (simptomatică).
IV. Monitorizarea tratamentului:
- Evaluare imagistică periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient.
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice
necesare şi periodicitatea acestora.
- Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va
aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare.
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Întreruperea tratamentului
Tratamentul cu atezolizumab se opreşte definitiv în următoarele situaţii:
- apariţia progresiei imagistice a bolii dacă nu există beneficiu clinic sau dacă există şi progresie clinică
(simptomatică)
- apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat,
 - apariţia unei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 4, ameninţătoare de viaţa) sau reapariţia unei
reacţii de gardul 3 (cu excepţia anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu
pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui
efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala
continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat
despre riscurile potenţiale.
- la decizia medicului/pacientului.
VII. Prescriptori:
Medici specialişti oncologie medicală (iniţierea şi continuarea tratamentului cu Atezolizumab ).

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 156, cod (L01XE02): DCI GEFITINIBUM

Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular

I. Indicaţii: - pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule
mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă
mutaţii ale tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal uman EGFR_TK
II. Criterii de includere:
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0 - 3
c) NSCLC local avansat/metastazat (stadiul IIIB sau IV);
d) prezenţa mutaţiilor activatoare ale EGFR - din ţesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de
sânge) la pacienţi care:
1. nu au fost trataţi anterior
2. au beneficiat de chimioterapie în linia 1 şi au fost refractari sau au prezentat intoleranţă la aceasta (această
indicaţie nu este valabilă pentru pacienţi fără mutaţie activatoare EGFR)
3. au beneficiat de chimioterapie până la obţinerea rezultatului pozitiv pentru mutaţie activatoare a EGFR
III. Criterii de excludere/întrerupere:
a) co-morbidităţi importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului, datorită
unui risc crescut pentru efecte secundare importante:
- diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la
deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum simptome sau boli sau alte condiţii
predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicaţii;
- perforaţie gastro-intestinală (prezenţa factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicaţie
concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent,
fumatul sau prezenţa metastazelor intestinale)
- manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe
- keratită ulcerativă
- afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză - galactoză.
- simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra -
suspiciunea prezentei Bolii Interstiţiale Pulmonare (BIP);
- fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant)
b) sarcina/alăptarea;
c) hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi;
d) pacienţi care prezintă mutaţie punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la momentul
progresiei bolii;
e) intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
IV. Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului (ex.: decizia
pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile (în opinia
medicului curant);
V. TRATAMENT
Doze
Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea
unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la
administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doză dublă
(două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată.
 Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea GEFITINIB la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au
concentraţii plasmatice crescute de gefitinib. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru a detecta apariţia
reacţiilor adverse. Concentraţiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienţii cu valori crescute ale
aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline şi bilirubinei datorate metastazelor hepatice.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul
poate fi administrat cu precauţie şi la aceste valori.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.
Metabolizatori lenţi de CYP2D6
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar aceşti
pacienţi trebuie atent monitorizaţi pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse.
Inductorii CYP3A4
Pot creşte metabolizarea gefitinib şi reduce concentraţiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv,
administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină,
barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare) poate reduce eficacitatea
medicamentului şi trebuie evitată.
Utilizarea de antiacide - inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H2
Medicamentele care determină creşteri semnificativ susţinute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de
pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 pot reduce biodisponibilitatea şi concentraţiile plasmatice ale
gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib
poate avea un efect similar.
Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitate
Situaţia pacienţilor cu diaree greu tolerată sau cu reacţii adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o
întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg.
În cazul pacienţilor care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib
trebuie întreruptă definitiv şi trebuie avut în vedere un tratament alternativ.
Mod de administrare
Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeaşi oră în
fiecare zi. Comprimatul poate fi înghiţit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este
posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri
de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul
până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată
imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu
jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluţia poate fi administrată şi printr-o sondă
nazo-gastrică sau de gastrostomă.
VI. Criterii de întrerupere temporară/definitivă (la latitudinea medicului curant)
• Boala interstiţială pulmonară (BIP)
• Hepato-toxicitate şi insuficienţă hepatică severă
• diaree, greaţă, vărsături sau anorexie, severe sau persistente
• stomatita moderată sau severă, persistentă
• reacţiile cutanate severe (care includ erupţii cutanate, acnee, xerodermie şi prurit)
• diagnostic de keratită ulcerativă sau apariţia următoarelor simptome: inflamaţia ochilor, lăcrimare,
sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculară şi/sau eritem ocular (acute sau în curs de agravare) - se
recomandă consult oftalmologic de urgenţă
• Hemoragii, de exemplu epistaxis şi/sau hematuria
• Pancreatită, perforaţie gastro-intestinală
• Epidermoliză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson şi eritem multiform
• Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu
gefitinib
• dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
VII. Monitorizare:
 • imagistic (ex CT, +/- PET-CT);
• funcţia renală şi electroliţii plasmatici, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare.
• este necesară evaluarea periodică a funcţiei hepatice la pacienţii cu boală hepatică pre-existentă sau
administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice
• este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu
anticoagulante de tip derivaţi de cumarină
• pacienţii trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib trebuie frecvent monitorizaţi pentru detectarea
variaţiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru apariţia hemoragiilor.
VIII. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se face de către medici în specialitatea oncologie
medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către
medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 157, cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM

Indicaţie:
1. Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
2. Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
3. La copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în faza cronică (LMC Ph+),
sau cu LMC Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.
Criterii de includere:
Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi:
- cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou
diagnosticaţi.
- cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare
- cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă
la terapii anterioare.
- Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi:
- cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou
diagnosticaţi.
- cu LMC Ph+ în fază cronică, cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.
Criterii de excludere de la tratament:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Tratament:
A. Doze:
- Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată
oral.
- Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază
avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral
- La pacienţii adulţi cu LMC şi LAL Ph+ care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza
iniţială recomandată, este permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o
dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+)
- Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a
tolerabilităţii
- La copii şi adolescenţi doza recomandată se stabileşte în funcţie de greutatea corporală, recalculate la
fiecare 3 luni sau mai des, dacă modificarea greutăţii corporale o impune.

Greutate corporală (kg) Doza zilnică (mg)

10 până la mai puţin de 20 kg 40 mg
20 până la mai puţin de 30 kg 60 mg
30 până la mai puţin de 45 Kg 70 mg
cel puţin 45 de kg 100 mg

Următoarele creşteri ale dozei, sunt recomandate la copiii şi adolescenţii care nu obţin un răspuns
hematologic, citogenetic şi molecular la momentele de referinţă recomandate conform ghidurilor de tratament
actuale.
Comprimate Doza (doza maximă/zi)
Doza iniţială Creştere
40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează
C. Ajustări sau modificări ale dozei:
- Toxicitate hematologică (mielosupresie):
• LMC în fază cronică (doză iniţială 100 mg o dată pe zi):
- dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc şi/sau trombocitele < 50.000/mmc se opreşte
tratamentul; când neutrofilele cresc > 1000/mmc şi trombocitele > 50.000/mmc se reia tratamentul la doza
iniţială.
- În caz de recurenţă, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg
o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce şi mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou
diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv
imatinib).
• LMC în fază accelerată sau blastică şi LAL Ph+ (doză iniţială 140 mg o dată pe zi):
- dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc şi/sau trombocitele < 10.000/mmc se verifică dacă
citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie);
- dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul; când neutrofilele > 1000/mmc şi
trombocitele > 20.000/mmc se reia tratamentul la doza de start iniţială.
- dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al
doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod).
- dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi.
- Toxicitate nehematologică:
• reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2:
- tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse; tratamentul se reia cu aceeaşi doză în cazul în
care este prima apariţie a reacţiei adverse şi în doză redusă în cazul unei recurenţe.
• reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4:
- tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse şi poate fi reluat conform necesităţilor la o doză
redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse
Monitorizarea tratamentului:
- definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European
Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
- dasatinib este asociat cu retenţia de fluide; monitorizare atentă a pacienţilor, în special a celor > 65 ani (au o
probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacţii adverse) şi gestionarea promptă a manifestărilor apărute
- precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect
asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum şi
ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib şi trebuiesc
monitorizate periodic pe parcursul terapiei.
- Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare.
- risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului;
monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB,
pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia
Criterii de întrerupere a tratamentului:
1. Intoleranţă la tratament
2. Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-
net.org).
Prescriptori:
- iniţierea la pacienţii adulţi se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală,
după caz
- continuarea tratamentului la pacienţii adulţi se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau
pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
 - iniţierea la pacienţii copii se face de către medicii din specialităţile oncologie - hematologie pediatrică sau
medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie
pediatrică
- continuarea tratamentului la pacienţii copii se face de către medicii din specialităţile oncologie -
hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie
pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi
oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 158, cod (L01XE07): DCI LAPATINIBUM

I. Definiţia afecţiunii - neoplasm mamar

II. Stadializarea neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNM
III. Tratamentul cu lapatinib este indicat în neoplasmul mamar:
a) pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în
exces în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică şi receptori hormonali
prezenţi (receptori de estrogen [ER] şi/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care
chimioterapia nu este indicată în prezent. Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de
IHC3+ sau rezultat pozitiv după testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2;
b) în asociere cu capecitabină, la pacienţii cu neoplasm mamar avansat sau metastatic progresiv în urma unor
terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline şi taxani şi terapie cu trastuzumab, în context metastatic.
IV. Criterii de includere:
• pacienţi care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică - pentru indicaţia de primă linie în
asociere cu inhibitor de aromatază;
• pacienţi care au primit tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru
boala avansată sau metastatică - pentru indicaţia de tratament, ulterioară liniei 1, în asociere cu capecitabina;
• femei în postmenopauză;
• neoplasm de sân stadiul IV;
• tumori pozitive ER şi/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare);
• fracţia de ejecţie cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau
MUGA);
• scor ECOG 0 - 2.
V. Criterii de excludere:
• determinări secundare în criza viscerală;
• insuficienţă cardiacă simptomatică;
• reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia
simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului;
• hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Atenţionări
Au fost raportate:
• scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea
potenţialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauţie la administrarea lapatinib în
afecţiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital
sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);
• boală pulmonară interstiţială şi pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate determina
insuficienţă respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă;
• hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01 şi DRB1*07:01
prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu
prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă;
• se recomandă administrarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă;
• diaree, inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice;
• reacţii cutanate grave;
• se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grepfrut) sau inductori ai
CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A;
• se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi
ale CYP3A4 şi/sau CYP2C8, şi a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea şi absorbţia
lapatinibului.
 Contraindicaţii:
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
VI. Tratament
Doza recomandată şi mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau
capecitabina
Doza recomandată de lapatinib este cuprinsă în intervalul 1.250 - 1.500 mg/zi în funcţie de linia de tratament
pentru care este folosit. Conform RCP, doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize, iar administrarea se
face cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin o oră după ingestia de alimente.
Pacienţii vârstnici: datele obţinute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferenţe în eficacitatea
şi siguranţa asocierii lapatinib + letrozol la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani şi < 65 de ani.
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea utilizării lapatinib la pacienţi cu vârsta < 18 ani nu a fost
stabilită. Nu există date disponibile.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea
dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există date disponibile.
Insuficienţă hepatică: administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie
efectuată cu prudenţă. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Ajustări ale dozei
Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant):
• simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub
limita inferioară a normalului; după cel puţin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este
asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1.250 mg/zi);
• simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;
• diaree de gradul 4 NCI CTCAE;
• diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaţii (crampe abdominale moderate spre
severe, greaţă sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanţă scăzut, febră,
sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică
când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puţin;
• toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reiniţierea tratamentului (1.500 mg/zi lapatinib +
inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la gradul 1 sau mai mic; dacă toxicitatea
reapare, se reduce doza (1.250 mg/zi);
• modificările funcţiei hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului;
• eritem multiform sau reacţii care pun viaţa în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică
epidermică.
Perioada de tratament: tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la
apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
VII. Monitorizarea tratamentului:
• imagistic - evaluarea prin examen CT/RMN;
• înainte de începerea tratamentului şi apoi lunar - determinarea toxicităţii hepatice prin examen biochimic;
• periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc) şi FEVS;
• depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită;
• identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu, calciu, magneziu) la
evaluarea periodică.
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 159, cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM

Indicaţie:
1. Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)
Criterii de includere:
Nilotinib este indicat pentru tratamentul:
- pacienţilor adulţi şi pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază
cronică, recent diagnosticată,
 - leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă
rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară inclusiv imatinib
- pacienţi pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care
prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară inclusiv imatinib
Criterii de excludere de la tratament:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Tratament:
A. Doze:
• Pacienţii adulţi - doza recomandată de Nilotinib este:
- 300 mg de două ori pe zi la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie),
- 400 mg de două ori pe zi la pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau
intoleranţă la terapie anterioară (tratament de linia a doua).
• Pacienţii pediatrici - dozele sunt individualizate în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2)
- Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/m2 de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropiată doză
multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1). Pot fi combinate capsule
Nilotinibum de concentraţii diferite pentru a se obţine doza dorită.

Tabelul 1 Schema de dozare a nilotinib 230 mg/m2 de două ori pe zi

Suprafaţă corporală (SC) Doza în mg (de două ori pe zi)

Până la 0,32 m 2
50 mg
0,33 - 0,54 m2 100 mg
0,55 - 0,76 m 2
150 mg
0,77 - 0,97 m 2
200 mg
0,98 - 1,19 m2 250 mg
1,20 - 1,41 m 2
300 mg
1,42 - 1,63 m 2
350 mg
> 1,64 m2 400 mg
*) Nu există experienţă privind tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta sub 2 ani.
*) Nu există date la pacienţii copii şi adolescenţi recent diagnosticaţi, cu vârsta sub 10 ani, şi
*) există date limitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistenţă sau
intoleranţă la imatinib.

- Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.
- Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare
prescrisă.
B. Ajustări sau modificări ale dozei:
- În cazul apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt
determinate de boală poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib şi/sau reducerea
dozei (vezi tabel 1):

Tabelul
Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie

LGC în fază cronică, recent
diagnosticată, în cazul
administrării dozei de 300 mg trombocite < 50 x 109/l
de două ori pe zi şi LGC care
prezintă rezistenţă sau
intoleranţă la imatinib, în fază
cronică în cazul administrării
dozei de 400 mg de două ori pe
zi
CML care prezintă rezistenţă
sau intoleranţă la imatinib în
NAN*) < 1,0 x 109/l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt şi
şi/sau numărul de hemoleucograma trebuie monitorizată.
2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2
săptămâni după ce NAN > 1,0 x 109/l şi/sau numărul
de trombocite > 50 x 109/l.
3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute,
poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe
zi.
1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt şi
hemoleucograma trebuie monitorizată.
cazul administrării dozei de NAN*) < 0,5 x 109/l 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2
400 mg de două ori pe zi şi/sau numărul de săptămâni după ce NAN > 1,0 x 109/l şi/sau numărul
trombocite < 10 x 109/l de trombocite > 20 x 109/l.
3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute,
poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe
zi.
*) NAN = numărul absolut de neutrofile

• Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic:
- trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată
pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice.
- dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza
iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de
două ori pe zi la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi
accelerată.
• Creşteri ale valorilor lipazemiei:
- în cazul creşterilor de Gradul 3 - 4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau
trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
- valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
• Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice:
- în cazul creşterilor de Gradul 3 - 4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la
400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
- valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate
lunar sau după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului:
- definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European
Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
- precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect
asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi
ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib şi trebuiesc
monitorizate periodic pe parcursul terapiei.
Criterii de întrerupere a tratamentului:
1. pacienţii cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost trataţi cu Nilotinib ca terapie de prima linie şi au obţinut
un răspuns molecular profund susţinut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care
au fost trataţi cu nilotinib 300 mg X 2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează
pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie iniţiată de către un medic
cu experienţă în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiţia asigurării monitorizării corecte ulterioare:
• Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară
- la 4 săptămâni în primul an
- la 6 săptămâni în al doilea an
- apoi la 12 săptămâni
• monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele
răspunsului din scala internaţională (IS), cu o sensibilitate de cel puţin MR4.5 (BCR/ABL < 0.0032%IS)
• pentru pacienţii care pierd MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL < 0.01%IS) dar nu MMR (MMR = BCR-
ABL/ABL < 0.1%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului, nivelul transcriptului BCR-ABL trebuie
monitorizat la fiecare 2 săptămâni până când nivelele BCR-ABL revin la un nivel între MR4 şi MR4.5.
Pacienţii care îşi menţin nivelele BCR-ABL între MMR şi MR4 pentru minimum 4 măsurători consecutive se
pot întoarce la orarul original de monitorizare.
• Pacienţilor care pierd MMR trebuie să li se reiniţieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a
detectat pierderea remisiunii. Terapia cu nilotinib trebuie reiniţiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau cu o doză
redusă de 400 mg/zi dacă pacientul a utilizat o doză redusă înaintea întreruperii terapiei. Pacienţilor cărora li se
reiniţiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se
restabileşte MMR şi apoi la 12 săptămâni.
 2. pacienţii cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost trataţi cu Nilotinib după o terapie anterioară cu
imatinib şi au obţinut un răspuns molecular profund susţinut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care
au fost trataţi cu nilotinib pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru
minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie iniţiată de către un medic cu
experienţă în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiţia asigurării monitorizării corecte ulterioare:
• Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară
a. la 4 săptămâni în primul an
b. la 6 săptămâni în al doilea an
c. apoi la 12 săptămâni
• monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele
răspunsului din scala internaţională (IS), cu o sensibilitate de cel puţin MR4.5 (BCR/ABL < 0.0032%IS)
• la pacienţii cu pierdere confirmată a MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL < 0.01%IS) în timpul etapei de
întrerupere a tratamentului (pierderea MR4 evidenţiată la două măsurători consecutive la interval de 4
săptămâni) sau pierderea răspunsului molecular major (MMR = BCR-ABL/ABL < 0.1% IS) trebuie să se
reiniţieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii.
• Terapia cu nilotinib trebuie reiniţiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau 400 mg X 2/zi.
• Pacienţilor cărora li se reiniţiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript
lunar până când se restabileşte MMR sau MR4 şi apoi la 12 săptămâni.
3. Intoleranţă la tratament
4. Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-
net.org).
Prescriptori:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv
de medicul cu specializarea oncologie şi hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în
hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie sau atestat de studii
complementare în oncologie şi hematologie pediatrică.
- continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicul cu
specializarea oncologie şi hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competenţe sau atestat de studii
complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 160, cod (L01XE10): DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA)

I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
• pacienţi cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase
(CST), care nu necesită intervenţie neurochirurgicală de urgenţă sau care nu poate fi operat;
• prezenţa a cel puţin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim
mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT);
• creşterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale;
• vârsta > = 1 an.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
• pacienţii cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenţia chirurgicală este indicată;
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alţi derivaţi de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre
excipienţi.
3. Doze şi mod de administrare
• Doza iniţială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2, concentraţiile
minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la începerea
tratamentului.
• Dozarea se va face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde
masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184.
• Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml.
• Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita intervalului-ţintă, pentru
a se obţine eficacitatea optimă, în funcţie de tolerabilitate.
 • Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3
până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţii cu
suprafaţă corporală stabilă.
• Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai
apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la
aproximativ 2 săptămâni.
• Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii
adulţi cu ASCG.
4. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este
necesară la pacienţii trataţi pentru ASCG.
• Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei
sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau inhibitori
CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6. Monitorizarea răspunsului la tratament:
• volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu everolimus;
• investigaţii imagistice (IRM):
a. la fiecare 3 luni în primul an de tratament;
b. la 6 luni în cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm; la 12 luni, începând cu al doilea an de
tratament.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• lipsa eficacităţii clinice (evidenţiată prin examene imagistice IRM);
• reacţii adverse severe sau contraindicaţii;
• lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiţii): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament
de continuare
• Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-
a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie
raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de
maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.
II. Indicaţii: angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratamentul cu everolimus:
• pacienţi adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul
apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau prezenţa
tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată;
• leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN
sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie
(evidenţă de categorie 1);
• creşterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale;
• evaluarea funcţiei renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) şi a tensiunii
arteriale.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
• pacienţii cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenţia chirurgicală este indicată
(inclusiv hemoragie determinată de AML);
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alţi derivaţi de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre
excipienţi.
3. Doze şi mod de administrare
• Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi.
 • Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel
inacceptabil de toxicitate.
• Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
• Hipertensiunea la pacienţii cu AML trebuie tratată de primă intenţie cu un inhibitor al sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, însă trebuie evitată asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la
pacienţii trataţi cu un inhibitor de mTOR (evidenţă de categorie 1).
4. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o
opţiune ce va fi luată în considerare pentru pacienţii trataţi pentru angiomiolipom renal asociat cu CST după
iniţierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice
modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6. Monitorizarea răspunsului la tratament:
• volumul angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la iniţierea tratamentului cu everolimus;
• investigaţii imagistice (CT sau RMN):
- la fiecare 6 luni de la iniţierea tratamentului cu everolimus;
- RMN este recomandat la 1 - 3 ani de la diagnosticul iniţial;
• evaluarea cel puţin anuală a funcţiei renale (incluzând rata de filtrare glomerulară) şi a tensiunii arteriale.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• lipsa eficacităţii clinice (evidenţiată prin examene imagistice RMN);
• reacţii adverse severe sau contraindicaţii;
• lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiţii): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament
de continuare
• Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-
a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie şi neurologie pediatrică (după confirmarea
diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de
către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de maximum 10 zile de
la întreruperea tratamentului.
III. Indicaţii: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant*) asociate complexului sclerozei
tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
• pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente*) la tratamentul
anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei
tuberoase.
_____________
*) Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deşi au fost administrate cel puţin 2
medicamente anticonvulsivante, indicate şi administrate corect, în monoterapie şi/sau combinaţie.

2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:

• hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţi;
• pacienţi cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenţie chirurgicală de
urgenţă;
• pacienţi care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase.
3. Doze şi mod de administrare
• Doza iniţială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu convulsii este prezentată în
tabelul de mai jos.
• Pentru a obţine doza dorită pot fi combinate concentraţii diferite de everolimus comprimate pentru dispersie
orală.
 Doza iniţială de everolimus la pacienţii cu convulsii refractare asociate CST

Vârsta Doza iniţială fără administrarea Doza iniţială cu administrarea concomitentă a unui
concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP inductor CYP3A4/PgP
< 6 ani 6 mg/m 2
9 mg/m 2

≥ 6 ani 5 mg/m2 8 mg/m2

Recomandările privind dozele pentru pacienţii copii şi adolescenţi sunt conforme cu cele pentru populaţia
adultă, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi sub 6 ani şi pacienţii cu insuficienţă hepatică.
4. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este
necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obţine
concentraţii plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică
mai mare în intervalul-ţintă pentru obţinerea eficacităţii optime, în funcţie de tolerabilitate.
• Creşterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg
pentru a obţine concentraţia plasmatică ţintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranţa, terapiile
administrate concomitent şi concentraţia plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea
dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de everolimus = doza
curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă).
• Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3
până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţii cu
suprafaţă corporală stabilă.
6. Monitorizarea răspunsului la tratament
• Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel
inacceptabil de toxicitate.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• lipsa eficacităţii clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenţei crizelor epileptice);
• reacţii adverse severe sau contraindicaţii;
• lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiţii): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament
de continuare
• Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-
a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie
raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de
maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 161, cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR)

1. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE

I. Indicaţii - Carcinom renal
II. Criterii de includere
1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic)
2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani
4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară
hematogenă, renală şi hepatică adecvate
5. Tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV
III. Criterii de excludere:
 1. Pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alţi agenţi
imunosupresivi,
2. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus),
3. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic,
4. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia
simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului.
5. Histologie de sarcom renal
IV. Posologie
Doza recomandată şi mod de administrare:
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenţionări:
Au fost raportate:
• pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor
rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal,
• infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost
severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale,
• reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere
toracică sau angioedem,
• ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală,
• cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei:
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienţii vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică:
- uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
- moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
- severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest
caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.
Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul
tratamentului.
V. Monitorizare
• imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN;
• înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol,
trigliceride, hemoleucogramă completă
• frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,
• periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită;
apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) şi reiniţierea cu doza redusă se
recomandă în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant):
• pneumonită neinfecţioasă grad 2,3;
• stomatită grad 2,3;
• alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine
intolerabilă, şi grad 3,
• evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3,
• trombocitopenie - grad 2 (< 75, > 50 x 109/I), până la revenirea la grad < 1 (> 75 x 109/I), grad 3 şi 4 (< 50 x
109/I), până la revenirea la grad < 1 (> 75 x 109/I), neutropenie - grad 3 (> 1, > 0,5 x 109/l), până la revenirea la
grad < 2 (> 1 x 109/I), grad 4 (< 0,5 x 109/I), până la revenirea la grad < 2,
• neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad < 2 (> 1,25 x 109/I) şi dispariţia febrei.
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:
• pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă
reapare toxicitatea; grad 4,
• stomatită - grad 4,
 • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad
4,
• evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4,
• neutropenie febrilă - grad 4.
• decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la
apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau
pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

2. TUMORI NEURO-ENDOCRINE
I. Indicaţie - Tumori neuroendocrine nefuncţionale, nerezecabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul
1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulţi cu boală progresivă.
II. Criterii de includere
1. Tumora neuro-endocrină bine diferenţiată (confirmat histologic)
2. Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3. Origine pulmonară sau gastro- intestinală (localizarea tumorii primare)
4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară
hematogenă, renală şi hepatică adecvate
5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani
III. Criterii de excludere:
1. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus)
2. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic
3. Boala slab diferenţiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut.
IV. Posologie
Doza recomandată şi mod de administrare:
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenţionări: Au fost raportate:
1. pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor
rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal)
2. infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (unele au
fost severe - au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică şi ocazional, letale)
3. reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere
toracică sau angioedem
4. ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală
5. cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei:
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienţii vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică:
- uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
- moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
- severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest
caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al
pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.
V. Monitorizare
• imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN;
• înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - glicemie, funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria,
colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
• periodic - depistarea simptomelor care pot indica:
- boală pulmonară interstiţială sau pneumonită;
- apariţiei ulceraţiilor bucale;
- apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.
 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) şi
reiniţierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariţiei unor toxicităţi gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită
neinfecţioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2 - 4,
neutropenie - grad 3 - 4).
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:
• pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă
reapare toxicitatea; grad 4,
• stomatită - grad 4,
• alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad
4,
• evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4,
• neutropenie febrilă - grad 4.
• decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la
apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau
pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 162, cod (L01XE11): DCI PAZOPANIBUM

A. Indicaţia - Sarcoame de părţi moi

I. Criterii de iniţiere a tratamentului:
Tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora
li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12
luni după terapia (neo) adjuvantă.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:
a) Vârstă > 18 ani
b) ECOG 0 - 1
c) Funcţie hematologică, renală, hepatică şi cardiacă care să permită administrarea tratamentului în condiţii
de siguranţă
d) Diagnostic histopatologic de sarcom de ţesuturi moi, cu excepţia subtipurilor precizate în criteriile de
excludere
e) Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo)
adjuvantă
III. Criterii de excludere:
a) Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe,
condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră
stromală gastro-intestinală (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, sarcom miofibroblastic inflamator,
mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului
b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni
c) ICC clasa III - IV NYHA
d) Tulburări gastrointestinale severe
e) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenţi anti-VEGF
f) Sarcină
g) hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
IV. Criterii de reducere a dozei:
a) TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib)
b) Criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de
pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului
c) Apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare
reversibile
d) Apariţia pneumonitei interstiţiale
 e) Apariţia ICC simptomatice
f) Apariţia QTc prelungit
g) Creşterea bilirubinei peste LSVN şi/sau FAL conform tabelelor de modificare a dozelor
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:

Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei

Creşterea valorilor serice ale Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării săptămânale a
transaminazelor între 3 şi 8 x funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la
LSN valorile iniţiale.
Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori
transaminazelor > 8 x LSN de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al
reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci
se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu
evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După
reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale
transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.
Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib.
transaminazelor > 3 x LSN Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de gradul I sau la valorile
concomitent cu creşterea iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert
bilirubinemiei > 2 x LSN poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul
pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom
Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate
recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT (a se vedea rândul
1).

V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absenţa beneficiului clinic,
toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.
VI. Forma de administrare:
Doza: 800 mg/zi p.o.
Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după
masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau
mestecate.
VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA şi
EKG (interval QTc)
VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către
medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

B. Indicaţia - Carcinomul renal

I. Criterii de iniţiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în
carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine
pentru boala în aceste stadii. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
a) diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clare
b) stadiu avansat al bolii dovedit imagistic
c) pacienţi care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepţia celor
care au primit tratament anterior cu citokine
d) vârstă > 18 ani
e) probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
f) valori normale ale TA.
III. Criterii de excludere:
a) metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice)
b) infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent
coronarian, în ultimele 6 luni
c) insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA
d) hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni
 e) ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de
perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună
f) diateze hemoragice, coagulopatii
g) plăgi dehiscente
h) fracturi, ulcere, leziuni nevindecate
i) tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
j) sarcină, alăptare
k) hipertensiune necontrolată medicamentos.
Atenţionări:
1. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor:
• care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente
trombotice,
• cu risc de hemoragie semnificativ crescut,
• cu risc de perforaţii sau fistule gastro-intestinale,
• cu interval QT prelungit preexistent,
• care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,
• cu boală cardiacă relevantă, preexistentă.
2. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale
planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe
evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor.
3. Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de
instituirea tratamentului cu pazopanib.
4. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.
Pacienţii pediatrici: Siguranţa şi eficacitatea pazopanibului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2
şi 18 ani nu au fost încă stabilite.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
V. Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic.
Pacienţii vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani.
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min.
Pentru pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experienţă privind utilizarea pazopanib.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita
superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200
mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN
indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.
Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală,
pentru a controla reacţiile adverse.
IV. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
a) TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);
b) criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de
pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului;
c) apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare
reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului;
d) apariţia bolii pulmonare interstiţiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului;
e) apariţia ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei;
f) scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă
a tratamentului;
g) prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;
h) apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;
i) apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;
j) apariţia evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei;
k) apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;
l) microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului;
m) apariţia sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;
n) creşterea bilirubinei peste creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale,
independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanib
 o) creşterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se
recomandă oprirea tratamentului;
p) În cazul hepatotoxicităţii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform
regulilor de mai jos:
- Creşterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 şi 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib
cu condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I
sau la valorile iniţiale
- Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până
când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial
al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea
pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8
săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale
transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.
- Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creşterea bilirubinemiei > 2
x LSN: Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori
de gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate
să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o
hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN,
trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT.
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea
consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.
VI. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii vor fi monitorizaţi:
1. imagistic, prin examen CT/RMN;
2. periodic, pentru determinarea toxicităţii hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie
monitorizate periodic, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice;
3. periodic, pentru evaluarea modificărilor TA şi electrocardiografice (interval QTc);
4. periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau
pneumonită;
5. periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă;
6. periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs;
7. periodic, pentru identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu,
magneziu, potasiu);
8. periodic, în vederea identificării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană;
9. periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog,
sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 163, cod (L01XE12): DCI VANDETANIBUM

I. Indicaţii:
Carcinomul medular tiroidian agresiv şi simptomatic, la pacienţi cu forma de boală local avansată,
inoperabilă sau cu forma de boală metastazată.
II. Criterii de includere:
a) Diagnostic de carcinom medular tiroidian confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic
b) Vârstă > 5 ani
c) ECOG 0 - 2
d) poate beneficia de tratament şi un pacient care nu are leziuni măsurabile (de ex - doar metastaze osoase
sau doar pleurezie cu citologie pozitivă)
e) Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă, în opinia medicului
curant
f) Valori normale ale TA (< 150/90 mmHg)
g) Statusul mutaţiei RET nu este criteriu de includere sau de excludere. La pacienţii la care mutaţia genei
RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscută sau este negativă, înaintea luării deciziei de tratament
individual, trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. În acest caz decizia de iniţiere a tratamentului
va fi luată individual, în funcţie de evaluarea raportului risc-beneficiu.
III. Criterii de excludere:
a) Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C)
b) Hipertensiune arterială necontrolată (peste 150/90 mmHg sub tratament hipotensor)
c) Sarcină/alăptare
d) Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
e) Sindrom de QT congenital prelungit sau QT corectat > 480 msec.
f) Istoric de torsada vârfurilor
g) Administrarea concomitentă de arsenic, cisaprid, eritromicină intravenos (IV), toremifen, mizolastin,
moxifloxacin, antiaritmice de clasa Class IA: Quinidina, Procainamida, Disopiramida şi Clasa III: Amiodarona,
Sotalol, Ibutilid şi Dofetilid.
IV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):
a) Toxicitatea cutanată.
b) HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei
antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului.
c) Hemoragie - dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în
considerare oprirea permanentă a tratamentului cu vandetanib
d) Insuficienţă cardiacă - La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau
permanentă a tratamentului.
e) Alungirea intervalului QT - este dependenţa de doză, mai ales în primele trei luni de tratament. Se
recomandă monitorizarea EKG la iniţierea tratamentului, la 1, 3, 6 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului
şi ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puţin un an. Se recomandă şi monitorizarea concentraţiilor
plasmatice de potasiu, calciu, magneziu şi hormon de stimulare a tiroidei (TSH) în aceleaşi perioade.
După reducerea dozei de vandetanib datorita alungirii QT, trebuie aplicată aceeaşi schemă de monitorizare,
precum şi după întreruperea tratamentului pentru mai mult de două săptămâni.
Pacienţii care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc > 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de
vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea
dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost
realizată.
f) Diaree - Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc şi
electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă, administrarea de vandetanib
trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică.
g) Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienţii trataţi cu
vandetanib. Majoritatea creşterilor concentraţiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se
remit, de obicei, după o întrerupere de 1 - 2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei.
h) Boală interstiţială pulmonară (BIP) a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib şi unele cazuri au fost
letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu
vandetanib trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată prompt investigarea acestora. Dacă BIP este confirmată,
administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv şi pacientul trebuie tratat adecvat.
i) Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară
reversibilă-SLPR) este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin RMN cerebral
şi observat rareori în timpul tratamentului asociat cu vandetanib cu şi fără chimioterapie. Acest sindrom trebuie
luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie şi status mintal
modificat.
j) Inductori ai CYP3A4 - Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai
CYP3A4 (cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, suc de grapefruit etc.).
V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic;
VI. Forma de administrare:
Doza: 300 mg/zi p.o, la aceeaşi oră din zi. În caz de necesitate a ajustării dozei, aceasta va fi de 200 sau 100
mg/zi, la indicaţia medicului curant.
Doze la copii şi adolescenţi
 Aria Doza iniţială (mg)a) Creşterea dozei (mg)b) atunci Scăderea dozei (mg)c)
suprafeţei când este bine tolerată, după 8
corporale săptămâni de administrare a
(m2) dozei iniţiale
0,7 - < 0,9 100 în fiecare a doua zi 100 zilnic -
0,9 - < 1,2 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100 - 200 100 în fiecare a doua zi
- 100 - 200 - 100 - 200 - 100
1,2 - < 1,6 Schemă pentru 7 zile: 100 - 200 zilnic 100 zilnic
200 - 100 - 200 - 100 - 200
- 100
> 1,6 200 zilnic 300 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100 - 200 - 100
- 200 - 100 - 200 - 100
_____________
a
) Doza iniţială este doza cu care trebuie început tratamentul.
b
) Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost investigate în studiile clinice la copii şi
adolescenţi.
c
) Pacienţii cu o reacţie adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib
timp de cel puţin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacţiile
adverse s-au remis complet.

Pacienţii vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani).
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă.
VII. Monitorizare:
- imagistic - CT/RMN iniţial la 3 luni după iniţierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni
- toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină) la fiecare 3 luni
- TA şi EKG (interval QTc) şi electroliţi (magneziu, potasiu, calciu) - la intervale apreciate ca fiind optime de
către medicul curant
- TSH - la 6 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior la interval de 3 luni
La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau acenocumarol se vor monitoriza în mod
constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, medici pediatri cu supraspecializare în
hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii
complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie şi hematologie
pediatrică.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-
oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare
în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM

I. Definiţia afecţiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi netrataţi anterior cu
INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienţii cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în
evidenta mutaţia activatoare genei Receptorului Factorului de Creştere Epidermal (EGFR).
II. Criterii de includere:
a) vârstă > 18 ani
b) diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV
c) mutaţie activatoare a genei receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR) prezentă
d) fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată (inclusiv inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR)

Nota:
1) Chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost administrată cu
peste 6 luni în urmă.
 2) Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima administrare
a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă.
3) Dacă s-a întârziat determinarea mutaţiei EGFR activatoare şi pacientul avea o stare generală care nu
permitea amânarea tratamentului, se poate începe tratamentul cu citostatice şi ulterior la detectarea mutaţiei să
se treacă la administrarea de afatinubum.

III. Criterii de excludere:

1. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
2. insuficienţă renală severă (nu se recomandă tratamentul cu Afatinib la pacienţii cu RFG < 15 ml/min/1,73
mp sau la cei dializaţi)
3. insuficienţă hepatică severă
4. boală pulmonară interstiţială
5. afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree (de exemplu boala Crohn, sindrom de
malabsorbţie, sau sindrom diareic indiferent de etiologie)
6. infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate, insuficienţă cardiacă clasa
III sau IV NYHA
7. alăptarea, sarcina.
Atenţionări:
1. În cazul în care trebuie administraţi inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de
exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de afatinib.
Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru
inhibitorii P-gp administraţi o dată pe zi) după administrarea afatinib.
2. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu afatinib şi timp de cel puţin 1
lună după ultima doză.
IV. Tratament
Doza recomandată şi mod de administrare:
Doza zilnică recomandată iniţial este de 40 mg o dată pe zi.
Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puţin 3 ore înainte şi
cel puţin 1 oră după administrarea acestui medicament
În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi
aminteşte. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de
8 ore, se va renunţa la doza omisă.
Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienţii vârstnici. Nu a
fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii afatinib.
Insuficienţă renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei < 30 mL/min).
Insuficienţă hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
(Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).
Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienţii
care tolerează o doză iniţială de 40 mg/zi (de exemplu absenţa diareei, erupţie cutanată tranzitorie, stomatită şi
alte reacţii adverse de grad CTCAE > 1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutaţia
EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienţi la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de
50 mg.
Reacţiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacţii adverse la nivelul pielii) pot
fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului şi reduceri ale dozei sau întreruperea
permanentă a tratamentului cu afatinib, aşa cum este prezentat în tabelul următor:
Tabel: Ajustarea dozelor în cazul reacţiilor adverse

Reacţii adverse CTCAE3*a) Dozele recomandate

Grad 1 sau Grad 2 Nu necesită întrerupere*b) Nu necesită ajustarea dozei
Grad 2 (prelungită*c) sau Întrerupere până la Grad 0 sau Continuare cu reducerea dozei cu câte
intolerabilă) sau Grad > 3 Grad 1* )
b
10 mg*d)
Notă
*a) Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI
 *b) în caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar
administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează.
*c) > 48 de ore de diaree şi/sau > 7 zile de erupţie cutanată tranzitorie
*d) Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării
afatinibului

V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:

• acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la
stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstiţială, trebuie întreruptă administrarea
afatinibului şi iniţiat tratamentul corespunzător.
• apariţia diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a
tratamentului cu afatinib.
• apariţia reacţiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de
afatinib.
• dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau
permanentă a tratamentului cu afatinib
• dezvoltarea insuficienţei hepatice severe, impune oprirea administrării afatinibului
• apariţia keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib
• reducerea fracţiei de ejecţie impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.
• apariţia insuficienţei renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu afatinib (clearance al
creatininei< 30 mL/min).
VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei
toxicităţi inacceptabile.
VII. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii vor fi monitorizaţi:
• imagistic (CT sau RMN sau PET)
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală
pulmonară interstiţială
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia sau agravarea erupţiilor cutanate.
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia reacţiilor adverse severe (ca de exemplu
diaree, erupţii cutanate/acnee, paronichie şi stomatită) în special la pacienţii de sex feminin, la cei cu greutate
mică şi la cei cu insuficienţă renală preexistentă
• periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice.
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv
FE(VS)], la pacienţii cu factori de risc cardiovascular şi cei cu afecţiuni care pot influenţa FE(VS).
• periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea şi tratarea afecţiunilor oculare
• periodic pentru detectarea insuficienţei renale.
VIII. Prescriptori.
Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de
familie desemnaţi

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 165, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUM

I. Indicaţie:
Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia şi/sau BCR-ABL pozitiv
II. Criterii de includere:
- pacienţi adulţi cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia şi/sau BCR-ABL pozitiv în fază
cronică, fază accelerată sau fază blastică, trataţi anterior cu unul sau mai mulţi inhibitori de tirozinkinază şi la
care administrarea de imatinib, nilotinib şi dasatinib nu este considerată o opţiune terapeutică adecvată.
III. Criterii de excludere de la tratament:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Insuficienţă hepatică
IV. Tratament:
Doze:
- doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă.
 - tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariţie a eşecului terapeutic.
Ajustări sau modificări ale dozei:
• Manifestări toxice hematologice (neutropenie. trombocitopenie) - reduceri de doză recomandate:
- dacă numărul absolut de neutrofile este < 1000/mmc şi/sau trombocite sub 50.000/mmc: se opreşte
bosutinibul până la creşterea neutrofilelor peste 1000/mmc şi a trombocitelor peste 50.000/mmc.
- se reia tratamentul la aceeaşi doză dacă corecţia acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2
săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu
100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea
tratamentului,
- dozele sub 300 mg nu au fost evaluate.
• Manifestări toxice de cauză nehematologică:
- În cazul apariţiei unei toxicităţi non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate
moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi acesta poate fi reluat cu doza de 400 mg o
dată pe zi, imediat după dispariţia toxicităţii. Reescaladarea ulterioară la 500 mg/zi este posibilă dacă este
adecvat din punct de vedere clinic.
- Toxicitate hepatică;
- dacă transaminazele cresc la peste 5 x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la
scăderea acestora sub 2.5 x şi poate fi reluat apoi la 400 mg.
- dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5 x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare
oprirea tratamentului cu bosutinib.
- de asemenea, dacă apar creşteri ale transaminazelor ≥ 3 x faţă de limita superioară a normalului
concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2 x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2 x
limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt.
- Diaree severă (grad 3 - 4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacţiile adverse ale
Institutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE)): întrerupere şi reluare la doza de 400 mg după scăderea
toxicităţii la un grad ≤ 1.
• insuficienţă renală moderată (valoarea CrCL între 30 şi 50 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-
Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic
• insuficienţă renală severă (valoarea CrCL < 30 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza
recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic
Monitorizarea tratamentului:
- definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European
Leukemia Net) curente (www.leukemiaQSLQrg).
- monitorizare hepatică şi renală;
- risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului;
monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB,
pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia
- precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect
asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu bosutinib precum şi
ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib şi trebuiesc
monitorizate periodic pe parcursul terapiei.
- Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib.
Criterii de întrerupere a tratamentului:
1. Intoleranţa la tratament
2. Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-
net.org).
V. Prescriptori:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)
- continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii
medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 166, cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUM

Indicaţie: Melanomul malign

I. Indicaţii:
 Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau
metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600
II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Prezenţa mutaţiei BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienţii cu melanom malign cu alte
tipuri de mutaţii BRAF (altele decât V600E sau V600K).
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcina şi alăptarea sunt contraindicaţii relative (vezi mai jos punctul IV)
• Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Statusul mutant al BRAF V600
• Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată şi evaluată histopatologic
• Examen ORL
• Examen ginecologic şi urologic
• Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) - datorită riscului de apariţie a
prelungirii intervalului QT
• Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu
transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv magneziu
Doze, administrare:
Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi
(echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar
trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib
trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea nu
trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare
zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.
Doze omise
Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se
menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în acelaşi timp.
Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de
medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.
Grupe speciale de pacienţi:
Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.
Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (> 65 de ani).
Insuficienţă renală - la pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul
de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie
atent monitorizaţi
Insuficienţă hepatică - la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece
vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă pot
prezenta expunere crescută şi trebuie atent monitorizaţi.
Alăptarea - nu se cunoaşte dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-
născuţi/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă,
trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.
Fertilitatea - nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra
fertilităţii. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, nu au fost înregistrate
modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficienţa
contraceptivelor orale (hormonale).
Sarcina - vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă
depăşeşte riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului/fătului la
animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib,
aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt (medicamentul traversează bariera
feto-placentară).
Asocierea cu alte medicamente:
a. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente
- Vemurafenib creşte expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de
exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină)
- Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4,
incluzând contraceptivele orale.
- Dacă vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauţie şi trebuie monitorizat
INR.
- Vemurafenib poate creşte expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp-P,
fiind necesară prudenţă şi luată în considerare scăderea dozei şi/sau monitorizarea suplimentară a concentraţiei
medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).
b. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib
- Farmacocinetică vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influenţează gp-P (de
exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol,
ranolazină).
- Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată
(de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menţine
eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potenţial inductor mai mic.
- Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociată cu creşteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor
transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) şi bilirubinei (bilirubină totală > 3 x LSN). Pe baza acestor date
preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab şi vemurafenib.
Modificarea dozei în funcţie de gradul oricăror evenimente adverse (EA):
A. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):
- se menţine doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.
B. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
a. Prima apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3
- Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluaţi administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau
480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).
b. A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după întreruperea tratamentului
- Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau
întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).
c. A 3-a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după a 2-a reducere a dozei
- Întrerupeţi permanent.
C. Grad 4
a. Prima apariţie a oricărui EA de grad 4
- Întrerupeţi permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 - 1. Reluaţi administrarea
cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două
ori pe zi).
b. A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 4 sau persistenţa oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei
- Întrerupeţi permanent.
Observaţii:
- Prelungirea intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară şi/sau oprirea
tratamentului (prelungirea QTc dependentă de expunere a fost observată într-un studiu clinic de faza II)
- Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.
- În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului
fără modificarea dozei de vemurafenib
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval
de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie
osoasă, PET-CT).
• Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea
cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori
de câte ori se impune din punct de vedere clinic
 • Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a
neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.
• Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib
• EKG, ionograma serică şi examen cardiologic pentru excluderea riscului de apariţie a prelungirii
intervalului QT.
• Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităţilor oftalmologice
• Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodic
VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau modificarea
dozelor
Reacţie de hipersensibilitate - au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, în
timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacţiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-
Johnson, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienţii care prezintă
reacţii severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Reacţii dermatologice - au fost raportate reacţii dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom
Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului a fost
raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacţia adversă la medicament însoţită de eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS). La pacienţii care prezintă o reacţie dermatologică severă, tratamentul cu
vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Potenţarea toxicităţii determinate de iradiere - s-a raportat reapariţia leziunilor post-iradiere sau de
sensibilizare la iradiere la pacienţii trataţi cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu
vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat
leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauţie atunci când
este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.
Prelungirea intervalului QT - a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere.
Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor.
Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienţii cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate
(incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaşte că
prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) şi valorile electroliţilor (ionograma
serică incluzând magneziul) pentru toţi pacienţii înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună
de tratament şi după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai
des, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Iniţierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată
la pacienţii cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depăşeşte 500 ms,
tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie
corectate şi factorii de risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficienţă cardiacă
congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizaţi. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea
QTc scade sub 500 ms şi utilizând o doză mai mică. Dacă creşterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât şi o
modificare faţă de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu
vemurafenib.
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi
continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.
Carcinom non-spinocelular (non-CSC) - au fost raportate cazuri de non-CSC în cadrul studiilor clinice la
pacienţii trataţi cu vemurafenib. Pacienţii trebuie supuşi unei examinări a capului şi gâtului, constând cel puţin
din inspecţia vizuală a mucoasei orale şi palparea ganglionilor limfatici, înaintea iniţierii tratamentului şi la
fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienţii trebuie supuşi unei tomografii
computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului şi la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea şi la
finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor
examinări urologice şi ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non- CSC, descrisă mai sus, trebuie să
continue timp de până la 6 luni sau până la iniţierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie
tratate conform practicilor clinice curente.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea
tratamentului.
Alte afecţiuni maligne - datorită mecanismului de acţiune, vemurafenib poate determina progresia
afecţiunilor maligne asociate cu mutaţii RAS. Trebuie cântărite cu atenţie beneficiile şi riscurile înainte de
administrarea vemurafenib la pacienţii cu o afecţiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutaţia
genei RAS.
 Afectare vizuală - uveită, irită şi ocluzie a venei retiniene la pacienţii trataţi cu vemurafenib. Pacienţii trebuie
monitorizaţi oftalmologic cu atenţie.
Pancreatită - au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu vemurafenib. În cazul unor dureri
abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei şi a lipazei serice
precum şi prin teste imagistice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu vemurafenib
în urma unui episod de pancreatită.
Leziuni hepatice - S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate
tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele şi fosfataza alcalină) şi ale
bilirubinei trebuie măsurate înaintea iniţierii tratamentului şi monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau aşa
cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin
scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului
Toxicitate renală - au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta
variind de la creşterea creatininei serice la nefrită interstiţială acută şi necroză tubulară acută.
Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată în timpul
tratamentului, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic.
Fotosensibilitate - la pacienţii cărora li s-a administrat vemurafenib a fost raportată fotosensibilitate uşoară
până la severă. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib.
În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienţii trebuie sfătuiţi să poarte haine protectoare şi să
utilizeze creme cu factor de protecţie mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) şi
balsam de buze (factor de protecţie solară ≥ 30), pentru a fi protejaţi împotriva arsurilor solare. Pentru
fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic.
• Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu vemurafenib.
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 167, cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUM

I. Indicaţii
1. Tratamentul de prima intenţie al adulţilor cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici
(NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).
2. Tratamentul adulţilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, tratat
anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK-pozitiv)
3. Tratamentul adulţilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat,
pozitiv pentru ROS1
II. Criterii de includere
• Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv sau ROS1 confirmat prin testul FISH şi/sau
imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.
• Vârsta peste 18 ani
• Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
• Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă - funcţii: medulară
hematogenă, hepatică şi renale adecvate
III. Criterii de excludere
• insuficienţă hepatică severă
• hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienţi
IV. Posologie
Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză).
Reducerea dozei se poate face din cauza toxicităţii în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi.
V. Monitorizarea tratamentului
• Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) şi
biochimice.
• Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe
biochimice hepatice şi renale.
 VI. Întreruperea tratamentului
• Insuficienţă hepatică severă
• Prelungirea intervalului QTc de gradul 4
• Pneumonită
• Creşterea de gradul 2, 3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creşterea de gradul 2, 3 sau 4 a
bilirubinemiei totale.
• A doua recidivă de grad 3 - 4 pentru toxicitatea hematologică.
Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant.
VII. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 168, cod (L01XE17): DCI AXITINIBUM

I. Definiţia afecţiunii - Carcinomul renal

Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom renal în stadiu avansat după eşecul
tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.
II. Criterii de includere:
• diagnostic de carcinom renal confirmat histologic, stadiul avansat/metastatic (stadiul IV)
• progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinază sau
citokine, evidenţiată utilizând criteriile RECIST
• vârstă > 18 ani
• probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă:
• FEVS normală.
III. Criterii de excludere:
• administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic
• infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în
ultimele 12 luni
• TVP, TEP, în ultimele 6 luni
• insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA
• ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat
• sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă,
care nu au fost determinate de neoplasm şi pentru care nu există dovezi de rezoluţie documentate endoscopic
• diateze hemoragice, coagulopatii
• plăgi dehiscente
• fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile
• sarcină.
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
• insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C)
Atenţionări:
• Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice şi
trombotice sau care au astfel de antecedente.
• Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenţia medicală, se recomandă întreruperea
temporară a tratamentului cu axitinib.
• Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală programată;
decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică
privind vindecarea adecvată a plăgii.
• Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea
tratamentului cu axitinib.
• Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib.
IV. Tratament
Doza recomandată şi mod de administrare:
Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.
Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
 Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu
insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib
la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de
la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienţilor
cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C).
Ajustări ale dozei: Este recomandată creşterea sau scăderea dozei, în funcţie de siguranţa şi toleranţa
individuală.
Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de 5 mg de
două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în conformitate cu Criteriile de
terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events])
timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare
de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv.
Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la
pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.
Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi şi, în
continuare, la 2 mg de două ori pe zi.
Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
1. agravarea insuficienţei cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului fie
reducerea dozei de axitinib
2. persistenţa hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea
dozei de axitinib; la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a
axitinibului şi reiniţierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv.
3. prezenţa semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune
întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib
4. proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a
tratamentului cu axitinib
5. insuficienţa hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus)
6. scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a
tratamentului
7. apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei
8. apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului
9. apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei
10. apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului
Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi
inacceptabile.
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii vor fi monitorizaţi:
• imagistic, prin examen CT/RMN
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficienţă
cardiacă
• periodic, pentru evaluarea FEvs
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi trataţi
corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienţii cărora li se
administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia hipotensiunii
arteriale.
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariţia sindromului de encefalopatie posterioară
reversibilă
• periodic, pentru evaluarea funcţiei tiroidiene
• periodic pentru detectarea creşterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului
• periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariţia evenimentelor venoase embolice şi trombotice şi a
evenimentelor arteriale embolice şi trombotice
• periodic pentru depistarea simptomelor de perforaţie gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-
intestinale
• periodic pentru detectarea afecţiunilor cutanate şi ale ţesutului subcutanat
• periodic pentru depistarea agravării proteinuriei şi apariţia sau agravarea insuficienţei renale
• periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice.
 VI. Prescriptori - medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către
medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM

I. Indicaţie:
- Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ).
- Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE)
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ).
- Policitemia vera (PV)
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
Mielofibroza
Tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu:
• mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),
• mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.
Policitemia Vera
Tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree.
Rezistenţa la hidroxiuree:
1. Tromboze sau hemoragii
sau
2. Simptome persistente legate de boală
sau
După 3 luni de tratament cu HU la o doză ≥ 2 g/zi:
a. Necesar de flebotomii pentru a menţine nivelul hematocrit < 45%
sau
b. Numărul de leucocite > 10 x 109/l şi numărul de trombocite > 400 x 109/l
sau
c. Reducerea splenomegaliei ≤ 50% sau eşec în obţinerea dispariţiei simptomatologiei determinate de
splenomegalie
Intoleranţa la hidroxiuree
1. Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obţine un răspuns complet sau
parţial:
a. Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l sau
b. Număr de trombocite < 100 x 109/l sau
c. Hemoglobină < 10 g/dl
sau
2. Toxicitate non-hematologică la orice doză de HU:
- Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau
- Manifestări mucocutanate sau
- Simptome gastro-intestinale sau
- Pneumonită sau
- Febră
III. Criterii de excludere de la tratament:
1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
2. Sarcină
3. Alăptare
IV. Criterii de diagnostic:
A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):
• Criterii majore (obligatorii):
- Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică
- Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide
 - Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei
osoase.
• Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
- Leucoeritroblastoza
- Creşterea nivelului seric al LDH
- Anemie
- Splenomegalie palpabilă
B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE)
(Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and
Treatment))
Post PV:
• Criterii necesare (obligatorii):
- Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS
- Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
• Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
- Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive
- Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
- Splenomegalie evolutivă
- Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii
nocturne, febra > 37.5º de origine necunoscută
Post TE:
• Criterii necesare (obligatorii):
- Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS
- Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
• Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):
- Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal
- Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
- Splenomegalie evolutivă
- Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra
de origine necunoscută
- Valori crescute ale LDH
C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016)
• Criterii majore
- Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbaţi sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului >
49% la bărbaţi şi > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută.
- Biopsie a măduvei osoase care să evidenţieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine,
însoţită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile).
- Prezenţa mutaţiei la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2.
• Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore şi criteriul
minor)
- Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale.
V. Tratament:
Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea
medicamentelor antineoplazice.
Doze:
• Mielofibroza primară/secundară:
Doza iniţială recomandată de Jakavi în mielofibroză (MF) este în funcţie de numărul de trombocite (vezi
Tabelul 1):

Tabelul 1 Doze iniţiale în mielofibroză

Număr de trombocite Doza iniţială

Peste 200000/mm3 20 mg oral de două ori pe zi
100000 până la 200000/mm3 15 mg oral de două ori pe zi
75,000 până la sub 100000/mm3 10 mg oral de două ori pe zi
50000 până la sub 75000/mm3 5 mg oral de două ori pe zi
 Ajustările dozei:
- Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de eficacitate şi siguranţă.
- Dacă eficacitatea este considerată insuficientă şi valorile hemogramei sunt adecvate, dozele pot fi crescute
cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi.
- Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament şi, ulterior, nu mai frecvent
decât la intervale de 2 săptămâni.
- Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de
neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste
valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu
monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.
- Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade în timpul tratamentului
conform Tabelului 2, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.

Tabelul 2 Recomandare privind dozele în trombocitopenie

Doză la momentul scăderii numărului de trombocite

25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg
De două ori de două ori de două ori de două ori de două ori
pe zi pe zi pe zi pe zi pe zi
Numărul de trombocite Doză nouă
100000 până la < 125000/mm3 20 mg 15 mg Nu se Nu se Nu se
de două ori de două ori modifică modifică modifică
pe zi pe zi doza. doza. doza.
75000 până la < 100000/mm3 10 mg 10 mg 10 mg Nu se Nu se
de două ori de două ori de două ori modifică modifică
pe zi pe zi pe zi doza. doza.
50000 până la < 75000/mm3 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg Nu se
de două ori de două ori de două ori de două ori modifică
pe zi pe zi pe zi pe zi doza.
Sub 50000/mm3 Se opreşte Se opreşte Se opreşte Se opreşte Se opreşte
tratamentul. tratamentul. tratamentul. tratamentul. tratamentul.

Insuficienţa renală:
• La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială
recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi
administrată de două ori pe zi.
• Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă,
este de o doză unică de 15 - 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi
administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia.
- doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mm3 şi
200000/mm3.
- doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru
pacienţii cu MF şi număr de trombocite > 200000/mm3.
- dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie
administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă.
Insuficienţa hepatică:
• La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de
trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie
ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii.
• Policitemia vera (PV)
Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.
Ajustările dozei:
- scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este
recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.
 - tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea
parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două
ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a
leucocitelor.
- dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar valorile hemogramei sunt adecvate, dozele pot fi
crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi
- doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior nu mai frecvent
decât la intervale de minimum 2 săptămâni.
Insuficienta renală:
Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe
zi.
• Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care
efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze
Insuficienta hepatică:
• La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%.
Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.
Mod de administrare.
Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie
să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă.
VI. Monitorizarea tratamentului:
- înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv
numărarea separată a leucocitelor).
- hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4
săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice.
- monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creşteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol
total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) şi
trigliceride).
- examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost
raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule
scuamoase şi carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti
pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni
cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib.
- monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de
leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP))
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
- tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o
îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.
- tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de
ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială
(echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a
simptomelor aferente bolii.
- intoleranţa la tratament
VIII. Prescriptori:
1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)
2. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii
medicale de către medicii desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM

I. Indicaţia terapeutică
Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular
(CHC), care au fost trataţi anterior cu sorafenib
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
• vârsta ≥ 18 ani
 • Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului
hepatocelular, în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în
cazul pacienţilor deja diagnosticaţi cu ciroză
• Pacienţi cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezecţie, transplant hepatic, ablaţie
locala, chimio-embolizare sau Sorafenib
• Eşec al tratamentului anterior cu Sorafenib
• Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau
egale de 400 mg pe zi, în timpul a cel puţin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu
Sorafenib
• Funcţie hepatica conservata (în opinia medicului curant)
• Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant)
• status de performanţă ECOG - 0, 1
CRITERII DE EXCLUDERE
• transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic
• tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptând Sorafenib
• oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicităţii legata de Sorafenib
• afectare cardiaca (în opinia medicului curant)
• insuficienta hepatica scor Child-Pugh B sau C
III. Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp
de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un
ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte.
Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după
administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice
inacceptabile.
Ajustări ale dozelor
Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a
tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza
zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.
Pentru modificări recomandate ale dozei şi măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior
(RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară - se găsesc în RCPul produsului.
Regorafenib trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă,
după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic
scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem,
1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C),
deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă.
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi
eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri.
Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
IV. Monitorizarea tratamentului
ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI:
• Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totală)
• Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serică, INR)
• Examen sumar de urina/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei
• Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie)
• Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în
ultimele 3 luni);
 CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera
tratamentul, până la:
- Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică)
- Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Decizia medicului
- Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză
sunt la latitudinea medicului curant)
Efecte hepatice
Se recomandă monitorizarea strictă a siguranţei globale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-
Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi, iar expunerea poate fi crescută
la aceşti pacienţi.
Infecţii
Regorafenib a fost asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor, dintre care unele au fost letale. În cazurile de
agravare a infecţiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib.
Hemoragie
În cazul sângerării severe care necesită intervenţie medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea
permanentă a administrării Regorafenib.
Perforaţie şi fistulă la nivel gastrointestinal
Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienţii care dezvoltă perforaţii sau fistule
gastrointestinale.
Ischemie cardiacă şi infarct
La pacienţii care prezintă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului
cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o
evaluare atentă a beneficiilor şi a riscurilor potenţiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie,
administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv.
Hipertensiune arterială
Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariţiei unei crize hipertensive.
Anevrisme şi disecţii arteriale
Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenţie în considerare la pacienţii cu
factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului şi până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.
Sarcina
Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi după o
evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă şi a riscului pentru făt.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 171, cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM

I. Indicaţii:
Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau
metastatic, pozitiv pentru mutaţia BRAF V600.
II. Criterii de includere
• Melanom malign avansat local şi sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic şi testat
genetic pentru depistarea mutaţiei BRAF V600 E sau K (prezenţa)
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţa (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în
stadiile IIIC sau IV de boală
• Funcţie hepatică adecvată
III. Criterii de excludere
• Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic)
 • Pacienţi în curs de radioterapie sau la mai puţin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia
• Sindrom de alungire a intervalului QT
• Interval QT mai mare de 480 msec (ECG)
• Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele
decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Dabrafenib
• Anomalii funcţionale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
• Alergie la excipienţii Dabrafenib
• Insuficienţă renală
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie),
fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc)
• evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C şi IV (CT de regiune toracică nativ + substanţă de
contrast şi CT abdomen nativ+substanţă de contrast)
Doze
Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul
unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la
minimum două ore după masă.
În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod:
• Prima reducere 100 mg de două ori pe zi
• A doua reducere 75 mg de două ori pe zi
• A treia reducere 50 mg de două ori pe zi
Modificarea dozei în în funcţie de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA)
• Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice.
• Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.
• Grad 4
Opriţi permanent tratamentul sau întrerupeţi-l până la gradul de toxicitate 0 - 1 şi reduceţi cu un nivel doza la
reluarea acestuia.

Notă
*) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru
Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0

V. Monitorizarea tratamentului:
• hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza
alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament şi ori de câte ori este indicat din punct de
vedere clinic
• ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament şi apoi din 12 în 12 săptămâni)
• examen clinic şi imagistic - CT torace şi abdomen nativ şi cu substanţa de contrast
• monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate şi/sau non-cutanate
• evaluare dermatologică a tuturor pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte
ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului
cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate.
• consult oftalmologie şi monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie
şi dureri la nivelul ochilor
• în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienţii trebuie, ulterior,
monitorizaţi (amilaza şi lipaza serică)
• monitorizarea suplimentară a INR la pacienţii care primesc tratament cu dabrafenib şi warfarină
• monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu
dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Decesul pacientului
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice)
 • Toxicităţi inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină > 1,5 x
LSN) (la latitudinea medicului curant)
• Temperatura este ≥ 38,5° C (la latitudinea medicului curant)
• Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI
TRAMETINIBUM

Indicaţie: Melanomul malign

I. Indicaţii:
1. Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom
inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă.
2. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu melanom
de stadiul III, cu mutaţie BRAF V600, după rezecţie completă.
II. Criterii de includere
1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
2. A. Melanom malign avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru
indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală), sau
B. Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecţia completă a tuturor
leziunilor existente (pentru indicaţia de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală)
3. Prezenta mutaţiei BRAF V600 (pentru ambele indicaţii)
4. Pacienţi cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare
cerebrale asimptomatice la momentul iniţierii tratamentului cu dabrafenib şi trametinib) - criteriu valabil doar
pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boală.
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Alăptarea
• Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF
• interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant)
• FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant)
IV. Posologie
Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75
mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.
Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până
când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală.
Pentru indicaţia de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu
apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile.
Doze omise
În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până
la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se
administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.
Mod de administrare
Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici
amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu
minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după
administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.
Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ
12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib
trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie cu doza de seară de dabrafenib.
Grupe speciale de pacienţi:
 Copii şi adolescenţi - Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib
care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare.
Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficienţă renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi
stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.
Insuficienţă hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu
sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi
stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică şi secreţia biliară constituie
principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu
trametinib.
Pacienţi cu metastaze cerebrale - condiţia necesară pentru iniţierea tratamentului cu dabrafenib şi trametinib
la aceşti pacienţi este ca aceştia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără
manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienţii trebuie să
prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu
anticonvulsivante dacă acesta a fost iniţiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior şi nu a mai prezentat stări
convulsivante în ultimele 4 săptămâni.
Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă
depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu
dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.
Asocierea cu alte medicamente:
• Interacţiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului.
Modificarea dozei:
Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor adverse - Grad
(CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:
- Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice.
- Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 şi reduceţi cu un
nivel doza la reluarea acestuia.
- Grad 4 - Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 şi reduceţi doza cu
un nivel la reluarea acestuia.
Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:
- Doza iniţială - 150 mg de două ori pe zi
- Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi
- A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi
- A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi
Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib:
- Doza iniţială - 2 mg o dată pe zi
- Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi
- A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi
- A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea tratamentului.
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv
stadiul III de boală)
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Statusul mutant al BRAF V600
• Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)
• Examen ginecologic şi urologic (dacă medicul curant consideră necesar)
• Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a
evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar)
• Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz
Evaluare periodică:
 a. Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval
de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie
osoasă, PET-CT).
b. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea
cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori
de câte ori se impune din punct de vedere clinic.
c. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a
neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.
VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau modificarea
dozelor:
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) - soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi
continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea
tratamentului.
O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să
apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; în
timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al
căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer
pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al
toracelui şi abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea şi la finalizarea
tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutaţie BRAF, impune
întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în
asociere cu dabrafenib.
Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii letale, au avut
loc la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.
Afectare vizuală - uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu
trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamaţia
oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la
rezolvarea inflamaţiei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este
necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea
diagnosticului de uveită.
Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie şi în
asociere cu trametinib. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei
şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când
acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.
Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade
FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib
când acesta este administrat în asociere cu trametinib.
Insuficienţă renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după
caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se
recomandă prudenţă în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienţilor care primesc
tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după
începerea tratamentului cu trametinib.
Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci
tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeaşi doză.
Erupţii cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.
Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.
Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu dabrafenib în
monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie
investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.
Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienţii prezintă simptome ale
emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a braţelor sau
picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib şi
dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate fi letală.
 Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului
1. Decesul pacientului
2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic.
3. Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu
cu trametinib.
4. Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de
familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 173, cod (L01XE24): DCI PONATINIBUM

I. Indicaţii terapeutice
- Pacienţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care
prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau nilotinib şi pentru care
tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I
- Pacienţi cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă
rezistenţă la dasatinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu
este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I.
II. Criterii de includere în tratament
- Adulţi cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma
tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutaţie genetică denumită mutaţie T315I:
• leucemie mieloidă cronică (LMC)
• leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)
III. Criterii de excludere
- copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
- alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- gravide - decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească
metode de contracepţie eficace pentru a evita o posibilă sarcină, iar bărbaţilor li se va recomanda să nu
procreeze pe parcursul tratamentului)
IV. Tratament
Doze
- doza iniţială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de
45 mg)
- trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienţii cu LMC-fază cronică care au
obţinut un răspuns citogenetic major.
- doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică
- în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite şi factorii
de creştere hematopoietici
- tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte
toxice inacceptabile
Ajustări ale dozei:
Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice şi non-hematologice trebuie avute în vedere
modificările dozei sau întreruperea administrării:
- pentru pacienţii cu reacţii adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creşterea treptată
a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate iniţial, conform indicaţiilor clinice.
- când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei:
• creşterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentraţiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când
doza de ponatinib este de 45 mg, se întrerupe tratamentul şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după
recuperare la ≤ Gradul 1;
• Pancreatită de gradul 3: Apariţie la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia
tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2;
• Pancreatită de gradul 4: se opreşte administrarea ponatinib.
- când număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l sau trombocite < 50 x 109/l sunt necesare modificări
ale dozei de ponatinib:
 • prima apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza iniţială de 45 mg după
refacerea NAN ≥ 1,5 x 109/l şi trombocite ≥ 75 x 109/l
• a doua apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea
NAN ≥ 1,5 x 109/L şi trombocite ≥ 75 x 109/L
• a treia apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi trombocite ≥ 75 x 109/l
- în cazul reacţiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienţii ale căror reacţii adverse se
rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib şi se poate avea în vedere creşterea
treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariţia reacţiei adverse, conform
indicaţiilor clinice).
- afectarea funcţiei hepatice: (creştere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normală; toxicitate hepatică
de gradul 2, persistentă - mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) - este recomandată
modificarea dozei de ponatinib
• apariţie la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se monitorizează funcţia hepatică. Se reia
tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 x limita superioară a valorilor
normale pentru laborator) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
• apariţie la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia cu doza de 15 mg după recuperare
la ≤ Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
• apariţie la doza de 15 mg: se opreşte administrarea ponatinib
• creşterea AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creşterea bilirubinei > 2 x VN şi a fosfatazei alcaline < 2
x VN: se opreşte administrarea ponatinib
V. Monitorizarea tratamentului
• înaintea începerii tratamentului
- evaluarea funcţiei cardiace şi vasculare.
- hemoleucogramă completă
- lipaza.
- markerii virali (Ag HBs)
- evaluarea funcţiei hepatice: AST, ALT, Bilirubina totală.
• periodic
- hemoleucograma completă (primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale
de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicaţiilor medicului.
- lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni şi apoi periodic
- status-ul cardiovascular
Definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European
Leukemia Net) curente.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib
- hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în
vedere întreruperea ponatinibului
- reacţii adverse severe (pancreatita grad 4; insuficienţa hepatică severă; ocluzie vasculară etc.)
- în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în
vedere întreruperea ponatinibului
- eşecul terapeutic este definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face
de către medicul hematolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM

1. Carcinomul cu celule renale (CCR)

I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulţi
care au urmat anterior o terapie ţintită asupra factorului de creştere al endoteliului vascular (FCEV).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
- Vârsta ≥ 18 ani
 - Diagnostic de carcinom - orice tip cu excepţia celor uroteliale
- Tratament anterior specific (inclusiv ICI - inhibitorii punctelor de control imune - "imunoterapie"), din
care cel puţin o linie reprezentată de TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib)
- Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul
renal
- Efecte adverse intolerabile la terapia anterioară (tratament anterior întrerupt definitiv datorită toxicităţii)
- Status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2
- Funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
CRITERII DE EXCLUDERE
- Pacienţi cu status de performanţă > 2
- Tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al cailor TORC/PI3k/ART sau pacienţi care au beneficiat
anterior de tratament cu cabozantinib şi au prezentat progresie sau toxicitate
- Pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant)
- Pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orala
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
III. Tratament şi mod de administrare
Pentru CCR doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie
continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când
toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.
CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie
zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după
administrarea CABOZANTINIB.
Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a
tratamentului şi/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se
recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient
omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză.
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în
RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
IV. Monitorizarea tratamentului:
ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI:
- Hemoleucograma cu formulă leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)
- Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină)
- Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei
- Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie)
- Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în
ultimele 3 luni);
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe
tratamentul.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera
tratamentul, până la:
- Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică/deteriorare clinică)
- Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Decizia medicului
- Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să
monitorizeze cu atenţie pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt
necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia,
hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP),
proteinuria şi evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamaţii ale mucoaselor, constipaţie,
diaree, vărsături).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele
vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).
 Pacienţi cu insuficienţă renală
Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece
siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări
cu privire la doze pentru aceşti pacienţi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice
privind dozele.
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu
cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienţilor de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să
rămână gravide. Pacienţii de sex masculin şi feminin, precum şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri
contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei.
Sarcina
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat
efecte embrio-fetale şi teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratament cu cabozantinib.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza
efectelor dăunătoare potenţiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul
tratamentului cu cabozantinib şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei.
Fertilitate
Nu există date privind fertilitatea la om.
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală."

2. Carcinomul Hepatocelular (CHC)

I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulţii
care au fost trataţi anterior cu sorafenib.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
- Vârsta ≥ 18 ani
- Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil
- Tratament anterior cu Sorafenib
- Progresie după cel puţin un tratament sistemic anterior pentru CHC
- Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant)
- Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant)
- Scor Child-Pugh A
- Status de performanţă ECOG - 0, 1
CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C)
- Terapie anterioară cu Cabozantinib
III. Tratament şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi.
Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma
terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume
alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea Cabozantinib.
 În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore
până la următoarea doză.
Ajustări ale dozelor
Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a
tratamentului şi/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în
monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în
care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la
următoarea doză
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în
RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
Insuficienţa hepatică
Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât
cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Insuficienţă renală
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece
siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienţii vârstnici (cu
vârsta ≥ 65 ani).
IV. Monitorizarea tratamentului
ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI:
- Hemoleucograma cu formulă leucocitară
- Alte analize de biochimie (creatinină, uree, ionogramă serică, INR, TGO, TGP, bilirubină totală)
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe
tratamentul.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera
tratamentul, până la:
- Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică sau clinică)
- Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Decizia medicului
- Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Leucemie limfatică cronică (LLC)
• Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
• Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.
• Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
• pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici
(SLL)
- ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau Rituximab
- pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie
- în asociere cu bendamustina şi rituximab (BR) la pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o terapie
anterioară.
- boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit
• pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au
recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie
• pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom
- care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie.
- cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară - în monoterapie
- în asociere cu Rituximab (toate liniile)
 • diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen
histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză şi dozări)
III. CRITERII DE EXCLUDERE
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• sarcină
• insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C
IV. TRATAMENT:
• comprimate filmate, concentraţie 140 mg, 280 mg, 420 mg şi 560 mg
• capsule, concentraţie 140 mg
Doze
• Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3
capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
• Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule
de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
• Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de
140 mg) o dată pe zi, administrate oral
Medicamente asociate
• Pentru tratamentul asociat cu R în LLC prima linie
- Rituximab 50 mg/m2 IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/m2 IV, ziua 2, ciclu 2 urmat de Rituximab 500
mg/m2 IV, ziua 1, ciclurile 3 - 7
• Pentru tratamentul asociat cu R în MW
- Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/m2 timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1 -
4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile
17 - 20) la un interval de 3 luni
• Pentru tratamentul asociat cu BR:
- Doza de bendamustină este de 70 mg/m2 administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1,
Zilele 2 şi 3, şi în Ciclurile 2 - 6, în Zilele 1 şi 2 timp de până la 6 cicluri.
- Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/m2, în primul ciclu, Ziua 1, şi la o doză de 500 mg/m2 în
Ciclurile 2 până la 6, în Ziua.
• Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab:
- Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 şi 15 din primul ciclu, urmat de
tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de
obinutuzumab a fost împărţită între ziua 1 (100 mg) şi ziua 2 (900 mg)
În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie
administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeaşi zi
Mod de administrare
Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apă la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.
Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu
apă şi nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.
Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Sarcină
• La pacienţii trataţi cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin
sunătoare
Ajustarea dozelor
• tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3, neutropenie
grd > 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4.
• după rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză; dacă
toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se
mai poate reduce cu încă 140 mg/zi;
• dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibrutinib.
• pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
• insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţa renală; la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă
beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate.
 • insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child-Pugh cls A şi B)
doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este
recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.
Interacţiuni medicamentoase
• Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potenţează
acţiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate.
Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:
- În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puţin) sau
reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate.
- În cazul inhibitorilor moderaţi: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia
fenomenelor de toxicitate.
• Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A.
• Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad
concentraţia plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se
recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa eficacităţii.
Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu ibrutinibul cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru o
eventuală lipsă de eficacitate.
Perioada de tratament.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febra şi
infecţii, sângerare, sdr. de leucostază) sau non-hematologică.
Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor, EKG; efectuarea iniţial şi
apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia
antiinfecţioasă adecvată, după caz.
La pacienţii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie
atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială.
Pacienţii care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi EKG.
Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de
tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru
simptome pulmonare sugestive de boală pulmonară interstiţială.
VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
• Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului
IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-
Hodgkin’s lymphoma):
- criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi
trombopeniei şi
- clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.
• Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (International Workshops
on Waldenstrom Macroglobulinemia)
VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe:
• când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic;
• când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;
• când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea
ibrutinib;
• sarcină.
Particularităţi:
Limfocitoza ca efect farmacodinamic
• după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC/SLL trataţi cu ibrutinib, s-
a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea
iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei.
• această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală
progresivă, în absenţa altor constatări clinice.
 • apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1
săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC.
VIII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE:
• Ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.
• Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - NU trebuie administraţi concomitent cu ibrutinib. Trebuie
evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E.
• Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile pre- şi postoperator în
funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare.
• În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib.
• În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib şi se
administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile şi
beneficiile tratamentului cu ibrutinib şi în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de
modificare a dozelor.
• La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele
terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant
strict controlat.
• La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare
alternative terapeutice la ibrutinib.
• La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau
existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauţie şi
monitorizare atentă.
• În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de
contracepţie.
• alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib
• risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:
- testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului;
- la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist
în boli hepatice
• monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru
depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi
timp de mai multe luni după încheierea acestuia.
IX. PRESCRIPTORI
• Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).
• Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 176, cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM

Cancerul pulmonar

I. Indicaţii
Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar cu celule non-
mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), trataţi anterior cu
crizotinib.
II. Criterii de includere:
• Vârsta peste 18 ani
• Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
• Diagnostic histologic de carcinom fără celulă mică al plămânului, aflat în stadiu evolutiv metastatic.
• Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experienţă
• Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatică
• Este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei antineoplazice (dar nu obligatorie!)
III. Criterii de excludere
• Insuficienţă hepatică moderată sau severă
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Absenţa rearanjamentelor genei ALK.
IV. Tratament
 Tratamentul cu ceritinib trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în administrarea
medicamentelor pentru tratarea cancerului.
Testarea ALK
Este necesară o testare ALK precisă şi validată pentru identificarea pacienţilor cu NSCLC, ALK pozitiv.
Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competenţă în
tehnologia utilizată.
Doze
Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente în acelaşi
moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral, zilnic.
Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existenţa unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză,
iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.
Mod de administrare
Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în acelaşi moment al zilei.
Este important ca Ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată. Alimentele pot
consta într-o masă uşoară până la completă. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate
sau sfărâmate. Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză
suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată.
Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienţii care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic,
împreună cu alimente.
Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei şi/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcţie
de siguranţă şi tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacţii adverse,
atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu
incipient şi tratarea reacţiilor adverse cu măsuri standard de susţinere.
Reducerea dozelor se va face conform indicaţiilor şi recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor
Produsului pentru Ceritinib
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval
de 3 - 6 luni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-
CT).
• În cazul apariţiei efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi
interdisciplinare.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Situaţii speciale - populaţii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală
severă deoarece nu există experienţă privind administrarea ceritinib la această populaţie.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu
precauţie deosebită la tratarea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă şi doza trebuie scăzută cu aproximativ
o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Vârstnici (≥ 65 ani)
Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea ceritinib la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă
nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienţii
cu vârste de peste 85 ani.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ceritinib la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza)
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie extrem de
eficace în timpul utilizării Ceritinib şi timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
 Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere.
Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune,
neîntârziat, tratament cu ceritinib.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă ceritinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la
adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la
tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului NSCLC
pentru femeie.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Tratamentul cu
ceritinib poate fi continuat după evidenţierea progresiei imagistice la pacienţi care, în opinia medicului curant,
încă prezintă beneficiu clinic.
• Toxicitate intolerabilă (la doza zilnică minimă de 150 mg)
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medici în specialitatea oncologie medicală

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 177, cod (L01XE33): DCI PALBOCICLIBUM

I. Indicaţii
Palbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar local avansat, recurent sau metastatic, în absenţa
"crizei viscerale" simptomatice*) (determinări secundare viscerale, de obicei hepatice şi/sau pulmonare
extensive, numeroase, care induc grade variate de insuficienţă de organ; determinările secundare viscerale pot fi
localizate şi la nivelul altor organe) care pune în pericol prognosticul vital pe termen scurt, cu receptori
hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu, în
următoarele situaţii:
- în asociere cu un inhibitor de aromatază;
- în asociere cu fulvestrant la pacienţi cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior.
La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de
eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
_____________
*) În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: paciente cu efuziuni masive
necontrolate (pleurale, pericardice, peritoneale), limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%.
Prescrierea palbociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se
va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea
combinaţiei hormonoterapie plus palbociclib (+/- bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea
chimioterapiei sistemice.

II. Criterii de includere în tratament:

- diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici
şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu;
- vârsta peste 18 ani;
- indice al statusului de performanţă ECOG 0-2;
- probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de
siguranţă.
III. Criterii de excludere din tratament:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH.
IV. Tratament
Palbociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.
Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără
tratament (schema 3/1). Tratamentul cu palbociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează
un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg,
administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.
 Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib şi inhibitor de aromatază trebuie întotdeauna
combinat cu un agonist al LHRH.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg,
administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 şi ulterior o dată pe lună. Înainte de a începe tratamentul cu
combinaţia palbociclib plus fulvestrant şi pe parcursul acesteia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie
tratate cu agonişti de LHRH.
Modificările dozei de palbociclib - conform tabelelor din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
V. Monitorizarea tratamentului
- Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu palbociclib şi la începutul
fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.
- Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament
pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece palbociclib are proprietăţi
mielosupresive.
VI. Întreruperea tratamentului:
- progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic);
- toxicităţi inacceptabile;
- dacă din cauza reacţiilor adverse este necesară reducerea dozei sub 75 mg/zi.
VII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB

Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular

I. Indicaţii: Osimertinib este indicat pentru:

• tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici
(NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere
epidermal (EGFR)
• tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR.
II. Criterii de includere:
a) vârstă peste 18 ani
b) status de performanţă ECOG 0-2
c) pacienţi cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici, local avansat sau metastazat şi cu mutaţii
activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) - pentru indicaţia de primă linie de
terapie moleculară sau cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR - pentru indicaţia de terapie moleculară de linia a 2-
a (după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR);
d) prezenţa mutaţiei pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) se
determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de ţesut sau AND tumoral circulant (ADNtc) obţinut din
plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă şi rezultatul este negativ, se recomandă ori de
câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative
la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicaţia de linie a 2-a,
după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR - pentru indicaţia de linia 1 nu este necesară prezenţa mutaţiei
T790M)
III. Criterii de excludere/întrerupere:
a) Insuficienţa hepatică severă: siguranţa şi eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu este recomandată.
b) Boală interstiţială pulmonară/pneumonită
c) Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puţin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu
Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea iniţială, dacă
aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg)
d) Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravă
 e) Pacienţii care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor,
tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă
f) Pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit
g) Sarcina/alăptarea
h) Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
V. TRATAMENT
Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi.
Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea
doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la
aceeaşi oră în fiecare zi.
Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie
sfărâmate, divizate sau mestecate.
Ajustarea dozelor
Întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcţie de parametrii individuali de
siguranţă şi tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă, greutate corporală, sex, rasă şi statutul de fumător.
VI. Monitorizare:
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT sau RMN sau PET).
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 179, cod (L01XE36): DCI ALECTINIB

I. Indicaţia terapeutică
Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer
pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK).
Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC avansat, cu status pozitiv
ALK, trataţi anterior cu crizotinib.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
• vârsta ≥ 18 ani,
• neoplasm bronho-pulmonar altul decât cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutaţie ALK pozitivă,
stadiul III B sau IV.
• status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2
• funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
CRITERII DE EXCLUDERE
• pacienţii cu status de performanţă > 2
• hipersensibilitate la substanţa de bază sau excipienţi
III. Doza şi mod de administrare
Doza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi,
împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de iniţiere de 450 mg
administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii intolerabile.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alectinib, pacienţii îşi pot administra doza respectivă în
cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienţii nu trebuie să-şi administreze două
doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de
Alectinib, pacienţii trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat.
Ajustarea dozelor
Gestionarea reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau
oprirea permanentă a tratamentului cu Alectinib. Doza de Alectinib trebuie redusă în etape de 150 mg de două
ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate. Tratamentul cu Alectinib trebuie întrerupt permanent în cazul în care
pacienţii nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi. Recomandările privind ajustarea dozelor
sunt disponibile În RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
IV. Monitorizarea tratamentului:
EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ va conţine:
- Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecţiunii - examen Computer tomograf/RMN/alte
explorări (scintigrafie osoasă, PET-CT etc.) în funcţie de decizia medicului curant;
- Evaluare biologica (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice
necesare
- Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia
ce investigaţii complementare sunt necesare
MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ŞI A TOXICITĂŢII:
- evaluare imagistică la un interval de 8 - 12 săptămâni (în funcţie de posibilităţi)
- evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice
necesare şi periodicitatea acestora
- alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia
ce investigaţii complementare sunt necesare
Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Alectinib
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera
tratamentul, până la:
- Eşecul tratamentului (pacienţi cu progresie radiologică, în absenta beneficiului clinic)
- Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Decizia medicului
- Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Efectul vârstei, greutăţii corporale, rasei şi sexului
Datele privind pacienţii cu valori foarte mari ale greutăţii corporale (> 130 kg) nu sunt disponibile
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu
Alectinib. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alectinib trebuie să utilizeze metode contraceptive
cu eficienţă înaltă pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib.
Sarcina
Femeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în interval
de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul şi trebuie avertizate cu
privire la efectele potenţiale nocive asupra fătului.
Alăptarea
Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib.
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 180, cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM

1. LEUCEMIE ACUTĂ MIELOIDA (LAM) CU MUTAŢIE FLT3

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• leucemie acută mieloida (LAM) cu mutaţie FLT3
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE:
• Pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutaţie FLT3 în asociere cu
chimioterapia standard de inducţie cu daunorubicină/antracicline şi citarabină şi de consolidare cu doză mare de
citarabină, iar la pacienţii cu răspuns complet, ca tratament de întreţinere cu midostaurin în monoterapie;
Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienţii cu LAM trebuie să se obţină o confirmare a mutaţiei
FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD])
III. CONTRAINDICAŢII:
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea
CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru a se depista apariţia toxicităţilor legate de midostaurin
• Sarcina şi alăptarea
IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Tratamentul cu midostaurin trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor
antineoplazice.
Doze
Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.
Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghiţite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie
deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate şi a se evita gustul neplăcut
al conţinutului capsulei.
Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală şi în funcţie
de tolerabilitatea pacientului.
LAM
Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.
Midostaurin se administrează în zilele 8 - 21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducţie şi consolidare, iar
ulterior, la pacienţii cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreţinere, timp de până
la 12 cicluri a câte 28 zile. La pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de
Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiţionare pentru TCS.
Modificările dozei în LAM
Recomandările privind modificarea dozelor la pacienţii cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1 - Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea definitivă a
administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu LAM

Fază Criterii Administrarea dozelor de Midostaurin

Inducţie, consolidare Infiltrate pulmonare de grad Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de
şi întreţinere 3/4 tratament. Se reia administrarea la aceeaşi doză când
infiltratul ajunge la grad ≤ 1.
Alte toxicităţi non- Se întrerupe administrarea până când toxicităţile
hematologice de grad 3/4 considerate a fi cel puţin posibil asociate cu Midostaurin au
ajuns la grad ≤ 2, apoi se reia administrarea.
Interval QTc > 470 msec şi ≤ Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului.
500 msec Se reia administrarea la doza iniţială în ciclul următor, cu
condiţia ca intervalul QTc să ajungă la ≤ 470 msec la
începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă
administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi.
Interval QTc > 500 msec Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru
restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤ 470 msec
înaintea ciclului următor, se reia administrarea de
Midostaurin la doza iniţială. Dacă modificările intervalului
QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul
următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului
respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă
oricâte cicluri este necesar, până când modificările
intervalului QTc se ameliorează.
Numai întreţinere Neutropenie de grad 4 (NAN Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥ 1,0
< 0,5 x 109/l) x 109/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg
de două ori pe zi.
Dacă neutropenia (NAN < 1,0 x 109/l) persistă > 2
săptămâni şi se suspectează că ar fi asociată cu
Midostaurin, se opreşte definitiv administrarea acestuia.
 Toxicitate persistentă de grad Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o
1/2 consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28
zile.
NAN: Număr absolut de neutrofile

V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII:

• Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea tratamentului.
• Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului cu Midostaurin în
monoterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor, inclusiv
orice infecţii asociate dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt
tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.
• În cazul pacienţilor cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauţie iar aceştia trebuie monitorizaţi
îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul iniţial şi în timpul tratamentului).
• Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este
administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara
interstiţială (BPI) sau pneumonită şi tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă
simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥ 3 (NCI CTCAE).
• Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului
cu midostaurin şi să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni
de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o
metodă de contracepţie de tip barieră.
• Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să
întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
• Precauţii şi monitorizare atenta la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă sau
boală renală în stadiu terminal.
VI. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie."

2. MASTOCITOZA SISTEMICĂ

l. Indicaţia terapeutică: Mastocitoza Sistemică (MS)

Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe aceasta indicaţie, indiferent de
criteriile de includere în tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Diagnosticul mastocitozei sistemice
Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:
Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă şi/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite
în agregat).
Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:
• Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în
alte organe extracutanate;
• Mutaţii activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte
ţesuturi;
• Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 şi/sau CD2;*
• Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienţii cu o boală
hematologică mieloidă asociată).
Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineşte 1 criteriu major şi 1 criteriu minor, sau 3
criterii minore.
CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne "B" şi "C".
Semne "B": apreciază nivelul crescut de încărcătură cu mastocite şi expansiunea neoplazică în linii multiple
hematopoietice fără evidenţierea leziunilor de organ.
1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (şi/sau >
1% prin citometrie în flux) şi nivelul seric al triptazei > 200 μg/l
2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, şi criterii
OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)
 3. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie şi/sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără
insuficienţă de organe.
Semne "C":
Apreciează insuficienţa de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este
posibil).
1. citopenie (neutrofile < 1,0 x 109/l, hemoglobină < 10 g/dl şi/sau trombocite < 100 x 109/l), datorită
disfuncţiei medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare cu semne de malignitate
2. hepatomegalie cu insuficienţă hepatică şi/sau ascită şi/sau hipertensiune portală
3. splenomegalie - splină palpabilă cu hipersplenism
4. malabsorbţie cu hipoalbuminemie şi pierdere în greutate
5. leziuni osteolitice semnificative şi/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală cu mastocite
II. Criterii de includere în tratament
Midostaurin se administrează în monoterapie la pacienţii adulţi cu:
- Mastocitoza sistemică agresivă (MSA),
- mastocitoza sistemică cu neoplazie hematologică asociată (MS-NHA)
- leucemie cu mastocite (LCM)
MS-NHA = MS cu semne displazice sau proliferative în ţesutul hematopoietic
MSA = MS cu cel puţin 1 semn C
LCM = peste 20% mastocite maligne în măduva osoasă
III. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienţi
- Administrarea concomitentă a inductorilor potenţi ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare
(Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină
lV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Tratamentul cu midostaurin trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în gestionarea pacienţilor cu
afecţiuni hematologice.
Doze
Administrare orală, doza este de 100 mg la 12 ore, odată cu ingestia de alimente.
Se pot administra antiemetice în conformitate cu recomandările medicului curant.
Tratamentul se continuă atâta timp cât există beneficiu clinic, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.
Doze omise
Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată.
Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de midostaurin, ci trebuie să ia
următoarea doză programată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Experienţa
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată şi nu sunt disponibile date la pacienţii cu boală
renală în stadiu terminal.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasă Child-
Pugh A sau B). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea midostaurin la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, şi nu se
poate face nicio recomandare privind dozele.
Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea definitivă a
administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu MSA, MS-NHA sau LCM

Criterii Administrarea dozelor de Midostaurin

NAN < 1,0 x 10 /l atribuit Midostaurin la pacienţii
9
fără LCM sau NAN sub 0,5 x 109/l atribuit
Midostaurin la pacienţii cu valoare NAN iniţială de
0,5 - 1,5 x 109/l
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN
ajunge la ≥ 1,0 x 109/l, apoi se reia administrarea
Midostaurin la o doză de 50 mg de două ori pe zi şi,
dacă această doză este tolerată, se creşte doza la 100 mg
de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea

Număr de trombocite sub 50 x 109/l atribuit
Midostaurin la pacienţii fără LCM sau număr de
trombocite sub 25 x 109/l atribuit Midostaurin la
pacienţii cu număr iniţial de trombocite de 25 - 75 x
109/l
Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită
Midostaurin la pacienţii fără LCM sau anemie cu
potenţial letal, atribuită Midostaurin la pacienţii cu
valoare iniţială a hemoglobinei de 8 - 10 g/dl
Greaţă şi/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei
anti-emetice optime
Alte toxicităţi non-hematologice de grad 3/4
NAN: Număr absolut de neutrofile
Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome uşoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome
cu potenţial fatal.
Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de > 21 zile
şi se suspicionează că acest fapt este asociat cu
administrarea Midostaurin.
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când
numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x
109/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de
50 mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este
tolerată, se creşte doza la 100 mg de două ori pe zi. Se
întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă
numărul de trombocite redus persistă timp de > 21 zile şi
se suspicionează că acest fapt este asociat cu
administrarea Midostaurin.
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când
valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8
g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de
50 mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este
tolerată, se creşte doza la 100 mg de două ori pe zi. Se
întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă
valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de > 21
zile şi se suspicionează că acest fapt este asociat cu
administrarea Midostaurin.
Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6
doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză
de 50 mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este
tolerată, se creşte treptat doza la 100 mg de două ori pe
zi.
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când
evenimentul ajunge la grad ? 2, apoi se reia
administrarea Midostaurin la o doză de 50 mg de două
ori pe zi şi, dacă această doză este tolerată, se creşte
doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe
administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la
gradul ? 2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea
severă reapare la o doză redusă de Midostaurin.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

• Neutropenie şi infecţii
Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea tratamentului. La pacienţii care
dezvoltă neutropenie severă inexplicabilă, tratamentul cu midostaurin trebuie întrerupt sau oprit definitiv la
pacienţii care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu
administrarea
Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor, inclusiv orice infecţii asociate
dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv,
dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.
• Disfuncţie cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică au fost excluşi din studiile clinice. În cazul
pacienţilor cu risc, midostaurin trebuie utilizat cu precauţie, iar aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape prin
evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul iniţial şi în timpul tratamentului). La pacienţii care
prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor
medicamente şi/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie. Trebuie avute în vedere evaluări
ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care
pot prelungi intervalul QT.
 • Toxicitate pulmonară
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită şi
tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă simptome pulmonare care indică BPI
sau pneumonită de grad ≥ 3 (NCI CTCAE).
• Toxicitate embriofetală şi alăptare
Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie
sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului şi să utilizeze metode
contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepţie de tip
barieră. Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, femeile trebuie să întrerupă definitiv
alăptarea în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
• Insuficienţă hepatică severă
Trebuie luate măsuri de precauţie când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a se identifica apariţia toxicităţii.
• Insuficienţă renală severă
Trebuie luate măsuri de precauţie când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienţii cu insuficienţă
renală severă sau boală renală în stadiu terminal. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se identifica
apariţia toxicităţii.
• Interacţiuni
Trebuie luate măsuri de precauţie când se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu
medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt următoarele şi nu numai: antifungice (de
exemplu, ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu,
claritromicină) şi nefazodon, dat fiind că acestea cresc concentraţiile plasmatice ale midostaurin, mai ales când
se re(ia) tratamentul cu midostaurin. Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care
nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista apariţia toxicităţilor legate de midostaurin.
Excipienţi
Medicamentul conţine hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina apariţia disconfortului
stomacal şi diareei.
O doză de 100 mg de medicament conţine aproximativ 14 vol.% etanol, care corespunde cu 333 mg alcool.
Acesta este echivalentul a 8,4 ml de bere sau 3,5 ml de vin. Alcoolul poate fi nociv la pacienţii cu probleme
legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariţia unor
toxicităţi inacceptabile sau intoleranţă.
Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:
- pierderea răspunsului - pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parţial (RP), îmbunătăţire clinică (ÎC)
timp de peste 8 săptămâni.
- RC toate cele 4 criterii cel puţin 12 săptămâni:
o lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat
o triptaza serică < 20 ng/ml
o remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 109/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11
g/dl, trombocite > 100 x 109/l
o hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie
- RP toate cele 3 criterii cel puţin 12 săptămâni în absenţa RC şi progresiei de boală (PB):
o Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în măduva osoasă şi/sau alt organ
extracutanat demonstrată prin biopsie
o Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depăşeşte 40 ng/ml)
o Rezoluţia a cel puţin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)
- ÎC cu durata de răspuns cel puţin 12 săptămâni:
o Necesită cel puţin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/şi hematologic în absenţa RC/RP sau PB.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul hematolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM

I. Indicaţii
 Ribociclib este indicat:
1. în tratamentul femeilor aflate în post-menopauză cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu
receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorii 2 neu al
factorului de creştere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care
primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absenţa crizei viscerale*) simptomatice cu
implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt
2. în tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal
(HR) pozitiv şi fără receptor 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de
aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonală
anterioară
_____________
*) În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:
- paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi
implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza
prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va
aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonaţi pentru
leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice

II. Criterii de includere:

- Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi
sau progesteronici) prezenţi (expresie pozitivă) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu
- Vârsta peste 18 ani
- Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
- Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de
siguranţă
- Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF < 450 msec
III. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH
IV. Tratament:
Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.
Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de
zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie
continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
Medicaţia concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute şi recomandate în Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromatază (letrozol,
anastrozol, exemestan) sau fulvestrant.
Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromatază sau
fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
V. Monitorizarea tratamentului:
- Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul
fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.
- Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Ribociclib. După iniţierea
tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu şi la începerea celui de-al
doilea ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se
recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.
- Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament
pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4
- Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi
mielosupresive
VI. Întreruperea tratamentului:
- Progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic)
- Toxicităţi inacceptabile
- Dacă, datorită reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi
 VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 182, cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM

I. Indicaţii pentru care s-a negociat şi încheiat contractul cost-volum:

Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor
hormonal (HR) pozitiv şi receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu
un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat
anterior tratament hormonal.
La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist
al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).
II. Criterii de includere:
1. Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi
sau progesteronici) şi expresie negativa pentru receptorul HER2-neu
2. Vârsta peste 18 ani
3. Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
4. Probe biologice care, în opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiţii de
siguranţă
III. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariana sau fără supresie ovariana cu un agonist de LHRH
- Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic.
IV. Tratament:
Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal - Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori
pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată.
Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a
tratamentului sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.
Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit
să îşi administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară.
Modificările dozei de ABEMACICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului
(RCP)
V. Monitorizarea tratamentului:
A. tabloul hematologic complet se monitorizează după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului
curant). Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie ≥
1500/mm3, numărul de trombocite ≥ 100000/mm3, iar valoarea hemoglobinei ≥ 8 g/dl.
B. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.
C. Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament
pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4
D. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Abemaciclib are proprietăţi
mielosupresive
VI. Întreruperea tratamentului:
- Progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic)
- Toxicităţi inacceptabile
- Dacă, datorita reacţiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/zi
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicul în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de
asemenea, de către medicul în specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii
de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM
(ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)

I. Indicaţia terapeutică
Este indicat în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi
leucovorin (LV), la pacienţi adulţi la care afecţiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine
 Această indicaţie se codifica la prescriere prin codul 105(conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala).
II. Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
• vârsta ≥ 18 ani
• adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic.
• boala metastatică, în progresie după un tratament chimioterapic anterior pe bază de Gemcitabina.
Tratamentele anterioare pot fi:
- Gemcitabina în monoterapie
- Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina, urmat sau nu de tratamentul de menţinere cu
Gemcitabina
- Monoterapie cu Gemcitabina completată cu un derivate de platină, fluoropirimidine sau Erlotinib
- Gemcitabina în tratament (neo)adjuvant dacă recidiva bolii urmează în cele 6 luni consecutive finalului
tratamentului.
• status de performanţă ECOG 0 - 2
• probe biologice care permit administrarea produsului în siguranţă: hemoglobina > 9 g/dl, neutrofile >
1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN
sau ≤ 5 ori LSN la pacienţii cu metastaze hepatice şi albumină ≥ 3,0 g/dl.
CRITERII DE EXCLUDERE
• Hipersensibilitate la substanţa de bază sau excipienţi
• Sarcină sau alăptare
• Metastaze cerebrale active
• Evenimente tromboembolice în cele 6 luni precedente includerii pacientului în tratament
• Insuficienţă cardiacă congestive severă, aritmie ventriculară.
III. Doză şi mod de administrare
ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin şi 5-fluorouracil trebuie administrate secvenţial. Doza
recomandată şi regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/m2 administrată intravenos pe
parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/m2 administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de
5-FU 2400 mg/m2 administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated
liposomal nu trebuie administrat în monoterapie.
La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză
iniţială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/m2 În cazul în care este bine tolerat în
ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70
mg/m2.
ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de
administrare şi administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute.
IV. Premedicaţie şi ajustarea dozelor
Se recomandă ca pacienţii să utilizeze o premedicaţie cu doze standard de dexametazonă (sau un
corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puţin 30 de minute
înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal.
Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu
necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 şi 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru
gestionarea toxicităţii determinate de ONIVYDE pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă
ajustarea dozei, aşa cum este prezentat în RCP produsului.
În cazul pacienţilor care încep tratamentul cu 50 mg/m2 de ONIVYDE pegylated liposomal şi nu cresc doza
la 70 mg/m2, prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/m2 şi cea de-a doua reducere a dozei la 35
mg/m2. Pacienţii care necesită o reducere şi mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul
V. Contraindicaţii
• Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
• Alăptare
VI. Monitorizare
- Monitorizare clinic şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la intervale
regulate.
VII. Grupe speciale de pacienţi
 Insuficienţă hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienţei hepatice cu ONIVYDE pegylated
liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienţii cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau
cu aspartat aminotransferaza (AST) şi alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita
superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenţei metastazelor hepatice
Insuficienţă renală Nu au fost realizate studii vizând insuficienţa renală cu ONIVYDE pegylated liposomal.
Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată). Utilizarea
ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30
ml/min).
Vârstnici Patruzeci şi unu la sută (41%) dintre pacienţii trataţi cu ONIVYDE pegylated liposomal în cadrul
acestui program clinic au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei.
Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii şi adolescenţi cu vârsta
≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 184, cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUM

I. INDICAŢIE
Pegaspargasum este indicat ca o componentă a terapiei combinate antineoplazice în leucemia limfoblastică
acută (LAL) la copii şi adolescenţi de la naştere până la 18 ani şi la pacienţii adulţi.
II. CRITERII DE INCLUDERE
- administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alte medicamente antineoplazice
- trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat.
- diagnostic de leucemie limfoblastică acută (LAL)
- copii şi adolescenţi de la naştere până la 18 ani şi la pacienţii adulţi.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă hepatică severă (bilirubină > 3 ori peste limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze >
10 ori LSN).
- Antecedente de tromboză severă în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.
- Antecedente de pancreatită, inclusiv pancreatită asociată unui tratament anterior cu L-asparaginază,
- Antecedente de reacţii hemoragice severe în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.
IV. TRATAMENT ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Pegaspargasum trebuie prescris şi administrat de către medici şi/sau personal medical cu experienţă în
utilizarea medicamentelor antineoplazice. Trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil
un echipament de resuscitare adecvat. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi ţinuţi sub observaţie
atentă pentru a identifica orice reacţii adverse pe tot parcursul perioadei de administrare.
Doze
pegaspargasum este, de obicei, administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alţi agenţi
antineoplazici.
Copii şi adolescenţi şi adulţi ≤ 21 de ani
Doza recomandată la pacienţii cu o suprafaţă corporală (SC) ≥ 0,6 m2 şi cu vârsta ≤ 21 ani este de 2500 U de
pegaspargază (echivalent cu 3,3 ml Oncaspar)/m2 suprafaţă corporală la interval de 14 zile.
Copii şi adolescenţii cu o suprafaţă corporală < 0,6 m2 trebuie să primească 82,5 U de pegaspargază
(echivalent cu 0,1 ml Oncaspar)/kg greutate corporală la interval de 14 zile.
Adulţi>21 ani
Cu excepţia cazului în care este prescris altfel, dozele recomandate la adulţi cu vârsta > 21 de ani sunt de
2000 U/m2 de pegaspargază (echivalentul a 2,67 ml Oncaspar)/m2 de suprafaţă corporală la interval de 14 zile.
Grupe speciale de populaţie
Insuficienţă renală
Având în vedere că pegaspargaza este o proteină cu greutate moleculară mare, nu este excretată pe cale
renală, aşadar nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici
Datele disponibile la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate.
Mod de administrare
 Pegaspargasum(Oncaspar) poate fi administrat prin injecţie intramusculară (IM) sau perfuzie intravenoasă
(IV).
În cazul administrării unor volume mai mici, calea de administrare preferată este intramusculară. Când
Pegaspargasum (Oncaspar) este administrat prin injectare intramusculară, volumul administrat într-un singur
loc nu trebuie să depăşească 2 ml la copii şi adolescenţi şi 3 ml la adulţi. În cazul administrării unor volume mai
mari, doza trebuie împărţită şi administrată în mai multe locuri.
Administrarea perfuzabilă intravenoasă de pegaspargasum (Oncaspar) se face de obicei pe o perioadă de 1
până la 2 ore în 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 5%.
Soluţia diluată poate fi administrată într-o perfuzie aflată deja în curs de administrare, de clorură de sodiu 9
mg/ml sau de glucoză 5%. Nu injectaţi alte medicamente prin aceeaşi linie intravenoasă, în timpul administrării
pegaspargasum (Oncaspar).
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Tratamentul poate fi monitorizat pe baza activităţii asparaginazei serice minime măsurate înainte de
următoarea administrare de pegaspargază. Dacă valoarea activităţii asparaginazei nu reuşeşte să ajungă la
nivelul ţintă, poate fi luată în considerare încercarea altui preparat cu asparaginază.
Se recomandă insistent ca de fiecare dată când unui pacient i se administrează pegaspargasum (Oncaspar),
denumirea şi lotul medicamentului să fie înregistrate, pentru a crea legătura între pacient şi lotul de
medicament.
Anticorpii anti-asparaginază
Apariţia anticorpilor anti-asparaginază poate fi asociată cu valori scăzute ale activităţii asparaginazei datorită
potenţialei activităţi de neutralizare a acestor anticorpi. În aceste cazuri, trebuie luată în considerare încercarea
unui alt preparat cu asparaginază.
Poate fi efectuată măsurarea nivelului activităţii asparaginazei în ser sau plasmă pentru a exclude o reducere
accelerată a activităţii asparaginazei.
Hipersensibilitate
În timpul terapiei pot apărea reacţii de hipersensibilitate la pegaspargază, inclusiv reacţii anafilactice cu
potenţial letal şi inclusiv la pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la preparate cu asparaginază derivată din E.
coli. Alte reacţii de hipersensibilitate pot include angioedem, tumefierea buzelor, tumefierea oculara, eritem,
scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, dispnee, prurit şi erupţie cutanată.
Ca măsură de precauţie de rutină, pacientul trebuie să fie monitorizat timp de o oră după administrare; trebuie
să fie disponibile echipamente de resuscitare şi alte mijloace adecvate tratării anafilaxiei (epinefrină, oxigen,
steroizi cu administrare intravenoasă etc.). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de
hipersensibilitate severe. În funcţie de severitatea simptomelor, poate fi indicată drept contramăsură
administrarea de antihistaminice, corticosteroizi şi vasopresoare.
Efecte pancreatice
Pacienţii trebuie informaţi despre semnele şi simptomele pancreatitei care, dacă nu este tratată, poate deveni
letală.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Pegaspargasum (Oncaspar) trebuie întrerupt; dacă pancreatita
se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat.
Determinarea valorilor amilazei serice şi/sau a valorilor lipazemiei trebuie efectuată frecvent pentru a
identifica semnele precoce de inflamaţie a pancreasului. Deoarece, în cazul utilizării concomitente a
pegaspargasum cu prednison, poate să survină afectarea toleranţei la glucoză, trebuie monitorizate valorile
glicemiei.
Coagulopatie
La pacienţii trataţi cu pegaspargază, pot apărea evenimente trombotice grave, inclusiv tromboza sinusului
sagital Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii trombotice severe.
La pacienţii trataţi cu pegaspargază pot apărea un timp crescut de protrombină (PT), un timp crescut de
tromboplastină parţială (PTT) şi hipofibrinogenemie. Parametrii de coagulare trebuie monitorizaţi la momentul
de referinţă şi periodic în timpul tratamentului şi ulterior acestuia, în special atunci când sunt utilizate în acelaşi
timp alte medicamente cu efect anticoagulant, precum acidul acetilsalicilic, şi antiinflamatoare nesteroidiene
sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină,
corticosteroizi. Când se înregistrează un nivel foarte scăzut de fibrinogen sau deficit de antitrombină III
(ATIII), trebuie luată în considerare o terapie de substituţie adecvată.
Efecte hepatice
Terapia concomitentă cu pegaspargasum şi medicamente hepatotoxice poate determina toxicitate hepatică
gravă.
 Este necesară o atenţie sporită atunci când pegaspargasum este administrat concomitent cu medicamente
hepatotoxice, în special în caz de insuficienţă hepatică preexistentă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a
identifica modificările parametrilor funcţiei hepatice.
Este posibil să existe un risc crescut de hepatotoxicitate la pacienţi cu cromozom Philadelphia pozitiv cărora
li se administrează tratament cu inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, imatinib) concomitent cu terapia cu L-
asparaginază. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se ia în calcul utilizarea pegaspargasum la
aceste grupuri de pacienţi.
Având în vedere riscul de hiperbilirubinemie, se recomandă monitorizarea valorilor bilirubinemiei la
momentul de referinţă şi înainte de administrarea fiecărei doze.
Efecte asupra sistemului nervos central
Terapia combinată cu pegaspargasum poate determina toxicitate asupra sistemului nervos central. Au fost
raportate cazuri de encefalopatie (inclusiv sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă).
Pegaspargasum poate provoca semne şi simptome la nivelul sistemului nervos central, care se pot manifesta ca
somnolenţă, stare de confuzie, convulsii. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru a observa aceste
simptome, în special dacă pegaspargasum se utilizează concomitent cu medicamente neurotoxice (cum ar fi
vincristina şi metotrexatul).
Mielosupresia
Pegaspargaza poate provoca mielosupresie, fie direct, fie indirect (prin modificarea efectelor mielosupresoare
ale altor substanţe active, cum sunt metotrexatul sau 6-mercaptopurina). De aceea, utilizarea pegaspargasum
poate creşte riscul de infecţii.
Scăderea numărului limfoblaştilor circulanţi este adesea foarte pronunţată, iar în primele zile de tratament se
pot observa adesea niveluri normale sau prea mici de leucocite. Acest lucru poate fi asociat cu o creştere
pronunţată a nivelului de acid uric seric. Este posibil să apară nefropatia urică. Pentru monitorizarea efectului
terapeutic, trebuie monitorizate cu atenţie hemograma din sânge periferic şi măduva osoasă a pacientului.
Hiperamonemie
Asparaginaza facilitează conversia rapidă a asparaginei şi a glutaminei în acid aspartic şi acid glutamic,
amoniacul fiind produsul secundar comun al acestor două reacţii Administrarea intravenoasă de asparaginază
poate, aşadar, să cauzeze creşterea abruptă a concentraţiilor de amoniac în sânge după administrare.
Simptomele hiperamonemiei sunt, adesea, de natură tranzitorie şi pot include: greaţă, vărsături, cefalee,
ameţeală şi erupţie cutanată. În cazuri severe, în special la adulţii mai în vârstă, poate să se dezvolte
encefalopatie cu sau fără insuficienţă hepatică, cu potenţial letal sau letală. Dacă există simptome de
hiperamonemie, concentraţiile de amoniac trebuie monitorizate îndeaproape.
Contracepţie
În timpul tratamentului cu pegaspargasum şi cel puţin 6 luni după întrerupere trebuie utilizate metode
contraceptive eficiente, altele decât contraceptive orale. Din moment ce nu poate fi exclusă o interacţiune
indirectă între contraceptivele orale şi pegaspargază, utilizarea contraceptivelor orale nu este considerată o
metodă de contracepţie acceptabilă.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic nu conţine sodiu.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Scăderea proteinelor serice din cauza tratamentului cu pegaspargază poate creşte toxicitatea altor
medicamente care se leagă de proteine.
În plus, prin inhibarea sintezei proteice şi a diviziunii celulare, pegaspargaza poate perturba mecanismul de
acţiune al altor substanţe care necesită diviziune celulară pentru a-şi face efectul, ca de ex., metotrexatul.
Metotrexatul şi citarabina pot interacţiona diferit cu pegaspargasum: administrarea anterioară a acestora poate
spori sinergic acţiunea pegaspargazei. Dacă aceste substanţe sunt administrate ulterior, efectul pegaspargazei
poate fi redus antagonic.
Pegaspargaza poate interfera cu metabolizarea şi clearance-ul altor medicamente, pe baza efectelor sale
asupra sintezei proteinelor şi funcţiei hepatice, precum şi ca urmare a utilizării sale concomitente cu alte
chimioterapice despre care se cunoaşte că interacţionează cu enzimele CYP.
Utilizarea pegaspargazei poate determina o fluctuaţie a factorilor de coagulare. Acest lucru poate promova
tendinţa de sângerare şi/sau tromboză. Prin urmare, este necesară atenţie la administrarea concomitentă a unor
anticoagulanţi precum cumarină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat,
daunorubicină, corticosteroizi.
 Când se administrează în acelaşi timp glucocorticoizi (de ex. prednison) şi pegaspargază, modificările la
nivelul parametrilor coagulării (de ex., scădere a fibrinogenului şi deficit de antitrombină III, ATIII) pot fi
pronunţate.
Tratamentul imediat anterior sau simultan cu vincristină poate spori toxicitatea pegaspargazei. Administrarea
înainte de vincristină poate creşte neurotoxicitatea vincristinei. Prin urmare, vincristina trebuie administrată cu
cel puţin 12 ore înainte de administrarea pegaspargazei în scopul de a minimiza toxicitatea.
Nu poate fi exclusă o interacţiune indirectă între pegaspargază şi contraceptivele orale, din cauza
hepatotoxicităţii pegaspargazei care poate afecta clearence-ul hepatic al contraceptivelor orale. Prin urmare,
administrarea concomitentă cu contraceptive orale nu este recomandată. Pentru femeile aflate în perioada fertilă
trebuie utilizată o altă metodă de contracepţie.
Vaccinarea simultană cu virusuri vii poate creşte riscul de infecţii grave ce pot fi atribuite activităţii
imunosupresoare a pegaspargazei, prezenţei afecţiunii de fond şi a chimioterapiei combinate. Aşadar,
vaccinarea cu virusuri vii nu trebuie făcută mai devreme de 3 luni după încheierea întregului tratament
antileucemic.
VI. PRESCRIPTORI: medici cu specialitatea hematologie, oncohematologie pediatrică

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185, cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM

INDICAŢII: LEUCEMIE ACUTĂ PROMIELOCITARĂ (LAP)

CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
- inducerea remisiunii şi consolidare la pacienţii adulţi care prezintă:
- leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată (număr de
leucocite ≤10 x 103/μl) în asociere cu acidul all-trans-retinoic (AATR)
- leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi inclus un
retinoid şi chimioterapie) caracterizată prin prezenţa translocaţiei t (15;17) şi/sau prezenţa genei
leucemiei promielocitare/receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RAR-alfa)
CONTRAINDICAŢII:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacţii adverse grave determinate la
sugari şi la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte şi pe parcursul întregii perioade de administrare a
medicamentului).
TRATAMENT
- Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a
leucemiilor acute şi trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor hematologice
Doze şi mod de administrare:
a. Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată
• Schema tratamentului de inducţie:
- intravenos, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, în fiecare zi, până la obţinerea remisiunii complete.
- dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.
• Schema tratamentului de consolidare:
- intravenos, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, 5 zile pe săptămână.
- se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4 cicluri.
b. Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară
• Schema tratamentului de inducţie:
- intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg şi zi, în fiecare zi, până la obţinerea remisiunii complete (mai puţin
de 5% blaşti în măduva osoasă, fără prezenţa de celule leucemice).
- dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.
• Schema tratamentului de consolidare:
- trebuie să înceapă la 3 - 4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducţie
- intravenos, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe săptămână, urmate de 2
zile de pauză;
- tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni
• Mod de administrare:
- perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la 4 ore în caz de reacţii
vasomotorii.
- nu este necesară montarea unui cateter venos central.
 - pacienţii trebuie internaţi la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii şi pentru asigurarea unei
supravegheri adecvate.
Amânarea, modificarea şi reiniţierea dozei
- tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când se observă o
toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de
Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid de arsen
- tratamentul trebuie reluat numai după dispariţia evenimentului toxic sau după revenirea la starea iniţială,
dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat cu 50% din doza zilnică
anterioară.
- dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, doza
zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza iniţială. - pacienţilor care prezintă o recurenţă a toxicităţii nu
trebuie să li se mai administreze tratamentul.
MONITORIZARE DE LABORATOR:
• determinare:
- hemoleucograma
- probe hepatice
- probe renale
- glicemie
- electroliţi
- coagulare
de cel puţin două ori pe săptămână şi mai frecvent la pacienţii instabili clinic, în timpul fazei de inducţie şi
cel puţin săptămânal în timpul fazei de consolidare.
ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
• Sindromul de activare a leucocitelor (sindromul de diferenţiere LAP; sindrom de acid retinoic):
- caracterizat prin febră, dispnee, creştere ponderală, infiltrate pulmonare şi revărsate pericardice şi pleurale,
cu sau fără leucocitoză
- de la apariţia primelor semne care ar putea sugera prezenţa sindromului (febră inexplicabilă, dispnee şi/sau
creştere ponderală, zgomote anormale la auscultaţia pulmonară sau anomalii radiografice), tratamentul cu
trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar şi trebuie administrate imediat doze mari de corticosteroizi
(dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe zi), indiferent de numărul de leucocite; acest
tratament trebuie continuat timp de cel puţin 3 zile sau mai mult, până la reducerea semnelor şi simptomelor;
dacă se justifică/este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic
concomitent
- imediat după remiterea semnelor şi simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza anterioară, în
primele 7 zile; ulterior, în absenţa înrăutăţirii toxicităţii anterioare, administrarea trioxidlui de arsen poate fi
reluată cu doza completă; în cazul reapariţiei simptomelor, administrarea trebuie redusă la doza utilizată
anterior.
- pentru a preveni apariţia sindromului de diferenţiere LAP în timpul tratamentului de inducţie, se poate
administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală şi zi, pe tot parcursul tratamentului de inducţie),
începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârşitul terapiei de inducţie la pacienţii cu
LAP.
- nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi - nu există experienţă în ceea ce
priveşte administrarea combinată de corticosteroizi şi chimioterapie în sindromul de activare leucocitară
determinat de trioxidul de arsen.
• Modificări ale electrocardiogramei (ECG)
- trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT şi bloc atrioventricular complet; prelungirea
intervalului QT poate duce la apariţia unei aritmii ventriculare, potenţial fatală, de tip torsada vârfurilor
- înainte de iniţierea tratamentului cu trioxid de arsen:
o trebuie efectuat un ECG cu 12 derivaţii
o trebuie determinaţi electroliţii serici (potasiu, calciu şi magneziu) şi creatinina serică;
o anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate
o dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se ştie că prelungesc
intervalul QT.
o pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru torsada
vârfurilor trebuie supuşi monitorizării cardiace continue (ECG).
o în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde:
 • dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se lua în considerare
administrarea trioxidului de arsen
• trebuie adoptate măsuri de corectare
• QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate
- în timpul tratamentului cu trioxid de arsen:
o concentraţiile de potasiu trebuie menţinute la valori mai mari de 4 mEq/l
o concentraţiile de magneziu trebuie menţinute la valori mai mari de 1,8 mg/dl.
o pacienţii la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie reevaluaţi şi
trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de risc asociaţi; de asemenea, va fi
evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului
- în cazul apariţiei sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat:
o pacientul trebuie internat şi monitorizat continuu,
o trebuie evaluaţi electroliţii serici,
o tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc scade sub 460
milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate şi sincopa şi ritmul cardiac neregulat se remit.
o după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă nu reapare
prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă,
tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg de greutate corporală şi zi, pentru o a doua
săptămână; doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza iniţială dacă nu apare nicio
prelungire.
- în timpul tratamentului de inducţie şi de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată de două ori pe
săptămână, iar la pacienţii instabili clinic mai frecvent.
• Hepatotoxicitatea
- s-au înregistrat reacţii hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducţie sau consolidare cu
trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea temporară fie a trioxidului de
arsen, fie a AATR, fie a ambelor
- tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârşitul programat al terapiei, la orice moment la
care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor comune privind toxicitatea ale
Institutului Naţional pentru Cancer).
- imediat ce concentraţiile bilirubinei şi/sau ale TGO, şi/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o valoare mai
mică decât un nivel de 4 ori mai crescut faţă de limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu trioxid de
arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absenţa
înrăutăţirii toxicităţii anterioare, administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă.
- în cazul reapariţiei hepatotoxicităţii, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită definitiv.
• Hiperleucocitoza
- poate apărea în timpul tratamentului de inducţie
- cazurile cu leucocitoză susţinută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu hidroxiuree;
administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a menţine numărul de leucocite în sânge
≤ 10 x 103/μl şi ulterior redusă treptat.
Recomandare pentru iniţierea administrării de hidroxiuree

Nr. absolut leucocite Hidroxiuree

10 - 50 x 103/μl 500 mg de patru ori pe zi
> 50 x 103/μl 1000 mg de patru ori pe zi

• Apariţia unei a doua patologii maligne

- trioxidul de arsen prezintă potenţial carcinogen la om; pacienţii trebuie monitorizaţi din punct de vedere al
apariţiei unei a doua patologii maligne.
• Encefalopatie
- la pacienţi cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după tratamentul cu trioxid de
arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente cu vitamina B1.
- pacienţii cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor şi
simptomelor de encefalopatie după iniţierea tratamentului cu trioxid de arsen
• Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
- femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului cu trioxid de arsen
 - trioxidul de arsen este embriotoxic şi teratogen în studii la animale; dacă acest medicament este utilizat în
timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie
informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt.
- arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte şi pe parcursul întregii
perioade de administrare a medicamentului
• Supradozaj
- în cazul apariţiei simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu: convulsii,
slăbiciune musculară şi confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de arsen şi administrată terapie de
chelare cu penicilamină în doză zilnică ≤ 1 g pe o durată ce trebuie stabilită ţinând cont de valorile arsenului
urinar.
- la pacienţii care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare administrarea
intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până la dispariţia oricărui efect toxic
care ar putea pune în pericol viaţa; ulterior, poate fi administrată penicilamină în doză zilnică ≤ 1 g.
- în prezenţa unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit succimer sau
acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/m2 la intervale de 8 ore, timp de 5 zile şi apoi la intervale
de 12 ore timp de 2 săptămâni.
- la pacienţii cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa.
PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 186, cod (L01XX42): DCI PANOBINOSTATUM

I. INDICAŢIE:
• Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE
• În asociere cu bortezomib şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu
recidivant şi/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două scheme anterioare de tratament, incluzând
bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcina şi alăptarea.
• Infecţii active netratate
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul bolilor hematologice.
Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
- pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeaşi oră a zilei.
- capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente şi nu trebuie deschise, sfărâmate sau
mestecate.
- dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.
- dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală
prescrisă.
Doze recomandate:
• Panobinostat
- doza iniţială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8,
10 şi 12 ale unui ciclu de 21 zile.
- pacienţii trebuie trataţi iniţial timp de opt cicluri.
- la pacienţii care obţin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare
- durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
• Bortezomib
- doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată injectabil
• Dexametazona
- doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.
- Panobinostat este administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, conform Tabelelor 1 şi 2.
 Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei înainte de începerea
tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.

Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă

(ciclurile 1 - 8)
Ciclurile 1 - 8 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3 săptămâni) Zilele Zilele
Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de
pauză
Bortezomib 1 4 8 11 Perioadă de
pauză
Dexametazonă 1 2 45 8 9 11 12 Perioadă de
pauză

Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi

dexametazonă (ciclurile 9 - 16)
Ciclurile 9 - 16 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3 săptămâni) Zilele Zilele
Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de
pauză
Bortezomib 1 8 Perioadă de
pauză
Dexametazonă 1 2 8 9 Perioadă de
pauză

Modificarea dozelor.
- Modificarea dozei şi/sau schemei de tratament se face în funcţie de tolerabilitatea individuală.
- Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (şi
anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg şi trebuie
menţinută aceeaşi schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).
• Trombocitopenie
- Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în
zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).
- Dacă pacienţii prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării
panobinostatului şi scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).
- La pacienţii cu un număr al trombocitelor de < 50 x 109/l (complicată cu hemoragie) sau < 25 x 109/l,
tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt şi reluat la o doză scăzută atunci când numărul trombocitelor
revine la > 50 x 109/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge
la valori > 50 x 109/l.
- Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.
- Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda
modificărilor tratamentului şi/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.
- Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei

Gradul Modificarea Doza de Modificarea Doza de bortezomib la revenirea la
trombocitopeniei dozei iniţiale panobinostat la dozei iniţiale trombocitopenie de grad 2 (≥ 50 x 109/l)
în ziua de revenirea la de bortezomib 1 doză omisă Mai mult de 1 doză omisă
tratamentului panobinostat trombocitopenie de
grad 2 (≥ 50 x 109/l)
Gradul 3 Număr Se omite Se reia la doză Se omite doza Se reia la aceeaşi Se reia la doză scăzută
de trombocite < doza scăzută doză
50 x 109/l cu
hemoragie
Număr de Se omite Se reia la doză Se omite doza Se reia la aceeaşi Se reia la doză scăzută
trombocite gradul doza scăzută doză
4 < 25 x 109/l

• Toxicitate gastro-intestinală
- Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienţii trataţi cu panobinostat.
- Pacienţii care prezintă diaree şi greaţă sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor
sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.
- La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului
să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).
- În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament
antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar şi reluată la o doză scăzută la revenirea
la gradul 1.
- Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului şi în conformitate cu practica
medicală locală.

Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicităţii gastro-intestinale

Reacţie Grad în ziua Modificarea Doza de Modificarea Doza de bortezomib la revenirea
adversă la tratamentului dozei iniţiale panobinostat la dozei iniţiale la < gradul 1
medicament de revenirea la < de bortezomib
panobinostat gradul 1
Diaree Gradul 2 în Se omite doza Se reia la Se omite doza Se reia la doză scăzută sau se
ciuda aceeaşi doză modifică la administrarea o dată
administrării pe săptămână
unui
medicament
antidiareic
Gradul 3 în Se omite doza Se reia la doză Se omite doza Se reia la doză scăzută sau la
ciuda scăzută aceeaşi doză, dar cu o frecvenţă
administrării de o dată pe săptămână
unui antidiareic
Gradul 4 în Se opreşte Se opreşte
ciuda tratamentul tratamentul
administrării definitiv. definitiv.
unui
medicament
antidiareic

• Neutropenie
- Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).
- În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creştere (de exemplu
G-CSF).
- Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei şi/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor
de stimulare a coloniilor granulocitare şi/sau în cazul infecţiilor secundare severe, se poate avea în vedere
întreruperea tratamentului.

Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei

Gradul neutropeniei în Modificarea Doza de panobinostat Modificarea Doza de bortezomib la revenirea
ziua tratamentului dozei iniţiale la revenirea la dozei iniţiale de la neutropenie de grad 2 (< 1,5 -
de neutropenie de grad 2 bortezomib 1,0 x 109/l)
panobinostat (< 1,5 - 1,0 x 109/l)
Neutropenie gradul 3 Se omite doza Se reia la aceeaşi doză Se omite doza Se reia la aceeaşi doză
(< 1,0 - 0,5 x 109/l)
Neutropenie gradul 4 Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeaşi doză
(< 0,5 x 109/l) sau
neutropenie febrilă (<
1,0 x 109/l şi febră ≥
38,5° C)

• Insuficienţa hepatică
- Insuficienţa hepatică uşoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg
în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcţie de
tolerabilitatea pacientului.
- Insuficienţa hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat la o doză scăzută de 10 mg pe
durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcţie de
gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvenţa monitorizării acestor pacienţi trebuie crescută pe durata
tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creşterea dozei.
- Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza lipsei experienţei
şi a datelor de siguranţă la această populaţie.

Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Gradul Nivelul Valori Modificarea dozei iniţiale de Modificarea dozei iniţiale de
insuficienţei bilirubinei SGOT panobinostat bortezomib
hepatice*) (AST)
Uşoară ≤ 1,0 x LNS > LNS Se scade doza de panobinostat la Nu există
> 1,0 x LNS şi Oricare 15 mg în primul ciclu de
≤ 1,5 x LNS tratament. Se are în vedere
creşterea dozei până la 20 mg în
cadrul ciclurilor ulterioare în
funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Moderată > 1,5 x LNS şi Oricare Se scade doza de panobinostat Se scade doza de bortezomib până la
≤ 3,0 x LNS până la 10 mg în primul ciclu de 0,7 mg/m2 în primul ciclu de
tratament. Se are în vedere tratament. Se are în vedere creşterea
creşterea dozei până la 15 mg în dozei până la 1,0 g/m2 sau reducerea
cadrul ciclurilor ulterioare în ulterioară a dozei până la 0,5
funcţie de tolerabilitatea mg/m2 în cadrul ciclurilor ulterioare
pacientului. în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică
AST = aspartat aminotransferază
LNS = limita normală superioară
*) Pe baza clasificării NCI - CTEP

• Prelungirea intervalului QTc

- În cazul apariţiei unui interval QT lung anterior iniţierii tratamentului cu panobinostat (QTcF > 480 msec la
momentul iniţial), iniţierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la
< 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie
corectate înaintea iniţierii terapiei cu panobinostat.
- În cazul apariţiei prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:
• Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec faţă de valoarea iniţială.
• Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza
iniţială la prima apariţie sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.
• Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.
• Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.
Alte reacţii adverse la medicament.
• Pentru pacienţii care prezintă reacţii adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea
gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea:
- recurenţa toxicităţii de gradul 2 CTC sau gradele 3 şi 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1
CTC şi se reia tratamentul la o doză scăzută.
- recurenţa toxicităţii de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce
reacţia adversă s-a remediat şi a revenit la gradul < 1 CTC.
 • Vârstnici
- La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor iniţiale ale
componentelor schemei combinate, în funcţie de starea generală a pacientului şi de bolile concomitente:
o Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg şi, dacă este tolerat în primul ciclu,
doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu.
o Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/m2 o dată pe săptămână, în zilele 1 şi
8, şi
o Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 şi 8.
o Inhibitori potenţi ai CYP3A4
• La pacienţii care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A şi/sau Pgp (ex:
ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodon), doza de
panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.
• Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o
creştere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului.
• La pacienţii cu insuficienţă hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt
inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei
experienţei şi datelor de siguranţă la această grupă de pacienţi.
• Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienţii cărora li s-a administrat deja o doză
scăzută de panobinostat din cauza reacţiilor adverse.
• Dacă nu se poate evita administrarea, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi avută în vedere scăderea
în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului
• Hemoleucogramă
- Hemoleucogramă completă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat; numărul iniţial de trombocite
trebuie să fie ≥ 100 x 109/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 109/l.
- Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecţie cu
bortezomib (în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile
de trombocitopenie.
- Anterior iniţierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă,
numărul de trombocite trebuie să fie cel puţin ≥ 100 x 109/l.
- Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul "perioadei de pauză" - de
exemplu în zilele 15 şi/sau 18, mai ales la pacienţii > 65 ani şi la pacienţii cu număr iniţial de trombocite situat
sub 150 x 109/l.
• EKG
- Deoarece panobinostat poate creşte intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea
tratamentului şi repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.
- Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat.
• Electroliţi
- Valorile electroliţilor, mai ales potasiu, magneziu şi fosfor, trebuie măsurate la momentul iniţial şi
monitorizate periodic conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu diaree.
- Valorile anormale trebuie corectate conform indicaţiilor clinice.
• Teste ale funcţiei hepatice
- Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata tratamentului, conform
indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
• Teste ale funcţiei tiroidei
- Deoarece s-a raportat apariţia unui hipotiroidism uşor la pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib +
dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcţiile glandei tiroide şi glandei hipofize
prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber şi TSH), conform indicaţiilor clinice.
• Vârstnici
- Deoarece pacienţii cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvenţă mai ridicată a anumitor evenimente
adverse şi întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a
acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală.
V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
• Hemoragia
- Hemoragia a fost raportată la pacienţi în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de
hemoragie gastro-intestinală şi pulmonară.
 - Atenţie la riscul crescut de apariţie a trombocitopeniei şi la posibilitatea apariţiei hemoragiei, mai ales la
pacienţii cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.
• Infecţie
- La pacienţii cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecţii localizate şi sistemice:
o infecţii bacteriene: pneumonie,
o infecţii fungice invazive: aspergiloza sau candidoza,
o infecţii virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariţia sepsisului sau la
insuficienţă organică sau multiorganică cu rezultate letale.
- Tratamentul cu panobinostat nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active.
- Infecţiile existente trebuie tratate anterior iniţierii terapiei.
- În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi
simptomele infecţiilor; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt un tratament adecvat
antiinfecţios şi trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.
- Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie
întreruptă şi trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
• Femei aflate la vârstă fertilă
- Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă
trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.
- Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă
contraceptivă de tip barieră.
• Sarcina
- Datorită modului de acţiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potenţial la făt este ridicat.
- Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri
pentru făt.
- Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării
medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.
VI. REACŢII ADVERSE
- Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; infecţii virale; candidoză; sepsis
- Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
- Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli; cefalee
- Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilaţie atrială, hipo/hipertensiune arterială
- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee
- Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături; dureri abdominale; dispepsie
- Tulburări metabolice şi de nutriţie: inapetenţă, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie
- Tulburări psihice: insomnie
- Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem
periferic
VII. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 187, cod (L01XX44): DCI AFLIBERCEPTUM

I. Indicaţii
Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după
o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe bază de
irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI).
II. Criterii de includere:
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau
după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-
fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI)
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) tratat anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin
şi care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante
- vârsta > 18 ani
- funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de
VEGF
- ECOG PS 0-2
 III. Criterii de excludere:
- intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni
- hemoragii importante/recurente în ultima lună
- ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4)
- sindrom nefrotic
- sarcină/alăptarea
- tratament anterior cu irinotecan
- plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie
- 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de
schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la
intervale de 2 săptămâni.
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- progresia bolii
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- reacţii de hipersensibilitate severe
- sarcină/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă
coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III - IV, HTA necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa
- hemoragii importante/recurente
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa
(gradul 4).
b) temporară
- cu cel puţin o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală electivă
- neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice - se
poate reduce şi doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare
(G-CSF)
- reacţii de hipersensibilitate uşoare/moderate
- hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obţinerea controlului HTA; ulterior, în caz de o
nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2 mg/kg
- proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de
recurenţă, se reduce doza la 2 mg/kg
Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 188, cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
 - În combinaţie cu lenalidomidă şi dexametazonă, şi respectiv în combinaţie numai dexametazonă pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică.
- Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate
III. CRITERII DE EXCLUDERE
- hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- sarcină şi alăptarea
IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE:
DOZA DE ADMINISTRAT
- se calculează pe suprafaţa corporeală până la maxim 2,2 m2;
- pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 m2 vor primi doza calculată pentru 2,2 m2; nu se ajustează
doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%.
Carfilzomibum în combinaţie cu lenalidomidă şi cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
- PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1 + 2, 8 + 9, 15 + 16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
- Se începe cu o doză de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1 + 2; dacă este tolerată, doza se creşte
în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/m2 (maxim = 60 mg)
- În ciclurile 2 - 12 de tratament, se administrează 27 mg/m2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu
- Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează
Lenalidomida:
- se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1 - 21
- Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform
recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu
în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului
Dexametazona:
- 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile.
- Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile.
Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18
cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
Carfilzomibum în combinaţie cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
- PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1 + 2, 8 + 9, 15 + 16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
- Se începe cu o doza de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1 + 2; dacă este tolerată, doza se creşte
în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m2 (maxim = 123 mg)
Dexametazona:
- 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1 + 2, 8 + 9, 15 + 16, 22 + 23 ale ciclului de 28 zile.
- Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib.
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile.
Tratament complementar:
- Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster
- Se recomandă profilaxia antitrombotică - după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului
- Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică
Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienţii cu
risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.
• Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos
(250 - 500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecărei doze din ciclul 1)
• Se administrează suplimentar 250 - 500 ml de lichide intravenoase, după necesităţi, după administrarea
carfilzomibului în ciclul 1.
Hidratarea orală şi/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente.
Toţi pacienţii se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se
ajustează în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului
sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace
 Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcţie de:
• datele clinice
• nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului
• terapia concomitentă utilizată
• comorbidităţi
MODIFICĂRI DE DOZĂ.
Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul
terapiei hematologice sau nonhematologice.

Toxicitate hematologică Măsură recomandată

• Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 109/l
(vezi pct. 4.4)
• Neutropenie febrilă
• Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 109/l şi
temperatura corporală măsurată la nivel bucal >
38,5° C sau două măsurători consecutive > 38,0° C
pe durata a 2 ore
• Număr de trombocite < 10 x 109/l sau semne de • Se întrerupe administrarea
sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4)
Toxicitate nehematologică (renală)
• Nivel al creatininei serice ≥ 2 x nivelul iniţial sau • Se întrerupe administrarea şi se continuă monitorizarea
• Clearance al creatininei < 15 ml/min (sau
clearance-ul creatininei scade ≤ 50% faţă de
nivelul iniţial) sau necesitatea iniţierii dializei (vezi - Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătăţirea
pct. 4.4)
Alte tipuri de toxicitate nehematologică
• Toate celelalte tipuri de toxicitate
nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4)
• Se întrerupe administrarea
- Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 109/l, se continuă cu aceeaşi
doză
• Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 109/l, se respectă
recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea
doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu
carfilzomiba
• Se întrerupe administrarea
• Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul iniţial
şi dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeaşi doză
- Dacă nivelul revine ≥ 10 x 109/l şi/sau sângerarea este
controlată se continuă cu aceeaşi doză
• Pentru scăderi ulterioare < 10 x 109/l, se respectă
recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea
doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu
carfilzomib
Măsură recomandată
funcţiei renale (creatinina serică sau clearance al
creatininei)
funcţiei renale atinge un nivel în limita a 25% faţă de iniţial;
se reiniţiază tratamentul cu următoarea doză mai micăa
• La pacienţii dializaţi trataţi cu Kyprolis, doza trebuie
administrată după efectuarea dializei
Măsură recomandată
• Se opreşte tratamentul până la remisiunea acestora sau
până la revenirea la nivelul iniţial
• Se are în vedere reiniţierea următorului tratament
planificat cu următoarea doză mai micăa

Treptele de reducere a Carfilzomibum:

Regim Doză de carfilzomib Prima reducere de A doua reducere de A treia reducere de

doză doză doză
Carfilzomibum + 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 -
lenalidomida +
dexametazona
Carfilzomibum + 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2a
dexametazona

Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia
nu se rezolvă, carfilzomibul se întrerupe.
 V. MONITORIZARE:
La iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):
- criteriile IMWG de evaluare a bolii
- examen clinic
- electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune)
- hemoleucograma completă
- coagulogramă
- probe hepatice (transaminaze, bilirubina)
- probe renale
- electroliti
PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:
• afecţiuni cardiace
- pacienţii cu semne/simptome de insuficienţă cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct
miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologic
înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arterială şi
managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânând sub strictă observaţie.
- riscul de insuficienţă cardiacă este mai mare la pacienţii peste 75 ani
- se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 şi 4 până la recuperare; se reia cu o doză
redusă în funcţie de evaluarea risc/beneficiu
• nu se poate exclude prelungirea intervalului QT
• tromboembolismul venos - pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi;
tromboprofilaxie
• toxicitate hepatică şi renală - evaluare iniţială şi monitorizare ulterioară a probelor hepatice şi renală
• metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă
REACŢII ADVERSE:
- toxicitate cardiacă: insuficienţă cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială
- toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecţii
- toxicitatea renală: insuficienţă renală acută
- toxicitate hepatică
- toxicitate hematologică: trombocitopenie şi hemoragii
- evenimente tromboembolice venoase
- sindrom de liză tumorală
- reacţii alergice legate de perfuzie
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul
2006 a fost modificată recent (Tabel nr. 1):

Tabel nr. 1
Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR imunofenotipic CR strict plus
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr
total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric
(cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi
Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4
culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror
plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi
:: 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară <
100 mg/24 ore
PR Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90%
sau până la < 200 mg în 24 ore
 Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a
diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care
reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere
este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă
procentul iniţial al PC din MO a fost ≥ 30%
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere
≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea
au fost iniţial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR =
răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

VI. PRESCRIPTORI
- Medici specialişti hematologi
- Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM

1. Indicaţia terapeutică - Carcinom ovarian

1. în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt,
recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la
medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.
2.a. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt,
neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu
mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea
chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.
2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreţinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian
epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III şi IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie
peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu
chimioterapie pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab şi tumori cu status pozitiv pentru deficitul de
recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutaţie BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică
I. Criterii de includere:
a. Vârstă peste 18 ani;
b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
c. diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie
peritoneală primară
d. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO
e. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parţial) după
finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicaţia 2a)
f. confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutaţie patogenă sau potenţial patogenă BRCA1/2
şi/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreţinere în asociere cu bevacizumab (indicaţia 2b)
g. boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă (indicaţia 1)
h. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe
bază de platină (indicaţiile 1 şi 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)
i. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe
bază de platina în combinaţie cu bevacizumab (indicaţia 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)
j. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
II. Criterii de excludere/întrerupere:
a. persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice
(cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul
afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib)
b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută
c. tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceştia
d. efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
e. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)
f. intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni
 g. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau
b. alte afecţiuni cardiace necontrolate
a. hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
b. sarcină sau alăptare
III. Durata tratamentului:
Pentru indicaţia 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă
Pentru indicaţiile 2a şi 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani
dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului
curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
IV. Forma de administrare:
Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib
- în monoterapie
- sau în asociere cu bevacizumab
este 300 mg (doua comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg.
La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi
(echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori
pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la
intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în
combinaţie cu chimioterapie sau ca tratament de întreţinere).
V. Monitorizare:
a. imagistic prin examen CT/RMN
b. hemoleucograma - lunar
VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului
depăşeşte riscul:
a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A
b. insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei< 30 ml/min)
c. status de performanţă ECOG 2-4
d. persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei,
trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.

2. Indicaţia terapeutică - Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum) Olaparibum în
monoterapie este indicat la pacienţi adulţi cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu
mutaţii germinale ale genei BRCA1/2 şi status triplu negativ (HR-/HER2-) la pacienţii trataţi anterior cu
antraciclină şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau
indicaţie pentru aceste tratamente.

Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.

I. Criterii de includere:
a. Vârstă peste 18 ani;
b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
c. Neoplasm mamar la pacienţii trataţi anterior cu antraciclina şi taxan în context (neo)adjuvant sau
metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente.
d. Stadiu local avansat sau metastatic.
e. Status triplu negativ (HR-/HER2-).
f. Mutaţie germinală a genei BRCA1/2, prezentă.
g. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă.

Notă: pot beneficia de olaparib pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior olaparib,
din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boală progresivă la
medicamentul respectiv.
 II. Criterii de excludere/întrerupere:
a. Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu
excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul
afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).
b. Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută.
c. Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
d. Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).
e. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni.
f. Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte
afecţiuni cardiace necontrolate.
g. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
h. Sarcină sau alăptare.
III. Durata tratamentului:
Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
IV. Forma de administrare:
Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150
mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un
comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500
mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de
400 mg).
V. Monitorizare:
a. imagistic prin examen CT/RMN.
b. hemoleucograma - lunar.
VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului
depăşeşte riscul:
a. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A.
b. Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
c. Status de performanţă ECOG 2-4.
d. Persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei,
trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 190, cod (L01XX50): DCI IXAZOMIB

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
Ixazomib, în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu care au urmat cel puţin un tratament anterior.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
- hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, pentru contraindicaţii
suplimentare consultaţi RCP aferent acestor medicamente.
- sarcina şi alăptarea
IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul
mielomului multiplu.
Doze
Doza iniţială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în zilele 1,
8 şi 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1 - 21 ale unui ciclu de
tratament de 28 de zile.
 Doza iniţială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale unui ciclu de
tratament de 28 de zile.

Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni)

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4
Ziua 1 Zilele Ziua 8 Zilele Ziua 15 Zilele Ziua 22 Zilele
2-7 9 - 14 16 - 21 23 - 28
Ixazomib √ √ √
Lenalidomidă √ √ Zilnic √ √ Zilnic √ √ Zilnic
Dexametazonă √ √ √ √
√ = administrarea medicamentului

Pentru informaţii suplimentare privind lenalidomida şi dexametazona, consultaţi rezumatul caracteristicilor

produsului (RCP) aferent acestor medicamente.
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
- Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1.000/mm3
- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000/mm3
- În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială sau ≤
gradul 1, la latitudinea medicului.
Tratamentul trebuie continuat până la evoluţia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri
trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranţa şi
toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate.
Doze întârziate sau omise
În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă
următoarea doză este programată la o distanţă de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai
puţin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a
compensa doza omisă.
Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia
administrarea la momentul următoarei doze programate.
Modificări de doză
Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei
sunt furnizate în Tabelul 2.

Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib

Doza iniţială recomandată*) Prima reducere la A doua reducere la Întrerupere
4 mg 3 mg 2,3 mg
*) Doza redusă recomandată de 3 mg în prezenţa insuficienţei hepatice moderate sau severe, insuficienţei
renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.

Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib şi lenalidomidă, din cauza
suprapunerii toxicităţilor care determină trombocitopenie, neutropenie şi erupţie cutanată. Din cauza acestor
toxicităţi, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea
acesteia. Consultaţi RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicităţi.

Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Toxicităţi hematologice Măsuri recomandate
Trombocitopenie (număr de trombocite)
Număr de trombocite < • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul de
30.000/mm 3
trombocite ajunge la ≥ 30.000/mm3.
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu lenalidomidă cu doza imediat inferioară,
conform RCP aferent acestui medicament, şi reluaţi tratamentul cu ixazomib la
nivelul cel mai recent al dozei.
 • Dacă numărul de trombocite scade din nou la < 30.000/mm3, întrerupeţi
tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge
la ≥ 30.000/mm3.
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al
dozei şi tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Neutropenie (număr absolut de neutrofile)
Număr absolut de neutrofile • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul absolut
< 500/mm3 de neutrofile este ≥ 500/mm3. Luaţi în considerare posibilitatea adăugării de G-
CSF, conform ghidurilor clinice.
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior
al dozei, conform informaţiilor de prescriere aferente acestui medicament, şi
reluaţi tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
• Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la < 500/mm3, întrerupeţi
tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile
este ≥ 500/mm3.
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al
dozei şi tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Erupţie cutanată
Gradul† 2 sau 3 • Întrerupeţi tratamentul cu lenalidomidă până când erupţia cutanată revine la ≤
gradul 1.
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior
al dozei, conform RCP aferent acestui medicament.
• Dacă erupţia cutanată de gradul 2 sau 3 reapare, întrerupeţi tratamentul cu
ixazomib şi lenalidomidă până când erupţia cutanată revine la ≤ gradul 1.
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al
dozei şi tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Gradul 4 Întrerupeţi schema de tratament.
Neuropatie periferică
Neuropatie periferică de • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib până când neuropatia periferică revine la ≤
gradul 1 însoţită de durere gradul 1 fără durere sau la valoarea iniţială a pacientului.
sau neuropatie periferică de • După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al
gradul 2 dozei.
Neuropatie periferică de • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de
gradul 2 însoţită de durere reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea
sau neuropatie periferică de iniţială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.
gradul 3 • După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al
dozei.
Neuropatie periferică de Întrerupeţi schema de tratament.
gradul 4
Alte toxicităţi non-hematologice
Alte toxicităţi • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de
nonhematologice de gradul 3 reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea
sau 4 iniţială sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului.
• Dacă toxicitatea este cauzată de ixazomib, după recuperare reluaţi tratamentul cu
ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.
*) În cazul în care situaţia se repetă, alternaţi modificarea dozei de lenalidomidă şi de ixazomib.

Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Naţional pentru Cancer (National Cancer
Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.
V. MONITORIZARE:
La iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):
- criteriile IMWG de evaluare a bolii
- examen clinic
- monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică
- hemoleucograma completă
- coagulograma
 - probe hepatice (transaminaze, bilirubina)
- probe renale
- electroliţi
PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:
Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, pentru informaţii
suplimentare privind atenţionările şi precauţiile speciale pentru utilizare consultaţi RCP aferent acestor
medicamente.
Trombocitopenie
A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de trombocite
fiind atinsă de regulă între zilele 14 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile iniţiale având
loc până la începutul următorului ciclu.
În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin lunar. În primele
trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei.
Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei şi transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor
medicale standard.
Toxicităţi gastro-intestinale
Au fost raportate diaree, constipaţie, greaţă şi vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită
utilizarea de medicamente antiemetice şi antidiareice şi tratament de susţinere. Doza trebuie ajustată pentru
simptome severe (gradul 3 - 4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea
concentraţiei serice de potasiu.
Neuropatie periferică
A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea
simptomelor de neuropatie periferică. Pacienţii care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se
agravează pot necesita modificarea dozei.
Edem periferic
A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor
subiacente şi, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistenţă medicală de susţinere. Doza de dexametazonă
trebuie ajustată conform informaţiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3
sau 4.
Reacţii cutanate
A fost raportată erupţie cutanată în asociere cu ixazomib. Erupţia cutanată trebuie tratată prin măsuri de
susţinere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare.
Hepatotoxicitate
Au fost raportate mai puţin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză
hepatică, hepatită colestatică şi hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară monitorizarea periodică
a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4.
Sarcina
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib
în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie
informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul
administrării ixazomib şi timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive
hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienţi cărora li s-a administrat
ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii,
hipertensiune arterială, cefalee, conştienţă modificată şi tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului
se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanţă magnetică. La pacienţii la
care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt.
Inductori puternici ai CYP3A
Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a
inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum
perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată,
monitorizaţi îndeaproape pacienţii pentru ţinerea bolii sub control.

REACŢII ADVERSE (Tabelul 3):

 Tabelul 3: Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă
(toate gradele, gradul 3 şi gradul 4)
Aparate, sisteme şi organe/reacţie adversă Reacţii adverse Reacţii adverse de Reacţii adverse de gradul
(toate gradele) gradul 3 4
Infecţii şi infestări
Infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare Foarte frecvente Mai puţin
frecvente
Herpes zoster Frecvente Frecvente
Tulburări hematologice şi limfatice
Trombocitopenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente
Neutropenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatii periferice*) Foarte frecvente Frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente Frecvente
Greaţă Foarte frecvente Frecvente
Vărsături Foarte frecvente Mai puţin
frecvente
Constipaţie Foarte frecvente Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată*) Foarte frecvente Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Dorsalgie Foarte frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Edem periferic Foarte frecvente Frecvente
*) Reprezintă o grupare a termenilor
preferaţi.

Notă: reacţiile adverse la medicament incluse sub forma termenilor preferaţi se bazează pe MedDRA
versiunea 16.0.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE

Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG). (Tabelul 4):

Tabelul 4
Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR imunofenotipic CR strict plus
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui
număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux
multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi
Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 -
4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror
plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi < 5% PC în MO
VGPR Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză
sau Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M
urinară < 100 mg/24 ore
PR Reducerea a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu >
90% sau până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere >
50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul
criteriilor care reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare
libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M,
dacă procentul iniţial al PC din MO a fost > 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a
dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost
iniţial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR =
răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz,
specialişti de oncologie medicală).

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Leucemia limfocitară cronică (LLC)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)
• Primă linie de tratament:
- în asociere cu Obinutuzumab
- în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru
tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
• A doua linie de tratament:
- în asociere cu rituximab - pacienţi care au primit anterior cel puţin un tratament
- în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru
tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
- în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al
căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
• Linia de tratament 3+:
- în asociere cu rituximab - pacienţi care au primit anterior cel puţin un tratament
- în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru
tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
- în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al
căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
- în monoterapie - în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 - pacienţi care au avut eşec atât la
chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor
B
În situaţii excepţionale în care pacienţii sunt recăzuţi sau refractari la chimioterapie şi imunoterapie şi nu sunt
eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B şi nu există alternative
terapeutice (pacienţii nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):
• Linia de tratament 2 +:
- în monoterapie - în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 - la pacienţi care au avut eşec la chimioterapie
şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
III. CRITERII DE EXCLUDERE
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Sarcină
IV. TRATAMENT
• Comprimate filmate, concentraţie 10 mg, 50 mg, 100 mg
Doza recomandată:
Calendarul de titrare a dozei
 Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.
Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg
conform indicaţiilor din Tabelul 1.

Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei

Săptămâna Doza zilnică de venetoclax

1 20 mg
2 50 mg
3 100 mg
4 200 mg
5 şi ulterior 400 mg

Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab

Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6
Cicluri în combinaţie cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.
a. Obinutuzumab:
- 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.
- 1.000 mg în Zilele 8 şi 15 ale Ciclului 1 şi Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total
de 6 Cicluri.
b. Venetoclax:
- Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1
Ziua 22 şi se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28.
- După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi,
de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12.

Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclurile Ciclurile 7 - 12

3-6
VENETOCLAX Săpt. 1 Săpt. Săpt. Săpt. Săpt. 5
ziua 22 2 3 4
20 mg pe zi 50 100 200 400 mg/zi 400 400 mg/zi
mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi
OBINUTUZUMAB Ziua Ziua Ziua Ziua Ziua 1*)
1 8 15 1
1.000 1.000 1.000 1.000 1.000
mg iv mg iv mg iv mg iv mg iv
*) A fiecărui ciclu de 28 de zile.

Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab

După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creşterii
dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab, Doza recomandată
pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.
Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei şi a primit doza
zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:
- 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500
mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Sau
- 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile
ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1.600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)

Înaintea ciclului 1 Ciclul 1 Ciclurile Ciclurile 7 - 24

2-6
VENETOCLAX Săpt. 1 Săpt. 2 Săpt. 3 Săpt. 4 Săpt. 5
20 mg 50 mg/zi 100 200 400 mg/zi 400 400 400 mg/zi
pe zi mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi
RITUXIMAB Ziua 1 Ziua 1**)
375 mg/ 500 mg/
m2 iv m2 iv
375 mg/ 1.600 mg
m2 iv s.c.
**) Ziua 1 a următoarelor 5 cicluri.

Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie

Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la
progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
Mod de administrare
- Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi.
- Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii.
- Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite.
- În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite
monitorizarea analizelor de laborator.
- În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi
de fruct stea (carambola).
Ajustarea dozelor:
a. Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală.
- Când un pacient prezintă modificări ale testelor biochimice sanguine sugestive pentru SLT, doza de
venetoclax din ziua următoare trebuie oprită.
- Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, tratamentul cu
venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză.
- În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic sau al modificărilor testelor biochimice sanguine care
necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, tratamentul trebuie să se reia cu o doză mai mică
(vezi tabelul 2).
- În cazul reluării tratamentului cu venetoclax după întrerupere din cauza SIT, trebuie să se respecte
instrucţiunile pentru prevenirea sindromului de liză tumorală.
b. Ajustarea dozelor în cazul altor tipuri de toxicitate.
- Venetoclax trebuie oprit în cazul apariţiei oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel
hematologic, neutropeniei de grad 3 sau 4 însoţită de infecţie sau febră, sau a toxicităţii hematologice de grad 4,
cu excepţia limfopeniei.
- După remiterea evenimentului de toxicitate la gradul 1 sau până la nivelul iniţial (recuperare), tratamentul
cu venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză.
- În cazul în care evenimentul de toxicitate apare din nou şi în cazul oricărui episod ulterior, după remiterea
evenimentului, atunci când se reia tratamentul cu venetoclax trebuie să se respecte recomandările privind
reducerea dozei din Tabelul 2.
- Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.
- Pentru pacienţii care necesită o scădere a dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2
săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax.

Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate

Doza la momentul întreruperii Doza la reluarea tratamentului

(mg) (mga))
400 300
300 200
200 100
100 50
50 20
20 10
a
) Doza modificată trebuie continuată timp de (Notă G&G: lipsă text) săptămână înainte de creşterea acesteia.

b. Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A

 Tabelul 3: Managementul potenţialelor interacţiuni ale Venclyxto cu inhibitori CYP3A

Inhibitori Iniţiere şi perioada de ajustare Doza zilnică stabilă (După perioada de ajustare)
Inhibitor CYP3A puternic Contraindicat Reduceţi doza de Venclyxto cu cel puţin 75%
Inhibitor CYP3A moderat Reduceţi doza de Venclyxto cu cel puţin 50%
a Evitaţi utilizarea concomitentă a Venclyxto cu inhibitori moderaţi CYP3A la iniţiere şi pe durata perioadei de
titrare a dozei. Consideraţi tratamente alternative sau reduceţi doza de Venclyxto aşa cum este descris în acest
tabel.

Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la
venetoclax şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a tratamentului şi în perioada de
ajustare a dozei, şi de apariţie a altor fenomene toxice.
Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3
zile după întreruperea utilizării inhibitorului.
Omiterea unei doze
- În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care
aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeaşi zi.
- În cazul în care pacientul a omis o doză şi au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă
şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare.
- Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă.
- Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.
V. CONTRAINDICAŢII
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare
- Sarcina
- Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul
perioadei de ajustare a dozei
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI
PERIODICITATE)
Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală:
• Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii asociindu-se cu riscul de SLT în faza iniţială de
ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni.
• Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă
de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei.
• Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori:
- încărcătura tumorală semnificativă [exemplu: orice ganglion cu diametrul > 5 cm sau număr absolut de
limfocite (NAL) > 25 x 109/l] creşte riscul apariţiei SLT în momentul iniţierii tratamentului cu venetoclax.
- funcţia renală diminuată (clearance al creatininei [ClCr] < 80 ml/min contribuie la creşterea suplimentară a
riscului
• Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu
venetoclax.
Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax:
- Evaluarea încărcăturii tumorale înaintea începerii tratamentului cu venetoclax, inclusiv radiologic (ex:
computer tomograf)
- Teste biochimice sanguine: potasiu, acid uric, fosfor, calciu, creatinina; corectarea valorilor anormale
biochimice preexistente.
Măsurile profilactice
- Hidratare. Pacienţii trebuie să consume 1,5 - 2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile înainte, în zilele iniţierii
tratamentului şi în zilele iniţierii tratamentului şi la fiecare creştere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide
intravenos în funcţie de starea clinică şi de riscul general de SLT sau în cazul pacienţilor care nu pot menţine o
hidratare corespunzătoare pe cale orală
- Medicamente care scad acidul uric. La pacienţii cu concentraţii crescute ale acidului uric sau la cei care au
risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea
tratamentului cu venetoclax şi pot fi continuate în perioada de ajustare a dozei.
- Analize de laborator.
 a. Înainte de administrarea dozei:
• efectuarea testelor biochimice sanguine tuturor pacienţilor înainte de administrarea dozei iniţiale, în vederea
evaluării funcţiei renale şi a corectării valorilor anormale preexistente.
• testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creştere ulterioară a dozei pe durata perioadei
de ajustare a dozei.
b. După administrarea dozei:
• pentru pacienţii cu risc de apariţie a SLT, testele biochimice sanguine trebuie monitorizate la 6 până la 8
ore şi la 24 de ore după prima doză de venetoclax administrată.
• dezechilibrele electrolitice trebuie corectate imediat.
• nu se va administra următoarea doză de venetoclax decât după evaluarea testelor biochimice sanguine
efectuate la 24 de ore.
• acelaşi program de monitorizare se va efectua la iniţierea dozei de 50 mg şi după aceea la pacienţii care
continuă să fie cu risc la creşterea ulterioară a dozei.
- Spitalizare. În funcţie de evaluarea medicului, unii pacienţi, mai ales cei cu risc crescut de apariţie a SLT,
pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de venetoclax pentru a se asigura profilaxie şi
monitorizare mai susţinute pe durata primelor 24 de ore. În urma reevaluării riscului trebuie să se ia în
considerare spitalizarea şi în cazul următoarelor creşteri ale dozei.
Neutropenie şi infecţii
- Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului.
- Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă
- Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecţie. Infecţiile suspectate trebuie să
primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene şi întreruperea sau reducerea dozei, după caz
VII. GRUPE SPECIALE DE PACIENŢI
• Insuficienţa renală
- Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CICr > 30 ml/min
şi < 90 ml/min).
- La pacienţii cu insuficienţă renală (CICr < 80 ml/min) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense
în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de
ajustare a dozei.
- Nu a fost stabilită siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/minut) sau la
pacienţii dializaţi, iar doza recomandată pentru aceşti pacienţi nu a fost stabilită. Venetoclax poate fi
administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă numai dacă beneficiul depăşeşte riscul şi aceşti pacienţi
trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT.
• Insuficienţa hepatică.
- Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în
perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei.
- Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puţin 50% în timpul
tratamentului; aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
• Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea venetoclax la copii cu vârsta mai mică de 18 ani.
VIII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
• Sindrom de liză tumorală
• Neutropenie şi infecţii
• Imunizare
- Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul şi după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt
refăcute celulele B.
• Inductori ai CYP3A
• Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei.
- Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu venetoclax şi timp de cel puţin 30 de
zile după oprirea tratamentului; de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode
contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea
tratamentului.
- În prezent nu se cunoaşte dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale şi de aceea
femeile care utilizează contracepţie hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră.
• Sarcina şi alăptarea
 - Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii
- Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
• Fertilitate
- Nu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilităţii la om. Înainte de începerea
tratamentului, la unii pacienţi de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea
spermei.
IX. INTERACŢIUNI
• Inhibitori ai CYP3A
- Este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu,
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) la iniţierea tratamentului şi în
timpul perioadei de ajustare a dozei din cauza riscului crescut de SLT
- La iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei, trebuie evitată utilizarea concomitentă a
venetoclax cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol,
verapamil). În aceste cazuri trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice. În cazul în care trebuie să se
utilizeze un inhibitor moderat al CYP3A, doza de iniţiere a venetoclax şi dozele din perioada de ajustare a dozei
trebuie să fie reduse cu cel puţin 50%
- În cazul pacienţilor care au încheiat perioada de ajustare a dozei şi primesc o doză zilnică stabilă de
venetoclax, aceasta trebuie să fie redusă cu 50% atunci când se utilizează concomitent inhibitori moderaţi ai
CYP3A şi cu 75% atunci când se utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A. Doza de venetoclax
utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea
utilizării inhibitorului
- Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea (carambola) în
timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A.
• Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex. rifampicină) şi ai BCRP
la iniţierea şi în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
• Inductori ai CYP3A
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu,
carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz,
etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducţie
a CYP3A mai mică. Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax,
deoarece pot determina reducerea eficacităţii
• Azitromicină
- În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se
administrează concomitent cu venetoclax
• Medicamente care scad aciditatea gastrică
- Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai
receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii venetoclax
• Chelatori ai acizilor biliari
- Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest
lucru poate reduce absorbţia venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor
biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari
pentru a reduce riscul unei interacţiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puţin 4 - 6 ore
după chelator.
• Warfarină
- se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la pacienţii care
utilizează warfarină
• Substraturi ale gp-P, BCRP şi OATP1B1
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de
exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al
gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauţie. Pentru un substrat al gp-P sau
BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran
exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru
a minimiza o potenţială interacţiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu
venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicităţii legate de statine.
 X. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL
(International Workshops on CLL)
XI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
- progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient
- scăderea dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni după două întreruperi
succesive ale dozei de venetoclax în cazul apariţiei oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel
hematologic, neutropeniei de grad 3 sau 4 însoţită de infecţie sau febră, sau a toxicităţii hematologice de grad 4,
cu excepţia limfopeniei
- sarcină
XII. PRESCRIPTORI:
- Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).
- Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL

1. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere
sau recăderi ulterioare.
II. CRITERII DE INCLUDERE:
• Pacienţii copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu
leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau
recăderi ulterioare;

Notă. La pacienţii cu vârsta sub 3 ani includerea în tratament se va realiza numai după o atentă analiză
beneficiu-risc

III. CONTRAINDICAŢII:
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie.
IV. TRATAMENT
• Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
• Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea
neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi
cu tisagenlecleucel;
• Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă pentru
fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament
trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;
• Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
• De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3 - 4 săptămâni.
• Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.
• Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului/aparţinătorilor acestuia.
Doze
Doze la pacienţii copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi tineri, cu LAL cu celulă de tip B
- Pentru pacienţii cu o greutate corporală de 50 kg şi sub: 0,2 până la 5,0 x 106 celule T CAR viabile/kg
corp;
- Pentru pacienţii cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 108 celule T CAR viabile (fără a
fi în funcţie de greutatea corporală).
Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie)
Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu
tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite
nu este ≤1000 celule/μl.
Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de
limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de
limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi
perfuzare şi dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din
nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
LAL cu celulă de tip B
Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este:
- Fludarabină (30 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 4 zile) şi ciclofosfamidă (500 mg/m2 intravenos, zilnic,
timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea
ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă,
administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:
- Citarabină (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile) şi etoposid (150 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3
zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină).
Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1
săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
Tratament premergător
Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se
administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1
cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi
decât în caz de urgenţă cu potenţial letal.
Monitorizare după perfuzare
- Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi
simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie
avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor
semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice;
- După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului
- Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de
tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează
tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a
evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană.
Pregătirea pentru administrarea perfuziei
Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde
informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a
perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata
de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura
ambientală (20 °C - 25 °C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul
maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
Administrare
Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru
administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin
curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea
tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de
administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de
tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă
intravenos ca metodă alternativă de administrare.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII:
• Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie
păstrate pentru o perioadă de 30 ani.
• Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos:
- Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială)
determinate de chimioterapii anterioare;
 - Infecţie activă necontrolată;
- Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
- Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie.
• Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată
rezolvarea completă a oricăror infecţii existente.
• În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu
spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
• Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule.
• La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completă (CR) sau, remisie
completă cu hemogramă incompletă (CRi)
- Remisia completă (CR) este definită ca < 5% blaşti în măduva osoasă, fără dovezi de boala extramedulară
şi recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic (trombocite > 100000/μl şi număr
absolut de neutrofile > 1000/μl) fără transfuzie sanguină
- Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definită ca < 5% blaşti în măduva
osoasă, fără dovezi de boală extramedulară şi fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele
periferic, cu sau fără transfuzie sanguină (trombocite < 100 000/μl şi număr absolut de neutrofile < 1000/μl)
• Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor după administrarea tisagenlecleucel (prin examenul
sângelui periferic şi al măduvei osoase, examen SNC, examen fizic şi al lichidului cefalorahidian) se va efectua
lunar în primele 6 luni după administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani şi apoi la fiecare 6
luni timp de până la 5 ani
• Sindromul de eliberare de citokine
- Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de
citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză,
erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie,
insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale
aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale
bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute
de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi
limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.
- Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată
sau accelerată după chimioterapia de limfodepleţie, infecţie activă şi debut prematur al febrei sau sindromului
de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.
- În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile
(debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de
eliberare de citokine a fost de 8 zile.
Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine
- Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi
conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.
- Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de
sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la
îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament
trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.
- În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi.
- Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se
recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).

Severitatea sindromului de eliberare de citokine Tratament

Sindrom prodromal:
Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie
Sindromul de eliberare de citokine care necesită
intervenţie uşoară - unul sau mai
multe dintre următoarele simptome:
• Febră mare
• Hipoxie
Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de
infecţie; se administrează antibiotice conform
recomandărilor locale dacă pacientul este
neutropenic; se asigură susţinere simptomatică.
Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos
şi/sau vasopresoare în doză mică, după cum este
necesar.
• Hipotensiune arterială uşoară
Sindromului de eliberare de citokine care necesită
intervenţie moderată până la agresivă - unul sau mai
multe dintre următoarele simptome:
- Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării
intravenoase de fluide şi susţinere vasopresoare
- Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate
pulmonare, creşterea necesarului de oxigen, inclusiv
oxigen în flux crescut şi/sau necesitatea ventilaţiei
mecanice
- Deteriorare rapidă a stării clinice
• Se administrează vasopresoare în doză mare sau
multiple, oxigen, ventilaţie mecanică şi/sau alte măsuri
de susţinere, după cum este necesar.
• Se administrează tocilizumab.
- Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg
intravenos în decurs de 1 oră
- Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg
intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)
Se repetă administrarea tocilizumab după cum este
necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există
nicio ameliorare clinică.
Dacă nu există nicio reacţie de răspuns la a doua doză
de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de
tocilizumab sau se implementează măsuri alternative
pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.
Se limitează la un total maxim de 4 doze de
tocilizumab.
• Dacă nu are loc o îmbunătăţire clinică în 12 - 18 ore
de la prima doză de tocilizumab sau situaţia se
agravează în orice moment, se administrează
metilprednisolon 2 mg/kg ca doză iniţială, apoi 2
mg/kg pe zi până când vasopresoarele şi oxigenul în
doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce
treptat.

• Reacţii adverse de natură neurologică

- Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau
delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice,
pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele
locale.
- Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea
perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor
neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu
celulă B.
• Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de
limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se
recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule
macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3
săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
• Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica
apariţia neoplaziilor secundare.
• Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu
niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie
împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în
conformitate cu recomandările standard.
• Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute
ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu
tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie
monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard.
• Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau
cardiacă necesită atenţie specială.
• Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un
transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD.
Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
 • Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de
recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc
la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei
fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului.
• Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19- negativă după
tratament anterior anti-CD19.
• Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru
a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina
rezultate fals pozitive.
• Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie
în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
• Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează
măsuri contraceptive.
VI. PRESCRIPTORI:
Tratamentului se prescrie şi se administrează de către medicii din specialităţile hematologie şi
oncohematologie pediatrică din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obţinerea
avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătăţii. Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi
aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 şi se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS.

2. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)
II. CRITERII DE INCLUDERE:
• Pacienţii adulţi cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau
mai multe linii de terapie sistemică.
III. CONTRAINDICAŢII:
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie.
IV. TRATAMENT
• Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
• Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea
neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi
cu tisagenlecleucel;
• Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă per
fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament
trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;
• Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
• De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3 - 4 săptămâni.
• Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.
• Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului.
Doze
Doze la pacienţii adulţi cu DLBCL
- 0,6 până la 6 x 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală).
Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie)
Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu
tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite
nu este ≤1000 celule/μl.
Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de
limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de
limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi
perfuzare şi dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din
nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
DLBCL
Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este:
- Fludarabină (25 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile) şi ciclofosfamidă (250 mg/m2 intravenos, zilnic,
timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
 În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea
ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă,
administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:
- Bendamustină (90 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile).
Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1
săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
Tratament premergător
Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se
administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1
cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi
decât în caz de urgenţă cu potenţial letal.
Monitorizare după perfuzare
- Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi
simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie
avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor
semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice.
- După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului
- Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de
tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează
tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a
evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană.
Pregătirea pentru administrarea perfuziei
Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde
informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a
perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata
de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura
ambientală (20 °C - 25 °C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul
maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
Administrare
Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru
administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin
curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea
tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de
administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de
tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă
intravenos ca metodă alternativă de administrare.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII:
• Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie
păstrate pentru o perioadă de 30 ani.
• Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos.
- Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială)
determinate de chimioterapii anterioare;
- Infecţie activă necontrolată;
- Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
- Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie.
• Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată
rezolvarea completă a oricăror infecţii existente.
• În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu
spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
 • Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule.
• La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns
parţial; pacienţii cu răspuns parţial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării
obţinerii răspunsului complet
• Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor după administrarea tisagenlecleucel (prin metode
imagistice, examen fizic, biopsie de măduvă osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28
apoi în lunile 3, 6, 9,12, 18 şi 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani
• Sindromul de eliberare de citokine
- Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de
citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză,
erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie,
insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale
aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale
bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute
de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi
limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.
- Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc
pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienţi adulţi cu DLBCL.
- În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile
(debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de
eliberare de citokine a fost de 8 zile.
Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine
- Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi
conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.
- Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de
sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la
îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament
trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.
- În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi.
- Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se
recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).

Severitatea sindromului de eliberare de citokine Tratament

Sindrom prodromal:
Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie
Sindromul de eliberare de citokine care necesită
intervenţie uşoară - unul sau mai multe dintre
următoarele simptome:
• Febră mare
• Hipoxie
• Hipotensiune arterială uşoară
Sindromului de eliberare de citokine care necesită
intervenţie moderată până la agresivă - unul sau mai
multe dintre următoarele simptome:
- Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării
intravenoase de fluide şi susţinere vasopresoare
- Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate
pulmonare, creşterea necesarului de oxigen, inclusiv
oxigen în flux crescut şi/sau necesitatea ventilaţiei
mecanice
- Deteriorare rapidă a stării clinice
Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de
infecţie; se administrează antibiotice conform
recomandărilor locale dacă pacientul este
neutropenic; se asigură susţinere simptomatică.
Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos
şi/sau vasopresoare în doză mică, după cum este
necesar.
• Se administrează vasopresoare în doză mare sau
multiple, oxigen, ventilaţie mecanică şi/sau alte măsuri
de susţinere, după cum este necesar.
• Se administrează tocilizumab.
- Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg
intravenos în decurs de 1 oră
- Pacient cu masă corporală ≥ 30 kg: 8 mg/kg
intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800
mg)
Se repetă administrarea tocilizumab după cum este
necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există
nicio ameliorare clinică.
 Dacă nu există nicio reacţie de răspuns la a doua doză
de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de
tocilizumab sau se implementează măsuri alternative
pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.
Se limitează la un total maxim de 4 doze de
tocilizumab.
• Dacă nu are loc o îmbunătăţire clinică în 12 - 18 ore
de la prima doză de tocilizumab sau situaţia se
agravează în orice moment, se administrează
metilprednisolon 2 mg/kg ca doză iniţială, apoi 2
mg/kg pe zi până când vasopresoarele şi oxigenul în
doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce
treptat.

• Reacţii adverse de natură neurologică

- Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau
delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice,
pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele
locale.
- Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea
perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor
neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL.
• Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de
limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se
recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule
macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3
săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
• Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica
apariţia neoplaziilor secundare.
• Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu
niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie
împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în
conformitate cu recomandările standard.
• Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute
ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu
tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie
monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard.
• Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau
cardiacă necesită atenţie specială.
• Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un
transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD.
Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
• Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de
recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc
la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei
fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului.
• Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după
tratament anterior anti-CD19.
• Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru
a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina
rezultate fals pozitive.
• Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie
în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
• Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează
măsuri contraceptive.
VI. PRESCRIPTORI:
 Tratamentul se prescrie şi se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele
calificate pentru administrare după obţinerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătăţii.
Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 şi se va
trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii.

Anexa 1

Denumirea Spital/Clinică Hematologie

..............................................................
CERERE DE EVALUARE A INDICAŢIEI DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCEL
Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii
(se va completa în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis
Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil şi unul care va fi trimis
medicului curant)

Nume: Prenume:
CNP: CI/Certificat de naştere:
Vârstă: Tel:
Adresă: E-mail:
Reprezentant legal/Persoană de contact (se va completa în cazul pacienţilor minori):
Nume: Prenume:
CNP: CI:
Adresă: Grad de rudenie:
Tel:
E-mail:

Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică): Greutate (kg)

Stadiu la diagnostic: Ex HP nr./data ECOG PS:
Stadiu actual:
Diagnostice secundare:
1
2
3
4
Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu TISAGENLECLEUCEL*)
1 ...............................................
2 ...............................................
3 ...............................................
*) Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând
ordinea preferinţelor pacientului.

A. ELEMENTE DE SUSŢINERE A DIAGNOSTICULUI

Data Diagnostic:
Diagnostic antecedent Dacă DA:
- Data ......................................
- Linii de tratament anterioare:
1. ...................... oprită în luna/anul ............. rezultat .............
2. ...................... oprită în luna/anul ............. rezultat .............
3. ...................... oprită în luna/anul ............. rezultat .............
de Limfom folicular
Da/NU
1. Examen HP de Limfom cu celula mare B - GCB/NonGCB
2. Examen hematologic/IF/citogenetic LAL B
- Data ......................................
- Linii de tratament anterioare:
1. ...................... oprită în luna/anul ............. rezultat .............
2. ...................... oprită în luna/anul ............. rezultat .............
3. ...................... oprită în luna/anul ............. rezultat .............
Data exactă a ultimului tratament:
Prindere SNC în antecedente: Da/NU:
Ultima puncţie lombară care documentează remisiunea ....................... (data)
Ultimul PET .................. (data). Boală activă: DA/NU
Ultima analiză a măduvei osoase: .................. (data). Boală activă: DA/NU
Numărul total de limfocite .................................nr. x 109/L

B. BILANŢUL ACTUAL
Situaţia bolii la momentul formulării cererii de TISAGENLECLEUCEL:
Funcţia cardiacă: EKG şi FEVS (ecocardiograma)
- FEV > 40%
- evaluare ecografica pentru pericardită
Funcţia hepatică:
- AST, ALT, LDH, bilirubină, γGT (AST/ALT < 5 x ULN; bilirubina < 2 mgl/dL; limită crescută acceptată
pentru Sindromul Gilbert)
Funcţia renală: uree, creatinină, acid uric
Clearence la creatinină > 30 mL/min
Hemoleucograma:
ANC > 1 x 109/L
Imagistica SNC (RMN cap):
IRM nu este solicitat excepţie făcând cei care au istoric de boală SNC sau cei care au simptome neurologice
prezente
Puncţie lombară:
Puncţia lombară nu este cerută excepţie făcând cei care au istoric de boală SNC sau cei care au simptome
neurologice prezente
Fertilitate:
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă un test de sarcină din ser sau urină negativ
Istoric de malignitate:
(Este obligatorie absenţa istoricului de malignitate altul decât carcinomul in situ: cervix, vezică, sân, cu
excepţia cazului în care este liber de boală şi în afara tratamentului de mai mult de 3 ani)
Istoric de boli autoimune:
(Nu este recomandată în boala autoimună activă având ca rezultat leziuni de organe sau care necesită
imunosupresie sau terapie sistemică în ultimii 2 ani)
Tratament sistemic imunosupresiv actual:
Existenţa sau suspiciunea unei infecţii fungice, bacteriene, virale sau alt tip:
Funcţia pulmonară (teste funcţionale ventilatorii - opţional):
Markeri infecţioşi: (cu 30 zile înainte de afereză)
Ac anti HIV 1 şi HIV 2 THPA
HIV p24 antigen Anti HTLV 1 şi 2
HIV 1/2 PCR CMV Anti IgG
Ag HBs CMV Anti IgM
Anti HBs EBV Anti IgG
Anti HBc EBV Anti IgM
HBV PCR Toxoplasma Anti IgG
Anti HCV Toxoplasm Anti IgM
HCV PCR Altele:
Evaluare psihiatrică:
Alte boli asociate:
Elemente de fundamentare a cererii de terapii cu TISAGENLECLEUCEL:
Alte observaţii (probleme sociale etc).

Ţinând cont de tipul de boală şi de evoluţia acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoştinţelor medicale
actuale, acest pacient are şanse mai mari de supravieţuire prin efectuarea unui tratament cu
TISAGENLECLEUCEL:

Data: Semnătura şi parafa medicului curant:

Unitatea medicală:

C. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII

Data primirii cererii:
Data analizării cererii:
Rezultatul Cererii (Indicaţie De Terapie Cu TISAGENLECLEUCEL): |¯| DA |¯| NU
Motivarea formulată de comisie:
Nivel de urgenţă: |¯| Ridicat |¯| Mediu
Centrul de Transplant desemnat: .................................................................................................
Centrul de transplant are obligaţia să confirme preluarea pacientului şi includerea în programul său de
transplant, în termen de 7 zile lucrătoare.
Alte observaţii ale comisiei:

Avizul Comisiei de Terapii Celulare:

|¯| DA |¯| NU
Data:

COMISIA DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII

Preşedinte: Nume: Semnătura şi parafa:
Prof. Dr. Alina Tanase
Membrii 2 Nume: Semnătura şi parafa:
Prof. Dr. Anca Colita
3 Nume: Semnătura şi parafa:
Conf. Dr. Smaranda Arghirescu
4 Nume: Semnătura şi parafa:
Conf. Dr. Andrei Colita
5 Nume: Semnătura şi parafa:
Conf. Dr. Horia Bumbea
6 Nume: Semnătura şi parafa:
Conf. Dr. Erzsebet Lazar
7 Nume: Semnătura şi parafa:
Dr. Angela Dascalescu
8 Nume: Semnătura şi parafa:
Dr. Ciprian Tomuleasa

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 193, cod (L020F): DCI BUPROPIONUM

I. Clasa de medicamente:
Antidepresive NDRI
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
- Principale
Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321) şi dependenţa de nicotină.
- p. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie)
 IV. Tratament:
Dozare:
Doza zilnică recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 450 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, risc suicidar, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni
medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare: 1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 194, cod (L025C): DCI CYPROTERONUM

I. Definiţia afecţiunii
- cancerul de prostată
II. Stadializarea afecţiunii
a. Cancer prostatic localizat
b. Cancer prostatic local avansat
c. Cancer prostatic metastazat
III. Criterii de includere
a. Cancer prostatic localizat
Terapia hormonală se recomandă acestor pacienţi dacă prezintă o recădere biochimică şi prezintă:
- simptomatologie de progresie locală a bolii
- metastaze confirmate
- timp de dublare a PSA < 3 luni
b. Cancer prostatic local avansat
Terapie antiandrogenică adjuvantă pentru minim 2 ani pacienţilor supuşi radioterapiei care au un scor
Gleason ≥ 8.
c. Cancer prostatic metastazat hormonodependent
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru
diminuarea creşterii iniţiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agonişti ai gonadotrofinei
(LH-RH) doza iniţială recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi, timp
de 5 - 7 zile, apoi 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 - 4 săptămâni în asociere
cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)
- teste pentru funcţiile hepatică şi adrenocorticală, precum şi determinarea numărului hematiilor din sânge.
- teste ale funcţiei hepatice înaintea începerii tratamentului şi atunci când apar simptome sau semne care
sugerează hepatotoxicitate.
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Contraindicaţii
Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de
prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli caşectizante (cu excepţia carcinomului de
prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet
sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii medicamentului.
- Non-responder
Cancer prostatic hormonorezistent
- Non-compliant
VII. Prescriptori
Medici specialişti oncologie medicală

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 195, cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUM
 A. Tratamentul cancerului mamar incipient şi avansat local
I. Indicaţii:
a) după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie (dacă este cazul);
b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice din România)
şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;
c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină;
d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala
avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm.
II. Criterii de includere:
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0-2;
c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2;
d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi şi tumoră mai mare sau egală cu 2 cm (pentru stadiu
neoadjuvant) sau mai mare sau egală cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice
dimensiune a tumorii şi grade de diferenţiere 2 - 3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-
adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fără semne de evoluţie de boală metastatică
e) FEVS > 50%.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a) FEVS < 50% şi scăderea cu 10 puncte faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesită
tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită
tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat
pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c) sarcină/alăptare;
d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi
IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se
recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.
V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP
VI. Monitorizare:
• Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte
ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
• La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea
ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o
scădere continuă a FEVS.
• Evaluare imagistică periodică.
VII. Întreruperea tratamentului
• Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt
temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a
continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea
definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv
depăşesc riscurile.
• în cazul recidivei bolii
• sarcină/alăptare;
• decizia medicului oncolog curant
• decesul pacientului
VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală.

B. Tratamentul cancerului gastric metastazat

I. Indicaţii:
Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil şi sare de platină este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat
(inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor
metastatică.
 Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienţii cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale
căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ şi confirmate
printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.
II. Criterii de includere:
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0-2;
c) test IHC 3+, sau test IHC 2+ şi test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2
d) boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă;
e) FEVS ≥ 50%.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială şi fără a se normaliza în 4 săptămâni;
b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a
necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II - IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie
cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială
slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi
d) sarcină/alăptare;
e) hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul
terapeutic.
V. Schema terapeutică:
Schema terapeutică la trei săptămâni
Doză iniţială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreţinere recomandată,
la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doză de întreţinere se administrează la
trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare).
VI. Întreruperea tratamentului
Criterii pentru întreruperea tratamentului:
a) dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt
temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a
continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea
definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv
depăşesc riscurile. Decizia va aparţine medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate
continuării tratamentului.
b) în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
c) sarcină/alăptare;
d) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a
comorbidităţilor
e) decizia medicului oncolog curant
f) decesul pacientului
VII. Monitorizare:
Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte
ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau
RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepţii, justificate, de la această regulă.
VIII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM

I. Indicaţii
1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu
simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu
este încă indicată din punct de vedere clinic.
2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror
boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
II. Criterii de includere în tratament
- adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
 - boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicaţia
1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel:
a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau
b. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA
(criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors -
RECIST);
- deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru);
- funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate
- după chimioterapie (indicaţia nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât şi boala metastatică viscerală
- pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel puţin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:
a. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie
egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr. 1 a enzalutamidei).
b. pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care
corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimţită în
ultimele 24 de ore).
III. Criterii de excludere
- afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau
angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart
Association") cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%,
bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără
pacemaker permanent).
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la fructoză
- valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care
prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);
- pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere
ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de enzalutamidă înaintea chimioterapiei
- metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă;
- tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie
timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă.
IV. Posologie
• Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală.
• Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.
• Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă
• Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghiţite întregi
cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente.
• Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât
se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu
doza zilnică obişnuită.
Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT
Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea
intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi
intervalul QT necesită atenţie şi monitorizare cardiologică.
Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină,
disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8
Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie
administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată
pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie
cea utilizată înainte de iniţierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Clasa A, B
sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală
 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă
prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.
Convulsii
Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care puteau predispune la convulsii necesită atenţie şi
monitorizare neurologică.
Modificare doză datorită efectelor secundare
Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie
întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluaţi
tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.
V. Monitorizarea tratamentului:
Înainte de iniţierea tratamentului:
- hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;
- transaminaze serice (GOT, GPT);
- alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
- PSA;
- examen sumar de urină;
- evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);
- evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost
efectuate în ultimele 3 luni).
Periodic:
- hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;
- testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi
chirurgical);
- PSA;
- evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru
depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);
- evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA;
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă
a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie:
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
• apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;
• progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile
RECIST;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea
intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.),
compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze
osoase, etc.
Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în
cursul tratamentului actual (faţă de nadir)
b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate,
cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul picioarelor neliniştite, hipertensiune
arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;
c) decizia medicului;
d) decizia pacientului;
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM

I. Indicaţia terapeutică
1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat,
sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut,
diagnosticat recent la bărbaţii adulţi, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT)
2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, labărbaţi adulţi cu
simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică
completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere
clinic.
3. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, labărbaţi adulţi a căror
boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
II. Criterii de includere în tratament
- adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;
- boala în stadiu metastatic - confirmat imagistic
- Pentru indicaţia nr. 1 de mai sus - pacienţi recent diagnosticaţi, cu risc ridicat, definit ca prezenţa a cel puţin
2 dintre următorii 3 factori de risc:
• scor Gleason ≥ 8
• prezenţa a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă
• prezenţa unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici
- boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicaţia prechimioterapie, nr 2 de
mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicaţia postchimioterapie),
definită astfel:
a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive alevalorii PSA şi/sau
b. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cusau fără creştere a
PSA;
- deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru);
- funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate
a. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie
egal cu 0 sau 1
b. pacienţi asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde
unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de
ore).
III. Criterii de excludere
- afecţiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în
ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New
York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ.
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care
prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);
- pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere
ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de abirateron înaintea chimioterapiei
- metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă
- tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie
timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă
- insuficienţă hepatică severă;
- hepatită virală activă sau simptomatică;
- hipertensiune arterială necontrolabilă;
- istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară
- administrare concomitentă a Ra-223
IV. Posologie - forma farmaceutică - comprimate de 250 mg (se utilizează pentru indicaţiile 2 şi 3) sau
comprimate filmate de 500 mg (se utilizează pentru indicaţia 1 şi 2)
Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate filmate de 500 mg pentru
indicaţia 1; 4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicaţia 2, respectiv 4
comprimate de 250 mg pentru indicaţia 3). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe
zi.
- Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cuabirateronum.
- NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică laabirateron).
- Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente celpuţin o oră după
administrarea tratamentului.
- Comprimatele se înghit întregi, cu apă.
- doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
 - Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu
abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi
- În cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în
timpul şi după situaţia stresantă.
V. Monitorizarea tratamentului:
Înainte de iniţierea tratamentului:
- hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
- analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu,sodiu, clor,
calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
- PSA
- examen sumar de urină;
- evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);
- evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost
efectuate în ultimele 3 luni)
Periodic:
- transaminazele serice, ionograma serică, glicemie
- tensiunea arterială,
- evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)
- testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nuau fost castraţi
chirurgical);
- PSA;
- evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN)
- scintigrafie osoasă
- evaluare clinică a funcţiei cardiace.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum
a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie:
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
• apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;
• progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST
modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată
leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în
primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea
intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.),
compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze
osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.
Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului
b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):
- reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic
- creşterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului
- dezvoltarea toxicităţii de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie,edeme şi alte
toxicităţi de tip non-mineralocorticoid
c) decizia medicului;
d) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul.
VII. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 198, cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM

A. Cancerul pulmonar non-microcelular

I. Indicaţii:
a) tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat
sau metastazat, cu mutaţii activatoare EGFR.
 b) tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale
EGFR şi cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie.
c) tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eşecul terapeutic al cel puţin unui
regim de chimioterapie anterior (pentru aceşti pacienţi nu este necesar să fie determinat statusul mutaţional
EGFR).
II. Criterii de includere:
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0 - 3;
c) NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat;
d) prezenţa mutaţiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicaţiile de linia 1 şi de menţinere)
III. Criterii de excludere/întrerupere:
a) insuficienţă hepatică sau renală severă;
b) comorbidităţi importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului;
c) sarcină/alăptarea;
d) hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi;
e) pacienţi care prezintă mutaţie punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresia
bolii;
f) apariţia bolii pulmonare interstiţiale acute.
IV. Durata tratamentului:
- până la progresia bolii (cu excepţia pacienţilor care încă prezintă beneficiu clinic)
- până la apariţia unor toxicităţi inacceptabile (în opinia medicului curant);
- tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianţei pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia
de a mai continua acest tratament.
V. Mod de administrare: 150 mg/zi p.o.
- la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg
- se administrează cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore de la ingestia alimentelor
VI. Monitorizare:
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VII. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe
baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi

B. Cancerul de pancreas

I. Indicaţii
- cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologic
II. Criterii de includere
- pacienţi netrataţi anterior pentru stadiul metastatic, boala local avansată sau boală recidivată;
- examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic
- ECOG 0 - 2;
- vârsta > 18 ani
- funcţii hepatică şi hematologică adecvate, care să permită administrarea tratamentului specific.
III. Posologie
- 100 mg/zi (o tabletă), în combinaţie cu gemcitabina;
- doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacţii adverse, la 50 mg/zi;
- tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariţia toxicităţii
inacceptabile (în opinia medicului curant)
IV. Monitorizarea tratamentului
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
V. Criterii de întrerupere:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
- Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului.
- Apariţia unor toxicităţi inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporară sau
definitivă a tratamentului specific;
VI. Prescriptori
 Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii
medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 199, cod (L032C): DCI PEGFILGRASTIMUM

I. Indicaţii:
- reducerea duratei neutropeniei şi incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulţi trataţi cu chimioterapie
citotoxică în boli maligne cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice.
II. Criterii de includere:
1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile:
- Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile > 20%: administrare
profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie
- În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenţa negativ evoluţia pacientului (OS; DFS)
- Regimuri de chimioterapie "dose-dense"(doze frecvente/intensificate): administrare profilactică începând cu
primul ciclu de chimioterapie
- Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile > 10% dar < 20%:
administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie dacă pacienţii prezintă alţi factori de risc
asociaţi (vezi tabelul nr. 1)
- În cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile < 10% profilaxia
primară nu este indicată; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare
2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile:
a. Episoade de neutropenie febrilă sau neutropenie grad 3 sau 4 apărute în cursul ciclului precedent de
chimioterapie
- Număr absolut de neutrofile < 0,5 X 109/l sau < 1,0 X 109/l care se estimează că va scădea sub 0,5 X 109/l în
interval de 48 ore, însoţit de febră sau semne clinice de sepsis
b. Infecţii cu risc letal, documentate, în cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie
şi/sau febră
c. Toleranţa dificilă la tratament adjuvant care compromite intenţia curativă, supravieţuirea şi supravieţuirea
fără boală (OS; DFS)
Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxică.

Tabel nr. 1
 III. Criterii de excludere de la tratament:
1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
2. copii
3. leucemie mieloidă cronică
4. leucemie mieloidă acută (LMA) secundară
5. sindroame mielodisplazice
IV. Tratament:
Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la
cel puţin 24 ore după terapia citostatică.
V. Monitorizarea tratamentului:
a. ex clinic:
- semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială
- apariţia edemelor
- dimensiunile splinei
b. hemoleucograma
c. probe hepatice şi renale
d. albumina serică
e. probe bacteriologice
f. ex sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută
g. radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigaţii imagistice specifice ori de câte ori este
considerat clinic necesar
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
- Sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariţia unor semne respiratorii (tuse, febră şi
dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii, împreună
cu un număr crescut de neutrofile
- Reacţii de hipersensibilitate
VII. Prescriptori:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz.
- continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 200, cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUM
 Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic

I. Indicaţii:
Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2
pozitiv:
a) în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapic
pentru boala lor metastatică.
b) ca monoterapie în cazul pacienţilor trataţi anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice pentru boala
lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină şi un taxan, cu excepţia
cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienţii cu receptori hormonali prezenţi trebuie de
asemenea să fi prezentat un eşec la tratamentul hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu
a fost indicat.
c) în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu
receptori hormonali prezenţi.
II. Criterii de includere:
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0 - 2;
c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2;
d) stadiu metastatic;
e) FEVS > 50%.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a) FEVS < 50% şi scăderea cu 10 puncte faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a
necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă
necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune
arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c) sarcină/alăptare;
d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul
terapeutic.
V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP
VI. Întreruperea tratamentului
• dacă procentul FEVS scade cu > 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt
temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a
continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea
definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv
depăşesc riscurile.
• în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
• sarcină/alăptare;
• decizia medicului oncolog curant
• decesul pacientului
VII. Monitorizare:
• Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte
ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
• La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea
ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o
scădere continuă a FEVS.
• Evaluare imagistică periodică
VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 201, cod (L037C): DCI CETUXIMABUM

1. CANCER COLORECTAL

I. Indicaţii
 • cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS
non-mutantă (wild-type),
- în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament
- în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament
- ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat
NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a
eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan
II. Criterii de includere
• cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS
non-mutantă (wild-type)
- în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament
- în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament
- ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat
NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a
eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan
• vârsta > 18 ani
• funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de
EGFR
• ECOG PS 0 - 2
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
- radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de
radioterapie
- boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară
- sarcină/alăptare
- mutaţii RAS prezente
IV. Posologie
- doză de încărcare: 400 mg/m2, ulterior 250 mg/m2 săptămânal
- Alternativ: 500 mg/m2 la 2 săptămâni, fără doză de încărcare
- Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu
regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină.
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- sarcina/alăptarea
- reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific
- decesul pacientului
b) temporară
- în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un
grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală

2. CANCER CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ŞI GÂTULUI

I. Indicaţii
• Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia
• Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de
derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie)
II. Criterii de includere
• Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia
• Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de
derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie)
• Vârstă > 18 ani
 • Funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului
de EGFR
• ECOG PS 0 - 2
III. Criterii de excludere:
1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară
3. Sarcină/alăptare
4. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de cetuximab
5. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.
IV. Posologie
Doza de încărcare: 400 mg/m2, ulterior 250 mg/m2 săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500 mg/m2 la 2
săptămâni în mentenanţă.
Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit
anterior chimioterapie pentru aceasta afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5
Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin şi
Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mentenanţă la 2 săptămâni
Nota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi
continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie.
Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un
corticosteroid cu cel puţin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicaţie este recomandată
înaintea tuturor perfuziilor ulterioare.
Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie
întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate).
Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit
anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5
Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii.
V. Monitorizare
- Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii la 3 - 6 luni
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- progresia bolii
- sarcina/alăptarea
- reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific
- decesul pacientului
- terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia)
b) temporară
- în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un
grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
VII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 202, cod (L038C): DCI SORAFENIBUM

A. Carcinomul hepatocelular

I. Indicaţii
a) carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat prin:
- două investigaţii imagistice (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast
dinamic) pentru tumori < 1 cm sau
- o investigaţie imagistică (CT multi-detector sau RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast
dinamic) pentru tumori > 1 cm sau
- examen histopatologic (HP)
b) carcinom hepatocelular în absenţa hepatitei cronice/cirozei hepatice diagnosticat prin
- examen histopatologic (HP)
II. Criterii de includere
- CHC
 - nerezecabil, local avansat/metastatic sau
- cu contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a co-morbidităţilor asociate sau
- pacient cu CHC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală sau,
- CHC care a progresat după intervenţii ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale
- vârsta > 18 ani
- indice de performanţă ECOG 0 - 2
- probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă:
a) neutrofile > 1.000/mm3, trombocite > 50.000/mm3
b) bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi
fosfataza alcalină < 5 ori LSN
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C)
- boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)
- hipertensiune arterială necontrolată
- sarcină/alăptare
IV. Posologie
- 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu clinic
- reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după terapia
simptomatică specifică
- perforaţie gastro-intestinală
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- decizia pacientului
- decizia medicului prescriptor
b) temporară
- reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a
se vedea şi RCP):
• toxicitatea cutanată grad 3 - 4
• hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
• evenimentele hemoragice severe
• ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic
• intervenţii chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe
baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi

B. Carcinomul renal

I. Indicaţii
- carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil
II. Criterii de includere
- carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil, pentru următoarele
categorii de pacienţi:
• fără tratament sistemic anterior sau
• trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF şi care au progresat
sub aceste terapii sau
• trataţi anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii
- vârsta > 18 ani
- ECOG PS 0 - 2
- probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă
 III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)
- hipertensiune arterială necontrolată
- sarcină/alăptare
IV. Posologie
- 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu clinic
- reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după terapia
simptomatică specifică
- perforaţie gastro-intestinală
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- decizia pacientului
- decizia medicului prescriptor
b) temporară
- reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a
se vedea şi RCP):
• toxicitatea cutanată grad 3 - 4
• hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
• evenimentele hemoragice severe
• ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic
• intervenţii chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe
baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

C. Carcinom tiroidian

I. Indicaţii:
- carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic,
refractar la tratamentul cu iod radioactiv (131I)
II. Criterii de includere:
- diagnostic de carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) confirmat histopatologic,
progresiv, local avansat sau metastatic
- carcinom tiroidian diferenţiat refractar la iod radioactiv (IRA) definit ca:
• prezenţa unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau
• administrarea cumulată de IRA > 22,3 GBq sau
• apariţia progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni sau
• după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul faţă de celălalt
- vârstă > 18 ani
- ECOG PS 0 - 2
- TSH < 0,5 mU/L
- probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă
III. Criterii de excludere:
- alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom)
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)
- hipertensiune arterială necontrolată terapeutic
- sarcină/alăptare
IV. Posologie
- 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
 V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu clinic
- reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după terapia
simptomatică specifică
- perforaţie gastro-intestinală
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- decizia pacientului
- decizia medicului prescriptor
b) temporară
- reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a
se vedea şi RCP):
• toxicitatea cutanată grad 3 - 4
• hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
• evenimentele hemoragice severe
• ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic
• intervenţii chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe
baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 203 cod (L039C): DCI LEUPRORELINUM

A. CANCER DE PROSTATĂ
Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce priveşte
incidenţa, aceasta este în continuă creştere din cauza tendinţei marcate de îmbătrânire a populaţiei. La nivel
mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o
creştere medie estimată a incidenţei de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este
responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecţiuni neoplazice.
Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în
stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienţii pot beneficia de terapii cu intenţie curativă precum
prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecinţele acestor abordări diagnostice şi terapeutice sunt:
- scăderea vârstei medii a pacienţilor în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani
în 2004.
- reducerea incidenţei metastazelor în momentul diagnosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004.
- reducerea ratei mortalităţii specifice.
Tabloul clinic al pacienţilor cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA
crescut, nodul(i) prostatici duri la tuşeul rectal, simptome sugestive pentru infecţie de tract urinar, obstrucţie
vezicală, disfuncţie erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri
lombare joase, edeme gambiere).
Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune:
- tuşeu rectal
- dozarea nivelului seric al PSA
- ultrasonografie transrectală
- biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine şi a scorului Gleason (cu excepţia
pacienţilor vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic)
Stadializarea şi evaluarea gradului de risc al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer de prostată sunt obligatorii
anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. şi I.3.A.).
În mod tradiţional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizaţi în terapia cancerului
de prostată metastatic (N+ sau/şi M+) precum şi în stadiile avansate local (T3 şi T4). Recomandările terapeutice
actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D’Amico de recidivă (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau
PSA seric > 20 ng/ml), precum şi la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezenţa a cel puţin 2 factori de risc
dintre: PSA între 10 şi 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumoră palpabilă în ambii lobi
prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic în cazurile pN+.
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea
iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de
fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi
inhibiţie testiculară.
În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii
tradiţionale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condiţiile unui profil de siguranţă şi tolerabilitate net
superioare acestora, prin evitarea impactului psihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare
cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.
Iniţierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată avansat
ameliorează semnificativ şi durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii şi conferă un avantaj
statistic semnificativ de supravieţuire (specifică şi globală).
Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale
determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienţi şi poate contribui la scăderea valorilor
serice ale PSA.
Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienţii cu
cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurenţă
locoregională şi biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum şi reducerea mortalităţii
specifice.
Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială.
Administrarea trimestrială sau semestrială creşte complianţa la terapie a pacienţilor prin reducerea numărului de
injecţii precum şi a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al
controalelor medicale periodice.
Studii clinice randomizate comparative şi meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are
eficacitate şi profil de siguranţă echivalente cu alţi analogi LHRH.
B. CANCER MAMAR
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea
iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene
de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană.
În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- şi perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină este
(alături de tamoxifen) opţiunea terapeutică standard. Date recente evidenţiază o prelungire a duratei
recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă
eficace, ce poate oferi un avantaj de supravieţuire şi are un profil de siguranţă şi tolerabilitate superioare
polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieţii raportată la beneficiile terapeutice sunt
deosebit de importante în alegerea dintre ablaţia ovariană cu analogi LHRH şi polichimioterapie.
I. Criterii de includere în protocolul de tratament cu acetat de leuprorelină
I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată
1. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicaţie de terapie de privare androgenică primară (vezi
mai jos) şi care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată
2. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea
simptomatologiei (terapie paleativă)
3. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă/adjuvantă
radioterapiei convenţionale
4. pacienţi cu cancer de prostată localizat şi volum prostatic > 50 cm3, ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei
(sau altei forme de terapie minim invazivă)
5. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- şi/sau adjuvantă
radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei.
6. ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc
crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+).
7. recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostatectomie
I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de
leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată
- anamneză completă
- examen fizic complet
 - teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică,
glicemie, ALAT/ASAT.
- explorări radiologice: Rezonanţă magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală (pentru
stadializare); Radiografie toracică
I.3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu
cancer de prostată
- RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv
tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)
- suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie
(laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece niciun test radiologic neinvaziv nu este fiabil → stadializare pN+
- scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenţei unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă
tumora este T3-4 sau slab diferenţiată (scor Gleason > 7) sau PSA > 20 ng/l
II. Schema terapeutică a pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la
punctul I.1.
Scheme terapeutice recomandate pentru pacienţii cu cancer de prostată în tratament cu acetat de
leuprorelină
Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau
semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcţie de produsul medicamentos)
1. Terapie de privare androgenică primară la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii
avansate:
- acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18 - 36 luni.
2. Terapie paleativă la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic:
- acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită
de medicul specialist oncolog în funcţie de evoluţia simptomatologiei şi nivelul calităţii vieţii, care trebuie
să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obţinerea unui nivel seric de castrare
(testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de întrerupere a terapiei cu acetat de leuprolină (sau
alţi analogi de LHRH)
3. Terapie neoadjuvantă 2 - 4 luni/concomitentă (+2 luni) iradierii pentru:
3.a. pacienţi cu risc D’Amico intermediar (PSA între 10 - 20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc
estimat de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formaţiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive):
- acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior
radioterapiei/brahiterapiei şi continuat timp de 4 luni după iniţierea acesteia
3.b. pacienţi cu risc crescut (scor Gleason 8 - 10/stadiu T3 cu scor Gleason 7):
- acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei +/-
brahiterapiei şi continuat timp de 18 - 36 luni după iniţierea acesteia
3.c. pacienţi cu cancer de prostată cu risc D’Amico scăzut (T1-2a-b şi PSA < 10 ng/ml şi scor Gleason < 7) şi
volum prostatic > 50 cm3, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE):
- acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial iniţiat cu circa 4 luni (2 - 6 luni) anterior BT
sau RTE.
4. Pacienţi cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8 - 10 sau T3-, ca terapie adjuvantă
radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei:
- acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 - 3 luni anterior radioterapiei şi
continuat timp de minim 6 luni după iniţierea acesteia (maxim 3 ani).
5. Pacienţi pN+ sau cu risc mare de recurenţă biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8
- 10 sau timp de dublare a PSA < 12 luni):
- acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani
6. Recidivă biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de
hormonoterapie de 6 - 12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcţie de simptomatologia, calitatea vieţii
pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA > 0.5 ng/ml post
PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE.
Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de
eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor
medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
 Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea
acesteia dacă nu este utilizată imediat.
Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2 - 4 săptămâni de
antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă).
Scheme recomandate de terapie combinată:
A. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de 2 - 4 săptămâni -
pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronic
B. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de minimum 6 luni -
recomandat pentru pacienţii cu boală metastatică.
III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de
leuprorelină
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval
de 3 - 6 luni de către medicul specialist oncolog.
Acestea includ:
- examen fizic complet;
- teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/-
testosteron seric
IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacienţilor cu cancer de
prostată
A. Pacienţi care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută la
acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi
B. Pacienţi cu cancer de prostată metastatic şi risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic
(tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4 - 10% din totalul cazurilor în stadiu M1.
V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi
C. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ
Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific şi alegerea schemei terapeutice pentru
pacientele cu endometrioză/leiomiomatoză uterină
Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru
aproximativ 15 - 25% dintre cazurile de durere pelviană şi corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu
simptomele de dismenoree.
Prevalenţa exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de
diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie şi
confirmarea prin examen histopatologic.
Terapia endometriozei este iniţiată frecvent pe criterii clinice şi/sau teste non-invazive (examen clinic,
ultrasonografie) şi este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual
diagnostic laparoscopic.
Metodele terapeutice adresate endometriozei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată
de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) şi/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive
orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agonişti
ai GnRH (LHRH), danazol.
Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a
nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de
"downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. De asemenea, există
dovezi privitoare la mecanisme de acţiune complementare precum stimularea apoptozei şi reducerea proliferării
celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B şi VEGF).
Acetatul de leuprorelină este o medicaţie eficientă şi bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile
constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum şi în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata
recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.
Există experienţă clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în
asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) pentru tratamentul durerii
pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei "add-back" constă
în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum şi în prevenirea demineralizărilor osoase
secundare terapiei de lungă durată cu agonişti GnRH.
 De asemenea, dovezi clinice recente susţin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilităţii
asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3 - 6 luni
anterior fertilizării in vitro creşte de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.
Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20 - 50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai
frecvent tip de afecţiune tumorală benignă.
Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzaţie de
presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncţia organelor reproducătoare precum şi a celor
adiacente.
Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii
(de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA).
Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de
leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.
Mecanismul de acţiune sugerat constă în inhibiţia de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare
mediate de estradiol şi progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.
Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3 - 4 luni preoperator determină, în afara
reducerii semnificative a volumului uterin şi lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei şi
hematocritului precum şi reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.
I. Criterii de includere a pacienţilor în protocolul pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau la
care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- şi/sau postoperatorie
C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitro
D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenţiei chirurgicale
(miomectomie/histerectomie)
E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină şi care nu acceptă intervenţia
chirurgicală sau la care intervenţia chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de
leuprorelină
A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)
B. Examen fizic complet
C. Ultrasonografie pelviană
D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii)
E. Test de sarcină
F. Prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) şi/sau histopatologic
3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină
a. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 UI/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză
severă cu infertilitate secundară)
b. Alte investigaţii paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)
II. Schema terapeutică a pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină în tratament cu acetat de
leuprorelină
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la
punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.
Scheme terapeutice recomandate:
1. Endometrioză
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
2. Endometrioză severă, dificil controlată
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni + terapie "add-
back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii efectelor secundare (de ex.
bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).
3. Endometrioză cu infertilitate secundară
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3 - 6 luni anterior
fertilizării in vitro
4. Leiomiomatoză uterină
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
 Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de
eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor
medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea
acesteia dacă nu este utilizată imediat.
III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de
leuprorelină
Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de
către un medic specialist ginecolog.
Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilităţii pelviene, a dispareuniei severe precum şi
a induraţiei pelviene. Sensibilitatea şi induraţia pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru
evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu
şi Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill)
Pentru cazurile la care se se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de
leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densităţii minerale osoase lombare la un
interval de până la 12 luni de la iniţierea terapiei.
IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacientelor cu
endometrioză/leiomiomatoză uterină
A. Paciente care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:
1) hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre
excipienţi
2) femei gravide sau care intenţionează să rămână gravide în timpul acestui tratament
3) paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată
B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează.
V. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204, cod (L040C): DCI GOSERELINUM

1. ONCOLOGIE

I. Definiţia afecţiunii:
• Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)
• Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)
• Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg şi Goserelin implant 10,8 mg)
II. Stadializarea afecţiunii:
• Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III şi IV) (Goserelin implant, 3,6 mg)
• Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I şi II) (Goserelin, implant, 3,6 mg)
• Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg)
• Cancer de prostată (Goserelin implant 10,8 mg):
- Carcinom de prostată metastazat;
- Carcinom de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;
- Adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local
avansat;
- Adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie
sau local avansat;
- Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de
progresie a bolii.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
1. Cancerul de sân (Goserelin implant, 3,6 mg):
- Vârstă, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză;
- Parametrii clinico-paraclinici:
- cancer de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal.
- cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie
2. Cancerul de prostată:
○ Goserelin implant, 3,6 mg:
 • Vârstă, sex: bărbaţi
• Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal.
○ Goserelin implant, 10,8 mg:
• Vârstă, sex: bărbaţi
• Parametrii clinico-paraclinici:
- în tratamentul carcinomului de prostată metastazat;
- în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;
- ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de
progresie sau local avansat;
- ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de
progresie sau local avansat;
- ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc
crescut de progresie a bolii.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Doza:
• 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare
28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 12
săptămâni.
Perioada de tratament:
• Goserelin implant, 3,6 mg:
În cancerul de sân incipient: cel puţin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut şi/sau HER2 pozitiv
• Goserelin implant, 10,8 mg: În tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată
avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani.
Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că
tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de
supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8 mg)
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Parametrii clinico-paraclinici:
Cancerul de sân:
• examen fizic,
• examene de laborator ale sângelui,
• imagistică (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcţie de evoluţia bolii)
Cancerul de prostată:
• monitorizarea PSA;
• creatinina, hemoglobina şi monitorizarea funcţiei hepatice;
• scintigrafie osoasă, ultrasunete şi radiografie pulmonară.
Periodicitate:
În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este
necesar, în funcţie de evoluţia bolii.
În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3 - 6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6 - 12 luni pentru
următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală şi contralaterală la fiecare 1 - 2 ani.
În cancerul de prostată fără metastaze la distanţă (M0), urmărirea pacienţilor se face la fiecare 6 luni.
În cancerul de prostată cu metastaze la distanţă (M1) urmărirea pacienţilor se face la fiecare 3 - 6 luni.
VI. Criterii de excludere din tratament:
Reacţii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele:
Contraindicaţii pentru goserelin implant 3,6 mg:
Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi.
Sarcină
Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată
Goserelin nu este indicat la copii
Contraindicaţii pentru goserelin implant 10,8 mg:
Hipersensibilitate la goserelină, la alţi analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină,
buserelină) sau la oricare dintre excipienţi.
VII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi
 2. ENDOMETRIOZA

I. Definiţia afecţiunii:
• Endometrioză
II. Stadializarea afecţiunii:
• Endometrioză stadiile I, II, III şi IV
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
- vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză
- parametrii clinico-paraclinici: prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol
operator) şi/sau histopatologic
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
• doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile.
• perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
• parametrii clinico-paraclinici:
- clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea
- paraclinic: reduce dimensiunile şi numărul leziunilor endometriale.
• periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în
funcţie de evoluţia bolii.
Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de
complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei.
V. Criterii de excludere din tratament:
• Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi.
- Sarcină.
- Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată.
Co-morbidităţi: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei demineralizării osoase. S-a
dovedit că terapia de substituţie hormonală, adiţională (un preparat estrogenic şi un progestativ, zilnic), la
pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum şi
simptomatologia vasomotorie.
Goserelin trebuie folosit cu precauţie la femeile cu afecţiuni metabolice osoase
• Non-responder
• Non-compliant
VI. Reluare tratament (condiţii) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei
demineralizării osoase.
VII. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică-ginecologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 205, cod (L042C): DCI SUNITINIBUM

I. Indicaţii:
1. Carcinomul renal avansat şi/sau metastatic
2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eşecul terapiei cu
imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţei
3. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferenţiate, nerezecabile sau metastatice, la
adulţi care au prezentat progresia bolii
II. Criterii de includere pentru indicaţia - carcinom renal:
a. diagnostic histopatologic de carcinom renal
b. pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):
- care nu au primit tratament sistemic anterior
- după tratament anterior cu citokine (interferon şi/sau interleukina-2)
c. vârstă > 18 ani
d. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
Criterii de includere pentru indicaţia - GIST:
a. Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic
 b. Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
c. Pacienţi trataţi cu imatinib în prima linie şi care au progresat sau nu au tolerat acest tratament
d. vârstă > 18 ani
e. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
f. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
Criterii de includere pentru indicaţia - tumori neuroendocrine pancreatice:
a. diagnostic histopatologic de tumora neuroendocrină pancreatică
b. pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică), în evoluţie
c. vârstă > 18 ani
d. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
III. Tratament
Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament
a. pentru indicaţiile carcinoma renal şi GIST
- Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o
perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicităţi
accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta şi pentru administrarea zilnică timp de 2
săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1)
- Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de
CYP3A4)
- Doza minimă = 25 mg
- Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală
- Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4
(de ex. ketoconazol)
- Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4
(de ex. rifampicină)
- Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi
B)
- Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală
(uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă
b. Pentru indicaţia tumorile neuroendocrine pancreatice - doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg
administrate pe cale orală o data pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă.
Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea
consimţământului
IV. Criterii de excludere din tratament:
a. Co-morbidităţi:
• Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos
• Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum
- infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)
- bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice
- insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică
- accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor
- embolism pulmonar
• Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C
b. Metastaze cerebrale necontrolate
c. Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni
d. Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de
perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună
e. Diateze hemoragice, coagulopatii
f. Plăgi dehiscente
g. Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate
h. Tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
i. Sarcină/alăptare
j. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):
• Hipertensiune arterială severă
 Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată
prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii.
• Manifestări clinice de ICC
• Microangiopatie trombotică
• Pancreatita
• Insuficienţă hepatică
• Sindrom nefrotic
• Formarea unor fistule
• Intervenţii chirurgicale majore
Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi
unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie
chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie.
• Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum
hipertensiune, cefalee, scăderea atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire
corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de
decizia medicului curant
• Fasceită necrozantă
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
• La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale,
hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu
determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii
• Hemoleucograma, biochimia şi TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar
• Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu
factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru aceşti pacienţi se recomandă
evaluări periodice ale FEVs)
• Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic
• Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) se
efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ
• Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţiei
VII. Prescriptori
- medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii
medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 206, cod (L047C): DCI PEMETREXEDUM

A. MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN

I. Definiţia afecţiunii: Mezoteliom pleural malign

PEMETREXED în asociere cu săruri de platină (cisplatin/carboplatin) este indicat în tratamentul pacienţilor
cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat la care nu s-a administrat anterior
chimioterapie.
II. Stadializarea afecţiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat.
III. Criterii de includere:
- Mezoteliom pleural malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabil, metastatic sau recidivat,
- fără chimioterapie anterioară administrată pentru această indicaţie, cu excepţia pacienţilor pentru care
diagnosticul de certitudine a fost obţinut după iniţierea unui alt regim de chimioterapie
- vârsta > 18 ani
IV. Tratament şi mod de administrare
Schema terapeutică recomandată: pemetrexed (500 mg/mp, repetat la 21 de zile) asociat cu sare de platină
(cisplatin/carboplatin), tratament de primă linie, care se va continua până la progresia bolii/pierderea
beneficiului clinic, chiar şi numai cu un singur medicament (pemetrexed), dacă se va instala toxicitate
semnificativă la sărurile de platină (nefrotoxicitate, reacţii alergice la administrare etc.) care va impune
întreruperea sărurilor de platină.
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu
vitamine (acid folic şi, respectiv, vitamina B12). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic
sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare
primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să
continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de
asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna
anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de
vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
V. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed.
- Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.
VI. Monitorizarea tratamentului:
Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucogramă completă, teste biochimice
sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării
chimioterapiei. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii
beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul.
VIII. Prescriptori: medici specialişti în Oncologie Medicală.

B. CANCER PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI

I. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

- PEMETREXED în asociere cu săruri de platină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase.
- PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase.
- PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local
avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant
scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină.
Notă: pacienţii cu NSCLC şi mutaţii activatoare ale EGFR, stadiul metastatic, local avansat sau
recidivat, care au fost trataţi anterior cu 1 sau 2 linii de terapie ţintită molecular antiEGFR, sunt eligibili
pentru a fi trataţi cu regimul de chimioterapie pemetrexed + sare de platină.
II. Stadializarea afecţiunii: NSCLC avansat local, metastatic sau recidivat.
III. Criterii de includere:
- NSCLC documentat citologic/histopatologic ca fiind carcinom non-scuamos, cu una dintre următoarele
indicaţii:
• Linia 1 de tratament, la pacienţii fără chimioterapie anterioară (pemetrexed în asociere cu săruri de platină)
• Linia a 2-a de tratament (pemetrexed în monoterapie) la pacienţii care au progresat după un alt regim de
chimioterapie pe bază de săruri de platină.
• Tratament de întreţinere (pemetrexed în monoterapie) la pacienţii cu răspuns favorabil la chimioterapia de
inducţie de linia 1 (pemetrexed în asociere cu săruri de platină)
- vârsta > 18 ani
IV. Tratament şi mod de administrare
a) tratament de primă linie: schema terapeutică recomandată este PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la
21 de zile) + cisplatin/carboplatin.
b) monoterapie: PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile)
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu
vitamine (acid folic şi, respectiv, vitamina B12). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic
sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare
primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să
continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de
asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna
anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de
vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed
V. Criterii de excludere din tratament
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Alăptarea
 • Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.
VI. Monitorizarea tratamentului:
Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucograma completă, teste biochimice
sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării
chimioterapiei.
Pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, după 2 scăderi succesive ale
dozelor, se va întrerupe administrarea pemetrexed (după o evaluare a fiecărui caz în parte de către medicul
curant)
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii beneficiului
clinic, se va întrerupe tratamentul.
VII. Prescriptori: medici specialişti în Oncologie Medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM

A. PUBERTATE PRECOCE
Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS
decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2
(Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/sau
apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe.
Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de
sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic
negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului
mamar.
Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de
închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă
genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în
cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională
de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995, Kauli şi colab.,
1997).
Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a
activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing
hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH.
La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este
necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale
hipotalamo-hipofizare.
Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină
scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.
Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce
adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se
adresează şi pubertăţii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum
şi pubertăţilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul
de maturizare precoce persistă.
Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp
mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin
1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin
A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel:
a) Criterii clinice:
a1. vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;
- accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de
familie;
- progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;
- apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor testiculilor
(diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3 - 4 ml)/adrenarha la ambele sexe;
- talie superioară vârstei cronologice.
 a2. pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniţă (vârsta 8 - 9 ani la sexul feminin şi
respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu):
- au vârsta osoasă ≤ 12 ani şi talia adultă predictată < 2 DS faţă de talia lor ţintă genetic;
sau
- asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni);
sau
- asociază patologie neuropsihică;
sau
- se estimează dezvoltarea de complicaţii/comorbidităţi la vârsta adultă
b) Criterii paraclinice:
- vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;
- test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la
4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/m2sc ≥ 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea
triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)
- volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml şi/sau identificarea ecografică a endometrului
diferenţiat;
- aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum
mediu ovarian ≥ 1,9 ml şi aspect multifolicular al ovarelor);
- dacă determinările serice hormonale bazale evidenţiază LH ≥ 1 mUI/ml şi/sau estradiol ≥ 30 pg/ml*) nu
se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori
supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar şi care nu
beneficiază per primam de terapie cu superagonişti de GnRH).

N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.

B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză
tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care
dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia
cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror
vârstă osoasă depăşeşte 12,5 - 13 ani la momentul diagnosticării.
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări
nu mai vechi de 3 luni):
Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:
a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an
b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu
Triptorelin solubil
c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru
iniţierea tratamentului cu triptorelin:
- Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină
- Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o
impune.
- Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.
II. Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienţii cu pubertate
precoce adevărată
Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de:
A. Criterii clinice:
- vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul
taliei finale fiind mai important;
- gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în
următorul în mai puţin de 3 luni;
- gradul dezvoltării pubertare Tanner;
- talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.
B. Criterii paraclinice:
- nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau
răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;
 - diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană
- avans rapid al vârstei osoase.
III. Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelin
Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul
terapeutic cu Triptorelin.
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor
adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se
controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni.
Preparatul de 3,75 mg se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile în dozele
menţionate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcţie de greutate, ci şi
de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).
Preparatul de 11.25 mg se va utiliza la copiii cu greutatea peste 20 kg şi se va administra intramuscular
profund la 3 luni.
IV. Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice urmărite în monitorizarea pacienţilor din protocolul
terapeutic cu triptorelin
Evaluările şi reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor vor fi efectuate de un medic în specialitatea
endocrinologie dintr-o unitate sanitara cu paturi numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
La interval de 6 luni
2. Criterii de eficacitate terapeutică:
A. Criterii de control terapeutic optim:
- Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia
semnelor pubertare
- Încetinirea procesului de maturizare osoasă
- LH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare
- Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
- Îmbunătăţirea prognosticului de creştere
B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
- Simptomatologie şi semne clinice controlate
- LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare
- Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
- Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil
3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare):
- Simptomatologie evolutivă
- Avansarea vârstei osoase
- Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare
- Prognostic de creştere nefavorabil
4. Procedura de monitorizare a terapiei:
a. Iniţierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.
b. După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă.
c. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa
de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a
terapiei va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz.
5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face
cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în
condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.
V. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienţilor cu pubertate
precoce (este suficient un singur criteriu)
- Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B;
- Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;
- Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare;
- Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.

N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani)
atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale taliei finale.
 VI. Prescriptori
Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate
face şi de către medicul de familie, în dozele şi durata indicată de specialist în scrisoarea medicală.

B. ENDOMETRIOZA
Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara
localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul ţesuturilor pelvine.
Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre cele mai
frecvente cauze ale infertilităţii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile).
Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility
Society AFS):
- Stadiul I - Endometrioza minoră
- Stadiul II - Endometrioza uşoară
- Stadiul III - Endometrioza moderată
- Stadiul IV - Endometrioza severă
Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonişti de GnRH, de tipul triptorelinei,
care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH şi LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru
GnRH şi intrarea în repaus a ţesutului endometriozic.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină
Criterii clinice
În timpul menstruaţiei:
- flux menstrual abundent (menoragie)
- menstruaţie care durează mai mult de 8 zile
- menstruaţie precoce (înainte de 11 ani)
- dismenoree (menstruaţie dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruaţiei, apoi se
agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruaţie, persistă mai multe zile şi
pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.
Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nicio legătură cu ciclul
menstrual):
- sângerări în afara menstruaţiei
- dureri declanşate de schimbare poziţiei
- dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii
- dureri în timpul actului sexual (dispareunie)
- probleme urinare
- (uneori) sânge în urină sau scaun
Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de
endometrioză.
Criterii paraclinice
Laparoscopie cu puncţie biopsie - prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol
operator) şi/sau histopatologic.
II. Schema de tratament cu triptorelină
Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă
pregătire a injecţiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare).
Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.
Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a
manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel
puţin 4 luni şi cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi
analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină
sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei.
III. Prescriptori
Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 208, cod (L048C): DCI FLUDARABINUM

I. Definiţia afecţiunii
 Leucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a ţesutului limfatic caracterizată prin
proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.
Prevalenţa bolii este de aproximativ 70.000 cu circa 10.000 noi cazuri pe an2). Până de curând rapoartele
estimau la numai 10 - 15% procentul de pacienţi afectaţi cu vârsta sub 50 de ani3) în timp ce ultimele statistici
prezentate ESMO arată o creştere îngrijorătoare a raportului de pacienţi tineri afectaţi, cu aproape o treime din
pacienţii cu LLC-B având vârsta de sub 55 ani1).
II. Stadializarea afecţiunii Supravieţuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 şi > 10 ani în
funcţie de stadiul iniţial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet şi Rai (tabel 1):

Tabel 1. Stadializare şi prognostic LLC

Frecvenţă (%) Supravieţuire medie
Stadializare Binet:
A 63 > 10 ani
B 30 5 ani
C 7 1,53 ani
Stadializare Rai:
0 Scăzut 30 > 10 ani
I Intermediar 60 7 ani
II
III Înalt 10 1,5 ani
IV

III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

Fludarabina este utilizată, în monoterapie sau asociere, pentru:
- tratamentul iniţial al LLC sau
- la pacienţii cu LLC care nu au răspuns sau care au progresat în timpul sau după tratamentul standard cu cel
puţin un agent alkilant.
- tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de grad inferior (Lg-NHL).
- tratamentul leucemiei acute mieloblastice, alături de G-CSF, Citarabine, Prednisolon, Idarubicin (protocol
FLAG).
Tratamentul de primă linie:
• LLC (Leucemia limfocitară cronică):
- În monoterapie sau combinaţii cu ciclofosfamida
- Pentru obţinerea unor rate de remisie înalte şi de calitate superioară la combinaţia FC (Fludara +
Ciclofosfamidă) se poate asocia un anticorp monoclonal (Alemtuzumab)
- La pacienţii cu comorbidităţi care pot limita opţiunile terapeutice (particular, insuficienţă renală) se poate
administra Fludarabină în doză redusă
• LNH-lg (Limfoame non-Hodgkin indolente):
- În majoritatea cazurilor, terapie combinată: FC, FM, FCM
- În combinaţii cu Rituximab (RFCM) la pacienţii cu LNH-lg stadiile III - IV, pentru obţinerea remisiunii
complete şi a unei lungi perioade fără progresia bolii
• LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)
Tratamentul de a doua linie:
• LLC:
- Se poate repeta tratamentul iniţial la pacienţii care au recăzut după > 12 luni de la terapia anterioară
- La pacienţii refractari sau care recad după terapii care conţin Fludarabină se recomandă combinaţii care
conţin Fludarabină (FC, FCM) + anticorpi monoclonali (FA)
• LNH-lg:
- La pacienţii cu NHL-lg care nu au răspuns, sau care au progresat în timpul sau după administrarea schemei
terapeutice standard cu cel puţin un agent alkilant.
• LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Conform rezumatului caracteristicilor produsului, doza recomandată este de:
• 25 mg/m2 administrată iv, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.
• 40 mg/m2 administrată oral, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.
 • În condiţii speciale (regimuri terapeutice combinate sau comorbidităţi severe), fludarabina poate fi utilizată
în doză redusă.
• Pentru pacienţii cu LLC de obicei cel mai bun răspuns terapeutic se obţine, de regulă, după 6 cicluri de
tratament.
• Pentru pacienţii cu LNH-lg, fludarabina se administrează până la obţinerea răspunsului terapeutic adecvat
(remisiune completă sau parţială). După obţinerea răspunsului terapeutic adecvat, trebuie luate în considerare
încă două cicluri de tratament. În studiile clinice, majoritatea pacienţilor au primit 8 cicluri de tratament.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
• Examen clinic (limfadenopatie, hepato-splenomegalie)
Evaluarea răspunsului include:
• Hemoleucograma
• Radiografie toracică şi ecografie abdominală sau CT
• Biopsie medulară (numai la pacienţii cu remisiune completă hematologică)1).
VI. Criterii de excludere din tratament:
• Reacţii adverse:
- hipersensibilitate la fludarabină sau la oricare din excipienţii produsului
• Comorbidităţi
- la pacienţi cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei < 30 ml/min
- anemie hemolitică decompensată
• Non-responder
- Progresia bolii
VII. Reluare tratament (condiţii)
• Monoterapie sau asociere la pacienţii care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior cu excepţia
pacienţilor:
- la care durata răspunsului după terapia cu fludarabină este mai mică de 6 luni
sau
- la care terapia cu fludarabină reprezintă o contraindicaţie (se utilizează terapia pe bază de alemtuzumab).
VIII. PRESCRIPTORI
Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii
medicale de către medicii de familie desemnaţi doar pentru formele cu administrare orală

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 209, cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS

I. Indicaţii
Sirolimus este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală
pulmonară moderată sau funcţie pulmonară în declin.
II. Criterii de includere în tratament
- Diagnostic de limfangioleiomiomatoză determinat imagistic prin
• examen CT
Sau
• Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen citologic (sursă toracică sau
abdominală care relevă prezenţa celulelor epitelioide)
Sau
• Valori serice ale VEGF-D (factor de creştere a endoteliului vascular D) ≥ 0.8 ng/ml
- Vârsta peste 18 ani
- Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) ≤ 70% faţă de valoarea normală (post-bronhodilatator)
III. Criterii de excludere din tratament
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Paciente însărcinate sau care planifică o sarcină
Atenţionări speciale:
- Valori anormale ale testelor hematologice şi hepatice
- Funcţie renală anormală
- Infecţii intercurente la momentul iniţierii terapiei
- Chilotorax
- Transplant pulmonar în antecedente
 - Probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie a glucozei/galactozei sau deficit de
sucrază/izomaltază
- Probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie a
glucozei/galactozei
- Pacienţii cu hiperlipidemie deja instalată.
În situaţiile enumerate este necesară o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de a se iniţia o
schemă de tratament imunosupresor care să includă Sirolimus
IV. Tratament
1. Doza iniţială trebuie să fie de 2 mg/zi.
Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecinţă zdrobirea,
mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Sirolimus
trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.
Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de portocale.
Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.
2. Precauţii de administrare
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Sirolimus la copii şi la adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.
Experienţa existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Sirolimus la copii şi adolescenţi.
Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal şi în ficat. Sirolimus
reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată
în intestinul subţire. De aceea, absorbţia şi eliminarea ulterioară ar putea fi influenţată de substanţe care
afectează aceste proteine.
Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimus şi cresc nivelurile acestuia, şi includ
anumite antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite
medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, nicardipină),
anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină),
anumiţi inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir), antagonişti ai
receptorilor dopaminei (bromcriptină), cimetidină şi danazol.
Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimus şi reduc nivelurile serice ale acestuia.
Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice (rifampicina, rifabutina), sunătoarea (Hypericum
perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină.
Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este
recomandată.
Utilizarea concomitentă a Sirolimus cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de sindrom hemolitic-
uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de
inhibitorul de calcineurină.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreţinere. Se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu
insuficienţă hepatica. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de
încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentraţiei stabile datorată unui timp de înjumătăţire prelungit,
monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentraţii stabile la 3
determinări consecutive ale concentraţiilor minime de sirolimus.
Sarcina
Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Sirolimus nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de
contracepţie în cursul tratamentului, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Sirolimus.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilităţii apariţiei de reacţii adverse
la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe modele animale au
arătat că în urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia de radioactivitate în laptele.
Fertilitatea
La unii pacienţi cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În
majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării.
 Au fost raportate chisturi ovariene şi tulburări menstruale (inclusiv amenoree şi menoragie). La pacientele cu
chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. În unele cazuri, chisturile
ovariene şi tulburările menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Sirolimius.
Este necesară precauţie în cazul în care pacientul primeşte oricare din următoarele medicamente:
- orice alte medicamente imunosupresoare
- medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecţiilor, ca de exemplu claritromicina,
eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul, fluconazolul, itraconazolul. Nu se
recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină, ketoconazol sau voriconazol.
- orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor de inimă,
incluzând nicardipina, verapamilul şi diltiazemul - medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina,
fenobarbitalul şi fenitoina
- medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum cisaprida,
cimetidina, metoclopramida
- bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson şi în diverse tulburări hormonale), danazolul (utilizat
în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de exemplu pentru infecţia cu HIV şi
hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir)
- Sunătoarea (Hypericum perforatum).
Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus.
V. Monitorizarea tratamentului
Concentraţiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de zile, iar
doza se va ajusta pentru a menţine concentraţiile între 5 până la 15 ng/ml.
La majoritatea pacienţilor ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate simplă: noua
doză = doza curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă).
Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentraţiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru pot duce
la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung.
Odată ce doza de întreţinere de Sirolimus este ajustată, pacienţii trebuie să continue cu noua doză de întreţinere
timp de cel puţin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu monitorizarea concentraţiei.
Odată ce este obţinută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a medicamentului trebuie efectuată cel puţin o
dată la 3 luni.
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de Sirolimus în sângele integral la pacienţii cu
funcţie hepatică afectată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a
dozei de întreţinere din cauza clearance-ului scăzut. Deoarece aceşti pacienţi prezintă un timp de înjumătăţire
prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să
fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentraţii stabile.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la > 10% dintre pacienţi) sunt trombocitopenia,
anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecţia de tract urinar,
hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic,
artralgia, acneea, diareea, durerile, constipaţia, greaţa, cefaleea, scăderea în greutate, creşterea creatininemiei şi
creşterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine.
Utilizarea Sirolimus poate conduce la o creştere a nivelurilor colesterolului şi trigliceridelor.
VI. Întreruperea tratamentului
- Funcţie pulmonară alterată
- Agravarea bolii de fond (obiectivat imagistic şi/sau clinic)
- Efecte adverse severe
- Toxicităţi inacceptabile
În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai mare de un
an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca tratament de lungă durată.
Date dintr-un studiu prospectiv naţional desfăşurat în Marea Britanie arată o durata medie a tratamentului de
35,8 luni.
VII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face de către
medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210, cod (L04AC11): DCI SILTUXIMABUM

I. Definiţie
 Boala Castelmann este o boală rară care constă în hiperplazia angiofoliculară a ganglionilor limfatici şi
reuneşte un grup heterogen de afecţiuni limfoproliferative, care prezintă caracteristici comune histopatologice.
Etiologia bolii Castleman este controversată. Unii autori incriminează o etiologie inflamatorie, alţii sugerează o
etiologie neoplazică sau virală.
Este diagnosticată mai frecvent la persoanele adulte, vârsta medie de debut fiind considerată a fi 43 de ani.
Se manifestă prin apariţia unei formaţiuni tumorale nodulare benigne localizată la nivel mediastinal,
retroperitoneal sau al ţesuturilor moi (subcutanat, intramuscular) din diferite regiuni ale corpului.
Formaţiunea este, de regulă, solitară (forma localizată sau unicentrică), mai rar multiplă (forma multifocală
sau multicentrică)
II. Diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu forma multifocală a bolii Castelman prezintă simptome inflamatorii sistemice,
limfadenopatie generalizată, hepato-splenomegalie, citopenie, afectare cutanată (rash, noduli), pulmonară (tuse,
pleurezie), digestivă, neurologică (neuropatie senzitivo-motorie), reumatologică (artralgie, mialgii) şi renală
(proteinurie, hematurie, boală renală). Febra, astenia, transpiraţiile nocturne, scăderea ponderală, inapetenţa
sunt frecvent raportate de aceşti pacienţi.
Diagnosticul de boală Castleman poate fi stabilit cu certitudine doar în urma investigaţiei histopatologice.
Identificarea variantei histologice este obligatorie pentru administrarea unui tratament adecvat şi pentru
estimarea prognosticului la aceşti pacienţi.
III. Indicaţie terapeutică
Tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Castleman multicentrică (BCM) fără infecţie cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV) şi fără infecţie cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).
IV. Tratament
Doza recomandată este de 11 mg/kg siltuximab administrată în decurs de 1 oră sub formă de perfuzie
intravenoasă, la un interval de 3 săptămâni, până la eşecul tratamentului.
Modul de administrare
Siltuximab trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă.
Acest medicament trebuie administrat de personal medical calificat şi sub supraveghere medicală
corespunzătoare
V. Criterii de includere în tratament
Pacienţi adulţi cu boală Castelman multicentrică fără infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) şi
fără infecţie cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).
Înainte de administrarea fiecărei doze de SILTUXIMAB pe parcursul primelor 12 luni şi ulterior o dată la
fiecare trei cicluri trebuie să se efectueze analize hematologice. Înainte de administrarea perfuziei, medicul
prescriptor trebuie să aibă în vedere amânarea tratamentului în cazul în care criteriile de tratament prezentate în
Tabelul 1 nu sunt întrunite. Nu se recomandă reducerea dozei.

Tabelul 1: Criterii de tratament

Parametri de laborator Valori obligatorii înainte de Criterii pentru readministrarea

prima administrare a SYLVANT tratamentului
Număr absolut de neutrofile > 1,0 x 10 /l
9
> 1,0 x 109/l
Număr de trombocite > 75 x 109/l > 50 x 109/l
Hemoglobimă )a
< 170 g/l (10,6 mmol/l) < 170 g/L (10,6 mmol/l)
a
) SYLVANT poate creşte valorile hemoglobinei la pacienţii cu BCM.

Categorii speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici
În studiile clinice nu au fost observate diferenţe majore corelate cu vârsta în ceea ce priveşte farmacocinetica
(FC) sau profilul de siguranţă. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficientă renală şi/sau hepatică Nu au fost desfăşurate studii formale pentru investigarea FC siltuximab
la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea siltuximab la copii cu vârsta de 17 ani sau sub nu au fost stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Femei cu potenţial fertil
 Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul şi până la 3 luni după
tratament.
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea siltuximab la femeile gravide. Studiile cu siltuximab la animale nu
au evidenţiat efecte adverse asupra sarcinii sau dezvoltării embriofetale. Siltuximab nu este recomandat în
timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode de contracepţie.
Siltuximab trebuie administrat la femeia gravidă numai dacă beneficiul depăşeşte în mod clar riscul.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă siltuximab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude riscul asupra nou-născuţilor
sau a copiilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la
tratamentul cu siltuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru
femeie.
Fertilitate
Efectele siltuximab asupra fertilităţii nu au fost evaluate la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează
un efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu siltuximab.
VI. Criterii de excludere
Hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
VII. Criterii de întrerupere
a. Tratamentul cu SILTUXIMAB nu trebuie administrat dacă prezintă infecţie severă sau orice toxicitate
severă non-hematologică, iar după recuperare, tratamentul se poate relua la aceeaşi doză.
b. Dacă pacientul dezvoltă o reacţie severă asociată perfuziei, anafilaxie, reacţie alergică severă sau
sindromul de eliberare de citokine în asociere cu perfuzia cu SILTUXIMAB trebuie întreruptă administrarea
ulterioară de SILTUXIMAB.
c. Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentului dacă pe parcursul primelor 48 de
săptămâni administrarea dozei s-a amânat de mai mult de 2 ori din cauza toxicităţilor asociate tratamentului.
VIII. Atenţionări şi precauţii
Trasabilitate
În vederea îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, trebuie înregistrate clar denumirea
comercială şi numărul de lot ale medicamentului administrat în documentele de evidenţă primară ale
pacientului.
Infecţii grave active concomitente
Orice infecţii, inclusiv infecţiile localizate trebuie tratate înainte de administrarea SILTUXIMAB. În timpul
studiilor clinice au fost observate infecţii grave, inclusiv pneumonie şi septicemie.
SILTUXIMAB poate masca semnele şi simptomele unei inflamaţii acute inclusiv supresia febrei şi a
reactanţilor de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP). Prin urmare, medicii trebuie să monitorizeze cu
atenţie pacienţii care primesc tratament pentru a detecta infecţiile grave.
Vaccinări
Vaccinurile vii, atenuate nu trebuie administrate concomitent sau în decurs de patru săptămâni înainte de
iniţierea tratamentului cu SILTUXIMAB deoarece nu a fost stabilită siguranţa clinică.
Parametri lipidici
La pacienţii trataţi cu SILTUXIMAB au fost observate creşteri ale valorilor trigliceridelor şi colesterolului
(parametri lipidici). Pacienţii trebuie gestionaţi în conformitate cu ghidurile clinice actuale pentru
managementul hiperlipidemiei.
Reacţii asociate perfuziei şi reacţii de hipersensibilitate
În timpul perfuziei intravenoase cu SILTUXIMAB, reacţiile uşoare până la moderate asociate perfuziei se
pot ameliora prin încetinirea sau oprirea perfuziei. După dispariţia reacţiei, pot fi luate în considerare reiniţierea
perfuziei cu o viteză de perfuzare redusă şi administrarea terapeutică de antihistaminice, acetaminofen şi
corticosteroizi. În cazul pacienţilor care nu tolerează perfuzia în urma acestor intervenţii, administrarea
SILTUXIMAB trebuie întreruptă. Pe parcursul administrării perfuziei sau după aceasta, tratamentul trebuie
întrerupt la pacienţii care au reacţii severe de hipersensibilitate asociate perfuziei (de exemplu anafilaxie).
Managementul reacţiilor severe asociate perfuziei trebuie ghidat de semnele şi simptomele reacţiei. Personalul
medical adecvat şi medicamentele corespunzătoare trebuie să fie disponibile pentru tratamentul anafilaxiei în
cazul în care aceasta se produce
Afecţiuni maligne
Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de malignitate. Pe baza experienţei limitate cu siltuximab
datele actuale nu sugerează nici un risc crescut de malignitate.
 Perforaţii gastro-intestinale
Perforaţia gastro-intestinală (GI) a fost raportată în studiile clinice cu siltuximab, deşi nu şi în studiile în
BCM. A se utiliza cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de perforaţii GI. Pacienţii care se
prezintă cu simptome care pot fi asociate sau care corespund perforaţiei GI trebuie evaluaţi imediat.
Insuficienţă hepatică
În urma tratamentului cu SILTUXIMAB în studiile clinice, au fost raportate creşteri tranzitorii sau
intermitente, uşoare până la moderate, ale valorilor transaminazelor hepatice sau ale altor teste ale funcţiei
hepatice, precum bilirubina. Trebuie monitorizaţi pacienţii cărora li s-a administrat SILTUXIMAB, şi care sunt
cunoscuţi cu insuficienţă hepatică, ca şi pacienţii cu valori ridicate ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei.
IX. Prescriptori
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie
(sau, după caz, din specialitatea oncologie medicală) din unităţile sanitare prin care se derulează programul.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 211, cod (L04AX02): DCI TALIDOMIDUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
- pacienţii cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥ 65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie
cu doze mari, în asociere terapeutică cu melfalan şi prednison sau alte combinaţii conform ghidurilor ESMO
sau NCCN.
Criterii de iniţiere a tratamentului în mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de practică clinică pentru
diagnosticare, tratament şi urmărire*2) se recomandă iniţierea tratamentului la toţi pacienţii cu mielom activ
care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie >11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl
sau leziuni osoase active) şi la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienţii
- Femei gravide
- Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt respectate toate condiţiile din Programul
de Prevenire a Sarcinii
- Pacienţi incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare
IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
- Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
- Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală.
- Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).

Vârsta NAN Număr de trombocite Talidomidă Melfalan Prednison

(ani) (/μL) (/μL)
≤ 75 ≥ 1500 ŞI ≥ 100000 200 mg pe zi 0,25 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi
≤ 75 < 1500 dar ≥ 1000 SAU < 100000 dar ≥ 50000 200 mg pe zi 0,125 mg/kg pe 2 mg/kg pe zi
zi
> 75 ≥ 1500 ŞI ≥ 100000 100 mg pe zi 0,20 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi
> 75 < 1500 dar ≥ 1000 SAU < 100000 dar ≥ 50000 100 mg pe zi 0,10 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi

- Precizări legate de administrare:

- Talidomida:
• doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, datorită efectului sedativ asociat cu
talidomida, se cunoaşte că administrarea înainte de culcare îmbunătăţeşte tolerabilitatea generală
- Tratament complementar:
• se recomandă profilaxia cu anticoagulante şi antiagregante la pacienţii care primesc terapie cu talidomidă.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
- Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru:
• evenimente tromboembolice;
• neuropatie periferică;
• erupţii tranzitorii/reacţii cutanate;
• bradicardie,
 • sincopă,
• somnolenţă,
• neutropenie şi trombocitopenie.
- Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul NCI CTC (Criteriile
comune de toxicitate ale Institutului Naţional de Oncologie).
- Hemograma completă, electroforeza serică şi urinară şi/sau determinarea FLC (lanţuri uşoare libere) serice,
a creatininei şi calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2 - 3 luni*1).
- în prezenţa durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT
pentru identificarea unor noi leziuni osoase*1).
Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul
2006 a fost modificată recent (Tabel 1)*1):

Subcategorie de Criterii de răspuns

răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR imunofenotipic CR strict plus
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total
minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4
culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus
Raport normal al FLC şi
Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi
Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeza sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus
Proteina M urinară < 100 mg/24 ore
PR Reducerea proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau
până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥ 50% a
diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care
reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este
nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul
iniţial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o
reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă
acestea au fost iniţial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR =
răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

V. PRESCRIPTORI
- Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu există
hematologi).
- Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, sau pe baza scrisorii medicale
de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 212 cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
• Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
• Lenalidomida, ca tratament combinat, este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu
netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem.
• Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom
multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.
 • Lenalidomida ca monoterapie, este indicată pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem
• Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Femei gravide
• Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în
Programul de prevenire a sarcinii
• Pacienţi incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare
IV. TRATAMENT
Consideraţii generale, pentru toate indicaţiile descrise mai jos:
• Regimul de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator
• Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea
trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a
fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
• În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru
tratarea pacienţilor.
• Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă.
• Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va
lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.
A. Tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru
transplant de celule stem.
A.1 Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 50 x
109/l.
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale
ciclurilor repetitive de 28 zile.
Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale
ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la
progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidăa) Dexametazonăa)
Doza iniţială 25 mg 40 mg
Nivel de dozaj -1 20 mg 20 mg
Nivel de dozaj -2 15 mg 12 mg
Nivel de dozaj -3 10 mg 8 mg
Nivel de dozaj -4 5 mg 4 mg
Nivel de dozaj -5 2,5 mg Nu este cazul
a
) Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul cicluluia)
Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor
a
) În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi
întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile

Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când NAN Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia este Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza
singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de
forme de toxicitate hematologică, dependente de dozaj -1, o dată pe zi
doză, în afara neutropeniei
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul
nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.
a
) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga
factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior
de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate
hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive: NAN ≥ 1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100
x 109/l la începutul unui nou ciclu).
A.2 Lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă urmat de lenalidomidă în asociere cu
dexametazonă până la progresia bolii la pacienţi neeligibili pentru transplant
Tratament iniţial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă
Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă nu trebuie iniţiată dacă NAN este
< 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.
Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1
până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib şi dexametazonă.
Bortezomib trebuie administrat prin injecţie subcutanată (1,3 mg/m2 suprafaţă corporală), de două ori pe
săptămână, în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile.
Pentru informaţii suplimentare cu privire la doză, schema de administrare şi ajustările dozei pentru
medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament iniţial).
Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii
Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale
ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidăa)
Doza iniţială 25 mg
Nivel de dozaj -1 20 mg
Nivel de dozaj -2 15 mg
Nivel de dozaj -3 10 mg
Nivel de dozaj -4 5 mg
Nivel de dozaj -5 2,5 mg
a
) Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent

Trombocitopenie

Atunci când numărul de trombocite Curs recomandat de acţiune

Scade la < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de
dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul
nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

 Atunci când NAN Curs recomandat de acţiunea)
Scade prima dată la < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 1 x 109/l atunci când neutropenia este singura Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi,
toxicitate observată la doza iniţială
Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci când se observă alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul
toxicităţi hematologice dependente de doză, în afară de de dozaj -1, o dată pe zi
neutropenie
Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.
a
) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga
factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

A.3 Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de întreţinere cu lenalidomidă, la

pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau
numărul de trombocite < 75 x 109/L.
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale
ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la
4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor
repetitive de 28 zile.
Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranţei vor fi
trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la
21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidă Melfalan Prednison

Doza iniţială 10 mg )a
0,18 mg/kg 2 mg/kg
Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg
a
) Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a
coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l
Revine la valori ≥ 25 x 109/l
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 30 x 109/l
Revine la valori ≥ 30 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi melfalan, la
nivelul de dozaj -1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul
nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o
dată pe zi.

Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când NAN Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l a) Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia este Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza
singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de
forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, dozaj -1, o dată pe zi
în afara neutropeniei
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul
nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.
a
) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga
factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

B. Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu

mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x
109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale
ciclurilor repetitive de 28 zile.
Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la
12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o
dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.
Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în
considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

• Etapele reducerii dozelor

Doza iniţială 25 mg
Nivel de dozaj -1 15 mg
Nivel de dozaj -2 10 mg
Nivel de dozaj -3 5 mg

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată până la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de
dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
109/l
Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul
nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată
pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg
pe zi.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când NAN Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia este
singura formă de toxicitate observată
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte
forme de toxicitate hematologică, dependente de
doză, în afara neutropeniei
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza
iniţială, o dată pe zi
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de
dozaj -1, o dată pe zi
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul
nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o
 dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de
5 mg pe zi.
a
) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga
factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei

Combinaţia lenalidomidă şi dexametazonă poate fi utilizată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom
multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior şi în asociere cu alte terapii conform ghidurilor
ESMO şi NCCN actualizate.
C. Lenalidomidă, ca monoterapie, este indicată pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi
cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem
Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS)
Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la
pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de
neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l. Doza recomandată Doza
iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele
1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de
întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Etapele reducerii dozelor

Doza iniţială (10 mg) În cazul creşterii dozei (15 mg)a)

Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg
Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1 - 21 la fiecare 28 zile) 5 mg 5 mg
Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1 - 21 la fiecare 28 zile)
Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1 - 21 la fiecare 28 zile)
a
) După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală,
dacă este tolerată

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 30 x 109/l
Revine la valori ≥ 30 x 109/l
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l
Revine la valori ≥ 30 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -
1, o dată pe zi
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel de
dozaj, o dată pe zi

• Neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1,
o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioara sub < 0,5 x 10 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
9

Revine la valori ≥0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel de

dozaj, o dată pe zi
a
) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga
factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

D. La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente (combinaţii terapeutice conform

ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate, înainte de iniţierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul
caracteristicilor produsului corespunzător)
V. PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:
Se recomandă profilaxia cu anticoagulante şi antiagregante la pacienţii care primesc terapie cu
lenalidomida.
 Pacienţi cu insuficienţă renală
Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă
renală pot avea o toleranţă redusă la tratament.
Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu
Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului,
în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.
Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30
ml/minut, necesitând dializă).

Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1)
(30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)
Insuficienţă renală severă 7,5 mg o dată pe zi2)
(Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile
Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza
(Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) trebuie administrată după dializă.
1
) Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la
tratament, dar îl tolerează.
2
) În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Atenţionări privind sarcina

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă
activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La
maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă Dacă lenalidomida este
utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.
Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia
cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.
Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă
Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia
cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:
• vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma
tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)
• insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.
Recomandări
Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt
îndeplinite toate condiţiile următoare:
• pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
• pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel
puţin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni
după întreruperea definitivă a tratamentului
• pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive
eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a
consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma
obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
• pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare 4
săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.
Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au
demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi
este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi. Ca
măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit,
precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie
să îndeplinească următoarele condiţii:
• să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în
perioada fertilă
• să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în
perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe
parcursul tratamentului şi timp de cel puţin 7 zile după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea
tratamentului.
• să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament
lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuie să îşi informeze
imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru
evaluare şi recomandări.
Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure:
• pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea
faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere
• pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.
Contracepţie
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel
puţin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după
întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a
tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă,
confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze
personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.
Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:
• implantul
• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
• acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
• sterilizarea tubară
• rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale
spermei cu rezultate negative
• anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)
Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui
tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează
lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă
administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente.
Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una
dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4
- 6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor
steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.
Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în
momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui
tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potenţial de
infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot
determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.
Teste de sarcină
Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere
medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare.
Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod
ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi
zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data
emiterii prescripţiei medicale.
Înaintea iniţierii tratamentului
Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se
prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o
metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu
este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.
Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului
Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puţin 4 săptămâni, inclusiv după
cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată.
Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în
interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.
Precauţii suplimentare
Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să
restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.
Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 7 zile după întreruperea
tratamentului cu lenalidomidă.
VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE

Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG)

Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns

CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR imunofenotipic CR strict plus Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza
unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux &
multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi Absenţa PC clonale,
evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror
plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi < 5% PC în MO
VGPR Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus Proteina M urinară <
100 mg/24 ore
PR Reducerea proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau
până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este
necesară o reducere > 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele
neimplicate, în locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Dacă proteina M
serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o
reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC
din MO a fost > 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere >
50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au
fost iniţial prezente
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR =
răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

VII. PRESCRIPTORI
Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu există
hematologi).
Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 213, cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
• MIELOMUL MULTIPLU (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE
• În asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivat şi
refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă şi
bortezomib, şi care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• sarcina
 • femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condiţiile Programului de prevenire a sarcinii
• pacienţi de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare
IV. TRATAMENT
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unor medici cu experienţă în tratamentul
mielomului multiplu; schema de tratament va fi menţinută sau modificată, în funcţie de datele clinice şi de
laborator.
Mod de administrare:
- se administrează oral, la aceeaşi oră în fiecare zi.
- capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate; capsulele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu
apă, cu sau fără alimente
- dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza
prescrisă în mod normal în ziua următoare; doza nu trebuie ajustată pentru a compensa doza omisă în zilele
anterioare
- se recomandă apăsarea pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel
riscul deformării sau ruperii capsulei.
Doza recomandată:
- pomalidomida: doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1
până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile.
- dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi
22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.
Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariţia progresiei
bolii sau a unei toxicităţi inacceptabile.
Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă
Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 109/l şi
numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 109/l.
Instrucţiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacţiilor adverse asociate
sunt prezentate în Tabelul 1, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 2 de mai jos:

Tabelul 1. Instrucţiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă

Toxicitate Modificarea dozei

Neutropenie*)
NAN**) < 0,5 x 109/l sau neutropenie febrilă
(febră ? 38,5° C şi NAN <1 x 109/l)
NAN revine la ≥ 1 x 109/l
Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 109/l
NAN revine la ≥ 1 x 109/l
Trombocitopenie
Număr de trombocite < 25 x 109/l
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l
Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 109/l
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l
Erupţie cutanată tranzitorie
Erupţie cutanată tranzitorie = gradul 2-3
Erupţie cutanată tranzitorie = gradul 4 sau
apariţia veziculelor (inclusiv angioedem,
erupţie cutanată exfoliativă sau buloasă sau
dacă se suspicionează sindromul Stevens-
Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada
rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***).
reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu
o treaptă sub doza anterioară.
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu
o treaptă sub doza anterioară.
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada
rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***).
reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu
o treaptă sub doza anterioară.
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu
o treaptă sub doza anterioară.
se va lua în considerare întreruperea sau încetarea administrării
tratamentului cu pomalidomidă.
se va înceta definitiv tratamentul
(TEN) sau reacţia medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS)).
Altele
Alte reacţii adverse mediate ≥ gradul 3 legate întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada
de pomalidomidă rămasă a ciclului; se va relua la un nivel de doză cu o treaptă
sub doza anterioară, în următorul ciclu (reacţia adversă trebuie
să fie remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea reluării
dozelor).
*) În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creştere.
**) NAN - Număr absolut de neutrofile,
***) HLG - Hemograma completă

Tabelul 2. Reducerea dozei de pomalidomidă

Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală

Doză iniţială 4 mg
Nivel de doză -1 3 mg
Nivel de doză -2 2 mg
Nivel de doză -3 1 mg

Dacă reacţiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului trebuie
oprită.
În cazul în care nu este disponibilă în România decât forma farmaceutica Pomalidomida 4 mg, în cazul în
care apar reacţii adverse care nu pot fi gestionate de către medicul specialist se recomandă întreruperea
temporară a tratamentului.
Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă
Instrucţiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate
în Tabelul 3.

Tabelul 3. Instrucţiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

Toxicitate Modificarea dozei

Dispepsie = gradul 1-2
Dispepsie ≥ gradul 3
Edem ≥ gradul 3
Confuzie sau modificări ale
dispoziţiei ≥ gradul 2
Slăbiciune musculară ≥ gradul 2
Hiperglicemie ≥ gradul 3
Pancreatită acută
Alte reacţii adverse legate de
dexametazonă ≥ gradul 3
se menţine doza şi se tratează cu blocanţi ai receptorilor de histamină
(H2) sau medicamente echivalente; se va scădea cu un nivel de doză dacă
simptomele persistă.
se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate; se adaugă un
blocant H2 sau un medicament echivalent şi se reia la un nivel de doză cu
o treaptă sub doza anterioară.
se utilizează diuretice după cum este necesar şi se scade doza cu un nivel
de doză.
se întrerupe doza până la dispariţia simptomelor; se reia la un nivel de
doză cu o treaptă sub doza anterioară.
se întrerupe doza până la slăbiciune musculară ≤ gradul 1; se reia la un
nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
se scade doza cu un nivel de dozaj; se tratează cu insulină sau
medicamente antidiabetice orale, după necesităţi.
se opreşte dexametazona din cadrul regimului terapeutic.
se opreşte administrarea dozelor de dexametazonă până la rezolvarea
reacţiilor adverse la ≤ gradul 2; se reia la un nivel de doză cu o treaptă
sub doza anterioară.

Dacă rezolvarea reacţiilor toxice se prelungeşte peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel
de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Instrucţiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate în
Tabelul 4 de mai jos.
 Tabelul 4. Scăderea dozei de dexametazonă

Nivel de doză ≤ 75 ani > 75 ani

zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de
tratament de 28 de zile tratament de 28 de zile
Doză iniţială 40 mg 20 mg
Nivel de doză -1 20 mg 12 mg
Nivel de doză -2 10 mg 8 mg

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani,
sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.
Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii
actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
A. Teratogenicitate
a. Pentru pacienţii de sex feminin:
- Pomalidomida, asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen.
- Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia
cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.
- Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă (trebuie îndeplinit cel puţin unul dintre
criterii):
• vârsta > 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului
citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă)
• insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină
- Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt
îndeplinite toate condiţiile următoare:
• pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
• pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel
puţin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni
după întreruperea definitivă a tratamentului
• pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive
eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a
consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma
obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
• pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la intervale de cel
puţin 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.
- Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:
• pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea
faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere
• pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.
b. Pentru pacienţii de sex masculin
- datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul
tratamentului.
- toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele
condiţii:
• pacientul înţelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau
aflată în perioada fertilă.
 • pacientul înţelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau
aflată în perioada fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe
parcursul întreruperii administrării şi timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei şi/sau oprirea
tratamentului; sunt incluşi şi pacienţii de sex masculin vasectomizaţi, care trebuie să utilizeze prezervativul
dacă au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, întrucât lichidul seminal poate
conţine pomalidomidă chiar şi în absenţa spermatozoizilor.
• pacientul înţelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau
în decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, trebuie să îşi informeze imediat
medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în
teratologie, pentru evaluare şi recomandări.
c. Contracepţie
- Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel
puţin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după
întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a
tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă,
confirmată lunar.
- Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical
calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.
- Metode contraceptive adecvate:
• implantul
• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel
• acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
• sterilizarea tubară
• rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale
spermei cu rezultate negative
• anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)
- Atenţionări:
• pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează pomalidomidă şi dexametazonă, prezintă un risc
crescut de tromboembolie venoasă, ca urmare nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate;
dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre
metodele contraceptive eficace enumerate mai sus; riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4 - 6
săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat.
• eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu
dexametazonă.
• implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în
momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate; trebuie evaluată necesitatea instituirii unui
tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
• introducerea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza
riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la
menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.
d. Teste de sarcină
- femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o
sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml
- în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate
în aceeaşi zi
- la femeile aflate în perioada fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data
emiterii prescripţiei medicale.
• Înaintea iniţierii tratamentului
- testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se
prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat
o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni.
- testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu
pomalidomidă.
• Monitorizarea pacientelor şi oprirea tratamentului
- testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puţin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după
cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată.
 - testele de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în
interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.
e. Precauţii suplimentare
- pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului
să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.
- pacienţii nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul întreruperilor
administrării dozei) şi timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
- prescripţia la femeile aflate la vârsta fertilă poate fi efectuată pe o durată maximă de 4 săptămâni iar
prescripţia pentru toţi ceilalţi pacienţi poate fi efectuată pe o durată maximă de 12 săptămâni.
B. Alăptarea.
- din cauza reacţiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a
întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru
copil şi beneficiul terapiei pentru femeie.
C. Evenimente hematologice (neutropenie/anemie/trombocitopenie):
- hemograma completă trebuie efectuată la momentul iniţial, săptămânal în primele 8 săptămâni şi apoi lunar.
- poate fi necesară modificarea dozei
- poate fi necesară administrarea substituţiei cu produse de sânge şi/sau factori de creştere.
D. Evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) şi
evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic şi accident vascular cerebral):
- evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi ai pacientului
- pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolie - incluzând tromboză precedentă - trebuie
monitorizaţi strict
- scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (ex: fumat, hipertensiune arterială şi
hiperlipidemie)
- se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepţia cazului în care acesta este contraindicat): acidul
acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienţii cu factori de risc trombotic
suplimentari.
- medicamentele eritropietice, ca şi medicamentele care pot creşte riscul de evenimente tromboembolice,
trebuie utilizate cu precauţie.
E. Tumori primare suplimentare (ex: cancerul cutanat nemelanomatos)
- evaluarea atentă a pacienţilor înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al
neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare şi începerea tratamentului conform indicaţiilor.
F. Reacţii alergice şi reacţii cutanate severe
- la utilizarea pomalidomidei au fost raportate angioedem şi reacţii cutanate severe, inclusiv Sindrom Stevens
Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome
sistemice (RMESS)
- administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupţie cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă
se suspectează SSJ, TEN sau RMESS şi nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor
reacţii.
- în caz de angioedem, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată definitiv.
- pacienţilor cu antecedente de erupţii cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau
talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă
G. Reactivarea hepatitei B
- trebuie stabilit statutul viral al hepatitei B înainte de iniţierea tratamentului cu pomalidomidă.
- pentru pacienţii cu rezultat pozitiv la testul pentru infecţia cu VHB, se recomandă adresarea către un medic
specialist în tratamentul hepatitei B.
- trebuie procedat cu prudenţă la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienţii cu
antecedente de infecţie cu VHB, inclusiv pacienţii care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ
pentru AgHBs; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor de
infecţie activă cu VHB pe parcursul tratamentului.
H. Insuficienţa renală
- la pacienţii aflaţi în regim de hemodializă, în zilele în care se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de
pomalidomidă trebuie administrată după efectuarea hemodializei.
I. Disfuncţie cardiacă
- s-au raportat evenimente cardiace, inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă, edem pulmonar şi fibrilaţie
atrială, în principal la pacienţi cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac.
 - precauţie adecvată; monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente
cardiace.
J. Boală pulmonară interstiţială (BPI)
- evaluare precaută a pacienţilor cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în
vederea excluderii BPI.
- tratamentul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome şi, în cazul
confirmării BPI, trebuie iniţiat tratamentul adecvat.
- administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor şi riscurilor.
K. Neuropatie periferică
- la pacienţii cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 se impune precauţie când se ia în considerare
tratamentul cu pomalidomidă
VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

Subcategorie de Criterii de răspuns

răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR imunofenotipic CR strict plus
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr
total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu
>4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus
Raport normal al FLC şi
Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4
culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi
Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus
Proteina M urinară < 100 mg/24 ore
PR Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90%
sau până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a
diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care
reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere
este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă
procentul iniţial al PC din MO a fost ≥ 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor
plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduva osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR =
răspuns parţial; ASO-PCR= reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

VII. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 214, cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL

Darvadstrocel este reprezentat de celule stem umane mezenchimale alogene, adulte expandate, extrase din
ţesut adipos.
Indicaţiile tratamentului cu darvadstrocel
Darvadstrocel este indicat pentru tratamentul fistulelor perianale complexe la pacienţii adulţi cu boala Crohn
luminală non-activă/uşor activă, atunci când fistulele prezintă un răspuns inadecvat la cel puţin un tratament
convenţional sau biologic. O fistulă anală complexă este caracterizată prin originea deasupra liniei pectinate,
prin prezenţa mai multor orificii fistuloase sau prin asocierea cu abcesul perianal sau cu fistula rectovaginală.
(studiul de aprobare a relevat indicaţia de fistulă complexă cu maxim 2 orificii interne şi max 3 orificii externe).
 Pacientul va fi înrolat în registrul european INSPIRE al pacienţilor diagnosticaţi cu fistule perianale
complexe la pacienţii adulţi în cadrul bolii Crohn luminale non activă/uşor activă care au fost supuşi
tratamentului cu darvadstrocel.
Criterii de includere:
• Vârsta > 18 ani
• Boala Crohn luminală non-activă/uşor activă
• Fistula Perianală Complexă - definită: ≥ 1 leziune internă şi ≥ 2 leziuni externe
• Tratament anterior cu:
- Antibiotice: Ciprofloxacin sau Metronidazol;
- Imunosupresoare: Azatioprina şi/sau 6-mercaptopurina;
- Terapie biologică.
Preprocedural
Trebuie obiectivat diagnosticul de boala Crohn luminală în stadiu non-activ sau uşor activ (pe baza CDEIS,
CDAI) la momentul deciziei de evaluare pentru terapie cu darvadstrocel.
Este necesar un examen RMN pelvin, (+ eventual ecografie transrectală) şi examinare chirurgicală sub
anestezie a fistulei cu 2 - 3 săptămâni înainte de administrarea propriu-zisă. În timpul intervenţiei este evaluată
anatomia fistulei (numărul de fistule existente şi deschiderile acestora), topografia (extensia şi relaţia cu
sfincterele şi ceilalţi muşchi pelvieni) şi complicaţiile potenţiale asociate (cum ar fi abcesele).
De asemenea va fi evaluată afectarea mucoasei intestinale - (dacă este o forma clinica uşoară sau inactivă).
Se recomandă chiuretarea viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu accent special în zona deschiderilor
interne, folosind o chiuretă metalică. În cazul unui abces, sunt necesare incizarea şi drenarea, şi trebuie
efectuate suturi de tip Seton, dacă este cazul, conform procedurilor chirurgicale de rutină. Înainte de a programa
administrarea Darvadstrocel, chirurgul trebuie să se asigure că nu există niciun abces.
Doze şi mod de administrare
Întrucât procedura este înalt dependentă de expertiza echipei de administrare, sunt necesare următoarele
condiţii cumulate:
- administrarea într-un centru care dispune de o echipă interdisciplinară definită (gastroenterolog, chirurg,
radiolog, anestezist, farmacist), cu experienţă în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale
- pregătirea prealabilă a membrilor echipei interdisciplinare în cadrul programului educaţional implementat şi
susţinut de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă, de informare şi instruire a personalului medical
specializat cu privire la tratamentul cu darvadstrocel, în vederea pregătirii adecvate a pacientului şi a
administrării corecte intra - operator
Darvadstrocel va fi administrat prin injectare în ţesutul canalului fistulei într-un mediu chirurgical, sub
anestezie (generală sau locală) şi va fi efectuată de un chirurg cu experienţă în patologia anoperianală.
O singură doză de Darvadstrocel constă din 120 milioane de celule, furnizate în 4 flacoane. Fiecare flacon
conţine o suspensie a 30 milioane celule în 6 ml de suspensie. Conţinutul integral al celor 4 flacoane va fi
administrat pentru tratamentul a până la două leziuni interne şi până la trei leziuni externe. Aceasta înseamnă că
o doză de 120 milioane de celule poate fi utilizată pentru tratarea a până la trei canale de fistulă care se deschid
în zona perianală.
Imediat înainte de administrarea Darvadstrocel, canalele fistulei trebuie toaletate, după cum urmează:
a) Dacă există suturi Seton, acestea vor fi scoase.
b) Identificarea poziţiei deschiderilor interne - se recomandă injectarea unei soluţii de clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) prin deschiderile externe până când iese prin deschiderile interne. Injectarea oricărei alte
substanţe prin canalele fistulare, cum ar fi peroxid de hidrogen, albastru de metil, soluţii de iod sau soluţii de
glucoză hipertone, nu este permisă, întrucât aceste substanţe compromit viabilitatea celulelor care se vor
injecta.
c) Se efectuează o toaletare viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu un accent special asupra zonelor
deschiderilor interne, utilizând o chiuretă metalică.
d) Se suturează deschiderile interne, pentru a le închide.
După toaletarea canalelor fistulare, Darvadstrocel trebuie administrat conform următorilor paşi:
Tehnica de administrare:
Administrarea se efectuează în maximum 24 de ore de la primirea flacoanelor în spital, astfel încât
administrarea să se încadreze în termenul de valabilitate de 72 de ore.
1. Pregătirea:
a) Data expirării produsului trebuie reconfirmată.
 b) Se reface suspensia celulară prin scuturarea uşoară la nivelul fundului flacoanelor, până când se obţine
suspensia omogenă, evitând formarea bulelor. Fiecare flacon va fi utilizat imediat după refacerea suspensiei,
pentru a preveni resedimentarea celulelor.
c) Se scoate capacul flaconului, se răstoarnă uşor flaconul şi se aspiră întregul conţinut, utilizând o seringă cu
un ac convenţional, cu un calibru ce nu trebuie să fie mai mic de 22G.
d) Se înlocuieşte acul cu un ac mai lung, cu un calibru de cel puţin 22G, pentru a ajunge la locurile vizate de
injectare.
e) Se repetă paşii (b), (c) şi (d) pentru fiecare flacon la rând
2. Injectarea
Pentru deschiderile interne trebuie utilizate două flacoane, iar cele două rămase pentru injectare de-a lungul
pereţilor canalelor fistulei (via deschiderile externe). După poziţionarea vârfului acului în locul de injectare
vizat, se efectuează o uşoară aspirare, pentru a evita administrarea intravasculară.
a) Injectarea în jurul deschiderilor interne ale canalelor fistulare: se introduce acul prin anus şi se procedează,
după cum urmează: - dacă există o singură deschidere internă, se injectează conţinutul fiecăruia dintre cele două
flacoane (unul după celălalt) sub formă de depozite mici în ţesutul din jurul deschiderii interne unice. - În cazul
în care există două deschideri interne, se injectează conţinutul primului flacon, sub formă de depozite mici în
ţesutul din jurul unei deschideri interne. Apoi, se injectează conţinutul celui de-al doilea flacon, în depozite
mici, în ţesutul din jurul celei de-a doua deschideri interne.
b) Injectarea de-a lungul pereţilor canalelor fistulare: se introduce acul prin deschiderile externe şi din
interiorul lumenului fistular: - în cazul în care există o singură deschidere externă, se injectează separat
conţinutul fiecăruia dintre cele flacoane rămase, la nivel superficial în pereţii ţesutului, pe lungimea canalelor
fistulare, realizând depozite mici de suspensie celulară.
Dacă există două sau trei deschideri externe, se injectează conţinutul celor două flacoane rămase, în mod egal
între canalele asociate. Se va asigura faptul că celulele nu sunt injectate în lumenul canalelor fistulare, pentru a
evita scurgerea celulelor.
Se masează uşor zona din jurul deschiderilor externe, timp de 20-30 secunde şi se acoperă deschiderile
externe cu un pansament steril.
Se recomandă continuarea tratamentului de fond a bolii inflamatorii independent de administrarea
darvadstrocel. .
Contraindicaţii:
• Mai mult de 2 leziuni interne şi mai mult de 3 leziuni externe;
• Fistula recto-vaginală;
• Stenoza anală sau rectală;
• Inflamaţii active la nivel anal sau rectal (definite prin prezenta ulceraţiilor superficiale sau profunde);
• Prezenţa colecţiilor (abceselor) > 2 cm, ce nu au fost drenate corespunzător la vizita de pregătire;
• Pacienţii care au avut în antecedente intervenţii chirurgicale altele în afara de drenaj sau seton;
• Pacienţii care au primit corticoterapie cu mai puţin de 4 săptămâni înainte de procedură
• Hipersensibilitatea la darvadstrocel sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcină sau alăptare
Evaluarea răspunsului şi durata tratamentului cu darvadstrocel
Eficienţa tratamentului cu darvadstrocel va fi evaluată la săptămâna 24 şi va fi definită prin:
a) Remisiune (închiderea clinică a tuturor fistulelor tratate şi absenţa colectării, confirmată prin RMN)
b) Răspuns clinic (închiderea clinică a > 50 % din fistulele tratate, confirmată prin RMN)
Pacienţii care nu au obţinut remisiunea clinică în săptămâna 24 vor fi reevaluaţi din punct de vedere al
eficienţei la tratament în săptămâna 52.
În prezent, eficacitatea sau siguranţa administrării de doze repetate de darvadstrocel nu a fost stabilită, deci
nu va fi recomandată.
Monitorizarea efectelor secundare
După administrarea darvadstrocel, pacienţii vor fi monitorizaţi pentru apariţia efectelor secundare (ex: abces
anal, proctalgie, fistulă anală). Este necesar să se raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare.
Medici prescriptori: decizia de administrare aparţine echipei multidisciplinare coordonate de medicul
gastroenterolog
Medici care vor administra efectiv tratamentul: administrare exclusiv intraspitalicească efectuata de
medici chirurgi cu expertiză în patologia anoperineală.
 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215, cod (L050C): DCI INTERFERONUM ALFA 2A

1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Leucemia cu celule păroase
I. CRITERII DE INCLUDERE
Leucemia cu celule păroase.
II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
- Tratament iniţial.
• 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 săptămâni.
• În cazul apariţiei intoleranţei, fie se reduce doza zilnică la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane
U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât şi frecvenţa administrării. (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe
săptămână).
- Tratament de întreţinere.
• 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână injectate subcutanat.
• În caz de intoleranţă, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână.
- Durata tratamentului.
• Tratamentul trebuie efectuat aproximativ şase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns
favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situaţie în care tratamentul se întrerupe.
• Unii pacienţi au fost trataţi până la 20 de luni, fără întrerupere.
• Durata optimă de tratament cu Interferon alfa 2a, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă
determinată.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia.
La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
- hipersensibilitate în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele
preparatului;
- afectare severă cardiacă sau boli cardiace în antecedente; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe,
dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent
administrării de Interferon alfa 2a, să exacerbeze afecţiuni cardiace preexistente;
- disfuncţie severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice:
- epilepsie şi/sau alte disfuncţii ale sistemului nervos central;
- hepatită cronică decompensată sau ciroză hepatică severă;
- hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu agenţi imunosupresori, cu excepţia tratamentului de
scurtă durată cu glucocorticoizi;
- leucemie mieloidă cronică la bolnavi, la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant
alogen de măduvă osoasă.
Reacţii adverse;
- Majoritatea pacienţilor au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea
apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii şi transpiraţie.
- Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultană de
paracetamol şi tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea
tratamentului poate fi însoţită de slăbiciune, stare de oboseală.
- Aproximativ două treimi din bolnavii canceroşi au acuzat anorexie, iar o jumătate, greaţă. Voma, tulburările
de gust, senzaţia de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diareea şi durerile abdominale de intensitate mică
sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipaţie, flatulenţă; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului
şi hemoragii gastrointestinale minore.
- Ameţeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcţiei cerebrale, tulburări de memorie, depresie,
somnolenţă, confuzie mentală, nervozitate şi tulburări de somn.
 - Alte complicaţii neobişnuite constau în: tendinţa la suicid, somnolenţa puternică, convulsiile, coma,
accidente cerebrovasculare, impotenţa tranzitorie, retinopatia ischemică.
V. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi

2. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Leucemia mieloida cronică

I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent.
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie
bcr/abl positiva.
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Schema de tratament.
- La pacienţi cu vârsta de 18 ani sau mai mult, Interferon alfa 2a se injectează subcutanat 8 - 12 săptămâni,
după următoarea schemă:
• zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
• zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi
• zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi.
Durata tratamentului.
- Pacienţii trebuie trataţi cel puţin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă
continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienţilor ai căror parametri
hematologici nu sau modificat.
- La pacienţii cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obţinerea unei remisiuni
hematologice complete, fără a depăşi 18 luni.
- Toţi pacienţii cu răspuns hematologic complet trebuie trataţi în continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal)
sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea
citogenetică.
- Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a nu a fost încă determinată,
deşi s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
- leucemie mieloidă cronică la bolnavi la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant
alogen de măduvă osoasă.
Reacţii adverse:
- Întrerupere tratament în caz de:
• afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid,
• reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie).
- În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea
atentă funcţiilor acestor organe.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare
tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă
întreruperea tratamentului.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia.
La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi

3. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Limfom cutanat cu celule T
- Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului

I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):

a. Limfom cutanat cu celule T
b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronică/smoldering şi ATLL acută)
II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
a. Limfomul cutanat cu celule T
- Tratament iniţial.
• În cazul pacienţilor de 18 ani sau peste această vârstă, doza trebuie crescută gradat, până la 18 milioane U.I.
pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni, conform schemei următoare:
o zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
o zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
o zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi
- Tratament de întreţinere.
• Interferon alfa 2a se administrează de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a
depăşi 18 milioane U.I.
- Durata tratamentului.
• Pacienţii trebuie trataţi cel puţin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă
continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns.
• Durata minimă a terapiei, în cazul pacienţilor cu răspuns favorabil este de 12 luni (pentru a mări şansele
obţinerii unui rezultat optim prelungit).
• Unii pacienţi au fost trataţi timp de 40 de luni fără întrerupere,
• Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Interferon alfa 2a în cazul limfomului cutanat cu
celule T.
b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronică/smoldering şi ATLL acută):
- Tratament de inducţie:
• Interferon alfa 9 MU s.c./zi + zidovudine 1 gram p.o./zi - pentru cel puţin 2 luni
- Tratament de menţinere:
• Interferon alfa 4,5 MU s.c./zi + zidovudine 600 mg p.o./zi - pentru cel puţin 1 an.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia.
La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic
 IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
Reacţii adverse:
- Întrerupere tratament în caz de:
• afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid,
• reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie).
- În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea
atentă funcţiilor acestor organe.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare
tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă
întreruperea tratamentului.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi

4. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Limfom non-Hodgkinian folicular

I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat.
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
Limfomul non-Hodgkin folicular.
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
- Interferon alfa 2a se administrează concomitent cu tratamentul convenţional (de exemplu asociaţia
ciclofosfamidă, prednison, vincristină şi doxorubicină), în funcţie de schema chimioterapică, câte 6 milioane
U.I./mp injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
Reacţii adverse:
- Întrerupere tratament în caz de:
• afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid,
• reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie).
- În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea
atentă funcţiilor acestor organe.
 - Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare
tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă
întreruperea tratamentului,
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi

5. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV),
trombocitemia esenţială (ET) şi mielofibroza primară (PMF)

I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
- Diagnosticul se stabileşte conform criteriilor OMS
- Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaţionale
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
- Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 şi linia a-2 a-
Trombocitemia esenţială - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 şi linia a-2
a
- Mielofibroza primară - (IPSS-International Prognostic Scoring System) - în cazuri selecţionate (în special în
stadiul hiperproliferativ).
- Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în
sarcină.
- Intoleranţa/rezistenţa la hidroxiuree sau alte droguri
- Pacienţi tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
- PV: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3 MU/zi
- ET: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3 MU/zi
- PMF: 0,5 - 1,5 MU X 3/săptămâna cu posibilitatea creşterii la 15 MU X 3/săptămână
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
Reacţii adverse:
- Întrerupere tratament în caz de:
• afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid,
• reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie).
 - În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea
atentă funcţiilor acestor organe.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare
tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă
întreruperea tratamentului,
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2a.
Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi

6. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
Carcinom renal avansat

I. Definiţia afecţiunii
Carcinom renal avansat
Tratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rată a răspunsului de aproximativ 17 - 26%
determinând o întârziere a progresiei bolii şi o prelungire a supravieţuirii la aceşti pacienţi.
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Carcinom renal avansat
III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Schema recomandată de creştere gradată a dozei este:
- zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
- zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
- zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi
- zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. (dacă toleranţa este bună)
Pacienţii care obţin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la stabilizarea remisiunii.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2A. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului
leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei,
consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică
neuropsihiatrică a pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie şi se va
controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului
antidiabetic.
V. Criterii de excludere din tratament:
Reacţii adverse
- Întrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă,
tentativă de suicid, reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie).
- În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea
atentă funcţiilor acestor organe.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare
tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A-A; în astfel de cazuri se recomandă
întreruperea tratamentului.
 - atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la
începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.
Co-morbidităţi
- o atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
- Non-responder NA
- Non-compliant NA
Reluare tratament (condiţii) - NAVI.
VI. Prescriptori
Medici specialişti oncologie medicală

7. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
Melanom malign rezecat chirurgical

I. Definiţia afecţiunii
Melanom malign rezecat chirurgical
Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Interferon alfa 2A, după rezecţia chirurgicală a melanomului malign
prelungeşte perioada de remisie a bolii fără metastaze.
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Melanom malign rezecat chirurgical
III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament
Interferon A se administrează subcutanat în doza de 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână, timp de 18
luni, începând la cel mult 6 săptămâni după intervenţia chirurgicală. În cazul în care apare intoleranţa la
tratament doza trebuie scăzută la 1,5 milioane U.I. administrată de trei ori pe săptămână.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu
Interferon alfa 2A. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului
leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei,
consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică
neuropsihiatrică a pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie şi se va controla
periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. Criterii de excludere din tratament:
Reacţii adverse
- Întrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă,
tentativă de suicid, reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie).
- În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea
atentă funcţiilor acestor organe.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare
tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A; în astfel de cazuri se recomandă
întreruperea tratamentului.
- atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la
începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.
Co-morbidităţi
- o atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară
severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al
granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte
riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii
cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
- Non-responder NA
- Non-compliant NA
Reluare tratament (condiţii) -NA
VI. Prescriptori
Medici specialişti oncologie medicală.

8. Definiţia afecţiunii
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA

I. Stadializarea afecţiunii
Interferon A este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu CD4 >
250/mm3.
II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc.)
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratament iniţial. La pacienţi de 18 ani sau mai mult, Interferonum alfa 2a se administrează subcutanat, în
doză crescută gradat până la cel puţin 18 milioane U.I. zilnic sau, dacă este posibil, 36 milioane U.I. zilnic, timp
de 10 - 12 săptămâni, conform schemei următoare:
- zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
- zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
- zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi şi, dacă este tolerată, trebuie crescută la:
- zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi.
Tratament de întreţinere. Interferonum alfa 2a se injectează subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza
maximă de întreţinere tolerată de pacient, fără a se depăşi 36 milioane U.I.
Pacienţii cu sarcom Kaposi şi SIDA trataţi cu 3 milioane U.I. Interferonum alfa 2a zilnic au răspuns mai slab
decât cei trataţi cu dozele recomandate.
Durata tratamentului. Pentru evaluarea răspunsului la tratament trebuie urmărită evoluţia leziunilor.
Tratamentul trebuie efectuat minimum 10 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă
continuarea la cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul
favorabil se evidenţiază obişnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Unii pacienţi au fost trataţi timp de 20
de luni fără întrerupere. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puţin până
când tumora nu mai poate fi decelabilă.
Durata optimă de tratament cu Interferonum alfa 2a a sarcomului Kaposi asociat SIDA nu a fost încă
determinată.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Un bun control al infecţiei virale (încărcătura virală HIV scăzută, CD4 crescut) poate avea ca rezultat
evoluţia cât mai lentă a sarcomului Kaposi.
V. Criterii de excludere din tratament:
Reacţii adverse
- Simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii
şi transpiraţie. Scăderea numărului de celule albe.
Co-morbidităţi
- Pacienţii co-infectaţi, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART (terapie antiretrovirală înaltă),
pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Pacienţii cu istoric de insuficienţă cardiacă
congestivă, infarct miocardic şi/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesită o
monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienţilor care prezintă tulburări cardiace preexistente să li se efectueze
electrocardiograme înaintea şi în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund
de obicei la terapia convenţională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a.
- Non-responder NA
- Non-compliant NA
VI. Reluare tratament (condiţii) - NA
VII. Prescriptori Medici din specialitatea hematologie, oncologie
 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216, cod (M01AE52): DCI COMBINAŢII
NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM

I. Indicaţii:
Combinaţia naproxen + esomeprazol este indicată la adulţi în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu
artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă şi spondilită anchilozantă cu risc de apariţie a ulcerului gastric şi/sau
duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezenţa a cel puţin unui
factor de risc gastro-intestinal.
II. Criterii de includere:
Factorii de risc pentru complicaţiile gastro-intestinale induse de antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS)
sunt:
- antecedente de ulcer gastro-duodenal;
- vârsta > 65 ani;
- doza crescută de AINS;
- asocierea acidului acetilsalicilic (inclusiv în doză mica), a glucocorticoizilor sau a anticoagulantelor orale;
- infecţia cu Helicobacter Pylori.
III. Criterii de excludere
- Combinaţia naproxen + esomeprazol nu este adecvat pentru tratamentul durerii acute (de exemplu durere
dentară, atac de gută).
- hipersensibilitate la substanţele active (naproxen, esomeprazol) sau la oricare dintre excipienţi sau la
benzimidazol
- antecedente de astm bronşic, urticarie sau reacţii alergice induse de administrarea acidului acetilsalicilic sau
a altor AINS
- gravide aflate în trimestrul al III-lea de sarcină
- insuficienţă hepatica severă (de exemplu Child-Pugh C)
- insuficienţă renală severă (clearance creatinine < 30 ml/min)
- ulcer peptic activ
- hemoragii digestive, hemoragii cerebro-vasculare sau alte tulburări de coagulare
- tratamentul concomitent cu atazanavir şi nelfinavir
IV. Tratament
1 comprimat (500 mg/20 mg) administrat per os de 2 ori pe zi.
V. Monitorizare
Pacienţii trebuie strict monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte adverse
care pot apărea în cursul tratamentului.
VI. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialităţile reumatologie, medicină
internă, reabilitare medicală, ortopedie, geriatrie/gerontologie, medicina familiei.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA)

I. Indicaţii:
Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după
tratamentul iniţiat cu bifosfonaţi sau care au intoleranţă sau contraindicaţie la bifosfonaţi.
II. Criterii de includere
A. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani şi care
îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos:
a. au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de
adult, după 50 ani.
b. au scor T ≤ -2,5 DS şi asociază alţi 3 factori de risc din tabelul de mai jos*)

*) Factorii de risc incluşi în Caracteristici

calcularea FRAX (WHO)
Vârsta > 65 ani la femei
Menopauza precoce Ultima menstruaţie înainte de 40 de ani**)
IMC (indice de masă corporală) < 20 Kg/m2
Tratament cu glucocorticoizi Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici
≥ 7,5 mg/zi prednison sau echivalent
Consum de alcool Minim 3 unităţi/zi (Echivalentul este un pahar standard de bere (285 ml),
o singura măsură de tărie (30 ml), un pahar mediu de vin (120 ml), sau o
măsură de aperitiv (60 ml))**)
Istoric familial de fractură de şold Fractură de şold la unul dintre părinţi**)
Fumatul activ Pacient fumător în prezent**)
Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat
Osteoporoza secundară Pacientul prezintă o afecţiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip
1 (insulinodependent), osteogeneza imperfectă, hipertiroidism vechi,
netratat, hipogonadism, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boala hepatică
cronică, tratamentul cu inhibitori de aromatază
**) factori de risc care se vor proba pe baza declaraţiei pacientului

B. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bifosfonaţi este contraindicat, sau
există intoleranţă la tratamentul cu bifosfonaţi;
C. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condiţiile lipsei de răspuns la tratamentul cu
bifosfonaţi. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonaţi şi unul dintre cele 2
criterii de mai jos:
a. apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la iniţierea acestuia
b. pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry =
absorbţiometrie duală cu raze X), ≥ 5% la nivelul coloanei lombare sau capului femural, sau 4% la nivelul
şoldului total, repetată la ≥ 1 an
D. Pacienţi (femei în postmenopauză) aflaţi deja în tratament cu denosumab şi care
respectă indicaţia compensată şi unul din criteriile de eligibilitate de mai
sus. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă.
III. Iniţierea tratamentului (documente/investigaţii):
a. Dacă este cazul, DXA şold şi/sau DXA coloană. În condiţiile imposibilităţii măsurării DMO la nivelul
coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius)
b. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă,
RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
c. Tratament anterior pentru osteoporoză;
d. Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D (determinarea nu este necesară în
cazul în care pacientul se află în terapie cu alfacalcidol), alte investigaţii necesare pentru screening-ul cauzelor
secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant
IV. Doze şi mod de administrare
Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la
6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a braţului.
Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000 - 1200 mg/zi) şi vitamină D (800 - 1000
UI/zi) în cazul suficienţei de vitamină D şi al unei funcţii renale
normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, şi se administrează metaboliţi activi ai vitaminei D la
cei cu funcţie renală afectată, la indicaţia medicului curant.
V. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
(lista excipienţi: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate
injectabile).
VI. Alte precauţii şi recomandări
a. Este important să se identifice pacienţii cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-
un aport corespunzător de calciu şi vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea
clinică a concentraţiei de calciu înainte de fiecare doză, şi la pacienţii cu predispoziţie la hipocalcemie (în mod
special la cei cu insuficienţă renală severă), în decurs de două săptămâni după doza iniţială.
Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată
calcemia.
b. Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos
revin la nivelul iniţial al tratamentului cu denosumab în 18 - 24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale
va creşte.
 c. Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a
riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării
tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanenţă osoasă mare, pentru a evita creşterea riscului de fracturi la
întreruperea tratamentului cu denosumab.
VII. Monitorizare
a. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la
recomandarea medicului curant;
b. Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni.
VIII. Medicii prescriptori
Iniţierea şi continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218, cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM

INTRODUCERE
Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la
nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei osului, statură mică.
Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice.
Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele
dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum
şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei
PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).
RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a fibroblaştilor
sintetizat la nivelul osteoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creşterea
eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziţia 1 α a 25 OH
vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei),
hiperparatiroidism secundar.
Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilaţi sau 1,25 dihidroxilaţi) ai
vitaminei D administraţi în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice;
formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale deformărilor membrelor
inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin hemiepifiziodeză.
Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă
activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi creşte
concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.
Indicaţie terapie
Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidenţe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de
minim 1 an şi la adolescenţi al căror schelet este încă în creştere.
SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII
Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni diformităţile scheletale şi de a reduce
durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi durerile
articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB
Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent
1. Copiii cu vârsta de minim 1 an şi adolescenţi al căror schelet este încă în creştere (definită ca viteza
de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul
masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite
conform anexelor 1 - 3
2. Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX).
Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare
următoarele aserţiuni:
- valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte
cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului
uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);
- transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma
autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;
 - coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a calcificărilor
arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează
forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;
- coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism
hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile.
3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu
săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent):
a) Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la copiii cu
vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere similare cu cea
pretratament după un an de terapie convenţională
şi/sau
b) Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un an
de terapie convenţională (anexa 3)
şi/sau
c) Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul
chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor
membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic
şi/sau
d) Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline
(la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni)
Sau
3') Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale:
- Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi/sau
- Apariţia nefrocalcinozei
Sau
3") Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate
Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări
nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni)
a) **criterii antropometrice (greutate, înălţime, talie şezândă sau raport vertex-pube/pubesol,
perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum
etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref
biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)
- standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru
România (Pascanu I şi colab)
b) ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi,
gambă, gleznă) - pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3
c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4
ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei
cu burosumab
d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu,
fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani
e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate
f) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei
PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL,
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE)
Consideraţii generale
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul
pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara,
Oradea) numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte
de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar
trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă.
Doze
Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două
săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.
Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel:
 După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4
săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus
alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută aceeaşi
doză.
_____________
*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului.

În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de
referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o
doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).
În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul valorilor
de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a
fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.
Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar sub
intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la
aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).
Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA
TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB

Clinic
- Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere - la interval de 6 luni
Paraclinic şi explorări complementare

3 luni 6 luni Anual

Fosfatemia la 14 zile după iniţiere şi la
fiecare modificare a
dozei; la 4 săptămâni în
lunile 2 - 3 de tratament;
la interval de 3 luni după
atingerea unor doze
constante de burosumab
(doze nemodificate timp de
3 luni succesive)
Calcemie +
Calciurie, fosfaturie, +
creatinină urinară, pe baza
cărora se va calcula RFG,
respectiv raport calciu/
creatinină în spotul de
urină
Fosfatază alcalină +
PTH +
1,25 (OH)2 D +
25OHD +
Radiografie pumn + sau la nevoie (dureri
comparativ şi radiografie articulare, recomandare
membre inferioare (ortoleg ortoped)
sau radiografie genunchi)
Ecografie renală în primul an de tratament după primul an de terapie
Consult stomatologic +
Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri
articulare/accentuarea
deformărilor la evaluări
clinice periodice
 - Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex
- Examen FO şi RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză), cefalee
persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare
- Examen ORL şi audiogramă la nevoie
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB
1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă
în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş,
Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi
monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia
ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic.
2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:
În cursul primului an de terapie
- îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an)
- Normalizare valori fosfor
- Normalizare valori fosfatază alcalină
- Îmbunătăţire scor radiologic rahitism la 40/64 săptămâni
3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:
- Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau
- Viteza de creştere sub 2 cm pe an sau
- Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau
- Complianţă inadecvată sau
- Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei
Prescriptori:
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din
centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot
continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse),
vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea
administrării şi a complianţei între evaluări.

Anexa Nr. 1

CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF

Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au
apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu.
Statură mică
Mers cu baza de susţinere largă
Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării

Anexa Nr. 2

CRITERII BIOLOGICE DE RHF

Calcemie normală/low normal

Hipofosfatemie
Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*)
Valori crescute ale fosfatazei alcaline
Valori normale/uşor crescute ale PTH
Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D
Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D
_____________
*) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor,
acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică

Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100

 Anexa Nr. 3

CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului

la nivelul articulaţiei pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim
genunchi = 6).
Definiţie grad rahitism radius şi ulnă
0 Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
0,5 Hiperlucenţa marginii metafizei, fără neregularităţi sau deformări
1 Platou de creştere lăţit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă
1,5 Concavitate metafizară parţială sau neregularităţi parţiale ale marginilor metafizare
2 Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate
Se însumează punctaj ulnă şi punctaj radius (total maxim = 4 puncte)
Definiţie grad rahitism femur şi tibie
0 Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
1 Hiperlucenţa parţială, marginea netă a metafizei vizibilă
2 Hiperlucenţa parţială, dispariţia marginii nete a metafizei
3 Hipertransparenţă completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală
Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puţin de ½ din suprafaţa platoului
Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim =
10 puncte)

"

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 219, cod (M09AX03): DCI ATALUREN

I. INDICAŢII TERAPEUTICE
Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 2 ani şi peste (≥ 2 ani) cu Distrofie
musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei.
Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi,
terapia fizică.
Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren.
Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte
criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului
II. CRITERII DE INCLUDERE*)
• VÂRSTA: pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani;
• DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei
(nmDMD) (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică);
• ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 paşi fără
sprijin);
• CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii/părinţii sau tutorii au
semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi
oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de
începerea tratamentului.
_____________
 *) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienţii
peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos).

III. CRITERII DE EXCLUDERE

• VÂRSTA: sub 2 ani;
• GREUTATEA: sub 12 kg;
• DIAGNOSTIC: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens (aceştia nu
trebuie să primească ataluren);
• Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care şi-au pierdut capacitatea de
deplasare (nu merg 10 paşi fără sprijin);
• CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienţi/părinţi, tutori a consimţământului
informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului,
precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
• Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puţin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni);
• Capacitate vitală forţată < 30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke.
Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienţii trebuie să
vină în continuare la cel puţin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni;
• Renunţare a pacientului;
• Întrerupere din cauza reacţiilor adverse.
Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar
tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua
la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.
V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi.
Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seară. Intervalele recomandate dintre doze sunt
de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între
doza de seară şi prima doză din ziua următoare.
Pacienţii pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt trataţi conform recomandărilor de administrare a
dozelor aferente intervalului de greutate corporală.
Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi
de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate
corporală).
Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1.000 mg.
În tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie
utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.

Interval de Număr de plicuri

greutate Dimineaţa Prânz Seara
corporală Plicuri Plicuri Plicuri de Plicuri Plicuri Plicuri de Plicuri Plicuri Plicuri de 1000
(kg) de 125 de 250 1000 mg de 125 de 250 1000 mg de 125 de 250 mg
mg mg mg mg mg mg
12 14 1 0 0 1 0 0 0 1 0
15 16 1 0 0 1 0 0 1 1 0
17 20 0 1 0 0 1 0 0 1 0
21 23 0 1 0 0 1 0 1 1 0
24 26 0 1 0 0 1 0 0 2 0
27 31 0 1 0 0 1 0 1 2 0
32 35 1 1 0 1 1 0 1 2 0
36 39 1 1 0 1 1 0 0 3 0
40 44 1 1 0 1 1 0 1 3 0
45 46 0 2 0 0 2 0 1 3 0
47 55 0 2 0 0 2 0 0 0 1
56 62 0 2 0 0 2 0 0 1 1
 63 69 0 3 0 0 3 0 0 1 1
70 78 0 3 0 0 3 0 0 2 1
79 86 0 3 0 0 3 0 0 3 1
87 93 0 0 1 0 0 1 0 3 1
94 105 0 0 1 0 0 1 0 0 2
106 111 0 0 1 0 0 1 0 1 2
112 118 0 1 1 0 1 1 0 1 2
119 125 0 1 1 0 1 1 0 2 2

Mod de administrare:
Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie,
într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei.
Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu
3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de
administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului.
Pacienţii trebuie să ia doza în întregime.
VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU
ATALUREN
La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele:
• Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei;
• Creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C;
• Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele;
• Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1).
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren:
- Luna a 3-a şi a 9-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din
ambulatoriul de specialitate;
- Luna a 6-a şi a 12-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză
de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie.
Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde:
- Evaluare clinică conform fişei clinice de monitorizare (Fişa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la
fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire;
- la interval de 6 luni:
o creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C;
o tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren
concomitent cu corticosteroizi;
o Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): cu determinarea capacităţii vitale
forţate (FVC)
- la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride.
VII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie, cu experienţă în diagnosticul şi controlul
terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi.
1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu
pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu
experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se
completează fişa clinică iniţială (anexa 1).
2. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli
Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, după
evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada
pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării).
3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică
eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18
ani).
4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire
("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-
a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate
recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului.
 MENŢIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza
pacientul şi va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulaţiei timp de 0 -
6 luni sau un eveniment advers major sau o reacţie alergică la medicaţie - a se vedea criteriile de excludere sau
de oprire a medicaţiei - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză şi va trimite pacientul pentru oprirea
tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunţa imediat Centrul de Expertiză.
Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie
• Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică;
• Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică;
• Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti - Clinica Neurologie (pentru pacienţii ajunşi la vârsta adultă).
Dosarul de iniţiere a tratamentului va conţine următoarele documente:
• datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate);
• referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele
de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toţi bolnavii să fie luaţi în evidenţă
la nivelul CJAS;
• Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren;
• Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste
18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol);
• bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste
diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutaţie nonsens;
• buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutaţie genetică
nonsens, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician;
• evaluarea capacităţii de deplasare a pacientului (conform fişei de evaluare iniţială din Programul Naţional
DMD - anexa 1 a prezentului protocol);
• greutatea pacientului;
• colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride;
• creatinina serică, uree serică şi cistatina C;
• tensiunea arterială sistolică şi diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi.

Anexa Nr. 1

Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie

..........................................................................
Fişa clinică de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie
musculară progresivă tip Duchenne/Becker
Nume
Prenume
Data naşterii
(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării
(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic |¯| Distrofie musculară Duchenne (DMD)
|¯| Distrofie musculară Becker (DMB)
|¯| Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
|¯| Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, e-mail
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Fraţi (nume, prenume, vârstă)
Surori (nume, prenume, vârstă)
Arbore genealogic
Antecedente heredocolaterale de boală |¯| Pozitive (detaliere)
musculară |¯| Negative
Antecedente personale fiziologice
|¯| Mers independent achiziţionat la vârsta de (luni): .......
DPM (mers independent, dezvoltare |¯| Dezvoltare cognitivă în prezent: |¯| N; |¯| Anormală
cognitivă, limbaj, comportament)
|¯| Limbaj receptiv în prezent: |¯| N; |¯| Anormal
|¯| Limbaj expresiv în prezent: |¯| N; |¯| Anormal
|¯| Comportament în prezent: |¯| N; |¯| Anormal
Vârsta la diagnostic
Instituţia unde a fost diagnosticat
*) Copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de
vedere al evoluţiei clinice în acest moment.

ISTORIC ŞI INFORMAŢII CLINICE NECESARE

- motivul prezentării la medic:
- elementele de debut pot fi:
Caracteristici clinice DA NU
Deficit muscular
Hipertrofie musculară
Mers pe vârfuri
Mialgii/crampe
Mioglobinurie
Disfuncţii cognitive
Întârziere în DPM
CK crescute, asimptomatic
Complicaţii la anestezie
Diagnostic prenatal

- status-ul tratamentului cortizonic:

|¯| da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului)
|¯| nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut
|¯| niciodată
|¯| necunoscut
- afectare cardiacă
|¯| da, fără alte detalii (de la vârsta de ..................)
|¯| aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ................)
|¯| cardiomiopatie (de la vârsta de ................)
|¯| nu
|¯| necunoscut
- ventilaţie non-invazivă
|¯| da, tot timpul
|¯| da, parte din timp
|¯| nu
- ventilaţie invazivă
|¯| da, tot timpul
|¯| da, parte din timp
|¯| nu
- primeşte medicaţie cardiacă
|¯| da (detaliere la sfârşitul documentului)
|¯| nu
|¯| necunoscut
- chirurgia scoliozei
|¯| da (la vârsta de ................)
|¯| nu
|¯| necunoscut
- alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.)
|¯| da (detaliere)
|¯| nu
|¯| necunoscut
 - funcţia motorie cea mai bună în prezent
|¯| poate merge independent în prezent
|¯| nu poate merge fără suport/ajutor
- foloseşte fotoliu rulant în prezent
|¯| nu
|¯| o parte din timp (de la vârsta de ..................)
|¯| tot timpul (de la vârsta de ............................)
- este inclus în prezent într-un studiu clinic
|¯| da, în prezent (numele medicamentului ...................)
|¯| nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului ............)
|¯| niciodată
|¯| necunoscut

DATE CLINICE ŞI EXAMEN CLINIC GENERAL

Caracteristici clinice Valoare
Greutate (kg)
Înălţime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc corticoterapie

I. EVALUARE FUNCŢIONALĂ
Umeri şi membre superioare (Scala Brooke) DA NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia
braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
(folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-
l ridica de pe masă
6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale
Şolduri şi membre inferioare (Scala Vignos)
1. Merge şi urcă scările fără ajutor
2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor
Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat

II. EVALUARE FUNCŢIONALĂ

Manevră (unitate de măsură) Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor..../....) (Anexa
3)
Scala pentru Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL***) (Anexa 3)
**) Această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului.
***) Se va efectua numai la pacienţii nonambulatori.

EXAMEN PSIHOLOGIC
QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor)
Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
Tulburări de vorbire (DA/NU)
Tulburare de învăţare
Tulburări de comportament (DA/NU)
Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
Tulburare depresivă (DA/NU)
***) Se va menţiona tipul testului efectuat.

TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA)

ANALIZE UZUALE
Analiza Valoare Analiza Valoare
CK Cistatina C
GOT Colesterol total
GPT LDL colesterol
Uree serică HDL colesterol
Creatinină serică Trigliceride

TESTE GENETICE
- ca prim test diagnostic: |¯| DA; |¯| NU
- ca al doilea test diagnostic: |¯| DA; |¯| NU
- ce metodă s-a folosit:
- rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei:
BIOPSIE MUSCULARĂ
- ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): |¯| DA; |¯| NU
- ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): |¯| DA; |¯| NU
- muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi)
- data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat
- nu s-a efectuat
REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat)
- imunohistochimie
- testare prin metoda Imunnoblot (western blot)
- cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat
- dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină:
- utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ
EVALUARE CARDIACĂ
- EKG:
|¯| normal
|¯| anormal (detaliere): ................
|¯| Data efectuării:
- ecografie cardiacă:
|¯| normală
|¯| anormală
|¯| fracţia de ejecţie a VS (valoare):
|¯| Data efectuării:
EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE
- Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare):
|¯| capacitate vitală
|¯| volum expirator forţat: .........%
|¯| Data efectuării:
EVALUARE RUDE
- FRATE/FRAŢI (dacă este cazul):
|¯| Clinică
|¯| CK
|¯| Genetică
- SORĂ/SURORI (dacă este cazul)
 |¯| Clinică
|¯| CK
|¯| Genetică
- MAMA
|¯| Clinică
|¯| CK
|¯| Genetică
TRATAMENT CORTICOTERAPIC
- Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ...............
- Reacţii adverse: ......................
ALTE TRATAMENTE
- Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primeşte tratament:
.......................................................
|¯| .......................................................
A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient de a înregistra datele în Registrul
Naţional:
|¯| DA |¯| NU
A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea de
ataluren:
|¯| DA |¯| NU
SE RECOMANDĂ:
ATALUREN - doza:
Medic centru de expertiză:
Semnătură, parafă:
Data completării Fişei de iniţiere:

Anexa Nr. 2

Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie

..............................................................................................................
Departamentul/Secţia/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie
..............................................................................................................
Fişa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în
tratament cu Ataluren
Tip evaluare
Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ....) ....
Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ] 12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ...
Nume
Prenume
Data naşterii
(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării
(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic clinic |¯| Distrofie musculară Duchenne (DMD)
|¯| Distrofie musculară Becker (DMB)
|¯| Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
|¯| Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, email
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Vârsta la diagnostic
Data iniţierii tratamentului cu Ataluren
*) Copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de
vedere al evoluţiei clinice în acest moment.
 EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de
tratament cu Ataluren)
Caracteristici clinice Valoare
Greutate (kg)
Înălţime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc ataluren concomitent cu
corticoterapie
INFORMAŢII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de
tratament cu Ataluren)

- status-ul tratamentului cortizonic:

|¯| da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului)
|¯| nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut
|¯| niciodată
|¯| necunoscut
- afectare cardiacă
|¯| da, fără alte detalii (de la vârsta de ............)
|¯| aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de .............)
|¯| cardiomiopatie (de la vârsta de ..............)
|¯| nu
|¯| necunoscut
- ventilaţie non-invazivă
|¯| da, tot timpul
|¯| da, parte din timp
|¯| nu
- ventilaţie invazivă
|¯| da, tot timpul
|¯| da, parte din timp
|¯| nu
- primeşte medicaţie cardiacă
|¯| da (detaliere la sfârşitul documentului)
|¯| nu
|¯| necunoscut
- chirurgia scoliozei
|¯| da (la vârsta de .................)
|¯| nu
|¯| necunoscut
- alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.)
|¯| da (detaliere)
|¯| nu
|¯| necunoscut
- funcţia motorie cea mai bună în prezent
|¯| poate merge independent în prezent
|¯| nu poate merge fără suport/ajutor
- foloseşte fotoliu rulant în prezent
|¯| nu
|¯| o parte din timp (de la vârsta de .................)
|¯| tot timpul (de la vârsta de ......................)
- este inclus în prezent într-un studiu clinic
|¯| da, în prezent (numele medicamentului .......................)
|¯| nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului ..................)
|¯| niciodată
|¯| necunoscut
 EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de
tratament cu Ataluren)
Umeri şi membre superioare DA NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia
braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
(folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-
l ridica de pe masă
6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale
Şolduri şi membre inferioare
1. Merge şi urcă scările fără ajutor
2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor
Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat

EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament

cu Ataluren)
Manevră (unitate de măsură) Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor .../....)
**) Această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului.

EXAMEN PSIHOLOGIC
QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor)
Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
Tulburări de vorbire (DA/NU)
Tulburare de învăţare
Tulburări de comportament (DA/NU)
Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
Tulburare depresivă (DA/NU)
***) Se va menţiona tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2
ani.

TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi
12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu
Ataluren)
Analiza Valoare Analiza Valoare
CK Cistatina C
GOT Colesterol total****)
GPT LDL cholesterol****)
Uree serică HDL cholesterol****)
Creatinină serică Trigliceride****)
 ****) Se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu ataluren.

EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu

Ataluren)
- EKG:
|¯| normal
|¯| anormal (detaliere): ............................
|¯| Data efectuării:
- ecografie cardiacă:
|¯| normală
|¯| anormală
|¯| fracţia de ejecţie a VS (valoare):
|¯| Data efectuării:

Notă:
- evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani
- după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an
- evaluare cardiacă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice: scădere în greutate,
tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate
- pacienţii care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creşterii în
greutate şi al riscului de HTA
- evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi intraoperator (EKG)
EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la
iniţierea tratamentului cu Ataluren)
- Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcţie de intelect şi cooperare):
|¯| capacitate vitală
|¯| volum expirator forţat: ..........%
|¯| Data efectuării:
TRATAMENT CORTICOTERAPIC
- Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: .............................
- Reacţii adverse: ......................
ALTE TRATAMENTE
- medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primeşte tratament:
...................
|¯| ............................................................................
SE RECOMANDĂ:
[ ] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza:
[ ] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN
Medic centru de expertiză/secţie/ambulatoriul de specialitate:

Semnătură, parafă:

Data completării Fişei de monitorizare:

Anexa Nr. 3

Evaluarea Ambulatorie North Star

Nume: Data:
Data naşterii: Examinator:

Activitate 2 1 0 Scor
1. Stă Stă vertical, liniştit şi Stând liniştit, dar cu un Nu poate sta liniştit
simetric, fără compensare anumit grad de compensare sau independent, are
(cu călcâiele plate şi (... pe vârfuri sau cu nevoie de suport
picioarele în poziţie neutră) picioarele abduse sau cu (chiar minim)
pentru minim 3 secunde fundul blocat în afară/şoldul
 flectat etc.) pentru minim 3
secunde
2. Merge Merge cu rulaj plantar sau Mers persistent sau obişnuit Pierderea mersului
cu picior plat pe vârfuri, incapabil să ruleze independent - poate
consistent folosi orteze de
genunchi-gleznă-
picior sau merge pe
distanţe scurte cu
asistenţă
3. Se ridică Capabil să se ridice în Cu ajutor din partea Incapabil
de pe scaun picioare, păstrând braţele coapselor/împins în
pliate. Poziţia de plecare scaun/întoarcere pe burtă sau
este cu şoldul şi genunchii poziţii de start modificate
la 90°, picioarele pe prin lărgirea bazei
podea/sprijinite pe o cutie
step
4. Stă pe un Capabil să stea vertical în Sta dar fie pentru o clipă sau Incapabil
picior - mod relaxat (nu fixat) cu trunchiul flectat lateral sau
drept pentru 3 secunde are nevoie de fixare de exp.
prin adducţia coapselor sau
alt truc
5. Stă pe un Capabil să stea vertical în Stă dar fie pentru o clipă sau Incapabil
picior - stâng mod relaxat (nu fixat) cu trunchiul flectat lateral sau
pentru 3 secunde are nevoie de fixare de exp.
prin adducţia coapselor sau
alt truc
6. Urcă pe Pas în faţă - nu are nevoie Urcă lateral/roteşte Incapabil
cutia step - de suport trunchiul/circumduce şoldul
cu dreptul sau are nevoie de susţinere
7. Coboară Cu faţa înainte, coboară Prin lateral, evită coborârea Incapabil
de pe cutia controlând piciorul de sau are nevoie de susţinere
step - cu sprijin. Nu are nevoie de
dreptul susţinere
8. Urcă pe Pas în faţă - nu are nevoie Urcă lateral/roteşte Incapabil
cutia step - de suport trunchiul/circumduce şoldul
cu stângul sau are nevoie de susţinere
9. Coboară Cu faţa înainte, coboară Prin lateral, evită coborârea Incapabil
de pe cutia controlând piciorul de sau are nevoie de susţinere
step - cu sprijin. Nu are nevoie de
stângul susţinere
10. Ridică În decubit dorsal, capul Capul este ridicat, dar prin Incapabil
capul trebuie să fie ridicat pe linie flexie laterală sau fără flexia
mediană. Bărbia se mişcă gâtului (protracţie)
către piept
11. Se ridică Începe în decubit dorsal - Foloseşte două braţe/se trage Incapabil
în şezând poate folosi o mână/braţ de picioare sau se întoarce
pentru a se împinge către podea
12. Se ridică Nu se evidenţiază manevra Manifestă cel puţin una din a) ARE NEVOIE de
de pe podea Gower componentele manevrei ajutorul extern al
Gower descrise - în special se obiectelor, de exp.
întoarce către podea şi/sau scaun, perete SAU b)
foloseşte mâna (mâinile) pe Incapabil
picioare
13. Stă pe Stă clar doar pe călcâie cu Flectează şoldul şi ridică doar Incapabil
călcâie ambele picioare în acelaşi antepiciorul
timp (se acceptă să se mişte
 câţiva paşi pentru păstrarea
echilibrului)
14. Sare Cu ambele picioare în Picioarele unul după altul Incapabil
acelaşi timp, părăseşte solul (evită) sau nu realizează
simultan complet desprinderea cu
ambele picioare în acelaşi
timp
15. Sare pe Desprinde antepiciorul şi Capabil să îndoaie Incapabil
piciorul călcâiul de pe sol genunchiul şi să ridice
drept călcâiul, fără desprindere de
la podea
16. Sare pe Desprinde antepiciorul şi Capabil să îndoaie Incapabil
piciorul călcâiul de pe sol genunchiul şi să ridice
stâng călcâiul, fără desprindere de
la podea
17. Aleargă Ambele picioare părăsesc "Alergare Duchenne"/mers Merge
(10 m) solul (fără faza se dublu rapid
sprijin în timpul alergării)
TOTAL = /34
Timpul RFF (de ridicare de la podea): ____, ___
Timpul de alergare/mers pe 10 m: ____, ___
Note:

Scala pentru Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL)

Nume: Data testării: _ _/_ _/_ _ _ _
Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) - Fişa de lucru
Braţul preferat (folosit la toate testările): |¯| Drept |¯| Stâng
Extensia cotului ROM: Drept: Stâng: exp.: complet = 0° contractură 10° = -10°
Supinaţie ROM: Drept: |¯| Complet |¯| ¾ |¯| ½ |¯| ¼ Stâng: |¯| Complet |¯| ¾ |¯| ½ |¯| ¼
Itemul de intrare A - începeţi cu A pentru identificarea punctului de pornire pentru testele ulterioare.
Încercuiţi scorul pentru fiecare item.
NU INCLUDEŢI ÎN SCORUL TOTAL
Item Descriere 0 1 2 3 4 5 6
A Item de Nicio Poate folosi Poate Poate ridica Poate ridica Poate ridica Poate abduce
intrare funcţie mâna pentru a ridica 1 paharul de simultan simultan simultan ambele
utilă a ţine pixul sau sau 2 plastic ce ambele ambele braţe braţe, într-un
mâinii pentru a ridica mâini la conţine o braţe (la deasupra cerc complet, cu
o monedă sau gură dar greutate de înălţimea capului doar coatele extinse,
pentru a nu poate 200 g la umărului cu prin îndoirea până se ating
conduce un ridica un gură sau fără coatelor deasupra
scaun rulant pahar ce folosind 1 compensare) (scurtând capului.
electric. conţine o sau 2 mâini. adică cotul circumferinţa
greutate de îndoit sau în mişcării/
200 g la extensie. folosind
gură. muşchii
accesori)
Pentru itemul A: Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, începeţi cu itemul 1 - pe această pagină
Un scor de 1, 2, începeţi cu itemul 7 de pe pagina 2
Nivel înalt: regiunea umărului
Item Descriere 0 1 2 Scor
1 Abducţia Incapabil Poate ridica simultan Poate abduce simultan
Scorul umerilor, ambele ambele braţe deasupra ambele braţe, într-un cerc
de la braţe deasupra capului doar prin flexia complet, cu coatele extinse,
Itemul capului coatelor până se ating deasupra
de (cu compensare) capului.
intrare "Ridică-ţi braţele
de mai prin lateral
sus deasupra capului -
încearcă să menţii
coatele întinse"
2 Ridică ambele Incapabil Poate ridica ambele Poate ridica ambele coate la
braţe la braţe la înălţimea înălţimea umărului fără
înălţimea umărului, fie una câte compensare
umărului una, fie cu coatele
(coatele la îndoite (cu
înălţimea compensare)
umărului)
"Ridică-ţi braţele
la nivelul
umerilor"
3 Flexia umărului Incapabil Capabil, cu compensare Capabil, fără compensare
la înălţimea
umărului (fără
greutăţi)
"Întinde mâna şi
atinge mâna mea"
4 Flexia umărului Incapabil Capabil sa ridice Capabil să ridice greutatea
la înălţimea greutatea de 500 g cu de 500 g fără compensare
umărului cu o compensare
greutate de 500 g
"Întinde-ţi mâna şi
atinge mâna mea"

Anexa Nr. 4

FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ

DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI
(nmDMD)
privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA)

Subsemnatul(a) ................................................, cu CI/BI ................................ pacient/părinte/tutore legal al

copilului ........................... cu CNP .................................diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne,
cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către
.......................... privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA).
Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3
concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte
componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil
celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu
coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu.
Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect
genetic specific care afectează funcţia musculară normală.
Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 2 ani şi peste, care au capacitatea de a se
deplasa.
Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a
unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor.
Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor.
Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către
Agenţia Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutaţie nonsens la
nivelul genei distrofinei.
 Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia
Translarna:
Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greaţă, vărsături. Reacţii
adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate,
ameţeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort
stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă
anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală.
Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): creşteri ale
concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la
acest grup de pacienţi.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu anumite
antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă.
Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră
dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiţi sau s-ar putea să
primiţi alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină
sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului.
Spuneţi medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD)
sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:
- aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],
- adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV,
- atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,
- benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe,
- bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,
- captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,
- ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ,
- famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian
- furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
- metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis
- micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului
- olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi
- oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei
- fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor
- pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor
- pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor
- rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei
- rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor
- sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2
- telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
- valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze
îndeaproape pacientul.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul
tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic
funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul
şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la
3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid.
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor
reacţii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligaţia de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6
luni şi apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, şi să respect protocolul de
tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar
modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt
pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză.
 În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic
la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de
o mutaţie non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul
coordonator din Centrul de expertiză, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de
tratament - aşa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE
MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei
Naţionale de Asigurări de Sănătate şi în REGULAMENTUL de organizare şi funcţionare a Comisiei de Experţi
a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu
distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului naţional de boli rare.
În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare - menţinută mai
mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu
ataluren.
Sunt de acord să respect condiţiile de includere în Sub-Programul Naţional de Tratament al Distrofiei
Musculare Duchenne în vederea iniţierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA).
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în
vederea instructajului efectuat de medic şi asistenta medicală privind modul de administrare.

Data: Pacient
Semnătura:
Părinte/Tutore legal:
Semnătura:
Medic curant: Medic coordonator Centru de Expertiză:

Semnătura: Semnătura

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 220, cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutaţii la nivelul
genei SMN1 din cromozomul 5q. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru
o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii,
severitatea afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în
momentul debutului simptomelor.
II. INDICAŢII TERAPEUTICE
Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q.
III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu
experienţă în tratarea pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu
riscurile potenţiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare
stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii
A. Pacienţi cu AMS Tip I
a. Obiectivele tratamentului
Îmbunătăţirea funcţiei motorii şi/sau menţinerea funcţiei motorii precum şi ameliorarea funcţiei respiratorii
care implică o îmbunătăţire funcţională relevantă (evitarea necesităţii ventilaţiei asistate permanente sau
prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente) şi creşterea duratei de
supravieţuire şi calităţii vieţii copilului.
b. Criterii de iniţiere a tratamentului
Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele
criterii:
- testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1;
- existenţa a cel puţin 2 copii ale genei SMN2;
- pacienţi cu AMS tip Ib sau Ic.
SAU:
- în situaţia în care pacientul a avut tratament cu nusinersen şi acesta a fost întrerupt iar, după 8 luni de la
întrerupere, se constată o înrăutăţire semnificativă a funcţiei motorii asociată acestei întreruperi obiectivată
pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE - secţiunea 2 -
controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de
pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a rămas eligibil (nu are
criterii de excludere şi nu are criteriile de întrerupere 2, 3, 4) tratamentul poate fi reintrodus.
B. Pacienţi cu AMS Tip II şi Tip III
a. Obiectivele tratamentului
Ameliorarea relevantă a funcţiei motorii şi respiratorii care implică îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
b. Criterii de iniţiere a tratamentului
Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele
criterii:
- testarea genetică a demonstrat o deleţie homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1
- existenţa a cel puţin 2 copii a genei SMN2;
- pacienţi simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III;
- Scor ≤ 54 puncte la măsurarea funcţiei motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional Motor Scale -
Expanded (HFMSE)
SAU:
- la pacienţi care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la
oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a rămas eligibil (nu
are criterii de excludere şi nu are criteriile de întrerupere 2, 3, 4) acesta poate fi reintrodus.

Notă: Se consideră că pacienţii cu un scor HFMSE al funcţiei motorii peste 54 puncte nu necesită tratament
şi vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situaţia în care se
constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE.

C. Pacienţi cu AMS presimptomatici:

a. Obiectivele tratamentului
Realizarea achiziţiilor motorii (susţinerea capului, achiziţia poziţiei şezânde fără sprijin şi a mersului
independent), evitarea necesităţii suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariţia
necesităţii unei ventilaţii asistate permanente şi creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii copilului.
b. Criterii de iniţiere a tratamentului
Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele
criterii:
- testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1,
- fără simptome clinice,
- existenţa a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2,

Notă: pacienţii cu 4 copii SMN2 vor fi evaluaţi la fiecare 3 - 6 luni şi trataţi la apariţia primelor semne clinice

V. CRITERII DE EXCLUDERE
A. Pacienţi cu AMS Tip I
Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situaţii:
- pacienţi fără confirmare genetică a bolii AMS,
- pacienţi cu mai puţin de 2 copii SMN2,
- pacienţi cu AMS tip 0,
- pacienţi care necesită ventilaţie asistată invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >
21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),
- situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală
împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante,
- istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu
circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi
considerată criteriu de excludere.
B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III
Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situaţii:
- pacienţi care necesită ventilaţie asistate invazivă permanentă (> 16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >
21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),
- situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală
împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante,
 - istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu
circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi
considerată criteriu de excludere.
- boala în stadii foarte avansate cu scor ≥ 47 pe scala funcţională Egen care nu au beneficiu clinic şi nu ar
putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului (pacienţi cu activitate funcţională minimă care necesită asistenţă
pentru toate activităţile vieţii cotidiene, cu traheostomie etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există
posibilitatea obţinerii unui beneficiu clinic relevant şi nu se consideră că ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul
tratamentului.
VI. TRATAMENT
a. Doze şi algoritm de administrare
Tratamentul cu nusinersen trebuie iniţiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare - câte
o doză (1 flacon 5 ml soluţie injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 şi 63. Ulterior trebuie să se administreze
o doză de întreţinere la fiecare 120 de zile.
În situaţiile de forţă majoră (catastrofe naturale, război, epidemii etc.) sau alte situaţii excepţionale, ţinând
cont de bunele practici medicale şi siguranţa pacientului administrarea tratamentului:
- se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări şi 14 zile (până la maxim
30 de zile) după a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA
RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI
NUSINERSENUM),
- administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile)
pentru perioada de iniţiere (între dozele 1 - 3), maximum 7 zile (între dozele 3 şi 4) şi maximum 30 de zile
(perioadă între administrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare,
- în situaţiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel
dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni + 30 zile, dacă a venit cu o
întârziere de 30 zile următoarea injectare se va face după 3 luni.
b. Mod de administrare
Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncţie lombară. Tratamentul trebuie administrat de
către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare.
Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecţie intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până
la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecţia nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă
semne de infecţie sau inflamaţie. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu
volumul de nusinersen soluţie injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare.
Măsuri speciale:
- poate fi necesară sedarea, în funcţie de starea clinică a pacientului;
- ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de
nusinersen, în special la pacienţii cu vârsta mai mică şi la pacienţii cu scolioză;
- analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +\- culturi.
- trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea şi administrarea nusinersen conform instrucţiunilor din
Rezumatul Caracteristicilor Produsului,

Notă: Pacienţii trataţi cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declaraţiei de
Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia
infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie).

VII. CRITERII DE EVALUARE ŞI MONITORIZARE

A. Pacienţi cu AMS Tip I
Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea
tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1).
1. Date generale:
- data apariţiei simptomelor,
- data diagnosticului,
- status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii
- date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO),
- respiraţie paradoxală DA/NU,
- scolioză: DA/NU,
- retracţii musculare: DA (şi localizare)/NU
 2. Date despre îngrijirile de suport:
- modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie
- kinetoterapie: DA/NU
- fizioterapie respiratorie: DA/NU
- utilizare cough-assist: DA/NU
- ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator:
Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea
tratamentului:
- hemoleucogramă complete,
- teste de coagulare: INR, TTPa,
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina,
- teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria,
- ASTRUP, VSH, proteina C reactivă.
4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului
a. Evaluarea funcţiei musculare:
- criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2)
- numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 (Anexa 2)
- numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-
INTEND) (Anexa 2)
b. Evaluarea funcţiei respiratorii
- numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator
c. Alte criterii:
- numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă,
- necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - Nu/Da (de câte ori),
- necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori).
B. Pacienţi cu AMS tip II sau III
Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru
administrarea tratamentului. Pacienţii vor fi monitorizaţi pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1).
1. Date generale:
- data apariţiei simptomelor,
- data diagnosticului,
- status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii
- date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO),
- scolioză: DA/NU,
- retracţii musculare: DA (şi localizare)/NU
2. Date despre îngrijirile de suport:
- modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie
- kinetoterapie: DA/NU
- fizioterapie respiratorie: DA/NU
- utilizare cough-assist: DA/NU
- ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator:
Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru
continuarea tratamentului:
- hemoleucogramă completă
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina
- teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie
- ASTRUP, proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului
a. Evaluarea funcţiei musculare:
- mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice
- numărul de ore petrecute în scaunul rulant
 - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2
(Anexa 2)
- numărul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular
Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)
- distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2)
- numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module
(RULM), versiunea revizuită (Anexa 2)
- numărul de puncte aferente Scalei Funcţionale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2)
b. Evaluarea funcţiei respiratorii
- numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;
- spirometria (> 4 ani): FVC şi FEV1
c. Alte criterii:
- numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă;
- necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - NU/DA (de câte ori)
- necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori)
C. Pacienţi cu AMS presimptomatici
Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea
tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1)
1. Date generale:
- status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii,
- date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO),
- examen clinic general şi neurologic
2. Date despre îngrijirile de suport:
- modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie
- fizioterapie respiratorie: da/nu
- ventilaţie asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv
- ventilaţie mecanică: Da/Nu

Notă: date important de menţionat în evoluţia pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic.

3. Teste de laborator:
Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea
tratamentului:
- hemoleucogramă completă
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubină
- teste ale funcţiei renale: creatinină, uree, proteinurie.
- ASTRUP, VSH, proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacităţii tratamentului
a. Evaluarea funcţiei musculare:
- criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2);
- numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 (Anexa 2)
- numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-
INTEND) (Anexa 2)
b. Evaluarea funcţiei respiratorii
- suport ventilator: da/nu
- numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;
c. Alte criterii:
- numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă;
- necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - Nu/Da (de câte ori)
- necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori)
VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI.
A. Pacienţi cu AMS Tip I
Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:
1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;
 2) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa
pacientului;
3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii
pacientului.
4) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o
întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a
administrare (pentru situaţiile de forţă majoră)
5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi
retrage consimţământul
6) Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la iniţierea tratamentului) sau ulterior,
la evaluarea clinică, se constată una dintre situaţiile următoare:
a. apare o scădere a funcţiei motorii (măsurată cu Scala HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin
schimbări în suportul ventilator).
- Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile
motorii din Scala HINE - secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare,
mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.
- Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate
permanente (> 16 h/zi ventilaţie continua sau traheostomie, în absenţa unui episod acut reversibil).

Notă: Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către profesionişti în sănătate cu experienţă în
utilizarea lor (medici, kinetoterapeuţi).

b. nu s-a înregistrat nici o modificare a funcţiei motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor
de răspuns prin aplicarea Scalei HINE - Secţiunea 2). La aceştia se vor administra încă 2 doze de nusinersen
(încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătăţire a scorului
pe Scala HINE secţiunea 2 (pacient este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide
oprirea tratamentului.

Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutăţire a stării
clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce
pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 - controlul capului,
răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se
consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului. În
cazul ameliorării, se continuă tratamentul şi se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la
fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi
consecutive ale funcţiei motorii faţă de evaluarea anterioară.

B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III

Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:
1) Nu se produce o îmbunătăţire de cel puţin ≥ 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea
tratamentului. La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o
creştere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienţii care nu au
capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creştere cu > 2 puncte pe scala
adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu
HFMSE.
2) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o
deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcţie de
rezultatele obţinute după încă o nouă administrare şi o nouă evaluare la 4 luni.
3) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o
deteriorare parţială faţă de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după
alte două administrări.
4) După 2 ani de la iniţierea tratamentului nu se obţine niciun progres funcţional. În cazul în care apare o
înrăutăţire semnificativă a situaţiei motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la
oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii
tratamentului;
 5) În cazul deteriorării importante a funcţiei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate
permanente (> 16 h/zi ventilaţie continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa
unei cauze acute.
6) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;
7) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa
pacientului;
8) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii
pacientului.
9) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o
întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a
administrare (pentru situaţiile de forţă majoră);
10) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi
îşi retrage consimţământul.
C. Pacienţii cu AMS presimptomatici
1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;
2) Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului;
3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii
pacientului;
4) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o
întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a
administrare (pentru situaţiile de forţă majoră);
5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi
retrage consimţământul.
IX. PRESCRIPTORI
Tratamentul trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în gestionarea atrofiei musculare spinale
(AMS), din specialităţile neurologie pediatrică sau neurologie.
Administrarea tratamentului se va realiza în unităţi sanitare nominalizate pentru derularea programului, în
care pot fi asigurate condiţiile de asepsie/antisepsie şi unde există echipele multidisciplinare necesare şi
specializate în îngrijirea pacienţilor cu AMS.
Injectarea intratecală se va face de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea
puncţiilor lombare.

Anexa Nr. 1

FIŞA EVALUARE INIŢIALĂ

AMIOTROFIE SPINALĂ

Data:
Nume:
Prenume:
CNP:
Tip AMS:

1. Date generale:
Data apariţiei simptomelor:
Data diagnosticului:
Diagnostic genetic:
- deleţie homozigotă/mutaţie heterozigotă compusă gena SMNI
- număr copii SMN2
Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii:
Date antropometrice: G = L= IMC =
Temperatura:
FR:
AV: TA:
Curbele de creştere (WHO)
- ascendentă/staţionară/descendentă
 Respiraţie paradoxală:
- DA/NU
Scolioză
- DA/UN
- unghi Cobb:
Intervenţie chirurgicală pentru scolioză:
- DA/NU
- DATA
- INSTITUŢIA
Retracţii musculare:
- DA/NU
- Localizare
2. Date despre îngrijirile de suport:
Modul de alimentaţie:
- oral
- sondă nasogastrică
- gastrostomă
Fizioterapie respiratorie:
- DA/NU
Kinetoterapie
- DA/NU
- Nr. zile/săptămână
Dispozitive ortotice
- Da/nu
- Descriere
Utilizare cough-assist:
- DA/NU
Ventilaţie asistată:
- DA/NU
- cu caracter non-invaziv/invaziv
- diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator:
Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru
continuarea tratamentului
- hemoleucogramă completă
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubină
- teste ale funcţiei renale: creatinină, uree, proteinurie
- ASTRUP
- proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului
a. Evaluarea funcţiei musculare:
• Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)
• mers
- DA/NU
- independent/dispozitive mecanice (ortotice)
• numărul de ore petrecute în scaunul rulant
• numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2
• numărul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular
Disease (CHOP-INTEND)
• numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale - Expanded (HFMSE)
• numărul de puncte aferente scalei Clasificării Egen Versiunea a 2-a (EK 2)
• distanţa obţinută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT)
• numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module
(RULM), versiunea revizuită.
b. Evaluarea funcţiei respiratorii
• numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator:
• spirometria (> 4 ani):
- FVC:
- FEV1:
c . Alte criterii:
• numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni:
• necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
• necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)

FIŞA EVALUARE FOLLOW-UP

AMIOTROFIE SPINALĂ

Data:
Nume
Prenume
CNP:
Tip AMS:
Număr injectare:
Reacţii adverse:
- DA/NU
- Descriere
1. Date generale:
Data apariţiei simptomelor:
Data diagnosticului:
Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii:
Date antropometrice: G = L= IMC =
Temperatura:
FR:
AV: TA:
Curbele de creştere (WHO)
- ascendentă/staţionară/descendentă
Respiraţie paradoxală:
- DA/NU
Scolioză
- DA/UN
- unghi Cobb:
Intervenţie chirurgicală pentru scolioză:
- DA/NU
- DATA
- INSTITUŢIA
Retracţii musculare:
- DA/NU
- Localizare
2. Date despre îngrijirile de suport:
Modul de alimentaţie:
- oral
- sondă nasogastrică
- gastrostomă
Fizioterapie respiratorie:
- DA/NU
Kinetoterapie
- DA/NU
- Nr. zile/săptămână
Dispozitive ortotice
- Da/nu
 - Descriere
Utilizare cough-assist:
- DA/NU
Ventilaţie asistată:
- DA/NU
- cu caracter non-invaziv/invaziv
- diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator:
- Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru
continuarea tratamentului
- hemoleucogramă complete
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubină
- teste ale funcţiei renale: creatinină, uree, proteinurie
- ASTRUP
- proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului
a. Evaluarea funcţiei musculare:
• Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)
• mers
- DA/NU
- independent/dispozitive mecanice (ortotice)
• numărul de ore petrecute în scaunul rulant
• numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2
• numărul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular
Disease (CHOP-INTEND)
• numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale - Expanded (HFMSE)
• numărul de puncte aferente scalei Clasificării Egen Versiunea a 2-a (EK 2)
• distanţa obţinută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT)
• numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module
(RULM), versiunea revizuită.
b. Evaluarea funcţiei respiratorii
• numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator:
• spirometria (> 4 ani):
- FVC:
- FEV1
c . Alte criterii:
• numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni:
• necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
• necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)

Anexa Nr. 2

Scala dezvoltare motorie pe etape (WHO)

Descriere Da până în prezent Niciodată Da, dar a pierdut-o
(vârstă - an, lună) (vârstă - an, lună)
Susţine capul
Se rostogoleşte
Stă în şezut independent
Se târăşte
Menţine ortostatismul cu ajutor
Menţine ortostatismul independent
Merge cu ajutor
Merge independent
 SCALA CHOP INTEND
Nume: Diagnostic:
RM: Vârsta gestaţională:
Data examinării: Ora examinării: Timpul de la ultima masă:
Data naşterii: Starea de sănătate actuală: IACRS |¯| Sonda nazogastrică |¯| BIPAP |¯|
SHR/zi ____ SHR fără BIPAP la testare ____

Punct Poziţie Procedura de Răspuns evaluat Scor

testare
1 Decubit dorsal Observat pe Mişcarea antigravitaţională a 4 Stg. Partea cea mai
Mişcarea parcursul umărului (coatele desprinse de bună:
spontană testului suprafaţa de contact)
(extremitatea Poate elibera Mişcare antigravitaţională activă 3 Dr.
superioară) membrul sau (mâna şi antebraţul desprinse de
poate stimula suprafaţa de contact)
copilul pentru a Mişcarea articulaţiei pumnului 2 Stare:
obţine răspunsul Mişcarea degetelor 1
Nici o mişcare a membrelor 0
2 Decubit dorsal Observat pe Mişcarea antigravitaţională a 4 Stg. Partea cea mai
Mişcarea parcursul şoldului (picioarele şi genunchii bună:
spontană testului desprinşi de suprafaţa de contact)
(extremitatea Poate elibera Mişcarea antigravitaţională de 3 Dr.
inferioară) membrul sau adducţie a şoldului/rotaţie internă
poate stimula (genunchii desprinşi de suprafaţa
copilul pentru a de contact)
obţine răspunsul Mişcare activă a genunchilor cu 2 Stare:
eliminarea gravitaţiei
Mişcarea gleznelor 1
Nici o mişcare a membrelor 0
3 Decubit dorsal Forţa de Menţine strângerea cu mâna, cu 4 Stg. Partea cea mai
Strângerea strângere: umărul desprins de pat bună:
cu mâna puneţi degetul Menţine strângerea, cu cotul 3
în palmă şi desprins de pat (umerii pe
ridicaţi până suprafaţă)
când umărul se Menţine strângerea, cu antebraţul 2 Dr.
desprinde de pe desprins de pe suprafaţă (cotul
suprafaţă; susţinut pe suprafaţă)
observaţi când Menţine strângerea doar fără 1 Stare:
copilul slăbeşte tracţiune
strângerea. Nu poate menţine strângerea 0
Puteţi folosi
jucării cu
diametru
asemănător
pentru copiii
mai mari.
4 Decubit dorsal, Stimularea Revine de la rotaţia maximă pe 4 Stg Partea cea mai
Capul în capul pe linie vizuală este linie mediană. > bună:
poziţie mediană oferită cu Dr.
mediană cu ajutorul unei Întoarce capul parţial până la 3 Dr >
stimulare jucării. linia mediană Stg.
vizuală*) Dacă capul este Menţine poziţia mediană pentru 5 2 Stare:
menţinut pe sec. sau mai mult
linie mediană Menţine poziţia mediană mai 1
timp de 5 puţin de 5 secunde
 secunde: Capul cade în lateral, nu încearcă 0
Poziţionaţi să revină pe median.
capul în rotaţie
maximă şi
aplicaţi stimulul
vizual pentru a
încuraja
întoarcerea
capului pe
median.
5 Decubit dorsal, Coapsele Menţine genunchii desprinşi de 4 Stg. Partea cea mai
Adductorii fără scutec flectate şi aduse. pe suprafaţa patului > 5 sec sau bună:
şoldului Picioarele ridică picioarele de pe suprafaţă.
depărtate la Menţine genunchii desprinşi de 2 Dr.
nivelul pe suprafaţa patului între 1 - 5
şoldurilor, sec.
coapsele Nicio încercare de a menţine 0 Stare:
paralele, genunchii desprinşi de pe
genunchii uşor suprafaţă
depărtaţi.
6 Decubit dorsal 1. Apucaţi Când este aplicată tracţiunea la 4 La Partea cea mai
Rotirea: (braţele lateral), partea inferioară sfârşitul manevrei, se roteşte pe Stg. bună:
provocată de menţineţi partea a coapsei burtă cu redresarea laterală a
la picioare*) testată deasupra, copilului, capului.
rotiţi dinspre flectaţi şoldul şi Se roteşte lateral până pe burtă 3
partea testată. genunchiul şi fără redresarea laterală a capului,
aduceţi peste eliberând braţul încărcat de
linia mediană, greutate pentru a finaliza
aducând rostogolirea.
pelvisul Pelvisul, trunchiul şi braţul se 2 La
vertical, ridică de pe suprafaţă, capul se Dr.
menţineţi roteşte spre lateral, braţul vine în
tracţiunea şi faţa corpului
opriţi-vă în Pelvisul, trunchiul şi braţul se 1 Stare:
această poziţie. ridică de pe suprafaţă, capul se
2. Dacă copilul întoarce lateral. Braţul rămâne în
se rostogoleşte, spatele trunchiului
aplicaţi Pelvisul este ridicat pasiv de pe 0
tracţiune pe suprafaţa de sprijin
diagonală la 45°
şi opriţi-vă
pentru a permite
copilului să
încerce să
deroteze corpul.
7 Decubit dorsal 1. Ţineţi copilul Se roteşte pe burtă cu redresarea 4 La Partea cea mai
Rotirea: (braţele lateral), de cot, mişcaţi-l laterală a capului. Stg. bună:
provocată de menţineţi partea spre umărul Se roteşte lateral până pe burtă 3
la braţe*) testată deasupra, opus, menţineţi fără redresarea laterală a capului;
rotiţi dinspre tracţiunea trebuie să elibereze complet
partea testată. asupra braţul încărcat de greutate pentru
membrului şi a finaliza rostogolirea.
opriţi-vă cu Se roteşte spre lateral, piciorul 2 La
umerii vertical, vine în adducţie, aducând Dr.
permiteţi pelvisul vertical.
 copilului să Capul se întoarce spre lateral, 1 Stare:
deroteze. umărul şi trunchiul se ridică de
2. Dacă pelvisul pe suprafaţa de sprijin.
ajunge la Capul se întoarce spre lateral; 0
vertical, corpul rămâne moale sau umărul
continuaţi să se ridică pasiv.
aplicaţi
tracţiune.
8 Decubit lateral, Prezentaţi rapid Ridică mâna de pe suprafaţă cu 4 Stg. Partea cea mai
Flexia braţul de sus o jucărie la mişcarea antigravitaţională a bună:
umărului şi a sprijinit pe corp, lungimea braţului
cotului şi extensie umăr şi braţului în Capabil să flecteze umărul la 45°, 3
abducţia flexie cot de 30° dreptul fără mişcare antigravitaţională a
orizontală. (fixaţi braţul de umărului (se braţului.
jos dacă e aplică Flexează cotul după ce braţul 2 Dr.
necesar) stimularea şi se cade de pe corp.
observă Capabil să ridice braţul de pe 1 Stare:
mişcarea corp.
spontană) Nicio încercare 0
9 Şezând în poală Oferiţi stimulul Abduce sau flexează umărul la 4 Stg. Partea cea mai
Flexia sau pe o pe linie mediană 60° bună:
umărului şi a suprafaţă, cu şi la nivelul Abduce sau flexează umărul la 3
cotului sprijin la cap şi umărului, la 30°
trunchi (20° lungimea Orice flexie sau abducţie a 2 Dr.
reclinaţie) braţului (se umărului
aplică Flexează doar cotul 1 Stare:
stimularea şi se Nici o încercare de a ridica braţul 0
observă
mişcarea
spontană)
10 Şezând în poală Gâdilaţi Extinde genunchiul > 45° 4 Stg.
Extensia sau la marginea suprafaţa Extinde genunchiul între 15°- 2
genunchiului suprafeţei, cu plantară a 45°
sprijin la cap şi piciorului sau Orice extensie vizibilă a 1 Dr
trunchi (20° ciupiţi uşor genunchiului
reclinaţie), degetul mare Nici o extensie vizibilă a 0
coapsele genunchiului
paralele cu solul
11 Tineţi copilul Strângeţi Flexia şoldului sau genunchiului 4 Stg.
Flexia sprij. de corpul piciorul sau > 30°
şoldului şi dvs cu ciupiţi uşor Orice flexie de şold sau genunchi 3
dorsiflexia picioarele degetul mare Doar dorsiflexia gleznei 2 Dr
piciorului libere, cu faţa Nicio mişcare active a şoldului, 0
spre exterior. genunchiului sau gleznei
Susţineţi copilul
la niv.
abdomen, cu
capul aşezat
între braţul dvs
şi torace
12 Şezând cu Puneţi copilul în Ridică capul vertical din flexie şi 4
Controlul sprijin la umeri şezând rotund îl întoarce stg-dr
capului*) şi trunchiul cu capul drept şi Menţine capul drept >15 sec 3
drept suport dat la (oscilaţii cap = scor 2)
 nivelul umerilor Menţine capul pe median > 5 sec 2
(în faţă şi în cu capul înclinat până la 30° în
spate) (puteţi flexie sau extensie
amâna scorul 1 Ridică sau roteşte capul activ, din 1
şi 4 până la flexie, de 2 ori în 15 sec (nu luaţi
finalul testului) în considerare dacă mişcarea se
face o dată cu respiraţia)
Niciun răspuns, capul atârnă. 0
13 Decubit dorsal Răspunsul la Flexează cotul 4 Stg.
Flexia tracţiune: trageţi Contracţie vizibilă a bicepsului, 2
cotului. copilul în fără flexia cotului
Eval. cu item şezând cu Nici o contracţie vizibilă 0 Dr
14 extensia braţelor
la un unghi de
45°, până în
punctul în care
capul aproape
se ridică de pe
suprafaţă
14 Decubit dorsal Răspunsul la Ridică capul de pe pat 4
Flexia tracţiune: ţineţi Contracţia vizibilă a muşchiului 2
gâtului. în poziţie SCM
Evaluaţi cu mediană Nicio contracţie musculară 0
item 13 articulaţia
pumnului, la
nivel proximal,
umărul la 45°,
până în punctul
în care capul
aproape se
ridică de pe
suprafaţă
15 Suspensie Stimulaţi de-a Extinde capul în plan orizontal 4
Extensia ventrală: cu faţa lungul coloanei sau deasupra
capului/ în jos, ţinut cu o vertebrale, de la Extinde capul parţial, dar nu în 2
gâtului mâna la nivelul gât până la plan orizontal
(Landau) abdomenului sacru. Când Nu face extensia capului 0
superior axul coronal al
capului e paralel
cu suprafaţa
patului = 0°
(orizontal)
16 Suspensie Stimulaţi Mişcă pelvisul către partea 4 Stg.
Incurbarea ventrală: cu faţa paravertebralii stimulată
spinal în jos, ţinut cu o toracolombari Contracţii musculare 2
(Galant) mâna la nivelul pe dreapta şi paravertebrale vizibile
abdomenului apoi pe stânga Nici un răspuns 0 Dr
superior sau gâdilaţi
abdomenul sau
piciorul sau
înclinaţi copilul
cu includerea
reflexului
Galant.
Pentru copii de
peste 10 kg
 genunchii şi
capul pot fi
atinse.
Scor total, cel mai bun scor înregistrat pe fiecare parte pentru fiecare item (maxim 64 de puncte):
*) Adaptat după Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; et al. 2001.

Contracturi
Stg. |¯| Dr |¯| Flexia genunchiului
Stg. |¯| Dr. |¯| Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde < 20 de grade)
Stg. |¯| Dr. |¯| Mişcarea de adducţie a şoldului Stg. |¯| Dr. |¯| Contractură BIT
(Notaţi dacă piciorul nu se poate roti şi aduce pentru a atinge suprafaţa în poziţie de decubit dorsal)
Stg. |¯| Dr. |¯| Elongarea umărului
Stg. |¯| Dr. |¯| Flexia cotului
Stg. |¯| Dr. |¯| Rotaţia gâtului
Stg. |¯| Dr. |¯| Flexia laterală a gâtului
|¯| Plagiocefalie |¯| Curbatura fixă a coloanei vertebrale
Evaluarea stării comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scale, 2nd ed., 1984):
Starea 1 Somn profund
Starea 2 Somn uşor
Starea 3 Somnoros sau semi-adormit
Starea 4 Alert, cu privirea vie
Starea 5 Ochii deschişi, activ
Starea 6 Plâns

HAMMERSMITH INFANT NEUROLOGICAL EXAMINATION

(HINE) - SECŢIUNEA 2 - ETAPELE MOTORII
0 1 2 3 4 SCOR
Controlul Incapabil să Balansează Tot timpul
capului menţină (normal la 4 menţinut în
capul în luni) poziţie
poziţie vertical
verticală (normal la 5
(normal < 3 luni)
luni)
Şezând Nu poate sta Stă cu sprijin la Se sprijină Stă stabil Pivotează (se
în şezând şold roteşte)

(normal la 4 (normal la 6 (normal la 7 - (normal la 9

luni) luni) 8 luni) luni)
Prinderea Nu prinde Foloseşte toată Index şi Prinderea
voluntară mâna police, dar cu pensă
prindere
imatură
Abilitatea Nu loveşte Loveşte Loveşte în sus Atinge Atinge
de a lovi cu cu picioarele orizontal fără a (vertical) piciorul degetele de la
picioarele ridica picioare
(în decubit picioarele
dorsal) (normal la 6
luni) (normal la 4 - (normal la 5 -
5 luni) 6 luni)
Rostogolire Nu se Se rostogoleşte De pe burtă De pe spate pe
rostogoleşte pe o parte pe spate burtă
(normal la 4 (normal la 6 (normal la 6
luni) luni) luni)
Târâre Nu ridică Pe coate Pe mâna Târâre plată Târâre pe
capul întinsă pe abdomen mâini şi
genunchi
(normal la 3 (normal la 8
luni) (normal la 4 luni) (normal la 10
luni) luni)
Ortostatism Nu îşi Susţine Stă cu sprijin Stă fără sprijin
susţine greutatea (normal la 7 (normal la 12
greutatea (normal la 4 luni) lu (Notă
luni) G&G: lipsă
text))
Mers Ţopăie/sare Merge lateral Merge
(merge independent
ţinându-se)

(normal la 6 (normal la 12 (normal la 15

luni) luni) lu (Notă
G&G: lipsă
text))
Scor total: ............./26

SCALA HAMMERSMITH EXTINSA (HFMSE)

Nume:
Data naşterii:
Data evaluării:
Timpul pt. completarea testului:
Data chirurgiei spinale:
Evaluator:
Încercuiţi cel mai mare nivel de mobilitate independenţă
LDC = limitat de contracture
Nici unul - Se roteşte - Se târăşte pe fese - Se târăşte/Merge în patru labe - Merge cu cârje/cadru/cadru cu roţi - Merg
OGGP/OGP - Merge independent
Comentariu:......................................................................................................................................................

Test Instrucţiuni 2 1 0 L S
D =
C
1. Poziţia şezândă a. Poţi sta în şezut Poate sta în şezut Are nevoie să se Are nevoie să se
pe suport/scaun. pe masa de fără a se sprijini pe sprijine pe o mână sprijine pe ambele
Poate fi la marginea tratament/scaun, fără mâini 3 secunde sau pentru a-şi menţine mâini pentru a-şi
suportului sau pe să te sprijini pe peste echilibrul timp de 3 menţine echilibrul
suport/podea. Notaţi mâini, până număr secunde Nu poate sta în şezut
cel mai bun rezultat la 3?
(Fără sprijin la
spate/labele
picioarelor +/-
sprijin)
2. Poziţie şezândă Poţi sta în şezut pe Poate să şadă pe Poate să şadă pe Poate să şadă cu
cu picioarele podea/masa de podea/masa de podea/masa de picioarele întinse
întinse tratament, fără să te tratament cu tratament cu sprijinindu-se pe
Picioarele întinse = sprijini pe mâini, cu picioarele drepte picioarele drepte ambele mâini timp
genunchii pot fi picioarele drepte, fără a se sprijini pe sprijinindu-se într-o de 3 secunde
flexaţi, rotulele până număr la 3? mâini timp de 3 mână timp de 3 Sau nu poate să şadă
îndreptate în sus, secunde secunde cu picioarele întinse
gleznele depărtate la
< 10 cm între ele
3. O mână pe cap Poţi duce o mână pe Poate să ducă o Poate duce mâna pe Nu-şi poate duce
în poziţie şezândă cap fără să îţi îndoi mână pe cap. Capul cap doar dacă îşi mâna la cap nici
Mâinile trebuie să gâtul? şi trunchiul rămân flexează capul dacă foloseşte
atingă capul stabile mişcări ale capul şi
deasupra nivelului trunchiului
urechilor
4. Două mâini pe Poţi duce ambele Poate pune ambele Poate pune mâinile Nu poate pune
cap în poziţie mâini pe cap în mâini pe cap, braţele pe cap, dar numai ambele mâini pe cap
şezândă acelaşi timp fără să-nu ating părţile prin flexie a capului
Mâinile trebuie să ţi îndoi gâtul? laterale. Capul şi sau prin înclinare
atingă capul trunchiul rămân laterală sau prin
deasupra nivelului stabile mişcarea de căţărare
urechilor a mâinilor în sus sau
prin punerea lor pe
rând
5. Rotire din Te poţi roti pe o Poate să facă o Poate să facă o Nu poate să facă o
decubit dorsal în parte în ambele jumătate de rotire jumătate de rotire jumătate de rotire în
decubit lateral direcţii? din decubit dorsal în doar în partea nicio parte
Încearcă să nu-ţi ambele părţi dreaptă sau în cea
foloseşti mâinile stângă
6. Rotire din Te poţi roti de pe Se întoarce în Se întoarce în Nu se poate întoarce
decubit ventral în burtă pe spate în poziţie de decubit poziţie de decubit în decubit dorsal
decubit dorsal spre ambele direcţii? dorsal cu braţele dorsal folosindu-şi
dreapta libere spre dreapta braţele pentru a se
împinge/trage
7. Rotire din Se întoarce în Se întoarce în Nu se poate întoarce
decubit ventral în poziţie de decubit decubit dorsal în decubit dorsal
decubit dorsal spre dorsal cu braţele folosindu-şi braţele
stânga libere spre stânga pentru a se
împinge/trage
8. Rotire din Te poţi roti de pe Se întoarce în Se întoarce în Nu se poate întoarce
decubit dorsal în spate pe faţă în poziţie de decubit poziţie de decubit în decubit ventral
decubit ventral ambele direcţii? ventral cu braţele ventral împingând/
spre dreapta libere spre dreapta trăgându-se în braţe
9. Rotire din Se întoarce în Se întoarce în Nu se poate întoarce
decubit dorsal în poziţie de decubit poziţie de decubit în decubit ventral
decubit ventral ventral cu braţele ventral împingând/
spre stânga libere spre stânga trăgându-se în braţe
10. Din poziţie Te poţi întinde în Se poate întinde în Se poate întinde prin Nu poate sau cade
şezândă în poziţie mod controlat din culcat în mod cădere în faţă şi
întinsă poziţie şezândă? controlat, prin rotire către lateral
lateral sau
folosindu-se de
haine
11. Sprijinire pe Te poţi sprijini pe Poate să se sprijine Menţine poziţia Nu poate
antebraţe antebraţe şi să rămâi pe coate, cu capul când este aşezat,
aşa până număr la 3? ridicat, timp de 3 timp de 3 secunde
secunde
12. Ridicarea Îţi poţi ridica capul, Poate să-şi ridice Îşi ridică capul cu Nu poate
capului din decubit ţinând braţele în capul în decubit braţele poziţionate
ventral lateral, până număr ventral, cu braţele înainte, timp de 3
la 3? jos pe lângă corp, secunde
timp de 3 secunde
13. Sprijinire pe Te poţi sprijini cu Poate să sprijine pe Poate să sprijine pe Nu poate
braţele întinse braţele întinse până braţele întinse, cu braţele întinse, dacă
număr la 3? capul ridicat, timp este poziţionat, timp
de 3 secunde de 3 secunde
14. De la poziţia Poţi trece din poziţia Poate, cu redresare Se întoarce în Nu poate
întinsă în poziţia întinsă în poziţia prin lateral decubit ventral sau
şezândă şezândă fără să te către podea
răsuceşti pe burtă?
15. Statul în patru Te poţi aşeza pe Poate sta în patru Menţine poziţia Nu poate
labe mâini şi genunchi cu labe - capul sus timp când este aşezat,
capul sus şi să stai de 3 secunde timp de 3 secunde
aşa până număr la 3?
16. Deplasare în Te poţi deplasa în Poate să se Mişcă toate cele Nu poate
patru labe faţă în patru labe? deplaseze în patru patru membre o
labe în faţă - mişcă singură dată
toate cele patru
membre de două sau
mai multe ori
17. Ridicarea Îţi poţi ridica capul În decubit dorsal, Capul este ridicat, Nu poate
capului din decubit şi să te uiţi la capul trebuie să se dar prin flexie
dorsal degetele de la ridice pe linia laterală sau fără
picioare cu braţele mediană. Bărbia se flexia gâtului.
încrucişate până deplasează către Menţine poziţia timp
număr la 3? piept. Menţine de 3 secunde
poziţia timp de 3
secunde
18. Poziţia în Poţi sta în picioare Poate sta în picioare Poate sta în picioare Poate sta
picioare cu sprijin sprijinindu-te cu o sprijinindu-se cu o cu sprijin minim la sprijinindu-se pe
mână până număr la mână timp de 3 nivelul trunchiului mână, având nevoie
3? secunde (nu al şoldului) timp şi de sprijin
de 3 secunde suplimentar la nivel
genunchiului/
şoldului, timp de 3
secunde
Sau nu poate
19. Poziţia în Poţi sta în picioare Poate sta în picioare Stă în picioare în Stă în picioare doar
picioare fără fără a te sprijini de în mod independent mod independent scurt timp (mai
sprijin nimic până număr la peste 3 secunde timp de 3 secunde puţin de 3 secunde)
3? Sau nu poate
20. Păşire Poţi merge fără Poate face peste 4 Poate face 2 - 4 paşi Nu poate
niciun ajutor sau paşi fără ajutor fără ajutor
aparat de susţinere?
Arată-mi!
21. Flexia şoldului Îţi poţi aduce Se obţine flexia Iniţiază flexia Nu poate
drept în decubit genunchiul drept la completă a şoldului şoldului drept şi a
dorsal piept? genunchiului (peste
10% din rangul de
mişcare disponibil)
22. Flexia şoldului Îţi poţi aduce Se obţine flexia Iniţiază flexia Nu poate
stâng în decubit genunchiul stâng la completă a şoldului şoldului stâng şi a
dorsal piept? genunchiului (peste
 10% din rangul de
mişcare disponibil)
23. Din poziţie Îţi poţi ridica Utilizează braţele Menţine standul pe Nu poate
înaltă pe genunchi, genunchiul stâng pentru tranziţie, un genunchi,
în poziţia de stat pe astfel încât laba braţele sunt libere sprijinindu-se pe un
genunchiul drept piciorului să stea cât stă într-un singur braţ timp de 10
lipită de sol, fără a-ţi genunchi timp de 10 secunde
folosi braţele, şi să secunde
rămâi aşa până
număr la 10?
24. Din poziţie Îţi poţi ridica Utilizează braţele Menţine standul pe Nu poate
înaltă pe genunchi, genunchiul drept pentru tranziţie, un genunchi
în poziţia de stat pe astfel încât laba braţele sunt libere sprijinindu-se pe un
genunchiul stâng piciorului să stea cât stă într-un singur braţ timp de 10
lipită de sol, fără a-ţi genunchi timp de 10 secunde
folosi braţele, şi să secunde
rămâi aşa până
număr la 10?
25. Din poziţie Te poţi ridica în Poate, fără ajutorul Poate transfera Nu poate
înaltă pe genunchi, picioare din această braţelor greutatea de la
în poziţia în poziţie, pornind cu nivelul ambilor
picioare, pornind piciorul stâng, fără a genunchi (cu sau
cu piciorul stâng te folosi de mâini? fără sprijin în braţe)
Poate necesita
demonstraţie
26. Din poziţie Te poţi ridica în Poate, fără ajutorul Poate îndepărta Nu poate
înaltă pe genunchi picioare din această braţelor greutatea de la
în poziţia în poziţie, pornind cu nivelul ambilor
picioare, pornind piciorul drept, fără a genunchi (cu sau
cu piciorul drept te folosi de mâini? fără sprijin în braţe)
Poate necesita
demonstraţie
27. Din poziţia în Te poţi aşeza pe Poate să se aşeze Se aşază pe podea Nu poate
picioare în poziţia podea, în mod fără a folosi braţele dar îşi foloseşte
şezândă controlat? şi fără a se prăbuşi braţele sau se
Încearcă să nu-ţi prăbuşeşte
foloseşti braţele!
28. Ghemuire Te poţi ghemui? Efectuează Iniţiază ghemuirea Nu poate iniţia
Imaginează-ţi că te ghemuirea fără (peste 10%),
aşezi pe un scaun ajutorul braţelor foloseşte sprijinul pe
foarte jos (flexează şoldurile şi braţe
genunchii la cel
puţin 90°)
29. Salt în faţă 30 Poţi sări cât mai Sare cel puţin 30 Sare între 5 şi 27,5 Nu poate sări cu
cm mult, cu ambele cm, cu ambele cm, cu ambele ambele picioare
picioare, de la picioare simultan picioare simultan simultan.
această linie până la
cealaltă?
30. Urcarea Poţi urca pe trepte? Urcă 4 trepte Urcă 2 - 4 trepte, Nu poate urca 2
treptelor folosind Te poţi folosi de o folosind balustrada folosind o trepte folosind o
balustrada balustradă şi păşind alternativ balustradă, în orice balustradă
mod de a păşi
31. Coborârea Poţi coborî pe Coboară 4 trepte Coboară 2 - 4 trepte, Nu poate coborî 2
treptelor folosind trepte? Te poţi folosi folosind balustrada folosind o trepte folosind o
balustrada de o balustradă şi păşind alternativ balustradă, în orice balustradă
mod de a păşi
32. Urcarea Poţi urca pe trepte? Urcă 4 trepte cu Urcă 2 - 4 trepte, cu Nu poate urca 2
treptelor fără a Încearcă să nu te braţele libere şi braţele libere, în trepte cu braţele
folosi balustrada foloseşti de păşind alternativ orice mod de a păşi libere
balustradă
33. Coborârea Poţi coborî pe Coboară 4 trepte cu Coboară 2 - 4 trepte, Nu poate coborî 2
treptelor fără a trepte? Încearcă să braţele libere şi cu braţele libere, în trepte cu braţele
folosi balustrada nu te foloseşti de păşind alternativ orice mod de a păşi libere
balustradă
SCOR Rezultate de 2 = Rezultate de 1 = Rezultate de 0 = TOTAL
=/66

TESTUL DE MERS 6 MINUTE (6MWT)

Subiect: Data testului (zz/ll/aa): _ _/_ _/_ _
Evaluator:

Lista de verificare pre-test: Da Nu Nu se aplică

1. Pacientul poartă încălţăminte adecvată? |¯| |¯|
2. Pacientul nu poartă nicio orteză deasupra gleznei? |¯| |¯|
3. Subiectul s-a odihnit timp de 10 minute ? |¯| |¯|
4. KT a demonstrat mersul? |¯| |¯|
5. Asistentul "urmăritor" este considerat competent de către KT? |¯| |¯|
6. A fost oferită oportunitatea de a merge la baie? |¯| |¯|
Răspunsurile 1 - 6 trebuie să fie da pentru a continua cu 6MWT |¯| |¯|
Care este locaţia testului?
Locaţie =
Este aceeaşi locaţie ca la testele anterioare? |¯| |¯| |¯|
Care este suprafaţa podelei?
Suprafaţa podelei =
Pacientul poartă talonete adăugate în pantofi? Descrieţi |¯| |¯|
Tipul inserţiei =
Aceasta este o repetare a testului pentru că primul test a fost nevalid? |¯| |¯|

Nr. Distanţa Timpul Nr. Distanţa Timpul DETALII DESPRE CĂDERE

(M) (m:ss) (M) (m:ss) Timpul Timpul
căderii revenirii
(m:ss) (m:ss)
0 0 0:00 20 500 _:_ _ Căderea A _:_ _ _:_ _
1 25 _:_ _ 21 525 _:_ _ Căderea B _:_ _ _:_ _
2 50 _:_ _ 22 550 _:_ _ Căderea C _:_ _ _:_ _
3 75 _:_ _ 23 575 _:_ _ Căderea D _:_ _ _:_ _
4 100 _:_ _ 24 600 _:_ _ Pacientul a căzut în |¯| Da |¯| Nu
5 125 _:_ _ 25 625 _:_ _ timpul testului? Dacă
6 150 _:_ _ 26 650 _:_ _ da, vă rog să furnizaţi
7 175 _:_ _ 27 675 _:_ _ detalii în tabelul de mai
sus.
8 200 _:_ _ 28 700 _:_ _
9 225 _:_ _ 29 725 _:_ _ NOTIŢE:
10 250 _:_ _ 30 750 _:_ _
11 275 _:_ _ 31 775 _:_ _
12 300 _:_ _ 32 800 _:_ _
13 325 _:_ _ 33 825 _:_ _
14 350 _:_ _ 34 850 _:_ _
15 375 _:_ _ 35 875 _:_ _
16 400 _:_ _ 36 900 _:_ _
 17 425 _:_ _ FIN ___ _:_ _
18 450 _:_ _
19 475 _:_ _

MODELUL REVIZUIT DE EVALUARE A MEMBRELOR SUPERIOARE PENTRU AMS

(RULM)
Data evaluării: |¯||¯|/|¯||¯|/|¯||¯||¯||¯|
ZZ LL AAAA Ora începerii (HH:MM): ______:_____
Braţul preferat: |¯| Drept |¯| Stâng |¯| Ambidextru format 24 ore
__________________________________________
Contractură cot drept: |¯| Da |¯| Nu Numele pacientului:
Contractură cot stâng: |¯| Da |¯| Nu ____________________________
Salbutamol: |¯| Da |¯| Nu Numele evaluatorului:
Chirurgie spinală: |¯| Da |¯| Nu ____________________________
Partea testată: |¯| Dreapta |¯| Stânga Semnătura evaluatorului:
Comentarii:
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________

EK 218/12/08
Scala clasificării Egen Versiunea a 2-a
Steffensen 2008
Nume:
Data evaluării:
Evaluator:
Notă: * Notaţi cele mai bune rezultate pe care le-aţi avut în ultimele 2 săptămâni, mai ales dacă există variaţii
între "zile bune" şi "zile rele".
(vă rog să încercuiţi)

1 Abilitatea de a utiliza scaunul cu rotile. Cum vă deplasaţi în interior şi în exterior? N/A

Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m < minut 0
Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m > minut 1
Incapabil de a utiliza scaunul manual cu rotile, necesită scaun cu rotile electric 2
Utilizează scaun cu rotile electric, dar ocazional are dificultăţi în menţinerea direcţiei 3

2 Abilitatea de a se transfera din scaunul cu rotile. Cum vă transferaţi din scaunul dvs cu rotile în N/A
pat?
Capabil să se transfere din scaunul cu rotile fără ajutor 0
Capabil să se transfere independent din scaunul cu rotile, necesitând ustensile ajutătoare (hoist, easy 1
glide)
Necesită asistenţă pentru transfer cu sau fără ustensile ajutătoare (hoist, easy glide) 2
Necesită suportul capului atunci când este ridicat şi transferat din scaunul cu rotile 3

3 Abilitatea de a sta în picioare. Staţi uneori în picioare? Cum faceţi asta? N/A
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor, ca atunci când utilizează bretele 0
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor şi coapselor, ca atunci când utilizează ustensile 1
ajutătoare
Capabil să stea în picioare cu suport al întregului corp 2
Incapabil să stea în picioare 3

4 Abilitatea de a-şi menţine echilibrul în scaunul cu rotile. Vă puteţi apleca în faţă şi în lateral şi să N/A
reveniţi în poziţia verticală?
Capabil să se împingă în poziţia verticală din flexie anterioară completă prin împingerea în sus cu 0
mâinile
 Capabil să mişte partea superioară a corpului ≥ 30º în toate direcţiile din poziţia verticală, dar nu se 1
poate împinge vertical, ca în descrierea de mai sus
Capabil să mişte partea superioară a corpului ≤ 30º dintr-o parte în cealaltă 2
Incapabil de a schimba poziţia părţii superioare a corpului, nu poate sta fără suport total al 3
trunchiului şi capului

5 Abilitatea de a mişca braţele. Puteţi mişca degetele, mâinile şi braţele împotriva gravitaţiei? N/A
Capabil să ridice braţele deasupra capului cu sau fără mişcări compensatorii 0
Incapabil să ridice braţele deasupra capului, dar capabil să ridice antebraţele împotriva gravitaţiei, de 1
ex. mâinile la gură cu/fără suport al coatelor
Incapabil să ridice antebraţele împotriva gravitaţiei, dar capabil să îşi folosească mâinile împotriva 2
gravitaţiei atunci când antebraţele sunt susţinute
Incapabil să utilizeze mâinile împotriva gravitaţiei dar capabil să îşi utilizeze degetele 3

6 Abilitatea de a-şi mâinile şi braţele pentru a mânca. Puteţi descrie cum mâncaţi? N/A
Capabil să bea şi să mănânce fără suport al coatelor 0
Mănâncă şi bea cu suport al coatelor 1
Mănâncă şi bea cu suport al coatelor, cu ajutor suplimentar al mâinilor opuse şi/sau al ustensilelor 2
ajutătoare
Trebuie hrănit 3

7 Abilitatea de a se întoarce în pat. Cum vă întoarceţi în pat în cursul nopţii? N/A

Capabil să se întoarcă în pat cu aşternuturi 0
Are nevoie de ajutor să se întoarcă în pat sau se poate întoarce în anumite direcţii 1
Incapabil să se întoarcă în pat. Trebuie întors de 0 - 3 ori pe parcursul nopţii 2
Incapabil să se întoarcă în pat. Trebuie întors de ≥ 4 ori pe parcursul nopţii 3

8 Abilitatea de a tuşi. Cum tuşiţi atunci când trebuie să o faceţi? N/A

Poate tuşi eficient 0
Are dificultăţi în a tuşi şi uneori necesită ajutor suplimentar manual. Capabil să îşi cureţe gâtul 1
Necesită mereu ajutor când trebuie să tuşească. Este capabil să tuşească în anumite poziţii şi cu 2
ajutor suplimentar manual, ustensile ajutătoare (air-stacking) etc.
Incapabil să tuşească. Necesită aspiraţie şi/sau tehnici de hiperventilaţie sau respiraţie intermitentă 3
cu presiune pozitivă (IPPB) pentru a putea menţine căile aeriene libere

9 Abilitatea de a vorbi. Puteţi vorbi în aşa fel încât ceea ce spuneţi să fie înţeles dacă staţi în punctul N/A
cel mai îndepărtat al unei camere mari?
Discurs puternic. Capabil să cânte sau să vorbească tare 0
Vorbeşte normal, dar nu poate ridica tonul 1
Vorbeşte cu ton scăzut şi necesită o respiraţie după 3 - 5 cuvinte 2
Vorbirea este greu de înţeles de către cei care nu fac parte dintre rudele apropiate 3

10 Stare de bine fizică. Aceasta se referă doar la insuficienţa respiratorie (vezi manualul). Utilizează N/A
categoriile ca întrebări
Nu se plânge, se simte bine 0
Oboseşte uşor. Are dificultăţi în a se odihni într-un scaun sau în pat 1
A pierdut în greutate, şi-a pierdut pofta de mâncare, îi este frică să doarmă noaptea, doarme prost 2
La cele de la scorul 2 se adaugă simptome adiţionale: schimbări în starea de spirit, dureri 3
abdominale, palpitaţii, transpiraţii

11 Fatigabilitate pe parcursul zilei. Trebuie să vă organizaţi ziua sau să vă odihniţi pentru a evita să N/A
deveniţi prea obosiţi?
Nu devine obosit pe parcursul zilei 0
Necesită limitarea activităţii pentru a evita să devină prea obosit 1
 Necesită limitarea activităţii şi o perioadă de pauză pentru a evita să devină prea obosit 2
Devine obosit pe parcursul zilei chiar dacă se odihneşte şi îşi limitează activitatea 3

12 Controlul capului. De cât suport al capului aveţi nevoie în scaunul dvs. cu rotile? N/A
Nu necesită suport al capului 0
Necesită suport al capului atunci când urcă sau coboară o pantă (o rampă standard de 15º) 1
Necesită suport al capului atunci când conduce scaunul cu rotile 2
Atunci când stă nemişcat într-un scaun cu rotile necesită suport al capului 3

13 Abilitatea de a controla o manetă (joystick). Ce tip de manetă folosiţi pentru a controla scaunul? N/A
Foloseşte o manetă clasică, fără adaptări speciale 0
Foloseşte o manetă adaptată sau are scaunul modificat ca să poată folosi maneta 1
Foloseşte alte metode pentru redirecţionarea scaunului decât maneta, cum ar fi sisteme de 2
suflat/aspirat sau conducerea prin scanare
Nu poate folosi scaunul cu rotile; are nevoie de altă persoană pentru manevrarea lui 3

14 Consistenţa mâncării. Este nevoie de modificarea mâncării în orice fel pentru a o putea consuma? N/A
Poate consuma mâncăruri cu orice consistenţă 0
Mănâncă feliat sau bucăţele mici de mâncare sau evită mâncarea tare sau gumoasă 1
Mănâncă doar mâncare făcută piure sau tocată 2
Principala metodă de hrănire este cu ajutorul unui pai 3

15 Mâncatul (cu sau fără asistenţă). Cât durează să mănânce o masă întreagă? N/A
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalţi participanţi la masă 0
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalţi doar dacă este încurajat sau are nevoie de timp 1
adiţional (aproximativ 10 minute)
Poate mânca o masă întreagă dar necesită substanţial mai mult timp faţă de ceilalţi care consumă 2
aceeaşi masă (15 min. sau mai mult)
Nu poate mânca o masă întreagă nici dacă i se oferă timp adiţional sau asistenţă 3

16 Înghiţire. Aveţi vreodată probleme la înghiţit? N/A

Nu are niciodată probleme când înghite şi nu se îneacă niciodată cu mâncare sau cu apă 0
Poate avea ocazional (mai rar de o dată pe lună) probleme la înghiţirea anumitor alimente sau se 1
îneacă ocazional
Are regulat probleme la consulul mâncării sau al băuturii sau se îneacă cu mâncare sau băutură (mai 2
frecvent decât o dată pe lună)
Are probleme la înghiţirea salivei sau a secreţiilor 3

17 Folosirea mâinii. Pe care dintre aceste activităţi le puteţi face? N/A

Poate desface capacul unei sticle de apă sau a unui suc, desfăcând sigiliul 0
Poate scrie două rânduri sau să folosească tastatura calculatorului 1
Se poate semna sau poate trimite un mesaj text sau poate folosi telecomanda 2
Nu poate folosi mâinile 3

SCOR TOTAL/51

Comentarii. Motive pentru care întrebările de mai sus nu s-au putut aplica. (N/A)
Intervenţie chirurgicală (rugăm menţionarea datei şi tipului operaţiei)
Data începerii folosirii ventilaţiei asistate şi tipul.
Înălţime.
Greutate.
FVC (capacitatea vitală forţată)
FVC%
scorul Brooke
 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 221, cod (N001F): DCI MEMANTINUM

I. Stadializarea afecţiunii
a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat
al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate
după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
- forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26;
- forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;
- forme severe - scor la MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson şi
boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu
are eficacitate optimă/nu poate fi tolerat/sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate
utiliza singură sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca şi în cazul bolii Alzheimer
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)
- pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demenţă, demenţă vasculară, demenţă mixtă,
demenţă din boala difuză cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson
- pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări:
• scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental)
• scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de
Deteriorare Globală Reisberg
III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Medicaţie specifică substratului lezional
Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală.
Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână
până la doza terapeutică
Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică
IV. Monitorizarea tratamentului
Starea clinică-MMSE
Evaluarea stării somatice
Criterii de excludere
- lipsa efectului terapeutic la preparat
- intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- noncomplianţă terapeutică
- comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.
Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează
pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia
specifică acesteia individualizând tratamentul.
NOTĂ:
Fiind un preparat cu un mod diferit de acţiune, Memantinum se poate prescrie şi în asociere cu preparatele
enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.
V. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la
deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VI. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie
în dozele şi pe durată recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 222, cod (N0020F): DCI ATOMOXETINUM

I. Indicaţie şi definiţia afecţiunii

Atomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (ADHD) la copiii cu
vârsta peste 6 ani, adolescenţi şi adulţi, ca parte a unui tratament complex.
 Tulburările cu deficit de atenţie şi/sau hiperactivitate sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel
mai frecvent în primii 5 ani de viaţă, frecvenţă mai mare la sexul masculin şi evoluţie îndelungată pe tot
parcursul perioadei şcolare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistenţa unui
comportament hiperactiv, impulsiv şi slab modulat, asociat cu deficit de captare şi menţinere a atenţiei în
legătură cu activităţile obişnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcţionării globale.
II. Stadializarea afecţiunii
Debut înainte de vârsta de 5 ani.
Evoluţie stabilă pe parcursul copilăriei şi adolescenţei.
Prezenţă la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienţii diagnosticaţi în copilărie cu această afecţiune.
III. Criterii de includere
1. Copii peste 6 ani şi adolescenţi: istoric, evaluare clinică şi întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie. Standardul de evaluare este prezenţa constantă a activităţii excesive în raport
cu un context dat şi comparativ cu alţi copii de vârstă şi dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea
comportamentală mare la copiii preşcolari impune precauţie în stabilirea diagnosticului la această categorie de
pacienţi.
2. Adulţi până la 65 ani: istoric confirmat din copilărie şi adolescenţă (documente medicale, scale de evaluare
sau rapoarte familiale) şi întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie. Standardul
de evaluare este prezenţa simptomelor specifice până la vârsta adultă şi afectarea semnificativă a funcţionării
globale în cel puţin două sfere ale vieţii. În absenţa sau insuficienţa informaţiilor anamnestice, diagnosticul de
ADHD şi iniţierea tratamentului nu se pot baza doar pe existenţa unuia sau mai multor simptome specifice. În
această situaţie, precum şi în cazul reapariţiei simptomelor specifice după un timp de absenţă, se impune atenţie
deosebită la diagnosticul diferenţial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare
(tulburări de comportament şi emoţionale cu debut frecvent în copilărie şi adolescenţă, tulburări ale dezvoltării
psihologice, tulburări de personalitate, tulburări anxioase şi afective, tulburări organice, abuz de substanţe).
IV. Tratament
1. Dozare
b. La copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 70 kg:
- Doză de iniţiere: 0,5 mg/kgc/zi timp de 7 zile
- Doză de întreţinere recomandată: 1 mg/kgc/zi
- Doză maximă: 1,2 mg/kg/zi
c. La adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg şi adulţi:
- Doză de iniţiere: 40 mg/zi timp de 7 zile
- Doză de întreţinere recomandată: 80 mg/zi
- Doză maximă: 100 mg/zi
2. Durată
a. La copii şi adolescenţi: 3 - 24 luni
b. La adulţi: 6 - 12 luni
În unele situaţii, durata tratamentului poate creşte în funcţie de persistenţa simptomatologiei şi gradul de
afectare a funcţionării globale, pe baza evaluării raportului risc-beneficiu.
V. Evaluare iniţială
Examen cardiologic (antecedente personale şi familiale, tensiune arterială, puls, ECG).
VI. Monitorizare
a. La copii şi adolescenţi:
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, şi a informaţiilor
primite de la părinţi şi supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală
individualizat pe caz.
Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică şi psihică, statusul cardiac şi neurologic, greutatea şi
eventualele interacţiuni medicamentoase.
b. La adulţi:
Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric şi a scalelor de evaluare, după caz.
Se vor evalua statusul cardiac, greutatea şi eventualele interacţiuni medicamentoase.
VII. Criterii de excludere
- Intoleranţă (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- Absenţa sau insuficienţa răspunsului terapeutic
- Lipsa complianţei terapeutice
VIII. Prescriptori
 Medici din specialităţile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică şi psihiatrie adulţi.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223, cod (N0021F): DCI METHYLFENIDATUM

I. Definiţia afecţiunii
Tulburările hiperkinetice şi de deficit de atenţie sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai
frecvent în primii 5 ani de viaţă, frecvenţă mai mare la sexul masculin şi evoluţie îndelungată pe tot parcursul
perioadei şcolare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistenţa unui
comportament hiperactiv, impulsiv şi slab modulat, asociat cu deficit de captare şi menţinere a atenţiei în
legătură cu activităţile obişnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcţionării globale.
II. Stadializarea afecţiunii
Debut înainte de vârsta de 5 ani.
Evoluţie stabilă pe parcursul copilăriei şi adolescenţei.
Prezenţă la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienţii diagnosticaţi în copilărie cu această afecţiune.
III. Criterii de includere
1. Copii peste 6 ani şi adolescenţi: istoric, evaluare clinică şi întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie. Standardul de evaluare este prezenţa constantă a activităţii excesive în raport
cu un context dat şi comparativ cu alţi copii de vârstă şi dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea
comportamentală mare la copiii preşcolari impune precauţie în stabilirea diagnosticului la această categorie de
pacienţi.
2. Adulţi: persistenţa simptomatologiei din copilărie şi existenţa beneficiului terapeutic clar în antecedente.
Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu methylfenidatum la adulţi sau vârstnici. Reapariţia simptomelor
specifice după un timp de absenţă impune atenţie la diagnosticul diferenţial, probabilitatea pentru altă tulburare
psihiatrică actuală fiind mai mare.
IV. Tratament
1. Dozare
a. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Iniţierea se face cu doza minimă de 18 mg.
Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în
funcţie de respondenţa terapeutică.
b. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Iniţierea se face cu doza minimă de 10 mg.
Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în
funcţie de respondenţa terapeutică.
2. Durată
Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia simptomatologiei. De obicei este
de 12 luni, după care se încearcă întreruperea tratamentului sau administrarea discontinuă, în funcţie de evoluţia
clinică.
V. Evaluare iniţială
Examen cardiologic (antecedente personale şi familiale, tensiune arterială, puls, ECG).
VI. Monitorizare
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, şi a informaţiilor
primite de la părinţi şi supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală
individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică şi psihică, statusul cardiac şi
neurologic, greutatea şi eventualele interacţiuni medicamentoase.
VII. Criterii de excludere
- Intoleranţă (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- Absenţa sau insuficienţa răspunsului terapeutic
- Lipsa complianţei terapeutice
Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetinum
VIII. Prescriptori
Medici din specialităţile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică şi psihiatrie adulţi.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 224, cod (N0026G): DCI ROTIGOTINUM

I. Indicaţii
 Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson
idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluţie şi în stadiile
avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant şi apar
fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii apărute către sfârşitul intervalului dintre doze sau fluctuaţii de tip
"on-off").
II. Doze şi mod de administrare
Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi.
Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore şi va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie
aplicat într-un loc diferit.
În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obişnuită sau dacă acesta se dezlipeşte, se va aplica
un alt plasture pentru restul zilei respective.
Dozaj
Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală.
Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu incipient:
- Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2
mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 8 mg/24 ore.
- La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă
după 3 sau 4 săptămâni de tratament şi este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.
Doza maximă este de 8 mg/24 ore.
Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuaţii:
- Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2
mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 16 mg/24 ore.
- La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza
eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament şi este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16
mg/24 ore.
Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulţi plasturi pentru obţinerea dozei finale, de
exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obţinută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24
h.
III. Prescriptori
Iniţierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face şi de către medicul
de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 225, cod (N002F): DCI MILNACIPRANUM

Forme farmaceutice cu administrare orală

I. TULBURAREA DEPRESIVĂ RECURENTĂ este o psihoză afectivă caracterizată prin episoade
depresive de diferite intensităţi despărţite de intervale libere, cu evoluţie cronică pe toată durata vieţii.
II. Stadii: episoade depresive de intensitate diferită de la un episod la altul cu sau fără simptome psihotice,
cu risc suicidar sau cu stupor şi intervale libere în care remisiunea nu este totdeauna completă putând menţine
simptome cognitive sau chiar depresive de intensitate uşoară sau medie. Notăm comorbiditatea frecventă cu
anxietatea pe de o parte şi comorbiditatea somatică pe de altă parte, mai ales că debutul afecţiunii şi evoluţia
acesteia se poate extinde la vârsta a treia.
III. Criteriile de includere sunt cele din ICD-10.
IV. Tratamentul episodului depresiv durează cel puţin 6 luni şi se individualizează în funcţie de episod, de
intensitatea acestuia, de caracteristicile episodului, particularităţile pacientului şi comorbiditatea somatică
existentă:
- Episodul depresiv uşor/mediu se tratează cu Milnacipramum doze: 50 - 100 mg/zi în monoterapie sau în
asociaţie cu anxiolitice şi corectori ai somnului, asigurându-se şi o stabilizare afectivă cu lamotriginum sau
acidum valproicum + săruri.
- Episodul depresiv sever implică risc suicidar, simptome psihotice sau stupor toate aceste variante implică
tratament în spital cu supraveghere atentă. Tratamentul de obicei este în combinaţie: un antipsihotic atipic cu
indicaţie în tratamentul depresiei şi Milnacipramum, putând fi asociat şi un timostabilizator care să prevină
recăderea depresivă (lamotriginum sau acidum valproicum+ săruri).
- Intervalul dintre episoade (tratamentul pe termen lung) se tratează fie cu un timostabilizator sau
Milnacipramum în monoterapie, fie combinaţie timostabilizator şi Milnacipramum, fie timostabilizator şi
Milnacipramum alături de un antipsihotic atipic dacă starea evolutivă o impune.
 V. Monitorizarea tratamentului se face prin control lunar cu evaluarea simptomatologiei cu adaptarea
dozelor în funcţie de necesităţi şi monitorizarea somatică (examen obiectiv, controlul ponderal, controlul TA,
EKG, probe biochimice) în situaţiile de comorbiditate somatică.
VI. Schimbarea tratamentului (criterii de excludere) se face în funcţie de lipsa de răspuns terapeutic când
se recurge la schimbarea antidepresivului cu: Citalopramum, Duloxetinum, Escitalopramum, Tianeptinum,
Trazodonum, Venlafaxinum. Alte criterii de excludere sunt posibile efecte adverse şi de complianţa terapeutică
deficitară a pacientului. Psihiatrul alege schimbarea tratamentului în funcţie de caracteristicile episodului,
particularităţile pacientului şi comorbiditatea somatică asociată.
VII. Reluarea tratamentului se face ori de câte ori este nevoie, în caz de recădere.
ALTE INDICAŢII TERAPEUTICE: Episodul depresiv (F.32), Depresia din tulburarea afectivă bipolară,
Depresia din tulburarea schizo-afectivă, Episodul schizo-depresiv, Depresia asociată altor tulburări psihotice,
Depresia organică, Depresia din alcoolism.
VIII. Prescriptori: medicii psihiatri.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 226, cod (N003F): DCI OLANZAPINUM

I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
Forma orală
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal
şi episodul mixt (319, 320).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
• 314 - Tulburări delirante persistente
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburare schizo-afectivă
• 320 - Tulburare afectivă bipolară: episod depresiv (adjuvant)
• 321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)
• 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
• 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
• 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt şi după excluderea altor opţiuni terapeutice)
• 307, 309 - Tulburări mentale şi de comportament datorate consumului de substanţe (opiacee, derivate de
cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe)
Formă parenterală cu eliberare imediată
• Stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute şi tranzitorii (315),
tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320)
Formă parenterală cu eliberare prelungită
• Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312) după stabilizare cu olanzapină administrată oral.
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza recomandată 10 - 20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300 - 600 mg/lună (forma injectabilă cu
eliberare prelungită), conform schemelor de echivalenţă recomandate.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială, istoric
personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară.
La fiecare consultaţie: toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi
anual; Profil lipidic: iniţiere, la 3 luni şi apoi anual.
 VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică
Continuare:
• Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care
poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
• Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu eliberare
prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu monitorizarea pacientului timp de 3
ore post-injecţie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227, cod (N004F): DCI RISPERIDONUM

I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
Forme orale
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal
şi mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al agresiunii persistente cu risc de
vătămare în demenţa moderată până la severă (368, 299), tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor şi
alte tulburări de comportament şi emoţionale apărând, de obicei, în perioada copilăriei şi adolescenţei (354).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
• 314 - Tulburări delirante persistente
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburare schizo-afectivă
• 318 - Alte tulburări psihotice neorganice
• 321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant)
• 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
• 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
• 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt)
• 302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt)
• 307, 309 - Tulburări mentale şi de comportament datorate consumului de substanţe (opiacee, derivate de
cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe)
• 343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivităţii persistente la copii peste 5 ani şi
adolescenţi - maxim 6 săptămâni)
• 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilităţii asociate TSA - hetero- şi autoagresivitate, crize de
opoziţie, schimbări rapide de dispoziţie - la copii peste 5 ani şi adolescenţi)
Forma parenterală cu eliberare prelungită
a. Principale
• Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
• Tratamentul de întreţinere din tulburarea afectivă bipolară (319, 320)
IV. Tratament:
Dozare:
- Adulţi. Doza recomandată 4 - 8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25 - 37,5 mg/2 săptămâni, maxim 50
mg/2 săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită).
- Copii şi adolescenţi cu greutatea < 50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,25 mg/zi (forma orală) care
poate fi crescută cu 0,25 mg/zi, la interval de 2 zile.
- Copii şi adolescenţi cu greutatea ≥ 50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg/zi (forma orală) care
poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
 V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni
medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi
anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică
Continuare:
• Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care
poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
• Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 228, cod (N005F): DCI QUETIAPINUM

I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale cu eliberare imediată şi prelungită
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
Forma cu eliberare imediată
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal
şi depresiv (319, 320)
Forma cu eliberare prelungită
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal
şi depresiv (319, 320), tulburare depresivă majoră - adjuvant (321)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburare schizo-afectivă
• 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opţiuni terapeutice au eşuat)
• 325 - Tulburări fobic-anxioase (adjuvant)
• 338 - Tulburări de personalitate (adjuvant)
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 800 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni
medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi
anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru
tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru indicaţia din boala
Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii
medicale eliberate de medicul de specialitate.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 229, cod (N006F): DCI AMISULPRIDUM
 I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312) şi depresia cu simptome psihotice (321).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
• 314 - Tulburări delirante persistente
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburări schizo-afective
IV. Tratament:
Dozare:
- Simptome pozitive: doza zilnică recomandată 400 - 800 mg/zi, maxim 1200 mg/zi.
- Simptome negative: doza zilnică recomandată 50 - 300 mg/zi, maxim 300 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, prolactinemie, efecte extrapiramidale, greutate, tensiune arterială, comorbidităţi,
interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM

I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
Forma orală
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul
maniacal şi episodul mixt.
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
• 314 - Tulburări delirante persistente
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburarea schizo-afectivă
• 321 - Tulburarea depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)
• 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (augmentare)
• 338 - Tulburarea de personalitate borderline (pe termen scurt şi după excluderea altor opţiuni terapeutice)
• 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilităţii asociate TSA - hetero- şi autoagresivitate, crize de
opoziţie, schimbări rapide de dispoziţie - la copii peste 6 ani şi adolescenţi)
• 354 - Tulburări ale ticurilor (pe termen scurt)
Forma parenterală cu eliberare imediată
• Stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute şi tranzitorii (315),
tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320).
Forma parenterală cu eliberare prelungită
 • Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) şi tulburare afectivă
bipolară (320).
IV. Tratament:
Dozare:
- Adulţi. Doza recomandată 10 - 20 mg/zi, maxim 30 mg/zi (forma orală), 300 - 400 mg/lună (forma
parenterală cu eliberare prelungită).
Iniţierea tratamentului cu forma parenterală cu eliberare prelungită se poate realiza în două moduri în funcţie
de evoluţia clinică şi evaluarea interacţiunilor medicamentoase:
a. O injecţie de 200 - 400 mg şi continuarea tratamentului oral cu aripiprazol 10 - 20 mg timp de 14 zile, apoi
o injecţie de 300 - 400 mg/lună în funcţie de evoluţia clinică
b. Două injecţii de 200 - 400 mg în locuri de injectare diferite împreună cu o doză orală unică de aripiprazol
20 mg, apoi o injecţie de 300 - 400 mg/lună în funcţie de evoluţia clinică
- Copii şi adolescenţi. Doza recomandată este de 10 mg/zi, cu titrare progresivă (forma orală).
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase,
contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni (forma orală), 3 - 6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită)
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică
Continuare:
- Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care
poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
- Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 231, cod (N008F): DCI CITALOPRAMUM

I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SSRI
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321) şi tulburarea de panică (325).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie)
- 322 - Tulburarea depresivă persistentă
- 325 - Tulburarea de anxietate socială
- 325 - Tulburarea de anxietate generalizată
- 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 20 - 40 mg/zi, maxim 60 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie
 Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232, cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUM

I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SSRI
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325),
tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-compulsivă
(326).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie)
- 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice
- 327 - Tulburarea post-traumatică de stres
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 10 mg/zi, maxim 20 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 233, cod (N010F): DCI TRAZODONUM

I. Clasa de medicamente:
Antidepresive
II. Forme farmaceutice:
Administrare orală cu eliberare prelungită
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitaţiei la vârstnici
cu demenţă (368, 299) şi insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore.
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 325 - Tulburări fobic-anxioase
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 50 - 150 mg/zi, maxim 450 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
 1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Medicul de familie poate iniţia tratamentul în cazul episodului depresiv uşor, tulburărilor de anxietate uşoare
sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă starea
pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligaţia de a solicita consult de specialitate pentru
reevaluare clinică şi terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua
prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni).

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 234, cod (N011F): DCI TIANEPTINUM

I. Clasa de medicamente:
Alte antidepresive
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 322 - Tulburare depresivă persistentă
- 327 - Tulburare post-traumatică de stres (linia a treia)
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 12,5 - 37,5 mg/zi, maxim 50 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, ECG, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 235, cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUM

I. Clasa de medicamente:
Antiepileptice/Timostabilizatoare
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicaţii
Neurologice
a. Principale
- Epilepsia copilului, adultului
- Pacienţi peste 18 ani
- Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu debut focal
cu/fără evoluţie bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând crizele tonico-clonice.
Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât şi în epilepsia rezistentă la medicaţie în combinaţii
terapeutice. De asemenea. poate fi indicat în sindromul Lennox Gastaut în combinaţii terapeutice.
b. Secundare
 - Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absenţe), unde este a treia alegere după
etosuximid şi valproat.
- Se recomandă prudenţă în crizele mioclonice care pot fi agravate.
Psihiatrice (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienţi)
- 320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie şi adjuvant)
IV. Tratament:
Dozare:
Pentru indicaţiile neurologice:
- Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi (în
monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în cazuri
selecţionate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicaţie. 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu
valproat); 300 - 500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Iniţierea începe cu doze de 25
mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
Pentru indicaţiile psihiatrice:
- Doza zilnică recomandată 100 - 200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim 200
mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Iniţierea începe
cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie care
poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de
specialitate.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 236, cod (N013F): DCI VENLAFAXINUM

I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SNRI
II. Forme farmaceutice:
Orale cu eliberare imediată şi prelungită
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate
generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) şi tulburarea de panică (325).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 322 - Tulburare depresivă persistentă
- 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă
- 327 - Tulburare post-traumatică de stres
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 75 - 225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225
mg/zi (pentru tulburări de anxietate).
Durată:
 În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 237, cod (N014F): DCI DULOXETINUM

I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SNRI
II. Forme farmaceutice:
Orale
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate
generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică.
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice
- 325 - Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia)
- 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia)
- 327 - Tulburarea post-traumatică de stres
- 329 - Tulburarea de somatizare
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 30 - 60 mg/zi, maxim 120 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli
metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică).
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli
metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 238, cod (N015F): DCI FLUPENTIXOLUM

Forme farmaceutice: parenterale

I. Indicaţii:
Schizofrenie la pacienţii cu vârsta peste 18 ani
II. Doze:
20 mg la 10 - 14 zile
III. Criterii de includere:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie
 V. Evaluare:
1 - 2 luni
VI. Prescriptori:
Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239, cod (N016F): DCI CLOZAPINUM

I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
a. Principale
- 312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă)
- 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opţiuni terapeutice au eşuat)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 320 - Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenţie)
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza recomandată 200 - 450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5 - 25 mg/zi. Creşterea şi
scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat şi cu prudenţă.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
- La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială, istoric
personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se iniţiază de preferinţă în
spital.
- La fiecare consultaţie: toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
- Greutate, BMI, tensiune arterială: la 3 luni în primul an, apoi anual
- Hemograma completă: săptămânal până la 18 săptămâni, apoi bilunar până la 1 an, ulterior lunar; la o lună
după întrerupere; dacă se începe augmentarea cu alt antipsihotic
- Uree, electroliţi, transaminaze: iniţial şi anual.
- Glicemie: iniţial, la 3 luni în primul an, apoi la 6 luni
- Profil lipidic: iniţial, la 3 luni în primul an, apoi anual
- ECG: iniţial, anual sau oricând în cazul unor simptome specifice (dispnee, dureri în piept, palpitaţii) sau
dacă se încep alte medicamente care prelungesc intervalul QT.
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru
tulburările psihotice asociate bolii Parkinson)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru
tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240, cod (N017F): DCI SERTINDOLUM

Forme farmaceutice: orale

I. Indicaţii:
Schizofrenie la pacienţii cu vârsta peste 18 ani
II. Doze:
4 - 20 mg/zi
III. Criterii de includere:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
 Toleranţă, eficacitate, EKG, electroliţi, teste coagulare
V. Evaluare:
1 - 2 luni
VI. Prescriptori:
Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 241, cod (N018F): DCI ZIPRASIDONUM

Forme farmaceutice: orale şi parenterale

I. Indicaţii:
Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienţii cu vârsta peste 18 ani
II. Doze:
40 - 160 mg/zi
III. Criterii de includere:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
Toleranţă, eficacitate, EKG
V. Evaluare:
1 - 2 luni
VI. Prescriptori:
Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242, cod (N019F): DCI ZUCLOPENTHIXOLUM

A. Forme farmaceutice: orale şi parenterale cu eliberare imediată

I. Indicaţii:
Schizofrenie, alte psihoze la pacienţii cu vârsta peste 18 ani
II. Doze:
- Forme orale: 20 - 75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare)
- Forme parenterale: maximum 400 mg doză cumulate pe o lună de tratament iniţial al psihozelor acute.
III. Criterii de includere:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie
V. Evaluare:
Lunar
VI. Prescriptori:
Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.
B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită
I. Indicaţii:
Tratament de întreţinere la pacienţi adulţi cu schizofrenie şi alte psihoze
II. Doze:
200 - 400 mg la 2 - 4 săptămâni cu menţinerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima
injectare.
III. Criterii de includere:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie
V. Evaluare:
Lunar
VI. Prescriptori:
 Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243, cod (N020G): DCI DONEPEZILUM

I. Stadializarea afecţiunii
a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat
al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate
după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
- forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la
MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala
Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA).
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)
- pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demenţă, demenţă vasculară, demenţă mixtă,
demenţă din boala difuză cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson
- pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului
Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de
Deteriorare Globală Reisberg
III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional
Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa
terapeutică, Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 2,5 - 10 mg/zi

DCI Doza iniţială Doza ţintă

Donepezilum 2,5 - 5 mg/zi 10 mg o dată/zi (doză unică)

Creşterea dozelor se face la fiecare 4 - 6 săptămâni.

IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează
- Toleranţa
- MMSE
- Simptomatologie noncognitivă
- Evaluarea stării somatice
V. Criterii de excludere
- lipsa răspunsului terapeutic la preparat
- intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- noncomplianţă terapeutică
- comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului
o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de
particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia
individualizând tratamentul.
VI. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la
deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie
în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 244, cod (N021G): DCI RIVASTIGMINUM

I. Stadializarea afecţiunii Alzheimer:

a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat
al acestei boli şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după
scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
 - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la
MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala
Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA).
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- Pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă forma uşoară până la
moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă, asociată cu boli
cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).
- pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe de demenţă.
(terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiţii de scădere a dozelor)
a) forme farmaceutice cu administrare orală
- Doza iniţială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate creşte la 3 mg de 2
ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze
pe o toleranţă bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza
respectivă. Dacă apar reacţii adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze.
Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau
tratamentul poate fi întrerupt.
- Doza de întreţinere eficace este 6 - 12 mg în 2 prize/zi.
b) forme farmaceutice cu administrare percutană - plasturi transdermici
- Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este
bine tolerată, după cel puţin patru săptămâni se măreşte doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore
trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După şase luni de tratament cu doza de 9,5
mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se
înrăutăţeşte. Se poate trece şi de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor.
- Terapia se continuă atâta timp cât există evidenţele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3
luni de tratament cu doza de întreţinere nu apar atenuări ale simptomelor de demenţă, tratamentul se va
întrerupe.
- Pentru forma uşoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicaţia de primă alegere.
- Pentru forma moderat severă de demenţă în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua
linie terapeutică în caz de intoleranţă sau lipsă de răspuns la memantina.
- Pentru formele moderat severe de demenţă, terapia combinată cu memantina şi inhibitori de colinesterază
beneficiază de un grad de recomandare de nivel A.
- Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung.
- În caz de apariţie a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea
preparatului cu altul din aceeaşi clasă.
IV. Monitorizarea tratamentului
În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a
reveni la evaluare în cazul iniţierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice.
V. Criterii de excludere
- nonrespondenţă la preparat
- intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- noncomplianţă terapeutică
- comorbiditatea somatică.
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea
preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în
funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică
acesteia, individualizând tratamentul.
VI. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la
deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie
în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 245, cod (N022G): DCI GALANTAMINUM

I. Stadializarea afecţiunii
a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat
al acestei boli şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după
scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
- forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la
MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala
Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC
faţă de rivastigminum şi donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru terapia de primă intenţie.
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă forma uşoară până la
moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă, asociată cu boli
cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).
- pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe de demenţă.
(terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional (v. mai sus).
- Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală
- Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi
- Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică
IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează
- Starea clinică MMSE
- Evaluarea stării somatice
V. Criterii de excludere
- lipsa efectului terapeutic la preparat
- intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- noncomplianţă terapeutică
- comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum.
Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează
pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia
specifică acesteia individualizând tratamentul.
VI. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la
deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie
în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246, cod (N024G): DCI RILUZOLUM

În prezent singurul medicament înregistrat şi aprobat în tratamentul pacienţilor cu scleroză laterală

amiotrofică (SLA) este RILUZOLUM, efectele fiind acelea de încetinire a evoluţiei afecţiunii.
I. Indicaţii ale tratamentului:
- toţi pacienţii cu SLA (conform criteriilor EL ESCORIAL) trebuie să primească tratament cu Riluzolum
(dovezi de clasa I A)
- excluderea altor afecţiuni de tip SLA-like
II. Criteriile de diagnostic El Escorial sunt următoarele:
1. Forma clinic definită de SLA:
- Semne de neuron motor central şi neuron motor periferic în cel puţin 3 regiuni diferite
- Forma clinică definită de SLA-explorări de laborator ce susţin diagnosticul
- Semne de neuron motor central şi periferic într-o regiune cu pacient purtător de mutaţie genetică patogenică
- Semne de neuron motor şi neuron motor periferic în două regiuni cu unele semne de neuron motor central
rostral de semnele de neuron motor periferic
 2. Forma clinică probabilă de SLA:
- Semne de neuron motor central în una sau mai multe regiuni şi semne de neuron motor periferic definite
prin examenul EMG în cel puţin 2 regiuni
3. Forma clinică posibilă de SLA:
- Semne de neuron motor central şi periferic într-o regiune sau
- Semne de neuron motor central în cel puţin 2 regiuni sau
- Semne de neuron motor central şi periferic în 2 regiuni dar semne de neuron motor central rostral de
semnele de neuron motor periferic
III. Doza de administrare este de 50 mg de 2 ori pe zi
Toţi pacienţii sub tratament trebuie monitorizaţi periodic astfel:
- La debutul bolii trebuie monitorizate funcţia hepatică, hemoleucograma şi evoluţia clinică a pacienţilor cu
SLA
- Ulterior supravegherea clinică şi testele biologice (hepatice şi hematologice) trebuie repetate trimestrial
IV. Prescriere:
1. Diagnosticul pozitiv de SLA şi iniţierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea
comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialişti/primari din clinicile
universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din teritoriu
aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidenţă se află pacientul
2. În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripţia
medicală lunară pentru pacientul respectiv şi va supraveghea evoluţia clinică a bolnavului, atât în ceea ce
priveşte evoluţia bolii de bază cât şi eventuala apariţie a unor reacţii secundare la tratament, situaţie în care va
lua măsurile medicale care se impun.
3. Evidenţa pacienţilor incluşi în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării
diagnosticului) va fi făcută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut iniţierea tratamentului (care vor
desemna un medic responsabil pentru evidenţa acestor bolnavi) cât şi de către medicul neurolog
specialist/primar din teritoriu care prescrie şi supraveghează medical permanent pacienţii respectivi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 247, cod (N026F): DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE
PORCINĂ

Indicaţii
I. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL
• Faza de iniţiere:
- 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
- Durata: 10 - 20 de zile.
• Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile
- 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie
- Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe
termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă
egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până
la 4/an (o dată la 3 luni).
II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL
• Faza de iniţiere:
- 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
- Durata: 10 - 20 de zile.
• Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile
- 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie
- Durata: 10 - 20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe
termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală
cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la
4/an (o dată la 3 luni).
III. TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip
Alzheimer, MIXTĂ)
a. Tulburare neurocognitivă majoră
• Iniţiere:
- 10 - 30 ml/zi i.m. sau diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
 - Durata: 10 - 20 de zile.
• Întreţinere: Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile
- 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie
- Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi
se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament
cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de
răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).
b. Tulburare neurocognitivă minoră
- 10 ml/zi, i.m. sau i.v.
- Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi
se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o
durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul
terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).
Prescriptori
Medici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie/recuperare medicală/psihiatrie iniţiază
tratamentul care poate fi continuat şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea
medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248, cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM

I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Orale cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună, formă
parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni.
III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
Forma orală
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 319, 320 - Tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi episodul mixt Forma parenterală cu eliberare
prelungită cu administrare o dată pe lună
- Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) la adulţi. Forma
parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni
- Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312)
IV. Tratament:
Dozare:
Doza recomandată 6 - 9 mg/zi, maxim 12 mg/zi (forma orală); 25 - 75 mg/lună, maxim 150 mg/lună (forma
parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună); 175 - 350 mg/lună, maxim 525 mg/lună
(forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni), conform schemelor de echivalenţă
recomandate.
Forma parenterală cu administrare lunară se poate iniţia după discontinuarea oricărui antipsihotic, iar cea cu
administrare o dată la trei luni poate fi iniţiată doar pacienţilor la care s-a administrat minim 4 luni tratament
injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni
medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi
anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale).
 Continuare:
- Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care
poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
- Pentru formele injectabile - medic din specialitatea psihiatrie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249, cod (N032G): DCI PREGABALINUM

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

- indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi;
- durerea neuropată din herpesul zoster (inclusiv durerea post-zonatoasă);
- durerea neuropată la pacienţii cu infecţie HIV (determinată de HIV şi/sau secundară tratamentului
antiretroviral);
- neuropatia diabetică.
II. Doze şi mod de administrare
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără
alimente. Tratamentul cu pregabalin se iniţiază cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi de
tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă
este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.
III. Atenţionări şi precauţii speciale
1. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală: Reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale
trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din
plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de
pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză
suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale

Clearance-ul creatininei Doza totala de pregabalin*) Regimul de dozare

(CLcr) (ml/min) Doza de iniţiere (mg/zi) Doza maximă (mg/zi)
≥ 60 150 600 BID sau TID
≥ 30 - < 60 75 300 BID sau TID
≥ 15 - < 30 25 - 50 150 O dată pe zi sau BID
< 15 25 75 O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doză unică**)
TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize.
*) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în
mg/doză.
**) Doza suplimentară este unică.

2. Administrare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu

insuficienţă hepatică
3. Administrare la copii şi adolescenţi: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţilor
(cu vârste cuprinse între 12 - 17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea sunt
insuficiente
4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de
pregabalin din cauza scăderii funcţiei renale
IV. Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de
obicei, de intensitate uşoară până la moderată.
V. Criterii de limitare a tratamentului:
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile
date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent
atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin.
 În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul
tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicaţiei hipoglicemiante.
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250, cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUM

INDICAŢII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de
adăugare la pacienţii cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau
valproat.
1. Metodologia de includere în tratament cu Stiripentol:
• Pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt
controlate adecvat cu clobazam sau valproat.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Stiripentol:
• Hipersensibilitate cunoscută la Stiripentol sau la oricare dintre excipienţi.
• Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante
• Insuficienţă hepatică şi/sau renală
3. Doze şi mod de administrare:
• Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.
• Iniţierea tratamentului adjuvant cu stiripentol se va efectua pe o perioadă de cel puţin 3 săptămâni,
utilizând doze crescătoare până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu
clobazam sau valproat. Iniţierea se va face în spital, cel puţin atunci când se decide iniţierea la vârsta sub 3 ani.
Se începe cu 20 mg/kg/zi pentru 1 săptămână, apoi 30 mg/kg/zi pentru 1 săptămână.
Următoarele creşteri de doză sunt dependente de vârstă:
- copiii mai mici de 6 ani vor primi încă 20 mg/kg/zi în a treia săptămână, ajungând la doza recomandată de
50 mg/kg/zi în 3 săptămâni;
- copiii cu vârsta 6 - 12 ani trebuie să primească un plus de 10 mg/kg/zi fiecare săptămână, ajungând la doza
recomandată de 50 mg/zi în 4 săptămâni;
- copiii şi adolescenţii > 12 ani trebuie să primească un plus de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână, iar doza
optimă se atinge pe baza judecăţii clinice a medicului prescriptor.
• Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul
Dravet.
• Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS (Sindrom Dravet).
• Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza
datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. La această
grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat numai dacă diagnosticul
de EMIS a fost confirmat clinic.
• Nu există suficiente date de eficacitate şi siguranţa privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La
aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului prescriptor.
• Pacienţi cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulţi
pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat la adulţi pe durata în
care se observă eficacitatea acestuia.
• Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei.
• Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid
(de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).
• Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi
carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină.
4. Efectuarea investigaţiilor la pacienţii care primesc stiripentol
• La iniţiere se evaluează hemograma, funcţia hepatică şi renală (transaminaze, uree, creatinină). Dacă
acestea sunt în limite normale se iniţiază tratamentul cu Stiripentol. Până la atingerea dozei de întreţinere,
aceste investigaţii se efectuează săptămânal. Ajustarea dozelor altor medicamente se poate face în funcţie de
reacţia clinică sau de nivelurile sanguine ale acestor medicamente.
• Evaluări în dinamică - la fiecare 6 luni se efectuează: Hemograma şi testarea funcţiei hepatice.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
• Monitorizarea se va face în prima lună - săptămânal, apoi la 3 luni, apoi odată la 3 - 6 luni de către medicul
curant al pacientului.
• Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol
 Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase, următoarele
recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-
epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei clinice.
- Clobazam. În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de
0,5 mg/kg pe zi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu sindrom Dravet s-au
raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam şi,
respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. În
eventualitatea apariţiei semnelor clinice de reacţii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu,
somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal.
- Valproat. Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată redusă, astfel
încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând raţiunile de siguranţă
clinică. În studiile pivot, în cazul apariţiei de reacţii adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului
alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.
• Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau
care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.
• La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu,
CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4): se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte
medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor adverse.
• Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea cu substanţe metabolizate de
CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariţie al reacţiilor adverse. Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.
• Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată,
datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe.
• Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment şi pentru alimente şi
produse nutritive cu conţinut semnificativ de cafeină şi teofilină).
• Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, în cazul
substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.
• Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare):
- Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză a
extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută).
- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada
vârfurilor/pusee subite de aritmie.
- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentraţii sanguine crescute ale imunosupresivelor
(prin diminuarea metabolizării hepatice).
- Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca rabdomioliza
(metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului).
• Asocieri care impun prudenţă:
- Midazolam, triazolam, alprazolam: concentraţii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin
diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.
- Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.
- Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale altor
anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.
- Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta este
administrat concomitent cu stiripentol.
- Levetiracetam: nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol
şi levetiracetam.
• forma pulbere pentru suspensie orală are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru capsule,
motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea
formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate.
6. Monitorizarea răspunsului la tratament:
• Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonicoclonice),
comparativ cu perioada de referinţă.
• Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în tratament cu
stiripentol
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Lipsa eficacităţii clinice
 • Reacţii adverse severe sau contraindicaţii
• Lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare
• În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcţionale hepatice, decizia
clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de
clobazam şi valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare
beneficiile clinice şi riscurile potenţiale.
8. Reluare tratament (condiţii): Urmând criteriile prezentului protocol
9. Prescriptori:
STIRIPENTOL poate fi iniţiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experienţă în
diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la sugari şi copii, respectiv de către medicii din specialitatea
neurologie cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la adulţi. Prescrierea poate fi
continuată şi de medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală valabilă emisă de
medicul care a iniţiat tratamentul.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM

I. Indicaţie: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la pacienţii epileptici, adulţi şi copii, începând cu vârsta de 4 ani
II. Criterii de includere în tratament
1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 4 ani
2. Se va lua în considerare la pacienţii care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au
controlat crizele sau au indus reacţii adverse
III. Tratament
1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, soluţie orală 10 mg/ml
2. Doza terapeutică
Adulţi Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de
evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza
trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi
tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200
mg/zi.
Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de iniţiere
recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 100 mg/zi, în funcţie de
evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze
împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 100 mg/zi. În
funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între
50 mg/zi şi 200 mg/zi.
Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 50 kg Doza de iniţiere
recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcţie
de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze
împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În
funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între
1 mg/kg/zi şi 4 mg/kg/zi.
Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani şi peste şi adolescenţi.

Copii (≥ 4 ani şi adolescenţi ≥ 50 Copii (≥ 4 ani şi adolescenţi < 50 kg)

kg)
Administrat în două doze împărţite Administrat în două doze împărţite în
în mod egal mod egal
Interval de dozaj terapeutic 50 - 200 mg/zi 1 - 4 mg/kg/zi
Doza iniţială recomandată 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)*) 1 mg/kg/zi (sau 2 mg/kg/zi)*)
Doza de întreţinere recomandată 100 mg/zi 2 mg/kg/zi
*) În funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic
 În situaţia în care se utilizează soluţia orală, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând
următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x
0,05.
Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi
ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse
potenţiale.
În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc
aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea
concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor
favorizate de întreruperea temporară.
IV. Atenţionări şi precauţii special pentru utilizare
Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele:
- foarte frecvente (> 10%): ameţeală, somnolenţă,
- frecvente (> 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij,
scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă;
- mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate,
agitaţie.
Populaţii speciale:
- Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze
- Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză
- Insuficienţă hepatică: Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de
150 mg administrată în 2 doze divizate
- Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind
evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii şi a alăptării.
- Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii.
Precauţii speciale:
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar
şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li
se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament
suicidar.
Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu.
Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care dezvoltă
somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC. Aceştia sunt sfătuiţi să
evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte.
Interacţiuni farmacodinamice:
Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu
levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate.
Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi
memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.
Interacţiuni farmacocinetice:
Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici
ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă
clinică este considerat scăzut.
Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie
tratamentul cu rifampicină.
Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE)
1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la
administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină),
însă nu este necesară ajustarea dozei.
Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea,
expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu
precauţie.
 2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este
considerat scăzut. Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de
CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).
V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
1. Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator
2. La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50
mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi
VII. Prescriptori
Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neurologi pediatri şi poate fi continuat de
medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi
sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM

I. INDICAŢII
Neuropatia Optică Ereditară Leber - pentru pacienţii cu testul genetic confirmat pozitiv care prezintă semne
şi simptome de boala Leber.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Idebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetică, prezintă o mutaţie punctuală la nivelul
ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puţin una dintre cele trei mutaţii majore
(11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariţia semnelor clinice de boală, iar în 10% din cazuri
pot apărea alte mutaţii minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe lângă faptul că testul genetic
trebuie să fie pozitiv, pacientul trebuie să prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice
maladiei Leber (cu condiţia ca debutul simptomatologiei să fie sub 60 luni la momentul iniţierii terapiei):
a. Apariţia nedureroasă, în general subacută/acută a scăderii acuităţii vizuale la nivel central/centrocaecal;
b. Prezenţa unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienţi), fie bilateral, afectarea
celuilalt ochi instalându-se, în general, într-un interval de 8 - 12 săptămâni de la afectarea primului ochi:
c. Scăderea acuităţii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre
pacienţi);
d. Alterarea percepţiei culorilor (discromatopsie), în special pe axa roşu-verde;
e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15 - 30 zile de tratament;
f. Apariţia unui pseudoedem la nivelul discului optic şi fragilizarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) şi
axonilor lor.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
a. Pacienţii la care debutul simptomatologiei a avut loc în urma cu mai mult de 60 luni.
b. Pacienţii care suferă de alte neuropatii sau afecţiuni oculare degenerative care determină scăderea severă a
acuităţii vizuale: nevrita optică, atrofia optică dominantă, neuropatie toxică sau nutriţională, glaucom.
IV. METODE DE DIAGNOSTIC
a. Anamneza amănunţită (mutaţiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie maternă, fără contribuţie paternă;
femeile au o şansă semnificativ mai mică de a dezvolta forma clinică a bolii Leber, respectiv de 10% dintre
purtătoarele uneia dintre mutaţiile genetice antemenţionate, în timp ce bărbaţii au o posibilitate de 5 ori mai
mare de a dezvolta o formă clinică a bolii, în special în intervalul de vârstă 15 - 35 ani; manifestările clinice ale
bolii Leber pot fi declanşate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B,
tuberculostatice, stress fizic şi emoţional)
b. Testarea acuităţii vizuale - scăderea acuităţii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la
debutul clinic (la 90% dintre pacienţi).
c. Câmpul vizual - scotom central sau centrocecal;
d. Examenul fundului de ochi - în faza acută pot apărea tortuozităţi vasculare şi inflamaţia (fără extravazare)
fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamaţia, urmată de atrofia
fibrelor nervoase retiniene, cu evoluţie caracteristică inferior-temporală spre inferior-nazală;
e. Testul genetic (standardul de aur în diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetică pozitivă prin
apariţia unei mutaţii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (în 90% din cazuri sunt prezente mutaţiile
majore, 11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar în 10% din cazuri alte mutaţii minore).
V. TRATAMENT
 a. Doze: Idebenona se administrează oral, doza zilnică recomandată fiind de 900 mg idebenonum pe zi - 300
mg X 3/zi.
b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni în primele 6 luni de tratament,
Monitorizarea constă în examinarea acuităţii vizuale, a câmpului vizual şi a percepţiei culorilor.
Monitorizarea tratamentului este necesară pentru:
- determinarea răspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorării acuităţii vizuale;
- evaluarea continuării ameliorării acuităţii vizuale (creşterea numărului de rânduri pe care pacientul e
capabil să le citească între două evaluări succesive),
- confirmarea stabilizării bolii prin obţinerea aceloraşi rezultate între două evaluări succesive.
În situaţia în care, după primele şase luni de tratament, se confirmă răspunsul terapeutic, monitorizarea se
continuă o dată la 6 luni.
c. Contraindicaţii: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii săi.
d. Reacţii adverse: Idebenona are o bună tolerabilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite,
dureri de spate) fiind uşoare sau moderate ca intensitate (care nu necesită, în general, întreruperea
tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoză.
VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE.
În vederea evaluării răspunsului la tratament se utilizează următoarele criterii:
- recuperarea clinică relevantă (RCR) care presupune îmbunătăţirea acuităţii vizuale cu cel puţin 10 litere
(2 rânduri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienţii care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar încă pot distinge ultimul
rând de caractere, sau 5 litere (primul rând pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienţii care se aflau în
imposibilitatea de a distinge cel mai mare rând de caractere;
- stabilizare clinică relevantă (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost
diagnosticaţi precoce şi care au încă o vedere reziduală bună (în momentul iniţierii tratamentului) şi constă în
menţinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuală sub logMAR 1.0).
VII. CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUI.
Se administrează Idebenona în doză zilnică de 900 mg/zi până când se observă un răspuns terapeutic, pentru
o perioadă de maxim 24 de luni. Se fac evaluări la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul apariţiei răspunsului
CRR (recuperare clinică relevantă).
a. Dacă răspunsul nu apare la primele evaluări, se poate continua tratamentul până la maxim 24 luni când
medicul de specialitate oftalmolog va face o nouă evaluare clinică. Dacă la evaluarea de 24 luni de tratament nu
se observă nici un răspuns (în termeni de recuperare acuitate vizuală), terapia se opreşte, pentru că este foarte
puţin probabil ca pacientul să mai răspundă.
b. Dacă pacientul răspunde (apare răspuns favorabil în termeni de recuperare acuitate vizuală) mai devreme
(la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul până la faza de platou (aceleaşi valori între două evaluări
succesive). Pacientul trebuie să continue tratamentul încă 1 an după faza de platou, pentru stabilizare, fără a
depăşi însă perioada totală de tratament de 36 de luni.
VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI.
a. Absenţa răspunsului clinic - dacă nu există nici un răspuns în termeni de recuperare a acuităţii vizuale la
primele evaluări sau până la maxim 24 luni de la iniţierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar
tratamentul trebuie întrerupt.
b. Dacă între două evaluări succesive nu se mai observă nici un beneficiu în termeni de recuperare a acuităţii
vizuale (pacientul intră într-o fază de platou a recuperării acuităţii vizuale), tratamentul trebuie continuat încă 1
an şi apoi oprit, dar fără a depăşi însă perioada totală de tratament de 36 de luni.
c. Manifestarea unei hipersensibilităţi la idebenonă sau la oricare dintre excipienţi.
IX. PRESCRIPTORI.
Medici din specialitatea de oftalmologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 253, cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM

BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR)

• Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulţi, din cauze ereditare, autosomal dominant,
progresivă, care pune viaţa în pericol, cauzată de mutaţii ale codificării genei transtiretina.
• Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutaţii autosomal dominante în gena care
codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o
fracţie minimă produsă de plexul coroid şi retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică,
transportoare pentru tiroxină şi vitamina A.
 • Amiloidoza hATTR este o boală progresivă şi cu evoluţie fatală, cu o multitudine de simptome, care se
poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială şi motorie), neuropatie autonomă şi/sau cardiomiopatie.
Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a
simptomatologiei variază între a doua şi a noua decadă a vieţii.
• Speranţa de viaţă este de obicei între 3 şi 15 ani de la debutul simptomelor, în funcţie de mutaţia TTR şi
tabloul clinic. Pacienţii cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranţă de viaţă mai scurtă, în timp ce prognosticul
este variabil în cazul pacienţilor cu polineuropatie.
I. Indicaţia:
• PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină
(amiloidoză hATTR) la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2.
• PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care ţinteşte în mod
specific o secvenţă conservată genetic din regiunea 3' fără translaţii a tuturor ARNm ai TTR cu mutaţii şi de tip
sălbatic.
• PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite,
sursa primară a proteinei TTR din circulaţie.
• Printr-un proces natural, numit interferenţa ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea
catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR.
II. Criterii de includere pentru indicaţie
• Iniţierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face după stabilirea cu certitudine a diagnosticului
în centre cu expertiză în managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/şi hematologie), prin
examen clinic şi de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care
are competenţă oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu)
• Reducând concentraţiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a
valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie
corectate şi orice semne sau simptome oculare datorate deficienţei de vitamina A trebuie evaluate înainte
de iniţierea tratamentului cu PATISIRANUM.
• În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate
cu un risc crescut de malformaţii fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniţia
PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace.
III. Tratament - Doze, condiţiile de scădere a dozelor:
Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată
sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni.
Doza se calculează în funcţie de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienţii cu greutatea ≥ 100 kg, doza
maximă recomandată este de 30 mg.
Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienţii trataţi cu
PATISIRANUM.
Premedicaţie necesară:
Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie înainte de administrarea PATISIRANUM
pentru a se reduce riscul de reacţii asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele
medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea
perfuziei:
• Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent)
• Paracetamol oral (500 mg)
• Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent)
• Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent)
Pentru premedicaţiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe
cale orală medicamente echivalente.
Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5
mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei
de premedicaţie cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puţin 3 perfuzii i.v. consecutive cu
PATISIRANUM şi să nu fie prezente RAP.
Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe
premedicaţii pentru a reduce riscul de RAP
Doză omisă
În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă
PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie
continuată conform schemei iniţiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după
mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior
Mod de administrare
PATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de
administrarea perfuziei intravenoase
Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din
polietersulfonă (PES) de 1,2 microni.
Seturile şi liniile de perfuzie trebuie să nu conţină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP).
Soluţia diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la
o viteză iniţială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creştere la
aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei
RAP.
PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucţionat. Trebuie
monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariţiei posibile a infiltraţiei în timpul administrării.
Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanţe nevezicante.
Pacientul trebuie ţinut sub observaţie în timpul perfuziei şi, dacă este indicat din punct de vedere clinic,
trebuie ţinut sub observaţie şi ulterior administrării perfuziei.
După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluţie de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament.
Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru
pacienţii care au tolerat bine cel puţin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze
perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării şi recomandării de către medicul curant. Perfuziile
la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătăţii.
Durata tratamentului:
• Tratamentul continuă la pacienţii cu indicaţia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea
consimţământului. În studiile clinice care au dus la înregistrarea produsului s-a observat după 9 luni de
tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii, semnificative statistic. Aceste rezultate au
fost confirmate şi după 18 luni de tratament.
• Concentraţia serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după
administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată
la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentraţiilor serice de TTR după 9 şi 18 luni de tratament au fost de 83%
şi respectiv 84%.
• Reducerea concentraţiilor serice de TTR s-a menţinut în cazul administrării continue.
IV. Criterii de excludere din tratament:
• Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
• Siguranţa şi eficacitatea PATISIRANUM la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):
• Dacă o femeie are intenţia de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM şi suplimentarea vitaminei
A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate şi să fi revenit la normal înainte să se
încerce concepţia.
• În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A
trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepţia situaţiei în care femeia gravidă prezintă semne de deficienţă
de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depăşească 2500
UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea şi al treilea
trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficienţă de
vitamina A în trimestrul al treilea.
• La pacienţii trataţi cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienţii care au manifestat RAP, prima
RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente
(raportate la ≥ 2% dintre pacienţi) ale RAP au fost înroşirea tegumentelor, dorsalgia, greaţa, durerea
abdominală, dispneea şi cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienţilor trebuie să li se administreze
premedicaţia în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea
perfuziei.
• În cazul apariţiei unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei şi
instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic),
după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare
reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor.
• Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal.
• Unii pacienţi care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a
unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicaţii, la perfuziile ulterioare,
pentru a reduce riscul de RAP.
• Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu PATISIRANUM au fost edemul
periferic (29,7%) şi reacţiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacţie adversă care a dus la întreruperea
administrării de PATISIRANUM a fost o reacţie asociată perfuziei (0,7%).

Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Frecvenţa

Infecţii şi infestări Bronşită Frecvente
Sinuzită Frecvente
Rinită Frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie asociată perfuziei Foarte frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Eritem Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Frecvente
Spasme musculare Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte frecvente
Extravazare Mai puţin frecvent

VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

• Cel puţin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică
(şi, după caz şi de de laborator), în clinică universitară unde s-a iniţiat acest tip de tratament.
• În funcţie de rezultatele la controlul periodic, după cel puţin 6 luni de tratament, în cazul amiloidozei
ereditare mediată de transtiretină la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la
tafamidis la patisiranum şi viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie;
tafamidis nu este indicat în cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienţii adulţi cu
polineuropatie de stadiu 2.
VII Prescriptori
• Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a
amiloidozei, într-o clinică universitară de Neurologie şi/sau Hematologie, de către un medic neurolog sau
hematolog.
• Tratamentul poate fi continuat şi de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate
sanitară prin care se derulează programul, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 254, cod (R001E): DCI ERDOSTEINUM

A. ADULŢI > 40 ANI

I. Definiţia afecţiunii
Bronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene şi parenhimului pulmonar ce determină
obstrucţie difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările şi bolile cronice concomitente pot
contribuie la severitatea bolii la anumiţi pacienţi. Diagnosticul de BPOC necesită prezenţa obstrucţiei difuze a
căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie:
- de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferenţa dintre cele mai mari două valori ale VEMS şi CV
fiind < 150 ml;
- efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol
inhalator;
- care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7.
II. Stadializarea afecţiunii
Stadializarea afecţiunii se face în principal în funcţie de severitatea obstrucţiei bronşice (mai precis de
valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD.
 Stadiu VEMS postbronhodilatator
(% din valoarea prezisă)
GOLD 1 > 80%
GOLD 2 50 - 79%
GOLD 3 30 - 49%
GOLD 4 < 30%

Alte elemente ce influenţează deciziile terapeutice sunt:

- prezenţa bronşitei cronice definită prin prezenţa tusei şi expectoraţiei în majoritatea zilelor timp de
minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv;
- numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectoraţie)
ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la
camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC);
- prezenţa bolilor cronice concomitente.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienţii:
- cu vârsta > 40 de ani (rezultă din definiţia BPOC);
- cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiţiei de la pct. I); - VEMS
postbronhodilatator < 70% din valoarea prezisă;
- cu simptome de bronşită cronică (conform definiţiei de la pct. II);
- cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiţiei de la pct. II);
- care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puţin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu
durată lungă de acţiune (tiotropium), beta-2-agonist cu durată lungă de acţiune
(salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid inhalator
(beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistenţa
criteriului anterior.
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obişnuită a BPOC cu evaluare la interval minim
de 3 luni şi maxim de un an a:
- gradului de dispnee (subiectiv);
- VEMS postbronhodilatator;
- numărului de exacerbări severe în ultimul an;
- bolilor cronice concomitente.
VI. Criterii de excludere din tratament
Erdosteina este contraindicată la pacienţii cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluţie şi în
perioada de alăptare.
Erdosteina va fi oprită la pacienţii care prezintă:
- efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greaţă, vărsături, dureri abdominale,
diaree);
- absenţa efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei şi expectoraţiei
cronice, scăderea numărului de exacerbări).
VII. Prescriptori: Medici specialişti pneumologie şi medicină internă iniţiază tratamentul care poate fi
continuat de medicii de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
B. COPII ŞI ADOLESCENŢI CU GREUTATE CORPORALĂ > 15 KG
DCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml)
I. Indicaţii terapeutice:
Tratament secretolitic în afecţiunile acute şi cronice bronhopulmonare care sunt însoţite de o tulburare a
producţiei şi transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vâscos în afecţiunile acute şi cornice ale
căilor respiratorii.
II. Doze şi mod de administrare:
- copii cu greutatea cuprinsă între 15 - 19 kg: 5 ml suspensie orală x 2/zi
- copii cu greutatea corporală cuprinsă între 20 - 30 kg: 5 ml suspensie orală x 3/zi
- copii cu greutate corporală peste 30 kg şi adolescenţi: 10 ml suspensie orală x 2/zi
 III. Medici prescriptori: Medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie medicină internă şi medicină de
familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 255, cod (R03AC13): DCI FORMOTEROLUM

I. Indicaţie terapeutică:
Astmul Bronşic persistent, forme moderate şi severe, la pacienţi care necesită tratament cu bronhodilatatoare
în combinaţie cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare şi/sau glucocorticoizi).
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC), unde este necesară terapia pe termen lung cu
bronhodilatatoare.
II. Diagnostic:
A. Diagnostic de Astm Bronşic conform GINA, îndeplinind criteriile de mai jos:
- antecedente de simptome respiratorii variabile (apar variabil în timp şi variază în intensitate):
• wheezing (respiraţie şuierătoare întâlnită mai ales în cazul copiilor)
• dificultăţi de respiraţie
• constricţie toracică
• tuse
- şi minim unul dintre:
• spirometrie cu creşterea VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) postbronhodilatator (20 - 30
min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu > 12% şi > 200 mL (ideal 400 mL);
• variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;
• hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC 20 < 8 mg/ml);
B. Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
- spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub
limita inferioară a normalului
- istoric de expunere la factori de risc (fumat, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
- adult
- simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT)
• dispnee
• şi/sau tuse cronică
• şi/sau producţie de spută
• constricţie toracică
- absenţa criteriilor de astm
III. Criterii de includere:
1. Vârsta peste 12 ani (astm bronşic) şi peste 18 ani (BPOC)
2. Diagnostic de astm bronşic persistent, forme moderate şi severe, care necesită tratament cu
bronhodilatatoare în combinaţie cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare
şi/sau glucocorticoizi).
3. BPOC unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare
IV. Criterii de excludere:
- Tratament primar al astmului bronşic
- Exacerbări severe de astm bronşic
- Tulburări majore de ritm cardiac
- Vârstă sub 12 ani (copii)
- Refuzul pacientului
V. Tratament:
Doze: Dozele (prizele) recomandate, sub formă de soluţie de inhalat presurizată, se stabilesc în funcţie de
tipul bolii şi gradul de severitate a bolii:
• Astm Bronşic.
Adulţi şi adolescenţi peste 12 ani: O priză dimineaţa şi una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi).
În cazuri severe, până la maxim două prize dimineaţa şi două seara (48 micrograme formoterol fumarat pe zi).
Doza maximă zilnică este de 4 prize (48 micrograme formoterol fumarat pe zi).
• Bronhopneumopatie cronică obstructivă
Adulţi peste 18 ani: O priză dimineaţa şi una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi).
Pacienţii nu trebuie să folosească inhalatorul mai mult de 3 luni de la data eliberării din farmacie!
 Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin
gradul de ameliorare a simptomelor şi/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia,
dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual.
VII. Întreruperea tratamentului:
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului
insuficient.
VIII. Contraindicaţii:
- Hipersensibilitate la fumarat de formoterol sau la oricare dintre excipienţi
- Tulburări majore de ritm cardiac
- Bronhospasm paradoxal Hipokaliemie
- Tratament cu IMAO, antidepresive triciclice sau blocanţii beta-adrenergici
- În timpul sarcinii, în special în primele 3 luni.
IX. Prescriptori:
a. Pentru astmul bronşic: tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie, alergologie,
pediatrie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata
recomandată în scrisoarea medicală,
b. Pentru BPOC: tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie, medicină internă şi poate fi
continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 256, cod (R03AC18): DCI INDACATEROLUM

Definiţie
Bronhopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene care este de regulă
progresivă, nu este complet reversibilă şi nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.
1. Indicaţii:
Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, pentru ameliorarea simptomelor la
pacienţii adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică
2. Criterii de includere a pacienţilor
Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă
1. Clinic
a. Tuse
• cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronşită cronică,
• deseori productivă, cu spută mucoasă şi uneori mucopurulentă
• predominant matinală ("toaleta bronşică")
b. Dispnee
• simptomul central în BPOC
• apare iniţial la eforturi mari: alergat, cărat greutăţi mari, muncă fizică grea;
• pacientul nu mai poate face aceleaşi eforturi ca persoanele de aceeaşi vârstă cu el
c. Examenul fizic
• obezitate sau hipoponderalitate
• semne de obstrucţie: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a
inspirului), raluri sibilante şi ronflante, expir cu buzele ţuguiate
• semne de hiperinflaţie: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
• hipersonoritate la percuţie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
• semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
• hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
• semne de insuficienţă respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conştienţă
2. Spirometric
Obstrucţia căilor aeriene este definită ca:
- VEMS < 80% din valoarea prezisă şi
- VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă
- VEMS - volum expirator maxim în prima secundă
- CVF - capacitate vitală forţată
 3. Iniţierea tratamentului şi doze
Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere. Întrucât schema terapeutică cu
indacaterolum este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienţii naivi care nu au fost trataţi anteriori cu beta2
adrenergice şi antimuscarinice cu durata foarte lungă de acţiune, tratamentul se iniţiază cu indacaterolum, iar
doza recomandată reprezintă inhalarea conţinutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând
inhalatorul. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului. O doză de 300 micrograme, o dată pe zi,
este recomandată în special la pacienţii cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o
dată pe zi.
4. Monitorizarea tratamentului
Se face pe baza semnelor clinice şi spirometrie
5. Întreruperea tratamentului
- Apariţia semnelor de hipersensibilitate: reacţii alergice, angioedem (inclusive dificultăţi la respiraţie sau
înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate
- Bronhospasm paradoxal
- Agravarea bolii
- Apariţia efector sistemice.
- Apariţia efector cardiovasculare: creşterea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semen EKG (aplatizarea
undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT
- Hipokaliemie semnificativă care pot genera reacţii cardiovasculare
- Hiperglicemie semnificativă în special la pacienţii cu diabet zaharat.
6. Prescriptori
Iniţierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar
continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea
medical

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257, cod (R03AL04): DCI COMBINAŢII
(INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)

I. Indicaţie terapeutică:
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru tratamentul bronhodilatator de întreţinere pentru
ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi
II. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
• spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub
limita inferioară a normalului
• istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
• adult
• simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel 2):
- dispnee
- şi/sau tuse cronică
- şi/sau producţie de spută
- senzaţie de constricţie toracică
• absenţa criteriilor de astm.
III. Criterii de includere:
1. Vârsta peste 18 ani
2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus
3. Unul din (Tabel 1):
a) Grup GOLD B
- pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune
(LAMA sau LABA)
- terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)
b) Grup GOLD C
- pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD
studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).
- înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza
riscului de pneumonie asociat terapiei ICS
 c) Grup GOLD D
- tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D
- tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia
LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS
IV. Criterii de excludere:
- Apariţia semnelor de hipersensibilitate: reacţii alergice, angioedem (inclusiv dificultăţi la respiraţie sau
înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţie cutanată
- Bronhospasm paradoxal
- Apariţia efectelor sistemice
- Efecte anticolinergice
- apariţia efectelor cardiovasculare: creşterea aliurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semn EKG (aplatizarea
undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT)
- Hipokaliemia semnificativă care poate genera reacţii cardiovasculare
- Hiperglicemia semnificativă în special la pacienţii cu diabet zaharat
- Refuzul pacientului.
V. Tratament:
Doze: Doza recomandată este de indacaterol 85 μg şi glicopironiu 43 μg/capsulă, constând în inhalarea
conţinutului unei capsule, o dată pe zi, la aceeaşi oră, utilizând inhalatorul Ultibro Breezhaler.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin
gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia,
dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual.
Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza evaluării clinice (subiective) a pacientului şi a unor scale de
dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel 2).
Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6
minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacităţii tratamentului.
VII. Întreruperea tratamentului:
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului
insuficient.
VIII. Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la substanţele active (indacaterolum sau glicopironium) sau la oricare dintre excipienţi
(lactoză monohidrat, stearat de magneziu)
IX. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi
de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Tabel Nr. 1
A. Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
• Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2
exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
• Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2
exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată,
caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi
aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea
spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după
administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină
terapia adiţională specifică.
 Exacerbare severă este definită prin una din:
- spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC
- prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de
externarea din spital.
- LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune
- LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acţiune
- ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator

Tabel Nr. 2

Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă
opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren
plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale.
Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă,
sufocare, oboseală etc.

A. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tuşesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc
scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfăşurarea
urc scările activităţilor casnice
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din
activităţilor casnice cauza condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiţiei mele
condiţiei mele pulmonare pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 258, cod (R03AL05): DCI COMBINAŢII (ACLIDINIUM
BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)

I. Indicaţie terapeutică:
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament
bronhodilatator de întreţinere
II. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
- spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub
limita inferioară a normalului
- istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
- adult
- simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2):
• dispnee
 • şi/sau tuse cronică
• şi/sau producţie de spută
• constricţie toracică
- absenţa criteriilor de astm
III. Criterii de includere:
1. Vârsta peste 18 ani
2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus
3. Unul din (anexa 1):
a) Grup GOLD B
- pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune
(LAMA sau LABA)
- terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)
b) Grup GOLD C
- pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD
studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).
- înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza
riscului de pneumonie asociat terapiei ICS
c) Grup GOLD D
- tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D
- tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia
LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS
IV. Criterii de excludere:
- Intoleranţă la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
- Refuzul pacientului.
V. Tratament:
Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe
cale inhalatorie, la interval de 12 ore
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin
gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia,
dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza
evaluării subiective a pacientului şi a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea
parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar
putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacităţii.
VII. Întreruperea tratamentului:
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului
insuficient
VIII. Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanţe active
IX. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi
de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Anexa Nr. 1

Clasificarea BPOC în grupuri GOLD

• Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2
exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
 • Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2
exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată,
caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi
aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea
spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după
administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină
terapia adiţională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:
- spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC
- prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de
externarea din spital.
- LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune
- LABA (Long Acting Beta2-agonist) = Beta2-agonist cu durată lungă de acţiune
- ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator

Anexa Nr. 2

Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
Nu tuşesc niciodată
Nu am secreţii/mucus
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc
Nu obosesc atunci când urc o pantă
sau urc scările
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea
activităţilor casnice
Sunt încrezător să plec de acasă în
ciuda condiţiei mele pulmonare
Am multă energie
Mă simt foarte rău SCOR
Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Îmi simt pieptul foarte încărcat
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc
scările
Mă simt foarte limitat în desfăşurarea
activităţilor casnice
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din
cauza condiţiei mele pulmonare
Nu pot dormi din cauza condiţiei mele
pulmonare
Nu am energie deloc
Scorul Total

Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă
opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren
plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale.
Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă,
sufocare, oboseală etc.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259, cod (R03AL06): DCI COMBINAŢII (TIOTROPIUM
+ OLODATEROLUM)
 I. Indicaţie terapeutică:
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament
bronhodilatator de întreţinere
II. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
- spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub
limita inferioară a normalului
- istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
- adult
- simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT - Tabel nr. 2):
• dispnee
• şi/sau tuse cronică
• şi/sau producţie de spută
• constricţie toracică
- absenţa criteriilor de astm
III. Criterii de includere:
1. Vârsta peste 18 ani
2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus
3. Unul din (Tabel nr. 1):
a) Grup GOLD B
- pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune
(LAMA sau LABA)
- terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)
b) Grup GOLD C
- pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD
studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).
- înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza
riscului de pneumonie asociat terapiei ICS
c) Grup GOLD D
- tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D
- tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia
LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS
IV. Criterii de excludere:
- Intoleranţă la Clorura de benzalconiu, Edetat disodic, Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH)
sau la unul din medicamentele active.
- Refuzul pacientului.
V. Tratament:
Doze: Doza recomandată este de 5 mcg tiotropiu şi 5 mcg olodaterol, administrată sub forma a două pufuri
eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin
gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia,
dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza
evaluării subiective a pacientului şi a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel nr. 2). Modificarea
parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar
putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacităţii.
VII. Întreruperea tratamentului:
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului
insuficient
VIII. Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipienţi
IX. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi
de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
 Tabel nr. 1
Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
• Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2
exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
• Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2
exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată,
caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi
aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea
spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după
administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină
terapia adiţională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:
- spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC
- prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de
externarea din spital.
- LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune
- LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acţiune
- ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator

Tabel Nr. 2

Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tuşesc niciodată 012345 Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus 012345 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 012345 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc
scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfăşurarea
urc scările activităţilor casnice
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea 012345 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din
activităţilor casnice cauza condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiţiei mele
condiţiei mele pulmonare pulmonare
Am multă energie 012345 Nu am energie deloc
Scorul Total

Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă
opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren
plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
 Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale.
Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă,
sufocare, oboseală etc.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260, cod (R03BB06): DCI GLICOPIRONIUM

I. Definiţie
Bronhopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene care este de regulă
progresivă, nu este complet reversibilă şi nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.
II. Indicaţii:
Glicopironium este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, pentru ameliorarea simptomelor la
pacienţii adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică
III. Criterii de includere a pacienţilor
Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă
1. Clinic
a. Tuse
• cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronşită cronică,
• deseori productivă, cu spută mucoasă şi uneori mucopurulentă
• predominant matinală ("toaleta bronşică")
b. Dispnee
• simptomul central în BPOC
• apare iniţial la eforturi mari: alergat, cărat greutăţi mari, muncă fizică grea;
• pacientul nu mai poate face aceleaşi eforturi ca persoanele de aceeaşi vârstă cu el
c. Examenul fizic
• obezitate sau hipoponderalitate
• semne de obstrucţie: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a
inspirului), raluri sibilante şi ronflante, expir cu buzele ţuguiate
• semne de hiperinflaţie: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
• hipersonoritate la percuţie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
• semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
• hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
• semne de insuficienţă respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conştienţă
2. Spirometric.
Obstrucţia căilor aeriene este definită ca:
- VEMS < 80% din valoarea prezisă şi
- VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă
- VEMS - volum expirator maxim în prima secundă
- CVF - capacitate vitală forţată
IV. Iniţierea tratamentului şi doze
Glicopironiu este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere. Întrucât schema terapeutică cu
glicopironiu este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienţii naivi care nu au fost trataţi anteriori cu
antimuscarinice cu durata foarte lungă de acţiune, tratamentul se iniţiază cu glicopironiu, iar doza recomandată
constă în inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul.
V. Monitorizarea tratamentului
Se face pe baza semnelor clinice şi spirometrie
VI. Întreruperea tratamentului
- Apariţia semnelor de hipersensibilitate: reacţii alergice, angioedem (inclusive dificultăţi la respiraţie sau
înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate
- Bronhospasm paradoxal
- Efecte anticolinergice
VII. Prescriptori
Iniţierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar
continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea
medical

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM
 Indicaţii terapeutice:
Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu
beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat.
Diagnostic:
Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului (posibil în antecedente) prin
simptome astmatice şi minim unul dintre:
1. creşterea VEMS postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu minimum
12% şi minimum 200 mL;
2. variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;
3. hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC20 < 8 mg/mL).
Criterii de includere:
1. vârsta peste 12 ani (adulţi şi adolescenţi); pentru 6 - 11 ani - conform RCP; nu este indicat sub 6 ani;
2. diagnostic de astm documentat de minimum 1 an;
3. alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente):
a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren;
b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator);
4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni,
care să includă:
a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în
asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi
aderenţă la tratament confirmată de medicul curant);
b) excluderea altor boli care pot mima astmul sever (diskinezia de corzi vocale, poliangeită granulomatoasă
eozinofilică - sindromul Churg-Strauss, aspergiloză bronhopulmonară alergică, BPOC etc.);
c) managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice
etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete);
5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din:
a) lipsa de control al simptomelor (scor simptomatic ACT < 20 sau scor simptomatic ACQ > 15)
sau
b) tratament cronic (minimum 3 luni) cu corticosteroid oral (echivalent prednison 7,5 - 10 mg/zi);
sau
c) minimum 2 exacerbări severe în ultimul an, care au necesitat cure de corticosteroid oral cu durată de
minimum 4 zile fiecare, documentate medical (scrisoare medicală, bilet de externare etc.)
Criterii de excludere:
1. intoleranţă la omalizumab sau la unul din excipienţi;
2. fumător activ sau ex-fumător de mai puţin de 3 luni;
3. boală alternativă (vezi 4.b.);
4. infecţie respiratorie recentă (< 1 lună);
5. sarcină sau alăptare;
6. necomplianţă.
Tratament:
1. Doze: Omalizumab se administrează prin injecţie subcutanată la 2 sau 4 săptămâni interval în funcţie de
doza necesară. Doza maximă ce poate fi administrată odată este de 600 mg, ca urmare pentru cei care necesită
doze cuprinse între 750 - 1.200 mg pe 4 săptămâni, se administrează jumătate (i.e. 375 - 600 mg) la fiecare 2
săptămâni. Doza administrată şi intervalul în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale sunt
figurate în tabel (anexa 2).
2. Durata: Omalizumab se administrează iniţial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către
medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul
unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului şi continuarea
tratamentului la cei cu efect favorabil.
Monitorizarea tratamentului:
Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se
bazează pe (şi se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu
omalizumab:
- controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 şi 4);
- frecvenţa exacerbărilor severe;
 - spirometrii seriate (la fiecare 4 săptămâni imediat înaintea administrării medicaţiei, inclusiv omalizumab);
Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:
- răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a
scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa
exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);
- răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);
- răspuns nefavorabil sau agravare
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii cu răspuns favorabil (complet sau parţial) la 16 săptămâni
de administrare de omalizumab.
Pentru pacienţii care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleaşi criterii
ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menţine efectul favorabil iniţial.
Oprirea tratamentului cu Omalizumab
a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicaţiei medicale;
b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranţei la tratament sau
efectului insuficient sau absent.
Contraindicaţii
- hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienţi;
- sarcină, datorită efectelor incerte asupra fătului; astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă
folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1;
- alăptare.
Prescriptori Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie,
alergologie şi imunologie clinică. Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală

Anexa Nr. 1

Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori

Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani)
Medicament Doza zilnică (mcg)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200 - 500 500 - 1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100 - 200 200 - 400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200 - 400 400 - 800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80 - 160 160 - 320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110 - 220 220 - 440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400 - 1000 1000 - 2000 ≥ 2000

Anexa Nr. 2

Tabel. Doze folosite în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale determinate anterior
începerii tratamentului:
- caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni;
- caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni;
- fond închis - nu se administrează.

Concentraţie Greutate corporală (kg)

iniţială IgE > 20 - > 25 - > 30 - > 40 - > 50 - > 60 - > 70 - > 80 - > 90 - 125 - 150
(UI/ml) 25 30 40 50 60 70 80 90 125 >
> 30 - 100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
> 100 - 200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
> 200 - 300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 375
> 300 - 400 225 225 300 450 450 450 600 600 450 525
> 400 - 500 225 300 450 450 600 600 375 375 525 600
> 500 - 600 300 300 450 600 600 375 450 450 600
> 600 - 700 300 225 450 600 375 450 450 525
> 700 - 800 225 225 300 375 450 450 525 600
> 800 - 900 225 225 300 375 450 525 600
> 900 - 1000 225 300 375 450 525 600
> 1000 - 1100 225 300 375 450 600
> 1100 - 1200 300 300 450 525 600
> 1200 - 1300 300 375 450 525
> 1300 - 1500 300 375 525 600

Anexa Nr. 3

Testul de control al astmului (ACT™)

1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de
obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată
1 2 3 4 5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie?
Mai mult de o dată pe O dată pe zi De 3 - 6 ori pe O dată sau de două ori Deloc
zi săptămână pe săptămână
1 2 3 4 5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei
dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare
sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopţi 2 - 3 nopţi pe O dată pe O dată sau de două ori Deloc
pe săptămână săptămână săptămână
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator (de
exemplu Salbutamol, Ventolin®, Seretide®, Berotec® sau Becotide®)?
De 3 sau mai multe ori De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe O dată pe săptămână Deloc
pe zi săptămână sau mai puţin
1 2 3 4 5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
deloc
1 2 3 4 5

Anexa Nr. 4

Chestionarul de control al astmului (ACQ®)

1. În ultimele 7 zile, cât de des v-aţi trezit, în 0 Niciodată
medie, noaptea, din cauza astmului? 1 Rareori
2 De puţine ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în 0 Nu am avut simptome
medie, simptomele dvs. de astm, când v-aţi 1 Simptome foarte slabe
trezit dimineaţa? 2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
0 Deloc limitat/ă
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă aţi fost, în 1 Foarte puţin limitat/ă
general, în activităţile dvs. din cauza astmului?
2 Puţin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer aţi simţit, în 0 Deloc
general, din cauza astmului? 1 Foarte puţină
2 Puţină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp aţi avut, în general, un 0 Niciodată
hârâit în piept? 1 Rareori
2 Puţin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalaţii cu 0 Deloc
bronhodilatator cu acţiune pe termen scurt (ex. 1 1 - 2 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
Ventolin/Bricanyl) aţi folosit, în medie, în fiecare 2 3 - 4 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
zi? 3 5 - 8 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
(Dacă nu sunteţi sigur/ă cum să răspundeţi la 4 9 - 12 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
această întrebare, vă rugăm să cereţi ajutor) 5 13 - 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 262, cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM

1. Indicaţii terapeutice
Benralizumab este indicat ca tratament de întreţinere add-on la pacienţii adulţi cu astm eozinofilic sever, care
nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi plus β-
agonişti cu durată lungă de acţiune.
a) Criterii de includere a în tratamentului cu benralizumab
1) Vârsta peste 18 ani (adulţi)
2) Diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea
Astmului (GINA).
3) Eozinofile în sângele periferic: ≥ 300 celule/μl la iniţierea tratamentului sau ≥ 150 celule/μl la cei trataţi
intermitent sau continuu cu CSO (corticosteroid oral) ≥ 8 mg/zi (8 mg prednison/echivalent 6 mg
metilprednisolon);
Vechimea analizelor să nu depăşească 12 luni.
4) Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni,
care să includă:
a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere
cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la
tratament confirmată de medicul curant);
b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice
etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete);
5) Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una dintre:
a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a
simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm);
b. exacerbări frecvente (≥ 2/an) care necesită corticosteroizi oral şi/sau injectabil de scurtă durată, sau ≥ 1
exacerbare/an la cei cu CSO zilnic, sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare.
b) Criterii de excludere a tratamentului cu benralizumab
 1) Hipersensibilitate/intoleranţă la benzalizumab sau la unul din excipienţi
2) Necomplianţă, în opinia medicului curant
3) Sarcină
Este de preferat să fie evitată utilizarea benralizumab în timpul sarcinii. Administrarea sa la femei însărcinate
trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă este mai mare decât orice risc
posibil pentru făt.
4) Alăptare
Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării benralizumab, având în
vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
c) Precauţii
Pacienţii cu infecţii helmintice preexistente cunoscute: trebuie trataţi înainte de începerea terapiei cu
benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecţie helmintică ce nu răspunde la
tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecţiei helmintice.
2. Posologie şi mod de administrare
2.1. Posologie
Doza recomandată este de 30 mg, administrată prin injecţie subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru
primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni.
Dacă la data planificată este omisă o injecţie, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil,
conform schemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă.
Durata terapiei: benralizumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia
trebuie stabilită cel puţin anual, în funcţie de severitatea afecţiunii şi controlul exacerbărilor.
2.2. Mod de administrare
Benralizumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul braţului, al coapsei sau a
abdomenului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu induraţii.
Administrarea benralizumab se poate face de către un profesionist în domeniul sănătăţii sau de o persoană
care are în grijă pacientul. În acest caz, benralizumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la
nivelul părţii superioare a braţului, a coapsei sau a abdomenului.
Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienţii care au deja experienţă cu tratamentul cu
benralizumab, numai după primirea instrucţiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată şi a
informaţiilor despre semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate, şi dacă pacientul nu are antecedente
cunoscute de anafilaxie.
Pacienţii cu istoric de anafilaxie trebuie monitorizaţi o perioadă de timp adecvată după administrarea
tratamentului. La primele administrări, pacientul va fi supravegheat pentru o perioadă de 2 ore.
Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei orale după iniţierea tratamentului cu benralizumab.
Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat şi sub supravegherea unui
medic.
Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se
agravează după iniţierea tratamentului.
Exacerbările acute ale astmului apărute pe perioada tratamentului cu benralizumab nu justifică întreruperea
tratamentului cu benralizumab, şi trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbărilor.
Nu este recomandată administrarea benralizumab concomitent cu altă terapie biologică pentru astm (nu
există argumente în studii clinice).
2. 3 Reacţii adverse posibile
Reacţii de hipersensibilitate: Reacţii acute sistemice incluzând reacţii anafilactice şi reacţii de
hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupţie cutanată tranzitorie) pot apărea în
primele ore după administrarea benralizumab, dar şi cu debut întârziat (câteva zile).
În cazul unei reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu benralizumab trebuie oprit şi trebuie iniţiat
tratamentul adecvat.
Alte reacţii adverse frecvente pot fi: faringită, cefalee, febră, durere la locul de injectare
Raportarea reacţiilor adverse. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie
adverse suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare (https://adr.anm.ro).
2.4. Monitorizarea tratamentului cu benralizumab
Evaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face cel puţin o dată pe an privind severitatea bolii
şi gradului de control al exacerbărilor prin următorii parametri cu valorile preexistente tratamentului cu
benralizumab:
1. controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 şi 3);
 2. frecvenţa exacerbărilor severe;
3. spirometrii seriate minim 3 pe an.
Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:
1. răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau
a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa
exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);
2. răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);
3. răspuns nefavorabil sau agravare.
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine efectul favorabil (complet sau parţial).
2. 5 Oprirea tratamentului cu benralizumab
Oprirea tratamentului cu benralizumab se face prin:
1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicaţiei medicale;
2. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau efectului considerat
insuficient sau absent de către medicul curant.
2.6 Prescriptori
Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică.

Anexa Nr. 1

Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2019

Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza măsurată)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200 - 500 500 - 1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100 - 200 200 - 400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200 - 400 400 - 800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80 - 160 160 - 320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥ 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110 - 220 220 - 440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400 - 1000 1000 - 2000 ≥ 2000

Anexa Nr. 2

Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™)

1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de
obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată
1 2 3 4 5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie?
Mai mult de o dată pe O dată pe zi De 3 - 6 ori pe O dată sau de două ori Deloc
zi săptămână pe săptămână
1 2 3 4 5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei
dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare
sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopţi 2 - 3 nopţi pe O dată pe O dată sau de două ori Deloc
pe săptămână săptămână săptămână
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe ori De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe O dată pe săptămână Deloc
pe zi săptămână sau mai puţin
1 2 3 4 5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
deloc
1 2 3 4 5

Anexa Nr. 3

Asthma Control Questionnaire®(ACQ)

1. În ultimele 7 zile, cât de des v-aţi trezit, în 0 Niciodată
medie, noaptea, din cauza astmului? 1 Rareori
2 De puţine ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în 0 Nu am avut simptome
medie, simptomele dvs. de astm, când v-aţi 1 Simptome foarte slabe
trezit dimineaţa? 2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă aţi fost, în 0 Deloc limitat/ă
general, în activităţile dvs. din cauza astmului? 1 Foarte puţin limitat/ă
2 Puţin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer aţi simţit, în 0 Deloc
general, din cauza astmului? 1 Foarte puţină
2 Puţină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp aţi avut, în general, un 0 Niciodată
hârâit în piept? 1 Rareori
2 Puţin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalaţii cu 0 Deloc
bronhodilatator cu acţiune pe termen scurt (ex. 1 1 - 2 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
Ventolin/Bricanyl) aţi folosit, în medie, în fiecare 2 3 - 4 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
zi? 3 5 - 8 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
(Dacă nu sunteţi sigur/ă cum să răspundeţi la 4 9 - 12 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
această întrebare, vă rugăm să cereţi ajutor) 5 13 - 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM

1. INDICAŢII TERAPEUTICE
 Ivacaftor este indicat pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni şi având greutate mai mare de
7 kg cât şi adolescenţilor şi adulţilor cu fibroză chistică (FC)/mucoviscidoză, care prezintă una dintre
următoarele mutaţii de sincronizare (mutaţii de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D,
G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R .
Ivacaftor comprimate este de asemenea indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu vârsta de peste 18 ani,
cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutaţie R117H a genei CFTR (vezi specificaţii în tabel 1).
2. CRITERII DE INCLUDERE
• Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având una din mutaţiile mai sus menţionate
• Vârsta peste 12 luni şi 7 kg pentru preparatul sub formă de granule
• Vârsta peste 6 ani şi greutate de cel puţin 25 kg, adolescenţi şi adulţi, pentru preparatul sub formă de tablete
• Toţi pacienţii trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului
• Test genetic care să confirme prezenţa uneia din mutaţiile menţionate anterior
• Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii
legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea
criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la
evaluările recomandate.
3. CRITERII DE EXCLUDERE
• Vârsta sub 12 luni şi greutatea sub 7 kg pentru preparatul granule
• Vârsta sub 6 ani şi greutatea sub 25 kg pentru preparatul sub formă de tablete
• Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutaţiile menţionate anterior
• Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de
includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la
evaluările recomandate.
• Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză
4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
Testul sudorii trebuie efectuat, la 6 - 8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea
valorii clorului sudoral ca indicator de eficienţă şi pentru verificarea complianţei la tratament.
Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului şi ulterior anual la acei pacienţi ce rămân în
tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea aceloraşi cerinţe de eficienţă şi complianţă.
a) Absenţa eficienţei tratamentului
Se consideră că tratamentul este eficient dacă:
- Valoarea obţinută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau
- Valoarea obţinută la Testul sudorii scade cu cel puţin 30% din valoarea iniţială

Notă: în cazul în care testul sudorii iniţial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l)
eficienţa va fi demonstrată prin creşterea FEV1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior
iniţierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria.
Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidenţiază, se vor verifica iniţial complianţa la
tratament şi corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicaţie concomitentă)
şi apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, în vederea aprecierii eficientei.

b) Pacient necompliant la evaluările periodice

c) Renunţarea la tratament din partea pacientului
d) Întreruperea din cauza reacţiilor adverse
e) Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult
de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN
şi sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor
trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul între
beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport
risc/beneficiu.
5. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii care îşi desfăşoară activitatea în centre destinate evaluării şi
tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu mutaţiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu
este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată,
pentru a confirma prezenţa uneia din mutaţiile indicate în criteriile de includere.
 • Pentru cazurile ce prezintă varianta poli-T (5T sau 7T dar şi nu 9T) identificate în asociere cu
mutaţia R117H la adolescenţii aflaţi la vârstă postpubertală va fi iniţiată terapia doar dacă aceştia prezintă
manifestări clinice fenotipice de fibroză chistică sau dacă este evidenţiată anomalia de funcţie a CFTR.
Ivacaftor în monoterapie:
Pacienţii cu vârsta de cel puţin 6 luni - forma granule

Greutate Doză Doza zilnică totală

≥ 5 kg şi < 7 kg 25 mg pe cale orală o dată la 12 ore 50 mg
≥ 7 kg şi < 14 kg 50 mg pe cale orală o dată la 12 ore 100 mg
≥ 14 kg şi < 25 kg 75 mg pe cale orală o dată la 12 ore 150 mg

Pacienţii cu vârsta de >6 ani şi cu greutate >25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12
ore (doza zilnică totală este de 300 mg).
Administrare:
Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se
asociază enzime pancreatice .
Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate,
zdrobite sau sparte înainte de ingerare.
Granule în plic: Fiecare plic este numai pentru folosinţă unică şi trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau
lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării
cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicaţie. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul
este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori
cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinţi.
Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii.
Contraindicaţii: Ivacaftor nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la
oricare dintre excipienţi, la pacienţi cu unele afecţiuni ereditare rare (de tipul intoleranţei la galactoză, deficit
total de lactază, sau la aceia care prezintă sindrom de malabsorbţie de glucoză sau galactoză).
Administrarea Ivacaftor - tabel 1

• Ivacaftor • Oral • ≥ 12 luni • Copiii având minim 12 luni şi minim 7 kg care

• Greutate ≥7 kg şi < 14 kg: 50 prezintă una din următoarele mutaţii (gating mutations)
mg granule x 2/zi G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N,
• Greutate ≥14 kg şi < 25 kg: 75 S1255P, S549N, S549R.
mg granule x 2/zi • R117H 5T sau 7T (dar nu şi cei cu 9T) - la acei
• Greutate ≥ 25 kg: 150 mg (sub adolescenţi cu vârstă postpubertală dacă:
formă de tablete) x 2/zi • Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroză
chistică sau evidenţa anomaliei de funcţie a CFTR
• Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu
diagnostic incert de fibroză chistică
• Monitorizare
• Funcţia hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de
tratament, apoi anual.
• Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului
şi ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani.
• Testul sudorii înaintea începerii tratamentului şi la 6 -
8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi
anual.
• Elastaza în materii fecale înaintea începerii
tratamentului şi ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta
între 2 şi 6 ani.
• Administrarea se face la o masă ce conţine grăsimi.
• Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriţă (5 ml) de
alimente - piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la
temperatura camerei. După amestecare se pot administra
în maximum 1 oră.
 • Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă, nu se
pisează.
• Dozele se administrează la circa 12 ore interval.
• Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de
portocale roşii.
• Se verifică întotdeauna posibilele interacţiuni
medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel
recomandat la un moment dat (vezi tabel interacţiuni).

Atenţionări şi precauţii speciale:

Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea
respectiva doză şi ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde
o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.
Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu
afectare hepatică sau renală semnificativă.
În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce
cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de
3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor
trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea
anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării
tratamentului.

Afectare hepatică Doză

Uşoară (Child-Pugh Class A) Nu necesită ajustarea dozei!
Moderată (Child-Pugh Class B) • Greutate ≥ 7 kg şi < 14 kg: 50 mg (granule) x 1/zi
• Greutate ≥ 14 kg şi < 25 kg: 75 mg (granule) x 1/zi
• Greutate ≥ 25 kg: 150 mg (tablete) x 1/zi

Administrarea nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că
beneficiile vor depăşi riscurile.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu
boală renală în stadiul terminal.

Interacţiuni medicamentoase
Medicament Efect asupra Ivacaftor Recomandare
Rifampicina, Reduc semnificativ nivelul plasmatic Nu se asociază
Fenobarbital,
Carbamazepina,
Fenitoina, Sunătoarea
(Hypericum perforatum)
Ketoconazol, Cresc nivelul plasmatic Scăderea dozei de Ivacaftor
Itraconazol, Se administrează de 2 ori pe săptămână
Posaconazol, 7 kg până la < 14 kg = 50 mg
Voriconazol, 14 kg până la < 25 kg = 75 mg
Telitromicină, peste 25 kg = 150 mg
Eritromicina
Fluconazol Creşte nivelul plasmatic Reducerea dozei la 1 tb pe zi
Claritromicină Creşte nivelul plasmatic Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau
înlocuirea ei cu azitromicină
Digoxină, Ivacaftor creşte nivelul plasmatic al Se recomandă prudenţă, asocierea determină
Ciclosporină, acestor medicamente accentuarea efectelor secundare ale acestor
Everolimus, medicamente
Sirolimus,
Tacrolimus
Corticoizi doze mari Reduc semnificativ nivelul plasmatic
Warfarină şi derivaţi Ivacaftor creşte nivelul plasmatic al Monitorizare INR pentru evaluarea efectului
acestora şi urmărirea reacţiilor adverse ale warfarinei
Midazolam, Fără efect fără modificarea dozelor
Alprazolam,
Diazepam,
Triazolam
Contraceptive orale Fără efect Fără modificarea dozelor
Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi.
Cât privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente.
Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului.

VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU

IVACAFTOR
La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului:
• Rezultatul analizei genetice care confirmă prezenţa a cel puţin una din mutaţiile pentru care este indicat
medicamentul
• Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1)
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor:
• Evaluarea eficienţei tratamentului:
1. Efectuarea testului sudorii la 6 - 8 săptămâni de tratament sau
2. Efectuarea probelor funcţionale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60
mmol/l
• Luna a 3-a de la iniţierea tratamentului (anexa 2) plus:
1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l
2. Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei
concomitente ce poate interfera cu acţiunea Ivacaftor.
• Luna a 6-a şi a 12-a din primul an de la iniţierea tratamentului - reevaluare într-unul din Centrele de
Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2.
Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la iniţierea acestuia se va face anual conform
fişei de monitorizare.
Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie
de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond.
Anexa 1 şi anexa 2 vor fi transmise de Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză la CNAS în vederea luării
în evidenţă a pacienţilor sau excluderii acestora din evidenţă, după caz.
VII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie
medicală pentru o perioadă de maxim 30/31 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă
parte din unul din Centrele Regionale de fibroză chistică unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării
adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din
specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în
baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire de la medicul coordonator. Recomandarea pentru iniţierea
tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se
menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de
tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).

DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:

1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate);
2. Referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar pediatru/pneumolog/pneumolog
pediatru.
3. Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta
peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient
pentru acord privind administrarea:
|¯| DA |¯| NU
4. Bilet de externare sau scrisoare medicală dintr-un Centru de Fibroză Chistică care să ateste diagnosticul
de fibroză chistică/mucoviscidoză.
 5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutaţie specificată
în indicaţiile terapeutice ale preparatului, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician;
6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);
7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice).

Anexa Nr. 1

Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză

..................................................................................
Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză
chistică/mucoviscidoză
Nume
Prenume
Data naşterii
ZZ/LL/AAAA
Data evaluării
ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic - mutaţia
Testul sudorii
(valoare/tip de aparat)
Antecedente personale fiziologice
Antecedente personale patologice semnificative
(afectare pulmonară, digestivă, complicaţii)
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente
patologice
Date paraclinice obligatorii la iniţierea tratamentului
Testul sudorii (cu maxim 6 luni anterior) valoare/tip aparat
Test genetic
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică
Spirometrie La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2 - 6 ani)
Examen oftalmologic

SE RECOMANDĂ:
Ivacaftor - forma farmaceutică ............... doza: ......................... Perioada .......................
Medic:
Semnătura, parafă:
Data completării Fişei de iniţiere:

Anexa Nr. 2

Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor

 Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
..................................................................................
Tip evaluare
[ ] 6 luni; [ ]12 luni;
Anul iniţierii tratamentului cu Ivacaftor
Nume
Prenume
Data naşterii
ZZ/LL/AAAA
Data evaluării
ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente
patologice
Date paraclinice
Testul sudorii*) (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Spirometrie La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale
(pacient cu vârsta 2 - 6 ani)**)
Examen oftalmologic***)
*) La 6 luni de la iniţiere şi ulterior anual.
**) La 6 luni de la iniţiere până la 6 ani.
***) La iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani.
# La 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni.

SE RECOMANDĂ:
|¯| |¯| Continuarea tratamentului cu Ivacaftor - forma farmaceutică ........................ doza: ........... perioada
............
|¯| |¯| Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor
Medic centru de expertiză:
Semnătură, parafă:
Data completării Fişei de monitorizare:

Anexa Nr. 3

FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZĂ CHISTICĂ ELIGIBIL

PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR

Subsemnatul(a) ..................................................................., cu CI/BI .....................................

pacient/părinte/tutore legal al copilului ................................................ cu CNP ........................... diagnosticat cu
fibroză chistică şi cu minim o mutaţie (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N
sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplineşte criteriile de includere) am fost informat de către
............................................ privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kalydeco).
Kalydeco este un medicament care conţine substanţa activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă
comprimate filmate de 150 mg şi plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor.
Ivacaftor se utilizează în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni şi adulţi care au
una din mutaţiile descrise anterior şi care modifică transportul normal al clorului şi respectiv al sodiului la
nivelul canalelor specifice (potenţiator).
Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către
Agenţia Europeană a Medicamentului pentru fibroză chistică/mucoviscidoză.
• Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente
(pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţii căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, ameţeală,
odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creşterea transaminazelor, erupţie cutanata,
suprainfecţii bacteriene.
• Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie
timpanică, tulburări vestibulare, congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor.
• Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau
inflamaţie la nivelul mamelonului.
• Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni, dacă pacientul este
alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul
primeşte tratament cu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină.
• Ivacaftor poate afecta modul de acţiune al altor medicamente.
• Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră
(dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Ivacaftor.
• Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:

Medicament Indicaţie Da
Rifampicina Tratamentul tuberculozei
Fenobarbital, inducerea somnului,
Carbamazepina, prevenirea convulsiilor
Fenitoina
Ketoconazol, Tratamentul infecţiilor fungice
Itraconazol,
Posaconazol,
Fluconazol
Voriconazol
Claritromicină Tratamentul infecţiilor bacteriene
Eritromicină
Digoxină Tratamentul sau prevenţia insuficienţei cardiace
Ciclosporină, Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti-
Everolimus, tumorale
Sirolimus,
Tacrolimus
Corticoizi doze mari Tratamentul afecţiunilor inflamatorii asociate
Parafină şi derivaţi Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac

Aceste medicamente influenţează eficienţa Ivacaftor şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare
specială.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor şi periodic în timpul
tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic
funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni şi ulterior
la 12 luni sau atunci când consideră necesar).
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor
reacţii adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8
săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual în Centru de Fibroză chistică şi să
respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori
de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a
mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de fibroză
chistică.
În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta
sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost
comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de Fibroză chistică, aceştia au dreptul
de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant,
împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor.
Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor.
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea
instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare.
După iniţierea tratamentului în Centrul de Fibroza chistica, în termen de maxim 14 zile mă oblig sa mă
prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea
tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau
medicul meu de familie).

Pacient
Semnătura:
Părinte/Tutore legal:
Semnătura:
Medic curant:
Semnătură:
Medic coordonator Centru:
Semnătură:
Data:

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264, cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM

Indicaţii terapeutice
Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi la pacienţii cu
hipertensiune oculară.
• Ca monoterapie la pacienţii:
- care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi în prima linie
- care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie
- care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii la tratamentul de primă linie
• Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante
Tafluprostum este indicat la adulţi cu vârsta ≥18 ani.
Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este o picătură de Tafluprostum în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat
(afectaţi), o dată pe zi, seara.
Frecvenţa administrării nu trebuie să depăşească o dată pe zi
Nu se utilizează Tafluprostum mai mult de o dată pe zi, deoarece eficacitatea tratamentului poate să fie
redusă în cazul administrărilor cu frecvenţa mai mare.
În cazul în care se omite administrarea unei doze, nu se administrează o doză dublă pentru a compensa doza
uitată ci se continuă administrarea cu doza uzuală.
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă tafluprost sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.
- În perioada de alăptare
- În graviditate
Atenţionări şi precauţii
- în caz de operaţii pe globul ocular inclusiv cataractă
- în caz de inflamaţii ale anexelor sau globului ocular
- în caz de herpes simplex ocular
În situaţiile menţionate anterior se va sista tratamentul cu Tafluprost şi se va înlocui cu un betablocant sau
inhibitor de anhidrază carbonică.
Efecte adverse
 Foarte frecvente:
- modificare treptată a culorii ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun în partea colorată a ochiului
cunoscută sub denumirea de iris. În cazul în care culoarea ochilor dumneavoastră este un amestec de culori
(albastru-brun, gri-brun, verde-brun sau galben-brun), este mai probabil să observaţi aceste modificări decât
dacă aveţi o culoare unică a ochilor (albaştri, gri, căprui sau verzi). Orice modificare a culorii ochilor poate
necesita ani de zile să apară, cu toate că este vizibilă, de regulă, după 8 luni de tratament. Aceste modificări ale
culorii ochilor pot fi permanente şi diferenţa de culoare e mai evidentă dacă utilizaţi Saflutan la un singur ochi.
Se pare că nu sunt probleme asociate cu modificarea culorii ochilor.
- înroşire a ochilor
- iritaţie a ochilor (senzaţie de arsură, mâncărime, usturime, înţepături sau senzaţie de corp străin în ochi). În
caz de iritaţie severă a ochilor, care determină lăcrimarea excesivă a ochilor, pacientul trebuie sfătuit să se
adreseze imediat medicului curant putând fi necesară reevaluarea tratamentului.
- modificare treptată a genelor ochiului tratat şi a părului fin din jurul ochiului tratat. Aceste modificări
implică accentuarea culorii (înnegrirea), creşterea lungimii, grosimii şi numărului de gene.
Frecvente:
- iritaţie sau afectare a suprafeţei ochiului, inflamare a pleoapelor (blefarită), durere la nivelul ochiului,
sensibilitate la lumină (fotofobie), conjunctivită.
Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane):
- umflare a pleoapelor, uscăciune a ochilor, inflamare sau iritaţie a suprafeţei ochiului (keratită), vedere
înceţoşată, inflamare a părţii colorate a ochiului (uveită), inflamare a retinei (edem macular).
- erupţii trecătoare pe piele
- înnegrire a pielii pleoapelor.
Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază de către medicul oftalmolog şi poate fi continuat de către medicul oftalmolog sau
medicul de familie în dozele şi pe durata menţionate în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM

I. Indicaţii
Afliberceptum este indicat la adulţi pentru tratamentul:
a. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul
identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414
(conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
b. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau
OVR centrală), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se
codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta
999 coduri de boală).
c. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării
şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform
clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
II. Criterii de excludere
- Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi
- Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată
- Inflamaţie intraoculară activă, severă
III. Doze şi Mod de administrare
Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene.
Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea
injecţiilor intravitreene.
a. Degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)
1. Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg , echivalent cu 50 microlitri.
2. Tratamentul cu afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive.
Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.
3. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice,
intervalul de tratament poate fi menţinut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează şi
prelungeşte", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele
vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se
deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare
decât cel al vizitelor pentru injectare.
Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni,
conform rcp.
b. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram
sau OVR centrală)
Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai
mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există
semne de activitate a bolii.
Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai
mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul
de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă
nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.
În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a
tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de
către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului.
c. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)
Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive,
urmat de o injecţie la interval de 2 luni.
După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau
modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte",
crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât
rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există date suficiente pentru a
concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de
4 luni.
În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a
tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat cu
o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat.
IV. Monitorizare
Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii
intraoculare.
După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome
sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată).
Nu este necesară monitorizarea între administrări.
Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex.
tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie).
V. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea oftalmologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 266, cod (V001D): DCI DEFEROXAMINUM

Definiţia afecţiunii
Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:
- β-talasemia majoră şi intermedia
- sindroame mielodisplazice
- aplazie medulară
- alte anemii
- boli hemato-oncologice politransfuzate
În absenţa tratamentului chelator de fier evoluţia este progresivă spre deces prin multiple insuficienţe de
organ datorate supraîncărcării cu fier.
Criterii de includere
 - pacienţi cu β-talasemie majoră cu vârste peste 2 ani;
- după transfuzia a aprox. 20 unităţi concentrat eritrocitar sau la o valoare a feritinei serice în jur de 1000
μg/l.
Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Dozele standard
- la copii 20 - 40 mg/Kgc (nu se depăşeşte 40 mg/Kgc)
- la adult 50 - 60 mg/Kgc
- în perfuzie subcutanată lentă pe parcursul a 8 - 12 ore/zi, minim 6 nopţi/săptămână prin intermediul unei
pompiţe portabile;
- în funcţie de vârsta pacientului, greutate şi nivelul feritinei serice cu păstrarea indexului terapeutic (doza
medie zilnică de Desferal în mg/Kgc/valoarea feritinei serice în μg/l) sub 0,025;
- se asociază vitamina C în doză limitată la 2 - 3 mg/Kgc/zi (oral şi numai timpul perfuziei);
Chelarea intensivă cu deferoxamină - infuzie continuă 24 ore intravenos sau subcutanat are următoarele
indicaţii:
- persistenţa valorilor crescute ale feritinei serice;
- boală cardiacă semnificativă;
- înaintea sarcinii sau transplantului medular.
(doză 50 - 60 mg/Kgc/zi)
Monitorizarea tratamentului
- la fiecare 3 luni:
- feritina serică;
- monitorizarea creşterii longitudinale şi greutăţii corporale la pacienţii pediatrici;
- control oftalmologic şi audiologic de specialitate înaintea începerii tratamentului şi la 3 luni pentru pacienţii
cu concentraţii plasmatice ale feritinei serice scăzute şi anual în rest;
- bianual evaluarea funcţiei cardiace;
- anual evaluarea funcţiei endocrine.
Criterii de excludere din tratament
Reacţii adverse:
- sistemice cronice:
• oculare;
• auditive;
• displazia cartilaginoasă a oaselor lungi şi coloanei vertebrale asociate cu tulburări de creştere la copiii mici;
- sindrom pulmonar acut;
- reacţii senzitive generalizate;
- reacţii cutanate locale severe;
- hipersensibilitate la deferoxamină (şoc anafilactic, angioedem)
Comorbidităţi:
- insuficienţă renală severă;
- Non-responder:
• nu este cazul
- Non-compliant:
• datorită administrării subcutanate zilnice complianţa este scăzută la tratament.
Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 267, cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:
• beta-talasemia majoră şi intermedia
• sindroame mielodisplazice
• aplazie medulară
• alte anemii
• boli hemato-oncologice politransfuzate
• transplant medular
- Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)
- Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier.
 II. CRITERII DE INCLUDERE:
- tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥ 7 ml masă
eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult
- atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:
• la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de
sânge (≥ 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,
• la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară
transfuziilor de sânge ocazionale (< 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,
• la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraîncărcare cronică cu fier
secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în alte situaţii decât sindroamele talasemice (aplazia
medulară, anemia diseritropietică, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice
politransfuzate, transplant medular)
- tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu
deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de
transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
E. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate
Doze:
- după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină > 1000 μg/l
• doza iniţială de 14 mg/Kgc/zi;
• poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită
reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă
eritrocitară/kg şi lună (aproximativ > 4 unităţi/lună pentru un adult)
- la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10
mg/Kgc/zi;
- tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului.
Ajustarea dozei
- la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei
- ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic
individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier)
- la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia
plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în
vedere doze de până la 28 mg/kg
- la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la
7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l şi indică o
tendinţă de scădere în timp)
- la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000
μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul
ţintă.
Forma farmaceutică.
- Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg şi 500 mg
- Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg
Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a
deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie
orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de
comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.
Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Comprimate Comprimate pentru Transfuzii Feritină

filmate/granule dispersie orală plasmatică
Doza iniţială 14 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi După 20 unităţi (aprox. 100 sau > 1000 μg/l
ml/kg) de ME
Doze iniţiale 21 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi > 14 ml/kg/lună de ME
alternative (aprox. > 4 unităţi/lună
pentru un adult)
7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi < 7 ml/kg/lună de ME
(aprox. < 2 unităţi/lună
pentru un adult)
Pentru pacienţii bine O treime din doza Jumătate din doza de
controlaţi cu de deferoxamină deferoxamină
deferoxamină
Monitorizare Lunar
Interval-ţintă 500 - 1000 μg/l
Trepte de ajustare Creştere
(la fiecare 3 - 6 3,5 - 7 mg/kg/zi 5 - 10 mg/kg/zi > 2500 μg/l
luni) Până la 28 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/zi
Scădere
3,5 - 7 mg/kg/zi 5 - 10 mg/kg/zi < 2500 μg/l
La pacienţii trataţi La pacienţii trataţi cu
cu > 21 mg/kg/zi > 30 mg/kg/zi
Când se atinge valoarea-ţintă 500 - 1000 μg/l
Doza maximă 28 mg/kg/zi 40 mg/kg/zi
Se va avea în < 500 μg/l
vedere
întreruperea
tratamentului

F. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)

Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă
uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l
Doza iniţială
Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de
transfuzii este de 7 mg/kg corp
Ajustarea dozei
- la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la
7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent >
2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14
mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de
talasemie independentă de transfuzii.
- dacă feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg
- la pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai
puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l
- dacă feritină plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit.
În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate,
doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub
formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie a unui comprimat
întreg.
Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Comprimate filmate/ Comprimate pentru Concentraţie Feritină plasmatică

granule dispersie orală hepatică de fer
(CHF)*)
Doza iniţială 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi ≥ 5 mg Fe/g ms sau > 800 μg/l
Monitorizare Lunar
Creştere
Trepte de 3,5 - 7 mg/kg/zi 5 - 10 mg/kg/zi ≥ 7 mg Fe/g ms > 2000 μg/l
ajustare Scădere
(la fiecare 3 - 6 3,5 - 7 mg/kg/zi 5 - 10 mg/kg/zi < 7 mg Fe/g ms ≤ 2000 μg/l
luni)
Doza maximă 14 mg/kg/zi 7 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi 10
mg/kg/zi
La adulţi neevaluat şi ≤ 2000 μg/l
La copii şi adolescenţi
Întreruperea tratamentului < 3 mg Fe/g ms sau < 300 μg/l
Readministrarea tratamentului Nerecomandată
*) CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

Test Frecvenţă
Feritinemie lunar
Creatinemie - de două ori înainte de începerea tratamentului
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după
modificarea dozei, lunar după aceea
Clearence al creatininei - înainte de începerea tratamentului;
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după
modificarea dozei, lunar după aceea
Concentraţii plasmatice ale lunar
transaminazelor
Proteinurie la 3 luni
Indicatori ai funcţiei tubulare după cum este necesar
Testare auditivă şi oftalmologică înainte de începerea tratamentului şi apoi anual

V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacţii adverse:
• creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;
• creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% faţă de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului
creatininei (< 60 ml/min.)
• modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice;
• reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul).
- Comorbidităţi:
• insuficienţă renală sau disfuncţii renale semnificative;
• insuficienţă hepatică severă;
- hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi;
- sarcină.
VI. PRESCRIPTORI:
- medicul hematolog;
- în judeţele în care nu există medic hematolog, prescripţia poate fi făcută de medicul oncolog
- medicul pediatru

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 268, cod (V003D): DCI SEVELAMER

Indicaţii
Administrarea sevelamer hidroclorid este recomandată ca terapie de linia a doua în tratamentul
hiperfosfatemiei în BCR stadiul 5D în cazuri selecţionate, la bolnavi dializaţi: cu hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL)
persistentă chiar după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricţie dietetică de fosfaţi, ajustarea dozelor de
săruri de calciu la conţinutul în fosfaţi al alimentelor ingerate, adecvarea dializei) şi după o cură scurtă (4
săptămâni) de hidroxid de aluminiu sau atunci când există contraindicaţii ale sărurilor de calciu [(calcificări
ectopice extinse, hipercalcemie (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL, calciu ionic seric > 5,4 mg/dL), iPTH
< 150 pg/mL (sub 2 - 3 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive].
Tratament
 Ţinta tratamentului
Controlul concentraţiei fosfaţilor serici (3,5 - 5,5 mg/dL).
Doze
Doza de iniţiere:
- 800 mg de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5,6 - 7,5
mg/dL şi la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu în doză < 3 g/zi;
- 1,6 g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este > 7,5 mg/dL şi
la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu în doză > 3 g/zi.
Ajustarea dozei este recomandată după 2 - 3 săptămâni de tratament, în funcţie de fosfatemie:
1. > 5,6 mg/dL - se creşte fiecare doză cu 400 - 800 mg;
2. între 3,5 - 5,5 mg/dL - se menţine aceeaşi doză;
3. < 3,5 mg/dL - se scade fiecare doză cu 400 - 800 mg.
Monitorizare
1. calcemia (calciu ionic, calcemie totală corectată), fosfatemia şi produsul fosfocalcic săptămânal până la
atingerea valorilor ţintă şi la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi
lunar;
2. iPTH - semestrial (în absenţa tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D);
3. bicarbonatul seric - la 2 săptămâni interval în faza de iniţiere a tratamentului, apoi lunar;
4. colesterolemia, trigliceridemia trebuie monitorizate trimestrial şi probele de coagulare - semestrial.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de scădere a fosfatemiei sub 3,5 mg/dL, persistentă chiar după scăderea dozelor la
două determinări lunare consecutive.
Prescriptori
Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu sevelamerum hidrocloricum va fi efectuată de către medicii
nefrologi. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru
sevelamerum hidrocloricum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul
de dializă

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 269, cod (V004D): DCI AMINOACIZI, INCLUSIV
COMBINAŢII CU POLIPEPTIDE

Indicaţii
Tratamentul cu cetanalogi ai aminoacizilor esenţiali este indicat pacienţilor cu Boală cronică de rinichi
(BCR) stadiile:
1. 4 şi 5 (eRFG ≤ 30 mL/min/1.73 m2), stare de nutriţie bună (SGA A/B, serinemie > 3 g/dL), complianţă
anticipată bună la dietă, pentru încetinirea degradării funcţiei renale şi/sau întârzierea momentului iniţierii
tratamentului de substituţie a funcţiilor renale la bolnavi cu BCR în stadiile 4 şi 5.
2. 5D cu stare de nutriţie alterată (SGA B/C, serinemie < 3 g/dL) şi comorbidităţi (diabet zaharat, insuficienţă
cardiacă), pentru ameliorarea stării de nutriţie.
Tratament
Ţinta tratamentului
1. Reducerea/stoparea reducerii eRFG
2. Ameliorarea stării de nutriţie (creşterea serinemiei, ameliorarea SGA)
Doze
1. Pacienţii cu BCR stadiul 4 - 5: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu modificarea
dietei: aport de 30 - 35 kcal/kg/zi şi de 0,3 g proteine/kg/zi (fără proteine cu valoare biologică mare), pe toată
durata tratamentului;
2. Pacienţi cu BCR stadiul 5D: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu o dietă care
asigură un aport de 30 - 35 kcal/kg/zi, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea bolnavilor
Presupune urmărirea: parametrilor funcţiei renale - lunar (eRFG, proteinurie), parametrilor metabolici -
trimestrial (uree serică şi urinară, calcemie, fosfatemie, bicarbonat seric); parametrilor stării de nutriţie -
semestrial (jurnal dietetic, indice de masă corporală, procent din masă corporală standard, masă grăsoasă,
SGA), respectiv trimestrial (serinemie, proteină C reactivă).
Criterii de excludere din tratament
 1. Apariţia semnelor viscerale ale uremiei (pericardită, tulburări gastro-intestinale, encefalopatie),
dezechilibre hidro-electrolitice severe şi reducerea eRFG sub 10 mL/min, cu necesitatea iniţierii dializei.
2. Refuzul sau non-complianţa bolnavului faţă de protocolul dietetic/terapeutic.
3. Apariţia semnelor de malnutriţie protein-calorică (SGA C, albuminemie < 3 g/dL).
4. Lipsa de ameliorare a semnelor de malnutriţie după 6 luni, la pacienţii cu BCR stadiul 5D.
Prescriptori
Tratamentul va fi prescris de medici nefrologi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 270 cod (A09AA02): DCI PANCREATINUM
(concentraţia 35.000 U FE)*)

*) Introdus prin O. nr. 1.098/647/2021 de la data de 14 iulie 2021.

I. Indicaţie terapeutică:
- tratamentul insuficienţei pancreatice exocrine (IPE) determinată de afecţiuni cronice pancreatice
(pancreatită cronică, pancreatectomie sau cancer pancreatic).
II. Diagnostic:
- Diagnosticul IPE se bazează pe un examen clinic, pe evaluarea unor deficienţe nutriţionale şi pe o biotestare
a elastazei fecale. Este confirmat de o analiză ELISA a elastazei fecale pe probe de scaun, considerată ca
reflectând o insuficienţă severă dacă valoarea elastazei fecale este sub 100 μg/g de scaun, normală dacă este
mai mare de 200 μg/g de scaun şi posibilă (reflectând o insuficienţă pancreatică uşoară) între cele două valori.
- Având în vedere beneficiile aşteptate (calitatea vieţii, pierderea în greutate, supravieţuirea), este important
ca diagnosticul IPE să fie precoce pentru ca tratamentul cu enzime pancreatice să fie iniţiat cu promptitudine.
III. Stadializarea afecţiunii:
- Este necesară stabilirea diagnosticului de insuficienţă pancreatică (testare elastază fecală), şi stabilirea
etiologiei insuficienţei pancreatice (pancreatită cronică, postrezecţie pancreatică, neoplazie pancreatică)
- Insuficienţa pancreatică în cadrul pancreatitei cronice: poate fi folosită clasificarea Manchester (tabel
1) sau criterii radiologice/ecoendoscopice pentru diagnostic şi stadializare.

Tabel 1. Clasificarea Manchester a pancreatitei cronice (PC)

Forma uşoară. Cinci criterii esenţiale:
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Durere abdominală
Nu necesită analgezie regulat
Funcţie endocrină şi exocrină păstrate
Fără leziuni peripancreatice
Forma moderată. Cinci criterii esenţiale:
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Durere abdominală
Utilizare regulată (săptămânală) de analgezice opioide
Dovezi ale alterării funcţiei endocrine/exocrine
Fără leziuni peripancreatice
Stadiu final.
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Unul sau mai multe dintre următoarele leziuni extrapancreatice
- Stricturi biliare
- Hipertensiune portală segmentară
- Stenoza duodenală
Plus cel puţin un criteriu dintre următoarele:
- Diabet zaharat
- Steatoree
ERCP: colangiopancreatografia endoscopică retrogradă
IRM: imagistica prin rezonanţă magnetică
CT: tomografie computerizată
 - După pancreatectomie, IPE este cea mai frecventă complicaţie, dar nu întotdeauna imediată, cu excepţia
pancreatectomiilor totale. IPE este gestionat cu enzime pancreatice de substituţie.
- Cancerul de pancreas: evaluarea stării nutriţionale a pacienţilor cu cancer pancreatic trebuie făcută
întotdeauna cu grijă, în explorarea şi urmărirea pre-terapeutică, fie la pacienţii care pot fi operaţi, fie la cei care
nu sunt rezecabili. Diagnosticul şi gestionarea IPE ar trebui să fie cât mai timpuriu posibil întrucât aceasta face
parte din tratamentul suportiv. Acestea vizează îmbunătăţirea calităţii vieţii şi a toleranţei, precum şi creşterea
aderenţei la tratamentele antitumorale.
IV. Criterii de includere:
- Vârsta: fără limite de vârstă.
- Elastaza fecală sub 100 μg/g de scaun.
- Elastaza fecală între 100 - 200 µg/g în prezenţa semnelor clinice sugestive, la pacienţi cu o cauză
diagnosticată a IPE sau în prezenţa altor teste de laborator ce indică un sindrom de malabsorbţie.
- Prezenţa cancerului pancreatic
• Cancerul local avansat sau metastatic indiferent de localizare - tratamentul substitutiv enzimatic se
administrează întotdeauna
• Cefalic - independent de stadiul bolii şi independent de valoarea elastazei fecale
• Corporeo-caudal - în prezenţa semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbţie pozitive
- Rezecţia pancreatică
• în prezenţa semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbţie pozitive
V. Criterii de excludere din tratament:
a. Nu sunt descrise.
b. Nu se cunosc date legate de fertilitate, utilizarea la femei însărcinate, sau care alăptează.
c. Reacţii adverse severe - nu sunt descrise (posibile reacţii anafilactice).
d. Riscuri potenţiale importante pe termen lung: colopatie fibrozantă.
VI. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
- Doza iniţială recomandată de enzime, în funcţie de greutate, este de 500 U-FE/kg/masă. Doza necesară
pentru o masă este cuprinsă între 25.000 şi 80.000 de U-FE şi o jumătate de doză pentru o gustare (3 mese şi 2
gustări).
- Dozajul se stabileşte în funcţie de severitatea simptomelor iar dispariţia steatoreei la pacienţi sugerează un
tratament eficient.
- În practică se pot utiliza 25.000 - 50.000 U-FE, administrate la fiecare dintre cele trei mese principale ale
zilei, respectiv jumătate de doză la gustări. Se creşte doza dacă este necesar.
- Pentru pacienţii la care indicaţia terapeutică este neoplazia, se recomandă 40.000 - 50.000 U-FE la mesele
principale, respectiv 25.000 U-FE la gustare.
VII. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-biologici şi periodicitate)
- Parametrii clinici:
• Optimizarea statusului nutriţional
• Ameliorarea deficitelor vitaminice
• Ameliorarea steatoreei
- Periodicitate: respectă periodicitatea de monitorizare a bolii de bază care a generat IPE (minim 6 luni -
maxim 1 an între evaluări în prezenţa stabilităţii clinice).
- Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţia cu pancreatină.
VIII. Terapia adjuvantă recomandată în completarea tratamentului cu pancreatină
- dieta - include abstinenţa de la alcool, abstinenţa la tutun, fracţionarea meselor (mese reduse cantitativ, mai
frecvente). Se recomandă o dietă normolipidică bogată în trigliceride cu lanţ mediu.
- suplimentare vitaminică → vitamine liposolubile A, D, E, K (pot fi administrate iniţial parenteral).
IX. Medici prescriptori: Tratamentul se iniţiază de medicii din specialitatea gastroenterologie, medicină
internă, oncologie şi poate fi continuat şi de medicii de familie în dozele şi pe durata menţionată în scrisoarea
medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB*)

*) Introdus prin O. nr. 1.098/647/2021 de la data de 14 iulie 2021.

Date despre hemofilia A congenitală:

 Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza
cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului de coagulare VIII şi care se caracterizează prin sângerări
spontane sau traumatice.
Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie
(EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de
nivelul socio-economic.
Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la
10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80 - 85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A iar
proporţia formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50 - 70%1).
Complicaţii ale hemofiliei:
Expunerea la concentratele de factor VIII este asociată cu dezvoltarea de aloanticorpi neutralizanţi anti
factor-VIII (inhibitori), care reduc efectul hemostatic al concentratelor de FVIII, astfel încât tratamentul devine
ineficient. Incidenţa inhibitorilor este de aproximativ 15 - 30% la pacienţii cu hemofilie A.
Apariţia anticorpilor anti factor-VIII este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la
pacienţii cu hemofilie congenitală.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală comparativ cu cei care au forme uşoare
sau moderate de hemofilie A. Controlul sângerărilor este o mare provocare la pacienţii cu hemofilia A şi
inhibitori în comparaţie cu cei fără inhibitori. Inhibitorii de FVIII au un risc crescut de complicaţii
musculoscheletale, durere, limitări din punct de vedere fizic care pot impacta major calitatea vieţii1).
DCI EMICIZUMAB este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu
structură de anticorp bispecific, indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau
pentru reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de
factor VIII
Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat şi de factorul X, reconstituind astfel funcţia factorului
VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă.
Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu factorul VIII şi, prin
urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII2).
I. Indicaţia terapeutică:
Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru
reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII.
II. Criterii de includere:
Pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hemofilie A congenitală:
• care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticaţi
sau
• care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau
profilactic cu agenţi de bypass (CCPa şi rFVIIa)3 - 4).
III. Criterii de excludere:
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: L-arginină, L-histidină, L-
acid aspartic, poloxamer 188, apă pentru preparate injectabile2).
IV. Tratament:
Recomandări pentru iniţierea tratamentului cu emicizumab:
Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanţe hemostatice de bypassing (de exemplu CCPa şi
rFVIIa) trebuie întrerupt în ziua precedentă iniţierii terapiei cu Hemlibra.
Emicizumab este destinat exclusiv utilizării subcutanate şi trebuie administrat cu respectarea
tehnicilor adecvate de asepsie2).
Doze:
Doză de încărcare:
3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni.
Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeaşi, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreţinere.
Doza de întreţinere:
1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau
3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau
6 mg/kg la fiecare patru săptămâni.
Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţelor medicului şi a
pacientului/aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament.
Calcularea dozelor:
 Doza (exprimată în mg) şi volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie calculate după
cum urmează:
• Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni:
Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie
administrată
• Urmată de o doză de întreţinere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la fiecare două
săptămâni sau de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, începând cu săptămâna 5:
Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de
emicizumab care trebuie administrată
• Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează:
Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentraţia flaconului (mg/ml) = volumul
total de emicizumab (ml) care trebuie administrat.
Nu trebuie combinate în aceeaşi seringă diferite concentraţii de emicizumab (30 mg/ml şi 150 mg/ml) atunci
când se constituie volumul total care trebuie administrat.
Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecţie2).
Durata tratamentului:
Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung.
Ajustări ale dozei pe durata tratamentului:
Nu există recomandări privind ajustările dozei de emicizumab.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor:
Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecţiile subcutanate de emicizumab programate, acesta
trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată
pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obişnuit de
administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă2).
V. Monitorizarea (clinică şi de laborator) tratamentului cu emicizumab:
Pe baza studiilor preclinice, există posibilitatea apariţiei fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării
de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab creşte potenţialul de coagulare, prin urmare doza
de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică în cazul în care se administrează
tratament profilactic cu emicizumab.
Experienţa în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrinolitice şi CCPa sau rFVIIa la
pacienţii cărora li se administrează tratament profilactic cu emicizumab este limitată. Cu toate acestea, trebuie
să se ia în considerare posibilitatea apariţiei de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele
antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienţii trataţi cu emicizumab.
Testele de laborator care sunt sau nu sunt influenţate de prezenţa emicizumab, sunt menţionate în tabelul de
mai jos. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot
persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze2).
Rezultate ale testelor de coagulare influenţate şi neinfluenţate de emicizumab2)

Rezultate influenţate de emicizumab Rezultate neinfluenţate de emicizumab

- Timp de tromboplastină parţial activat (aPTT)
- Teste Bethesda (pe bază de coagulare) de
determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII
- Teste de determinare într-o etapă a unui singur
factor, pe baza aPTT
- Test pe baza aPTT de determinare a rezistenţei la
proteina C activată (APC-R)
- Timp de coagulare activat (ACT)
- Teste Bethesda (susbstrat cromogenic de origine
bovină) de determinare a titrurilor de inhibitor pentru
FVIII
- Timpul de trombină (TT)
- Teste de determinare într-o etapă a unui singur factor,
pe baza PT
- Teste cromogenice de determinare a unui singur factor,
altul decât FVIII1)
- Determinări imunologice (de exemplu, ELISA, metode
turbidimetrice)
- Teste genetice pentru factori de coagulare (de exemplu,
Factorul V Leiden, Protrombină 20210)

VI. Recomandări pentru gestionarea sângerărilor acute (spontane) - Pacienţi cu hemofilie A şi

inhibitori de factor VIII5)
 În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente de
sângerare spontană la pacienţii cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie de pacienţi va
însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice alternative.
a. Abordarea generală a sângerărilor spontane: emicizumab este foarte probabil să transforme fenotipul
sângerării într-unul mai puţin sever. Dată fiind ameliorarea hemostazei la pacienţii trataţi cu emicizumab în
profilaxie, abordarea curentă de a trata la primele semne şi simptome de sângerare, trebuie să se schimbe pentru
unele cazuri. Sângerările semnificative şi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate
prompt. Cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară a acuzelor articulare şi musculare înaintea
tratamentului cu un agent hemostatic suplimentar.
b. Precauţii privind doza şi durata terapiei cu agenţi de bypass:
• Episoadele de sângerare acută se pot trata cu Factor VII de coagulare activat recombinant
(rFVIIa) cu o doză de 90 - 120 μg/kg, ca doză iniţială. Marea majoritate a sângerărilor ar putea fi tratate cu 1 -
3 doze, administrate la intervale de 2 ore.
• Administrarea de CCPa pentru sângerările spontane la pacienţii aflaţi în tratament cu emicizumab
ar trebui evitată, iar rFVIIa ar trebui să fie prima opţiune pentru tratament.
• Dacă se administrează CCPa, doza nu va trebui să fie mai mare de 50 UI/kg ca doză iniţială şi nu va depăşi
100 UI/kg/zi. Durata terapiei cu CCPa trebuie minimizată, existând riscul de apariţie a trombozei şi a
microangiopatiei trombotice la administrarea pe perioade mai mari de 24 ore, în special cu doze de peste 100
UI/kg/zi.
• Dozele repetate de agenţi de bypass, oricare dintre ei ar fi utilizat, dincolo de recomandările de mai
sus, se fac sub supravegherea medicului, luând în considerare evaluarea severităţii sângerărilor înainte de a se
repeta dozele.
• Pentru sângerările semnificative care nu răspund la agenţii de bypass, se va lua în considerare
utilizarea de factor VIII de origine porcină sau factor VIII uman dacă este parţial tolerat. Utilizarea
acestor agenţi permite de asemenea monitorizarea terapeutică cu ajutorul testelor cromogenice cu substrat de
origine bovină.
VII. Recomandări privind managementul intervenţiilor chirurgicale cu emicizumab
Siguranţa şi eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod formal în cazul intervenţiilor chirurgicale. În
studiile clinice, pacienţii au avut intervenţii chirurgicale fără întreruperea tratamentului profilactic cu
emicizumab2).
Deşi emicizumab ameliorează hemostaza, el nu o normalizează. Acest aspect important este de reţinut când
se planifică un control hemostatic în cadrul unei intervenţii chirurgicale. În cadrul studiilor clinice, unii pacienţi
au prezentat un control al hemostazei adecvat doar cu emicizumab pentru intervenţii chirurgicale minore, în
timp ce alţii nu. Această situaţie este similară cu ceea ce s-a observat în timp la pacienţii cu hemofilie formă
moderată5).
• Intervenţiile chirurgicale ar trebui să fie efectuate în centre cu experienţă şi cu acces la testele necesare de
laborator atunci când se utilizează în acelaşi timp şi agenţi hemostatici.
• Intervenţiile chirurgicale la cerere ar trebui efectuate după ce pacienţii au finalizat faza de iniţiere a
tratamentului cu emicizumab şi sunt în faza de menţinere cu o doză fixă, stabilită.
• Emicizumab în monoterapie - această abordare nu ar trebui să se presupună ca fiind adecvată pentru cazul
intervenţiilor chirurgicale majore unde standardele actuale de tratament sunt de a menţine nivelurile de factor în
limitele normale, pentru o perioadă de mai multe zile.
• Monitorizarea îndeaproape a controlului sângerărilor, ca şi accesul la teste specifice de laborator pentru
monitorizarea terapiei (ex. teste cromogenice de evaluare a FVIII cu înlocuirea FVIII) sunt de o importanţă
maximă atunci când se decid planurile terapeutice pentru pacienţii trataţi cu emicizumab ce au nevoie de
proceduri chirurgicale.
• Pentru proceduri şi intervenţii chirurgicale majore unde sângerarea poate conduce la complicaţii
serioase, pacienţilor trebuie să li se administreze factor rFVIIa, pre şi post operator pentru a menţine
hemostaza în parametrii normali.
• Medicii sunt avertizaţi să ia în considerare faptul că complicaţiile hemoragice cauzate de intervenţiile
chirurgicale la pacienţii cu hemofilie depăşesc încă cu mult complicaţiile trombotice în frecvenţă şi
morbiditate/mortalitate.
VIII. Întreruperea tratamentului:
Pacienţii care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizaţi pentru apariţia
evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa.
 Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa şi să întrerupă terapia cu emicizumab în cazul în care
apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru microangiopatie trombotică
(MAT) şi să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic2).
IX. Reluare tratament:
După rezoluţia MAT, medicii şi pacienţii/aparţinătorii trebuie să analizeze, în funcţie de caz, riscurile şi
beneficiile reluării tratamentului profilactic cu emicizumab2).
X. Prescriptori
Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de
hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unităţile sanitare prin care se
derulează PNS hemofilie şi talasemie.

Referinţe:
1. WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 9 martie 2021)
2. RCP Emicizumab (Hemlibra) https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hemlibra-
epar-product-information_ro.pdf (accesat pe 9 martie 2021)
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703068 (accesat pe 9 martie 2021)
4. https://ashpublications.org/blood/article/134/24/2127/375128/A-multicenter-open-label-phase-3-study-of
(accesat pe 9 martie 2021)
5. https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-
document-258-recommendation-on-the-use-and-management-of-emicizumab-kxwh-hemlibrar-for-hemophilia-
a-with-and-without-inhibitors (accesat pe 9 martie 2021)

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM*)

*) Introdus prin O. nr. 1.098/647/2021 de la data de 14 iulie 2021.

CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT

Cistinoza nefropatică (CN) este o boală genetică lizozomală, o anomalie de stocare, extrem de rară, transmisă
pe cale autozomal recesivă, cu progresie către boală cronică de rinichi şi deces prematur.
Se manifestă încă din fragedă copilărie şi e produsă de acumularea anormală de cistină în celule şi
insuficienţă renală progresivă. CN este extrem de rară, afectând doar unul la 100.000 - 200.000 de nou-născuţi
vii şi are o prevalenţă de aproximativ (Notă G&G: lipsă text) la un milion de locuitori. În anul 2014 existau
aproximativ 2000 de pacienţi cu această boală în lume. În ceea ce priveşte România, nu sunt disponibile date
epidemiologice, deoarece Institutul Naţional de Statistică nu raportează cazurile de cistinoză nefropatică.
Numărul estimat al pacienţilor cu cistinoză nefropatică în România, ar fi undeva între 30 şi 40 de cazuri.
CN este o boală genetică de stocare lizozomală cauzată de o mutaţie a genei CTNS; această mutaţie
determină o scădere marcată a cistinozinei, proteina care transportă cistina în afara lizozomilor. Cistina se
acumulează în interiorul lizozomilor unde formează cristale, odată cu creşterea concentraţiei sale, producând
afectarea şi insuficienţa structurilor renale şi mai târziu a altor organe.
Fără tratament, evoluţia bolii este necruţătoare, spre deces. Speranţa de viaţă a pacienţilor cu CN este mult
mai mică decât a populaţiei generale. Fiind o boală cronică care afectează în final mai multe organe şi sisteme,
CN reprezintă o povară grea asupra pacienţilor şi a familiilor/îngrijitorilor acestora. Pacienţii suferă de o
scădere semnificativă a calităţii vieţii lor legată de starea de sănătate şi de o afectare a funcţiilor cognitive şi
comportamentale, a şcolii, comparativ cu colegii lor de vârstă şi sex.
Momentan nu există tratament curativ pentru CN. Tratamentul bolii se concentrează pe prevenirea şi
întârzierea complicaţiilor renale şi extra renale, precum şi pe creşterea speranţei de viaţă. Tratamentul de
eliminare a cistinei cu cisteamină, care facilitează eliminarea cistinei lizozomale din majoritatea ţesuturilor
reprezintă terapia esenţială în CN. Tratamentul precoce şi adecvat cu cisteamină este esenţial pentru obţinerea
unor rezultate clinice optime şi o îmbunătăţire a prognosticului pacientului.
I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU
CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT
Primele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 - 12 luni de viaţă, cauza principală fiind
afectarea capacităţii de reabsorbţie la nivelul tubilor proximali, ce conduce la un sindrom Fanconi. Sindromul
Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanţi nutrienţi şi ioni (glucoză, bicarbonaţi,
fosfaţi, acid uric, potasiu şi sodiu) sunt excretaţi anormal în urină. Excreţia excesivă a sodiului şi a apei duce la
poliurie, polidipsie şi deshidratare acută. Anterior posibilităţii de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN
cedau sub povara bolii undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecinţă directă a sindromului Fanconi.
Deficitul de creştere şi rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare
parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie, proteinurie,
acidoză metabolică, hipopotasemie şi hipouricemie. Declinul progresiv al funcţiei de filtrare glomerurală începe
după vârsta de 6 ani şi duce către insuficienţă renală (boală cronică de rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deşi
transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu elimină nici complicaţiile rezultate în urma insuficienţei
renale de lungă durată - cum ar fi osteodistrofia renală, nici complicaţiile la nivelul altor organe şi sisteme.
Chiar şi după transplant renal, pacienţii cu CN continuă să aibă manifestări extra renale.
1. Principalele manifestări din CN:
a) Simptome renale
• Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficienţa generalizată a tubilor proximali în a resorbi apă,
electroliţi, bicarbonaţi, calciu, glucoză, fosfaţi, carnitină, aminoacizi şi alte proteine. Poate cauza poliurie,
polidipsie, vărsături, constipaţie şi deshidratare. Deteriorarea tubulară renală prezentă la momentul
diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se asociază cu atrofie şi moarte prematură a celulelor
renale.

b) Simptome extrarenale
• Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis şi ochii albaştri, deşi boala poate să apară şi la bruneţi.
• Retardul de creştere este cea mai comună trăsătură, pacienţii atingând la vârsta adultă o talie cuprinsă între
124 şi 136 de cm.
• Ochii sunt afectaţi timpuriu prin depunerea cistinei în cornee şi conjunctivă, ceea ce duce la apariţia
fotofobiei, lăcrimării excesive şi uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate şi
periferice şi poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani.
• Alte complicaţii extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat
insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluţii glucozate sau transplantului renal, după
corticoterapie şi în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmatice scăzute ale testosteronului la băieţi şi pubertatea
întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie
cerebrală, dificultăţi de mers, înghiţire, pierderea progresivă a vorbirii şi diminuarea funcţiilor intelectuale,
chiar orbirea.
• În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferinţe pentru mâncare sărată, condimentată şi
fierbinte şi pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani.
• În forma intermediară, din adolescenţă, evoluţia clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul
vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puţin severe, iar insuficienţa renală terminală
apare după vârsta de 15 ani.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului CN:
• Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe braţul scurt al cromozomului 17 (p13).
Cea mai frecventă mutaţie din Europa de Nord este o ştergere de 57 de kb care reprezintă aproximativ 75% din
toate cazurile de cistinoză nefropatică. Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece iniţierea
timpurie a tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung.
Diagnosticul se poate stabili şi prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozităţile corionice sau din
celulele prezente în lichidul amniotic.
• Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (LCL) cu valori crescute.
Determinarea LCL necesită laboratoare specializate şi trebuie utilizate valorile de referinţă locale. În general,
valorile sunt > 2 nmol cistină/mg proteină la pacienţii afectaţi, în timp ce subiecţii normali au LCL < 0,2 nmol
cistină/mg proteină.
• Oftalmologic: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă. Cristalele de
cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viaţă, dar sunt întotdeauna prezente spre vârsta de 16
luni la pacienţii netrataţi.
• Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanţă specifică scăzută,
remarcându-se glucozurie excesivă şi albuminurie uşoară. Creatinina serică este în general normală la copiii
mici, cu excepţia cazului în care pacienţii sunt deshidrataţi.
3. Indicaţiile terapiei cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT în CN:
Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu cisteamină - un
aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminând-o din lizozom şi astfel reducând dăunătoarea
acumulare a cistinei. Transplantul renal şi terapia CDT de lungă durată au crescut speranţa de viaţă a pacienţilor
cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede
terapia CDT, cu atât rezultatele clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienţei tratamentului se face prin
măsurarea valorilor cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătăţirea
funcţiei renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuşi, aderenţa strictă la tratament şi terapia
de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menţine valorile cistinei cât mai aproape de
normal; se întârzie astfel şi alte complicaţii ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat şi tulburările neuromusculare.
Stricta aderenţă la posologia de cisteamină este extrem de importantă, regularitatea tratamentului stând la baza
eficacităţii în reducerea acumulării de cistină.
4. Obiectivele terapiei cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT în CN:
• este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de
exemplu leucocite, celule musculare şi hepatice) la pacienţii cu cistinoză nefropatică şi întârzie dezvoltarea
insuficienţei renale şi progresia către boală renală în stadiu final, în cazul în care tratamentul este iniţiat în
primele faze ale bolii.
II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE
MERCAPTAMINĂ BITARTRAT ÎN CN:
a. Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină bitartrat trebuie iniţiat
sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul cistinozei.
• Trecerea pacienţilor de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienţii cu cistinoză
care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuţi la o doză zilnică totală de cisteamină sub
formă de mercaptamină bitartrat egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare
imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două şi administrată o dată la 12 ore. Doza maximă
recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi .
Pacienţilor care sunt trecuţi de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de
mercaptamină bitartrat trebuie să li se măsoare concentraţiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la
fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.
• Pacienţi adulţi diagnosticaţi recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de
întreţinere ţintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de întreţinere ţintă este de 1,3
g/m2/zi, împărţită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat
de toleranţă şi dacă concentraţia de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină
(măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2/zi. Nu se
recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi.
• Copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent: doza de întreţinere ţintă de 1,3 g/m2/zi poate fi aproximată în
conformitate cu tabelul următor care ţine cont de suprafaţă şi de greutate.

Greutate în kilograme Doza recomandată în mg la fiecare 12 ore*)

0-5 200
5 - 10 300
11 - 15 400
16 - 20 500
21 - 25 600
 26 - 30 700
31 - 40 800
41 - 50 900
> 50 1000
*) Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentraţiei ţintă de cistină leucocitară. Nu se
recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi

• Grupe speciale de pacienţi:

- pacienţi cu tolerabilitate scăzută au totuşi beneficii semnificative în cazul în care concentraţiile cistinei
leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza de
cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/m2/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de
1,95 g/m2/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creştere a ratei de întrerupere a
tratamentului din cauza intoleranţei şi cu o incidenţă crescută a reacţiilor adverse. În cazul în care cisteamina
este greu tolerată iniţial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupţiilor cutanate
tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creşterea
progresivă până la valoarea dozei adecvate.
- pacienţi care efectuează şedinţe de dializă sau post-transplant: ocazional, s-a observat că unele forme
de cisteamină sunt mai puţin tolerate (adică provoacă mai multe reacţii adverse) la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă a concentraţiilor de cistină leucocitară.
- pacienţi cu insuficienţă renală: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină
leucocitară trebuie monitorizate.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de
cistină leucocitară trebuie monitorizate.
b. Mod de administrare:
• Acest medicament poate fi administrat prin înghiţirea capsulelor intacte, precum şi prin presărarea
conţinutului capsulelor (granule cu înveliş de protecţie gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin
sondă gastrică. Capsulele sau conţinutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate.
• Doze omise: dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă
pacientul îşi aminteşte de omiterea dozei cu mai puţin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunţa la
doza omisă şi va reveni la schema obişnuită de tratament. Nu se va dubla doza.
• Administrarea cu alimente: cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă.
Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente îngheţate,
cum este îngheţata. Pacienţii trebuie să încerce să evite în mod constant mesele şi produsele lactate timp de cel
puţin 1 oră înainte şi 1 oră după administrarea cisteaminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Dacă repausul
alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (~ 100
de grame) de alimente (preferabil carbohidraţi) în timpul orei dinainte sau de după administrarea cisteaminei
sub formă de mercaptamină bitartrat. Este important ca cisteamina sub formă de mercaptamină bitartrat să fie
administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant şi reproductibil în timp. La copiii cu vârsta
de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspiraţie, capsulele trebuie deschise, iar conţinutul
acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos.
• Presărarea pe alimente: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul
acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor
conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment. Întreaga cantitate de
amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil - suc
de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă. Amestecul trebuie consumat în
decurs de 2 ore de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul
administrării.
• Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară
trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu
de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi
aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde
nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de
la preparare şi poate fi ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.
• Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă: capsulele pentru doza de dimineaţă
sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100 - 150 ml de suc de
fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opţiuni de administrare a dozei:
 - opţiunea 1/seringă: se amestecă uşor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină şi
suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare.
- opţiunea 2/cană: se amestecă uşor timp de 5 minute într-o cană sau se agită uşor timp de 5 minute într-o
cană acoperită (de exemplu, cană cu capac şi cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe
acid sau apă. Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare şi trebuie ţinut la
frigider din momentul preparării până în momentul administrării.
A se vedea Anexa 1- RCP
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE
MERCAPTAMINĂ BITARTRAT în CN:
1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau
întreruperea tratamentului cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT.
2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau şoc
anafilactic.
3. Sindrom tip Ehlers-Danlos cu afectare tegumentară, de exemplu decolorarea pielii.
4. Colonopatie fibrozantă: modificări în obiceiurile intestinale obişnuite sau alte semne/simptome sugestive
pentru colonopatie fibrozantă.
5. Encefalopatie manifestată prin letargie, somnolenţă, depresie, convulsii
6. Teratogenicitate: dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, se recomandă
întreruperea pe perioada sarcinii şi alăptării, după consultarea în prealabil a medicului curant şi obstetrician.
7. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluţiei.
IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU CN LA INIŢIEREA ŞI PE
PARCURSUL TERAPIEI CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT

COPIL Creştere şi nutriţie

Analize de biochimie din sânge şi evaluarea funcţiei renale
Evaluarea funcţiei tiroidiene, a toleranţei la glucoză şi a dezvoltării pubertare (dacă
pacientul are peste 10 ani)
Măsurarea valorilor cistinei leucocitare şi ajustarea dozelor de tratament
Examinare oftalmologică
Status neurocognitiv
ADULT Examinare oftalmologică
Măsurarea valorilor cistinei leucocitare şi ajustarea dozelor de tratament
Analize de biochimie din sânge şi evaluarea funcţiei renale
Evaluare endocrinologică (tiroidă, pancreas, gonade)
Examinare neurologică/musculară
Evaluarea funcţiei pulmonare (spirometrie)
Pacienţii cu transplant renal urmăriţi de către nefrologi
Consiliere cu privire la problemele sociale şi ocupaţionale

Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării,

Recomandări
Generală Genotip Iniţial
Anamneză Iniţial
Examen clinic obiectiv (greutate, înălţime) Iniţial, la fiecare 3/6/12 luni
Nefrologică Cistina leucocitară Iniţial, la fiecare 6/12 luni/*)
Alterarea funcţiei renale.
Examen de urină, Urocultură, Iniţial, la fiecare 3/6/12 luni
Creatinină Iniţial, la fiecare 3/6/12 luni
Evaluare post-transplant În funcţie de caz/*)
Digestivă Hepato-splenomegalie,
Transaminaze (ALAT, ASAT) Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) Iniţial/*)
Afectarea funcţiei Spirometrie Cel puţin o dată/an/*)
pulmonare
Afectarea funcţiei Evaluare psihologică Iniţial, la fiecare 6/12 luni
cognitive
Neurologică Examen clinic Iniţial, la fiecare 6/12 luni
RMN cerebral *)
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic, Iniţial/12 luni/*)
examenul lămpii cu fantă
Endocrinologică Evaluarea funcţiei tiroidiene, a toleranţei la glucoză şi a Iniţial/3/12 luni/*)
dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani)
Efecte adverse ale Raportare la Agenţia Naţională a medicamentului Monitorizare continuă
terapiei
NOTĂ *) Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente
renale sau cerebrovasculare

V. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală, medicină internă.

Referinţe:
1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med 2002 Jul 11;347(2):111-21. doi:
10.1056/NEJMra020552.
2. Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis: the evolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 2013
Jan;28(1):51-9. doi: 10.1007/s00467-012-2242-5. Epub 2012 Aug 18.
3. Cystinosis Research Network (2014)
4. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, et al. A novel gene encoding an integral membrane protein is
mutated in nephropathic cystinosis. Nat Genet 1998 Apr;18(4):319-24. doi: 10.1038/ng0498-319.
5. Emma et al. (2014)
6. Elenberg, E., Norling, L., Kleinman, R. et al. Feeding problems in cystinosis. Pediatr Nephrol 12, 365-370
(1998). https://doi.org/10.1007/s004670050467.
7. Ballantyne and Trauner (2000)
8. Gahl et al. (2007)
9. Nesterova and Gahl (2008)
10. Brodin-Sartorius A, Tête MJ, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, Charbit M, Moyse D,
Legendre C, Lesavre P, Cochat P, Servais A. Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic
cystinosis in late adolescents and adults. Kidney Int. 2012 Jan;81(2):179-89. doi: 10.1038/ki.2011.277.
11. Ballantyne, Scarvie et al. (1997)
12. Spilkin AM, Ballantyne AO, Babchuck LR, Trauner DA. 2007. Non-Verbal Deficits in Young Children
With a Genetic Metabolic Disorder: WPPSI-III Performance in Cystinosis. Am J Med Genet Part B 144B:444-
447
13. Wilmer MJ, Schoeber JP, van den Heuvel LP, Levtchenko EN. Cystinosis: practical tools for diagnosis
and treatment. Pediatr Nephrol. 2011Feb;26(2):205-15. doi: 10.1007/s00467-010-1627-6.
14. Cherqui S. Cysteamine therapy: a treatment for cystinosis, not a cure. Kidney Int. 2012;81(2):127-129.
doi:10.1038/ki.2011.301
15. Emma F, Nesterova G, Langman C, et al. Nephropathic cystinosis: an international consensus document.
Nephrol Dial Transplant. 2014;29 Suppl 4(Suppl 4):iv87-iv94. doi:10.1093/ndt/gfu090
16. Kimonis, V. E., Troendle, et al. (1995). Effects of early cysteamine therapy on thyroid function and
growth in nephropathic cystinosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(11), 3257-3261.
17. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Longterm outcome of nephropathic
cystinosis: a 20-year single-center experience. Pediatr Nephrol. 2010 Dec;25(12):2459-67. doi:
10.1007/s00467-010-1641-8.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 273 cod (N07XX07): DCI FAMPRIDINE*)

*) Introdus prin O. Nr. 1.667/813/2021 de la data de 2 septembrie 2021.

I. Definiţia afecţiunii:
Scleroza multiplă (SM) reprezintă o patologie autoimună cronică inflamatorie a sistemului nervos central. În
SM, sistemul imun atacă tecile de mielină, oligodendrocitele şi axonii cauzând deficit neurologic, tulburări
psihice şi de cogniţie. SM a fost clasificată conform evoluţiei clinice în: recurent-remisivă, secundar progresivă,
primar progresivă şi progresiv-recurenta.
Dificultatea la mers este frecventă la pacienţii cu SM şi are un impact major asupra calităţii vieţii.
Dizabilitatea la mers reprezintă o povară economică şi socială, conducând la pierderea productivităţii şi a
independenţei.
II. Stadializarea afecţiunii:
Scala extinsă de măsurare a gradului de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) va fi folosită
ca şi instrument de evaluare. EDSS variază de la 0 la 10 în unităţi incrementale de 0,5 care reprezintă în mod
secvenţial niveluri mai ridicate de dizabilitate, în care 0 se referă la examinarea neurologică normală şi 10 se
referă la decesul cauzat de scleroză multiplă.
Tratamentul poate fi administrat pacienţilor diagnosticaţi cu scleroză multiplă care prezintă invaliditate la
mers evaluată prin scala EDSS 4-7, la pacienţii adulţi cu scleroză multiplă.
III. Criterii de includere
- Vârsta: peste 18 ani
- Diagnostic de scleroză multiplă recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă şi progresiv-
recidivantă conform criteriilor McDonald 2017 revizuite, în urmă cu cel puţin 3 luni
- Scor EDSS între 4.0 - 7.0 (inclusiv)
- Prezenţa dificultăţilor la mers
IV. Contraindicaţii:
- Hipersensibilitate cunoscută la fampiridină, substanţe care conţin piridină, sau orice alt ingredient aflat în
compoziţia tabletei de Fampiridină
- Pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (Clearance al creatininei < 80 mL/min/1.73 m2)
- Utilizarea concomitentă cu medicamente care acţionează ca inhibitori ai transportului cationilor organici 2
(OCT2) de exemplu: amprenavir, ciclosporina, cimetidină, dexametazonă, esomperazol, estradiol, famotidină,
pirimetamină, probenecid, procainamidă, rabeprazol, ranitidină, ritonavir, testosteron, tipranavir, trimetoprim.
- Pacienţii care prezintă crize convulsive în antecedente sau în prezent.
V. Modalitate de administrare (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
- Doza: 10 mg de două ori pe zi, administrat la interval de 12 ore (un comprimat dimineaţa şi unul seara)
- Nu este necesară administrarea cu frecvenţă mai mare sau la dozele mai mari decât cele recomandate
- Comprimatele nu trebuie luate împreună cu alimente, se administrează pe cale orală.
- Studiile clinice au identificat apariţia beneficiilor clinice în decurs de 2 până la 4 săptămâni
- În cazul evidenţierii beneficiului clinic, tratamentul se poate continua până la o durată de minim 6 luni.
- Durata medie a tratamentului: Până la declinul abilităţii la mers.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Se recomandă utilizarea unei evaluări a capacităţii de mers, de exemplu Testul mersului pe jos cronometrat,
pe o distanţă de aproximativ 7 m (T25FW - Timed 25 Foot Walk) sau scala mersului pe jos în 12 itemi pentru
scleroza multiplă (MSWS12 - Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale) pentru evaluarea progreselor în
decurs de două până la patru săptămâni.
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Reacţii adverse severe
- Comorbidităţi - Insuficienţă renală severă (Clearance al creatininei < 50 mL/min/1.73 m2);
- Pacienţi care dezvoltă crize convulsive pe perioada tratamentului (tratamentul cu fampiridină creşte riscul
de apariţie a crizelor convulsive, trebuind administrat cu precauţie în prezenţa factorilor de risc care ar putea
scădea pragul de apariţie)
- Non-responder: La pacienţii care prezintă un declin al abilităţii la mers, cu absenţa îmbunătăţirii scorului
T25FW sau MSWS-12 cu cel puţin 20% faţă de săptămâna 0 la două săptămâni de la iniţierea tratamentului se
vor căuta alte cauze etiologice, respectiv se va sista tratamentul timp de două săptămâni, cu reevaluare
ulterioară a simptomatologiei.
VII. Reluare tratament (condiţii)
- După perioada de wash-out de două săptămâni la pacienţii non-responder se face reevaluarea stării de
dizabilitate a pacientului prin scorul T25FW şi MSWS12. La constatarea îmbunătăţirii dizabilităţii cu cel puţin
20% faţă de săptămâna 0, se consideră că pacientul prezintă beneficiu clinic şi va continua tratamentul pentru
cel puţin 6 luni.
- Tratamentul trebuie întrerupt dacă nu se mai constată niciun beneficiu clinic după evaluarea ulterioară
perioadei de wash-out.
VIII. Prescriptori
 Medici din specialitatea Neurologie cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 274 cod (B01AF03): DCI EDOXABANUM*)

*) Introdus prin O. Nr. 1.667/813/2021 de la data de 2 septembrie 2021.

I. Indicaţii
1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-
valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă,
hipertensiune arterială, vârstă peste 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic
tranzitor (AIT) în antecedente. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicaţie ce face obiectul unui
contract cost-volum;
2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP), şi prevenirea TVP
recurente şi a EP recurente la adulţi. Această indicaţie, indiferent de localizare, se codifică la prescriere prin
codul 490 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) -
indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum;
II. Criterii de includere
Indicaţia 1 - DCI EDOXABANUM pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei
sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de
risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă peste 75 de ani, diabet
zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.
Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un scor
CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbaţi sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:
- insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau evidenţierea unei fracţii de
ejecţie VS reduse) - 1 punct
- hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin două ocazii sau sub
tratament antihipertensiv) - 1 punct
- vârsta peste 75 de ani - 2 puncte
- diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale
şi/sau insulină) - 1 punct
- antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte
- istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1
punct
- vârsta între 65 - 74 ani - 1 punct
- sex feminin - 1 punct
Indicaţia 2 - DCI EDOXABANUM pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei
pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii
adulţi.
Pacienţi cu:
- tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;
- embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;
- tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;
- embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.
III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului
- Nu se recomandă administrarea de Edoxabanum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la cei cu
afecţiune hepatică asociată cu risc de sângerare;
- Nu se recomandă administrarea de edoxabanum la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min;
- La pacienţii cu clearance de creatinină de 15 - 50 ml/min, doza recomandată de Edoxabanum este de 30 mg
o dată pe zi;
- Nu se recomandă administrarea de edoxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care
reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu
risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţii chirurgicale recente la nivelul
creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformaţii
arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale);
- La pacienţii cu greutate corporală sub 60 kg, doza recomandată de Edoxabanum este de 30 mg o dată pe zi.
 - La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori ai glicoproteinei P de tip ciclosporină,
dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol, doza recomandată de Edoxabanum este de 30 mg o dată pe zi.
- La pacienţii supuşi cardioversiei, tratamentul cu Edoxabanum trebuie iniţiat cu minim 2 ore înainte de
cardioversie - Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine
K;
- Nu se recomandă administrarea de Edoxabanum la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic;
- Nu se recomandă administrarea Edoxabanum la pacienţii purtători de proteze valvulare;
- Nu se recomandă administrarea de Edoxabanum la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic
sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară;
- Dacă anticoagularea trebuie întreruptă pentru a reduce riscul de sângerare asociat cu intervenţiile
chirurgicale sau alte proceduri, administrarea de Edoxabanum trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte
de procedură
IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant
- De la anticoagulante parenterale la Edoxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.
În cazul anticoagulantelor subcutanate, se întrerupe administrarea anticoagulantului subcutanat şi se se iniţiază
edoxabanul la momentul programat pentru administrarea următoarei doze de anticoagulant subcutan. În cazul
heparinei nefracţionate, se întrerupe perfuzia şi se începe edoxabanum peste 4 ore.
- De la antagonişti ai vitaminei K la Edoxabanum: iniţierea tratamentului cu edoxaban trebuie efectuată după
sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 2.5;
- De la anticoagulante orale, altele decât antagoniştii vitaminei K, la Edoxabanum: se întrerupe administrarea
acestora şi se începe administrarea edoxabanului la momentul programat pentru administrarea următoarei doze
de anticoagulant.
- De la edoxabanum la antivitamine K:
• Opţiunea orală - Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent o doză de 60 mg, se administrează o
doză de edoxaban de 30 mg o dată pe zi, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK. Pentru pacienţii cărora
li se administrează în prezent o doză de 30 mg, se administrează o doză de edoxaban de 15 mg o dată pe zi,
împreună cu o doză corespunzătoare de AVK. Pacienţilor nu trebuie să li se administreze o doză de încărcare de
AVK pentru atingerea rapidă a unei valori stabile a INR cuprinse între 2 şi 3. După atingerea unei valori a INR
≥ 2,0, administrarea edoxabanului trebuie întreruptă. După 14 zile, se recomandă întreruperea administrării
edoxabanului şi titrarea în continuare a dozei de AVK pentru a atinge o valoare INR între 2 şi 3.
• Opţiunea parenterală - Se întrerupe edoxabanul şi se administrează anticoagulantul parenteral şi AVK în
momentul programat pentru administrarea următoarei doze de edoxaban. După atingerea unei valori stabile a
INR ≥ 2,0 se întrerupe anticoagulantul parenteral şi se continuă AVK.
V. Administrare
Indicaţia 1 - DCI Edoxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei
sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de
risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă peste 75 de ani, diabet
zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente, doza
recomandată de Edoxabanum este de 60 mg (1 comprimat de 60 mg) administrată oral o dată pe zi. Tratamentul
cu edoxaban la pacienţii cu FANV trebuie continuat pe termen îndelungat.
Doza recomandată este de edoxaban 30 mg o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii
factori clinici: insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 - 50 ml/minut),
greutate corporală scăzută ≤ 60 kg, utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P):
ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol.
Indicaţia 2 - DCI Edoxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei
pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii
adulţi.
- Doza recomandată este de edoxaban 60 mg o dată pe zi, după administrarea iniţială de anticoagulante
parenterale timp de cel puţin 5 zile. Edoxabanul şi anticoagulantul parenteral iniţial nu trebuie administrate
concomitent. Durata tratamentului pentru TVP şi EP (tromboembolie venoasă (TEV)) şi pentru prevenirea TEV
recurente trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic.
- Doza recomandată este de edoxaban 30 mg o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii
factori clinici: insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 - 50 ml/minut),
greutate corporală scăzută ≤ 60 kg, utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P):
ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol.
VI. Monitorizarea tratamentului
 - În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare, şi
întreruperea administrării în cazul apariţiei de hemoragii severe.
- Nu este necesară monitorizarea de rutină parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu Edoxabanum
în practica clinică. În anumite situaţii în care cunoaşterea expunerii la edoxaban poate influenţa deciziile
clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, un test calibrat cantitativ
pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util.
- Administrarea de Edoxabanum în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut
cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor
aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi
simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului. Orice scădere
inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.
- La pacienţii trataţi cu edoxaban pe o perioadă mai lungă de 1 an, se recomandă monitorizarea periodică a
funcţiei hepatice.
VII. Prescriptori:
- pentru indicaţia 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie
vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
- pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară,
medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele
şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (C10AX13): DCI EVOLOCUMAB*)

*) Introdus prin O. Nr. 1.667/813/2021 de la data de 2 septembrie 2021.

I. Indicaţii şi criterii de includere

Adulţi (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă sau non-familială) sau
dislipidemie mixtă
Evolocumab este indicat ca adjuvant la dietă la adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă
şi non-familială) sau cu dislipidemie mixtă:
- în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi la care nu a fost
posibilă obţinerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau
- în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care
este contraindicată administrarea de statine.
Diagnosticul de hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor
secundare pe baza tabloului clinic şi explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de
insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom
nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice
colestatice, utilizarea de medicamente cu potenţial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri
pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil şi bilanţul lipidic va fi reevaluat.
II. Doze şi mod de administrare
Doza recomandată de evolocumab este fie de 140 mg la interval de două săptămâni fie de 420 mg o dată pe
lună, ambele doze fiind echivalente clinic.
Ţintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:

Clase de risc Ţinta de LDL-colesterol

RCV foarte Indivizi cu cel puţin una din următoarele: < 55 mg/dl şi reducerea cu
crescut • BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. ≥ 50% din valoarea pre-
BCV aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau tratament
angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare
coronariană, AVC şi AIT şi BAP. BCV documentată imagistic
include plăci semnificative (> 50% stenoză) la coronarografie sau
CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide.
• DZ cu afectare de organ ţintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 şi
durata > 20 de ani
• BRC severă (RFGe < 30 mL/min/1,73 m2)
 • Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major
• SCORE ≥ 10%.
RCV crescut Indivizi cu: < 70 mg/dl şi reducerea cu
• Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular ≥ 50% din valoarea pre-
valorile colesterolului > 310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 tratament
mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg
• Hipercolesterolemie familială fără alt FR major
• Pacienţii cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-ţintă şi
cu FR adiţionali
• BRC moderată (RFGe = 30 - 59 mL/min/1,73 m2)
• SCORE ≥ 5% şi < 10%
RCV moderat • Pacienţi cu DZ tineri (< 35 ani în DZ tip 1, < 50 ani în DZ tip 2), < 100 mg/dl
cu durata < 10 ani şi fără FR adiţionali
• SCORE ≥ 1% şi < 5%
RCV scăzut • SCORE < 1% < 116 mg/dl

Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia situaţiilor în care apare
intoleranţă, contraindicaţii.
Evolocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii
superioare a braţului. Doza de 140 mg trebuie administrată utilizând un singur pen preumplut.
Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând 3 penuri preumplute administrate consecutiv în decurs de 30
de minute.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare. Evolocumab nu trebuie
administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate,
echimoze, eritem, inflamaţii sau infecţii cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente
injectabile în acelaşi loc de administrare a injecţiei.
III. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
IV. Precauţii de administrare
Evolocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
V. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul.
VI. Prescriptori
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau
internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM*)

*) Introdus prin O. Nr. 1.667/813/2021 de la data de 2 septembrie 2021.

I. Indicaţia terapeutică:
Tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC - "nonmetastatic
castration-resistant prostate cancer") la bărbaţi adulţi, care prezintă un risc crescut de a dezvolta boală
metastatică
II. Criterii de includere în tratament
- adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;
- absenţa metastazelor sistemice (osoase, ganglionare-limfatice, viscerale) - confirmat imagistic; cu excepţia
metastazelor ganglionare pelvine < 2 cm, situate inferior de bifurcaţia iliacă
- pacienţi cu adenocarcinom al prostatei rezistent la castrare şi cu risc crescut de a dezvolta boala
metastatică, conform definiţiilor de mai jos:
• cancer al prostatei rezistent la castrare (CRPC), non-metastatic, conform Ghidului Asociaţiei Europene
de Urologie (ediţia 2020), este caracterizat printr-un nivel al testosteronului <50 ng/dl (sau < 1,7 nmoli/litru)
asociat cu progresia biochimică, adică 3 creşteri consecutive ale PSA la o distanţă de cel puţin o
săptămână, rezultând două creşteri de minim 50% faţă de valoarea nadir (cea mai mică) şi un PSA > 2
ng/ml.
• Riscul crescut pentru apariţia determinărilor secundare la distanţă, în trialul clinic de înregistrare
pentru aceasta indicaţie (SPARTAN), a fost apreciat prin prezenta unui timp de dublare a antigenului specific
prostatei (PSA-DT) ≤ 10 luni; pacienţii care prezintă un astfel de criteriu (dublarea valorii PSA în maxim 10
luni) se considera ca au risc mare pentru boală metastatică iminentă şi deces specific cancerului de prostată.
• Criteriul - "o valoare PSA > 2 ng/ml", din definiţia de mai sus a bolii rezistente la castrare, elimina
cazurile de dublare a unor valori subunitare ale PSA.
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- pacienţii care întreţin relaţii sexuale cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească prezervativul
împreună cu o altă formă de contracepţie foarte eficientă pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după
administrarea ultimei doze de apalutamida.
- tratament anterior cu antiandrogeni de generaţie nouă (de exemplu enzalutamida);
- tratament anterior cu inhibitori de CYP17 (abirateronă, orteronel, galerterone, ketoconazol,
aminoglutetimidă);
- chimioterapie administrată anterior pentru cancerul de prostată;
- antecedente de convulsii sau prezenţa unei afecţiuni care predispune la apariţia convulsiilor (incluzând, fără
a se limita la, leziuni cerebrale preexistente, accident vascular cerebral recent -în ultimul an, tumori cerebrale
primare sau metastaze cerebrale)*);
- afectare locoregională simptomatică pentru care se impune intervenţia urologica (de ex. obstrucţia căilor
urinare moderată sau severă sau apariţia hidronefrozei, datorită tumorii primare)*);
- hipertensiune arterială necontrolată*).
_____________
*) medicul curant va aprecia dacă prezenţa acestor criterii poate fi ignorată, în cazurile în care beneficiile
acestui tratament depăşesc riscurile potenţiale asociate cu aceste co-morbidităţi (pacientul va fi informat detaliat
asupra acestor riscuri şi va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu apalutamida).

IV. Posologie - forma farmaceutică - comprimat filmat de 60 mg, forma de ambalare - cutie cu 120 cp.
Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg) sub forma unei doze unice pe zi,
administrată pe cale orală.
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente.
• La pacienţii fără castrare chirurgicală, se va continua administrarea de analogi ai hormonului eliberator de
gonadotropină (GnRHa), pe tot parcursul tratamentului cu apalutamida.
• Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie să fie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiaşi zile, apoi
pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare.
• Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă
• Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă cu grad de toxicitate ≥ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă,
administrarea trebuie întreruptă şi nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤
1, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeaşi doză sau cu o doză mai mică (180 mg sau 120 mg, dacă este
justificat)
Categorii speciale de pacienţi
• Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
• Copii şi adolescenţi: Apalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi
• Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece apalutamida nu a fost
studiată la această populaţie de pacienţi. Dacă se iniţiază tratamentul, pacienţii trebuie monitorizaţi din
perspectiva reacţiilor adverse, iar doza va fi scăzută conform recomandărilor din RCP.
• Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Clasa A şi, respectiv, Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Apalutamida nu este recomandat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date referitoare la acest grup de pacienţi.
Atenţionări speciale - riscul pentru apariţia convulsiilor
Dacă pacienţii dezvoltă convulsii în timpul tratamentului cu apalutamida, tratamentul trebuie oprit
permanent. Riscul de convulsii poate fi crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad pragul
convulsivant.
 În două studii randomizate (SPARTAN şi TITAN), convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat apalutamidă şi la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Aceste studii au exclus pacienţii cu
antecedente de convulsii sau având factori predispozanţi pentru convulsii. Nu există experienţă clinică legată de
re-administrarea apalutamida la pacienţii care au prezentat convulsii.
V. Monitorizarea tratamentului:
Recomandări pentru investigaţii efectuate înainte de iniţierea tratamentului*):
- hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
- analize de biochimie - la recomandarea medicului curant;
- PSA;
- evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);
- evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost
efectuate în ultimele 3 luni);
- evaluare neurologică (pentru excluderea unor posibili factori predispozanţi pentru convulsii)
Recomandări pentru investigaţii efectuate periodic pe parcursul tratamentului*):
- hemoleucograma şi analize biochimice la recomandarea medicului curant;
- testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi
chirurgical);
- PSA;
- evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN) periodică.
_____________
*) medicul curant va stabili investigaţiile necesare pentru fiecare pacient în parte.

VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Apalutamida:

- progresia bolii, respectiv apariţia metastazelor evaluate prin metode imagistice.
- PSA (variaţia acestuia) nu a fost utilizat ca instrument de stabilire a momentului progresiei în studiul clinic
de înregistrare, pentru indicaţia curenta (SPARTAN); medicul curant va aprecia, la fiecare caz în parte, dacă
variaţia în creştere a PSA (în absenţa progresiei dovedită imagistic), va fi suficientă pentru întreruperea
tratamentului cu apalutamida.
- decizia medicului sau a pacientului.
- toxicitate semnificativa - efecte secundare nerecuperate, temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant.
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de
către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277 cod (A11DA03): DCI BENFOTIAMINUM*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

I. Indicaţii:
Prevenirea şi tratamentul deficitului clinic de vitamina B1, care nu se poate remite prin măsuri dietetice la
pacienţii cu diabet zaharat. Tratamentul neuropatiilor şi a tulburărilor cardiovasculare care sunt induse de
carenţa de vitamina B1 la pacienţii cu diabet zaharat.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
- pacienţi cu diabet zaharat şi cu deficit clinic de vitamina B1
- pacienţii cu diabet zaharat cu diagnostic de neuropatie şi/sau tulburări cardiovasculare induse de deficitul
de vitamina B1
III. Doze şi mod de administrare:
Doza uzuală este de 1 comprimat filmat de 300 mg, odată pe zi, la persoanele adulte cu vârsta peste 18 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului:
După 4 săptămâni de la iniţierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de
benfotiamină.
V. Contraindicaţii:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi.
- la pacienţii cu insuficienţă hepatică se impune administrarea cu precauţie a benfotiaminei
VII. Întreruperea tratamentului:
 Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu benfotiamina va fi luată în funcţie de
indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina internă, medici de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A11DBN1): DCI COMBINAŢII*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

I. Indicaţii:
Pacienţi cu diabet zaharat cu polineuropatie diabetica şi/sau alte afecţiuni ale sistemului nervos determinate
de un deficit dovedit de vitamina B1 (tiamina) şi vitamina B6 (piridoxina).
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
- pacienţii adulţi, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu deficit clinic de vitamina B1 şi B6
- pacienţii adulţi, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat , cu diagnostic de neuropatie şi/sau boli ale
sistemului nervos induse de deficitul de vitamina B1 şi B6.
III. Doze şi mod de administrare:
Doza uzuală este dependenta de concentraţia preparatelor.
• Pentru Milgamma N (40 mg/90 mg/250 μg): Doza recomandată este de o capsulă moale de 3 - 4 ori pe zi.
În cazuri mai puţin severe şi în cazul unei ameliorări semnificative, se recomandă reducerea dozei la 1 - 2
capsule moi zilnic.
• Pentru Milgamma (50 mg/0,2250 mg): Doza recomandată este de 1 drajeu de 4 ori pe zi.
• Pentru Milgamma 100 mg + 100 mg (100 mg/100 mg): Doza recomandată este de 1 drajeu pe zi. În cazuri
acute doza poate fi crescuta la 1 drajeu de 3 ori pe zi
• Pentru Neuromultivit R (100 mg/200 mg/0,2 mg): Doza recomandată este de 1 comprimat de 3 ori pe zi
• Pentru Milgamma NA fiole(100 mg/50 mg): Doza recomandată este de:
- pentru începerea tratamentului/afecţiuni acute : 1 ml (1 fiolă) soluţie injectabilă Milgamma NA o dată pe zi
- pentru tratamentul de întreţinere: 1 - 2 ml (1 - 2 fiole) soluţie injectabilă Milgamma NA, săptămânal.
IV. Monitorizarea tratamentului:
După 4 săptămâni de la iniţierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de
combinaţiei.
V. Contraindicaţii:
- hipersensibilitate la substanţa activa sau la excipienţi.
- tumori maligne
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia de vitamina B1 şi B6 va fi
luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina interna, medici de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOL*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
1. Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin
sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII.
În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A:
- forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
- forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
- forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml).
Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie
(EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de
nivelul socio-economic. Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin,
respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80 - 85% din cazuri sunt reprezentate de
hemofilia A, iar proporţia formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50 - 70%.i)
_____________
i
) WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 5 ianuarie 2021).

2. Manifestările hemoragice:
- fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de
severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 şi 3).

Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare

Severitatea Hemofiliei Caracteristicile sângerării

(nivelul factorului VIII în procente)
Severă (F VIII < 1%)
Moderată (F VIII 1 - 5%)
Uşoară (F VIII- 40%)
Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi
muşchilor, în general fără o cauză precizată
Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în
urma traumatismelor sau intervenţiilor chirurgicale
Hemoragii severe şi prelungite în cazul traumatismelor majore sau
intervenţiilor chirurgicale

Tabel nr. 2: Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare

Localizarea hemoragiilor Frecvenţa (%)

Hemartroze 70 - 80
Hemoragii musculare 10 - 20
Alte hemoragii majore 5 - 10
Hemoragii SNC <5

Tabel nr. 3: În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol

Hemoragii severe Hemoragii care pun viaţa în pericol

Articulaţii Cerebrale (SNC)
Musculatura şi ţesuturile moi Gastrointestinale (GI)
Bucale/nazale/intestinale Gât/faringe
Hematurie Traumatisme severe

3. Protocol de diagnostic iniţial al hemofiliei congenitale:

Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic
• anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);
• diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);
• circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).
Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie
• timp parţial de tromboplastină activat (TPTA);
• timp de consum de protrombină;
• timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind
indicate ca teste screening (tabel nr. 4);
• corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă
absorbită pe sulfat de bariu;
• determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sângerare Nr. Trombocite

Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau Prelungit Normal sau Prelungit Normal sau Redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau Prelungit Normal sau Redus

Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX

prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind
testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX.

II. INDICAŢII TERAPEUTICE:

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit
congenital de factor VIII).ii)
Rurioctocog alfa pegol, este un factor de coagulare VIII recombinant uman pegylat, cu timp de înjumătăţire
plasmatică prelungit. Rurioctocog alfa pegol este un conjugat covalent al octocog alfa, care constă în 2332
aminoacizi cu reactiv polietilen glicol (PEG) (GM 20 kDa). Activitatea terapeutică a rurioctocog alfa pegol
este derivată din octocog alfa, care este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule ovariene de
hamster chinezesc. Octocog alfa este apoi conjugat covalent cu reactivul PEG. Fracţiunea PEG este conjugată
cu molecula de octocog alfa pentru a creşte timpul de înjumătăţire plasmatică.iii)
_____________
ii
) RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product-
information_ro.pdf, p.3.
iii
) RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product-
information_ro.pdf, p.8.

III. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT:

1. Criterii de includere în tratament:
- Pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă
(uşoară, moderată sau severă).
2. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi: manitol, trehaloză dihidrat, histidină, glutation, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat,
Tris(hidroximetil) aminometan, polisorbat 80;
- Reacţii alergice cunoscute la proteine de şoarece sau hamster;
- Pacienţii cu vârsta de sub 12 ani.
IV. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU RURIOCTOCOG ALFA
PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament):
1. Doze
Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul
hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt legate de
standardul actual al concentraţiei stabilit de OMS pentru medicamentele care conţin factor VIII. Activitatea
factorului VIII în plasmă este exprimată fie ca procent (relativ la plasma umană normală), fie, de preferinţă, în
unităţi internaţionale (relativ la un standard internaţional pentru factorul VIII în plasmă).
O unitate internaţională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-
un ml de plasmă umană normală.
2. Mod de administrare
Rurioctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.
Viteza de administrare trebuie stabilită în funcţie de confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.
3. Tratamentul profilactic continuu sau intermitent:
- Tratamentul profilactic continuu definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim
de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an;
- Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o
perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în
cazurile selectate şi bine documentate.
În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 40 până la 50 UI de Rurioctocog alfa pegol per kg greutate
corporală, de două ori pe săptămână, la interval de 3 până la 4 zile. Dozele şi intervalele dintre administrări
pot fi ajustate în funcţie de valorile FVIII obţinute şi de tendinţa de sângerare individuală.iv)
 În cadrul studiului CONTINUATION, pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani din grupul care a primit tratament
profilactic cu doză fixă administrată de două ori pe săptămână, care nu au prezentat sângerări spontane timp
de 6 luni, pot trece la administrarea la fiecare 5 zile şi, ulterior, la administrarea la fiecare 7 zile dacă nu au
prezentat sângerări spontane timp de alte 6 luni.v)
_____________
iv
) RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product-
information_ro.pdf, p.4.
v
) Chowdary, P, Mullins, ES, Konkle, BA, et al.: Long-term safety and efficacy results from a phase 3b, open-
label, multicentre Continuation study of rurioctocog alfa pegol for prophylaxis in previously treated patients
with severe haemophilia A. Haemophilia. 2020; 26: e168-e178. https://doi.org/10.1111/hae.14052.

4. Tratamentul la nevoie "ON DEMAND":

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observaţia empirică că 1 UI de factor VIII pe kg
greutate corporală creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule:

Unităţi internaţionale (UI) necesare = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5

Cantitatea administrată şi frecvenţa de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării

eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte.
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul
precizat de activitate în plasmă (în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare.
Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele
de sângerare şi în intervenţiile chirurgicale:

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

Gradul hemoragiei/tipul de Nivelul plasmatic de factor Frecvenţa de administrare (ore)/durata

procedură chirurgicală
Hemoragie
• Hemartroză incipientă,
sângerare musculară sau
sângerare la nivelul cavităţii
bucale.
• Hemartroză mai extinsă,
sângerare musculară sau
hematom
• Hemoragii care pun viaţa în 60 - 100
pericol.
Intervenţie chirurgicală
• Minoră
Inclusiv extracţii dentare
• Majoră
VIII necesar tratamentului (zile)
(% din normal sau UI/dl)
20 - 40 • Se repetă injecţiile la interval de 12 - 24 de ore, cel
puţin 1 zi, până la oprirea episodului de sângerare,
după cum o indică evoluţia durerii, sau până la
vindecare
30 - 60 • Se repetă injecţiile la interval de 12 până la 24 de
ore, timp de 3 - 4 zile sau mai mult, până la
dispariţia durerii şi a manifestărilor acute de
dizabilitate.
• Se repetă injecţiile la interval de 8 până la 24 de
ore, până la îndepărtarea pericolului.
30 - 60 • La interval de 24 de ore cel puţin o zi, până la
vindecare.
80 - 100 • Se repetă injecţiile la interval de 8 până la 24 de
Pre şi post operator ore, până când se obţine vindecarea adecvată a
plăgii, apoi se continuă tratamentul încă alte cel
puţin 7 zile, pentru a menţine un nivel al activităţii
factorului VIII de 30 - 60% (UI/dl).

Copii şi adolescenţi
Tratamentul la nevoie privind dozele pentru copii şi adolescenţi (12 până la 18 ani) este acelaşi ca la
pacienţii adulţi.
Tratamentul profilactic la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani este similar cu cel la pacienţii
adulţi.
 Dozele şi intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcţie de valorile FVIII obţinute şi de tendinţa de
sângerare individuală.
V. CONTRAINDICAŢII:
Hipersensibilitate la substanţa activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienţi.
Reacţii alergice cunoscute la proteine de şoarece sau hamster.
VI. REACŢII ADVERSE, ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE:
- rar, au fost observate cazuri de hipersensibilitate sau reacţii alergice (care pot include angioedem, senzaţie
de arsură şi usturime la nivelul locului injecţiei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată,
cefalee, erupţie cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, stare de nelinişte, tahicardie, senzaţie de
constricţie toracică, furnicături, vărsături, respiraţie şuierătoare), în unele cazuri ele putând evolua către
anafilaxie severă (inclusiv şoc);
- siguranţa Rurioctocog alfa pegol a fost evaluată la 365 de pacienţi cu hemofilie A severă (factorul VIII mai
mic de 1% faţă de normal) trataţi anterior, cărora li s-a administrat cel puţin o doză de Rurioctocog alfa pegol
în cadrul a 6 studii clinice prospective multicentrice deschise finalizate;vi)
_____________
vi
) RCP Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product-
information_ro.pdf, p.6.

Atenţionări şi precauţii:
- în cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;
- formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în
tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecţiunii,
precum şi cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 20 de zile de expunere. Relevanţa
clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi
prezenţi în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi prezenţi în mod constant prezintă un risc
mai scăzut de apariţie a unui răspuns clinic insuficient, în comparaţie cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.
- Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic "nu conţine sodiu".
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
- monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare şi a
statusului articular;
- determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de
laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei
care trebuie administrată şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor.
VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:
- Hipersensibilitate la substanţa activă care include erupţie cutanată, urticarie generalizată, constricţie
toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de
şoarece sau hamster.
IX. MEDICI PRESCRIPTORI:
Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de
hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unităţile sanitare prin care se
derulează PNS hemofilie şi talasemie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAŢII (ENALAPRILUM +
LERCANIDIPINUM)*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

I. Indicaţia terapeutică - hipertensiune arterială esenţială la pacienţii adulţi

II. Criterii de includere în tratament:
Pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială esenţială:
- a căror tensiune arterială nu este controlata în mod adecvat cu doza de enalapril de 20 mg administrată în
monoterapie, pentru care se se poate iniţia tratamentul cu Combinaţia fixă Enalapril + Lercanidipinum 20
mg/10 mg
- a căror tensiune arterială nu este controlata în mod adecvat cu doza de lercanidipinum de 10 mg
administrată în monoterapie, pentru care se se poate iniţia tratamentul cu Combinaţia fixă Enalapril +
Lercanidipinum 10 mg/10 mg
 - a căror tensiune arterială este controlată în mod adecvat cu asocierea enalapril 20 mg - lercanidipină 20
mg, substanţele active fiind administrate sub formă de comprimate separate, pentru care se se poate iniţia
tratamentul cu Combinaţia fixă Enalapril + Lercanidipinum 20 mg/20 mg.
III. Criterii de excludere/contraindicaţii:
- Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la
oricare dintre excipienţi;
- Antecedente de angioedem determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină;
- Obstrucţie a tractului de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, incluzând stenoză aortică;
- Insuficienţă cardiacă congestivă netratată;
- Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în luna anterioară);
- Insuficienţă hepatică severă;
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care efectuează
şedinţe de hemodializă;
- Administrare concomitentă cu: inhibitori puternici ai CYP3A4, ciclosporină, grepfruit sau suc de grepfruit;
- Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie iniţiată mai devreme de
36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;
- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2);
IV. Tratament
- Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de enalapril
şi lercanidipină. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu ţinta valorilor tensionale, cu scopul
recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină cont de
riscul potenţial al reacţiilor adverse. Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, de preferat
dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.
- Utilizarea la pacienţi vârstnici: doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului;
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată
hipotensiunea arterială simptomatică. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi îndeaproape, ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este
modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală
vasculară;
- Boala de nod sinusal: lercanidipina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu boală de nod sinusal
fără stimulator cardiac;
- Insuficienţă ventriculară stângă: este necesară precauţie;
- Boală cardiacă ischemică: este necesară precauţie;
- În insuficienţa renală: este necesară precauţie în special la iniţierea tratamentului cu enalapril la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Potasemia şi creatininemia trebuie monitorizate în timpul
tratamentului;
- Hipertensiunea arterială renovasculară: la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a
arterei renale pe rinichi funcţional unic, în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA există un risc crescut de
apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor iar funcţia renală trebuie
monitorizată;
- Transplant renal: utilizarea de enalapril-lercanidipină nu este recomandată;
- Insuficienţă hepatică: La pacienţii la care apare icter sau prezintă o creştere marcată a valorilor serice ale
enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt şi
instituit tratament adecvat; este necesară precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată
- Dializă peritoneală: apariţia unui efluent peritoneal tulbure la pacienţii care efectuează dializă
peritoneală. Turbiditatea este determinată de creşterea concentraţiei trigliceridelor în efluentul peritoneal;
- Neutropenie/agranulocitoză: Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală
vasculară de colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupresoare, alopurinol, procainamidă sau dacă
sunt prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale preexistente.
Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite,
iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului orice semn de infecţie;
- Hipersensibilitate/angioedem: poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de
cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie,
pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea din spital;
- Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte: întreruperea temporară a administrării
inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare;
- Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA,
înainte de fiecare procedură de afereză;
- La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină: iniţierea terapiei cu inhibitor
ECA cu monitorizare strictă în special în prima lună, pentru depistarea hipoglicemiei;
- Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată; asocierea
cu blocante ale receptorilor de angiotensină II sau cu aliskiren nu este recomandată; inductorii CYP3A4
(fenitoină, carbamazepină, rifampicină) reduc concentraţia plasmatică a lercanidipinei;
- Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie iniţiată mai devreme de
36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;
- Rasa neagră: eficienţă mai redusă;
- Alăptare: enalapril-lercanidipină nu este recomandat în timpul alăptării;
- Pentru detalii, se va consulta RCP.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
- Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
- Hipotensiune arterială simptomatică, apariţia efectelor adverse majore conform RCP
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie.
Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe
baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialităţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAŢII (IRBESARTANUM
+ AMLODIPINUM)*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

I. Indicaţia terapeutică - hipertensiune arterială esenţială la pacienţii adulţi

II. Criterii de includere în tratament
Pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială esenţială a căror tensiune arterială este deja controlată cu
irbesartan şi amlodipină administrate în asociere la aceleaşi doze ca şi cele din medicamentul combinat.
III. Criterii de excludere/contraindicaţii:
- Hipersensibilitate la irbesartan, amlodipină, derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi în RCP;
- Şoc (inclusiv şoc cardiogen);
- Obstrucţionarea tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt);
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;
- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină;
- Hipotensiune arterială severă;
- Utilizarea concomitentă cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă
renală (rata de filtrare glomerulară (RFG) < 60 mL/min/1,73 m2)
IV. Tratament
- Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate pentru
fiecare componentă (amlodipină şi irbesartan). Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, cu sau
fără alimente;
- Doza maximă recomandată este de irbesartan 300 mg/amlodipină 10 mg;
- Utilizarea la pacienţi vârstnici: Schemele obişnuite de administrare sunt recomandate la vârstnici, dar, din
cauza prezenţei amlodipinei, creşterea dozei trebuie efectuată cu grijă;
- Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
renală;
 - Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică: din cauza prezenţei amlodipinei, medicamentul trebuie
administrat cu precauţie;
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Criza hipertensivă: nu există date privind siguranţa şi eficacitatea;
- Depleţie volemică şi sodică: trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia în doză fixă
de irbesartan/amlodipină;
- Hipertensiune arterială renovasculară: risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală;
- Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu şi irbesartan ;
- Stenoză valvulară aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: este indicată o precauţie
specială;
- Aldosteronism primar: utilizarea irbesartanului nu este recomandată;
- Sarcină: atunci când este confirmată sarcina, tratamentul cu irbesartan/amlodipină, combinaţie în doză
fixă trebuie întrerupt cât mai curând posibil şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ
- Insuficienţă cardiacă: amlodipina trebuie administrată cu precauţie;
- Insuficienţă hepatică: tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza aflată la limita inferioară a
intervalului de doze şi este necesară precauţie atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei;
- Pentru detalii, se va consulta RCP.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
- Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
- Hipotensiune arterială simptomatică, apariţia efectelor adverse majore conform RCP
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie.
Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe
baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialităţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

I. Indicaţii terapeutice
Dupilumab este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, ca tratament add-on pentru astm
sever de tip T2 - caracterizat conform GINA, care este inadecvat controlat cu doze mari de corticosteroizi
inhalatori plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreţinere.
Inflamaţia de tip T2 este o componentă importantă în mecanismul fiziopatologic al astmului. Dupilumab este
un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG4 care exercită o acţiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a
interleukinei-4 (IL-4) şi interleukinei-13(IL-13).
Dupilumab inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum şi
semnalizarea celulară a IL-4 şi IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL-13Rα). IL-4 şi IL-13
sunt factorii principali implicaţi în afecţiunile inflamatorii de tip T2 la om, cum este astmul de tip T2.
La pacienţii trataţi cu Dupilumab asistam la blocarea timpurie a inflamaţiei de tip T2, accesând receptorii
specifici pentru IL-4 şi IL-13 impactând în cascadă un număr mare de mediatori proinflamatori.
II. Criterii de includere a pacienţilor cu astm sever în tratament cu Dupilumab
a) Criterii de includere:
1. Adulţi şi adolescenţi cu astm sever cu vârsta de 12 ani şi peste;
2. Pacienţi cu astm sever inadecvat controlat cu doze mari de CSI sau controlaţi doar cu CSO (fie cea mai
mică doză posibilă de CSO în cure intermitente, fie pacienţi corticodependenţi) care la evaluarea fenotipului de
astm sever de tip T2, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului
(GINA 2021) încă prezintă:
• Eozinofile în sânge ≥ 150 elemente/μL sau
• FeNO ≥ 20 ppb sau
• Eozinofile în spută ? 2% sau
• Elemente ale astmului alergic (inclusiv IgE crescut > 30 UI) sau
• Necesitatea menţinerii CSO pentru a asigura controlul şi lipsa exacerbărilor frecvente: frecvente (≥ 2/an)
care necesită corticosteroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare.
 (Se recomandă repetarea eozinofilelor din sânge sau FeNO până la 3x, cu cea mai mică doză posibilă de
CSO)
3. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni,
care să includă:
a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în
asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament
confirmată de medicul curant);
b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice
etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete);
4. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2021, definită prin una dintre:
a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a
simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm);
b. exacerbări frecvente (≥ 2/an) care necesită corticosteroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care
necesită spitalizare.
_____________
*) CSO - corticoterapie orală
*) CSI - corticoterapie inhalatorie
*) FeNO - fracţia de oxid nitric în aerul exhalat

b) Criterii de excludere din tratamentul cu Dupilumab

Hipersensibilitate/intoleranţă la dupilumab sau la unul din excipienţi
III. Tratament
1. Posologie
Doza recomandată la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste):
• la următoarele categorii de pacienţi se recomandă o doză iniţială de 600 mg (două injecţii de 300 mg),
urmată de administrarea a 300 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni
- pacienţi cu astm sever şi care se află în tratament de menţinere cu corticosteroizi orali
- pacienţi cu astm sever şi dermatită atopică moderată până la severă concomitentă
- adulţi cu astm sever şi cu rinosinuzită cronică severă concomitentă, însoţită de polipoză nazală
• Pentru toţi ceilalţi pacienţi, se recomanda o doză iniţială de 400 mg (două injecţii de 200 mg), urmată de
administrarea a 200 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni.
2. Durata terapiei: dupilumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia
trebuie stabilită cel puţin anual, în funcţie de severitatea afecţiunii şi controlul exacerbărilor.
3. Mod de administrare
Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone
circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă injecţia este administrată de o altă persoană, poate fi
utilizată şi regiunea superioară a braţului.
Pentru doza iniţială de 600 mg se administrează consecutiv două injecţii de Dupixent 300 mg, în două locuri
de administrare diferite.
Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecţiei, la fiecare injecţie în parte.
Dupilumab nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori
cicatrici.
Un pacient îşi poate autoadministra injectabil dupilumab sau persoana care îngrijeşte pacientul poate
administra dupilumab dacă medicul curant stabileşte că acest lucru este adecvat.
Se recomandă ca prima doză să se administreze sub supraveghere medicală.
Pacienţilor şi/sau persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare
privind pregătirea şi administrarea dupilumab, anterior utilizării,
Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dupilumab nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani.
4. Reacţii adverse posibile
Reacţii de hipersensibilitate: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată),
administrarea dupilumab trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiată terapia adecvată. Au fost raportate
cazuri de reacţie anafilactică, angioedem şi boală a serului/reacţii asemănătoare cu boala serului. Cazurile de
reacţie anafilactică şi angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la şapte zile după administrarea
injectabilă a dupilumab
 Alte reacţii adverse frecvente pot fi: reacţii la locul de administrare al injecţiei (includ eritem, edem, prurit,
durere şi inflamaţie), conjunctivită, artralgie, herpes oral şi eozinofilie. Au fost raportate cazuri rare de boală
a serului, reacţii asemănătoare cu boala serului, reacţie anafilactică şi keratită ulcerativă
Raportarea reacţiilor adverse. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie
adverse suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare (https://adr.anm.ro).
IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
1. Pacienţii care prezintă infestări cu helminţi preexistente trebuie trataţi înainte de iniţierea tratamentului
cu dupilumab. Dacă pacienţii se infestează în timpul tratamentului cu dupilumab şi nu răspund la tratamentul
antihelmintic, administrarea dupilumab trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.
2. Vaccinurile vii şi vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu dupilumab, întrucât
siguranţa şi eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri
vii şi vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea,
înainte de administrarea tratamentului cu dupilumab.
3. Dupilumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial justifică
riscul posibil pentru făt. Se recomanda şi opinia medicului ginecolog Nu se cunoaşte dacă dupilumab se
excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe
alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu dupilumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi
beneficiul tratamentului pentru femeie. Se recomanda şi opinia medicului pediatru/neonatolog
4. Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la
iniţierea tratamentului cu dupilumab. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată
progresiv şi sub directa supraveghere a unui medic.
5. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă
se agravează după iniţierea tratamentului.
6. Intercurentele respiratorii apărute pe perioada tratamentului cu dupilumab nu necesită întreruperea
tratamentului cu dupilumab, şi trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbărilor.
V. Monitorizarea tratamentului cu dupilumab
Evaluarea ţintei terapeutice de către medicul specialist curant privind severitatea bolii şi a gradului de
control al exacerbărilor se va face cel puţin la 12 luni de la iniţierea tratamentului, prin următorii parametri
(comparative cu valorile preexistente iniţierii tratamentului cu dupilumab):
1. controlul astmului prin chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 şi 3);
2. frecvenţa exacerbărilor severe;
3. spirometrii minim 3 pe an.
Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:
1. răspuns favorabil complet toate criteriile:
• ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5
pct;
• ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare;
• reducerea frecventei exacerbărilor severe în ultimul an;
2. răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);
3. răspuns nefavorabil (niciun criteriu de răspuns favorabil) sau agravare.
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine răspunsul favorabil (complet sau
parţial) pe perioada nedeterminata, în baza evaluării anuale.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Oprirea tratamentului cu dupilumab se face prin:
1. Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul;
2. Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau răspunsului
nefavorabil (lipsa răspunsului)
VII. Prescriptori
Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică, pneumologie pediatrică.

Anexa 1. Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2021

Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani)

Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza măsurată)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200 - 500 500 - 1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100 - 200 200 - 400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200 - 400 400 - 800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80 - 160 160 - 320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥ 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110 - 220 220 - 440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400 - 1000 1000 - 2000 ≥ 2000

Anexa 2. Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™)

1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de
obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea O parte din timp Puţin timp Niciodată
timpului
1 2 3 4 5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie?
Mai mult de o data O dată pe zi De 3 - 6 ori pe O dată sau de două Deloc
pe zi săptămână ori pe săptămână
1 2 3 4 5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei dimineaţa,
din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare sau durere în
piept)?
4 sau mai multe 2 - 3 nopţi pe O dată pe O dată sau de două Deloc
nopţi pe săptămână săptămână săptămână ori
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe O dată pe Deloc
ori pe zi săptămână săptămână sau mai
puţin
1 2 3 4 5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
deloc
1 2 3 4 5

Interpretare:
1 - total necontrolat
2 - slab controlat
3 - relativ controlat
4 - bine controlat
5 - total controlat

Anexa 3. Asthma Control Questionnaire®(ACQ)

1. În ultimele 7 zile, cât de des v-aţi trezit, în medie, 0 Niciodată

noaptea, din cauza astmului? 1 Rareori
2 De puţine ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în 0 Nu am avut simptome
medie, simptomele dvs. de astm, când v-aţi 1 Simptome foarte slabe
trezit dimineaţa? 2 Simptome slabe
 3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă aţi fost, în general, 0 Deloc limitat/ă
în activităţile dvs. din cauza astmului? 1 Foarte puţin limitat/ă
2 Puţin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer aţi simţit, în 0 Deloc
general, din cauza astmului? 1 Foarte puţină
2 Puţină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp aţi avut, în general, un 0 Niciodată
hârâit în piept? 1 Rareori
2 Puţin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalaţii cu 0 Deloc
bronhodilatator cu acţiune pe termen scurt (ex. 1 1 - 2 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
Ventolin/Bricanyl) aţi folosit, în medie, în fiecare zi? 2 3 - 4 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
3 5 - 8 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
(Dacă nu sunteţi sigur/ă cum să răspundeţi la această 4 9 - 12 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
întrebare, vă rugăm să cereţi ajutor) 5 13 - 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe
zile

Interpretare
0.0 - 0.75 - total controlat
0.75 - 1.5 - parţial controlat
> 1.5 - necontrolat

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID HORMONE*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

Definiţie. Insuficienţa paratiroidiană sau hipoparatiroidismul reprezintă o situaţie patologică determinată

de hipofuncţia glandelor paratiroide şi este caracterizată de hipocalcemie asociată cu valori ale
parathormonului (PTH) scăzute sau la limita inferioară a normalului (hipocalcemie cu PTH inadecvat scăzut) .
Epidemiologie. Hipoparatiroidismul este rar întâlnit în practica clinică curentă, fiind încadrat în rândul
bolilor "orfane‟ de către Comisia europeană (www.ema.europa.eu/ema/index.jsp). În ceea ce priveşte
prevalenţa exactă a bolii, există foarte puţine date publicate.
Etiologie
Cea mai frecventă cauză a hipoparatiroidismului la adulţi o constituie lezarea sau îndepărtarea chirurgicală
a glandelor paratiroide în cursul unei operaţii pe tiroidă. Hipoparatiroidismul tranzitor după intervenţiile
chirurgicale pe tiroidă este relativ frecvent, însă insuficienţa paratiroidiană cronică parţială sau totală este
destul de rar întâlnită. Incidenţa insuficienţei paratiroidiene postoperatorii variază foarte mult de la un centru
la altul, fiind influenţată de experienţa chirurgului şi de tipul intervenţiei chirurgicale. În centre cu experienţă
în chirurgia tiroidei, insuficienţa paratiroidiană cronică a fost raportată la 0,9 - 1,6% dintre cazuri. În schimb,
insuficienţa paratiroidiană tranzitorie a fost raportată mult mai frecvent, la 6,9 - 46% dintre cazuri.
Diagnosticul de insuficienţa paratiroidiană cronică se stabileşte atunci când hipoparatiroidismul persistă mai
mult de 6 luni postoperator.
A doua cauză de hipoparatiroidism la adulţi o constituie etiologia autoimună. Aceasta poate să fie izolată
sau în cadrul unei poliendocrinopatii autoimune. În aceste cazuri insuficienţa paratiroidiană este determinată
de anticorpi ce se dezvoltă împotriva receptorului pentru calciu (anticorpi anti- CaSR), pe care-l blochează,
astfel fiind inhibată secreţia PTH-ului.
Cauzele genetice ale hipoparatiroidismului trebuie luate în considerare mai ales la copii. Insuficienţa
paratiroidiană cronică poate fi întâlnită în cadrul sindromului di George sau poate fi determinată de mutaţii
care afectează gena ce codează pre-pro-PTH sau senzorul de calciu (CaSR) de la nivelul celulei
paratiroidiene.
Hipomagneziemia severă sau hipermagneziemia pot să inducă un hipoparatiroidism funcţional. Un nivel
seric normal al magneziului este esenţial pentru secreţia normală a PTH-ului şi pentru acţiunea hormonului la
nivelul receptorilor renali sau osoşi. Corectarea nivelului anormal de magneziu determină restabilirea unei
funcţii normale a paratiroidelor.
Uneori etiologia hipoparatiroidismului nu poate fi stabilită, acesta fiind etichetat ca idiopatic (vezi anexa 1).
Fiziopatologie.
În toate cazurile, indiferent de etiologia insuficienţei paratiroidiene, scăderea secreţiei de parathormon
diminuă absorbţia calciului la nivelul intestinului şi reduce activitatea osteocitelor şi osteoclastelor. La nivelul
rinichiului scade fosfaturia. Tot la acest nivel, în lipsa PTH-ului scade hidroxilarea vitaminei D.
Consecinţele sunt reducerea concentraţiei calciului din sânge şi creşterea fosfatemiei. Hipocalcemia duce la
creşterea excitabilităţii neuro-musculare, senzitive, vegetative şi a sistemului nervos central. Tulburările trofice
sunt secundare hipocalcemiei, iar o parte din fosfatul tricalcic ce se formează în circulaţie datorită
hiperfosfatemiei, se depune în oase, viscere şi vase. La o scădere a calcemiei totale sub 7 mg/dl poate apărea
criza de tetanie.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR ŞI PARACLINIC

Diagnosticul pozitiv rezidă în demonstrarea hipocalcemiei cu PTH normal sau scăzut.
Evaluări recomandate:
1. Parametrii metabolismului fosfo-calcic (obligatorii):
- Calcemia totală corectată (în raport de albuminemie) sau calciul ionic măsurat direct sunt scăzute la mai
multe determinări;
- Fosfatemia*) este crescută sau la limita superioară a normalului;
- Fosfataza alcalină este normală (în lipsa unor afecţiuni hepatice sau boli inflamatorii intestinale care să
justifice o eventuală creştere);
- Calciuria şi fosfaturia sunt scăzute;
- Magneziemia trebuie determinată pentru a exclude o hipo- sau hipermagneziemie ca şi cauză a
insuficienţei paratiroidiene;
- 25-OH-vitamina D trebuie determinată pentru a exclude un deficit de vitamina D ca şi cauză de
hipocalcemie. În deficitul de vitamina D, hipocalcemia este însoţită de o fosfatemie scăzută sau la limita
inferioară a normalului şi de valori crescute ale PTH.
2. Dozarea PTH-ului (obligatorie): PTH-ul este scăzut, dar poate fi şi normal, valoare care este considerată
inadecvată în raport cu hipocalcemia (în condiţiile unei funcţii normale a glandelor paratiroide, hipocalcemia
ar fi însoţită de o creştere reactivă a PTH)
3. Explorări electrice:
- Electromiograma (EMG) evidenţiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în
repaus sau după hiperpnee;
- Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului QT, iar unda T este
amplă, ascuţită şi simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;
- Electroencefalograma (EEG) poate evidenţia modificări iritative difuze, fără să existe un traseu
caracteristic tetaniei;
4. Testele genetice pot fi utile şi sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienţei paratiroidiene, atunci
când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune
regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;
5. Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficienţe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor
autoimune.
_____________
*) Termenul de fosfatemie este sinonim în acest protocol cu cel de fosforemie şi reprezintă concentraţia
fosforului anorganic din plasma sanguină

TRATAMENT
Tratamentul în hipoparatiroidism urmăreşte înlăturarea simptomelor induse de hipocalcemie şi creşterea
calităţii vieţii pacienţilor. Tratamentul profilactic se referă la o serie de precauţii care trebuie luate în cursul
operaţiilor pe tiroidă şi paratiroide.
Tratamentul igieno-dietetic presupune administrarea unei diete bogată în lactate şi săracă în fosfaţi. Dintre
alimente, laptele şi brânzeturile reprezintă cea mai importantă sursă alimentară de calciu.
Obiectivele tratamentului în insuficienţa paratiroidiană sunt:
- normalizarea calcemiei sau cel puţin menţinerea ei la valori apropiate de limita inferioară a normalului,
- dispariţia simptomelor şi semnelor clinice determinate de hipocalcemie,
- menţinerea excreţiei urinare de calciu în limite normale,
- normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu-fosfat să fie sub 55 mg2/dl2
Tratamentul de urgenţă, în criza de tetanie, trebuie instituit rapid. Scăderea calcemiei se combate cu calciu
gluconic 10% administrat în injecţie intravenoasă lent, 20 - 60 ml, dar doza poate fi şi mai mare. Practic nu se
scoate acul din venă până când nu se rezolvă criza de tetanie. Uneori este necesară continuarea administrării
de calciu gluconic în perfuzie lentă cu ser sau glucoză. Se asociază întotdeauna şi un sedativ injectabil
intramuscular, cum ar fi Fenobarbital, Diazepam, Clorpromazină, etc.
Tratamentul de fond se face prin administrarea vitaminei D activată şi a preparatelor de calciu. Acest
tratament are ca obiectiv menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului, prevenirea crizelor de tetanie
şi a complicaţiilor determinate de hipocalcemie.
Vitamina D se asociază obligatoriu preparatelor de calciu orale, recomandabil sub formă activată,
deoarece în insuficienţa paratiroidiană este redusă hidroxilarea renală a vitaminei D, aceasta fiind dependentă
de PTH. Se recomandă Alpha-D3 (Alpha-calcidol) 0,5 - 4 μg/zi sau Calcitriol în doză de 0,25 - 2 μg/zi.
Calciul necesar poate proveni din suplimente administrate oral sau din alimentaţie. Se recomandă un aport
zilnic de calciu elemental de 800 - 2000 mg/zi, administrat în mai multe prize. Capacitatea de absorbţie a
calciului este limitată la 500 mg per administrare, de aceea se recomandă ca tratamentul să fie divizat în mai
multe prize zilnice. Este bine ca administrarea să se facă în timpul mesei sau după mâncare, eventual cu o
băutură pe bază de citrice, pentru creşterea acidităţii gastrice, ce favorizează ionizarea şi absorbţia calciului.
Calciul cel mai folosit este carbonatul de calciu. Citratul de calciu se recomandă pacienţilor cu aclorhidrie sau
celor ce folosesc antisecretorii gastrice.
Tratamentul substitutiv cu PTH intact (rhPTH(1-84)) sau analogi de PTH (rhPTH(1-34)) nu se
recomandă de rutină.

I. INDICAŢII TERAPEUTICE
Hormonul paratiroidian (ADNr) este indicat ca tratament adăugat la pacienţii adulţi cu hipoparatiroidism
cronic, care nu poate fi controlat în mod adecvat doar cu terapia standard cu preparate de calciu şi vitamina D
activată.
Scopul tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) este de a obţine controlul calcemiei şi de a reduce
simptomele. Optimizarea parametrilor metabolismului fosfo-calcic trebuie să se realizeze cu respectarea
ghidurilor terapeutice curente pentru tratamentul hipoparatiroidismului.
Înainte de iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) şi în timpul acestuia:
- Este necesară confirmarea faptului că rezervele de 25-OH vitamina D sunt suficiente.
- Este necesară confirmarea faptului că valoarea magneziului seric se încadrează în intervalul de referinţă.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)
1. Pacienţi cu vârsta peste 18 ani
2. Se încadrează în una din următoarele situaţii:
a. Hipoparatiroidism cronic imposibil de controlat sub tratament standard (reprezentat de calciu şi analogi
activi de vitamina D în doze maximale cel puţin 6 luni) şi calcemie sub 8 mg/dl (2.0 mmol/l) sau semne şi
simptome de hipocalcemie şi calcemie serică corectată < 8,2 mg/dl (2.05 mmol/l).
b. Hipoparatiroidism sub terapie standard în dozele maximale cu persistenţa a minim 2 din următoarele
criterii:
- hipercalciurie > 300 mg/24 h sau > 4 mg/kgc/24 h
- hiperfosfatemie > 6 mg/dl
 - produs calciu x fosfor serice > 55 mg2/dl2
- nefrolitiază
- nefrocalcinoză
- boală cronică renală cu rata de filtrare glomerulară < 60 ml/min (calculata prin formula CKD EPI sau
MDRD)
3. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian
(ADNr)
- dosar medical cu documentarea etiologiei hipoparatiroidismului şi schemei de tratament urmate (durată,
preparate, posologie)
- metabolism fosfo-calcic - calciu total, fosfor, magneziu, fosfatază alcalină, albumină,
- creatinină, rata de filtrare glomerulară (calculată prin formula CKD EPI sau MDRD), ionogramă serică -
sodiu, potasiu
- valori PTH scăzute sau inadecvate pentru valoarea calcemiei serice corectate
- valori ale 25 OH vitamina D > 20 ng/ml
4. Evaluări complementare - nu sunt obligatorii pentru iniţierea terapiei:
- Electromiograma (EMG) evidenţiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în
repaus sau după hiperpnee;
- Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului Q-T, iar unda T este
amplă, ascuţită şi simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;
- Electroencefalograma (EEG) poate evidenţia modificări iritative difuze, dar fără ca să existe un traseu
caracteristic tetaniei;
- Testele genetice pot fi utile şi sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienţei paratiroidiene, atunci
când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune
regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;
- Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficienţe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor
autoimune
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU HORMONUL
PARATIROIDIAN (ADNr)
a) Mod de administrare - Hormonul paratiroidian (ADNr) este adecvat pentru autoadministrare de către
pacient. Pacienţii trebuie să fie instruiţi de către medicul care prescrie sau de asistenta medicală cu privire la
tehnica de injectare corectă, în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Fiecare doză trebuie
administrată prin injectare subcutanată, o dată pe zi, în fiecare zi în cealaltă coapsă. Este interzis ca hormonul
paratiroidian (ADNr) să fie administrat intravenos sau intramuscular.
b) Doze
1. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 50 micrograme, o dată pe zi, administrată prin injectare
subcutanată la nivelul coapsei (a se injecta alternativ, în fiecare zi, în cealaltă coapsă).
2. La pacienţii care utilizează vitamina D activă, doza de vitamina D activă trebuie scăzută cu 50%, dacă
valoarea calciului seric înainte de iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) depăşeşte 7,5
mg/dl (1,87 mmol/l).
3. La toţi pacienţii se va menţine doza de supliment de calciu.
4. Doza de vitamina D activă sau de supliment de calciu sau ambele trebuie ajustate în funcţie de valoarea
calciului seric şi de evaluarea clinică (adică semne şi simptome de hipocalcemie sau hipercalcemie).
5. Se repetă pasul 4 până când sunt atinse obiectivele tratamentului (vezi mai sus)
c) Ajustarea dozelor - în tabelul nr. 1 sunt prezentate recomandări de ajustare a dozei de ADNr, de vitamina
D activă şi de supliment de calciu, în funcţie de valoarea calciului seric (Conversie calciu 1 mmol/l = 4 mg/dl)

Tabelul 1. Ajustarea dozei de hormon paratiroidian (ADNr), vitamina D activă şi de supliment de calciu

Valoarea calcemiei A se ajusta primul A se ajusta al doilea A se ajusta al treilea

înainte de administrare Hormonul paratiroidian Formele de vitamina D Suplimentul de calciu
(ADNr) activă
Peste limita superioară a A se lua în considerare A se reduce doza sau a se A se reduce doza
normalului (10,2 mg/dl reducerea dozei sau întrerupe
sau 2,55 mmol/l)*) întreruperea administrarea**)
tratamentului cu PTH
(ADNr) şi a se reevalua
 tratamentul cu ajutorul
calcemiei
Mai mare de 9 mg/dl A se lua în considerare A se reduce doza sau a se Nu se efectuează nici o
(2,25 mmol/l) şi reducerea dozei întrerupe modificare sau se reduce doza
sub limita superioară a administrarea**) dacă administrarea de vitamina
normalului (10,2 mg/dl D activă a fost întreruptă deja
sau 2,55 mmol/l)*) înainte de această etapă a
stabilirii treptate a dozei
Mai mic sau egal cu 9 Nici o modificare Nici o modificare Nici o modificare
mg/dl (2,25 mmol/l) şi
peste 8 mg/dl (2 mmol/l)
Sub 8 mg/dl (2 mmol/l) A se lua în considerare A se mări doza A se mări doza
creşterea dozei, după cel
puţin 2 - 4 săptămâni de
tratament cu doza stabilă
*) Limita superioară a normalului poate diferi în funcţie de laborator
**) A se întrerupe administrarea la pacienţii care utilizează cea mai mică doză disponibilă

d) Reacţii adverse - Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse în rândul pacienţilor trataţi cu hormonul paratiroidian (ADNr) au fost
hipercalcemia, persistenţa hipocalcemiei şi manifestările clinice asociate cu acestea, inclusiv cefalee, diaree,
vărsături, parestezie, hipoestezie şi hipercalciurie. În studiile clinice, aceste reacţii au fost în general de
severitate uşoară până la moderată şi tranzitorii, şi au fost abordate terapeutic prin ajustarea dozelor de
hormon paratiroidian (ADNr), calciu şi/sau vitamina D activă.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU HORMONUL
PARATIROIDIAN (ADNr)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu hormon paratiroidian (ADNr)
vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)
a. Evaluări la 2 - 5 zile la ajustări ale dozelor de tratament până la stabilizarea calcemiei în limite normale
b. Evaluări periodice la 6 luni în cazul stabilizării calcemiei:
- evaluarea simptomatologiei, chestionare de calitate a vieţii
- metabolism fosfo-calcic - calcemie serică totală, albumină, fosfor seric, magneziu, fosfatază alcalină,
calciurie/24 h, creatinină, rată de filtrare glomerulară
- documentare niveluri adecvate vitamina D - dozare 25 OH vitamina D cu valori > 20 ng/ml
- evaluări complementare - electrocardiogramă
2. Criterii de eficacitate terapeutică:
- concentraţie a calciului seric înainte de administrarea dozei zilnice de hormon paratiroidian (ADNr) de 8 -
9 mg/dl (2,0 - 2,25 mmol/l) şi o concentraţie a calciului seric la 8 - 12 ore după administrare < 10,2 mg/dl
(2,55 mmol/l)
- dispariţia simptomelor şi semnelor clinice determinate de hipocalcemie,
- menţinerea excreţiei urinare de calciu în limite normale,
- normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu x fosfor să fie sub 55 mg2/dl2
3. Criterii de ineficienţă terapeutică:
- simptomatologie necontrolată
- valori ale calcemiei < 8 mg/dl (2 mmol/l) înainte de administrarea hormonul paratiroidian (ADNr)
- calciurie peste limita superioară a valorilor normale pentru vârstă şi sex
- produs calciu x fosfor peste 55 mg2/dl2
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE SAU ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI CU HORMONUL
PARATIROIDIAN (ADNr)
Hormonul paratiroidian (ADNr) este contraindicat la pacienţii:
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- care sunt trataţi sau au fost trataţi anterior prin radioterapie la nivelul scheletului
- cu tumori maligne la nivelul scheletului sau metastaze osoase
 - care au risc iniţial crescut de osteosarcom, cum sunt pacienţii cu boala Paget osoasă sau tulburări
ereditare
- cu valori crescute inexplicabile ale fosfatazei alcaline specific osoase
- cu pseudohipoparatiroidism.
Criterii de excludere:
- Oricare din contraindicaţiile de mai sus
- Complianţă scăzută - se va monitoriza prin jurnal de administrare al pacientului cu menţionarea
numărului lotului medicamentului administrat şi prin cuantificarea flacoanelor utilizate.
La pacienţii la care se suspicionează hipoparatiroidism tranzitor, după o perioadă de 6 luni se va întrerupe
tratamentul cu hormonul paratiroidian (ADNr) cu reevaluarea metabolismului fosfo-calcic şi reiniţiere a
terapiei în caz de persistenţă a hipoparatiroidismului.
Întreruperea temporară sau definitivă bruscă a tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) poate duce
la hipocalcemie severă şi trebuie să fie asociată cu monitorizarea valorilor calciului seric şi ajustarea, dacă
este necesară, a surselor exogene de calciu şi/sau vitamina D activă
VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor
prezentului protocol;
Iniţierea tratamentului se va face într-o unitate spitalicească cu paturi cu posibilitate de monitorizare a
calcemiei la 12 ore.
Evaluările periodice sub tratament se efectuează de către medicul endocrinolog şi se vor documenta în
dosarul de monitorizare al pacientului
Sistarea tratamentului se va face sub supraveghere medicală în unităţi sanitare cu paturi cu posibilitatea
monitorizării calcemiei la 12 ore.

Figura 1 . Schema terapeutică a hipoparatiroidismului

Legendă: P - fosfor, Mg - magneziu, Ca -calciu, Ca x P -produsul calciu x fosfor, RFG -rata filtrării
glomerulare
Calciu corectat = Ca total seric (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumina serică (mg/dl)]
 Anexa 1

Cauzele insuficienţei paratiroidiene

Mecanism Cauza Comentarii

Insuficienţa Posttiroidectomie - extirparea paratiroidelor
paratiroidiană - necroza ischemică a paratiroidelor
lezională Postiradiere - după radioiodoterapie (foarte rar)
Afectarea secundară a - sarcoidoză
paratiroidelor prin infiltrarea - boala Wilson
lor cu metale grele
Infiltrarea metastatică - poate fi întâlnită în diverse tumori maligne, dar este
foarte rară
Autoimună - anticorpii antiparatiroidieni pot fi crescuţi
- se poate asocia cu alte boli autoimune în
poliendocrinopatia autoimună de tip I sau poate fi izolată
 Neonatală (genetică) - agenezie paratiroidiană izolată
- sindromul di George (când se asociază cu aplazie
timică)
- alte cauze genetice care afectează sinteza PTH
Idiopatică - rară, când nu se găseşte altă cauză
Insuficienţa La nou-născut - indusă de hipercalcemia maternă
paratiroidiană Hipomagneziemia severă - în anumite afecţiuni cronice ca alcoolism, malnutriţie,
funcţională malabsorbţie, diaree, diabet
(tranzitorie) - indusă de unele medicamente: diuretice, aminoglicozide,
amfotericina B, ciclosporina
- în unele afecţiuni renale însoţite de pierdere urinară de
magneziu
Hipermagneziemia - după perfuzii cu magneziu
- la pacienţi cu insuficienţă renală care primesc
suplimente cu magneziu, antiacide sau laxative care
conţin magneziu
Postchirurgical - posttiroidectomie
- postparatiroidectomie pentru un hiperparatiroidism
primar
Rezistenţă la Pseudohipoparatiroidism - este o afecţiune genetică în care este afectat receptorul
acţiunea PTH pentru PTH

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284 cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

Infecţiile cu virus respirator sinciţial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie, fiind
principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de infecţii severe
fiind a celor cu vârste între 2 şi 6 luni. De asemenea, infecţiile cu VRS - bronşiolita, traheobronşita,
pneumonia, otita, sinuzita, rinita şi crupul - reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi prin complicaţiile
pe termen scurt (insuficienţă cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) şi lung (wheezing recurent, astm bronşic,
anomalii ale funcţiei pulmonare, hiperreactivitate bronşică).
Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecţiilor cu VRS, cu
incidenţă crescută a complicaţiilor, frecvenţă şi durată prelungită de spitalizare: foştii prematuri (datorită
transferului matern redus de anticorpi şi dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii cu boală pulmonară
cronică (BPC - displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii congenitale ale tractului respirator,
cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic (cu impact asupra funcţionalităţii miocardice
şi asupra circulaţiei pulmonare) - şi cei cu sindroame congenitale sau dobândite de imunodeficienţă. Rata
mortalităţii asociate infecţiilor cu VRS poate atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea,
virusul respirator sinciţial determină frecvent infecţii nosocomiale virale în secţiile de neonatologie şi
pediatrie.
Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obţinut prin tehnici de recombinare,
care conţine anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea pasivă împotriva VRS
pentru prevenirea infecţiilor severe ale tractului respirator inferior care necesită spitalizare, determinate VRS
la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS.

I. Indicaţii şi criterii de includere

Infecţia cu VRS este o infecţie sezonieră, cu incidenţă maximă a îmbolnăvirilor în perioada octombrie-martie
iar calendarul de imunizare trebuie să ţină cont de această sezonalitate. Ca atare, administrarea palivizumab
trebuie să se facă lunar în lunile octombrie-noiembrie-decembrie-februarie- martie exceptând situaţiile în care
este raportată la nivel naţional o schimbare de sezonalitate a infecţiilor cu VRS.
Categoriile de copii cu risc crescut pentru infecţiile cu VRS eligibili pentru administrarea de palivizumab:
1. prematuri născuţi la 35 săptămâni de gestaţie sau mai puţin şi cu vârstă mai mică de 6 luni la începutul
sezonului de îmbolnăvire cu VSR
 2. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS şi care au necesita tratament
pentru displazie bronhopulmonară în ultimele 6 luni
3. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu MCC semnificative
hemodinamic:
- boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru controlul
hipertensiunii pulmonare: intervenţie chirurgicală, terapie intensivă sau terapie farmacologică
- boli cardiace congenitale cianogene
- boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale, disfuncţii
ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucţii ale venelor pulmonare)
- boli cardiace cu hipertensiune pulmonară
- boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală
- malformaţii cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluţie
- terapeutică farmacologică, chirurgicală sau/şi intervenţională).
4. copiii cu vârsta sub 1 an la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu:
- sindroame de imunodeficienţă congenitală sau dobândită
- boli neuromusculare congenitale
- anomalii congenitale ale căilor respiratorii superioare şi/sau inferioare
- fibroză chistică.
II. Contraindicaţii
- reacţie anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab
- reacţie anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină, manitol
(E412), apă pentru preparate injectabile
- reacţie anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizaţi.
III. Precauţii
- Palivizumab se va administra cu prudenţă pacienţilor cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare.
- Afecţiunile febrile uşoare precum infecţiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv de
amânare a imunizării cu palivizumab.
- Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecţii acute moderate sau severe sau
afecţiuni febrile în afara situaţiilor în care, după opinia medicului, întreruperea imunizării cu palivizumab
presupune un risc mai mare
- Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecţiei cu VRS precum unele din testele
antigenice
IV. Administrarea palivizumab
- administrarea de palivizumab se face după informarea corectă a părinţilor privind rolul acestei imunizări,
schema de imunizare, posibilele reacţii adverse dar şi măsurile de precauţie care trebuie respectate în
continuare pentru prevenirea infecţiilor cu VRS
- înainte de administrarea palivizumab medicul trebuie să verifice respectarea regulilor privind stocarea şi
transportul medicamentului (la 2 - 8° C, fără congelare)
- doza recomandată este de 15 mg/kgc (Greutatea în kg X 15 mg = doza de administrat)
- se administrează 5 astfel de doze la interval de 4 săptămâni (25 - 30 de zile) pe durata celor 5 luni de sezon
VRS
- prima doză ar trebui administrată înainte începerii sezonului VRS
- administrarea se face strict intramuscular
- dacă doza totală de administrat depăşeşte 1 ml aceasta trebuie divizată şi administrată în 2 injecţii
- administrarea palivizumab trebuie efectuată în siguranţă, în cabinete medicale unde există posibilitatea
tratării de urgenţă a reacţiilor anafilactice
- în cazul prematurilor eligibili, se recomandă administrarea primei doze de palivizumab cu 3 - 5 zile înainte
de externare în timpul sezonului de infecţii VRS; aceasta permite obţinerea unui titru de anticorpi eficace
pentru protecţia împotriva infecţiei cu VRS
- pentru a reduce riscul de re-internare în cazul copiilor eligibili pentru imunizarea cu palivizumab şi care
sunt spitalizaţi pentru infecţii cu VRS se recomandă continuarea administrarea lunară a dozelor de
palivizumab pe toată durata sezonului VSR
- în cazul copiilor cu malformaţii cardiace care suferă intervenţii chirurgicale cardio-vasculare sau by-pass
cardiac se recomandă ca o doză de palivizumab de 15 mg/kg să fie administrată post operator, imediat după ce
copiii sunt stabilizaţi, pentru a asigura concentraţii plasmatice adecvate de palivizumab; pe parcursul
perioadei rămase din sezonul VSR dozele ulterioare trebuie administrate lunar copiilor care continuă să aibă
un risc crescut de infecţii cu VSR conform punctului 3 din cap. I.
V. Monitorizare
- Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigaţii de laborator.
- În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne sau
simptome ale unor reacţii sau efecte adverse şi instituirea imediată a tratamentului simptomatic adecvat.
VI. Reacţii adverse
Orice reacţie adversă sesizată la administrarea de palivizumab trebuie raportată conform legislaţiei în
vigoare.
Reacţiile adverse apar în circa 10% din cazuri, cu circa 1% mai mult faţă de loturile control cu placebo din
studii; cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt febra, durerea la locul injecţiei şi erupţii cutanate. Au
fost însă raportate şi reacţii alergice precum şi reacţii de tip anafilactic. Au mai fost raportate, rar, şi creşteri
tranzitorii ale AST, ALT, teste funcţionale hepatice anormale, leucopenie, wheezing, rinită, diaree, vărsături,
agitaţie, somnolenţă, eczemă.
VII. Prescriptori
a. Indicaţia/iniţierea administrării profilactice de palivizumab se face de către medicii de specialitate
neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardio-vasculară pediatrică,
boli infecţioase pediatrie, în funcţie de patologie.
b. Continuarea imunizării se face de către medicul neonatolog, pediatru şi/sau medicul de familie în baza
recomandării specificate clar în scrisoarea medicală primite de la medicul din specialităţile menţionate la
punctul a) care a iniţiat profilaxia cu palivizumab.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285 cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum):

Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cutanat cu celule
scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidaţi eligibili pentru
intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ.
II. Criterii de includere:
• Vârsta peste 18 ani
• Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla),
care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ
• Formular de consimţământ semnat de pacient
• Status de performanţă ECOG < 2
• Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant,
tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă
III. Criterii de excludere:
• Transplant de organe
• Terapie anterioara cu inhibitori ai PD1/PD-L1 sau alţi inhibitori de check pointuri imune pentru aceasta
indicaţie terapeutică (nu reprezintă contraindicaţii utilizarea anterioara în alte indicaţii terapeutice
oncologice)
• Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament
• Status de performanţă ECOG ≥ 2
• Boli autoimune care sa necesite corticoterapie la doza mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*)
• Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doza de > 10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni*)
• Hepatita cronică cu VHB sau VHC şi infecţia HIV prezintă contraindicaţii terapeutice doar în condiţiile
bolii active cu necesar terapeutic*)
• Sarcina şi alăptarea
_____________
*) contraindicaţii relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, şi alte afecţiuni/condiţii
diverse

Criterii de continuare:
 • Răspuns tumoral obiectiv (parţial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic. În condiţiile
progresiei imagistice se poate continua terapie cu condiţia unui beneficiu clinic
• Menţinerea consimţământului pacientului
IV. Tratament şi mod de administrare
Doza recomandată
Doza recomandată este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 de minute.
Modificări ale dozei
Nu se recomandă scăderi ale dozei. În funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale, este posibil să fie
necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1)

Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate

Reacţie adversăa) Severitateb) Modificare a dozei Intervenţie suplimentară
Reacţii adverse mediate imun
Pneumonită Gradul 2 Se opreşte temporar Administrarea unei doze iniţiale de
administrarea prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă pneumonita se ameliorează şi se
menţine la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de
corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 3 sau 4 sau Se întrerupe definitiv Administrarea unei doze iniţiale de
Gradul 2, recurentă tratamentul prednison de 2 până la 4 mg/kg/zi sau
echivalent, urmată de scăderea dozei
Colită Gradul 2 sau 3 Se opreşte temporar Administrarea unei doze iniţiale de
administrarea. prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea în cazul în care colita sau diareea se
ameliorează şi se menţine la gradul 0 până la 1 după scăderea
dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 4 sau Se întrerupe definitiv Administrarea unei doze iniţiale de
Gradul 3, recurentă tratamentul prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
echivalent, urmată de scăderea dozei
Hepatită Gradul 2 cu AST Se opreşte temporar Administrarea unei doze iniţiale de
sau ALT > 3 şi ≤ 5 administrarea. prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
× LSVN echivalent, urmată de scăderea dozei
sau Se reia administrarea dacă hepatita se ameliorează şi se
bilirubină totală > menţine la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de
1,5 şi ≤ 3 × LSVN corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent ori dacă
valorile AST sau
ALT revin la valorile iniţiale după încheierea etapei de scădere
a dozei de corticosteroid
Gradul ≥ 3 cu AST Se întrerupe definitiv Administrarea unei doze iniţiale de
sau ALT > 5 × tratamentul prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
LSVN echivalent, urmată de scăderea dozei
sau
Bilirubină totală >
3 × LSVN
Hipotiroidism Gradul 3 sau 4 Se opreşte temporar .Se iniţiază tratamentul de substituţie
administrarea hormonală tiroidiană, după cum este
indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea atunci când hipotiroidismul revine la
gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor
considerente clinice
Hipertiroidism Gradul 3 sau 4 Se opreşte temporar Se iniţiază tratamentul simptomatic
administrarea.
Se reia administrarea atunci când hipertiroidismul revine la
gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor
considerente clinice
Tiroidită Gradul 3 sau 4 Se opreşte temporar Se iniţiază tratamentul simptomatic
administrarea.
Se reia administrarea atunci când tiroidita revine la gradul 0
până la 1 sau este stabilă din perspectiva altor considerente
clinice
Hipofizită Gradul 2 până la 4 Se opreşte temporar Administrarea unei doze iniţiale de
administrarea. prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
echivalent, urmată de scăderea dozei şi
tratament de substituţie hormonală, după
cum este indicat din punct de vedere
clinic
Se reia administrarea dacă hipofizita se ameliorează şi se
menţine la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de
corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent sau este
stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Insuficienţă suprarenală Gradul 2 până la 4 Se opreşte temporar Administrarea unei doze iniţiale de
administrarea. prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
echivalent, urmată de scăderea dozei şi
terapie de substituţie hormonală, după
cum este indicat din punct de vedere
clinic
Se reia administrarea dacă insuficienţa suprarenală se
ameliorează şi se menţine la gradul 0 până la 1 după scăderea
dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Diabet zaharat de tip 1 Gradul 3 sau 4 Se opreşte temporar Se iniţiază tratamentul cu anti-
(hiperglicemie) administrarea. hiperglicemiante, după cum este indicat
din punct de vedere clinic
Se reia administrarea atunci când diabetul zaharat revine la
gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor
considerente clinice
Reacţii adverse cutanate Gradul 2, care Se opreşte temporar Administrarea unei doze iniţiale de
persistă mai mult de administrarea. prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
1 săptămână, echivalent, urmată de scăderea dozei
Gradul 3 Se reia administrarea dacă reacţia cutanată se ameliorează şi
sau se menţine la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de
se suspectează corticosteroid la ≤ 10 mg/zi
sindrom Stevens-
Johnson (SJS) ori
necroliză
epidermică toxică
(NET)
Gradul 4 sau SSJ Se întrerupe definitiv Administrarea unei doze iniţiale de
sau NET con tratamentul prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi
Reacţie adversă cutanată Gradul 2 Se opreşte temporar Se iniţiază imediat tratamentul, incluzând
mediată imun sau alte administrarea. administrarea unei doze iniţiale de
reacţii adverse mediate prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
imun la pacienţi cărora li echivalent, urmată de scăderea dozei
s-a administrat anterior Se reia administrarea dacă reacţia cutanată sau alte reacţii
idelalisib adverse mediate imun se ameliorează şi se menţin la gradul 0
până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi
prednison sau echivalent
Gradul 3 sau 4 Se întrerupe definitiv Se iniţiază imediat tratamentul, incluzând
(excluzând tratamentul administrarea unei doze iniţiale de
endocrinopatii) prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Gradul 2, recurentă
Nefrită însoţită de Valori crescute ale Se opreşte temporar Administrarea unei doze iniţiale de
disfuncţie renală creatininei de administrarea. prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
gradul 2 echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă nefrita se ameliorează şi se menţine
la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤
10 mg/zi prednison sau echivalent
Valori crescute ale Se întrerupe definitiv Administrarea unei doze iniţiale de
creatininei de tratamentul prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
gradul 3 sau 4 echivalent, urmată de scăderea dozei
Alte reacţii adverse Gradul 2 sau 3, pe Se opreşte temporar Se iniţiază tratamentul simptomatic
mediate imun baza tipului de administrarea. incluzând doza iniţială de 1 până la 2
reacţie mg/kg/zi prednison sau echivalent, aşa
(incluzând, însă nefiind cum este indicat din punct de vedere
limitate la clinic, urmată de scăderea progresivă a
encefalomielită dozei
paraneoplazică, Se reia administrarea dacă o altă reacţie
meningită, miozită, rejet adversă mediată imun se ameliorează şi
al transplantului de se menţine la gradul 0 până la 1 după
organe solide, boală scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10
grefă-contra- gazdă, mg/zi prednison sau echivalent
sindrom Guillain-Barre,
inflamaţie la nivelul
sistemului nervos central,
poliradiculoneuropatie - Gradul 3, pe baza Se întrerupe definitiv Administrarea unei doze iniţiale de
demielinizantă tipului de reacţie tratamentul prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau
inflamatorie cronică, sau gradul 4 echivalent, aşa cum este indicat din punct
encefalită, miastenia (excluzând de vedere clinic, urmată de scăderea
gravis, neuropatie endocrinopatii) dozei
periferică, miocardită, - Toxicitate
pericardită, purpură neurologică de
trombocitopenică imună, gradul 3 sau 4
vasculită, artralgie, - Miocardită sau
artrită, astenie pericardită de
musculară, mialgie, gradul 3 sau 4
polimialgie reumatică,
sindrom
tiroidită) - Reacţie adversă
mediată imun de
gradul 3, recurentă
- Reacţii adverse
mediate imun de
gradul 2 sau 3,
persistente, a căror
durată atinge sau
depăşeşte 12
 săptămâni
(excluzând
- Incapacitate de a
scădea doza de
corticosteroid la 10
mg prednison sau
mai puţin pe zi, sau
echivalent, în
decurs de 12
săptămâni
Reacţii asociate cu administrarea perfuzieia)
Reacţie asociată cu Gradul 1 sau 2 Se întrerupe Se iniţiază tratamentul simptomatic
administrarea perfuziei administrarea
perfuziei sau se
micşorează viteza de
administrare a
perfuziei
Gradul 3 sau 4 Se întrerupe definitiv
tratamentul

Durata tratamentului - până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul
poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica
şi/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic
Monitorizarea tratamentului:
Evaluare imagistica periodica (CT sau RMN sau PET-CT sau în funcţie de situaţie, decizia aparţinând
medicului curant). Interval de evaluare optim 3 - 6 luni
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului:
Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi
continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de
deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic
- Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Decizia medicului
- Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M09AX01): DCI ACIDUM HIALURONICUM*)

*) Introdus prin O. Nr. 188/64/2022 de la data de 1 februarie 2022.

Boala artrozică include un grup heterogen de afecţiuni, care prezintă simptome şi semne articulare comune,
asociate cu defecte în integritatea cartilajului articular şi modificări osoase hipertrofice marginale. Procesul
patogenic afectează întreaga articulaţie: cartilajul, sinoviala, osul subcondral, structurile capsulo-ligamentare,
dar şi musculatura peri-articulară, iar degradarea acestor structuri conduce la o insuficienţă a întregii
articulaţii. Artroza constituie principala cauză de limitare a activităţii cotidiene, dar şi de handicap fizic,
generând un impact major pentru indivizi, serviciile de sănătate şi societate: 80% dintre artrozici prezintă un
grad de limitare al mobilităţii, iar 25% dintre aceştia nu-şi pot îndeplini nici măcar activităţile cotidiene, boala
afectând major calitatea vieţii pacienţilor suferinzi de artroză.
Gonartroza sau artroza genunchiului este extrem de frecventă şi este principală cauză de deficit funcţional
la nivelul membrului inferior. Cel mai frecvent sunt afectate atât articulaţia femuro-patelară cât şi articulaţia
tibio-femurală medială, afectarea izolată a articulaţiei tibio-femurale laterale fiind mai rară. Durerea este de
departe principala manifestare a gonartrozei, ea se caracterizează prin aceea că se agravează odată cu
utilizarea articulaţiei, fiind ameliorată de repaus.
Scopurile tratamentului gonartrozei includ controlarea durerii articulare, reducerea dizabilităţii secundare
artralgiei şi ameliorarea calităţii vieţii.

I. Indicaţia terapeutică :
 Acidul hialuronic cu administrare intraarticulară este indicat în gonartroză pentru ameliorarea de durată a
durerii, la pacienţii adulţi.
II. Criterii de includere:
pacienţi adulţi diagnosticaţi cu gonartroză, care prezintă durere articulară semnificativă.
III. Criterii de excludere:
- stadiile avansate de gonartroză, cu indicaţie chirurgicală
- afecţiuni reumatismale inflamatorii active, interesând articulaţia genunchiului
- infecţii cutanate sau de părţi moi la nivelul genunchiului, infecţii articulare, stări septice,
- alte leziuni cutanate la nivelul genunchiului
- tratament anticoagulant
- tratament cu acid hialuronic intraarticular în ultimele 6 luni.
IV. Tratament (doze, mod de administrare)
Conţinutul unui flacon (20 mg/2 ml) sau al unei seringi pre-umplute (20 mg/2 ml) trebuie injectat strict
intraarticular la nivelul genunchiului afectat, o dată pe săptămână, timp de 5 săptămâni consecutiv (1 ciclu de
tratament = 5 administrări), utilizându-se o tehnică aseptică de injectare. Ciclul de tratament poate fi repetat
la intervale de cel puţin 6 luni.
Înainte de administrarea Acidului hialuronic, dacă este prezent lichid articular, acesta trebuie aspirat prin
artrocenteză şi examinat cu atenţie, pentru a exclude infecţiile bacteriene.
Dacă pacientul prezintă dureri în timpul injectării procedura trebuie întreruptă. Pacientul trebuie sfătuit să
nu solicite genunchiul tratat în primele 48 ore după injecţie, evitând orice activitate fizică dificilă sau
prelungită. Ulterior, pacienţii îşi pot relua treptat activitatea până la nivelul normal.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la hialuronatul de sodiu sau la oricare dintre excipienţii preparatului.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este necesară respectarea unei tehnici corecte de injectare intraarticulară, care trebuie să se desfăşoare în
condiţii de asepsie, pentru evitarea apariţiei infecţiei la locul de injectare. O atenţie specială trebuie acordată
în cazul pacienţilor cu semne de infecţie în apropierea locului de injectare, pentru evitarea apariţiei artritei
bacteriene. Produsul se utilizează numai dacă soluţia este clară. Nu se utilizează concomitent cu dezinfectante
care conţin săruri cuaternare de amoniu, deoarece acidul hialuronic poate precipita în prezenţa acestora. Se
poate folosi concomitent cu corticosteroizi administraţi intra-articular.
VII. Monitorizarea tratamentului
Pacientul trebuie monitorizat pentru evaluarea eficientei terapeutice şi apariţia unor efecte adverse.
VIII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Absenţa beneficiului terapeutic (ameliorarea de durată a durerii articulare asociate gonartrozei) după
primul ciclu de tratament cu acid hialuronic intraarticular impune întreruperea tratamentului.
IX. Prescriptori
Tratamentul cu acid hialuronic administrat intraarticular se prescrie şi se administrează de către medicii din
specialităţile reumatologie, medicina fizică şi reabilitare, ortopedie.

Anexa Nr. 2

Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecţiuni/grup de afecţiuni

NR. Cod Protocol DENUMIRE

1 AE01E DIABET ZAHARAT
2 B008D PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN
AMBULATOR
3 B013K MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE
4 BD01D HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND
5 C005I SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ
6 CI01I-HTP HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM,
AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT 7 H005E ACROMEGALIE ŞI
GIGANTISM
8 H006C TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE
SOMATOSTATINĂ
 9 J05AP HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC-
MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE)
10 L002G SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR
11 L04AA26 LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1
12 L014AE FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ
13 L022B EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ
14 L034K BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ
15 L039M ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1,
ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1,
GOLIMUMABUM**1
16 L040M ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1
(ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1
(ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1
(ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1 ŞI
REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts-DMARDs): TOFACITINIB**1
17 L041M SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ -
AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
SECUKINUMABUM**1
18 L043M POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1
(ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1,
CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVE SINTETICE ŢINTITE:
BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1
19 L044L PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU
MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ
20 LB01B HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB
21 M003M OSTEOPOROZA - ACIDUM ALENDRONICUM**; ACIDUM RISEDRONICUM**;
ACIDUM ZOLENDRONICUM**; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM +
COLECALCIFEROLUM)**; DENOSUMABUM (Prolia)**; TERIPARATIDUM** (
original şi biosimilar)
22 N025G DUREREA NEUROPATĂ
23 N030C DUREREA CRONICĂ DIN CANCER
24 NG01G TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICĂ A EPILEPSIEI

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 1 cod (AE01E): DIABET ZAHARAT

Introducere:
Diabetul zaharat (DZ) se defineşte ca un grup de tulburări metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă,
caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în
insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea
glicemiei. (după definiţia OMS-1999).
Diabetul este o condiţie definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară
(retinopatie, nefropatie şi neuropatie). Acesta este asociat cu speranţa de viaţă redusă, morbiditate semnificativă
din cauza complicaţiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicaţii macrovasculare (boală
cardiacă ischemică, accident vascular cerebral şi boli vasculare periferice), şi diminuarea calităţii vieţii (după
definiţia WHO/IDF 2012).
Screening-ul diabetului şi prediabetului la adulţii asimptomatici
• Testarea trebuie luată în considerare la adulţi supraponderali sau obezi (IMC ≥ 25 kg/m2) care au unul sau
mai mulţi dintre următorii factori de risc:

• Rudă de gradul I cu diabet

• Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic american)
 • Istoric de boală cardiovasculară
• Hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune)
• Nivelul de colesterol HDL < 35 mg/dL şi/sau un nivel de trigliceride > 250 mg/dL
• Femeile cu sindrom de ovar polichistic
• Sedentarismul
• Alte afecţiuni clinice asociate cu rezistenţa la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans)
• Pacienţii cu prediabet (A1C = 5.7 - 6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranţei la glucoză)
trebuie testaţi anual.
• Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestaţional sau care au născut feţi cu greutatea la naştere >
4000 g.

• Pentru toţi pacienţii, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de
ani.
• Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare
testarea mai frecventă în funcţie de rezultatele iniţiale şi de starea riscului.

Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ)

Figura 1.
În absenţa simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele
trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată.(figura 1). Adaptat şi modificat după [1], [2].

Criterii de diagnostic pentru prediabet

 Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat şi modificat după [1], [2].

Depistarea şi diagnosticul diabetului zaharat gestaţional (DZG)

• Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24 - 28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute
anterior cu diabet
• Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6 - 12 săptămâni
postpartum, utilizând TTGO şi criterii de diagnosticare pentru populaţia generală
• Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieţii pentru dezvoltarea
diabetului sau prediabetului cel puţin o dată la 3 ani
• Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc,
utilizând criterii de diagnosticare pentru populaţia generală
• Pentru diagnosticul DZG se efectuează TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a
jeun şi la 1 şi 2 h, în perioada 24 - 28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu
diabet
• TTGO trebuie efectuat dimineaţa, după un repaus alimentar de cel puţin 8 ore.
• Diagnosticul de diabet gestaţional se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale
glicemiei sunt mai mari sau egale cu:
• Glicemie a jeun: 92 mg/dL
• Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL
• Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL
Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)
1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulină)
• Autoimun (90% din cazuri)
• Idiopatic (10% din cazuri)
2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv şi rezistenţă la insulină)
3. Diabet zaharat gestaţional (diabet diagnosticat în intervalul 24 - 28 săptămâni de sarcină).
4. Tipuri specifice de diabet - diabet secundar.
• Defecte genetice ale funcţiei celulelor β (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.)
• Defecte genetice ale acţiunii insulinei (rezistenţă la insulină de tip A, etc.)
• Afecţiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplazie, fibroză
chistică, hemocromatoză, etc.)
• Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.)
• Indus de medicamente/substanţe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.)
• Infecţii (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.)
• Forme neobişnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc.
• Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader
Willy, sindromul Turner, etc.)
CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI
DZ tip 1 este caracterizat prin insuficienţă beta-celulară severă, ca urmare a distrucţiei autoimune a celulelor
beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic).
DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea
producţiei hepatice de glucoză. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi
heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice
principale. (figura 3)
 Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat şi modificat după [1], [2].

La nivel mondial, populaţia se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării
modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei,
adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de
populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt
îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform
datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalenţa DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%.
Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul şi criteriile de tratament conform
ghidurilor internaţionale, validate de date clinice recente, precum şi de practica medicală curentă, asigurând
abordarea integrată a diabetului zaharat şi a complicaţiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor.
Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019
şi pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial
în ceea ce priveşte managementul diabetului zaharat.[2]
Protocolul stabileşte modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ
nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii.
Ţintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] şi EASD[3].
Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de dorinţa şi posibilităţile
pacientului de automonitorizare şi control şi vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul
lipidic şi controlul ponderal.
Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate
Managementul hiperglicemiei la pacienţii cu DZ este evaluat prin:
• Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienţii care au un
control glicemic optim şi stabil şi la interval de 3 luni la pacienţii la care nu se ating obiectivele glicemice
individualizate sau la pacienţii la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020].
• Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicaţiei de către pacienţi, în special în cazul
insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopţii.
• Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din ţesutul interstiţial prin intermediul
sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacităţii şi siguranţei (frecvenţa şi
severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic.

ADA
HbA1c: < 7,0%*)
Glicemie capilară preprandială: 90 - 130 mg/dl*)
 Glicemie capilară postprandială†): < 180 mg/dl
*) Obiectivele trebuie individualizate.
†) Determinarea glicemiei postprandiale trebuie făcută la 1 - 2 ore după începutul mesei.

Obiectivele glicemice individuale. Adaptat şi modificat după [2], [3].

Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcţie de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de

hipoglicemie severă, de prezenţa şi severitatea complicaţiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităţilor, de
speranţa de viaţă şi de aderenţa şi complianţa pacienţilor la tratament şi automonitorizare glicemică.
Tratamentul nefarmacologic
Scop: modificarea stilului de viaţă.
Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutriţională)
şi activitatea fizică.
Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii.
Poate fi încercat, în mod excepţional, ca unică modalitate terapeutică, şi doar în condiţiile unei monitorizări
atente a evoluţiei bolii, la unii pacienţi cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu
metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice şi acestea sunt ulterior menţinute).
Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică şi insulinoterapia. (figura 4, tabel 1)
Terapia non-insulinică (antidiabetice orale şi terapii injectabile cu agonişti de receptori de glucagon-like
peptide-1-AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 şi unele tipuri specifice de diabet
- În monoterapie
- În terapie combinată (dublă şi triplă), inclusiv cu AR GLP-1
Insulinoterapia: indicaţie absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ şi DZ
gestaţional

Figura 4. Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2: abordare generală. Adaptat şi
modificat după [2], [3].
 Beneficiile şi limitările terapiei antidiabetice
Clasă Eficacitate Efecte Risc de Efect peReacţii adverse/ Cale de
terapeutică glicemică cardiovasculare hipoglicemie greutate Contraindicaţii administrare
Biguanide Mare Potenţial Neutru Neutru/ Efecte adverse Oral
Metformin Glicemie beneficiu în Uşoară gastrointestinale
bazală BCV scădere (greaţă, diaree)
aterosclerotică ponderalăDeficit de
Vitamina B12
Acidoză lactică
(rară)
Contraindicat în
insuficienţa
hepatică
Inhibitori de Intermediară Beneficiu în Neutru Scădere Risc de Oral
SGLT-2 Glicemie insuficienţa ponderală cetoacidoză
Dapagliflozin postprandială cardiacă şi BCV diabetică
Canagliflozin aterosclerotică Infecţii
Empagliflozin Reduce genitourinare
progresia BCR Risc de
hipovolemie
Hipotensiune
Risc de gangrenă
Fournie
Risc de fracturi
şi amputaţii
(canagliflozin)
↑LDL-Colesterol
Agonişti de Mare Neutru: Neutru Scădere Risc de Injectabil s.c/Oral
receptor/ Glicemie Lixisenatid ponderală neoplasm (Semaglutide)
analogi de postprandială medular tiroidian
GLP-1 (liraglutid,
Exenatid cu dulaglutid,
eliberare exenatid)
prelungită Efecte adverse
Dulaglutid gastrointestinale
Liraglutid (greaţă,
Lixisenatid vărsături, diaree)
Semaglutid Posibile reacţii la
locul de injectare
? Pancreatită
acută
Inhibitori de Intermediară Risc potenţial Neutru Neutru Potenţial risc de Oral
DPP-4 Glicemie pentru pancreatită acută
Sitagliptin postprandială insuficienţă Dureri articulare
Saxagliptin cardiacă:
Linagliptin Saxagliptin
Vildagliptin
Inhibitori de Intermediară Neutru Neutru Efecte adverse Oral
alfa Glicemie gastrointestinale
glucozidază postprandială (flatulenţă,
Acarboză diaree)
Miglitol
Voglibose
Sulfonilureice Mare Risc crescut Creştere ↓ Oral
Glibenclamid Glicemie de ponderală Precondiţionarea
Gliclazid bazală şi hipoglicemie ischemică
Glimepirid postprandială Glucagonul cardiovasculară
Gliquidona este (Sulfonilureice
Glipizid ineficient în din generaţia I)
corecţia Contraindicate în
acestor insuficienţa
hipoglicemii. hepatică
Risc ↑:
glibenclamid,
glipizid
GITS
Risc ↓:
gliclazid,
glimepirid
Glinide Intermediară Moderat Creştere Contraindicat în Oral
Repaglinide Glicemie ponderală insuficienţa
Nateglinide postprandială hepatică
Insulină Mare Crescut Creştere Hipoglicemie Injectabil
Glicemie ponderală Lipodistrofia s.c/Inhalator
bazală - atrofică sau
insulină hipertrofică
bazală
Glicemie
postprandială
- insulină
prandială
Analogi de Mare Neutru Scădere Efecte adverse Injectabil
Amylină Glicemie ponderală gastrointestinale
Pramlintide postprandială (greaţă,
vărsături)
Tiazolidindione Mare Beneficiu Neutru Creştere Edeme Oral
Pioglitazona Glicemie potenţial în ponderală Insuficienţă
postprandială BCV (retenţie cardiacă
aterosclerotică de fluide) Fracturi
Cancer vezical

Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice şi insulina*).

_____________
*) Observaţie: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt
disponibile în prezent în Europa şi/sau România.

1. Monoterapia
Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin şi măsuri extinse de stil de viaţă (inclusiv gestionarea
greutăţii şi exerciţii fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2.
Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viaţă (reducerea greutăţii corporale, creşterea
activităţii fizice la 30 - 45 de minute/zi) , şi reducerea conţinutului caloric al meselor în combinaţie cu
tratamentul cu metformin.
Pentru a minimiza riscul reacţiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici şi crescute
treptat până la doza maximă tolerată.
Eficienţa tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la maxim 3 luni de la iniţierea tratamentului.
Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opţiunile terapeutice în monoterapie
includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agonişti PPAR-γ)
(pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un
AR GLP-1 la pacienţii cu obezitate şi la cei ≥ cu risc crescut de hipoglicemie; agoniştii PPAR-γ nu trebuie
utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă; Decizia privind medicaţia anti-hiperglicemiantă utilizată ca
monoterapie trebuie să ţină cont de existenţa recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză
conform protocolului pentru moleculă respectivă.
Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile unei aderenţe şi complianţe bune la tratament şi regimul
alimentar, se trece la terapie combinată.
2. Terapia combinată
Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1
Dubla terapie:
În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior
nu a produs efectele scontate şi anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc şi
comorbidităţile, în primul rând afecţiunile cardiovasculare şi boala renală cronică:
A. La pacienţii CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥ 55 ani şi hipertrofie ventriculară stângă sau
stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare > 50%) sau BCVAS (boală
cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă
cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular şi cu
beneficii renale dovedite.
Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 şi unii agonişti ai receptorilor GLP-1.
De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
La pacienţii cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară şi/sau proteinurie, oricare dintre
aceste clase este de preferat - în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea
acestora, apoi agoniştii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecţie la nivel renal. (tabele 2, 3)

Fig. 4a Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc
înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR şi IC: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
Legendă:
1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea
evenimentelor CV.
2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta
şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi
continuarea tratamentului
 3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în
cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul
CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul
DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a
demonstrate siguranţă CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 < glargin U100/detemir < insulină NPH
8. Semaglutid > liraglutid > dulaglutid > exenatid > lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi
evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă

B. La pacienţii FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovascular ă aterosclerotică)
manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă), alte 3 sub-obiective care
trebuie evaluate şi prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutăţii corporale şi costul sau accesul la
medicaţie şi în funcţie de care trebuie să se facă alegerea medicaţiei anti-hiperglicemiante asociată la
metformin:
La pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2,
inhibitor DPP-4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-γ (Figura 4b).

Fig. 4b Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de
risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de
rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze incidenţa
hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
Legendă:
 1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea
evenimentelor CV.
2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta
şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi
continuarea tratamentului
3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în
cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul
CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul
DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a
demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 < glargin U100/detemir < insulină NPH
8. Semaglutid > liraglutid > dulaglutid > exenatid > lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi
evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă
În mod similar, agoniştii receptorilor GLP-1 şi inhibitorii SGLT2 sunt de elecţie la pacienţii cu diabet zaharat
şi obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c).

Fig. 4c Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de
risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de
rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze creşterea în greutate
sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
Legendă:
 1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea
evenimentelor CV.
2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta
şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi
continuarea tratamentului
3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în
cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul
CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul
DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a
demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 < glargin U100/detemir < insulină NPH
8. Semaglutid > liraglutid > dulaglutid > exenatid > lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi
evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă
Utilizarea sulfonilureicelor ca şi etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin trebuie să ţină
cont de potenţialul lor de reducere a glicemiei, de riscul de hipoglicemie şi de efectele asupra greutăţii (a se
vedea Figura 4), fiind o clasă de medicamente care are avantajul unui cost redus - Figura 4d. La alegerea
sulfonilureicului, se va ţine cont de diferenţele între reprezentanţii acestei clase. Astfel, glibenclamida
(cunoscută sub numele de gliburidă în Statele Unite şi Canada) prezintă un risc mai mare de hipoglicemie, iar
glipizida, glimepirida şi gliclazida au un risc mai scăzut de hipoglicemie. Rezultatele cardiovasculare cu
sulfoniluree în unele studii observaţionale au ridicat îngrijorări, deşi constatările din recenziile sistematice
recente nu au constatat nicio creştere a mortalităţii prin toate cauzele în comparaţie cu alte tratamente active.
Gliclazida cu eliberare prelungită (studiul ADVANCE) şi glimepirida (studiul CAROLINA) au demonstrat
neutralitate cardiovasculară. Educaţia pacientului şi folosirea dozelor mici sau variabile cu alegerea de
sulfoniluree de generaţie nouă pot atenua riscul de hipoglicemie. Cea mai mare precauţie în acest sens este
justificată pentru persoanele cu risc crescut de hipoglicemie, cum ar fi pacienţii mai în vârstă şi cei cu BCR [2,
3]. (Figura 4d)
 Fig. 4d Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de
risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de
rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat şi
modificat după [2].
Legendă:
1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea
evenimentelor CV.
2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta
şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi
continuarea tratamentului
3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în
cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul
CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul
DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a
demonstrate Siguranţă CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 < glargin U100/detemir < insulină NPH
8. Semaglutid > liraglutid > dulaglutid > exenatid > lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi
evitarea
Creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă
Triplă terapie:
Este recomandată la pacienţii care nu ating ţintele glicemice individualizate prin dublă terapie. Triplă terapie
presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepţia contraindicaţiilor) şi alte două medicamente cu
mecanisme de acţiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agonişti ai
receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agonişti PPAR-γ şi sulfoniluree (vezi schemele
din figurile 4-4a-4b-4c-4d).
 În această etapă, alegerea medicaţiei de asociere trebuie să se bazeze pe aceleaşi premise ca şi în cazul dublei
terapii şi să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2, 3)
De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor
(claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acţiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 +
inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-γ + agonist GLP-1) în
combinaţiile permise de protocoalele în vigoare.
În cazul dublei şi triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinaţii în
doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creşterea complianţei şi aderenţei
pacienţilor la tratament.

: asocieri permise conform protocolului pentru molecula/produsul respectiv

: asociere posibilă dar atenţie la reducerea dozei/precauţie la modificarea dozei
: asocieri posibile dar în baza protocolului de boală şi a protocolului unui produs diferit (în majoritatea
cazurilor în baza protocolului unui produs care reprezintă o combinaţie/asociere medicamentoasă în doză
fixă)
: asociere medicamentoasă imposibilă şi nerecomandată

Tabel 2. Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate în vigoare.

 Tabel 3. Terapia antidiabetică în funcţie de RFGe, adaptat şi modificat după [4]

= medicaţie permisă fără = medicaţie permisă cu ajustarea = medicaţie

restricţii dozei/precauţie, nerecomandată

INSULINOTERAPIA
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se
recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecţii multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII),
utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă
a glucozei.
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de
hipoglicemie.
Diabetul zaharat de tip 2 este o afecţiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai
ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului,
inclusiv iniţierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2
prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulare. Ulterior, funcţia beta-celulară continuă să scadă progresiv
cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al
bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanţi, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge
de tip sulfoniluree, în doze mari şi pe durata lungă de timp.
I. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
- Diabet nou diagnosticat (cu opţiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulină şi întreruperea
terapiei cu insulină):
○ Glicemie ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezenţa simptomelor de hiperglicemie;
- Ineficienţa regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depăşeşte valoarea ţintă, cu toate măsurile de
intensificare a terapiei non-farmacologice)
- Stres metabolic acut: infecţii, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar
tranzitoriu de insulină
- Complicaţii acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară
- Pre-, intra-, postoperator
- Sarcină şi lactaţie.
II. Indicaţii pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente
antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care
include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:
- Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii şi/sau HbA1c repetat peste ţintele
stabilite individualizat); şi
- Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potenţiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum:
○ Erori în dietă;
○ Nivel redus de activitate fizică;
 ○ Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderenţă slabă);
○ Infecţii;
○ Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1.
În general, înainte de iniţierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-
GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară).
III. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei:
- Sarcină;
- Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA);
- Diabet asociat cu fibroză chistică;
- Cererea pacientului, din motive rezonabile.
La pacienţii supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.
IV. Indicaţii pentru terapia temporară cu insulină:
- Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecţii, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.);
- Proceduri chirurgicale;
- AVC;
- Intervenţie coronariană percutanată (PCI);
- Sindrom coronarian acut;
- Altă afecţiune acută care necesită internare în secţia de terapie intensivă.
V. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5)

Figura 5: Intensificarea tratamentului injectabil. Adaptat şi modificat după [2].

1. Luaţi în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcţie de: preferinţa pacientului, reducerea HbA1c,
efectul de scădere a greutăţii sau frecvenţa administrării injecţiilor. Dacă este prezentă BCV, luaţi în
considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit.
FDC, combinaţie în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului;
FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemie
post-prandială
Tratamentul cu insulină bazală
Este recomandat ca primă modalitate de iniţiere a terapiei cu insulină la pacienţii cu DZ tip 2 sau unele tipuri
specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea şi menţinerea ţintelor glicemice individualizate.
 Se recomandă insulină cu durată lungă de acţiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune)
administrată injectabil o dată pe zi:
- hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acţiune reduce riscul de
hipoglicemie nocturnă severă;
- hiperglicemie bazală şi pe timpul zilei - administrare dimineaţa (luaţi în considerare injecţii multiple cu
insulină cu durată scurtă/rapidă de acţiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială).
În cazuri selectate, când iniţierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienţi cu hiperglicemie severă
şi HbA1c cu mult peste ţinta terapeutică, iniţierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu
insulină trebuie considerată drept prima opţiune terapeutică, mai ales la pacienţii relativ tineri cu speranţă mare
de viaţă. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorităţii eficacităţii şi siguranţei
tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină
trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferinţele pacientului asupra numărului zilnic de mese.
1. Doza iniţială este 0,1 - 0,2 unităţi/kg sau 10 unităţi.
2. La pacienţii trataţi cu insulină, medicamentele antidiabetice orale şi terapiile injectabile pe bază de
incretine se pot utiliza conform indicaţiilor aprobate şi în conformitate cu protocolul fiecărei molecule:
- Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toţi pacienţii, dacă este tolerat şi nu este contraindicat;
- În cazul pacienţilor supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin şi inhibitor SGLT2
sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1);
- În cazul pacienţilor cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree.
3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4 - 5 zile, cu creşterea treptată a dozei cu 2 - 4 unităţi
în funcţie de rezultatele obţinute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului.
4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este > 0,3 - 0,5 unităţi/kg, fără obţinerea controlului glicemic şi al
greutăţii corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de
insulină cu acţiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de
acţiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acţiune/analog de insulină cu
acţiune rapidă administrat la 1 - 3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în
considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreţia de insulină.
5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (> 100 unităţi), indicând rezistenţa la insulină, trebuie
luate în considerare cauzele rezistenţei la insulină şi riscul de reacţii adverse.Se recomandă încercarea de a
reduce nivelul de rezistenţă la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau
intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore.
Tratamentul intensiv cu insulină
Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecţii zilnice
multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină).
I. Principiile terapiei intensive cu insulină:
- Auto-monitorizare glicemică zilnică;
- Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcţie de valorile
glicemiei, necesarul energetic şi activitatea fizică;
- Definirea exactă a valorilor ţintă ale glicemiei;
- Educaţia terapeutică şi nutriţională adecvată şi motivarea pacientului;
- Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice;
- În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină.
II. Algoritmul tratamentului cu injecţii multiple cu insulină:
- Analogi de insulină cu durată scurtă de acţiune sau cu acţiune rapidă înainte de mese;
Şi
- Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune pentru a asigura un nivel constant de
insulină bazală, înainte de culcare şi/sau dimineaţa. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri
normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecţiilor cu insulină/analog de insulină cu
durată scurtă de acţiune la momentul mesei.
III. Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină:
Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experienţă în acest fel de terapie. Această
abordare este utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi alte forme specifice de diabet (de ex., diabet
asociat fibrozei chistice).
1. Indicaţii:
a. Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii);
b. Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie;
 c. Lipsa identificării hipoglicemiei;
d. Stil de viaţă dezordonat şi mese neregulate;
e. Hiperglicemie matinală;
f. Diabet zaharat pre-gestaţional dificil de controlat cu multiple injecţii cu insulină;
g. Preferinţa pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament.
2. Contraindicaţii:
a. Nivel intelectual/educaţional scăzut al pacientului;
b. Complianţă redusă la tratament;
c. Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată
Analogii de insulină
Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puţin fiziologic atât datorită profilului
farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate
preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în
funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa
la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de
hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care
împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice.
Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină,
care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală).
Analogii de insulină cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate
au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în
comparaţie cu insulina rapidă umană.
Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este
necesar, administrarea poate fi imediat după masă.
De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special
severă şi nocturnă).
Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24
de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Variabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu
insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (atât în
combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra
câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2.
Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în
amestecuri fixe de 25, 50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid
(lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând
administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură
o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi
pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie).
Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulina
Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către
medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.
Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul
diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii:
1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă
adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament.
2. În condiţii de variabilitate glicemică crescută, documentată, în pofida unui stil de viaţă adecvat şi
constant.
3. În caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă,
exerciţiu fizic).
4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viaţă
activ, neregulat.
Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la
anumite grupe de vârstă
1. Copii, adolescenţi: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL
>/= 12 ani, Degludec >/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro
25, Lispro 50 >/= 12 ani
2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL
 3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30
RECOMANDĂRI
1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2)
trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta > 45 de ani şi la persoanele mai tinere cu obezitate şi cel puţin un
factor suplimentar de risc pentru diabet.
2. În săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul
testului de toleranţă orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet
gestaţional.
3. Pacienţii cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viaţă sănătos (reducerea şi
menţinerea greutăţii corporale, activitate fizică cel puţin 150 de minute pe săptămână) şi informaţii asupra
eficacităţii metodelor de prevenire a diabetului zaharat.
4. La pacienţii cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 35 kg/m2 şi cu vârsta < 60
de ani şi la femeile cu istoric de diabet zaharat gestaţional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea
farmacologică a apariţiei diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de
modificare a stilului de viaţă.
5. La pacienţii cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei à jeun sau prin testul de
toleranţă orală la glucoză (TTGO).
6. La pacienţii cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecţia cardio-renală şi
menţinerea HbA1c ≤ 7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizată în funcţie de vârsta pacientului,
speranţa sa de viaţă şi existenţa sau nu a complicaţiilor cronice şi a comorbidităţilor.
7. La toţi pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi albuminurie crescută şi/sau disfuncţie renală se recomandă
tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puţin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul
iniţial.
8. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi boală cardiovasculară sau insuficienţă renală cronică şi la pacienţii
cu vârsta > 40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puţin 1 factor de risc sau afectare de
organ ţintă, se recomandă tratament hipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL-C ţintă < 70 mg/dl (1,8 mmol/l).
9. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ ţintă şi fără factori de risc, LDL-C ţintă este <
100 mg/dl (2,6 mmol/l).
10. Tensiunea arterială recomandată ca ţintă este < 130/80 mm Hg.
11. Toţi pacienţii cu diabet zaharat trebuie să primească educaţie privind principiile generale ale dietei
adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriţionist, asistentă medicală
în diabet zaharat, asistenta medicală de educaţie în diabet), utilizând metode şi tehnici variate, inclusiv
telemedicină. Recomandările detaliate de nutriţie trebuie adaptate la nevoile şi posibilităţile fiecărui pacient.
12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de
carbohidraţi. Instruirea asupra modului în care se poate estima conţinutul de carbohidraţi al unei mese pentru
optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educaţia nutriţională la
pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.
13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toţi pacienţii cu diabet zaharat. Proporţiile optime
ale macronutrienţilor trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezenţa
complicaţiilor diabetului zaharat şi prezenţa comorbidităţilor.
14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exerciţiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic
adecvat. Pentru efecte optime, exerciţiile fizice trebuie să se desfăşoare periodic, cel puţin o dată la 2 - 3 zile,
dar de preferat în fiecare zi.
15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat şi în timpului
fiecărei vizite ulterioare.
16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat şi creşte semnificativ riscul de apariţie a complicaţiilor
diabetului.
17. Pacienţii cu diabet trebuie evaluaţi pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependenţă, tulburări
de alimentaţie şi disfuncţie cognitivă. Aceste afecţiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală.
18. Educaţia reprezintă un element principal în tratamentul şi prevenirea diabetului zaharat. Toţii pacienţii cu
diabet zaharat şi familiile/aparţinătorii trebuie să participe la orele de educaţie în diabet pentru a acumula
cunoştinţe şi abilităţi pentru managementul bolii şi ca suport iniţierea şi menţinerea auto-controlului.
19. Principalele obiective ale educaţiei în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic,
îmbunătăţirea calităţii vieţii şi suportul pacienţilor şi familiilor lor. Eficacitatea educaţiei şi programele
educaţionale trebuie monitorizate şi evaluate în mod regulat pentru îmbunătăţirea metodelor de aplicare.
20. Educaţia în diabet trebuie să fie centrată pe pacient şi pe nevoile sale individuale.
 21. Atitudinea unită şi organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra
controlului metabolic şi aspectului psihologic al tratamentului.
22. Metformin este prima opţiune terapeutică pentru iniţierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat
de tip 2, cu excepţia situaţiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat.
23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura
protecţia cardio-renală şi pentru a obţine sau menţine nivelul ţintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu
schemele de la figurile 1 - 5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3 - 6 luni.
24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicaţiile,
cumulul de factori de risc, morbidităţile pacientului, reacţiile adverse, efectul asupra greutăţii corporale, riscul
de hipoglicemie şi preferinţele pacienţilor.
25. La pacienţii cu cumul de factori de risc, afecţiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic în
antecedente şi/sau cu insuficienţă cardiacă, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect
benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obţinut cu
inhibitorii SGLT-2 şi unii agonişti GLP-1.
26. La pacienţii cu cumul de factori de risc şi/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor
din cele cele două clase terapeutice - iSGLT2 şi AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecţie asupra
aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora.
27. Din cauza evoluţiei progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulină va fi indicată la
majoritatea pacienţilor, pe parcursul evoluţiei bolii şi pe măsura intensificării terapiei.
28. La fiecare consult, pacienţii cu diabet trebuie întrebaţi despre simptomele şi frecvenţa episoadelor de
hipoglicemie.
29. Pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex . , < 3,0 mmol/l) trebuie
să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparţinătorii şi cadrele didactice
implicate în îngrijirea copiilor şi adolescenţilor cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a
glucagonului.
30. În cazul apariţiei episoadelor de hipoglicemie severă şi hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în
considerare modificarea tratamentului.
31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conştienţă păstrată (glicemie ≤ 70 mg/dl) constă în
administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un
interval de 15 minute încă indică prezenţa hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când
hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia
recurentă.
32. La pacienţii trataţi cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de
hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menţinerea unui nivel glicemic uşor mai ridicat timp de
cel puţin câteva săptămâni, pentru a creşte, măcar parţial, nivelul de conştientizare a simptomelor asociate
hipoglicemiei şi a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie.
33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne şi fetale/neonatale.
34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare şi
diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanţă cu ghidurile OMS. Screening-ul este
recomandat în trimestrele 1 şi 3 de sarcină.
35. La iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, ţintele terapeutice
ar trebui stabilite individual, în funcţie de starea de sănătate a pacientului, funcţia sa cognitivă şi statusul socio-
economic.
36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de
ani este acela de a preveni apariţia hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice şi evitarea
medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie.
37. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani fără complicaţii semnificative, ţintele terapeutice pot fi similare cu
cele ale adulţilor mai tineri.
38. Când se intensifică tratamentul, valorile ţintă ale glicemiei, tensiunii arteriale şi nivelurilor de lipide
trebuie ajustate în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa şi existenţa sau nu a complicaţiilor cronice
şi a comorbidităţilor.
39. Eficienţa intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după
3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă
superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se continua
educaţia şi etapa terapeutică.
 40. Pacienţii, inclusiv cei incluşi în Programul Naţional de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi
monitorizaţi periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular şi/sau al instalării şi/sau
evoluţiei complicaţiilor cronice. Eficienţa terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puţin la fiecare 6
luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c şi cu
ajutorul procedurilor specifice şi al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicaţiilor cronice ale
DZ.
41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie justificată prin
nivel de protecţie cardio-renală asigurat şi eventual probată prin determinarea cel puţin a glicemiei bazale şi
postprandială, dar ideal şi acolo unde este posibil şi a HbA1c.
42. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse şi pentru evitarea complicaţiilor
cronice cardio-renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală
cronică).
43. La rezultate similare (în termenii protecţiei cardio-renale, a atingerii ţintelor terapeutice şi a calităţii vieţii
pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung şi cu un raport
eficienţă-cost cât mai bun.
44. După asigurarea protecţiei cardio-renale şi atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa
posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - şi în
condiţiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii
suplimentare cardio-renale demonstrate în studii clinice randomizate.
Bibliografie:
1
) Internaţional Diabetes Federation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care,
2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes;
2
) American Diabetes Association - Standard of Medical Care in Diabetes - 2020 - Diabetes Care January 01
2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1;
3
) Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by
the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
Diabetologia (2018) - 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5).
4
) www.gpnotebookeducation.com

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL

TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR

Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie
pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore
(orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus
de imobilizare.
I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt:
1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră
Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia
tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale
membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice.
Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie:
a. după artroplastia de şold;
b. după artroplastia de genunchi;
c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;
d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă,
neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist;
e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi
factori de risc (evaluare individuală);
f. în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau
complicate;
g. în chirurgia tumorală.
2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie
abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de
tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie
venoasă.
3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată
prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce
deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.
4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort
recurent - patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.
II. Tratament (doze, perioada de tratament):

Tip HGMM Indicaţii autorizate în trombo-profilaxie Doze recomandate Durata

Dalteparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 2500 UI/zi - risc Durata medie e de 5 - 7 zile;
chirurgia generală moderat; 5000 UI/zi până când pacientul se poate
- risc mare mobiliza
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 5000 UI/zi Durata medie e de 5 - 7 zile;
chirurgia ortopedică
Profilaxia trombozelor la pacienţii 5000 UI/zi Durata medie e de 12 până
constrânşi la limitarea mobilizării datorită la 14 zile în cazul
unor afecţiuni medicale acute pacienţilor cu mobilitate
restricţionată
Enoxaparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 20 mg/zi - risc Durata medie e de 7 - 10
chirurgia generală moderat; 40 mg/zi - zile;
risc mare
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 40 mg/zi Durata medie e de 7 - 10
chirurgia ortopedică zile;
Profilaxia tromboembolismului venos la 40 mg/zi Minimum 6 zile şi va fi
pacienţii imobilizaţi la pat datorită unor continuat până la
afecţiuni medicale acute, inclusiv mobilizarea completă a
insuficienţă cardiacă, insuficienţă pacientului
respiratorie, infecţiile severe şi bolile
reumatismale
Nadroparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 0,3 ml/zi Durata medie e de 7 - 10
chirurgia generală zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 0,3 ml şi/sau 0,4 ml Durata medie e de 7 - 10
chirurgia ortopedică şi/sau 0,6 ml/zi în zile;
funcţie de greutatea
pacientului şi de
momentul operator
Reviparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 0,25 ml/zi - risc Durata medie e de 7 - 14
chirurgia generală moderat; zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 0,6 ml/zi Durata medie e de 7 - 14
chirurgia ortopedică zile;
Tinzaparinum Profilaxia bolii trombo- (Notă G&G: lipsă 3500 UI/zi Durata medie 7 - 10 zile
text)
Rivaroxabanum Prevenirea evenimentelor tromboembolice 10 mg (1 Tratament iniţiat în primele
(a se vedea şi venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi comprimat de 10 6 până la 10 ore de la
protocolul unei intervenţii chirurgicale de artroplastie mg) administrat intervenţia chirurgicală şi
B01AF01) a şoldului sau genunchiului oral o dată pe zi continuat:
• 5 săptămâni pentru
indicaţia în chirurgia
şoldului;
• 2 săptămâni pentru
indicaţia în chirurgia
genunchiului;
Apixabanum (a prevenirea evenimentelor tromboembolice 2,5 mg administrat Tratament iniţiat în primele
se vedea şi venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi oral de 2 ori/zi 12 până la 24 de ore de la
protocolul unei intervenţii chirurgicale de artroplastie intervenţia chirurgicală şi
B01AF02) a şoldului sau genunchiului continuat:
• 32 de zile pentru
artroplastia de sold
• 10 până la 14 zile pentru
artroplastia de genunchi
Dabigatranum Prevenţia primară a evenimentelor 110 mg administrat Tratament iniţiat cu 110 mg
etexilatum (a se tromboembolice venoase la pacienţii adulţi oral de 2 ori/zi în interval de 1 - 4 ore de la
vedea şi care au suferit o intervenţie chirurgicală de finalizarea intervenţiei
protocolul protezare completă a genunchiului chirurgicale şi continuat cu
B01AE07) 220 mg/zi timp de 10 zile

Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:

1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră
Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de
şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul
profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la
35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor
tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.
2. Pacienţii oncologici:
a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după
operaţie;
b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM
anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.
3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi
a. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de
HGMM atâta timp cât riscul persistă;
b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu
HGMM (2 - 4 săptămâni minim).
4. Alte situaţii:
a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie
ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)
b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator
(5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.
III. Monitorizarea tratamentului
Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul
tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de
urgenţă pacientul la medicul specialist.
IV. Criterii de excludere din tratament:
a. stări hemoragice;
b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.
V. Reluarea tratamentului
Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de
embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).
VI. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul
prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 3, cod (B013K): MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI
ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE

DCI: FILGRASTIM

Indicaţii
 Utilizarea filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optime
Tratament
Doze
- Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad
la 1.000 mm3.
- Gr: 750 - 1.000 mm3:
- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
- doză întreagă de interferon.
- Gr: 500 - 750 mm3:
- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
- reducerea dozei de interferon conform protocolului.
- Gr: < 500 mm3:
- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
- întreruperea interferonului conform protocolului.
Monitorizare
Monitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4, cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON
WILLEBRAND

I. HEMOFILIA A şi B
I. DATE GENERALE
Hemofilia este o afecţiune hemoragică:
- congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a
factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
- dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva
factorilor de coagulare VIII sau IX proprii
HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B
În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:
- forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
- forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
- forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)
Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie
(EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de
nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1
bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi
20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%,
iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.
Manifestările hemoragice
Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de
severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)

Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare

Severitatea Hemofiliei Caracteristicile sângerării

(nivelul factorului VIII/IX în procente)
Severă Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi
(F VIII/IX < 1%) muşchilor, în general fără o cauză precizată
Moderată Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în
(F VIII/IX 1 - 5%) urma traumatismelor sau intervenţiilor chirurgicale
Uşoară Hemoragii severe şi prelungite în cazul traumatismelor majore sau
(F VIII/IX 5 - 40%) intervenţiilor chirurgicale

Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare

Localizarea hemoragiilor Frecvenţa (%)

Hemartroze 70 - 80
Hemoragii musculare 10 - 20
Alte hemoragii majore 5 - 10
Hemoragii SNC <5

În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3).

Tabel nr. 3

Hemoragii severe Hemoragii care pun viaţa în pericol

- Articulaţii - Cerebrale (SNC)
- Musculatura şi ţesuturile moi - Gastrointestinale (GI)
- Bucale/nazale/intestinale - Gât/faringe
- Hematurie - Traumatisme severe

II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE

Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic
• anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic)
• diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
• circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)
Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie
• timp parţial de tromboplastină activat (TPTA)
• timp de consum de protrombină
• timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind
indicate ca teste screening (tab. nr. 4)
• corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită
pe sulfat de bariu
• determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sângerare Nr. Trombocite

Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau prelungit Normal sau prelungit Normal sau redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau prelungit Normal sau redus

Precizarea formei de severitate a hemofiliei

- determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Identificarea inhibitorilor
- determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de
recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX
III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE
A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ
1) Definiţii:
Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia
afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul
articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2 - 3 ani.
Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a
două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare
documentată clinic şi/sau imagistic.
Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării
articulare documentată clinic şi imagistic.
_____________
 *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr.

Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de

administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an.
2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii
vieţii pacienţilor cu hemofilie.
3) Criterii de includere
- Pacienţii cu vârsta 1 - 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul
profilactic din perioada copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX <
1% sau 1 - 2% cu fenotip severx), fără inhibitori)
_____________
x
) Fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic.

4) Tratament
Produse:
- Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
- Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Doze:
- Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza, de 3 - 4 ori pe
săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
- Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 -
4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare
trebuie stabilit de medicul pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu
escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient.
5) Monitorizarea tratamentului
• Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea
anticorpilor inhibitori, după cum urmează:
- la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de
expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la
atingerea a 21 - 50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior
determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz
de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu
mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical.
6) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster
cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
• Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesită doze şi ritm crescute de administrare (regim
alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic)
• Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.
B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ
ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ
1) Definiţie:
Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor
pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni
în cazurile selectate şi bine documentate.
2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare
cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.
3) Criterii de includere
Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă:
- pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine
documentată.
- în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.
- în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu
depăşească anual 20 de săptămâni.
 - prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr. 3)
- pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară
4) Tratament
Substituţia se face adaptat la factorul deficitar:
- FVIII în hemofilia A
- FIX în hemofilia B
- agenţi de tip by-pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)
• doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care
se încadrează
• durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie,
kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45
săptămâni/an.
5) Monitorizarea tratamentului
- Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului
articular
- Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea
anticorpilor inhibitori.
6) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster
cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
• Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare
C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN
HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI
1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat
2. Criterii de includere
- Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic
- Vârsta: orice grupă de vârstă
- Orice grad de severitate
3. Tratament
Produse:
- Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
- Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul
hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)
- Hemofilia A:
Doze:
- Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
• 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
- Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
• Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei Nivelul plasmatic de Frecvenţa de administrare (ore)/durata

Hemartroze, hemoragii musculare
sau orale
Hemoragii musculare sau
hematoame extinse
factor VIII necesar tratamentului (zile)
(% din normal sau UI/dl)
20 - 40 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 -
24 ore (de la 8 la 24 de ore, în cazul pacienţilor
cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecţiei
hemoragice confirmată clinic şi imagistic
30 - 60 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 -
24 ore (de la 8 la 24 de ore în cazul pacienţilor
cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecţiei
hemoragice confirmată clinic şi imagistic
Hemoragii care pun viaţa în pericol 60 - 100 - iniţial Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 -
(cerebral, faringian, zona gâtului, 50 - întreţinere 24 de ore (de la 6 la 12 ore în cazul pacienţilor
gastrointestinal) cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecţiei
hemoragice confirmată clinic şi imagistic

- Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte
activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
- Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
• Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei Nivel necesar de factor IX Frecvenţa administrării

(% din normal sau în UI/dl) (ore)/Durata terapiei (zile)
Hemartroză, sângerare 20 - 40 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore,
musculară sau sângerare până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată
orală clinic şi imagistic
Sângerare musculară mai 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore,
extinsă sau hematom până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată
compresiv clinic şi imagistic
Hemoragii ameninţătoare 60 - 100 Se administrează injecţii repetate la intervale de 8 - 24
de viaţă ore, până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată
clinic şi imagistic

Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia
medicului pediatru/hematolog.
4) Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea răspunsului la tratament
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea
anticorpilor inhibitori.
Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate
clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie)
5) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster
cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
• Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX
D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI
ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI
1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
2) Criterii de includere
Pacienţi, indiferent de vârstă, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale
sau ortopedice.

Tabel nr. 7 - Definiţia invazivităţii intervenţiei

Minore Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau ţesutul
conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau
proceduri dentare simple.
Majore Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală şi/sau în cazul unuia/asocierii următoarelor
proceduri:
- abordarea chirurgicală a unei cavităţi
- traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
- deschiderea unui strat de fascie
 - excizarea unui organ
- modificarea anatomiei normale viscerale

3) Tratament
Produse:
- Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
- Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia A:
Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii
minore la cele majore (Tabel 8, 9)
- Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
• 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
- Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
• Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală

Tipul de intervenţie Nivelul plasmatic de factor Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Chirurgicală VIII necesar
(% din normal sau UI/dl)
Minore 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 ore (de la 12
Incluzând extracţiile (pre, intra şi postoperator) la 24 de ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până
dentare când se obţine cicatrizarea.
Majore 80 - 100 Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 12 ore (de la
6 până la (pre, intra şi post operator) 24 de ore, în cazul
pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu menţinerea nivelului
plasmatic de 80 - 100% până când se obţine cicatrizarea,
apoi se continuă tratamentul timp de cel puţin 10 - 14 zile,
pentru a menţine un nivel al activităţii Factorului VIII de
30 - 60% (UI/dl).

Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte
activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
- Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
• Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale

Tipul de intervenţie Nivelul plasmatic de factor Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului

Chirurgicală IX necesar (zile)
(% din normal sau UI/dl)
Minore, inclusiv 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore
extracţia dentară (pre, intra şi postoperator) până se obţine cicatrizarea
Majore 80 - 100 Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 24 ore (de
(pre, intra şi post operator) la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6
ani) cu menţinerea nivelului plasmatic de 80 - 100% până
când se obţine cicatrizarea, apoi terapie pentru cel puţin
încă 10 - 14 zile, pentru menţinerea unei activităţi a F IX
de 30% - 60%.

Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia
medicului pediatru/hematolog.
4) Monitorizarea tratamentului
• evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10)
 • monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii
• monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului
VIII/IX.
• monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX

Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale

Tipul de Definiţia răspunsului

răspuns
Excelent Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie
- fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
- nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Bun Intra- şi postoperator pierderea de sânge este uşor crescută faţă de pacientul fără hemofilie (între 10
- 25%) dar diferenţa este evaluată de chirurg/anestezist ca fiind nesemnificativă clinic
• fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
• nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Satisfăcător Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu 25 - 50% faţă de pacientul fără hemofilie
şi este nevoie de tratament adiţional:
• doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
• necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare faţă de pacientul fără hemofilie
Prost/Fără Intra- şi postoperator pierderea de sânge este substanţial semnificativ crescută (> 50%) faţă de
răspuns pacientul fără hemofilie şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni medicale/chirurgicale
alta decât hemofilia
• hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită sângerărilor
sau
• creştere substanţială a necesarului de transfuzii de > 2 ori faţă de necesarul anticipat

5) Criterii de schimbare a tratamentului

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster
cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
• Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX
E. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI
1) Definiţia afecţiunii
• Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă
complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la
tratamentul cu factori de coagulare
• Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei
cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B
• Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns
- Titru înalt (high responder) ≥ 5 BU; de obicei cu răspuns anamnesticx) la FVIII
- Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII (Există inhibitori tranzitori cu titru <
5 UB care pot dispare spontan)
_____________
x
) În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La
reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic)

2) Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori

• Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda
• ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei:
- o dată la 5 administrări - până la 20 de expuneri (exposure day -ED)
- o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs
- cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs
- apoi, cel puţin anual
3) Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori
Scopul
3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări
 3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora
3.3. Oprirea sângerării (obiectiv imediat)
Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:
• gradul de severitate al sângerării
• titrul inhibitorului
• responsivitatea anamnestică precedentă
Produse:
• Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
• Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Hemofilia de tip "A"
Pacienţii cu titru mic (< 5 UB):
• prima intenţie: FVIII/FIX 75 - 100 U/kg greutate corporală/zi
• dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass":
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270
μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut
succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la
dispariţia colecţiei sanguine).
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea
hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care
tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a
se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic):
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270
μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut
succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la
dispariţia colecţiei sanguine).
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea
hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care
tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a
se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
Hemofilia de tip "B"
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270
μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut
succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la
dispariţia colecţiei sanguine)
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea
hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care
tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a
se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul
anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

ATENŢIE!!!
În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!
Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!

Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii
severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda
administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de
viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin
alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime
recomandate.
Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele
cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în
condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau
hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puţin o dată pe zi - în
spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de
tromboză.
4) Monitorizarea tratamentului
• Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
• Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica
anticorpilor inhibitori.
5) Criterii de excludere din tratament
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Coagulare intravasculară diseminată
• Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie
Protocolul ITI (inducerea imunotoleranţei)
1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!
Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung)
Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1 - 18 ani şi > 18 ani la
care s-a iniţiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani, din familie cooperantă cu medicul curant şi cu
accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată
După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic.
Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul
hemofiliei de tip B.
Produse:
• Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau
• Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand
Doze:
• pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII/FIX 50 - 100 U/kgc/zi
• pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doză x 2 doze pe zi, zilnic.
Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului
FVIII/FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea
timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1 -
1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a -
tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX poate fi
administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe
săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie
profilactică continuă).
În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de
apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din
gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la
antigenul FIX regăsit în anumite produse.

Atenţie!!!
Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare.

Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică şi:

• dinamica inhibitorilor
• testul de recovery
• timpul de înjumătăţire al factorului VIII/IX
Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus
menţionaţi):
• Succesul total al ITI dacă:
- titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,
- indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%,
- timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.
• Succesul parţial al ITI dacă:
- titrul inhibitorului scade sub 5 BU,
 - indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%,
- timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore,
- există răspuns clinic la administrarea FVIII,
- titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament
profilactic de 12 luni.
Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt
îndeplinite în termen de 33 luni.
În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel
puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.
Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă:
- Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva
luni până la cel puţin doi ani.
- În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei.
- Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW).
- Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare.
Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori
Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă
de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-
articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care
conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora.
1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii
vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori
2. Criterii de includere:
Profilaxia secundară pe termen scurt/intermitentă se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul
B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenta/de scurtă durată). Se pot administra ambele tipuri de
agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex
protrombinic activat).
- APCC: 50 - 100 U/kgc/doză de 3 ori pe săptămână
- rFVIIa: 90 - 180 μg/kgc de 3 ori pe săptămână
Durata de administrare este cea prevăzută la cap. II lit. B.
Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC şi se recomandă în următoarele cazuri:!!!!!!!!!
- prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI),
sau
- pacienţii care urmează protocolul ITI până se obţine toleranţă satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB,
recovery F VIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX ≥ 6 ore) sau
- la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei
imune (ITI).
Doze APCC:
- Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni
- Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel
puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va
fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului.
- Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin
50%, fără îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe
săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni.
Dacă după această perioadă:
- răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această
doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.
- răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat
APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12
săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este:
• satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă
• parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză
nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă
posibilitate terapeutică.
 În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12
săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.
- Profilaxia în timpul toleranţei imune
Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital
Doza APCC: 50 - 200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână
Se va evalua:
- Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.
- În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX >
66%, T ½ FVIII/FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă.
3) Monitorizarea tratamentului
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale,
TEG, CAT)
• Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.
4) Criterii de excludere din tratament
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Coagulare intravasculară diseminată
• Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie
• Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass pentru pacienţii
cu inhibitori
• Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală cu
inhibitori
• Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală
cu inhibitori
1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
2) Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită
intervenţii chirurgicale sau ortopedice
3) Tratament
Produse:
• Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
• Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Doze:
• Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
Doza de încărcare pre-operator este de 100 UI/kg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică
de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6
ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză
totală de 100 - 150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale
majore este de minim 14 zile.
Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2
U/kg corp şi minut.
• Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2
ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea
clinică a pacientului.
În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7
zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament.
Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile.
Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.
4) Monitorizarea tratamentului
• Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular;
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG,
CAT);
• Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.
5) Criterii de excludere din tratament
 • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Coagulare intravasculară diseminată
• Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie
HEMOFILIA DOBÂNDITĂ
Definiţie
Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi
familiale) pentru hemoragii. În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori)
împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea
semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării.
Incidenţa
• 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori
• 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave
• 8 - 22% din cazuri au evoluţie fatală
• 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar
medicamentos, post-partum)
• 50% din cazuri sunt idiopatice
Tabloul clinic
Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele
testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct
proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate,
după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al
mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă,
cu o rată a mortalităţii între 8 - 22%.
Conform convenţiilor internaţionale:
• un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU
• un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU.
TRATAMENT
Obiective:
Oprirea sângerării:
- Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele
asociate (by-passing):
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270
μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut
succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea
hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care
tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie
de 2 U/kg corp/minut.
- Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii uşoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil:
o concentrate de FVIII/FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante:
• Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin
stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va
continua zilnic, cel puţin 2 - 3 zile.
• Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40
U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 6
- 8 ore în bolusuri cu doza de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii
factorilor FVIII/IX.
Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX nu este eficient, se va trece la preparatul by-
pass:
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270
μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut
succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea
hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care
tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie
de 2 U/kg corp/minut.
 Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă
eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de
concentrate de factor de coagulare.
Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori
Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii,
azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni
sistemice asociate.
Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei
autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent.
II. BOALA VON WILLEBRAND
Definiţie
Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă
autosomal dominant sau recesiv, şi care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau
calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand. Datorită faptului că gena care comandă
producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la
bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand
este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în
megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la
peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul
circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală,
deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină.
Transmiterea bolii poate fi:
• Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M)
• Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC))
Clasificarea BVW
Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul
Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi
3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.

Tipul bolii von Willebrand Caracteristică

1 Lipsa parţială a FVW, defect cantitativ
(60 - 80% din cazuri, autozomal
dominant)
2 Defecte calitative ale FVW
(15 - 30% din cazuri)
2A Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată cu absenţa
selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand)
2B Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al trombocitelor
2M Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu este asociată
cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von
Willebrand)
2N Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII
3 Lipsa totală a FVW
(1 - 5% din cazuri, autozomal
recesiv)
Tipul plachetar al BVW Trombocitopatie "de tip plachetar", receptorul GPIb al trombocitelor
leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai factorului von
Willebrand).

Tabloul clinic al BVW

Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la
pacienţii cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii
gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot
necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive
orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze.
Diagnosticul BVW
 Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă
diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII).
TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND
1) Obiective:
- oprirea sângerării
- profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)
- profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după
episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.
2) Criterii de includere:
Pentru tratamentul "on demand":
- episoade uşoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von
Willebrand şi de vârstă
- episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă.
Pentru tratamentul profilactic:
- tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20 - 30 UI/kgc de două -
trei ori pe săptămână, la pacienţii cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani şi cei peste 18 ani care au
beneficiat anterior de profilaxie
- tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-
intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice)
- tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada
fiziokinetoterapiei recuperatorii
3) Produse utilizate:
- Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin FVIII şi FvW cu raport FvW/FVIII ≥ 0,91 ±
0,2
4) Doze utilizate
Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII/FVW în cantitate crescută

Tratament Doza Frecvenţa Obiectiv

(UI/kgc) administrărilor
Sângerări spontane 20 - 30 doza unică pe zi FVIII: C > 30% până la vindecare
Extracţii dentare 20 - 30 doză unică pe zi FVIII: C > 30% cel puţin 1 - 3 zile
Intervenţii chirurgicale uşoare 30 - 50 doză unică pe zi FVIII: C > 30% până la vindecarea completă a plăgii
Intervenţii chirurgicale majore 40 - 60 doză unică pe zi FVIII: C > 50% până la vindecarea completă a plăgii

Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-
partum:
Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul
bolii von Willebrand, după cum urmează:
• Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creştere a nivelului de FVIII/FVW, sângerările în
această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 şi 2 al bolii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic,
mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere. Dacă nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este
minim, iar dacă este < 20% există o probabilitate mare de sângerare.
• Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale
nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii.
• Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.
• În primele 3 - 10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de
sângerare, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile
post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menţinerea unor nivele plasmatice de FVIII/FvW de > 50% atât
antepartum, cât şi post-partum cel puţin 7 - 10 zile.
5) Monitorizarea tratamentului
• monitorizarea lunară, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu
forme severe
• monitorizarea periodică, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalţi
pacienţi, în funcţie de fenotipul bolii
• monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.
6) Criterii de schimbare a tratamentului
 • reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• apariţia inhibitorilor anti-FVIII/FVW
OBSERVAŢII FINALE
1. Cine prescrie medicaţia
- Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicină internă, cu atestare
din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog.
2. Unde se face prescripţia
- Prescrierea medicamentelor de substituţie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare
nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de:
- spitalizare continuă
- spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.
3. Pe ce durată de timp se poate face prescripţia
În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale
episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2 - 3
zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii
tratamentului la nevoie.
Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim
3 luni, numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist
curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă atestat). În această situaţie, medicul curant are
obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi
comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este
dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare
al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).
4. Unde se face administrarea tratamentului
Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau
personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari,
adolescenţilor/adulţilor instruiţi.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5, cod (C005I): SARTANI ÎN INSUFICIENŢA

CARDIACĂ

Definiţia afecţiunii:
Diagnosticul de Insuficienţă Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la
antecedentele pacientului, examenul fizic şi investigaţiile paraclinice adecvate. Conform Ghidului European de
Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005), componentele esenţiale ale ICC sunt
reprezentate de un sindrom în care pacienţii trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee şi astenie, în
repaus sau în timpul activităţii fizice şi edeme gambiere, precum şi semne obiective de disfuncţie cardiacă în
repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariţia unui răspuns la
tratamentul adecvat.
Insuficienţa cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza
afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică).
Clasificarea în IC stânga sau dreapta ţine cont de ventriculul afectat iniţial. În IC stânga, produsă de obicei de
hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de
congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de staza în circulaţia
sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomină în faza iniţială. Deoarece
sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl va interesa şi pe celălalt în final. De fapt, cea
mai frecventă cauză de IC dreapta este IC stânga.
Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică şi diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecţia
sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forţa suficientă pentru a învinge presiunea arterială
(presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracţia de ejecţie este redusă.
Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a
ventriculilor în diastolă, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza
îngroşării anormale a pereţilor ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică
şi diastolică coexistă la acelaşi pacient.
Stadializarea afecţiunii:
 New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcţională, pe baza
simptomatologiei şi a nivelului activităţii fizice, în relaţie cu calitatea vieţii pacientului:
• Clasa I: pacienţii au boala cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităţilor fizice obişnuite;
• Clasa a II-a: pacienţii prezintă o uşoară limitare a activităţilor fizice;
• Clasa a III-a: pacienţii prezintă o limitare marcată a activităţilor fizice, din cauza bolii;
• Clasa a IV-a: pacienţii nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort.
Aceştia prezintă simptomatologie de disfuncţie cardiacă, inclusiv în repaus.
I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă
administrarea Blocanţilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienţi:
• disfuncţie asimptomatică a VS: BRA indicaţi în caz de intoleranţă la inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA);
• ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicaţi cu sau fără IECA;
• ICC agravată (NYHA III - IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA;
• ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA.
În România, informaţiile de prescriere ale BRA autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor cu ICC prevăd
administrarea la următoarele categorii:
Candesartan cilexetil: Pacienţi cu IC şi insuficienţă funcţională sistolică a VS (fracţie de ejecţie a VS </=
40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci când tratamentul cu IECA nu este tolerat.
Valsartan: Tratament simptomatic la pacienţi cu IC, când nu pot fi utilizaţi IECA, sau ca tratament adjuvant
al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.
II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Candesartan cilexetil: Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi.
Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari
doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni.
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Tratament asociat
Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, inclusiv cu
IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.
Valsartan: Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi. Creşteri ale
dozei la 80 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor
diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320
mg, administrată fracţionat.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al
creatininei > 10 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să
depăşească 80 mg.
Tratament asociat
Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea,
administrarea concomitentă cu un IECA şi un beta-blocant nu este recomandată.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă
următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienţilor cu ICC:
• folosirea unei echipe pluri-disciplinare;
• urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare;
• stabilirea planului de tratament la externare;
• creşterea accesului la îngrijirile de sănătate;
• optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;
• evaluare precoce a semnelor şi simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanţă);
• regim diuretic flexibil;
• educaţie şi consiliere intensive;
• urmărire în spital sau în ambulator;
• atenţie la strategiile comportamentale;
• creşterea complianţei.
 IV. Criterii de excludere din tratament:
Candesartan cilexetil:
• hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii Atacand;
• sarcină şi alăptare;
• insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază;
• copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.
Valsartan:
• hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienţii Diovan;
• insuficienţă hepatică severă, ciroza biliară şi colestază;
• insuficienţă renală severă (clearance creatinina < 10 ml/min) şi pacienţi care efectuează dializă;
• sarcină şi alăptare;
• eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (< 18 ani).
V. Reluare tratament (condiţii) - neaplicabil.
VI. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se efectuează de către medicii în specialitatea cardiologie, medicina
interna, tratamentul putând fi continuat şi de medicii de familie în baza scrisorii medicale."

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 6, cod (CI01I-HTP): HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM,
RIOCIGUAT

Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar
subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil în majoritatea
cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoţesc în evoluţie de
hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia pediatrică este extrem de mare, însă
există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei, posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în
consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei
hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte şi o perioadă după operaţie, pentru a
face posibile aceste corecţii chirurgicale tardive.
Etiologia sa este multiplă:
A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.);
B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică)
A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară
secundară deosebim trei categorii aparte:
1. Malformaţiile cardiace congenitale simple cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune
pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.)
Deoarece nu există o reţea de cardiologie pediatrică, numeroşi copii rămân nediagnosticaţi şi nu sunt operaţi
la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară.
Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii.
Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă congenitală
şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia
rezistenţele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din ţară), utilizând
vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistenţe
vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea
scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluţie bună. În perioada postoperatorie, unii
dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se
menţin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au
proprietăţi vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se
administrează pe o perioadă de 2 - 3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni -
total 8 - 9 luni de terapie vasodilatatoare pre- şi postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical
în bune condiţii şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament.
2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă.
Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare
prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu şunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca având
sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenţie
care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o
supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia vasodilatatoare care ameliorează
condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20 - 30 de ani fără intervenţii invazive.
3. O a treia categorie de pacienţi o constituie copiii cu malformaţii cardiace congenitale complexe:
transpoziţia de mari vase, trunchiul arterial comun şi cei cu fiziologie a malformaţiilor cardiace tip ventricul
unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condiţiile în care în
România asemenea operaţii de corecţie a acestor leziuni se fac de cel mult 5 - 6 ani. În următorii ani ne vom
confrunta cu problemele ridicate de aceşti pacienţi, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului
(pentru că aceşti copii operaţi pentru malformaţii cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenţi sau
adulţi cu necesităţi particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire).
4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta
adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger; necesită
terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani.
I. SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM
A. PENTRU COPII:
CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
- Grupa de vârstă 0 - 18 ani;
- malformaţii cardiace congenitale cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu
rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;
- sindrom Eisenmenger;
- malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavo-pulmonare, cu
creşterea presiunii în circulaţia pulmonară;
- hipertensiunea pulmonară idiopatică;
- necesitatea dispensarizării acestor pacienţi.
TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:
- Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienţii
care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea cardiacă), examen fund de
ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie).
- Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în vederea
creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte adverse.
- După 2 - 3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării
rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală.
- La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie tratamentul cu
Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistenţele
vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa RVP crescute impune continuarea
tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.
TRATAMENT CU BOSENTANUM:
- Iniţierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, se va administra
în două prize;
- Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea -
efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit.
DURATA TRATAMENTULUI ŞI DOZELE TERAPEUTICE:
Tratamentul cu Sildenafilum:
- Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2 - 3 luni, urmat de
explorare hemodinamică invazivă. Doza iniţială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creşterea progresivă a
dozei la 0,5 mg/kc/doză şi ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize.
- La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni
postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4
prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile
vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni
de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata
vieţii.
Tratamentul cu Bosentanum:
- La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului
este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9 - 12 luni.
 - La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care, după
tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistenţele vasculare
pulmonare sunt crescute, contraindicând corecţia chirurgicală - tratament pe toată durata vieţii.
- La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va continua
tratamentul pe toată durata vieţii - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată.
- La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe
toată durata vieţii.
- Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea
corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20 - 40 kg doza este de 62,5
mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize.
- La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator
pulmonar pe toată durata vieţii.
CONTRAINDICAŢII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
- hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului;
- sarcină;
- administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum);
- insuficienţă hepatică (Bosentanum);
- boala pulmonară veno-ocluzivă
ADMINISTRARE CU PRECAUŢIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
- hipertensiune arterială sistemică;
- retinită pigmentară (Sildenafilum);
- ischemie miocardică, aritmii;
- malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie)
(Sildenafilum);
- administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemice
MEDICI PRESCRIPTORI:
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.
B. PENTRU ADULŢI:
CRITERII DE INCLUDERE
Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:
- idiopatică/familială;
- asociată cu colagenoze;
- asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal
atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).
Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus:
- vârsta între 18 şi 70 de ani;
- pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II - IV NYHA;
- pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mmHg şi PAPs > 45 mmHg, presiune
capilară pulmonară < 15 mmHg;
- pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi < 450 metri;
- pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul naţional de hipertensiune arterială pulmonară.
CRITERII DE EXCLUDERE:
- pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile ghidului de
tratament;
- pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere;
- pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune
venoasă pulmonară;
- pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravieţuire mică (neoplasme, insuficienţă
renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă);
- pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate;
- pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate.
DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea
condiţiilor de întrerupere a tratamentului.
 MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM
Pacient, 20 mg x 3/zi
CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM:
Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum
- Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere
progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.
Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau
agravării clinice
Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Sildenafilum
Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM pacient adult, 125
mg x 2/zi
CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM
Iniţierea tratamentului cu Bosentanum
- Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore)
faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de
Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de
12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi
ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.
Bosentanum şi funcţia hepatică
• Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a
testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate
reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.
• Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice
(ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se
monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce
progresiv tratamentul cu Bosentanum.
• Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice
(ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a testului.
Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Bosentanum.
Oprirea tratamentului cu Bosentanum:
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament;
• nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound.
Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI
BOSENTANUM ÎN ASOCIERE
Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi şi Bosentanum 125 mg x 2/zi
CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM
Iniţierea tratamentului cu Bosentanum
- Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12
ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de
Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval
de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6
săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.
Bosentanum şi funcţia hepatică
 • Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a
testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate
reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.
• Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice
(ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se
monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce
progresiv tratamentul cu Bosentanum.
• Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice
(ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maxima normală a testului.
Oprirea tratamentului Bosentanum
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament sau
rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului;
• Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound.
Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.
Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum
- Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere
progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.
Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau
agravării clinice
Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Sildenafilum
Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.
MEDICI PRESCRIPTORI
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.
II. AMBRISENTANUM
Indicaţii terapeutice:
1. tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcţionale II
şi III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort
2. HTAP idiopatică
3. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv
Criterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea
OMS), HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv.
Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcină,
femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficienţă
hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice [aspartataminotransferaza
(AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără
hipertensiune pulmonară secundară.
Doze:
HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi.
HTAP, clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome
de clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg,
observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice.
HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu HTAP
asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în considerare o
creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi,
Tratamentul trebuie evaluat la 3 - 4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite,
tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii, cât şi pentru surprinderea apariţiei
exacerbărilor
 Prescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile
sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii
cu hipertensiune arterială pulmonară.
III. MACITENTANUM
Indicaţii terapeutice
În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară
aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS
Diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea
Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii,
necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:
1. radiografie toracică standard;
2. EKG;
3. ecografie cardiacă transtoracică;
4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea
valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare;
5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana
alveolo-capilară - DLCO);
6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP
cronică postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;
7. test de mers 6 minute;
8. SaO2 în repaus şi la efort;
9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare
BNP/NTproBNP.
Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare
a coagulabilităţii, serologii virale etc.
Criterii de includere:
- HTAP idiopatică/familială
- HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală
mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
- HTAP asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal
atrial, canal arterial persistent, cât şi formă severă de evoluţie a acestora către sindrom Eisenmenger.
Criterii de excludere:
- Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune
venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
- Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)
- Contraindicaţii la Macitentanum
- Alergie sau intoleranţă la Macitentanum
Tratament:
Doze: Tratamentul cu Macitentanum se iniţiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la
îndeplinirea condiţiilor de oprire a tratamentului.
Monitorizarea tratamentului:
Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenţei ameliorării sau a agravării
clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum.
Oprirea tratamentului cu Macitentanum
- decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicaţiei medicale;
- decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranţei la tratament sau
complianţei foarte scăzute
Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound.
Contraindicaţii
- hipersensibilitate la Macitentanum;
- sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei
metode de contracepţie cu index Pearl < 1;
- alăptare;
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză);
 - valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice AST şi/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normale
Prescriptori
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.
IV. RIOCIGUAT
Indicaţii terapeutice
În monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS şi la pacienţii
adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică
Diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea
Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii,
necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:
1. radiografie toracică standard;
2. EKG;
3. ecografie cardiacă transtoracică;
4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea
valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare;
5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana
alveolo-capilară - DLCO);
6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP
Cronică Postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;
7. test de mers 6 minute;
8. SaO2 în repaus şi la efort;
9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare
BNP/NTproBNP;
10. Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de
evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc.
Criterii de includere:
- HTAP idiopatică/familială
- HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală
mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
- Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă
- Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgical
Criterii de excludere:
- Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune
venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
- Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)
- Contraindicaţii la Riociguat
- Alergie sau intoleranţă la Riociguat
- Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului
Tratament:
Doze şi monitorizarea tratamentului
1. Iniţierea tratamentului cu Riociguat
- Tratamentul cu Riociguat se iniţiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creştere progresivă lentă, cu 0,5
mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg şi
absenţa semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială.
- Doza terapeutică ţintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi.
- În orice moment al fazei de iniţiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de
hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.
2. Doza de întreţinere cu Riociguat
- Doza de întreţinere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi.
- Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de
hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.
 - Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face
progresiv, conform schemei de iniţiere, până la doza maxim tolerată.
Oprirea tratamentului cu Riociguat
- decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicaţiei medicale;
- decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranţei la tratament sau
complianţei foarte scăzute
Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound.
Contraindicaţii
- ciroza hepatică Child Pugh C;
- insuficienţă renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h;
- tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
- boala veno-ocluzivă;
- hemoptizii masive în antecedente;
- sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei
metode de contracepţie cu index Pearl < 1.
- hipersensibilitate la Rociguat;
- administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă,
inclusiv droguri recreaţionale
Prescriptori
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM

I. Criterii de diagnostic:
1. Examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/sau afecţiuni asociate:
hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat,
sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom
neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.
2. Determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau
media GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici)
3. Determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România.
4. Imagistica - ideal rezonanţă magnetică nucleară (IRM), sau tomografie computerizată (CT) hipofizară, sau
de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanţă de contrast.
5. Examen histopatologic ± imunohistochimie.
Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH
nesupresibil sub 0,4 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârstă şi sex (vezi punctul 3 anterior). În
cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 1
ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii.
Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în
funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex.
Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.
Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea
cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom.
Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele
somatotrope.
II. Tratament
Obiective:
1. înlăturarea tumorii,
2. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1,
3. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale.
Metode terapeutice:
1. chirurgia tumorii hipofizare
2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1)
3. radioterapia hipofizară
 1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru:
- microadenoamele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul
cavernos sau osoasă)
- atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor.
În cazul macroadenoamelor, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluţie locală sau a căror secreţie
nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară poate reprezenta o
măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii.
Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar.
Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian,
pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, diabetul insipid postoperator, afectarea arterei
carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau
alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.
Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.
2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică:
a) Agoniştii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi
eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii:
- când pacientul preferă medicaţia orală
- la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH modest crescute şi IGF-1 < 2,5 x LSN
(limita superioară a normalului).
- ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau
combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală
- doza de Cabergolină recomandată: 2 - 4 mg/săptămână.
Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia
disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu
s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii care primesc Cabergolină pe o perioadă mai mare de 5 ani să
fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.
b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) se leagă de receptorii de somatostatin, având
efect antisecretor pentru GH şi de reducere a volumului tumoral.
Octreotidul şi Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al
scăderii hipersecreţiei de GH.
Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi
sediment biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate
surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generaţia
a II-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente şi mai severe.
c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) se leagă de receptorii celulari de suprafaţă ai
hormonului de creştere, blocând legarea acestuia.
Pegvisomant este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la
metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus
la normalizarea concentraţiei de IGF1 sau nu a fost tolerat.
Poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolină.
Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice, cefalee şi artralgii. Precauţii şi atenţionări: dimensiunile
tumorii pot creşte rar (< 2% din pacienţi), posibil ca fenomen de rebound după oprirea analogului de
somatostatină, sau, mai degrabă, datorită absenţei tratamentului cu acesta.
3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienţii la care nu s-a
obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos, sau în cazul în care
acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei
după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată.
Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenţionale.
Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual.
Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea
riscului de apariţie a unor tumori secundare.
Indiferent de tehnica aleasă, insuficienţa hipofizară este cea mai frecventă complicaţie şi se amplifică odată
cu trecerea timpului, ajungând la rate de 25 - 50% după 5 ani. Un răspuns complet la radioterapie poate apărea
abia după 10 - 15 ani de la intervenţie.
PROTOCOL DE TRATAMENT
 Indicaţii:
• Chirurgia transsfenoidală reprezintă prima opţiune la majoritatea pacienţilor, indiferent de mărimea tumorii,
oferind şansa de vindecare a bolii. Ea poate fi practicată şi în vederea reducerii masei tumorale la acei pacienţi
la care invazia locală face puţin probabilă excizia în totalitate a masei tumorale;
• În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau
hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.
• Indiferent de mărimea tumorii, în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin
polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienţă cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate
opta pentru tratament cu analogi de somatostatin până la normalizarea parametrilor clinici pentru maxim 6 luni,
cu scopul de a reduce riscul operator.
• Postoperator, în cazul în care rezecţia nu este completă şi boala nu este controlată, se va opta pentru:
○ administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonişti dopaminergici, analogi de
somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinată) sau
○ reintervenţia chirurgicală sau
○ radioterapie.
• La pacienţii cu contraindicaţii operatorii, precum şi selecţionat la acei pacienţi la care terapia chirurgicală
are puţine şanse de reuşite (de exemplu tumorile hipofizare mari, fără sindrom neurooftalmic, la care rata de
succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%), se poate opta pentru terapia medicamentoasă conform
algoritmului (analogii de somatostatina de generaţia I - vezi figura 1)
III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
1. Categorii de pacienţi eligibili
Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:
A. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii
restante
B. Pacienţii care au contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al
pacientului/foaia de observaţie sau selecţionat pacienţii care au şanse mici de succes terapeutic prin terapie
chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect
de compresie pe chiasma optică)
C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dubla terapie.
D. *) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.
_____________
*) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea,
diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi).

2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului

Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.
2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):
A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:
a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză _ OGTT (75 g glucoză p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC,
maxim 75 g la copii)

Data 0 min 30 min 60 min 120 min

Glicemia
GH

Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 0,4 ng/ml în cursul OGTT, în toate probele. Acest test
nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat.
b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui OGTT la
pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 1 ng/ml confirmă acromegalia activă.
c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de
acromegalie activă, indiferent de valoarea GH.
Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puţin 12 săptămâni
de la intervenţia chirurgicală.
Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil IRM cu substanţă de contrast, pentru
localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.
 N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c.
prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate
şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).
2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni
şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă.
- Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze,
uree, creatinină
- Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la
femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi).
- Ex oftalmologic: FO, câmp vizual
- Electrocardiograma (EKG)
- Ecografie colecist
2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii:
- Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare
- Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign
- Polisomnografie - criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn.
- ecografie tiroidiană
IV. DOZE
LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)
Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal
medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze
pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Se recomandă începerea tratamentului cu Lanreotidum PR doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14
zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR
30 mg la 14 zile sau Lanreotid Autogel la 56 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg
la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.
OCTREOTID (Octreotidum LAR)
Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal
medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze
pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la
intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va
administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Octreotidum
LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile.
Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţii de GH bazal sub 1 ng/l şi cu
niveluri scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se
poate creşte intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului
endocrinolog.
PASIREOTID (Pasireotid LAR)
Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal
medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze
pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi
crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH)
şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o
doză de 40 mg.
Rezolvarea reacţiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la
tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza
poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg.
V. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU ACROMEGALIE ÎN TIMPUL TERAPIEI CU
ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi
evaluări anuale.
 Evaluările vor cuprinde:
- GH bazal (random) sau GH în OGTT, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii
diabetici)
- examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcţie de volumul tumoral
şi extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice
- ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariţia manifestărilor sugestive de litiază
biliară)
- examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)
- EKG şi analize curente;
- ecocardiografie la cei trataţi cu Cabergolină cel puţin 5 ani (anual)
După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi, cu valori hormonale
normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă
timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea
iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a
face pauză terapeutică.
2. Criterii de eficacitate terapeutică:
A. Criterii de control terapeutic optim:
• Simptomatologie controlată
• GH bazal (random) ≤ 1 ng/ml sau GH în OGTT sub 0,4 ng/ml
• IGF1 = 1 - 1,3 X LSN pentru vârstă şi sex
B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet)
• Simptomatologie controlată
• GH bazal (random) peste 1 ng/ml, dar redus cu peste 50% faţă de GH bazal înainte de tratament
• IGF1 > 1,3 x LSN, dar redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială
3. Criterii de ineficienţă terapeutică:
• Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau
• GH seric bazal peste 1 ng/ml (random), a cărui valoare nu s-a redus cu peste 50% faţă de GH bazal
înregistrat înainte de tratament
• IGF1 > 1,3 x LSN, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare
după acelaşi standard)
• Masa tumorală hipofizară evolutivă.
Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacienţilor,
precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile)
şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).
Pacienţii trebuie introduşi şi monitorizaţi în Registrul Naţional de Acromegalie. Datele furnizate de
acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.
VI. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE
SOMATOSTATIN
• Pacienţii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doză
maximă (în condiţiile în care creşterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului).
Aceştia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie)
sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.
• Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină în
asociere cu Cabergolină 2 - 4 mg/săptămână, (minim 3 luni doză maximă) în cazul în care se încadrează în
categoria de insuficienţă terapeutică; li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienţii pot
redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de
contraindicaţii operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generaţia I în doză maximă în asociere
cu Pegvisomant +/- Cabergolină sau radioterapie hipofizară.
• Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin
• Complianţă scăzută la tratament şi monitorizare
VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL
GH: PEGVISOMANT
1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi/neoperaţi dar cu contraindicaţie pentru intervenţia
chirurgicală, iradiaţi sau neiradiaţi, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului
de mai sus) +/- Cabergolină şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină
(conform aceluiaşi protocol).
 2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.
VIII. DOZE PEGVISOMANT
Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală.
Apoi, 10 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o
dată pe zi.
Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF1. Concentraţia serică a IGF1 trebuie
măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 - 10 mg/zi, (sau
scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF1 în limitele normale pentru vârsta şi sexul
pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.
Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/administrare.
În cazul în care doza maximă de Pegvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se poate
opta pentru una dintre celelalte variante prezentate în Algoritmul terapeutic.
IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului
Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua:
A. La interval de 4 - 8 săptămâni, în primele 6 luni:
a) Determinări de IGF1 pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute
prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5 - 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia
serică de IGF1 în limitele normale (1 - 1,3 X LSN) pentru vârsta şi sexul pacientului, corespunzător unui
răspuns terapeutic optim.
b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor de peste 5 ori limita superioară a valorilor
normale fiind criteriu de excludere din tratament.
B. La fiecare 6 luni:
a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea
volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;
b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă
c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea
complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi
d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină,
fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.
C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:
a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber,
testosteron/estradiol la pacienţii iradiaţi.
b) Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie
D. După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi, cu valori hormonale
normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2
luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active.
Dacă nu se obţine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie
sau terapie asociată cu analogi de somatostatină şi Cabergolină), se poate opta pentru una dintre celelalte
variante prezentate în Algoritmul terapeutic
Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacienţilor,
precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile)
şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).
Pacienţii trebuie introduşi şi monitorizaţi în Registrul Naţional de Acromegalie. Datele furnizate de
acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.
X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant
- Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/- apariţia complicaţiilor
oftalmologice/neurologice
- Creşterea titrului transaminazelor la peste 5 ori valoarea maximă a normalului sau peste 3 ori valoarea
maximă a normalului asociate cu orice creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei totale;
- Lipsa de complianţă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului.
XI. ALGORITM TERAPEUTIC
Algoritm pentru managementul multidisciplinar al acromegaliei;
Adaptat după:
Giustina A, Melmed S. et al. Multidisciplinary management of acromegaly: A consensus. Rev Endocr Metab
Disord. 2020 Dec; 21(4):667-678. doi: 10.1007/s11154-020-09588-z. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32914330.
 1
) dacă abordarea chirurgicală nu e fezabilă;
2
) postoperator, la pacienţi cu niveluri de GH moderate crescute şi IGF1 < 2,5 X LSN;
Control optim: valori normale ale GH bazal şi IGF1; (în situaţia tratamentului primar/preoperator cu SSA -
vezi recomandări la criterii de excludere)
Necontrolat: orice altă situaţie în afară de control optim;
SSA: analog de somatostatină de generaţia I, octreotid sau lanreotid.
A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul
chirurgical, la pacienţii cu contraindicaţii operatorii sau preoperator, 6 luni, la cei cu insuficienţă cardiacă sau
apnee de somn severă sau, selecţionat, la pacienţii care au şanse mici de succes terapeutic prin terapie
chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect
de compresie pe chiasma optică).
La pacienţii cu creşteri moderate ale IGF1 (< 2,5 x LSN) şi semne şi simptome moderate determinate de
excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agonişti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament
iniţial adjuvant.
La pacienţii cu boală moderat severă şi niveluri crescute de IGF1 sau la cei neresponsivi la cabergolină după
3 luni se recomandă iniţierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă iniţierea
tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4
săptămâni.
B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de
eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos:
• administrarea unor doze mai mari de analog de somatostatină, dacă pacientul e sensibil la tratamentul cu
analogi de somatostatină (pacienţii care îndeplinesc criteriile de răspuns parţial):
○ Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni,
○ Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, până la 40 mg la 28 zile;
• administrarea Pegvisomant în monoterapie;
• evaluarea reintervenţiei chirurgicale.
C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până
la 3 ani la pacienţii iradiaţi, 5 ani la cei neiradiaţi. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienţei şi
siguranţei tratamentului.
D. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una
dintre variantele de mai jos:
• tratament combinat: analogi de somatostatină de generaţia I (Octreotidum LAR doză de 40 mg/28 zile sau
Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant (doza maximă de 30 mg/zi);
 • terapie cu analogul de somatostatin de generaţia a II-a - Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4
săptămâni, în funcţie de profilul clinic şi paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obţinut după 3 luni de terapie
cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-optimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda creşterea dozei
de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni.
E. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea lua în
considerare una dintre variantele de mai jos:
• Radioterapie
• Tratament combinat: Pegvisomant şi Pasireotide.
Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se
poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului
curant.
Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de
somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei.
După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi, în cazul pacienţilor cu
control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin sau Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni,
pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat
în cursul probei de toleranţă orală la glucoză sau media GH bazal).
În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim, dar cu istoric şi investigaţii
imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii (absenţa tratamentului
chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicaţia cu analog de somatostatin/Pegvisomant nu va fi întreruptă.
XII. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de
medicii endocrinologi sau medicii de familie, pe bază de "scrisoare medicală", în dozele şi pe perioada
recomandată în aceasta.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8, cod (H006C): TUMORILE NEUROENDOCRINE -

TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ

Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of

Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE:
1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10
HPF)
2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze
2 - 20/10 HPF)
3. Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G3 (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze >
20/10 HPF)
4. Neoplasme neuroendocrine slab diferenţiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu
celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF)
5. Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine +
adenocarcinoame/carcinoame scuamoase) G1-G3
Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows
Arch. 2006; 449: 395 - 401):
Grading propus pentru TNE

Grad Indexul mitotic (10 HPF*)) Indicele Ki-67 (%)

G1 <2 <3
G2 2 - 20 3 - 20
G3 > 20 > 20
*) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puţin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot
spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă
numărarea manuală pe imagini printate.
Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mm2), cel puţin 40
câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze şi se exprimă pe 10 HPF (2,0 mm2).

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de
somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT),
tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă,
rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-
kinazici.
Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi
de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de
sindrom carcinoid şi în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul
Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, şi în tumorile
neuroendocrine pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este
foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt şi cazuri rezistente la tratament.
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu
Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza
specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici.
Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A,
sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici).
Pentru stabilirea agresivităţii tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a
indexului mitotic.
În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină,
insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.
2. Imagistica
Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară
sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia,
scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau
metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină.
Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină
Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau
F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab
diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor.
3. Criterii biochimice umorale
În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile
carcinoide şi pancreatice şi este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienţii cu TNE G3
cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi
modificată.
Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a
cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA)
sunt corelate cu sindromul carcinoid şi cu crizele carcinoide.
Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon,
ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP etc.
4. Clinica
1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiacă
carcinoidă)/manifestări legate de sindromul funcţional specific (gastrinom, vipom, somatostatinom, insulinom
etc.)
2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie etc.)
3. Asimptomatic
Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină
sau NSE sau CD 56, etc şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o
clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de
somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori
neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice şi NET G3).
2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia
tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.
3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu
semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE funcţională.
De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici,
medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susţin diagnosticul în cazurile
respective.
 Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă
protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită
cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC;
hipertiroidism; diferite adenocarcinoame etc.).
4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor,
feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care
evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).
Metode terapeutice:
1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică;
2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie
prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT);
3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE
G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau
nefuncţionale.
TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ imagistic de urmărire, se
constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor.
Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau
G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO
2012).
4. Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan
etc.)
5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale;
6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi
Luteţiu177-DOTA-Octreotat;
7. Tratament medical imunologic cu Interferon.
PROTOCOL DE TRATAMENT
I. Principii
1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară,
utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face.
2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE
pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.
Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic
manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.
3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de
hormoni şi progresia tumorală.
Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 şi G2, de ansă
intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creştere a supravieţuirii fără progresie la
pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în
studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a
folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au continuat
tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are şi efect antitumoral.
4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre
europene de referinţă.
5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.
II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:
1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru
cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE+/- marker specific pentru TNE pancreatice funcţionale şi obligatoriu
index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;
2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncţionale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare
primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic
histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu
index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)
3. Tumori neuroendocrine G1 şi un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică
sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng şi rect), la pacienţii adulţi cu boală
local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie
pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic
(Studiul Clarinet).
4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A
+/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar).
5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau
metastazat - NCCN 2017 -), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de
un marker seric cu nivel crescut +/- prezenţa receptorilor de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 în masa tumorală
6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină,
catecolamine, ACTH like, calcitonină etc.) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de
hormonul secretat şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid
asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală.
Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii
combinate sau unice
a. 1 + 2 sau 1 + 3 sau 1 + 6
b. 4
c. 5
III. Criterii de urmărire terapeutică
a. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcţional
b. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific
c. evaluarea răspunsului tumoral (imagistic)
Prima evaluare se efectuează după 3 - 6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c).
Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b).
Rezultatele evaluării:
• ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
• scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali
• stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze.
În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.
IV. Posologie
1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită - LAR) 30 mg i. m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu
posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28
zile).
• Pentru tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastroentero-
pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile.
2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită,
conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată
este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.
Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se
înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi
subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi
toleranţă.
Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg,
i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120
mg/28 zile.
În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea
pacientului într-o clinică medicală, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică şi schimbarea
recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va
trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe
Octreotid LAR 60 mg/28 zile)
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului
de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze
pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
V. Monitorizarea tratamentului
Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine
de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va
deveni funcţional.
 Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant:
endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:
• după trei-şase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată
• dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată
anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament
• dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda
creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere a terapiei
• progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau
Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid
• apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor
• lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare
• decesul pacientului
VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi."

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ
HEPATICĂ CU VHC - MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-
FREE)

DCI: Sofosbuvirum+ Ledipasvirum (Harvoni)

DCI: Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum (Viekirax) + Dasabuvirum (Exviera);
DCI: SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa)
DCI: GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret)
I. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA SEVERĂ
(FO - F3)
1. Criterii de includere
a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu
hepatită cronică cu fibroză F0, F1, F2, F3
b) Pacienţi care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu peg-interferon + Ribavirină - cu
fibroză F0, F1 şi F2, F3
c) Pacienţi cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale
HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase).Pe perioada pandemiei de COVID-19 având în vedere
faptul că, în anumite situaţii, accesul acestor pacienţi în centrele regionale HIV este limitat, tratamentul poate
fi iniţiat şi continuat şi de medicul gastroenterolog, la recomandarea medicului infecţionist, iar pacientul este
monitorizat în colaborare cu acesta.
d) Pacienţi cu coinfecţie VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu
medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform
protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB
utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard
de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe
parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC
e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC fără ciroză hepatică eligibili pentru tratament
potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după finalizarea
tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru
transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice
sau medicamente genotip specifice, conform RCP produs.
f) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul
specialistului oncolog/hematolog.
2. Evaluarea pre-terapeutică
a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin
- Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau
- Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau
- Fibromax sau
- PBH
_____________
 * (În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte
metode)

Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată absenţa fibrozei (F0) sau
existenţa fibrozei F1 sau F2 sau F3 ( PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau
Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani.
Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru
includerea corectă a pacientului în tratament şi alegerea schemei terapeutice şi a duratei optime a acesteia.
b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie ?15 UI/ml). Tratamentul este
indicat indiferent de valoarea ARN VHC . (se ia în considerare şi o determinare anterioara (maxim 12 luni)
c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară.
d) Transaminazele serice (ALT, AST)
e) Hemograma
f) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare
glomerulară);
g) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării
contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor)
h) genotiparea (opţională) - poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de
încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1B şi în funcţie de schema
terapeutică ce urmează a fi recomandată
i) ecografie abdominală
3. Criterii de excludere/contraindicaţii
a) Comorbidităţile extra-hepatice severe care implică o durată de viaţă limitată
b) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul
Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax+Exviera, Epclusa, Maviret
4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie:
1. Harvoni: 1 cp.pe zi cu sau fără alimente
sau
2. Viekirax: 2 cp.dimineaţa+ Exviera-1 cp. dimineaţa şi 1 cp.seara, cu alimente
sau
3. Epclusa: 1 cp.pe zi cu sau fără alimente
sau
2. Maviret: 3 cp.odată pe zi cu alimente
5. Durata tratamentului (săptămâni):
a) Pacienţii naivi.
medicament F0-F2, F3, gen. F0-F2, F3, gen. 1a F0-F3, F0-F3, F0-F3,
gen.1b 1b gen. 1a gen. 2-3 gen.4 gen.5-6
Harvoni-genotip specific 8 8 8 8 -------- 12 12
Viekirax+Exviera- 8 12 12 12 ---------- 12*) ---------
genotip specific
Epclusa-pangenotipic 12 12 12 12 12 12 12
Maviret-pangenotipic 8 8 8 8 8 8 8
*) doar Viekirax + Ribavirina

b) Pacienţii experimentaţi:
medicament F0-F2, F3, gen. F0-F2, F3,gen. F0-F3, F0-F3, F0-F3, gen.5-6
gen. 1b 1b gen. 1a 1a gen. 2-3 gen.4
Harvoni-genotip 12 12 12 12 -------- 12 12
specific
Viekirax+Exviera- 12 12 12 12 ---------- 12*) ---------
genotip specific
Epclusa-pangenotipic 12 12 12 12 12 12 12
Maviret-pangenotipic 8 8 8 8 8/16**) 8 8
* )doar Viekirax + Ribavirina
**)16 săptămâni doar pentru gen. 3
 6. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului
Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi
monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST (lunar).
Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, (sau lipsa de normalizare dacă
anterior erau crescute) se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de
nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului
Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC
7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei
a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12):
- ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
b) Eşec terapeutic:
- ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
8. Prescriptori
Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii
contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj,
Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CAS AOPSNAJ
153
II. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU CIROZĂ COMPENSATĂ - scor Child -
Pugh A
1. Criterii de includere
a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroză F4 ( ciroză
compensată Child - Pugh A).
b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon + Ribavirină) cu F4 (ciroză
compensată Child - Pugh A).
c) Pacienţii cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale
HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase). Pe perioada pandemiei de COVID-19 având în vedere
faptul că, în anumite situaţii, accesul acestor pacienţi în centrele regionale HIV este limitat, tratamentul poate
fi iniţiat şi continuat şi de medicul gastroenterolog, la recomandarea medicului infecţionist, iar pacientul este
monitorizat în colaborare cu acesta.
d) Pacienţii cu coinfecţie VHC-VHB
Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală
directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe
concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de
monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat
cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă
12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.
e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC cu ciroză hepatică compensată eligibili pentru
tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după
finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi
pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente
pangenotipice sau medicamente genotip specifice, conform RCP produs.
f) Pacienţii cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul
specialistului oncolog/hematolog.
2. Evaluarea pre-terapeutică
a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin:
- Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau
- Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau
- Fibromax sau
- PBH
_____________
*) (În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din
celelalte metode)
 Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată existenţa fibrozei F4 (PBH sau
Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani.
Atunci când ciroza este evidentă (clinic,imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice
esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară.
b) ARN-VHC (peste limita de detecţie ?15 UI/ml) - indiferent de valoare. (se ia în considerare şi o
determinare anterioara (maxim 12 luni)
c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară.
d) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare
e) Hemograma
f) Albumina serică
g) Bilirubina
h) TP (INR)
i) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau
IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului
j) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare
glomerulară);
k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast)
l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal-hipertensivă)
m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din
punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral.
n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării
contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor
Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).
o) genotiparea (opţională) - poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de
încadrarea pacientului într-o grupa de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B şi în funcţie de schema
terapeutica ce urmează a fi recomandată.
3. Criterii de excludere/contraindicaţii
a) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană
spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh> 6 puncte
b) Comorbidităţile extra-hepatice care implică o durată de viaţă limitată
c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul
Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax+Exviera, Epclusa, Maviret
4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie:
1. Harvoni: 1cp pe zi cu sau fără alimente
sau
2. Viekirax : 2 cp dimineaţa+ Exviera -1 cp dimineaţa şi 1 cp seara, cu alimente
sau
3. Epclusa: 1cp zi cu sau fără alimente
sau
4. Maviret: 3 cp odată pe zi cu alimente
5. Durata tratamentului (săptămâni):
a) Pacienţii naivi

medicament Gen. 1b Gen.1a Gen.2-3 Gen.4 Gen.5-6

Harvoni-genotip specific***) 12 12 24*) 12 12
Viekirax + Exviera-genotip 12 24 ------- 12**) ------
specific
Epclusa-pangenotipic 12 12 12****) 12 12
Maviret-pangenotipic 8 8 8 8 8
*) doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina
**) doar Viekirax+Ribavirina
***) Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie
de starea clinică a pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC
****) Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3. La utilizarea în asociere
cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris.
 b) Pacienţii experimentaţi:

medicament Gen. 1b Gen.1a Gen.2-3 Gen.4 Gen.5-6

Harvoni-genotip specific***) 12 12 24*) 12 12
Viekirax+Exvieragenotip 12 24 ------- 12**) ------
specific
Epclusa-pangenotipic 12 12 12*****) 12 12
Maviret-pangenotipic 12 12 12/16****) 12 12
*) doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina
**) doar Viekirax+Ribavirina
***) Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie
de starea clinică a pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC
****)16 săptămâni doar pentru gen. 3
*****) Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3. La utilizarea în
asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris

6. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului
Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi
monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar.
Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor (sau lipsa de normalizare dacă anterior
erau crescute), se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se
începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST şi analizele pe baza căruia se
calculează scorul Child (F4).
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului :
Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC
Notă: Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi ulterior la fiecare 6 luni biochimic şi ecografic,
conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se
menţine)
7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului
a) Răspuns viral susţinut (RVS-12):
- ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
b) Eşec terapeutic:
- ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
8. Prescriptori
Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii
contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj,
Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CAS AOPSNAJ
156
III. CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI ADULŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATITIC C

A.Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child B sau C) şi pacienţi cu ciroză hepatică
compensată cu episoade de decompensare în antecedente
a) medicamente pangenotipice
- Epclusa 1cp/zi,+RIBAVIRINA*) 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate ≥
75 kg, 12 săptămâni
b) medicamente genotip specifice
- Harvoni 1cp/zi,+RIBAVIRINA*) 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate
≥ 75 kg, 12 săptămâni
- Harvoni 1cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienţii cu contraindicaţie la Ribavirina sau cu intoleranţă la
Ribavirina
_____________
*) La pacienţii cu scor Child C se administrează iniţial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi şi se creşte progresiv în
acord cu toleranţa pacientului, conform RCP produs.
 Notă. Evaluarea pre-terapeutica, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi
medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap II.

B.Pacienţi cu infecţie cronică VHC şi afectare renală severă (eGFR < 30 ml/min/1.73 m2) şi cei
hemodializaţi

B.1. Pacienţi cu hepatită cronică VHC fibroză F0-F3 sau ciroză compensată şi afectare renală severă
(eGFR < 30 ml/min/1.73 m2) şi cei hemodializaţi
a) medicamente pangenotipice
- Maviret fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5
- Epclusa fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5, doar în situaţia
în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante
b)medicamente genotip specifice
- Viekirax + Exviera fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5
- Harvoni poate fi utilizata la aceasta categorie de pacienţi fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la
cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5, doar în situaţia în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament
relevante
B.2. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child Pugh B sau C) şi afectare renală severă
(eGFR < 30 ml/min/1.73 m2) şi cei hemodializaţi
Medicamente pangenotipice
- Epclusa fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5,
Nota. La pacienţii cu afectare renala severa (inclusiv hemodializa) care necesita administrare de Ribavirina,
se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind ajustarea dozei.
Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi
medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz, cu precizarea faptului
că, iniţierea şi monitorizarea tratamentului include efectuarea lunară a clearance-ului la creatinină,
indiferent de regimul terapeutic, şi după caz, medicul prescriptor poate recurge la consultul nefrologic dacă
situaţia o impune, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase potenţiale.

C. Pacienţi cu transplant hepatic

a) medicamente pangenotipice
- Epclusa:
• 1cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Se poate lua în considerare
adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3.
• 1cp/zi,+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind doza), 12
săptămâni (ciroză hepatică decompensată -clasa Child B sau C)
- Maviret - 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A).
Trebuie luată în considerare o durata a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii experimentaţi, cu genotip
3
b) medicamente genotip specifice
- Harvoni:
• 1cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A) ±. RIBAVIRINA. Asocierea
Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie de starea clinică a
pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC
• 1 cp/zi+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind doza), 12
săptămâni ( ciroză hepatică decompensată -clasa Child B sau C)
• 1cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienţii cu contraindicaţie la Ribavirina sau cu intoleranţă la Ribavirina
- Viekirax + Exviera - 2 cp/zi V+ 2 cp/zi E + RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru
informaţiile privind doza), 24 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A, genotip 1).
- Viekirax - 2 cp/zi + RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind
doza), 24 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A, genotip 4).
Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi
medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că,
monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se
ocupă de monitorizarea post-transplant.
 D. Pacienţi cu transplant renal

Medicamente pangenotipice
- Maviret 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Trebuie luată în
considerare o durata a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii experimentaţi cu genotip 3.
Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi
medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că,
monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se
ocupă de monitorizarea post-transplant.
IV. Categorii de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu infecţie cu VHC eligibili

1. Pacienţii cu fibroză F0-F3

a. naivi la interferon + ribavirina, genotip 1B,
Harvoni 1 cp/zi, 8 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni
b. naivi la interferon + ribavirina, oricare alt genotip în afara de genotipul 1B
Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni
c. experimentaţi la interferon + ribavirina oricare genotip în afara de genotipul 3
Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni
d. experimentaţi la interferon + ribavirina genotip 3
Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni
2. Pacienţii cu ciroza hepatică compensată scor Child A
a. naivi la interferon + ribavirina, indiferent de genotip,
Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni
b. experimentaţi la interferon + ribavirina oricare genotip în afara de genotipul 3
Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 12 săptămâni
c. experimentaţi la interferon + ribavirina genotip 3
Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni
3. Pacienţii infectaţi VHC posttransplant hepatic,
Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni
Maviret 3 cp/zi 12 săptămâni la orice genotip cu excepţia genotipului 3
Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni la prezenţa genotipului 3
Genotiparea rămâne o decizie a medicului prescriptor şi ţine cont de factorii de risc asociaţi infecţiei VHC.

Notă
1. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului şi criteriile de evaluare a rezultatului medical
sunt conform pct. 2, 6 şi 7 de la cap I sau II
2. Contraindicaţiile specifice pentru pacienţii pediatrici sunt legate de aprobarea tipul de medicaţie
antivirală cu acţiune directă pentru vârsta pediatrică
159
PRESCRIPTORI
Medicii pediatri cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii din
specialitatea gastroenterologie pediatrică şi medicii din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii
contractuale cu casele de asigurări de sănătate din judeţele Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj,
Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CAS AOPSNAJ.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ -

TRATAMENT IMUNOMODULATOR
 Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi
recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv neurologie
pediatrica, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competenţa şi
experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în
această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării
acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi
periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisiile de Neurologie şi
Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie
repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi
desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât
mai facil la acestea.
Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr şi una dintre cele mai invalidante
afecţiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-
profesională, dar şi copii în perioada de dezvoltare având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi
determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi.
Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată şi la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament
modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe
plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi:
• Sindromul clinic izolat (CIS);
• Forma cu recurenţe şi remisiuni;
• În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive;
• Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală;
• Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional).
Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu
scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.
Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât
mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de
eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central
diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul
beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru
teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul
cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se
iniţiază în formele mai avansate de boală.
Studiile şi publicaţiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului
imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este iniţiat precoce, din momentul
diagnosticului, indiferent de vârstă, dar şi în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de
leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic
izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata
((https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar- product-information_ro.pdf))) şi
interferonul beta 1b (de la 12 ani).
Iniţierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticaţi cu scleroză multiplă reduce
rata recăderilor şi progresia bolii către acumularea dizabilităţii, permiţând dezvoltarea psiho-motorie
normală/aproape normală a acestor copii diagnosticaţi la vârstă mică cu scleroză multiplă, şi implicit o calitate
bună a vieţii.
Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator
• Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în
2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma
primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală);
• Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central
diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce
presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic);
• Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial,
cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului,
pentru continuarea tratamentului bolii.
• Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial,
la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate
în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru
continuarea tratamentului bolii.
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:
• Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;
• Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:
- tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă(1);
- afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni
cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV.
• Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;
• Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice(2):
- sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului
EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos);
- alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).
• Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8);
• Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-
zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre
imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după
realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va
folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata
vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia.
• Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo-ftiziologie; în
cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni
(conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul
specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.
• Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;
• Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.
• Vârsta sub 2 ani
_____________
(1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu
variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida,
natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.
(2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-
născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS
ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost
înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).

Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE
GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:
• Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru
scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu
recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs.
• Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă
folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice
de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta
1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-
născuţilor/sugarilor alăptaţi.
• Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna
sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o
sarcină neplanificată:
- se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie
completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii;
- tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate
în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima
perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei.
Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator
 Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în
funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere:
Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a,
sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b,
Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente
nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund
criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, sau în situaţii particulare (forme de boală
active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab,
Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Dimethyl Fumarate.
Pentru vârsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii detaliate
mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv şi în funcţie de
stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare
I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI
diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă
de Copaxone sau alţi glatiramoizi).
În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs
medicamentos) se poate utiliza şi la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a.
Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse
sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.
Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:
• examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
• evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
• evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
• examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente
medicale care să justifice medicaţia)
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda
continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea
tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.
Întreruperea temporară a tratamentului
În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref.
mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii
fiecărei molecule.
Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri
de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de
concepţie.
În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.
Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:
• Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;
• Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;
• Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic -
IRM), sub tratament;
• Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de
activitate a bolii;
• Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la
medicaţia imunomodulatoare;
• Reacţii adverse severe.
În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:
• Întreruperea tratamentului imunomodulator;
• Schimbarea medicamentului imunomodulator;
• Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii:
- sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel
puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;
- boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial.
• Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii:
 - Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel
puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni
de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-
hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea
anterioară recentă.
• asocierea altor medicamente simptomatice
• asocierea corticoterapiei de scurtă durată
• administrarea unui medicament imunosupresor
Prescriptori:
Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al
bolilor neurologice - scleroza multiplă.
Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului
naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă
Clase de medicamente
• Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru
acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).
Indicaţii la iniţierea terapiei:
- Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
- Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale
McDonald revizuite în 2018);
- Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.
Doze şi mod de administrare: Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile,
subcutanat.
- La copii cu Scleroza Multipla, începând cu vârsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme,
astfel: se va începe cu 1 flacon, primele 3 administrări, apoi 1 flacon, următoarele 3 administrări, 3 flacon
următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile.
• Interferon beta 1a cu administrare intramusculară
Indicaţii la iniţierea terapiei:
- Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
- Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale
McDonald revizuite în 2018);
- Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multipla de la vârsta de 12 ani
Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular
La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin iniţierea
tratamentului cu creşteri ale dozei cu 1 pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la
a patra săptămână.
Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare,
ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri.
• Interferon beta 1a cu administrare subcutanată
Indicaţii la iniţierea terapiei:
- Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
- Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;
- Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.
- Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP
(https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-product-information_ ro.pdf),
Doze şi mod de administrare:
- 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.
- La pacienţii cu vârsta între 12 şi 18 ani, se se va administra: săpt 1 - 2 - 8.8 micrograme/adm, de 3
ori/săptămână; săpt 3 - 4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână; în continuare - 44 micrograme/adm, de 3
ori/săptămână.
- La pacienţii cu vârsta între 2 şi 11 ani (sub 12 ani), se recomandă folosirea formei de prezentare cartuşe,
deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrată, pentru aceasta vârsta
ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: săpt 1 - 2 - 8
micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână; săpt 3 - 4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână; în
continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână.
• Glatiramer acetat
 Indicaţii la iniţierea terapiei:
- Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
- Sindromul clinic izolat.
- Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, începând cu vârsta de 12 ani
(https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_10755_24.05.18.pdf)
Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de
preferinţă şi toleranţa pacientului):
- 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;
- 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână.
Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza
de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.
La copiii cu vârsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.touchneurology.com/wp-
content/ uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-Children-with-Multiple
Sclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-
1862922813.16276758507; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
Observaţii:
- Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferonbeta la care
eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.
- Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice
de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.
- Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt
medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice
între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de
definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o
metodologie diferită de cea legală pentru generice.
• Peginterferon Beta 1-a
Indicaţii la iniţierea terapiei:
- Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă
recurent-remisivă.
- Peginterferon beta 1a, - de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici,începând cu vârsta de
10 ani, dacă nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atenta beneficiu-
risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiza de Boli Rare de Neurologie
Pediatrică
Doze şi mod de administrare
Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14
zile.
Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:
- În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de
micrograme.
- La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.
- La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.
- Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile.
Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a
ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon -
beta - 1a 94 micrograme.
Contraindicaţii şi precauţii
Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la
oricare dintre excipienţii asociaţi.
Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este
cunoscută.
Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală.
Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută.
Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.
Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse
 (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis:
results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC
Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a)
Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi
sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva
ore după administrare.
Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:
- Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a
- Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare
- Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare
În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:
- Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)
- Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)
- În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu
corticosteroizi
În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:
- Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce
pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.
- Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are
de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.
- Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi
antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele
sindromului pseudo-gripal.
Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului
- Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie,
TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)
- Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru
diagnosticul sclerozei multiple
Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor
- Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea
tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o
dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.
- TSH - periodic
- Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru
managementul pacienţilor cu scleroză multiplă
• Teriflunomidum
Indicaţii la iniţierea terapiei:
- Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un
singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin
IRM cerebral şi spinal;
- se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, dacă nu au răspuns la tratament cu
Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atenta beneficiu-risc
Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral.
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală
(https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_ ro.pdf):
- Copii şi adolescenţi cu greutatea > 40 kg: 14 mg o dată pe zi.
- Copii şi adolescenţi cu greutatea ≤ 40 kg: 7 mg o dată pe zi.
- Copiii şi adolescenţii care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuţi la doza de 14 mg
o dată pe zi.
- Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.
Observaţii:
- Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după
administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon
beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;
- Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la
tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului.
 Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:
- Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice,
hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite.
În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:
- Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi
simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.
o Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseşte în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care
intenţionează să rămână gravide):
- Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de
3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;
- Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;
- Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va
respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul
unei concepţii planificate.
• Natalizumab
Indicaţii la iniţierea terapiei:
- Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele
de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător
activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi
cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile
T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS.
- Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie
rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni
captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2
comparativ cu o IRM anterioară recent).
- copii cu Scleroza Multipla, ca medicaţie de linia II-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la
formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicaţie (doar atunci când forma de boala este foarte activa de la
debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic şi imagistic).
Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1
oră.
La copii doza este 3 - 5 mg/kg (maxim 300 mg/doza) o data la 4 luni - în perfuzie iv
(https://www.touchneurology.com/wp-
content/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-Children-with-Multiple-
Sclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-
1862922813.1627675850; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
Observaţii:
- Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;
- Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea
tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de
1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va
reevalua periodic la 6 luni acest parametru;
- Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a
reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:
o leucoencefalopatie multifocală progresivă;
o infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;
o insuficienţă hepatică;
o reacţii de hipersensibilitate.
• Alemtuzumabum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de
tip cost-volum prin CNAS.
Indicaţii la iniţierea terapiei:
Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici
clinice şi/sau imagistice, respectiv:
1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în
ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de
contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior
recent.
2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un
puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de
boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul
IRM.
Doze şi mod de administrare:
Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la
pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.
Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a
2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.
Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:
- Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg)
- Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni
după primul ciclu de tratament.
Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă
este necesar:
- Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg),
administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza
caracteristicilor clinice sau imagistice.
Observaţii
- Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament
profilactic (vezi Anexa nr. 1)
- La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea
tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe
tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un
interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va
lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista
leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite.
- Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu
alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei
trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi
anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).
Siguranţă:
Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul
pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament.
În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI
Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză:
- Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte
activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale
evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt
contraindicate sau inadecvate din alte considerente.
Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând
măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu
alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere
întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.
- Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.
- În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave,
tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.
- Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după
administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.
• Ocrelizumabum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de
tip cost-volum prin CNAS.
Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei
 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin
caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS)
cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu
terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă.
2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce
priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii.
Doza recomandată
Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în
diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea
terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP).
Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei
Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a
reduce frecvenţa şi severitatea RAP:
- metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute
înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
- antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu
paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.
Doza iniţială
Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu
doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a două perfuzie cu doza de 300 mg.
Dozele ulterioare
Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase
cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după
prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de
Ocrelizumabum.
Observaţii
Înainte de administrarea perfuziei:
- Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea
terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau
reacţii anafilactice.
- Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab.
Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore
înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab.
Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New
York Heart Association).
- Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea
RAP.
Pe durata administrării perfuziei:
La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului
bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:
- întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei
- administrarea de tratament simptomatic
- monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a
simptomelor poate fi urmată de deteriorare.
Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se
suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi
permanent.
După administrarea perfuziei:
- Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră
după terminarea perfuziei.
- Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la
perfuzie.
• Fingolimodum
 Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de
tip cost-volum prin CNAS.
Condiţionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg
Indicaţie terapeutică
DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă -
remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi şi pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de 10
ani şi peste:
• Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu
cel puţin un tratament de modificare a bolii sau
• Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe
recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN
cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN.
Doza recomandată
Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.
La pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată este dependentă de greutatea
corporală a pacientului:
• Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată
pe zi.
• Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe
zi.
Pacienţii copii şi adolescenţi care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg şi ulterior ating o
greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg.
Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:
Înaintea administrării primei doze
- efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.
- efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod
- efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea
tratamentului;
- efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu
diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.
- Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.
Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze
- monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi
simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă
monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;
- efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.
• 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze
- dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze,
prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou.
Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:
Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:
- o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament;
- peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;
- peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.
Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul
trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.
Pacienţii copii şi adolescenţi care, crescând, depăşesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg şi trebuie să
crească doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze
se recomandă repetarea aceleiaşi urmăriri ca la iniţierea tratamentului.
Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă
urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):
- Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la
rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la
începutul/reiniţierea tratamentului. După a două doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea
primei doze;
 - Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la
soluţionarea problemelor la pacienţii:
• cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;
• când, după intervalul de 6 ore, au loc:
o frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această
vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani;
o nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;
o interval QTc > 500 msec.
Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum
riscul afectării hepatice indusă medicamentos:
- Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de
începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de
până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.
• În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:
o mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei,
trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină.
o de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie
întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea
fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul.
• În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică:
o Valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie
oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.
Contraindicaţii
- Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.
- Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv
pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii
anterioare).
- Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).
- Neoplazii active cunoscute.
- Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
- În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac
ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau
insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA).
- Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III.
- Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului
bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.
- Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec.
- Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Dimethyl Fumarate
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de
tip cost-volum prin CNAS.
Indicaţie terapeutică
Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-
remisivă.
Doza recomandată
Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere
recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.
Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai
dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză
programată.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei
faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de
întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
 Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta
hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună
cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani
şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă
răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al
substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.
Insuficienţă renală şi hepatică
Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată.
Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie
atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
- La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 × 109 /l şi sub limita inferioară a
valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la
severe.
- Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată.
Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite <
0,5 × 109/l).
- În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu
Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile.
- Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite <
0,5 × 109/l) care persistă mai mult de 6 luni.
- În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv.
• Cladribină
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de
tip cost-volum prin CNAS.
Indicaţie terapeutică
Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte
activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice.
Doza recomandată
Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani,
administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de
tratament, una la începutul primei luni şi una la începutul celei de-a două luni a anului de tratament respectiv.
Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg
(unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcţie de greutatea corporală.
După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în
anii 3 şi 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.
Doza de Cladribina se stabileşte la începutul fiecărei săptămâni din ciclul de tratament, în funcţie de
greutatea pacientului.
Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcţie de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament

Interval de valori Doza în mg (număr de comprimate de 10 mg) per săptămână de tratament

ale greutăţii
kg Săptămâna 1 de tratament Săptămâna 2 de tratament
doza Ambalaje de utilizat Doza Ambalaje de utilizat
40 până la < 50 40 mg (4 1 cutie cu 4 comprimate 40 mg (4 1 cutie cu 4 comprimate
comprimate) comprimate)
50 până la < 60 50 mg (5 1 cutie cu 4 comprimate + 50 mg (5 1 cutie cu 4 comprimate + 1
comprimate) 1 cutie cu 1 comprimat comprimate) cutie cu 1 comprimat
60 până la < 70 60 mg (6 1 cutie cu 4 comprimate + 60 mg (6 1 cutie cu 4 comprimate + 2
comprimate) 2 cutii cu 1 comprimat comprimate) cutii cu 1 comprimat
70 până la < 80 70 mg (7 1 cutie cu 4 comprimate + 70 mg (7 1 cutie cu 4 comprimate + 3
comprimate) 3 cutii cu 1 comprimat comprimate) cutii cu 1 comprimat
80 până la < 90 80 mg (8 2 cutii cu 4 comprimate 80 mg (8 2 cutii cu 4 comprimate
comprimate) comprimate)
90 până la < 100 90 mg (9 2 cutii cu 4 comprimate + 1 90 mg (9 2 cutii cu 4 comprimate + 1
comprimate) cutie cu 1 comprimat comprimate) cutie cu 1 comprimat
100 până la <110 100 mg (10 2 cutii cu 4 comprimate + 2 100 mg (10 2 cutii cu 4 comprimate + 2
comprimate) cutii cu 1 comprimat comprimate) cutii cu 1 comprimat
110 şi peste 100 mg (10 2 cutii cu 4 comprimate + 2 100 mg (10 2 cutii cu 4 comprimate + 2
comprimate) cutii cu 1 comprimat comprimate) cutii cu 1 comprimat

Distribuţia numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcţie de zile.

Număr total de Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5

comprimate/săptămână
4 1 1 1 1 0
5 1 1 1 1 1
6 2 1 1 1 1
7 2 2 1 1 1
8 2 2 2 1 1
9 2 2 2 2 1
10 2 2 2 2 2

Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24
ore, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele
comprimate trebuie luate ca o doză unică.
O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei
doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare şi să prelungească numărul de zile din acea
săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeaşi regulă şi numărul de zile din
săptămâna de tratament se prelungeşte cu două zile.
Criterii pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
Numărul de limfocite trebuie să fie:
• în limite normale înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 1,
• cel puţin 800 celule/mm3 înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 2.
Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite
recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai
administreze cladribină. Distribuţia dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform
RCP produs.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienţi cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei 60 - 89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei.
Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă nu au fost stabilite.
Prin urmare, cladribina este contraindicată la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Cu toate că importanţa funcţiei hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct.
5.2), în absenţa datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
sau severă (scorul Child-Pugh > 6).
Vârstnici
Studiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienţi cu vârsta peste 65 ani; de aceea,
nu se cunoaşte dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri. Se recomandă prudenţă dacă cladribina
se utilizează la pacienţi vârstnici, luându-se în considerare frecvenţa potenţial mai mare a funcţiei hepatice sau
renale reduse, bolile concomitente şi alte tratamente medicamentoase.
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului
 - Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)
- Infecţie cronică activă (tuberculoză sau hepatită)
- Iniţierea tratamentului cu cladribină la pacienţii cu imunitate deprimată, incluzând pacienţii cărora li se
administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor
- Tumoare malignă activă
- Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)
- Sarcină şi alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului în anii 1 şi 2 şi cel puţin 6 luni
după ultima doză).

Anexa Nr. 1

Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului

Înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab Calendar

Iniţial Cu 6 Cu 2
săptămâni săptămâni
înainte înainte
Teste de screening • Pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru infecţia X
recomandate: tuberculoasă activă, cât şi pentru infecţia inactivă
(latentă), conform ghidurilor locale.
• Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de
screening pentru pacienţii cu risc ridicat de infecţie
cu virusul hepatitei B (VHB) şi/sau cu virusul
hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu
precauţie în cazul în care se prescrie alemtuzumab la
pacienţi identificaţi ca fiind purtători de VHB şi/sau
VHC.
• Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman
(Human Papiloma Virus - HPV) este recomandat atât
înainte de tratament, cât şi anual după încheierea
tratamentului.
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară X
Valorile creatininei serice X
Teste ale funcţiei tiroidiene, precum concentraţia hormonului de X
stimulare tiroidiană (TSH)
Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al X
sedimentului urinar
Vaccinări: • Se recomandă ca pacienţii să fi încheiat imunizarea X
conform cerinţelor locale.
• Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva
virusului varicelo-zosterian a pacienţilor cu rezultate
negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de
iniţierea unui ciclu de tratament cu alemtuzumab
Regimul alimentar: Se recomandă ca pacienţii să evite consumul de carne X
crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi
moi şi produse lactate nepasteurizate timp de două
săptămâni înainte

Înainte de administrarea tratamentului cu Calendar

Alemtuzumab Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 La 30 zile La 120 zile post
tratament tratament tratament post tratament
tratament
Tratamentul Cu puţin timp înainte de X X X
prealabil administrarea Alemtuzumab,
pentru reacţii pacienţilor trebuie să li se
asociate cu administreze premedicaţie
administrarea cu corticosteroizi în fiecare
perfuziei dintre primele 3 zile ale
oricărui ciclu de tratament
(1000 mg de
metilprednisolon sau
tratament echivalent).
De asemenea, poate fi avut X X X
în vedere tratamentul
prealabil cu antihistaminice
şi/sau antipiretice.
Profilaxia cu Se va administra aciclovir X X X X
un 200 mg (sau echivalent) de
medicament două ori pe zi, începând din
antiherpetic prima zi de tratament şi
administrat ulterior, timp de cel puţin 1
oral lună după încheierea
tratamentului cu
Alemtuzumab.
Sarcină şi Femeile cu potenţial fertil X
contracepţie trebuie să utilizeze măsuri
eficiente de contracepţie în
cursul unui ciclu de
tratament cu Alemtuzumab
şi ulterior, timp de până la 4
luni după încheierea ciclului
de tratament.
Trebuie efectuat un test de X
sarcină. Dacă pacienta este
gravidă, se va administra
Alemtuzumab numai dacă
beneficiul potenţial justifică
riscul posibil pentru făt.
Regimul Se recomandă ca pacienţii să X
alimentar evite consumul de carne
crudă sau insuficient
preparată termic, de
brânzeturi moi şi produse
lactate nepasteurizate în
cursul tratamentului şi timp
de cel puţin o lună după
încheierea tratamentului.

Activităţi de monitorizare între cele 2 cicluri de monitorizare şi post tratament timp de 48 de luni după
administrarea ultimei doze de Alemtuzumab
Lunar Trimestrial
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi creatinina serică: x
Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar: x
Teste ale funcţiei tiroidiene: x

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11, cod (L04AA26): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC -
AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1

I. INTRODUCERE
I.1. Definiţia afecţiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin
manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele şi ţesuturile, secundar pierderii pasagere a
toleranţei la "self " şi producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre
autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari şi anticorpii antifosfolipidici sunt cei mai
reprezentativi, leziunile celulare şi tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia
bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacţiunea dintre factorii de mediu (radiaţiile ultraviolete, virusurile,
superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele
scăzute ale testosteronului şi metaboliţilor intermediari) şi factorii imunologici (creşterea apoptozei ca sursă de
antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficienţa înnăscută sau dobândită a unor fracţiuni
de complement cum este C1q), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului
major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) şi clasa a III-a (C2, C4),
induce prin activarea şi supravieţuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare şi
tisulare caracteristice bolii.
I.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creştere importantă a ratei de supravieţuire a
pacienţilor cu această suferinţă şi, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absenţa
tratamentului, majoritatea pacienţilor decedau din cauza activităţii bolii, actualmente, sub tratament, decesele
sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecţii sau neoplazii. Totuşi, în ciuda tratamentului standard, rata
de mortalitate a pacienţilor cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare faţă de populaţia
generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienţi, pe când o proporţie
crescută de pacienţi (55 - 70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate
de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistenţa activităţii bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate
sau boală recurentă şi corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ
care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creşterea
morbidităţii şi mortalităţii, dar şi în productivitate scăzută, alterarea calităţii vieţii şi costuri medicale directe
crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienţii cu LES pentru a induce o remisiune prelungită,
scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenţei puseelor de activitate a bolii şi pentru a
reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ şi insuficienţe pluri-
viscerale.
I.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabileşte diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea
terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească şi criteriile de clasificare SLICC ("Systemic Lupus
International Collaborating Clinics") din 2012, prezentate în Tabelul 1. De menţionat faptul că aceste criterii
sunt cumulative şi nu necesită să fie prezente simultan. Îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC necesită:
a) fie îndeplinirea a cel puţin 4 criterii SLICC (cu cel puţin 1 criteriu clinic şi cel puţin 1 criteriu imunologic),
b) fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA) sau
anticorpi anti-ANDdc pozitivi.

Tabel 1. Criteriile de clasificare SLICC pentru LES

criterii clinice criterii imunologice
1. lupus cutanat acut, incluzând rash malar (nu luaţi în considerare 1. ANA pozitivi peste valoarea de referinţă
dacă este malar discoid), lupus bulos, varianta de necroliză a laboratorului
epidermică toxică, rash maculo-papular, rash de fotosensibilitate 2. ac. anti-ADNdc pozitivi peste valoarea de
(în absenţa dermatomiozitei) SAU lupus cutanat subacut (leziuni referinţă a laboratorului sau dublul
psoriaziforme ne-indurate şi/sau leziuni policiclice anulare care se intervalului de referinţă dacă sunt testaţi
vindecă fără cicatrice, deşi ocazional cu depigmentare sau prin ELISA.
teleangiectazii post-inflamatoare). 3. ac. anti-Sm pozitivi.
2. lupus cutanat cronic, incluzând: rash discoid clasic (fie localizat 4. ac. anti-fosfolipidici pozitivi - oricare
- deasupra gâtului sau generalizat - deasupra şi dedesubtul gâtului), dintre următorii: anticoagulant lupic pozitiv;
lupus hipertrofic (verucos), paniculita lupică (profundus), lupus test "rapid plasma reagin" (RPR) fals
mucosal, lupus eritematos tumidus, lupus chillblains, overlap lupus pozitiv; titru mediu sau crescut de ac. anti-
discoid cu lichen plan. cardiolipină (IgA, IgG, IgM); ac. anti-β2
3. ulcere orale (palat bucal, limbă) SAU ulcere nazale (în absenţa glicoproteină I pozitivi (IgA, IgG, IgM).
altor cauze cum sunt vasculita, boala Behçet, boală intestinală 5. complement scăzut: C3 scăzut sau C4
inflamatoare, artrita reactivă, alimente acide şi infecţii - de scăzut sau CH50 scăzut.
exemplu cu herpesvirusuri). 6. test Coombs direct pozitiv, în absenţa
4. alopecia necicatrizantă: subţierea difuză sau fragilitatea părului anemiei hemolitice.
cu fire de păr vizibil rupte, (în absenţa altor cauze cum sunt
alopecia areata, medicamentele, deficienţa de fier şi alopecia
androgenică).
5. sinovita a cel puţin 2 articulaţii (caracterizată clinic prin
tumefacţie sau lichid intra-articular) SAU artralgii în cel puţin 2
articulaţii cu redoare matinală de cel puţin 30 minute.
6. serozita: pleurezie tipică pentru mai mult de o zi SAU lichid
pleural SAU frecătură pleurală SAU durere pericardică tipică
(durere la clinostatism ameliorată în ortostatism) pentru mai mult
de o zi SAU lichid pericardic SAU frecătură pericardică SAU
pericardită pe electrocardiogramă (în absenţa altor cauze cum sunt
infecţiile, uremia, sindromul Dressler).
7. afectare renală: raport proteine-creatinină în urină (SAU
proteinurie pe 24 de ore) reprezentând 500 mg/24 ore SAU cilindri
hematici.
8. afectare neurologică: crize epileptice, psihoză, mononevrita
multiplex (în absenţa altor cauze cum sunt vasculita primară),
mielita, neuropatii periferice sau craniene (în absenţa altor cauze
cunoscute cum sunt vasculitele primare, infecţiile, diabetul
zaharat), stări confuzionale acute (în absenţa altor cauze cunoscute
incluzând toxice/metabolice, uremia, medicamentele).
9. anemia hemolitică
10. leucopenia (< 4000/mm3 cel puţin o dată, în absenţa altor cauze
cum sunt sindromul Felty, medicamente, hipertensiunea portală)
SAU limfopenia (< 1000/mm3 cel puţin o dată, în absenţa altor
cauze cum sunt glucocorticoizii, medicamentele, infecţiile).
11. trombocitopenia (< 100000/mm3 cel puţin o dată, în absenţa
altor cauze cum sunt medicamentele, hipertensiunea portală,
purpura trombotică trombocitopenică).
ANA - anticorpi antinucleari; ADNdc - acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA - enzyme-linked
immunosorbent assay: LES - lupus eritematos sistemic; SLICC - Systemic Lupus International Collaborating
Clinics.

II. MANAGEMENTUL LES

Tratamentul LES, evaluarea activităţii bolii, criterii de includere/excludere şi schema terapeutică pentru
tratamentul cu belimumab.
II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienţilor cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe
cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii şi astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea
toxicităţii medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este
individualizat în funcţie de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinţei, de prezenţa leziunilor de
organ, de asocierea comorbidităţilor şi complicaţiilor legate de boală şi de tratament. Tratamentul LES implică
măsuri generale şi terapii medicamentoase. Pentru pacienţii pediatrici cu LES diagnosticul şi evaluarea bolii,
recomandările de tratament, dozele şi schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienţi;
interpretarea testelor de laborator va ţine cont de valorile normale ajustate funcţie de vârstă.
II.1.1. Măsuri generale:
- evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecţie solară de peste 30;
- evitarea creşterii fotosensibilităţii prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone);
- dietă echilibrată cu restricţii adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă,
hipoglucidică etc.);
- prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ţinta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei
(ţinta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunţarea la fumat;
- prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime
eficiente de glucocorticoizi (de preferat ≤ 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunţarea la corticoterapie oricând
este posibil, administrarea de bifosfonaţi când doza de glucocorticoizi depăşeşte 20 mg/zi echivalent prednison
pentru mai mult de 3 luni;
- prevenirea infecţiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu vegetaţii, profilaxia infecţiei cu
Pneumocystis jirovecii la pacienţii în tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent
prednison;
 - imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală şi anti-hepatită B (mai
ales dacă se află în grupa de risc) şi vaccinare antipneumococică (pacienţii cu LES sunt în grupa de risc din
cauza hiposplenismului funcţional şi deficitului de complement); este contraindicată la aceşti pacienţi
imunizarea cu vaccinuri vii;
- sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de
remisiune sau boală minim reziduală până la concepţie;
- prevenirea progresiei către insuficienţă renală a pacienţilor cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii
arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanţilor de angiotensină;
- screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc.
II.1.2. Terapie farmacologică
a) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES:
- glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul
simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei. Se administrează de obicei oral în doze mici (0,25 mg/kg corp
echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau mari (1 - 2 mg/kg corp echivalent
prednison, maxim 60 mg/zi la pacienţii pediatrici) în funcţie de afectarea de organ. În formele severe se poate
utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După
controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel
dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puţin 4 - 6 săptămâni. Deşi dezideratul ar trebui să fie
reprezentat de renunţarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienţii
rămânând pe doze de 5 - 10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi comorbidităţi:
osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atenţie particulară
trebuie acordată riscului de reacţii adverse după corticoterapie la pacienţii cu LES pediatric, inclusiv în
perspectiva afectării ireversibile a procesului de creştere, astfel încât vor fi în mod sistematic recomandate
dozele şi duratele de tratament cele mai mici posibil.
- imunomodulatoarele:
- antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip
cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilităţii şi al manifestărilor constituţionale, iar în
momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De
asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariţie a diabetului zaharat, au efecte antiagregante
plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de
glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile şi cresc supravieţuirea. Cel mai utilizat
preparat este hidroxiclorochina în doză de 200 - 400 mg/zi (5 - 7 mg/kg corp) oral. Pentru pacienţii
pediatrici cu LES doza nu va depăşi 5 mg/kg corp/zi, de obicei până la maximum 200 mg/zi. Efectul se
instalează după aproximativ 6 - 12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare
oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse
sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă ş.a. (conform
rezumatului caracteristicilor produsului).
- dapsona (utilizată doar la adulţi) în doză de 100 - 200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai
ales de tip lupus bulos.
- imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de
organ, permiţând reducerea activităţii puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare şi scăderea
dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau corticorezistente.
- ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de
tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie
cu 500 - 1000 mg) sau oral (1 - 2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depăşi dozele recomandate la adulţi).
Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, aşa numitul protocol NIH ("National Institute of Health"),
cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/m2 suprafaţă corporală, în cazurile de LES pediatric
se începe cu 500 mg/m2 suprafaţă corporală, cu posibila creştere funcţie de toleranţă), urmate de pulsuri
la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor
forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de
organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidenţa crescută de efecte adverse
produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană şi riscul de
neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe
termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menţinerea
remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este
dominată de riscul de infecţii, greaţă şi vărsături, cistită hemoragică, leucopenie şi toxicitate hepatică.
 Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greaţa şi
voma. Administrarea de MESNA (2-mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce
incidenţa cistitei hemoragice. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiţi să se hidrateze
corespunzător (1500 - 2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecţii asociat ciclofosfamidei nu este
influenţat de calea de administrare. Pacienţii trebuie testaţi de tuberculoză, hepatite virale B şi C,
citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală şi riscul de cancer.
Sunt disponibile puţine date referitor la păstrarea funcţiei ovariene, dar administrarea unei doze
cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agonişti de GnRH
("gonadotropin-releasing hormone"). O relaţie pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă şi
neoplazia de col uterin intraepitelială a fost raportată la pacienţii cu LES. Alte efectele secundare de
care trebuie să se ţină seama sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): constituţionale
(slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri
abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie
aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţă gonadală); neoplazii
(carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardiopulmonare (fibroză pulmonară, necroză
miocardică); metabolice (secreţie inadecvată de hormon antidiuretic).
- azatioprina este folosită ca primă intenţie sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt
de 1 - 2,5 mg/kg corp/zi. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25 - 50
mg/săptămână), doza maximă nedepăşind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva
săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor
produsului): intoleranţa digestivă; toxicitate hepatică (creşteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom
colestatic sever); reacţii pancreatice; supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii; creşterea
riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de
hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală acută, pancreatită, hepatită şi anemie severă.
- micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenţie sau după terapie
cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1 - 3 g/zi oral iar la copii,
10 mg/kg sau 600 mg/m2 de două ori pe zi oral (maxim 1.5 g/zi). Dintre efectele secundare sunt de
menţionat (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree,
greaţă, vărsături, stomatite); leucopenie cu creşterea riscului de infecţii.
- ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, fiind folosită de elecţie pentru
tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5 - 5 mg/kg corp/zi, la copil fără a se
depăşi dozele recomandate la adulţi. Efectul imunosupresor se instalează după 2 - 3 luni de tratament.
Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală;
hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie
gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor).
- metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza
fiind de 10 - 20 mg/săptămână sau în cazurile de LES pediatric 10 - 15 mg/m2/săptămână, (a se vedea şi
rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).
- leflunomida (utilizată doar la adulţi) în doza uzuală de 10 - 20 mg/zi are aceleaşi indicaţii cu
metotrexatul, deşi există foarte puţine studii efectuate (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor
produsului pentru efectele adverse).
- tratamentul simptomatic:
- antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa
pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a
formelor uşoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai
indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS, merită menţionat faptul ca ibuprofenul poate induce
meningită aseptică, piroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective
sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse
hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac
dificilă diferenţierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor
fiecărui produs).
- în funcţie de manifestările bolii (de exemplu tratament topic).
b) Terapii medicamentoase biologice în LES
Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcţionat
împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii
de pe suprafaţa limfocitului B, cu alterarea funcţiei şi supravieţuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza
LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienţii adulţi sau copii
în vârsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu
anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii.
II.2. Evaluarea activităţii bolii
Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab şi se
face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA-SLEDAI ("Safety of
Estrogens în Lupus National Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 2).
Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile
anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu şi variază între 0 -
105, cu următoarea semnificaţie:
- 0: remisiune completă;
- 1 - 5: activitate uşoară;
- 6 - 10: activitate moderată;
- 11 - 19: activitate intensă;
- > 20: activitate foarte intensă.
Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-
SLEDAI FI ("Safety of Estrogens în Lupus National Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită şi evaluarea subiectivă a medicului.
În acest sens, pentru evaluarea activităţii bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global
Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absenţa bolii; 1 reprezintă
boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă.

Figura 1. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA)

La această evaluare, activitatea LES este:

0 1 2 3
absentă uşoară moderată severă
Instrucţiuni: în funcţie de opinia dumneavoastră, bifaţi nivelul activităţii bolii prin marcarea unui semn pe
linia de deasupra care are 12 cm; pentru a afla valoarea PGA, măsuraţi de la 0 până la marcajul dumneavoastră
şi împărţiţi această valoare la 4.

Tabel 2. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES

definiţie scor
crize epileptice debut recent (în ultimele 10 zile). Se exclud boli metabolice, infecţii, medicamente, 8
crize epileptice cauzate de leziuni nervoase ireversibile anterioare.
psihoză afectarea capacităţii de a funcţiona în activitatea normală din cauza tulburării 8
severe în percepţia realităţii. Include: halucinaţii, incoerenţă, asociaţii marcat
imprecise, conţinut sărăcit al gândirii, gândire marcat ilogică, comportament bizar,
catatonic sau dezorganizat. Se exclud uremia şi medicamentele.
sindrom organic funcţie mentală alterată cu afectarea orientării, memoriei şi a altor funcţii 8
cerebral intelectuale, cu debut rapid şi caracteristici clinice fluctuante. Include: tulburarea
stării de conştienţă cu reducerea capacităţii de concentrare şi incapacitatea de
susţinere a atenţiei la mediu, plus cel puţin 2 din următoarele: tulburare a
percepţiei, vorbire incoerentă, insomnia sau somnolenţă diurnă, creşterea sau
descreşterea activităţii psihomotorii. Se exclud boli metabolice, infecţii şi
medicamentele.
afectare vizuală modificări oculare şi retiniene de lupus. Include: corpi citoizi, hemoragii retiniene, 8
exudat seros sau hemoragii în coroidă, nevrită optică. Se exclud hipertensiunea
arterială, medicamentele şi infecţiile.
afectarea nervilor neuropatie senzitivă sau motorie a unui nerv cranian, cu debut recent. Include 8
cranieni vertijul din cadrul bolii.
cefalee lupică cefalee severă persistentă: poate fi migrenoasă, dar trebuie să fie neresponsivă la 8
analgezice opiacee.
cerebrovascular accident cerebrovascular cu debut recent. Se exclude arterioscleroza şi 8
hipertensiunea arterială.
vasculită ulceraţie, gangrenă, noduli dureroşi ai degetelor, infarct periunghial, hemoragie 8
subunghială "în aşchie" SAU vasculită confirmată prin biopsie sau prin
angiogramă.
artrită cel puţin 2 articulaţii cu durere şi semne de inflamaţie (durere la examinare, 4
tumefacţie sau lichid articular).
miozită durere sau slăbiciune a musculaturii proximale asociate cu nivele crescute de 4
CK/aldolaza SAU modificări electromiografice de afectare musculară SAU
miozită confirmată prin biopsie musculară.
cilindri urinari cilindri hematici, granulari sau eritrocitari. 4
hematurie > 5 eritrocite/câmp microscopic. Se exclud litiază, infecţiile, alte cauze. 4
proteinurie > 0,5 g/24 de ore, debut nou sau creştere recentă cu 0,5/24 de ore. 4
piurie > 5 leucocite/câmp microscopic. Se exclude infecţia. 4
rash rash lupic inflamator, nou apărut sau recurent. 2
alopecie cădere curentă a părului, anormală, localizată sau difuză. 2
ulcere mucoase ulcere nazale sau orale, nou apărute sau recurente 2
pleurezie durere toracică pleuritică clasică şi severă SAU frecătură pleurală SAU pleurezie 2
SAU pahipleurită recentă cauzată de boală.
pericardită durere pericardică clasică şi severă SAU frecătură pericardică SAU lichid 2
pericardic SAU confirmare electrocardiografică.
complement scăzut scăderea nivelului de CH50, C3 sau C4 sub nivelul de referinţă al laboratorului 2
creşterea legării > 25% legare a ADN-ului la testul Farr SAU peste nivelul de referinţă al 2
ADN laboratorului prin ELISA
febră > 38° C în absenţa infecţiei. 1
trombocitopenie < 100000/mm3 1
leucopenie < 3000/mm3 în absenţa unor cauze medicamentoase. 1

Tabel 3. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES

Puseu de boală uşor sau moderat |¯| Puseu de boală sever |¯|
= creşterea SLEDAI cu > 3 puncte |¯| creşterea SLEDAI cu > 12 puncte
|¯| apariţie nouă sau agravare: |¯| apariţie nouă sau agravare:
lupus cutanat (discoid, rash, profundus, vasculită neuro-lupus
cutanată, bulos); vasculită
ulcere nazo-faringiene; nefrită
pleurită; miozită
pericardită; trombocite < 60000/mm3
artrită; anemia (hemoglobină < 7 g/dL) sau scăderea
febră în cadrul bolii. hemoglobinei cu > 3 g/dL;
manifestări care necesită dublarea dozelor de
glucocorticoizi sau doze de > 0,5 mg/kg corp/zi de
spitalizare echivalent prednison.
|¯| creşterea dozei dar nu peste > 0,5 mg/kg corp/zi |¯| tratament cu glucocorticoizi în doză de > 0,5 mg/kg
echivalent prednison corp/zi echivalent prednison
|¯| adăugarea antiinflamatoarelor nesteroidiene sau a |¯| adăugarea imunosupresoarelor (ciclofosfamidă,
antimalaricelor de sinteză azatioprină, metotrexat) sau spitalizare pentru LES
|¯| creşterea PGA cu ≥ 1, dar nu cu > 2,5 |¯| creşterea PGA cu > 2,5

II.3. Tratamentul cu belimumab

II.3.1. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab
Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea
cumulativă a următoarelor criterii:
1. vârsta peste 18 ani pentru pacienţi adulţi; vârsta între 5 şi 18 ani pentru pacienţi pediatrici
2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare SLICC;
3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI ≥ 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30
zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de
minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab, cu cel puţin unul dintre următoarele
medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii adverse majore), în monoterapie sau în terapie
combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii (pentru cazurile de
LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajustează corespunzător):
- hidroxiclorochină 200 - 400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a hidroxiclorochinei înainte de indicaţia
de belimumab);
- azatioprină 1 - 2,5 mg/kg corp/zi;
- micofenolat mofetil 1 - 3 g/zi;
- ciclosporina A 2,5 - 5 mg/kg corp/zi;
- metotrexat 15 - 20 mg/săptămână;
- leflunomida 10 - 20 mg/zi;
- ciclofosfamidă puls-terapie (0,5 - 1 g/puls) sau oral (1 - 2 mg/kg corp/zi).
4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric
doar în cazurile indicate, la care dozele se ajustează corespunzător).
5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte
de indicarea terapiei cu belimumab):
- anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului);
- anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei
superioare a normalului pentru metoda ELISA);
- anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului);
6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului (evaluări
efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).
7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 2 (evaluare efectuată cu maximum 30 zile
înainte de indicarea terapiei cu belimumab).
II.3.2. Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul cu belimumab
1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei ≤ 30
mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente).
2. LES cu afectare neurologică severă curentă.
3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este
permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.
4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada
de wash-out.
5. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză
activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate
semnificative în opinia medicului curant.
6. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL).
7. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.
8. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat.
9. sarcina şi alăptarea.
10. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă.
11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile.
12. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.
13. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului;
14. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi
simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie
progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu
ciclofosfamidă.
15. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament.
16. pierderea calităţii de asigurat.
17. pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi.
II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab
Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic
obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia.
Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24
săptămâni a următoarelor criterii:
1. scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puţin 4 puncte faţă de iniţiere.
 2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puţin 50% faţă de doza iniţială dinaintea începerii
tratamentului cu belimumab.
3. reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) cu cel puţin o unitate faţă de iniţiere.
4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă.
Tratamentul cu belimumab se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii
adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de
tratamentul cu belimumab.
Pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi.
II.3.4. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab
Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B
şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi
anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab.
II.3.5. Administrarea tratamentului cu belimumab
- Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în
diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie, medicină internă sau
reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea
terapiei cu belimumab.
- Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie
reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în
zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau
nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab.
- Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol
şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent
la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii
sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la
belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru
administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea
acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp
(câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei.
II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab
Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecţioase, pediatrie sau medicină internă) care are
dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea
Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază
asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de
sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul
programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de
observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice
necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub
tratament:
- informaţii demografice şi generale despre pacient;
- diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile SLICC (2012);
- istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi
tratamentului, evoluţie sub tratament);
- antecedente semnificative şi comorbidităţi;
- evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI;
- evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA);
- evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul
unui rezultat pozitiv;
- alte teste de laborator relevante;
- justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza
şi schema terapeutică;
- apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
 Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este
completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic
primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa,
Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului
biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care
iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5).
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu părintele sau
reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de
tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei
terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi
monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric părintele sau reprezentantul
legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul
curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric părintelui sau reprezentantului legal) să semneze
o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea
comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de
către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de către părinte sau reprezentantul legal). Consimţământul este
obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui
medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12, cod (L014AE): FIBROZĂ PULMONARĂ
IDIOPATICĂ

Indicaţii terapeutice:
Fibroza pulmonară idiopatică la adulţi.
Diagnostic:
Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezenţa unuia din:
1. Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronşică) care arată un aspect tipic sau probabil de
"Pneumonie interstiţială uzuală" (anexa 2) şi un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de
Pneumonie interstiţială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1)
2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumopatie interstiţială uzuală tipică (anexa 1) în
absenţa biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstiţială uzuală probabilă dacă în urma discuţiei în
Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluţie spre agravare a
parametrilor funcţionali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară).
Criterii de includere, în tratamentul cu medicaţie antifibrotică:
a) criterii de includere tratament cu nintedanibum:
1. Adult (> 40 ani şi < 60 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile
2. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în
urmă
3. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii
minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În
prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei
colagenoze.
4. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente)
Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă
Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între
30 şi 79% din valoarea prezisă
Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului
b) criterii de includere tratament cu pirfenidonum:
1. Adult (> 40 ani şi < 60 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică uşoară sau moderată
2. Nefumător sau sevrat de fumat de cel puţin 3 luni
3. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în
urmă
4. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii
minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În
prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei
colagenoze.
5. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente)
Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă
Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între
30 şi 90% din valoarea prezisă
Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului
Criterii de excludere, tratament cu medicaţie antifibrotică:
a) criterii de excludere tratament cu nintedanibum
1. Intoleranţă la nintedanibum sau excipienţi, arahide sau soia
2. Sarcină în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem
de contracepţie eficient.
3. Insuficienţa hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT
sau ASAT > 3 X N)
4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită
dializă
5. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină
b) criterii de excludere tratament cu pirfenidonum
1. Intoleranţă la pirfenidonum sau excipienţi
2. Sarcina în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem
de contracepţie eficient.
3. Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1
N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N)
4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită
dializă
5. Utilizare concomitentă cu fluvoxamină
Tratament:
Alegerea medicaţiei antifibrotice se va face ţinând seama de forma de boală, criteriile de excludere şi
contraindicaţiile fiecărui produs.
a) tratament cu nintedanibum:
Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea
titrării dozei la iniţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă, şi nu
trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai
la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi.
Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului
de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de
300 mg nu trebuie depăşită.
Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte
secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră
că tratamentul nu este eficient.
b) tratament cu pirfenidonum:
Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la iniţierea tratamentului.
Zilele 1 - 7: o capsulă/compr. film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8 - 14: două capsule/compr
film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: 1 comprimat a 801 mg de
trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obţine şi prin
utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia
asociat cu alimente pentru a evita intoleranţa digestivă (greaţă).
Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacţiile
adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1 - 2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403
mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu
schema iniţială
Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte
secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră
că tratamentul nu este eficient.
NOTĂ. Cele două medicamente antifibrotice nu se asociază.
 Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte
secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări
Monitorizarea tratamentului
Este obligaţia medicului pneumolog curant. Ea constă în:
- Clinic şi biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni
apoi minim o dată la trei luni
- Funcţional respirator cel puţin de trei ori pe an (minim spirometrie şi DLco)
- Imagistic cel puţin o dată pe an prin examen CT (de înaltă rezoluţie cu secţiuni subţiri sub 3 mm)
Oprirea tratamentului cu medicaţie antifibrotică:
- Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale.
- Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la
scăderea dozei, sau în cazul unui efect considerat insuficient.
- Refuzul pacientului de a efectua investigaţiile necesare monitorizării fibrozei pulmonare idiopatice (vezi
paragraful monitorizare).
Contraindicaţii:
a) contraindicaţii utilizare nintedanibum:
- Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienţi
- Hipersensibilitate la arahide sau soia
- Insuficienţa hepatică moderată şi severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice
(ALAT sau ASAT > 3 X N)
- Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
- Afecţiuni congenitale cu risc hemoragic - Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale
- Tratament cu anticoagulante, indiferent de forma de administrare
- Accident vascular cerebral recent
- Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe
administrarea
- Perforaţia gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului
Precauţii:
Monitorizarea cardiologică atentă a pacienţilor cu interval QT lung
Se opreşte înaintea oricărei intervenţii chirurgicale şi se poate relua la după minim 4 săptămâni postoperator,
dacă pacientul este considerat vindecat.
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară
punerii pe piaţă (inclusiv la pacienţi cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar
putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienţi trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum
numai dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul potenţial.
b) contraindicaţii utilizare pirfenidonum:
- Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienţi
- Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 -
2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N şi fosfataza alcalină > x 2,5 N)
- Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
Prescriptori
Tratamentul va fi iniţiat de medicul pneumolog curant şi poate fi continuat şi de medicul pneumolog din
teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant.
Modalităţi de prescriere:
Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în:
1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere)
2. Raportul CT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie
3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul
4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco)
5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere
6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat
7. Fişa pacientului tratat cu medicaţie antifibrotică.
Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă
schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are
obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.
 Anexa Nr. 1

Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS):

1. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) tipică
• Prezenţa aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune
• Leziunile predomină subpleural şi bazal (deşi pot exista leziuni şi la nivelul lobilor superiori)
• Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural
• Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie
leziunea dominantă)
2. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) probabilă
• Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural şi bazal
• Prezenţa unor bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune
• Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie
leziunea dominantă)
3. Aspect nedeterminat pentru Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP)
• Predominanţa subpleurală şi bazală
• Opacităţi de tip reticular de mică amploare
• Opacităţi de tip "geam mat" de mică amploare sau distorsiuni
• Caracteristicile CT şi/sau distribuţia leziunilor fibrotice nu sugerează o etiologie specifică
4. Diagnostic alternativ - Leziuni care sugerează un alt diagnostic
• Chisturi aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în fagure de miere
• Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi)
• Predominanţa leziunilor de tip "geam mat"
• Micronoduli centorolobulari sau profunzi
• Opacităţi de tip condensare alveolară
• Leziuni predominante la nivelul zonelor peribronho-vasculare, perilimfatice sau în zonele superioare şi
medii pulmonare

Anexa Nr. 2

Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumopatie interstiţială uzuală (ATS/ERS):

1. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) tipică:
• aspect de fibroză densă/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie
predominant subpleurală/paraseptală
• distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenchimului pulmonar
• prezenţa de focare fibroblastice
• absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ
2. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) probabilă:
• aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant
subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic
ŞI
• absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ
SAU
• aspect exclusiv de fagure de miere
3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) nedeterminată
• fibroză/distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau
caracteristice UIP secundar unei alte cauze
• unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ
4. Diagnostic alternativ:
• Caracteristici sau alte pattern-uri histologice ale altor pneumopatii interstiţiale idiopatice (absenţa focarelor
fibroblastice, sau fibroză fină)
• Caracteristici histopatologice ce susţin alte boli (pneumonită de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule
Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză etc.)

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA
ONCOLOGICĂ
 I. Indicaţia terapeutică
1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, sindroame
limfoproliferative (ex: limfoame maligne, mielom multiplu, etc.)), la care se administrează chimioterapie.
2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice
II. Criterii de includere în tratament
- Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce
prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările
anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a
evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.
- Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau
intermediar - 1 la care eritropoetina serică ≤ 500 mUI/ml.
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- valori ale Hg < 8 g/dL în momentul iniţierii tratamentului cu epoetine
- anemie de altă cauză (deficite de fier, folaţi, vitamina B12)
- pacienţi cu aplazie eritroidă pură
- hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicaţie antihipertensivă
- pacienţi cu risc de a dezvolta tromboza venoasă profundă
- pacienţi cu angina pectorală instabilă
IV. Tratament
Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei <
10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]).
Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25 - 50% pentru a
se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează
simptomele anemiei.
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi: dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu
aproximativ 25 - 50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl
(8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce
nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.
Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 -
50%.
Terapia cu Epoetine trebuie întreruptă după maxim 3 luni după terminarea chimioterapiei, iar în cazul
sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional
într-un interval de 6 luni.
Doze
1. Epoetina alpha
Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o
dată pe săptămână.
Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de
concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l).
Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei
care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient.
Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de
concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate
concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l).
În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul
reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie
să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână.
În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul
reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8 - 9 săptămâni de la
iniţiere se poate creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu
300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a
crescut ≥ 40000 celule/μl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l).
 Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia
hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetină alpha cu aproximativ 25 până la 50%.
2. Epoetina beta
Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe
săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea
hemoglobinei în dinamică.
Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului.
Doză maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână.
3. Epoetina zeta
Doza iniţială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare
subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză iniţială de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcţie
de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant.
Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului.
4. Darbepoietina
Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 μg/kg), administrat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se
poate administra doza care corespunde la 2,25 μg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după
9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.
V. Monitorizarea tratamentului:
Înainte de iniţierea tratamentului:
- hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic şi reticulocite
- feritina serică sau sideremie şi CTLF
- Vitamina B12, folaţi
- uree, creatinina
- medulograma (cazuri selecţionate)
- Test Coombs (când se suspicionează existenţa hemolizei)
- Dozare eritropoetina serică (în cazul diagnosticului de sindrom mielodisplazic)
Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare şi corectate anterior iniţierii terapiei cu Epoetine.
Periodic:
- hemoleucograma completă
Utilizare cu prudenţă:
- pacienţii cu afecţiuni hepatice
- pacienţii cu siclemie
- pacienţii cu epilepsie
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine
1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8 - 9 săptămâni
de la iniţiere faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt.
2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl.
3. În cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului
transfuzional într-un interval de 6 luni.
VII. Prescriptori:
Tratamentul cu epoetine se iniţiază şi se continuă de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie
medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ

INFLAMATORIE INTESTINALĂ
Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de
clasificare (Colita nedeterminată).
Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face
prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi
calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici),
posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare,
Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau
schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie.
Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare
de zi.
 Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ
Informat al pacientului.
Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni
operaţional)
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h,
sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina,
lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de
pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom
inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI.
2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie,
sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic
sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări
spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, criptabcese. Colita ulceroasă
fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu
toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR,
calprotectina la valori ridicate etc).
3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice:
- Consimţământul informat al pacientului
- Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică,
diverticulară, medicamentoasă)
- Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti
TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia
cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie
relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral
cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat.
- Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al
pacientului
- Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la
pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă
- Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic.
- Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDM a medicamentului prescris
(indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.)
II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII
1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi
menţinerea stării de remisiune.
2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se
începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică.
3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu
imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului)
4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi
tratamentul biologic (nu corticoizii)
III. TRATAMENTUL STANDARD
1. Colita ulcerativă:
a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima
treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia.
Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii:
- Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite)
- Clisme sau spume: 1 g - 4 g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm)
- Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite
În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate.
b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la
terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze
de ( 0,5 - 1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h.
Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) ( 200 - 400 mg/zi) se administrează iv
în formele severe.
 Corticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.
c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg
corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare.
Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de
corticosteroizi.
Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută.
2. Boala Crohn (BC)
a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau
colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă
aceasta s-a obţinut.
b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele
refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC.
Prednisonul se administrează în doze de 0,5 - 1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h)
poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse.
Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200 - 400 mg/zi) se administrează iv în formele severe.
Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.
c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg
corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare.
Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de
corticosteroizi.
d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută
e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul
complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale (Erata
G&G: suprastructurale))
IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC (agenţi biologici şi alte produse de sinteza)
Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar, adalimumab - original şi biosimilar,
vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib):
1. Boala Crohn:
a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus:
corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau
Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la
corticoizi.
b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie
endorectală, RMN)
c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic)
d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu
corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre
următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării
perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură
sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament.
e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab
(forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe).
2. Colita ulcerativă
a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la
pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) +
Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt)
b. Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic
la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab.
c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei
după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5
cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab.

NOTĂ
- Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice
moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au
prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală
(TNFα).
- Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activa, forma moderată pana la
severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la
tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt
contraindicate din punct de vedere medical"
- Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la
severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul
convenţional, fie un agent biologic.
A. Tratamentul de inducţie:
• Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată:
- la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita
ulcerativă
- la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn
- copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un
răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2.
Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn
- copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare
săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în
săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn
• Infliximab - original şi biosimilar
- la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii
(la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă.
• Vedolizumab
- La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni.- în b. Crohn şi colită ulcerativă.
- pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de
administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10
- În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti
TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF
alfa)
• Ustekinumab
- Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe
piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament
- Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în
funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1)

Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg)
163
Greutatea pacientului Doza recomandată
≤ 55 kg 260 mg - 2 flacoane
> 55 kg până la ≤ 85 kg 390 mg - 3 flacoane
> 85 kg 520 - 4 flacoane

• Tofacitinib
- Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru
perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte
de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de
8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere.
- Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de
beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16 -a.
- Se recomandă ca tratamentul să nu fie iniţiat la pacienţii cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750
celule/mm3, număr total de neutrofile < 1000 /mm3 , valoarea Hb< 9 g/dl
B. Tratamentul de menţinere a remisiunii:
• Infliximab (original şi biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni.
• Adalimumab, (original şi biosimilar) subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni.
 • Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu
administrare subcutanata la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanata se poate
utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicala la
data corespunzătoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă).
- La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasa (300
mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare
4 săptămâni.
- Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a
răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de
o creştere a frecvenţei de administrare, şi nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare
subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă
- Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP.
• Ustekinumab - subcutanat, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de
inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni.
- Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua
doză subcutanată la acest moment.
- Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea
frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni.
- Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în
funcţie de evaluarea clinică.
• Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi.
- Nu este recomandat tratamentul de menţinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc cunoscuţi
pentru tromboembolism venos (TEV), la o doza de 10 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi cu
excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă.
- Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de TEV, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori
pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe
zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu
inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF).
- Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă
durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului.
- La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus
şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire.
C. Evaluarea răspunsului terapeutic
Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi,
ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului.
Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată.
Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu
colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de
perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează
pierderea răspunsului.
Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie
intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un
interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare
oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de
inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni.
Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. În cazul răspunsului
clinic, se continua cu doza de întreţinere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar în cazul lipsei de răspuns, la 8 săptămâni se
poate continua pana la 16 săptămâni doza de 10 mg de 2 ori pe zi. După obţinerea remisiunii clinice,
monitorizarea ulterioara se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea
răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16
săptămâni de la începerea tratamentului. După întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se
poate face la decizia medicului prescriptor în conformitate cu RCP produs
Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii:
1. Pentru boala Crohn:
 - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor
biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se
închid iar scorul CDAI < 150 puncte.
- Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor
probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu >
50%
- Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare
predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale.
2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi
probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip
acut):
- Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului,
granulaţiei şi ştergerea desenului vascular
- Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare
predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice.
- Monitorizare după obţinerea remisiunii
Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN
dacă valoarea calprotectinei este crescută.
- Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament.
Recomandări:
- Verificarea complianţei la tratament
- Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.)
şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective.
- Optimizare a terapiei prin una dintre variantele:
• Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului
antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni.
• Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu
Ustekinumab/anti TNF sau antiTNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a
obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului
de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament.
Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea.
• Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în
funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent):
oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel
scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două
variante doar pentru infliximab).
• Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar şi invers sau intre
biosimilare fără avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptata.
• La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu
administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă.

V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii în specialităţile

gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina interna (pentru
toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la
indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (L039M): ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ -
AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1,
TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1

Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă
un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor,
persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii
oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită
endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.
 Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului
funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.
I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFα
(etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:
- este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1 - 5):
1. Vârsta şi greutate:
1.1. pacienţi cu vârsta între 1 - 18 ani pentru tocilizumab subcutanat;
1.2. pacienţi cu vârstă între 2 - 18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab intravenos;
1.2. pacienţi cu vârstă între 6 - 18 ani pentru abatacept;
1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab.
2. Prezenţa uneia dintre formele active de boală
Se defineşte ca artrită activă:
- tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la
palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare).
Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:
2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau
ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu
remisive sintetice convenţionale.
2.2. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează în evoluţie 5 sau mai multe
articulaţii.
2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel
puţin două dintre următoarele:
- artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani;
- sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă
(IRM)
- antigenul HLA-B27 prezent
- uveita anterioară acută
- antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare
intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi.
La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.
2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii
"înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.
2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de
minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:
- erupţie eritematoasă fugace;
- adenomegalii multiple;
- hepatomegalie şi/sau splenomegalie;
- serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită).
În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi
au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.
3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situaţii:
3.1 Persistenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:
- metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 - 15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20
mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau
- sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau
3.2 Indiferent de forma de încadrare iniţială o artrita activa (articulaţie tumefiată şi/sau cu mobilitate
diminuată, dureroasă la mişcare şi presiune) restanta în ciuda tratamentului cu metotrexat/sulfasalazină şi a 3
administrări de CST intraarticular (evaluare la minim o luna de la ultima administrare).
3.3. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.
3.4. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul
la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).
4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR ≥ 3 x
valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)
5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice:
- infecţii active concomitente (inclusiv infecţia TB şi cu virusurile hepatitice B şi C);;
 - malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de
medicul oncolog;
- primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară);
Confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C.
Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde:
a. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze
latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va
cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma
release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT).
Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în
vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia
după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la
pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru
reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la
reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor
particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al
poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
b. Hepatitele virale
Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme
fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze
screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu
solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B
(VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-
VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului
specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi
virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când
terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice.
Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul
curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de
Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul
Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
II. Schema terapeutică cu agenţi biologici
De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional
(metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este
posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi
folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept,
tocilizumab.
Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de formă de boală, particularităţile pacientului şi criteriile
de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte.
a) Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat este indicat:
- în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste,
atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a
fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este:
- pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil
subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată
injectabil subcutanat la două săptămâni.
- în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns
adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la
acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este:
- pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil
subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată
injectabil subcutanat la două săptămâni.
 În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii
nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate
administra în monoterapie.
b) Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat se administrează la:
- pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite
extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul
cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni;
- tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns
necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni
- tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un
răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni.
Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.
Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată
de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau 0,8
mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână.
Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4
luni.
Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa
sacroiliitei evidenţiată IRM.
c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR
pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate
corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare
administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra
respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000
mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea
iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni
după aceea.
d) Tratamentul cu tocilizumab în asociere cu metotrexat este indicat:
- în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat
la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare
subcutanată poate fi administrat pacienţilor cu vârstă mai mare de 1 an şi greutate de cel puţin 10 kg, iar
tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienţii cu vârste mai mari de 2 ani.
- în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ)
şi forma oligo-articulară extinsă, la pacienţi cu vârste mai mari de 2 ani şi care au avut un răspuns inadecvat
la tratamentul anterior cu metotrexat.
Doze şi mod de administrare:
Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică
a. Intravenos:
- pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2
săptămâni.
- pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie
endovenoasă o dată la 2 săptămâni.
b. Subcutanat
- pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2
săptămâni.
- pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe
săptămână.
Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară
a. Intravenos:
- pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4
săptămâni.
- pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie
endovenoasă o dată la 4 săptămâni.
b. Subcutanat
- pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3
săptămâni.
 - pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la
fiecare 2 săptămâni.
Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea
corporală.
Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat. Nu au fost stabilite
siguranţa şi eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani şi pentru
tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an şi/sau greutatea mai mică de 10 kg.
e) Tratamentul cu golimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de
AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează
sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate
corporală de cel puţin 40 kg.
III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici
Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală
analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ.
1. Definirea ameliorării:
a) > 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);
b) > 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.
2. Definirea agravării (puseului):
a) > 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);
b) > 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau
c) cel puţin 2 articulaţii rămase active.
La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să
impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune
schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului
protocol.
Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic,
se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni
interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a
administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice
convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia
pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală,
după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui
consimţământ informat.
IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor:
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru
acestea:
1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:
1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză
activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;
1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei
cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de
iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii
produsului folosit;
1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior
concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie;
1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;
1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs;
1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
1.10. pierderea calităţii de asigurat;
1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea
continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
2. Criterii particulare:
2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
 2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like.
V. Precauţii
1. Vaccinări.
1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la
întreruperea sa.
1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu
schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-
hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu
minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice.
1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face
dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări
obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că
pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că
terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză
unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită
de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).
1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente
imunosupresoare şi cortizonice:
- pulse-terapie cu metil-prednisolon;
- corticoterapia în doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile;
- MTX > 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt);
- sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi);
- ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi;
- azatioprina > 1 - 3 mg/kg/zi;
- ciclofosfamida > 0,5 - 2 mg/kg/zi;
În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se află deja în tratament cu doze mari
de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au
efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii
timp de minim 2 - 3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea
vaccinărilor restante după acest interval.
1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada
vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la
cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient
cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri.
2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.
VI. Medici curanţi şi medici prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea
Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare
medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe
bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune
internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate,
republicată, cu modificările şi completările ulterioare, completează dosarul pacientului care conţine date despre:
- diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;
- istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data
iniţierii şi data opririi tratamentului);
- starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale);
- scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care
este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal;
- nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ);
- rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release
assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT);
- rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C;
- recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch);
- avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă;
- avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un
marker al infecţiei cu virusuri hepatitice.
 Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă
a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic,
inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga
răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-
le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate.
Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va
solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi
prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind
tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul
curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată.
Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de
activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist
pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti,
Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar,
nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea
Mamei şi Copilului "Alessandrescu-Rusescu" Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj Napoca;
Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi;
Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu"
Timişoara.
Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a
prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei
cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în
tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de
asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care
se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (L040M): ARTROPATIA PSORIAZICĂ -

AGENŢI BIOLOGICI:ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1 ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts -DMARDs):
TOFACITINIB**1

I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil

Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la
aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută
a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din
primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni
articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.
Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic
Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală
sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii:
1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);
2. dactilită;
3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor);
4. absenţa factorului reumatoid;
5. distrofie unghială.
Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:
- oligo-artrita asimetrică;
- poliartrita simetrică;
- artrita IFD;
- artrita mutilantă.
Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:
- sacroiliita;
- spondilita;
- entezita ahiliană.
 În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil:
- numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate);
- valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului
determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h);
- modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic;
- prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).

II. Tratamentul artropatiei psoriazice

Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată
în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-
modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale
(csDMARDs), remisive biologice (bDMARDs) care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare
(bsDMARDs) şi remisive sintetice ţintite (ts-DMARDs).
Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie
terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea
diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:
- remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu
iniţierea precoce a tratamentului);
- activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele
constituite de boală).
Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:
- antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau
glucocorticoizii în administrare locală;
- metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista
contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de
folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în
calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de
administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma
cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată.
- leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii
non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20
mg/zi oral;
- sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii
non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de
întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă);
- ciclosporina: 3 - 5 mg/kgc/zi oral;
În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează
schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea
trebuie de obicei să includă metotrexat.

Evaluarea activităţii bolii

Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de
răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în
artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:
- numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de
articulaţii;
- numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de
articulaţii;
- evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri
(0 - 10);
- evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
- PCR cantitativ (în mg/dL).
Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) +
CRP (mg/dL).
În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii:
- remisiune: DAPSA ≤ 4;
 - activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14;
- activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28;
- activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28.
Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:
- scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea
respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;
- scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea
respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;
- scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea
respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament.
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar
medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie
al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu
este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub
tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în
interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia
trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca
responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor
blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă
a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit. Prescrierea acestuia va
fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de
caracteristicile fiecărui preparat, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de
recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate.
Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul
curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite,
medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
- numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase;
- numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate;
- evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
- evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
- PCR cantitativ (în mg/dL).
Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli
Reumatice (RRBR).
Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu: blocanţi de TNFα
(adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum,
infliximabum original şi biosimilar), blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) sau tratament
cu ts-DMARDs (tofacitinib)
Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică sau terapia cu ts-DMARDs este necesară
îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;
2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat.
Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:
- 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii
dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie);
- PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.
3. Eşecul la terapia convenţională:
- pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate
(atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu
durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia
cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având
documentaţie medicală);
- pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie
remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu
excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament
având documentaţie medicală);
 - pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2
AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu
a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială;
- pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o
perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a
fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.
4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau ts-DMARDs.
În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit
menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată.
Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după
12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv
respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită
activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece
csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită.
Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru
excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi
4 săptămâni).
Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau ts-DMARDs
1. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a
unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de
tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-
gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi
pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei
(efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de
tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste
iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv
testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test
care a fost folosit iniţial).
Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor
particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al
artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme
fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze
screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu
solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B
(VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-
VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului
specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi
virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când
terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă
repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate,
dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul
curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de
Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul
Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
Scheme terapeutice
Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică terapia biologică
cu oricare dintre următorii: inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar,
certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), blocanţi de IL-
17 (secukinumab, ixekizumab) sau terapia cu ts-DMARDs (tofacitinib) fără a se acorda preferinţă sau prioritate
unui produs, în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:
- adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;
 - certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2
săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere
alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni.
- etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână,
subcutanat.
- golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La
pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte
doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii.
- infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6
săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.
- secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1,
2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat
la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie
psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare
doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început
tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul
"Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună.
- ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în
săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni.
- tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg per os administrat de două ori pe zi şi este indicat în asociere cu
MTX în tratamentul AP active la pacienţii adulţi care au avut un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un
tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD)
Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea agentului biologic cu un remisiv
sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de
anticorpi anti-agent biologic.
Tratamentul biologic sau cu ts-DMARDs iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie
(îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.
Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament.
Evaluarea răspunsului la tratament
Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:
- numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii;
- numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii;
- scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
- scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea durerii de către pacient;
- PCR (cantitativ) în mg/dL;
- indicele cumulativ DAPSA.
Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru
identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4
săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target",
obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de
obţinerea unei activităţi joase a bolii.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau cu ts-DMARDs (inclusiv cei provenind din cazuri
pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este
considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic,
respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la
obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de
evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic).
Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament
respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului
tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA >
28).
În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite
prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50)
între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la
activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate.
 Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda
continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.
Schimbarea terapiei biologice
La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă
care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice,
putând alege: un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică:
adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum,
infliximabum original sau biosimilar), un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) sau utilizarea unui
ts-DMARD (tofacitinib) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după
produsul original cu aceeaşi substanţă activă care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul
afirmaţiei fiind şi el corect).
În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii
adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte
de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa
răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia.
Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv
pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei.
Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)
În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la
riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă
(definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial,
absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la
interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea
intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând
evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu
evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai
după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de
administrare.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
- adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări
la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu
condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg
o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6
luni, apoi la 4 săptămâni.
- etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul
între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni,
în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între
perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între
administrări;
- secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2
luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni,
cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau ts-DMARDs sau
contraindicaţii pentru acestea
1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză
activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant
2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei
cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de
iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept
(original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare
dintre excipienţii produsului folosit;
 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior
concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să
procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru
certolizumab pegol;
5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.
8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;
9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
10. pierderea calităţii de asigurat;
11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării
terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta
rezumatul caracteristicilor produsului.
14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul
caracteristicilor produsului.

III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea
Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare
medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie
medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale
corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu
modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine
evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică
Registrul Român de Boli Reumatice.
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub
tratament:
- informaţii demografice şi generale despre pacient;
- diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;
- istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi
tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;
- antecedente semnificative şi comorbidităţi;
- starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale);
- nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ);
- rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului
pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul
unui rezultat pozitiv;
- alte teste de laborator relevante;
- evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic);
- justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic sau ts-DMARDs recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea
comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
- nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate
scăzută;
- apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
Pentru iniţierea terapiei biologice sau ts-DMARDs se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic
primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa,
Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului
biologic sau ts-DMARDs.
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de
complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau ts-DMARDs. Vor fi detaliate atât beneficiile
previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de
tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul
să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul recomandat. Medicul curant va solicită
pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include
în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi
datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe
parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat
comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant
are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17, cod (L041M): SPONDILOARTRITA AXIALĂ,
INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI:
ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1,
ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1,
INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1

I. Definiţia afecţiunii
Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afectează scheletul axial (articulaţiile
sacro-iliace şi coloana vertebrală), uneori şi articulaţiile periferice (oligoartrita asimetrică interesând
predominant articulaţiile membrelor inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestări
extraarticulare (uveita acută anterioară, psoriazis, boala inflamatoare intestinală), precum şi un factor genetic
predispozant: antigenul HLA-B27.
Clasificarea actuală a SpA în forma axială (SpAax) şi forma periferică (SpAp) se bazează pe manifestările
clinice predominante: axiale sau periferice SpAax este o boală inflamatoare cronică afectând predominant
scheletul axial (articulaţii sacro-iliace şi coloană), având 2 subtipuri principale:
- spondiloartrita axială nonradiografică (SpAax nr), fără sacroiliită radiografică, şi
- spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidenţiată radiologic.
II. Tratamentul spondiloartritei axiale (SA şi SpA ax nr)
Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de:
a) manifestări clinice actuale ale bolii
b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic:
- activitatea bolii/inflamaţie;
- durere;
- nivel de funcţionalitate/dizabilitate;
- afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.
c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă, particularităţile individuale ale
pacientului).
Cele mai utilizate terapii sunt:
- antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente
folosite; evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime, pe o perioadă de minimum 6
săptămâni, cu condiţia unei tolerante satisfăcătoare.
- sulfasalazina - este indicata doar în tratamentul afectărilor periferice din SpA. Doza eficientă de
sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza
eficientă, cu condiţia unei tolerante bune. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare
semnificativa după 4 luni de tratament.
- terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SpAax, determinând nu doar ameliorări
semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri
condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului fizic
şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu.
Criterii de includere a pacienţilor cu SpAax (SA, SpAax nr) în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα
(adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum,
infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab):
1. Diagnosticul cert de SpAax se stabileşte de către medicul reumatolog, şi se bazează demonstrarea
sacroiliitei pe imagistica (IRM: cu semne de inflamaţie activă sau radiografie) la care se asociază, conform
criteriilor de clasificare ale SpAax, cel puţin unul dintre elementele caracteristice ale SpAax:
- artrita
- entesita (călcâi)
 - uveita
- dactilita
- psoriasis
- boala Crohn/colita ulcerativă
- răspuns bun la AINS
- antecedente de SpAax
- HLA-B27
- nivele crescute de proteina C reactiva (PCR)
În cazul în care pacientul prezintă pe radiografie modificări de sacroiliita, care să îndeplinească criteriile de
clasificare New York modificate (1984), cazul se încadrează ca SA, conform celor de mai jos:
- durere lombară joasă şi redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare şi nu dispare în
repaus;
- limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal;
- limitarea expansiunii cutiei toracice;
- criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3 - 4 sau sacroiliita bilaterală grad 2 - 4 radiografic.
Diagnosticul cert de SA presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic.
2. Boala activă şi severă:
- BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate
înaltă sau foarte înaltă)
- VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată
cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5
simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare,
durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală
(severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0 - 10, în care se
notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând
întrebările 1 - 4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI).
ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară
cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din
BASDAI, VAS (0 - 10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi
tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau
PCR cantitativ (mg/L).
În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:
- ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);
- ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă);
- ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie);
- ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
3. Eşecul terapiilor tradiţionale
a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau
tolerate. Pacienţii cu SpAax şi SA numai cu afectare axiala, nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte
de terapia biologică;
b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2 - 3 g/zi);
c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau
entesitele active, dacă este indicată.
4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori
adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI >
4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5.
Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice
1. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpAax de a dezvolta o reactivare a unei
tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de
tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-
gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT).
Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în
vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia
după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la
pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru
reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an
(la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor
particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al
SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme
fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze
screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu
solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B
(VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic
C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului
specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi
virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când
terapia biologică a SpAax poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se
recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de
necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul
curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de
Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa
Naţională de Asigurări de Sănătate.
Scheme terapeutice
La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în
funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl
consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic
(sulfasalazină).
Blocanţii TNFα utilizaţi în SpAax:
1. adalimumabum original şi biosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul
în SpAax (SA şi SpA ax nr).
2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200
mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau
400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr).
3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână,
subcutanat; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr)
4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating
răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil
subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr).
5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi
apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni; se indică numai în tratamentul SA.
Blocanţi de IL17 utilizaţi în SA - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat
timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în
fiecare lună începând cu săptămâna 4). La pacienţii care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg şi
au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se
poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a
două injecţii subcutanate de 150 mg; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr).
Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic
Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca
responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente:
1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS):
- delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă,
- delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră;
- delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă
2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare
absolută, faţă de evaluarea anterioară.
 Continuarea tratamentului
În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate
în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul
este responder, după cum urmează:
a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;
b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%;
c) delta ASDAS ≥ 1,1.
Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară.
În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea
răspunsului ASDAS şi delta ASDAS.
Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind
ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
Situaţii speciale la pacienţii responderi:
a) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între
1,3 şi 2,1.
b) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de
2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi
reîncadrare în responder sau nonresponder.
Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS
< 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii
tratamentului.
Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca
responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea
terapiei biologice.
Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea
tratamentului biologic.
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar
medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de
evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a
bolii.
Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)
În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la
riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală
inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni
între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie
biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema
iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
- adalimumabum original şi biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3
săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
- certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării
răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4
săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6
luni, apoi la 4 săptămâni;
- etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul
între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării
răspunsului terapeutic;
- golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în
aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
- infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între
perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între
administrări.
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea
1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză
activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;
 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei
cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de
iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept (original
sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare
dintre excipienţii produsului folosit;
4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior
concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să
procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru
certolizumab pegol;
5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;
8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice;
9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
10. pierderea calităţii de asigurat;
11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea
continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta
rezumatul caracteristicilor produsului;
14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul
caracteristicilor produsului.
III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea
Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare
medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie
medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale
corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi
completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de
laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia
informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub
tratament:
- informaţii demografice şi generale despre pacient;
- diagnosticul cert de SA;
- istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi
tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;
- antecedente semnificative şi comorbidităţi;
- starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale);
- BASDAI, ASDAS;
- nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ);
- rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului
pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul
unui rezultat pozitiv;
- alte teste de laborator relevante;
- evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);
- justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza
şi schema terapeutică;
- apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de
pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
 Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în
specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova,
Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de
complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele
şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi
scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra
tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat.
Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul
recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului
recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea
tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea
comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija
altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18 cod (L043M): POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI
BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI
BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1,
CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1,
ABATACEPTUM**1 ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1,
UPADACITINIB**1

I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici

Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ
1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv
agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap
funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea
profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de
evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la
10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-
un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog.
Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de
debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică
aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu
poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai
jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1).
În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii:
- vârsta sub 45 ani la debut;
- un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);
- valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau
VSH > 50 mm/1 h;
- numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate);
- eroziuni evidenţiate imagistic;
- status funcţional alterat (HAQ peste 1,5);
- prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).
II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme
terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite
Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii.
Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau
modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în:
- remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite
(tsDMARDs);
- remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale
reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai
devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).
 Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010

A. Afectarea articulară1) Puncte

1 articulaţie mare ) 2
0
2 - 10 articulaţii mari 1
1 - 3 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari) )
3
2
4 - 10 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari) 3
> 10 articulaţii (cu cel puţin o articulaţie mică) ) 4
5
B. Serologie (cel puţin un test necesar pentru diagnostic 5)
FR şi anticorpi anti-CCP negativi 0
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic 2
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare 3
C. Reactanţi de fază acută (cel puţin un test necesar pentru 6)
diagnostic)
PCR şi VSH normale 0
PCR sau VSH crescute 1
D. Durata simptomelor7)
< 6 săptămâni 0
> 6 săptămâni 1
Note:
1
) afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi
confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii
metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează.
2
) articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio-tarsiene.
3
) articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene,
interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene.
4
) se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv articulaţii
nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.).
5
) valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a
normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a
laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este
disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept
FR în titru mic.
6
) valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local.
7
) durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere,
tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament.
Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR -
proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor.

Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:

- remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu
iniţierea precoce a tratamentului);
- activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele
constituite de boală).
Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de:
- metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu
excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în
funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă
recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în
calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de
administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron);
- leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii
nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20
mg/zi;
 - sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la
pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice,
doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă);
- hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de
exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a
doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie
biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi;
- următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte
limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau
biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în
situaţii excepţionale:
• ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi;
• azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi.
În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează
schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar
asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în
vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice
convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil.
169
Evaluarea activităţii bolii
Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de
răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28).
Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:
- NAD: numărul articulaţiilor dureroase;
- NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;
- VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient;
- VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ.
În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii:
- DAS28 ≤ 2,6 = remisiune:
- DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA);
- DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA);
- DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA).
Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28
(Tabel 2):

Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28

scăderea DAS28
nivel DAS atins > 1,2 0,6 - 1,2 < 0,6
DAS28 < 3,2 răspuns bun răspuns moderat fără răspuns
3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 răspuns moderat răspuns moderat fără răspuns
DAS28 > 5,1 răspuns moderat fără răspuns fără răspuns

Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar
medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al
afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu
este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub
tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în
interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia
trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca
având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se
poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs).
Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea
corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit
(tsDMARDs).
 În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o
serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
- numărul de articulaţii dureroase (NAD);
- numărul de articulaţii tumefiate (NAT);
- redoarea matinală (în minute);
- scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
- VSH (la 1 oră);
- proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative),
determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28.
Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli
Reumatice (RRBR).
Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum
(original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar),
golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu
remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib).
Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive
sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
2. a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida
tratamentului administrat;
2. b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 >
3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil
(conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel
puţin:
- 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate);
- şi 2 din următoarele 3 criterii:
• redoare matinală peste 60 de minute;
• VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);
• proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale.

Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR)
în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu
oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să
utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare.
3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect
administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive
sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei
reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor
care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită
reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului
administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei
singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de
metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează
acest tratament, corespunzător documentate).
4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs).
Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se
face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual
recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice
şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie
biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de
regulă 4 săptămâni).
Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs)
1. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare
a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii.
 Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de
tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT).
Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în
vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia
după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la
pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru
reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an
(la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor
particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din
Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme
fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic
ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C.
Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei
terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs,
anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi
impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o
evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se
impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide
poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a
screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un
an.
Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau
sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările în extenso din
Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi
protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări
de Sănătate.
Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţi biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs)
Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau
sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase):
- inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol,
etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);
- abatacept;
- tocilizumab;
- în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar);
- sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib)
Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde
la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună
oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament.
De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi
administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind
metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după
iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective,
documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional,
se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în
conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice
ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab
original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib,
upadacitinib).
Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de
laborator:
- numărul de articulaţii dureroase (NAD);
- numărul de articulaţii tumefiate (NAT);
 - scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
- VSH (la 1 oră);
- proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul
DAS28;
- indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP).
Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru
identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de
regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to
target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu
este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din
cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate),
pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic,
respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de
2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR,
respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda
continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite
(tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament
biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care
să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau
sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele
opţiuni (alegerea făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii):
- un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu
este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie
adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit
permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al
doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de
acţiune;
- abatacept;
- rituximab (original şi biosimilar);
- tocilizumab;
- terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib).
În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii
adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice
înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.
Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv
pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul
pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-
o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de
activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de
tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau
terapiilor asociate).
174
A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab (original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi
biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar)
1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat.
Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată
(atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se
foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea
cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg
subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de
menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de
regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai
puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica,
în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o
dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în
doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul
în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile
cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii.
La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se
poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea
maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este
contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat,
medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic
convenţional.
5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este
contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare
8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză
maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în
care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului,
asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat
doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6
săptămâni.
B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal
sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se
utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat),
dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant
poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o
oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV).
Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg.
Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de
200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei
standard se realizează în felul următor:
- 50 kg - 1 flacon de 400 mg
- 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg
- 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg
- 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg
- 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg
- 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg
- 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg
- 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg
- 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg
- 95 kg - 2 flacoane de 400 mg
Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi
pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică
intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea
doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura
eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta
nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu
metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat
remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la
remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată.
D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar)
Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind
indicat în prezenţa cumulativă a două criterii:
- pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi
 - având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici
(incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise.
În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie
biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile
de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică):
- istoric de limfom;
- tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie;
- antecedente recente de neoplazie;
- istoric de afecţiuni demielinizante.
Rituximab (original şi biosimilar): se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată
(atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab
(original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de
particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic.
O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg
fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol),
antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de
rituximab original şi biosimilar) este obligatorie.
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la
seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul
ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până
atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o
valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind
criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.
Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la
responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii:
- există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau
- se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior
de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA).
E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs):
- baricitinib: doza recomandată este de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este adecvată pentru pacienţii
cu vârste de ≥ 75 ani şi poate fi adecvată şi pentru pacienţii cu un istoric de infecţii cronice sau recurente, la
pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori
ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3), cum ar fi probenecidul.
- tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg (comprimate filmate) de 2 ori pe zi oral sau 11 mg (comprimate
cu eliberare prelungita) o data pe zi, oral. Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5 mg
comprimate filmate, de două ori pe zi şi cel cu tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi
se poate face în ziua imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat. Doza de tofacitinib trebuie redusă
la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol).
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul
tratamentului pentru semne şi simptome de embolism pulmonar.
- upadacitinib: doza recomandată este de 15 mg (comprimate cu eliberare prelungită)/zi, oral. Nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasă Child-Pugh A sau B).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată; trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care pacientul are
o infecţie gravă până la obţinerea controlului asupra infecţiei. Upadacitinib trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii cu risc înalt de TVP/EP. Asocierea cu alte medicamente imunosupresoare puternice cum sunt
azatioprina, ciclosporina, tacrolimus nu este recomandată. Upadacitinib trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii care urmează tratamente de lungă durată cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol,
itraconazol, posaconazol, voriconazol şi claritromicina).
Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă
Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere
treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi
EULAR, care poate fi aplicată în două variante:
A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de
mai jos:
- numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1;
 - numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1;
- proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl;
- aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10).
B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui
simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea
globală a pacientului pe o scală (0 - 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0 - 10) + proteina C
reactivă (mg/dL).
În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la
riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi
în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări
succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul,
reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile
menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la
terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu
posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după
discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea
unui consimţământ informat.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după
cum urmează:
- abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni,
cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de
6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu
condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400
mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp
de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.
- etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10
zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi
doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu
condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între
perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu
grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări.
- rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii
(creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în
LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).
- tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două
luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi - la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării
răspunsului terapeutic.
- tofacitinib: 10 mg/zi sau 11 mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- upadacitinib: 15 mg/zi - se reduce doza la 15 mg o data la 2 zile, cu condiţia păstrării răspunsului
terapeutic.
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs)
sau contraindicaţii pentru acestea:
1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs):
1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese,
tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului
curant;
1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu
VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă.
În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul
medicului infecţionist sau gastroenterolog;
 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib,
certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab
(original şi biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, upadacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre
excipienţii produsului folosit;
1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior
concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să
procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru
certolizumab pegol;
1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;
1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform
rezumatului caracteristicilor fiecărui produs;
1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
1.10. pierderea calităţii de asigurat;
1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea
continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor
de continuare/modificare a terapiei.
2. Criterii particulare:
2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor
produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA
clasa III/IV);
2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor
produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like;
2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 109 celule/L, număr absolut de
neutrofile < 1 x 109 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30
ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
2.5. pentru tofacitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mm3, număr absolut de neutrofile
< 1000 celule/mm3, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin
testare repetată), insuficienţă hepatică severă (clasa Child Pugh C).
2.6. pentru upadacitinib: tratamentul nu trebuie iniţiat sau trebuie oprit temporar în cazul pacienţilor cu
valori ale numărului absolut de neutrofile < 1 x 109 celule/L, numărului absolut de limfocite < 0,5 x 109
celule/L sau valori ale hemoglobinei < 8 g/dL, insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C).
III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea
Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale
corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de
prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale
corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările
şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi
de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli
Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul
evoluţiei bolii sub tratament:
- informaţii demografice şi generale despre pacient;
- diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
- istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi
tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare;
- antecedente semnificative şi comorbidităţi;
- starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale)
- nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ),
- rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în
cazul unui rezultat pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul
unui rezultat pozitiv;
- alte teste de laborator relevante,
 - evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este
aplicabil;
- justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea
îndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi
denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
- nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă;
- apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată
direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua
opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj,
Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea
instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs).
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de
complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât
beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante
de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât
pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit
(tsDMARDs) recomandat.
Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul
recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului
recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea
tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă
schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de
administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra
originalul consimţământului informat.

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) -
AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ

Psoriazis vulgar - generalităţi

Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia
generală este de 0,91 - 8,5%.
Psoriazis vulgar - clasificare
Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat
de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI
(Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa
unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp).
Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI -
Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic.
- PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp;
- PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp;
- PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor
regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil
de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin
scoruri de zona.
Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute
Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.

cap trunchi m. superioare m. inferioare

Eritem
Induraţie
Descuamare
subtotal parţial
factorul A
factor corecţie 0,1 x 0,3 x 0,2 x 0,4 x
Subtotal
PASI

leziuni fără marcate

E eritem 0 1 2 3 4
I induraţie 0 1 2 3 4
D descuamare 0 1 2 3 4

factorul A corespunzător ariei afectate

1 pentru 10%
2 pentru 10 - 30%
3 pentru 30 - 50%
4 pentru 50 - 70%
5 pentru 70 - 90%
6 pentru 90 - 100%

Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar

- diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare
prin scorul PASI, NAPSI, PSSI, ESIF etc. (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.);
- calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv
cDLQI;
- pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea
prin examen histopatologic;
- pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii
pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu
psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3):
hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină,
test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice
pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă.
În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate.
Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis
vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant
va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare.
Tratamentul pacienţilor cu psoriazis
Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament
supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al
pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va
confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia
puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.
Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung.
Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar.
Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu
calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea
terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol,
mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil
asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor
topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii
calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi).
Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de
PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte
posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate
Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi
(acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi
tratamente combinate.
 Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele
acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis.

Protocol terapeutic cu terapii inovative (agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune
intracelulară) la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă
Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe.
Terapiile biologice disponibile în România
• Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele
ovariene de hamster chinezesc.
Adulţi
Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la
sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.
Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat
ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână
după doza iniţială.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu
răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin
scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru
maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după
cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare
uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de
administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic.
În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la
pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură
dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus.
Copii şi adolescenţi
Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la
copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost
eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.
Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la
maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi
ulterior o dată la două săptămâni.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la
tratament în această perioadă.
Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1).

Tabelul 1: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi
adolescenţi cu psoriazis vulgar
Greutate pacient Doza
15 kg până la < 30 kg Doza de inducţie de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni
începând cu prima săptămână după doza iniţială
> 30 kg Doza de inducţie de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni
începând cu prima săptămână după doza iniţială

• Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal uamnizat, recombinat, împotriva
factorului de necroză tumorală alfa, produs în E.coli, care a fost pegilat (ataşat unei substanţe chimice numite
polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la
pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia biologică.
Tratamentul se iniţiază cu o doză de încărcare de 400 mg (administrat subcutanat) în săptămânile 0,2 şi 4,
după care se continuă terapia cu o doză de 200 mg la fiecare două săptămâni. Poate fi luată în considerare o
doză de 400 mg la fiecare două săptămâni pentru pacienţii care nu răspund corespunzător, pentru un interval
de maxim 13 săptămâni. Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza crescută după cele maxim 13 săptămâni de
administrare se revine la doza uzuală (de întreţinere). Dacă nu se obţine această ţintă terapeutică, se ia în
considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii care
nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 16 săptămâni de tratament. Unii pacienţi cu răspuns
slab iniţial pot înregistra ulterior îmbunătăţiri prin continuarea tratamentului după 16 săptămâni.
• Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman
p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.
Adulţi
Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie
rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul
sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA).
Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg
administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două
ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată
de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână.
Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea
tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale
pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de
tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi
îndrumări privind durata tratamentului.
Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt
intoleranţi la aceste tratamente.
Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni.
În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie
respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza
maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.
• Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele
hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.
Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la
sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii
sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA).
Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii
suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni.
Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu
trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar.
• Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC.
Adulţi
Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt
eligibili pentru terapie sistemică.
Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în
săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16
săptămâni de tratament.
Copii şi adolescenţi
Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu
vârste de 6 ani cu greutate corporală de minim 25 kg şi la adolescenţi care sunt eligibili pentru terapie
biologică (care nu obţin control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapie).
Ixekizumab este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate.
Dacă este posibil, zonele de piele afectate de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluţia nu
trebuie agitată.
Pentru copii cu vârsta sub 6 ani sau cu o greutate sub 25 kg nu sunt disponibile date de siguranţă şi de
eficacitate. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare.
În funcţie de greutatea corporală se stabileşte doza terapeutică.
 a. 25 - 50 kg - Doza iniţială (S0) - 80 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 40 mg. Doza de 40 mg
trebuie pregătită întotdeauna de către un cadru medical calificat. Se foloseşte seringa de 80 mg/1 ml soluţie. Se
elimină întreg conţinutul seringii preumplute într-un flacon steril din sticlă transparentă fără a se agita sau a
se roti flaconul. Cu o seringa gradate de unică folosinţă şi cu un ac steril se extrag 0,5 ml (40 mg) din flacon.
Se schimbă acul utilizat cu unul de 27 g pentru a se efectua injecţia. Doza astfel pregătită se administrează la
temperatura camerei, în interval de maxim 4 ore de la deschiderea flaconului steril, de preferat cât mai repede
posibil. Substanţa rămasă şi neutilizată se aruncă.
b. > 50 kg - Doza iniţială (S0) - 160 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 80 mg. Se administrează
direct din seringa preumplută.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16
săptămâni de tratament.
• Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de
hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever,
la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4,
urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16
săptămâni de tratament.
• Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs
de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.
Adulţi
Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la
severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând
ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A).
Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată
de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni.
La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului.
Pacienţi cu greutate > 100 kg
Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o
doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză
de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate
până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau
fototerapii
Doza recomandată de ustekinumab se administrează în funcţie de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie
administrat în Săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată la 12 săptămâni.
Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi:

Greutatea corporală în momentul administrării dozei Doza recomandată

< 60 kg 0,75 mg/kg
≥ 60 - ≤ 100 kg 45 mg
> 100 kg 90 mg

Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) la pacienţii < 60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală
(kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi trebuie
administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienţii copii şi
adolescenţi care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg.
• Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca ţintă IL23 (interleukina23
p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.
Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi
care sunt eligibili pentru terapie sistemică.
Doza terapeutică recomandată este de 100 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4, urmată de o
doză de întreţinere la fiecare 8 săptămâni. Se poate lua în considerare oprirea tratamentului pentru pacienţii
care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament.
 • Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1, care are ca ţintă IL23 (interleukina23
p19), produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.
Risankizumab este indicat în tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care
sunt eligibili pentru terapie sistemică.
Doza terapeutică recomandată este de 150 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 şi apoi la
intervale de 12 săptămâni.
Pentru pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 16 săptămâni trebuie luată în considerare
oprirea tratamentului. La unii pacienţi cu răspuns slab, răspunsul se poate îmbunătăţi prin continuarea
tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni
• Tildrakizumab este un anticorp monoclonal IgG1/k umanizat produs în celule de hamster chinezesc (OHC)
prin tehnologia ADN-ului recombinat. Tildrakizumab se leagă în mod specific de subunitatea proteinei p19 a
citokinei interleukină-23 (IL-23) şi inhibă interacţiunea acesteia cu receptorul IL-23 (o citokină care apare în
mod natural în corp şi care este implicată în răspunsurile inflamatorii şi imunitare). Prin această acţiune
Tildrakizumab inhibă eliberarea de citokine şi chemokine proinflamatorii.
Tildrakizumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi
adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza recomandată de Tildrakizumab este de 100 mg
administrată prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4 şi ulterior la interval de 12 săptămâni. Pentru
pacienţii cu greutate corporală ≥ 90 kg la care după trei luni nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător sau care
pe parcursul terapiei încep să piardă răspunsul se poate utiliza doza de 200 mg pentru o perioadă de maxim
6 luni şi numai o singură dată.
La întreruperea tratamentului, trebuie adoptată o atitudine atentă la pacienţii care nu au demonstrat niciun
răspuns după 28 de săptămâni de tratament.
Tildrakizumab se administrează prin injecţie subcutanată. Locurile de injectare trebuie alternate.
Tildrakizumab nu trebuie injectat în zone unde pielea este afectată de psoriazis în plăci sau este sensibilă,
învineţită, eritematoasă sau infiltrată.
Terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulară disponibile în România
• Apremilast este un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală.
Apremilast acţionează la nivel intracelular şi modulează o reţea de mediatori proinflamatori. Inhibarea PDE4
creşte valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce la rândul său reglează descrescător răspunsul inflamator
modulând exprimarea TNF-α, IL-23, IL-17 şi a altor citokine inflamatorii.
Doza recomandată de apremilast este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi (dimineaţa şi
seara), la interval de aproximativ 12 ore, fără restricţii alimentare. Este necesar un program iniţial de creştere
treptată a dozelor. Dacă pacienţii omit o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil.
Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie
administrată la ora obişnuită.
Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune
intracelulară pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici:
- pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥10 sau leziuni dispuse
la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de
suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile
mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni. Când pacientul
prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex.
PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever
şi
- DLQI ≥ 10
şi
- pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
şi
- eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin
unul din următoarele criterii:
• a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de
îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire
cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF)
de la iniţierea tratamentului şi
 - îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după
cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni
pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):
o metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână
o acitretin 25 - 50 mg zilnic
o ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic
o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 şedinţe/săptămână)
sau
• a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
• pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea
dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
• are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici:
- pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse
la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de
suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile
mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni. Când pacientul
prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex.
PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever.
şi
- pacientul are vârstă între 4 - 18 ani
şi
- scor cDLQI ≥ 10
şi
- pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
şi
- eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel
puţin unul din următoarele criterii):
• a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de
îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire
cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea
tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea
tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată
de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):
o metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână
o acitretin 0,5 - 1 /kg corp zilnic
o ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP
o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani
sau
• a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
• pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea
dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
• are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
Criterii de alegere a terapiei biologice/terapie cu molecule mici cu acţiune intracelulară
Alegerea agentului biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară se va face cu respectarea legislaţiei în
vigoare în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de
experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul
original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect).
Consimţământul pacientului
Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi
furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna
declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul sau la
iniţierea terapiei cu molecule mici cu acţiune intracelulară (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu
vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către
părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).
Registrul de pacienţi
Este obligatorie introducerea pacienţilor în registrul de psoriazis în perioada terapiei convenţionale
sistemice la iniţierea terapiei biologice sau cu molecule mici cu acţiune intracelulară, la evaluările de trei luni,
de şase luni şi pentru fiecare evaluare.
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici/terapie cu molecule mici cu acţiune
intracelulară
Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea
terapiei biologice.
Se vor exclude (contraindicaţii absolute):
1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;
2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru
care această contraindicaţie nu se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului);
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, ixekizumab,
secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii
produsului folosit;
4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se
solicită avizul explicit al medicului infecţionist)
5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită
cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog);
6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.
Contraindicaţii relative:
1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina
2. infecţie HIV sau SIDA
3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii
conform rezumatului caracteristicilor produsului;
5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau
de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B
sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).
8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici.
EVALUAREA TRATAMENTULUI
Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii
terapeutice.
Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al
pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită
intervenţia medicului.
Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat
prin scorurile specifice.
Ţinta terapeutică se defineşte prin:
- scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru
regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF) cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o
remisiune a leziunilor în medie de 90%. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte
zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai
sever.
şi
- scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a
ajunge la o valoare absoluta de cel mult 2.
Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară se face atunci când
la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de
asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea
temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcină, intervenţie
chirurgicală etc.), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform
rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a
terapiei biologice.
Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioadă de minim 12 luni, este necesară reluarea
terapiei convenţională sistemică şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau
care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate iniţia o terapie biologică.
Dacă întreruperea tratamentului biologic este de durată mai mică şi pacientul este responder conform
definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologică.
Calendarul evaluărilor:
1. evaluare pre-tratament
2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele
biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară
3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea
terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară.
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de
tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3).
1. Evaluarea pre-tratament
Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic/moleculă mică cu acţiune
intracelulară (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:

Severitatea bolii PASI (sau scoruri de zonă NAPSI, PSSI, ESIF) şi DLQI
Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)
Infecţie TBC*) - testul cutanat tuberculinic sau
- IGRA
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinină, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT),
TGP (ALAT), GGT
- hepatita B (AgHBs)
- hepatita C (Ac anti HVC)
Urina analiza urinii
Radiologie Radiografie cardio-pulmonară
Alte date de laborator semnificative - după caz
*) Nu este necesară pentru iniţierea tratamentului cu moleculă mică cu acţiune intracelulară

2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice

Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei
cu agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară prin următoarele investigaţii:

Severitatea bolii PASI (sau scoruri de zonă) şi DLQI

Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT),
TGP (ALAT), GGT
Urina analiza urinii
Alte date de laborator semnificative - după caz

3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea
terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară

Severitatea bolii PASI (atingerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la
jumătate(NAPSI, PSSI, ESIF) şi DLQI (scăderea scorului
cu 5 puncte)
Teste serologice HLG, VSH
 creatinină, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT),
TGP (ALAT), GGT
Urina Analiza urinii
Alte date de laborator semnificative după caz

4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la

fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice

Monitorizare
Severitatea bolii - PASI (menţinerea PASI 50) sau scoruri la fiecare 6 luni
de zonă reduse la jumătate, faţă de
valoarea iniţială (NAPSI, PSSI, ESIF)
- DLQI (menţinerea reducerii scorului cu 5
puncte faţă de valoarea iniţială).
Stare generală Manifestări clinice (simptome şi/sau la fiecare 6 luni
(simptomatologie şi semne) sugestive pentru: infecţii, boli cu
examen clinic) demielinizare, insuficienţă cardiacă,
malignităţi etc.
Infecţie TBC - testul cutanat tuberculinic După primele 12 luni pentru pacienţii care
sau nu au avut chimioprofilaxie în acest
- IGRA*) interval este obligatorie testarea cutanată
sau IGRA. Începând cu al doilea an şi
pentru aceştia se solicită doar avizul
medicului pneumolog
Pentru ceilalţi pacienţi doar evaluarea
anuală a medicului pneumoftiziolog
Dacă se consideră necesar de către
medicul pneumoftiziolog sau dermatolog
se efectuează din nou analizele (test
cutanat sau IGRA).
Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni
creatinină, uree, electroliţi (Na+, K+), la fiecare 6 luni
TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
hepatita B (AgHBs) anual
hepatita C (Ac anti HVC) anual
Urina analiza urinii la fiecare 6 luni
Radiologie radiografie cardio-pulmonară anual
Alte date de laborator după caz după caz
semnificative
*) Nu este necesară pentru tratamentul cu moleculă mică cu acţiune intracelulară

Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC

Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta
tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici.
Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test
imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de
exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent
de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie
confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în
funcţie de localizare.
Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele
caracteristici:
- test imunodiagnostic pozitiv: TCT > 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG > 0,35 UI/mL (în
condiţiile unui test valid);
- leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat > 1
cm3, fără istoric de tratament de tuberculoză;
 - contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.
Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia
tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului
pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă
supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin:
- monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de
suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru
confirmarea/infirmarea suspiciunii.
- repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) după 12 luni în cazul în care primul
test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul
medicului pneumolog.
- Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test
imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv
timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.
Schimbarea agentului biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară
În cazul pacienţilor care la evaluare nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent
biologic sau cu moleculă mică cu acţiune intracelulară sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună
oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic
original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior sau cu o moleculă mică cu acţiune
intracelulară. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă
terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care
nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original
după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă.
În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul
caracteristicilor fiecărui produs. Se poate schimba terapia biologică cu cea cu moleculă mică cu acţiune
intracelulară sau invers, cu respectarea condiţiilor de schimbare prezentate mai sus.
PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se
continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii
medicale. Evaluările (PASI sau scoruri de zonă şi DLQI) se efectuează numai de către medicul din
specialitatea dermato-venerologie. Este obligatoriu completarea dosarului după fiecare evaluare.

Anexa Nr. 1

SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii

Scorul DLQI
Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie.
Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-
se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:

Scorul DLQI pentru adulţi

Unitatea sanitară: Data:
Nume pacient: Diagnostic:
Semnătură pacient: Nume şi parafa medic:
Adresa: Scor:

Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema
dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul
pielii?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau
cu îngrijirea casei şi a grădinii?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care va-ţi
îmbrăcat?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de
relaxare?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?
Da/Nu-Nerelevant
Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
Mult/Puţin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii
apropiaţi sau rude?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că
v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.
©AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.
Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
- 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
- 1 pentru "puţin"
- 2 pentru "mult"
- 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai
afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)

Unitatea sanitară:
Data: Scor:
Nume: Vârsta:
Nume părinţi: Nume şi parafa medic
Adresa: Diagnostic:

Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema
dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai
simţit nevoia de a te scărpina?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau
specială din cauza pielii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate?
 Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală?
Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea
vacanţei?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus
porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.
©M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.
Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
- 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
- 1 pentru "puţin"
- 2 pentru "mult"
- 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai
afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

Anexa Nr. 2

Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în
tratament cu agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară

DATE GENERALE
Pacient:
Nume .....................................................................
Prenume .................................................................
Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _
CNP: |¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|
Adresă corespondenţă/telefon: ...............................................................................
..............................................................................................................................
Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA |¯| NU |¯|
Anexaţi un exemplar DA |¯| NU |¯|
Nume medic de familie + adresă corespondenţă: ....................................................
..............................................................................................................................
Medic curant dermatolog:
Nume ............................................................ Prenume ........................................
Unitatea sanitară ....................................................................................................
Adresa de corespondenţă ......................................................................................
Telefon: ...................................... Fax .................................... E-mail ....................
Parafa: Semnătura:

I. CO-MORBIDITĂŢI:
 Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă
răspunsul este DA, furnizaţi detalii).

DA/NU Data Tratament

diagnostic actual
(lună/an)
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data
ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Boli demielinizante
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu:
dietă |¯| oral |¯| insulină |¯|
Ulcere trofice
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice
locale |¯| - generale |¯|
Reacţii postperfuzionale
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative

II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pretratament)

Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _

Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _

La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa
şi semnătura medicului anatomopatolog şi autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de
evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

Medicament Doză Data începerii Data opririi Observaţii (motivul întreruperii, reacţii adverse*),
ineficienţă etc.)
*) Termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de
tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.
 În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard,
furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală.

IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

Medicament Doza actuală Din data de: Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu
această doză - DA/NU
1.
2.

V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:

Medicament Doză Data începerii Observaţii (motivul introducerii)

VI. EVALUARE CLINICĂ:

Data: _ _/_ _/_ _ _ _
Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _

La iniţierea Precedent Actual

terapiei
Scor PASI
Scor DLQI (se vor anexa formularele semnate de pacient ŞI SEMNATE ŞI
PARAFATE DE MEDICUL DERMATOLOG CURANT)
Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU) NAPSI
PSSI
ESIF

VII. EVALUARE PARACLINICĂ:

se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin
semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

Analiza Data Rezultat Valori normale

VSH (la o oră)
Hemogramă:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
Sodiu
Potasiu
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
Alte date de laborator semnificative

VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC/moleculă mică cu acţiune intracelulară PROPUS: INIŢIERE |¯|

Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire
comercială) .............................. (DCI) .........................

interval data administrării doza mod administrare

1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC/moleculă mică cu acţiune

intracelulară (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA
INTERVAL DE 6 LUNI)
Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire
comercială) .............................. (DCI) .........................
DOZĂ de continuare ..................................
Interval de administrare ...............................
Mod de administrare ...................................
SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC |¯|
Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară ineficient/care a produs o reacţie
adversă (denumire comercială) .................. (DCI) .........................
Agent biologic nou introdus/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire
comercială) .................. (DCI) .........................

interval data administrării doza mod administrare

1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară vă rugăm
să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse):
....................................................................................................................................
....................................................................................................................................
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea
ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de
cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe
scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
....................................................................................................................................
....................................................................................................................................
X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:
Bună |¯| Necorespunzătoare |¯|
XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:
....................................................................................................................................
....................................................................................................................................

NOTĂ:
Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo
unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie
introducerea în Registrul Naţional de Psoriazis şi a pacienţilor care au terapie convenţională sistemică din
momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu
menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative - nr. de înregistrare
consultaţie, reţetă etc.) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia.
 Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la
şase luni de la iniţierea terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară şi apoi la fiecare 6 luni (sau
mai des în caz de necesitate).
După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni,
pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie
păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale
etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate.

Declaraţie de consimţământ pacient adult

DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul/Subsemnata ................................................................. menţionez că mi-a fost explicat pe

înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor,
precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor
administrate, inclusiv într-o eventuală sarcină şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta
indicaţiile date.
Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra
datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea
datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de
sănătate asigurate tuturor pacienţilor.
|¯| (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu
alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog.
Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa
cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ....................................................................................

Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) Medic: (completaţi cu majuscule)

NUME ................................... NUME ...................................
PRENUME ............................ PRENUME ............................
Semnătura pacient: Semnătura şi parafa medic:
Data: _ _/_ _/_ _ _ _

Anexa Nr. 3

Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci
aflat în tratament cu agent biologic
PACIENT
Nume ................................... Prenume .......................................
Data naşterii: |¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯| CNP: |¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|

Adresa .................................................................................................................
.............................................................................................................................
Telefon ...........................
Medic curant dermatolog:
Nume ......................................................... Prenume ..........................................
Unitatea sanitară ..................................................................................................
Adresa de corespondenţă ....................................................................................
Telefon: .............................. Fax .......................... E-mail ....................................
Parafa: Semnătura:
I. CO-MORBIDITĂŢI:
Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă
răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

DA/NU Data Tratament

diagnostic (lună/an) actual
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi
data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Boli demielinizante
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu:
dietă |¯| oral |¯| insulină |¯|
Ulcere trofice
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice
locale |¯| - generale |¯|
Reacţii postperfuzionale
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative

II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pretratament)

Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _

Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _

La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie

autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de
evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

Medicament Doza Data începerii Data întreruperii Observaţii (motivul întreruperii, reacţii adverse,
ineficienţă sau a fost bine tolerat)

În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii

privitor la altă terapie de fond actuală.

IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE

Doza actuală Din data de Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză?
DA/NU
1.
2.
 V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS

Medicament Doza Data începerii Observaţii (motivul introducerii)

VI. EVALUARE CLINICĂ

Data: _ _/_ _/_ _ _ _
Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _

La Precedent Actual
iniţierea
terapiei
Scor PASI
Scor cDLQI (se vor anexa formularele semnate de părinţi sau aparţinătorilor
legali)
Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU)
NAPSI
PSSI
ESIF

VII. EVALUARE PARACLINICĂ:

Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată
prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

Analiza Data Rezultat Valori normale

VSH (la o oră)
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
Sodiu
Potasiu
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
Alte date de laborator semnificative

VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:

INIŢIERE |¯|
 Agent biologic (denumire comercială) .............................. (DCI) .........................

interval data administrării doza mod administrare

1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA

EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INIŢIERE ŞI APOI DIN 6
ÎN 6 LUNI)
Agent biologic (denumire comercială) .............................. (DCI) .........................
DOZĂ de continuare .................................
Interval de administrare ..............................
Mod de administrare .................................
SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC |¯|
Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire
comercială) .................. (DCI) ...............
Agent biologic nou introdus (denumire comercială) .................. (DCI) .........................

interval data administrării doza mod administrare

1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii
adverse):
...............................................................................................................................................................
...............................................................................................................................................................
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea
ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de
cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe
scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
...............................................................................................................................................................
...............................................................................................................................................................
X. Complianţa la tratament:
Bună |¯| Necorespunzătoare |¯|
XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:
...............................................................................................................................................................
...............................................................................................................................................................

NOTĂ:
Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo
unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis.
Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei
terapeutice, apoi la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate).
După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni,
pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie
păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale
etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate.

Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric

CONSIMŢĂMÂNT PACIENT

Copilul ..................................................................................................,
CNP copil: |¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|
Subsemnaţii ..........................................................................................,
CNP: |¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|
 CNP: |¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|¯¯|
(se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)
Domiciliaţi în str. ..........................................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector ...., localitatea
......................, judeţul .........................., telefon ..................., în calitate de reprezentant legal al copilului
..............................................., diagnosticat cu ......................................... sunt de acord să urmeze tratamentul
cu ..........................................................
Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse
biologice.
Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator
necesare unei conduite terapeutice eficiente.
Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm
în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
|¯| (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este
însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant
dermato-venerolog.

Medicul specialist care a recomandat tratamentul:

........................................................................................................................
Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului
........................................................................................................................
Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali
.............................................................................
.............................................................................
Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani)
(facultativ)
.............................................................................
Semnătura şi parafa medicului

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20 cod (LB01B): HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ
HEPATICĂ CU VHB

1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI

1.1. Criterii de includere în tratament:
• biochimic:
- ALT peste valoarea normală
• virusologic:
- AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
- Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
- IgG antiHVD negativ;
- ADN - VHB >/= 2000 UI/ml
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan
sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale.
Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin
urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la
viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa.
• Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.
1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv
• Entecavir
- Doza recomandată: 0,5 mg/zi
- Durata terapiei: - până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Situaţii în care este indicat Entecavir faţă de Tenofovir disoproxil fumarat:
- vârsta peste 60 ani
- boala osoasă (situaţii clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză)
- boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 ml/min/1.73 m2, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5
mg/dl, hemodializă)
 Observaţii
La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearance-ul creatininei
(tabel 1)
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Observaţii
În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei
înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia
plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La
pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior
evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare
monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.
Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare
renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze
adaptate la clearance-ul creatininei.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul
creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir.
Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.
• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă
şi reacţiile adverse renale frecvente.
- Doza recomandată: 10 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii
• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
Doar în situaţii speciale: reacţii adverse, intoleranţă sau contraindicaţii de administrare Entecavir sau
Tenofovir.
- Doza recomandată: 100 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

Tabel 1 - Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la

creatinină
Clearence-ul Entecavir*) Adefovir Tenofovir
creatininei Pacienţi naivi la ANN Pacienţi cu rezistenţă
(ml/min) la lamivudină sau
ciroză decompensată
> 50 0,5 mg/zi 1 mg/zi 10 mg/zi 245 mg/zi
30 - 49 0,25 mg/zi sau 0,5 mg 0,5 mg/zi sau 1 mg la 10 mg la 48 h 245 mg la 48 h
la 48 h 48 h
10 - 29 0,15 mg/zi sau 0,5 mg 0,3 mg/zi sau 1 mg la 10 mg la 72 h 245 mg la 72 - 96 h
la 72 h 72 h
< 10 0,05 mg/zi sau 0,5 mg 0,1 mg/zi sau 1 mg la 7 Nu se recomandă Nu se recomandă
la 7 zile zile
pacienţi 0,05 mg/zi sau 0,5 mg 0,1 mg/zi sau 1 mg la 7 10 mg la 7 zile, 245 mg la 7 zile
hemodializaţi**) la 7 zile zile după dializă
sau dializă
peritoneală
*) La doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă se vor
administra comprimate cu spaţierea dozelor.
**) În zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă.

• Interferon pegylat α-2a*)

- Doza recomandată: 180 mcg/săpt
- Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.
 1.3. Decizia terapeutică iniţială - algoritm (fig. 1)

Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB - decizia terapeutică iniţială

1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină

În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Tabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Tip de răspuns Definiţie

Lipsă de răspuns Lipsa scăderii viremiei cu cel puţin 1 log10 după 12 spt de terapie
Lipsa scăderii viremiei cu cel puţin 2 log10 după 24 spt de terapie
Răspuns virusologic Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie
Răspuns parţial Scăderea cu mai mult de 2 log a viremiei VHB fără obţinerea nedetectabilităţii la 24
de săptămâni de terapie
- pentru pacienţii care primesc antiviralele cu bariera genetică joasă (Lamivudina,
Adefovir) şi care au viremie detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei
antivirale
- rezistenţa la lamivudină - ideal a se administra tenofovir.
- pentru pacienţii care primesc antivirale cu barieră genetică înaltă (Tenofovir,
Entecavir) şi care au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica viremiilor arată
o scădere evidentă a valorilor acestora, se poate continua schema terapeutică. Se
consideră că o viremie de sub 1000 ui/ml este o viremie acceptabilă pentru
continuarea terapiei. Dacă după 6 luni se constată că viremia are tendinţa la
creştere, este necesară înlocuirea schemei antivirale. Va fi considerată eşec
terapeutic doar situaţia în care viremia înregistrează o valoare sub 1000 ui/ml însă
a scăzut cu mai puţin de 2 log10 faţă de valoarea anterioară terapiei.
- rezistenţa la entecavir - switch la tenofovir
 - rezistenţa la tenofovir - deşi nu a fost semnalată până în prezent, se recomandă fie
switch la entecavir, fie adăugare entecavir
Breakthrough virusologic creşterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV faţă de nadir

• Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

- ALT
- ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte
tratamentul.
• Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel:
- La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabile
- Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă
Această evaluare va cuprinde:
- ALT;
- AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv.
- ADN-VHB.
• În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la
dispariţia Ag HBs
• Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacienţii cu hepatita cronică B AgHBe
pozitivă dacă se obţine ADN-VHB nedetectabil şi seroconversie în sistemul HBe, după 6 - 12 luni de terapie
antivirală de consolidare. La latitudinea medicului curant, la această categorie de pacienţi se poate continua
tratamentul până la dispariţia AgHBs.
• Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nucleotidici numai la pacienţii
non-cirotici la care s-au realizat cel puţin 3 ani de supresie virală susţinută şi numai dacă aceşti pacienţi pot fi
monitorizaţi foarte atent după oprirea tratamentului antiviral
• Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la
o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.
• Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.
• Dispariţia AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după şase luni de tratament de
consolidare, indiferent de apariţia sau nu a Ac anti HBs.

Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic (fig. 2)

Figura 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi
nucleozidici/ nucleotidici
 În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată
conform algoritmului de mai jos (fig. 3).

Figura 3 - Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici

1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a

În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon

Tabel 3 - Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon

Tip de răspuns Definiţie

Lipsa de răspuns • la pacienţii cu hepatită cronică VHB Ag HBe pozitiv Ag HBs cantitativ > 20000 UI/ml la
24 săpt. de tratament
Răspuns • scăderea viremiei cu cel puţin 2 log10 faţă de valoarea iniţială după 24 spt de tratament
virusologic • viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de terapie
Răspuns • seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe pozitivi
serologic • seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi

• Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)

 - pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi Ac HBe la 24, 48 spt
de tratament şi la 24 săpt. post-terapie
- verificarea viremiei la 24 săpt., la 48 săpt şi la 24 săpt. după terminarea terapiei
- iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24
spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi
biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)
• Evaluare în timpul terapiei:
- Urmărire lunară hemoleucograma completă şi ALT, TSH la 3 luni
• Evaluare după terminarea terapiei antivirale:
- se va face la 6 luni şi la 12 luni de la sfârşitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti
HBs, Ag HBe, Ac anti- HBe, viremie VHB, precum şi evaluarea activităţii necroinflamatorii şi fibrozei hepatice
prin Fibromax/Fibroscan/biopsie hepatică. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici dacă
sunt întrunite criteriile de iniţiere a tratamentului antiviral.

2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI

Categorii de pacienţi pretrataţi:
I. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină
Criterii de includere în tratament:
• Identice cu pacienţii naivi
a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la
lamivudină)
Opţiuni terapeutice
• Entecavir
- Doza recomandată: 1 mg/zi*)
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
- Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
_____________
*) În cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar
30 - 40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la
pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea
demonstra rezistenţa la aceasta.

sau
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
- În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei
înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia
plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La
pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior
evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare
monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu
se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu
există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la
creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se
consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.
sau
• Interferon pegylat α-2a*)
- Doza recomandată: 180 mcg/săpt
- Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

b. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină

Criterii de includere în tratament:
 • Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei,
se vor trata cu:
Opţiuni terapeutice
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
- În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei
înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia
plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La
pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior
evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare
monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu
se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu
există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la
creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se
consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.
sau
• Interferon pegylat α-2a*)
- Doza recomandată: 180 mcg/săpt
- Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

II. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici
Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3).
Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.
III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a
Criterii de includere în tratament:
• Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi.

3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament
• viremie detectabilă, indiferent de valoare
• IgG anti-VHD negativ;
• ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan)
Opţiuni terapeutice
• Entecavir
- Doza recomandată - 0,5 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
sau
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
- Doza recomandată: 10 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
- Doza recomandată: 100 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină
• Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până
când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB,
AgHBs/AC HBs.
 • Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei
VHB
• Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită
cronică.

4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:
• ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
• IgG anti-VHD negativ
• Ciroză clasa Child Pugh B sau C
Opţiuni terapeutice
• Entecavir
- Doza recomandată - 1 mg/zi
- Durata terapiei: - indefinit.
sau
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: - indefinit.
Pacienţii vor fi monitorizaţi atent pentru a depista la timp apariţia unor reacţii adverse rare, dar redutabile:
acidoza lactică şi disfuncţia renală.
Evaluarea răspunsului la tratament:
• Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până
când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB,
AgHBs/Ac HBs.
• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei
VHB

5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

• În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu
analogi nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care
interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici
• Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care îndeplinesc criteriile
standard pentru tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât şi tratament cu
analogi nucleozidici/nucleotidici, în aceleaşi condiţii ca în cazul monoinfecţiei VHB
• Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care nu îndeplinesc criteriile
standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul
tratamentului cu antivirale directe şi încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru
Hepatita C şi încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării infecţiei virale B.
• Pacienţii cu Ag HBs negativ şi anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC
trebuie monitorizaţi şi testaţi pentru reactivarea VHB în caz de creştere a transaminazelor.

6. COINFECŢIE VHB-HIV
Criterii de includere în tratament:
• ca la monoinfecţia cu VHB;
• alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
• tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primeşte HAART va trebui să evite utilizarea
lamivudinei, entecavirului şi tenofovirului, pentru a nu determina mutaţii de rezistenţă ale HIV.
6.1. Tratament doar pentru VHB - fără criterii de iniţiere a terapiei HAART
• nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu
primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV
Opţiuni terapeutice
• Interferon pegylat α-2a
- Doza recomandată: 180 μg/săptămână,
- Durata terapiei: 12 luni
sau
• Adefovir
 - Doza recomandată: 10 mg/zi
- Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după
seroconversie
6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
6.3. Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
• ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;
• tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;
• de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV.
Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea
ADN-VHB > 1 log10 copii/ml faţă de nadir;
• se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirul la schema ARV;
• pot fi alese entecavirul sau adefovirul.
6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi
• evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună;
• tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV - tip HAART.

7. COINFECŢIE VHB + VHD

7.1. Pacient naiv
Se pot descrie trei situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5)
a. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă
b. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă şi viremie VHD detectabilă
c. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile
Infecţie VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la aceşti pacienţi; trebuie
evaluaţi pentru transplantul hepatic.
Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luaţi în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate
dacă HBV DNA este detectabil.
7.1.a. Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă
Pacienţii coinfectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB
naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a
infecţiei VHD.
7.1.b. Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabilă şi viremia VHD
detectabilă indiferent de valoare.
Criterii de includere în tratament:
• biochimic:
- ALT mai mare decât valoarea maximă normală
• virusologic:
- AgHBs pozitiv;
- AgHBe pozitiv/negativ;
- IgG anti-HVD pozitiv;
- ADN - VHB pozitiv sau negativ;
- ARN - VHD pozitiv.
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH,
tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă
evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin
urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la
viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
• vârsta
- peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidităţi care pot
contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidităţi va fi necesar avizul unui specialist ce
îngrijeşte boala asociată infecţie B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală
doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi psihiatric că poate urma terapie antivirală.
Opţiuni terapeutice
• Interferon pegylat alfa-2a:
- Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
 - Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni
sau
• Interferon pegylat alfa-2b
- Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână
- Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni
Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.
Monitorizarea virusologică: - peg interferonul alfa poate fi continuat până la săptămâna 48, indiferent de
patternul de răspuns virusologic, dacă este bine tolerat, pentru că pot apare răspunsuri virusologice tardive la
pacienţii non-responderi primari.
Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă (scăderea viremiei D la 24 şi 48
săptămâni de tratament) se poate continua terapia până la 96 spt.
7.2. Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat
La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia viremiei VHD se
poate relua terapia antivirală ca şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcţie de
nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv).
7.3. Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B
Se poate lua în considerare tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această categorie de pacienţi.
Se iniţiază tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi dacă se constată non-răspuns
virusologic. Durata tratamentului: indefinit.

8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:

• Tuturor pacienţilor ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze
screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc).
• Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub
chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu
hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie
imunosupresoare, alte boli care necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie
profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni
după oprirea medicaţiei imunosupresoare;
• Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a
reactivării infecţiei VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie
imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare;
monitorizarea trebuie continuată cel puţin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN
• Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc
terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi - AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată
scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă
terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.
Opţiuni terapeutice
• Entecavir:
- Doza recomandată - 0,5 mg/zi
La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu
atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)

9. HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC

9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI
9.1.1. Criterii de includere în tratament:
• Vârsta mai mare de 3 ani
• Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir
• Adolescenţi cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
• biochimic:
- ALT >/= 2 x N
• virusologic:
- AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
 - Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
- IgG antiHVD negativ;
- ADN-VHB >/= 2000 UI/ml
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH,
tuturor pacienţilor la iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de
necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia
antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.
• Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6
luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv şi
minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ
• Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6
luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul
AgHbe.
9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv
• Interferon standard α-2b*)
- Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare)
i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
- Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina,
Entecavir soluţie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani.

• Tenofovir
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până
la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
• Entecavir
Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg
- Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
- Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până
la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
Observaţii:
- Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi hepatică
- Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în
România şi firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare
greutatea minimă de 32,6 kg
9.1.3. Decizia terapeutică iniţială - se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1)
9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul
adultului (tabel 3)
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:
• pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt
de tratament şi la 24 spt post-terapie
• verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei
• pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o
evaluare a activităţii necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.
• Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000
ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei.
• Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de
momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea necroinflamaţiei la
valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir:
• pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt
de tratament şi la 24 spt post-terapie
 • verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la fiecare 24 spt până la obţinerea seroconversiei şi a
negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare
• Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei,
considerându-se rezistenţă primară
• Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie rezistenţa secundară şi se
poate continua terapia 6 luni cu reevaluare
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie,
AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi 12 luni după ce
viremia devine nedetectabilă.
9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)
Figura 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor
terapeutice conţinând interferon

Figura 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi
nucleozidici/nucleotidici
 În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom
hepatocelular (ecografie abdominală şi dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni

9.2 HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI

Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon
În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau
Tenofovir conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi
9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi
9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi
9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC
• se tratează virusul replicativ;
• la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei şi
monitorizării pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB
• la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie şi monitorizare
pentru pacienţii naivi cu hepatită cronică VHC
9.6. COINFECŢIE VHB-HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei ARV
Criterii de includere în tratament:
• ca la monoinfecţia cu VHB;
• alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
9.6.1. Tratament doar pentru VHB
Schema de tratament
• Interferon standard α-2b
- Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare)
i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
 - Durata terapiei: 48 de săptămâni
9.6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
• ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;
9.6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de
pacienţi
9.7. COINFECŢIE VHB + VHD
Criterii de includere în tratament:
• biochimic:
- ALT >/= 2 x N.
• virusologic:
- AgHBs pozitiv;
- AgHBe pozitiv/negativ;
- IgG anti-HVD pozitiv;
- ADN - VHB pozitiv sau negativ;
- ARN - VHD pozitiv.
• vârsta - peste 3 ani
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH,
tuturor pacienţilor cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml şi/sau viremie VHD pozitivă indiferent de
valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia
antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie
antivirală la viremie > 2000 ui/ml).
Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
Schema de tratament
• Interferon standard α-2b
- Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare)
i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
- Durata terapiei: 48 de săptămâni
Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni
9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT
Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor)
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de
pacienţi

10. Pacienţi cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflaţi pe lista de aşteptare pentru
transplant hepatic
• Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obţine negativarea ADN
VHB şi de a preveni reinfecţia grefei.
• Tratamentul antiviral standard indicat este:
• Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic.
• Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate în caz de afectare renală.
• Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor MELD > 20,
reevaluarea ADN VHB la 3 luni
10.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic
Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenţi, cu rate
reduse de rezistenţă, pe toată perioada vieţii post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG).
Tratamentul indicat:
- Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu
lamivudină), indefinit post-transplant.
- Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de
calcineurină.
- Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice.
 - De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau
tenofovir post-transplant hepatic.
- În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant
hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
- În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant
entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.
- În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va
administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac
anti HBs negativ.
10.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)
10.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv
- Tratament pre-transplant - în funcţie de viremie/clinică
- Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de
preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină).
10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN
VHB pozitiv
- Tratament pre-transplant - nu este necesar.
- Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi.

11. Tratamentul Hepatitei B la gravide

- Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs în primul trimestru de sarcină;
- Femeile care nu sunt imunizate HBV şi au factori de risc pentru această infecţie trebuie să fie vaccinate;
- Femeile AgHBs - negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii şi cele fără testare
AgHBs iniţială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naşte;
- Se recomandă screeningul şi vaccinarea membrilor familiei;
- Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultăţilor tratamentului în timpul
gravidităţii, teratogenităţii unora dintre medicamente (2,3 - 3,4%), posibilităţii transmiterii infecţiei la făt dar
şi asupra beneficiilor;
- Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravidă.
- Medicamentele acceptate pentru tratamentul infecţiei la femeia gravidă sunt telbivudina şi tenofovirul. Este
preferat tenofovirul datorită profilului de siguranţă în sarcină şi barierei genetice înalte.
- La femeile la vârstă fertilă infectate cu virus B dar fără fibroză şi cu valori normale sau uşor crescute ale
ALAT şi care doresc să devină gravide, este preferabil ca tratamentul să se facă după naştere (dacă sunt
îndeplinite criteriile de tratament al infecţiei cronice VHB).
- La cele cu fibroză semnificativă sau avansată (Ciroză)/cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute
ale ALAT şi care doresc copil se poate face în prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata
tratamentului este necesară contracepţia.
- La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neaşteptat, tratamentul trebuie reconsiderat.
• Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit şi tratamentul va fi continuat (mai ales dacă au
fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir.
• Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.
• Profilaxia transmiterii infecţiei la făt:
• Imunizarea pasivă şi activă a nou-născutului la naştere: imunoglobulină HB şi respectiv vaccinare
• Dacă mama este AgHBs pozitivă şi cu viremie înaltă (HBV DNA > 200,000 IU/mL) şi/sau Ag HBs > 4 log
10 UI/ml în săptămâna S24 - 28 se administrează un antiviral (tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus
imunizarea activă şi pasivă a nou-născutului la naştere.
• Medicaţia antivirală administrată în scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi întreruptă: imediat
dacă mama doreşte să alăpteze sau până la 3 luni după naştere.
- Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naştere se recomandă
monitorizarea strictă a valorilor TGP.
- Toţi copiii născuţi din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV şi vaccinare
HBV (în primele 12 ore, la 1 - 2 luni şi la 6 luni după naştere)
- Copiii născuţi din mame AgHBs - pozitive vor fi testaţi pentru AgHBs şi Ac anti-HBs la vârsta de 9 - 15
luni.

ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECŢIEI CU VHB LA GRAVIDE

 12. Medici prescriptori
Iniţierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecţioase,
nefrologie (doar pentru pacienţii cu afectare renală consecutivă infecţiei cu virusuri hepatitice),
gastroenterologie pediatrică şi pediatrie cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie
pediatrică.
În cazul tratamentului cu interferon, prescripţia ulterioară va fi efectuată de către medicul care a iniţiat
terapia antivirală sau de către un medic specialist de medicină internă
În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de
specialitate, medicul specialist de medicină internă sau medical de familie pot continua prescrierea, în dozele
şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală. Medicul are obligativitatea monitorizării terapiei conform
recomandărilor din protocol.
_____________
i WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 5 ianuarie 2021).
ii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-
productinformation•ro.pdf, p.3.
iii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-
productinformation•ro.pdf, p.8.
iv RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-
productinformation•ro.pdf, p.4.
v Chowdary, P, Mullins, ES, Konkle, BA, et al.: Long-term safety and efficacy results from a phase 3b,
openlabel, multicentre Continuation study of rurioctocog alfa pegol for prophylaxis in previously treated
patients with severe haemophilia A. Haemophilia. 2020; 26: e168- e178.https://doi.org/10.1111/hae.14052.
vi RCP Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-
productinformation•ro.pdf, p.6.
 Protocol 231 lendronate corespunzător poziţiei nr. 21 cod (M003M): OSTEOPOROZĂ - ACIDUM
ALENDRONICUM**; ACIDUM RISEDRONICUM**; ACIDUM ZOLENDRONICUM**;
COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)**;
DENOSUMABUM(Prolia)**; TERIPARATIDUM**(original şi biosimilar)

Notă: Pentru DCI Denosumabum (Prolia) şi DCI Teriparatidum există protocoale terapeutice separate şi nu
se prescriu în cadrul Programului naţional de boli endocrine - tratamentul medicamentos al pacienţilor cu
osteoporoză

I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ
Osteoporoza este o afecţiune endocrină scheletică, sistemică, silenţioasă şi endemică având următoarele
caracteristici conform OMS:
- masa osoasă deficitară;
- deteriorarea microarhitecturii ţesutului osos;
- creşterea gradului de fragilitate, elemente ce induc degradarea calităţii osoase şi creşterea riscului de
fractură.
Incidenţa fracturilor este de 2 - 4 ori mai mare la femei decât la bărbaţi, estimându-se că una din trei femei
care vor atinge vârsta de 50 de ani va suferi o fractură osteoporotică pe perioada de viaţă rămasă. În ultimii ani
s-a realizat că osteoporoza la bărbaţi nu este atât de rară precum se credea. De fapt, mai mult de 20% din toate
fracturile de şold apar la bărbaţi, iar incidenţa fracturilor vertebrale este de aproximativ jumătate din cea
raportată la femei. O treime din fracturile de şold apar la bărbaţi, iar la vârsta de 60 de ani riscul de fracturi la
bărbaţi se apropie de cel al femeilor. Datorită impactului medical şi socio-economic al osteoporozei, această
boală reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, care se va agrava în viitor, ca urmare a creşterii rapide
a populaţiei vârstnice, făcând din tratamentul preventiv şi curativ o preocupare majoră.
Importanţa clinică a osteoporozei este dată de apariţia fracturilor de antebraţ, de corp vertebral şi de şold. Cea
mai gravă este fractura de şold, ca urmare a morbidităţii sale crescute, a mortalităţii care i se asociază şi a
costului ridicat al serviciilor de sănătate. Fracturile vertebrelor, antebraţului şi ale părţii superioare a
humerusului stau de asemenea la baza unei morbidităţi considerabile şi, fiind întâlnite mai des decât fracturile
de şold, au consecinţe dificile şi de durată asupra calităţii vieţii. Celelalte fracturi sunt la fel de frecvente în
cazul osteoporozei, dar sunt mai puţin importante.
Factorii de risc pentru fractura osteoporotică includ (dar nu se limitează la) creşterea vârstei, sexul feminin,
postmenopauză pentru femei, hipogonadism sau insuficienţă ovariană prematură, greutate corporală scăzută,
antecedente de fractură de şold parentală, fond etnic, fractură vertebrală clinică sau morfometrică anterioară,
fractură anterioară datorată unui traumatism minim (adică fractură osteoporotică anterioară), artrită reumatoidă,
fumat curent, consum de alcool (3 sau mai multe băuturi pe zi), densitate minerală osoasă scăzută (DMO),
deficienţă de vitamina D, aport scăzut de calciu, hipercifoză, cădere şi imobilizare.
Un alt factor de risc pentru fractura osteoporotică este utilizarea pe termen lung a anumitor medicamente,
cele mai frecvent implicate fiind glucocorticoizii, anticoagulantele, anticonvulsivantele, inhibitorii aromatazei,
medicamentele chimioterapeutice ale cancerului şi agoniştii hormonilor care eliberează gonadotropina.
Osteoporoza este o problemă de sănătate publică în continuă creştere, cu consecinţe majore asupra stării de
sănătate a populaţiei vârstnice care are un important impact asupra calităţii vieţii pacienţilor pe de o parte, pe de
altă parte impact considerabil social şi economic.
Obiectivul real al tratamentului osteoporozei constă în:
1. Reducerea riscului de fractură asociate acestei boli
2. Îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor diagnosticaţi cu osteoporoză
Evaluarea calităţii osoase este foarte importantă pentru stabilirea managementului pacienţilor cu osteoporoză.
Datorită faptului că evaluarea determinanţilor acesteia este dificil de realizat în mod curent, cu excepţia
markerilor turnoverului osos şi a determinării densităţii minerale osoase, în absenţa unei fracturi de fragilitate în
istoricul pacientului, determinarea DMO este cel mai eficient predictor al riscului de fractură, fiind cunoscut ca
standard de aur util atât pentru diagnostic, cât şi pentru stabilirea riscului de fractură şi monitorizarea terapiei.
Cea mai fiabilă metodă de evaluare a DMO este DXA (absorbţiometria duală cu raze X). Organizaţia
Mondială a Sănătăţii (OMS) a definit osteoporoza exclusiv pe baza scorului T, ca reducerea DMO sub 2,5
deviaţii standard faţă de media adultului tânăr de acelaşi sex
Definiţia OMS a osteoporozei

Normal Scor T >- 1 DS

Osteopenie Scor T între - 1 şi - 2,5 DS
Osteoporoză Scor T ≤- 2,5 DS
Osteoporoza severă sau instalată Scor T ≤- 2,5 DS cu fractură de fragilitate

Stratificarea pacienţilor în funcţie de riscul de fractură - metoda actuală de selectare a pacienţilor pentru
intervenţia terapeutică:
Risc foarte crescut de fractură au pacienţii cu:
- fractură de fragilitate în ultimele 12 luni
- fracturi multiple osteoporotice
- fracturi de fragilitate la cel puţin 12 luni de la iniţierea unui tratament antiosteoporotic
- fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi
corticosteroizii pe termen lung
- scor T <- 3 DS (la nivelul coloanei lombare, şold total sau colul femural; treimea distală a radiusului poate
fi luată în calcul în cazuri selectate, când evaluarea densitometrică a regiunilor menţionate nu este posibilă sau
este alterată major)
- probabilitate foarte mare de fractură în urma evaluării prin FRAX® (instrument de evaluare a riscului de
fracturã accesat pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau
https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart_RO_ost_wom_bmd.pdf).
Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat în
anexa 1.
Risc crescut de fractură au următorii pacienţi: femei în postmenopauză sau bărbaţi peste 50 de ani şi unul din
următorii factori de risc:
- fractură de fragilitate în antecedente
- scor T mai mic sau egal cu - 2,5 DS
- scor T între - 1 şi - 2,5 DS şi probabilitate mare de fractură prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1)
Risc scăzut de fractură au pacienţii femei în postmenopauză sau bărbaţi peste 50 de ani:
- fără fracturi
- cu scor T >- 2,5 DS şi probabilitate mică de fractură prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1).
Evaluarea DMO prin DXA trebuie făcută la următoarele categorii de pacienţi:
- Toate femeile cu vârsta de 65 de ani sau peste
- Toate femeile aflate în postmenopauză:
• Cu antecedente de fracturi de fragilitate
• Cu osteopenie sau osteoporoză identificată radiografic
• În caz de începere sau administrarea terapiei sistemice pe termen lung cu glucocorticoizi (≥ 3 luni)
- Alte femei perimenopauzale sau postmenopauzale cu factori de risc pentru osteoporoză dacă se iau în
considerare intervenţiile farmacologice:
• Greutate corporală redusă (indice de masă corporală < 20 kg/m2)
• Terapie sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi (≥ 3 luni)
• Antecedente familiale de fractură osteoporotică
• Menopauză precoce
• Fumatul actual
• Consumul excesiv de alcool
- Osteoporoză secundară
- Bărbaţi peste 70 ani
Managementul osteoporozei include:
- Măsuri generale privind exerciţiul fizic şi prevenţia căderilor
- Nutriţie adecvată, cu aport corect proteic; suplimentare cu calciu şi vitamina D; în cazul afectării funcţiei
renale (pacienţi peste 65 de ani, IRC moderată sau severă) este recomandat înlocuirea suplimentelor de
colecalciferol cu metaboliţi activi ai vitaminei D (alfacalcidol, calcitriol)
- Tratament farmacologic.

II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT ANTIOSTEOPOROTIC

1. CRITERII DE INCLUDERE
a) Pacienţi (femei în postmenopauză sau bărbaţi peste 50 de ani) diagnosticaţi cu osteoporoză: scor T mai
mic sau egal cu - 2,5 DS
b) Pacienţi cu fractură osteoporotică vertebrală sau de şold
 c) Pacienţi cu scor T între - 1 şi - 2,5 DS şi fractură de fragilitate la nivelul humerusului (în zona proximală),
pelvis, antebraţ
d) Pacienţi cu scor T între - 1 şi - 2,5 DS şi probabilitate mare de fractură majoră osteoporotică (prin
calcularea FRAX-ului) peste limita superioară a intervalului de risc echivalent cu prezenţa unei fracturi de
fragilitate (calculată prin simulare pe FRAX sau vezi anexa 1 coloana risc crescut).
Factorii de risc incluşi în calculatorul FRAX sunt următorii, cu definiţiile aferente (acestea pot fi
accesate şi pe pagina FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro)

Factorii de risc incluşi în calcularea

Caracteristici
FRAX (WHO)
Vârsta > 40 ani
Sexul
IMC (indice de masă corporală) Calculat în baza înălţimii (cm) şi a greutăţii corporale (kg)
Istoric familial de fractură de şold Fractura de şold la unul dintre părinţi
Fractura de fragilitate în antecedente Inclusiv fractura vertebrală la radiografie
Tratament cu glucocorticoizi Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi
sistemici ≥ 7,5 mg/zi prednison sau echivalent
Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat
Fumatul activ Pacient fumător în prezent
Consumul de alcool Mai mult sau egal 3 unităţi pe zi
Osteoporoza secundară Pacientul prezintă o afecţiune asociată cu osteoporoza: diabet
zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfectă,
hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism sau menopauză
precoce, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boală hepatică cronică,
tratamentul cu inhibitori de aromatază

FRAX® estimează o probabilitate la 10 ani de fractură de şold şi osteoporotică majorã (şold, coloană
vertebrală, humerus sau antebraţ). Scorul FRAX se va calcula incluzând densitatea minerală osoasă la nivelul
şoldului şi factorii de risc clinici în calculatorul disponibil pe pagina de web:
https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau tabelele disponibile pe pagina:
https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart_RO_ost_wom_bmd.pdf
Interpretarea scorului FRAX se va face în contextul ţării noastre (anexa 1).
Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului antiosteoporotic (nu mai vechi
de 6 luni):
- examinare clinică completă
- evaluarea factorilor de risc de fractură
• Determinarea DMO prin DXA
• Determinarea riscului de fractură majoră osteoporotică la 10 ani prin FRAX
(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau
(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart_RO_ost_wom_bmd.pdf) interpretarea acestuia se va face în
contextul caracteristicilor ţării noastre (vezi anexa 1)
- hemoleucogramă completă
- analize biochimice - calcemie, fosfatemie, proteine totale, enzime hepatice, creatinină, rata filtrării
glomerulare, ionogramă sanguină, calciuria, fosfataza alcalină; 25 (OH) vitamina D serică
- markerii biochimici ai turnoverului osos în cazuri selectate.
Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru
iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici antiosteoporotici dacă se suspectează o cauză secundară de
osteoporoză prin determinarea în funcţie de caz:
- TSH, fT4
- Parathormon seric
- cortizol liber urinar sau teste adiţionale statice şi dinamice pentru diagnosticul hipercorticismului
- LH, FSH, prolactină, estradiol la femeie, testosteron la bărbat
- alte teste pentru cauze secundare de osteoporoză
2. CRITERII DE EXCLUDERE
Pacienţii cu contraindicaţii sau intoleranţi la tratamentul cu agenţi terapeutici antiosteoporotici - conform
RCP pentru fiecare agent terapeutic anti-osteoporotic.
 Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
III. TRATAMENT
Tratamentele farmacologice pentru osteoporoză includ:
- Bifosfonaţi: alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat
- Hormoni peptidici: teriparatid, calcitonină (recomandată doar pentru controlul durerii în fractura
osteoporotică recentă)
- Estrogeni (sub formă de terapie hormonală de menopauză), tibolon (STEAR, pentru femeile aflate în
postmenopauză), raloxifen (SERM, pentru femeile aflate în postmenopauză)
- Anticorpi monoclonali: Denosumab(Prolia)
Calciul din dietă şi suplimentar, precum şi vitamina D sunt, de asemenea, utilizate pentru tratament.
Terapii antirezorbtive: bifosfonaţii, denosumab(Prolia), estrogenii, STEAR, SERM
Terapie anabolică: teriparatidul
Teriparatidul şi denosumabul(Prolia) se vor administra conform protocoalelor terapeutice aprobate.

Schema de administrare este specifică fiecărui produs în parte conform recomandărilor medicale, în funcţie
de stratificarea gradului de risc de fractură (adaptat după Kanis JA, Algorithm for the management of patients at
low, high and very high risk of osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2020 Jan; 31(1):1-12).

Risc scăzut Risc crescut Risc foarte crescut

Măsuri dietetice, Optimizarea statusului Optimizarea statusului Optimizarea statusului calciului şi
calciu, 235 lendro calciului şi vitaminei D calciului şi vitaminei D vitaminei D
D
Exerciţii fizice Exerciţii fizice adecvate Exerciţii fizice adecvate Exerciţii fizice adecvate şi
şi prevenirea căderilor prevenirea căderilor
Tratament Modificări ale stilului de Terapie antirezorbtivă Terapie antirezorbtivă (denosumab
viaţă (bifosfonaţi, denosumab (Prolia)1, zoledronat, 235 lendronate,
Se poate lua în calcul terapia (Prolia)1) risedronat)/
hormonală de menopauză, Terapie anabolică (teriparatidul1)
STEAR sau SERM urmată de antirezorbtiv osos
1
) Denosumab (Prolia) şi teriparatid se prescriu conform protocoalelor specifice.

IV. CONTRAINDICAŢII
A se consulta rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare agent terapeutic în parte din arsenalul
farmacologic al osteoporozei
V. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII
Osteonecroza de mandibulă (ONM) definită ca prezenţa osului expus în regiunea maxilo-facială care nu s-a
vindecat în decurs de 8 săptămâni după identificarea de către un profesionist din domeniul sănătăţii.
Factorii de risc includ afecţiuni patologice dentare, invazive, proceduri dentare şi igienă dentară deficitară.
Un examen oral trebuie făcut la pacienţii care sunt luaţi în considerare pentru tratament cu agenţi anti-rezorbtivi
(bifosfonaţi, denosumab).
Fractura atipică de femur (FAF) definită ca fractură subtrohanteriană, eveniment care pare a fi asociat cu
utilizarea bifosfonaţilor pe termen lung, (terapie > 5 ani)
Este important de menţionat că numărul de fracturi care sunt prevenite prin tratamentul antirezorbtiv
depăşeşte cu mult riscul de ONM sau FAF.
După o terapie de peste 3 - 5 ani cu bifosfonaţi, pacientul este reevaluat privind riscul său de fractură. Dacă
acesta este scăzut se poate recomanda o pauză de tratament, cu reevaluare anuală a pacientului, pentru a verifica
posibila scădere a masei osoase şi creşterea riscului de fractură, situaţie în care se recomandă reluarea terapiei
antiosteoporotice. Dacă riscul de fractură rămâne crescut, se recomandă înlocuirea cu un alt agent terapeutic
anti-osteoporotic.
Durata totală maximă a tratamentului cu teriparatid trebuie să fie de 24 luni.
Tratamentul de 24 luni cu teriparatid nu trebuie repetat de-a lungul vieţii unui pacient.
După încetarea tratamentului cu teriparatid, este recomandată terapie cu un agent antirezorbtiv, cum ar fi
denosumab, bifosfonaţi, sau raloxifen, pentru a preveni pierderea masei osoase şi a eficacităţii anti-fracturare
(vezi protocolul specific cu Teriparatid).
Dacă tratamentul cu denosumab este întrerupt, pacienţii trebuie trecuţi pe o terapie antirezorbtivă alternativă
(vezi protocolul specific Denosumab).
 VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor iniţiaţi pe tratament cu agenţi terapeutici antiosteoporotici în
cadrul programului naţional de boli endocrine - vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.
Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
- evaluare DXA la 1 - 2 ani sau în funcţie de decizia medicului curant, de preferat pe acelaşi aparat
- analize biochimice - calcemie, fosfatemie, proteine totale, enzime hepatice, creatinină, ionogramă sanguină,
calciuria, fosfataza alcalină la 6 luni
Diagnosticul şi urmărirea evoluţiei pacienţilor cu osteoporoză se face numai prin DXA, (densitometria
osoasă cu ultrasunete nu constituie un criteriu de diagnostic al osteoporozei, deci de introducere în program,
fiind doar o investigaţie de screening, care poate orienta către riscul de fractură).
Serviciile de urmărire şi tratament multidisciplinare (denumite în continuare Fracture Liaison Services - FLS)
sunt programe de coordonare a osteoporozei şi programe de îngrijire, care oferă un sistem de evaluare şi
gestionare a femeilor şi bărbaţilor în vârstă care au suferit o fractură de fragilitate. Aceste centre de expertiză
trebuie să se formeze şi în România, deoarece majoritatea pacienţilor care prezintă fracturi de fragilitate nu
beneficiază de o evaluare şi tratament adecvat; aceste centre specializate abordează într-un mod sistematic şi
integral: identificarea cazurilor, evaluarea riscului de fracturi suplimentare şi necesitatea unui tratament. Un
coordonator dedicat trebuie să lucreze îndeaproape cu pacientul, medicul de asistenţă primară, departamentul de
ortopedie şi traumatologie, specialistul endocrinolog, reumatolog etc.

VII. CRITERII PENTRU SCHIMBAREA AGENTULUI TERAPEUTIC

În condiţiile ineficienţei terapeutice definite ca:
- apariţia unei fracturi de fragilitate după cel puţin un an de tratament
- scor T mai mic comparativ cu cel iniţial, cu pierdere de masă osoasă de cel puţin 5% la coloana vertebrală
lombară şi respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA ale densităţii
minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC - least significant changes - modificările minime semnificative pe
situsurile scheletale respective)
se va schimba produsul, condiţie valabilă pentru oricare din preparatele medicamentoase antiosteoporotice.
Întreruperea tratamentului în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se
va face la recomandarea medicului endocrinolog, ţinând cont de întreaga conduită de tratament urmată de
fiecare pacient.
În cazul unei complianţe scăzute la tratament se va recomanda un alt agent terapeutic anti-osteoporotic.
IX. MEDICI PRESCRIPTORI
Iniţierea şi continuarea tratamentului pentru pacienţii înrolaţi în Programul naţional de boli endocrine se face
de către medici cu specialitatea endocrinologie din unităţile de specialitate prin care se derulează acest program.
Pentru acidum alendronicum, acidum risedronicum şi combinaţii (acidum alendronicum + colecalciferolum)
care se pot prescrie şi pe sublista B din anexa la H.G. nr. 720/2008 republicată cu modificările şi completările
ulterioare, medicii de familie pot continua tratamentul pe bază de recomandare medicală (în baza scrisorii
medicale), situaţie în care pacientul nu mai beneficiază de aceste medicamente în cadrul Programului
naţional de boli endocrine.
1. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY; Scientific Advisory Board of the European Society for
Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) and the Committees of Scientific Advisors and
National Societies of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis
and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2019 Jan; 30(1):3-44.
2. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, Harris ST, Hurley DL, Kelly J,
Lewiecki EM, Pessah-Pollack R, McClung M, Wimalawansa SJ, Watts NB. American Association Of Clinical
Endocrinologists/American College Of Endocrinology Clinical Practice Guidelines For The Diagnosis And
Treatment Of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. 2020 May; 26(Suppl 1):1-46.
3. Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Shoback D. Pharmacological Management of
Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab. 2019 May 1; 104(5):1595-1622.

Anexa Nr. 1

Categoria de PROBABILITATE CRESCUTĂ DE

vârstă (ani) FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX
(riscul calculat pentru fractura majoră
osteoporotică este mai mare sau egal
cu valoarea categoriei de vârstă)

50 - 54 5,8
55 - 60 7,1
60 - 64 8,7
65 - 69 10
70 - 74 12
75 - 79 13
80 - 84 14
peste 85 12

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22, cod (N025G): DUREREA NEUROPATĂ

Tratamentul durerii neuropate este unul complex care asociază atât tratament medicamentos cât şi non-
medicamentos.
În funcţie de etiologia durerii neuropate, se pot utiliza mai multe clase de medicamente după cum urmează:
1. Polineuropatia dureroasă (cea ai frecvent cauză fiind polineuropatia diabetică):
a. Medicamentele cu dovezi de eficacitate sunt reprezentate de antidepresivele triciclice, duloxetinum,
venlafaxinum, gabapentinum, pregabalinum, derivaţi opioizi puternici şi tramadolum (clasa I, nivel A de
evidenţe)
b. Medicaţia trebuie iniţiată cu doze mici crescătoare şi ajustată în funcţie de toleranţa/comorbidităţile
pacientului şi de eficacitatea clinică a tratamentului
- De primă intenţie se recomandă antidepresive triciclice sau anticonvulsivante de tipul
gabapentinum/pregabalinum (nivel A de evidenţe)
- Duloxetinum şi venlafaxinum sunt recomandate ca linia a doua de tratament dar sunt preferate în
cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace
- Derivaţii opioizi puternici şi lamotrigina sunt indicaţi ca medicaţie de linia a doua/a treia (nivel B)
c. În cazul polineuropatiei din infecţia HIV, nu există dovezi cu privire la eficacitatea vreunui tratament
2. Nevralgia postherpetică:
a. Medicaţie de linia 1 (nivel A de evidenţe)
- Antidepresive triciclice
- Pregabalinum
- Gabapentinum
- Lidocaina topic
b. Medicaţie de linia a 2-a:
- Opioizi puternici
3. Nevralgia idiopatică de trigemen:
a. Medicaţie de linia 1:
- cu doze între 200 - 1200 mg/zi (nivel A de evidenţe)
- Oxcarbazepina cu doze între 600 şi 1800 mg/zi (nivel B de evidenţe)
b. Medicaţia de linia a 2-a:
- Baclofen
- Lamotrigina
 c. Având în vedere caracterul cronic recurent al atacurilor dureroase, trebuie ca pacientul să-şi adapteze doza
de medicamente la frecvenţa crizelor
d. La pacienţii la care tratamentul medicamentos nu dă rezultate trebuie avut în vedere şi tratamentul
chirurgical
4. Durerea de cauză centrală:
a. Reprezintă durerea cauzată de o leziune la nivel SNC
b. Ea poate să apară după un AVC, traumatism spinal, scleroză multiplă sau alte etiologii
c. Tratamentul trebuie bazat pe principiile generale ale tratamentului din durerea neuropată periferică şi pe
profilul de siguranţă al medicamentului
- Medicaţia de linia 1:
• În durerea după AVC sau traumatism spinal şi în scleroza multiplă se recomandă pregabalinum,
gabapentinum sau antidepresive triciclice (nivel B de evidenţe)
- Medicaţia de linia a 2-a:
• Lamotriginum (nivel B de evidenţe)
5. În alte afecţiuni dureroase neuropatice:
a. Infiltrarea neoplazică
b. Durerea posttraumatică sau postchirurgicală:
c. Sindromul membrului fantomă
d. Sindromul Guillain-Barre
e. Durerea neuropată de cauze multiple
- În toate aceste afecţiuni se recomandă utilizarea de antidepresive triciclice sau pregabalinum sau
gabapentinum sau carbamazepinum în concordanţă cu toleranţa şi eficacitatea clinică (nivel I şi II de evidenţe)

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23, cod (N030C): DUREREA CRONICĂ DIN CANCER

NOTĂ:
Pentru toate aserţiunile de mai jos sunt precizate în paranteză nivelele de evidenţă (A - D) conform
definiţiilor Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

EVALUAREA DURERII LA PACIENŢII CU CANCER:

1. Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuată o evaluare atentă a durerii, pentru a determina tipul şi
intensitatea acesteia, precum şi efectul ei asupra pacientului pe toate planurile (evaluarea durerii totale). (A)
2. Evaluarea durerii efectuată de către pacient trebuie să primeze. (B)
3. Pentru un control eficient al durerii trebuie evaluate toate dimensiunile acesteia (fizică, funcţională,
psihosocială şi spirituală). (C)
4. Trebuie efectuată şi o evaluare completă a stării psihologice şi a condiţiei sociale. Aceasta trebuie să
includă evaluarea anxietăţii şi, mai ales, a depresiei, precum şi a concepţiilor pacientului despre durere. (B)
5. Severitatea durerii şi efectul negativ al durerii asupra pacientului trebuie diferenţiate şi fiecare trebuie
tratat optim. (B)
6. Evaluarea continuă a durerii trebuie efectuată folosind un instrument simplu, cum ar fi scala numerică sau
cea analog-vizuală. (B)
7. Durerea severă apărută brusc la pacienţii cu cancer trebuie recunoscută de toţi medicii ca fiind o urgenţă
medicală şi trebuie evaluată şi tratată fără întârziere. (C)
8. De asemenea, trebuie evaluate concepţiile pacientului şi ale familiei acestuia despre durere. (C)
PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI DURERII LA PACIENŢII CU CANCER:
1. Pacienţilor trebuie să le fie oferite informaţii şi instrucţiuni referitoare la durere şi managementul acesteia
şi trebuie încurajaţi să ia parte activ la terapia durerii lor. (A)
2. Principiile de tratament din programul OMS de control al durerii din cancer trebuie să fie ghidul de
referinţă pentru terapia durerii la pacienţii oncologici. (B)
3. Această strategie terapeutică (OMS) trebuie să constituie standardul la care trebuie să se raporteze noile
tratamente pentru durere care se află în cercetare. (B)
4. Pentru a se utiliza eficient scara analgezică OMS, analgezicele trebuie selectate în funcţie de evaluarea
iniţială, iar doza trebuie titrată potrivit concluziilor reevaluării regulate a răspunsului la tratament. (B)
5. Tratamentul antialgic trebuie să înceapă cu medicamentele de pe treapta scării analgezice OMS
corespunzătoare severităţii durerii. (B)
 6. Prescrierea analgeziei iniţiale trebuie întotdeauna ajustată în funcţie de modificările apărute în severitatea
durerii. (B)
7. Dacă durerea devine mai severă şi nu este controlată cu medicaţia corespunzătoare unei anumite trepte,
trebuie prescrisă medicaţia corespunzătoare treptei următoare pe scara analgezică OMS. Nu se recomandă
prescrierea unui alt analgezic de aceeaşi potenţă (de pe aceeaşi treaptă a scării OMS). (B)
8. La toţi pacienţii cu durere oncologică moderată sau severă, indiferent de etiologie, trebuie încercată
analgezia opioidă. (B)
9. Medicaţia analgezică pentru o durere continuă trebuie prescrisă regulat şi profilactic, nu "la nevoie". (C)
ALEGEREA ANALGEZICELOR PENTRU DUREREA ONCOLOGICĂ
• TREAPTA ANALGEZICĂ OMS I: DURERE UŞOARĂ
1. Pacienţii cu durere uşoară trebuie trataţi cu un antiinflamator nesteroidian sau cu paracetamol. Alegerea
preparatului trebuie individualizată. (A)
2. La pacienţii care primesc un antiinflamator nesteroidian şi au risc de efecte secundare gastrointestinale se
va asocia omeprazol 20 mg/zi sau misoprostol 200 mcg de 2 - 3 ori/zi. (A)
3. La pacienţii care primesc un antiinflamator nesteroidian şi prezintă efecte secundare gastrointestinale, dar
necesită continuarea tratamentului, se va asocia omeprazol 20 mg/zi. (A)
• TREAPTA ANALGEZICĂ OMS II: DURERE UŞOARĂ PÂNĂ LA MODERATĂ
1. Pacienţii cu durere uşoară până la moderată trebuie trataţi cu codeină, dihidrocodeină sau tramadol PLUS
paracetamol sau un antiinflamator nesteroidian. (B)
2. Dacă efectul opioidului pentru durerea uşoară până la moderată (opioid slab) la doză optimă nu este
adecvat, nu va fi schimbat pe un alt opioid slab, ci se va avansa pe treapta III a scării analgezice. (C)
3. Analgezicele combinate, conţinând doze subterapeutice de opioide slabe, nu ar trebui utilizate pentru
controlul durerii la pacienţii cu cancer. (C)
• TREAPTA ANALGEZICĂ OMS III: DURERE MODERATĂ PÂNĂ LA SEVERĂ
1. Morfina este opioidul de primă alegere pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la severă la
pacienţii cu cancer. (B)
2. Calea de administrare orală este cea mai recomandată şi trebuie utilizată oricând este posibil. (C)
3. Opioidele alternative trebuie luate în considerare în cazul în care titrarea dozei de morfină este limitată de
efectele adverse ale acesteia. (B)
UTILIZAREA OPIOIDELOR ÎN TRATAMENTUL DURERII ONCOLOGICE DE INTENSITATE
MODERATĂ PÂNĂ LA SEVERĂ
INIŢIEREA ŞI TITRAREA MORFINEI ADMINISTRATE PE CALE ORALĂ
1. Doza de opioid trebuie titrată în aşa fel încât să asigure analgezie maximă cu minimum de efecte
secundare pentru fiecare pacient în parte. (B)
2. Oricând este posibil, titrarea se va efectua folosind preparate de morfină cu eliberare imediată. (C)
3. Preparatele de morfină cu eliberare imediată trebuie administrate la 4 - 6 ore pentru a menţine nivele
analgezice constante. (C)
4. Când se iniţiază tratamentul opioid cu preparate de morfină orală cu eliberare imediată, se va începe cu 5 -
10 mg la 4 - 6 ore, dacă nu există contraindicaţii.
ANALGEZIA PENTRU DUREREA INCIDENTĂ (DUREREA BREAKTHROUGH)
1. Toţi pacienţii trataţi cu opioide pentru durere moderată până la severă trebuie să aibă acces la analgezie
pentru durerea incidentă, cel mai frecvent sub forma preparatelor de morfină cu eliberare imediată. (C)
2. Doza de analgezic pentru durerea incidentă (durerea breakthrough) trebuie să fie de 1/6 din doza totală
zilnică de morfină orală. (C)
3. Analgezia pentru durerea incidentă poate fi administrată oricând, asociat analgeziei regulate, dacă
pacientul are durere. (C)
CONVERSIA ÎN PREPARATE CU ELIBERARE CONTROLATĂ
1. Odată ce controlul durerii este obţinut cu preparate de morfină cu eliberare imediată trebuie luată în
considerare conversia la aceeaşi doză de morfină, administrată sub formă de preparate cu eliberare controlată.
(A)
2. Când se realizează conversia, se administrează prima doză de morfină cu eliberare controlată la ora
următoarei doze de morfină cu eliberare imediată, după care se întrerupe administrarea morfinei cu eliberare
imediată. (B)
EFECTE SECUNDARE, TOXICITATE, TOLERANŢĂ ŞI DEPENDENŢĂ
1. La toţi pacienţii trataţi cu opioide trebuie prescris un tratament profilactic regulat cu laxative, care trebuie
să combine un laxativ stimulant cu unul de înmuiere. (B)
 2. Toxicitatea opioidelor trebuie combătută prin reducerea dozei de opioid, menţinerea unei hidratări
adecvate şi tratamentul agitaţiei/confuziei cu haloperidol 1,5 - 3 mg oral sau subcutanat (această doză poate fi
repetată la interval de 1 oră în situaţii acute). (C)
3. Iniţierea analgeziei opioide nu trebuie amânată din considerentul toleranţei farmacologice, pentru că acest
fenomen nu apare în practica clinică. (B)
4. Iniţierea analgeziei opioide nu trebuie amânată din considerentul temerilor nefondate legate de dependenţa
psihologică. (C)
5. Pacienţii trebuie asiguraţi că nu vor deveni dependenţi psihologic de analgezicele opioide din tratamentul
pe care-l primesc. (B)
ADMINISTRAREA PARENTERALĂ
1. La pacienţii care necesită opioid parenteral este de ales calea subcutanată. (B)
2. Pentru a calcula doza zilnică necesară de morfină subcutanată se va diviza doza zilnică orală de morfină cu
2 sau 3. (C)
3. Nu trebuie uitată doza de morfină subcutanată pentru durerea incidentă, care trebuie să fie 1/6 din doza
zilnică de morfină subcutanată. (C)
4. Informaţii detaliate legate de stabilitatea şi compatibilitatea în perfuzie a medicamentelor frecvent utilizate
în perfuziile continue subcutanate trebuie să fie disponibile pentru personalul medical care prepară aceste
perfuzii. (C)
5. Tot personalul medical care utilizează seringi automate sau administrează perfuzii continue subcutanate
trebuie să aibă competenţa de a efectua aceste manopere. (C)
OPIOIDE ALTERNATIVE
1. Opioidele alternative pot fi utilizate la pacienţii cu durere opioid-responsivă care prezintă efecte secundare
intolerabile la administrarea morfinei. (B)
2. Fentanylul transdermic este un analgezic eficient în durerea severă şi poate fi utilizat la pacienţii cu durere
stabilă ca alternativă la morfină, precum şi în cazul imposibilităţii utilizării căii de administrare orale. (B)
3. Oxicodona este o alternativă la pacienţii care nu tolerează morfina. (B)
4. Hidromorfonul este o alternativă utilă în cazul toleranţei dificile la morfină sau la pacienţii cu disfuncţii
cognitive induse de morfină. (B)
CO-ANALGETICELE
1. La pacienţii cu durere neuropată trebuie asociat un antidepresiv (preferabil triciclic) şi/sau un
anticonvulsivant (preferabil gabapentin sau carbamazepină). (A)
2. La pacienţii cu hipertensiune intracraniană, durere osoasă severă, infiltrare sau compresiune nervoasă,
compresiune medulară, durere hepatică capsulară sau edeme localizate sau infiltrare de părţi moi trebuie
încercată corticoterapia cu doze mari de dexametazon (dacă nu sunt contraindicaţii). (C)
TERAPIA ONCOLOGICĂ SPECIFICĂ
1. Hormonoterapia trebuie încercată la toate cazurile netratate de cancer de prostată cu metastaze osoase
dureroase. (C)
2. Radioterapia este o opţiune terapeutică valoroasă pentru metastazele osoase dureroase. (C)
3. Pentru metastazele cerebrale care induc cefalee, se recomandă asocierea de corticoterapie în doze mari şi
radioterapie paleativă pe cutia craniană. (C)
4. Bisfosfonaţii trebuie să facă parte din tratamentul tuturor pacienţilor cu mielom multiplu. (A)
5. Bisfosfonaţii trebuie să facă parte din terapia pacienţilor cu cancer mamar şi metastaze osoase dureroase.
(A)
MANOPERE INTERVENŢIONALE PENTRU TRATAMENTUL DURERII ONCOLOGICE
1. La pacienţii cu durere în etajul abdominal superior, mai ales la cei cu cancer pancreatic, există alternativa
blocului neurolitic de plex celiac. (A)
2. La pacienţii la care durerea nu poate fi controlată prin alte mijloace se impune evaluarea în vederea unei
manopere intervenţionale în vederea realizării analgeziei. (C)

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24, cod (NG01G): TERAPIA MEDICAMENTOASĂ
CRONICĂ A EPILEPSIEI

Principii terapeutice generale:

1. Prima criză epileptică nu se tratează decât dacă:
- se însoţeşte de modificări EEG caracteristice;
- exista în antecedentele personale recente crize epileptice de alt tip decât cel actual;
 - criza însoţeşte o leziune cerebrală definită obiectivabilă (imagistic sau prin altă metodă);
- criza face parte din tabloul clinic al unui sindrom epileptic.
2. Tratamentul cronic al epilepsiei se face de regulă, cu un singur medicament antiepileptic din categoria
celor indicate pentru tipul de criză respectiv (v. mai jos), administrat în doze optime (care pot urca până la doza
maximă recomandată a acelui medicament sau doza maximă tolerată - care poate fi mai mică decât doza
maximă recomandată);
3. Dacă la primul medicament utilizat dintre cele recomandate crizele nu sunt complet controlate (în
condiţiile de la punctul 2), se va schimba tratamentul cu un alt medicament dintre cele recomandate pentru tipul
de criză respectiv, de asemenea în terapie monodrog, după aceleaşi principii ca cele de mai sus;
4. Dacă nici la al doilea medicament nu se obţine un răspuns terapeutic optim, se poate trece fie la terapie
monodrog cu un al treilea medicament recomandabil fie la o asociere de două medicamente, dintre asocierile
recomandate pentru tipul de criză respectiv, fiind foarte puţin probabil că se va obţine un răspuns bun la
încercări ulterioare de terapie monodrog, dacă diagnosticul a fost corect şi dacă treptele de terapie de mai sus au
fost corect realizate;
5. Dacă răspunsul terapeutic la o asociere de 2 medicamente antiepileptice corect alese continuă să nu fie
satisfăcător, pacientul trebuie spitalizat într-o clinică universitară de neurologie sau un centru specializat în
epilepsie pentru reevaluare diagnostică şi terapeutică, unde se poate opta pentru: un alt medicament în terapie
monodrog, o altă asociere de 2 medicamente sau în mod cu totul excepţional şi bine argumentat ştiinţific de
3 medicamente antiepileptice, tratament neurochirurgical, stimulare vagală sau altă metodă alternativă sau
asociată terapiei medicamentoase.
Medicamente recomandate pentru principalele tipuri de epilepsie la adult:
1. Crizele focale/parţiale:
- linia I: CARBAMAZEPINA, VALPROATUL
- linia II: FENITOINA, OXCARBAZEPINA, LEVETIRACETAM, LAMOTRIGINA, TOPIRAMATUL,
GABAPENTINA
- linia III: PREGABALINA (de asociere)
- asocieri:
• CARBAMAZEPINA + VALPROAT
• VALPROAT + LAMOTRIGINA
• CARBAMAZEPINA + LAMOTRIGINA
• CARBAMAZEPINA + TOPIRAMAT
• VALPROAT + TOPIRAMAT
• CARBAMAZEPINA/VALPROAT + PREGABALINA/GABAPENTINA
• CARBAMAZEPINA/VALPROAT + LEVETIRACETAM
2. Crize generalizate:
a. ABSENTE:
- linia I: VALPROAT sau ETHOSUXIMIDA
- linia II: LAMOTRIGINA sau TOPIRAMAT
- linia III: LEVETIRACETAM
- asocieri câte 2 între cele de mai sus
b. MIOCLONICE:
- linia I: VALPROAT
- linia II: LEVETIRACETAM, TOPIRAMAT
- linia III: CLONAZEPAM,
- asocieri câte 2 între cele de mai sus
c. TONICO-CLONICE:
- linia I: VALPROAT, LAMOTRIGINA
- linia II: LEVETIRACETAM, CARBAMAZEPINA, TOPIRAMAT, FENITOINA
- linia III: OXCARBAZEPINA, GABAPENTINA, FENOBARBITAL
- asocieri:
• VALPROAT + oricare altul dintre cele de mai sus
• LEVETIRACETAM + oricare altul dintre cele de mai sus

Anexa Nr. 3

NORME METODOLOGICE
 Art. 1 - (1) La solicitarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
(ANMDMR) şi/sau a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (CNAS), pentru medicamentele (DCI) noi, cu
decizii de includere necondiţionată în Lista sau decizii de includere condiţionată în Lista pentru care s-au
încheiat contracte cost volum/cost volum rezultat, notate cu (**), (**)1, (**)1β şi (**)1Ω în Lista cuprinzând
denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără
contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi
denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor
naţionale de sănătate prevăzuta în anexa la Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, republicată, cu modificările şi
completările ulterioare, denumită în continuare Lista, precum şi pentru medicamentele deja incluse în Lista
pentru care au fost emise de ANMDMR decizii de notare a unei DCI compensate cu (**), (**)1, (**)2,
Ministerul Sănătăţii prin direcţia de specialitate, solicită Comisiilor de specialitate elaborarea protocolul
terapeutic specific pe DCI sau după caz, pe afecţiune/grup de afecţiuni.
(2) La elaborarea protocolului terapeutic se vor avea în vedere, dar fără a se limita la acestea, raportul de
evaluare a tehnologiilor medicale care a stat la baza emiterii deciziilor de includere necondiţionată/condiţionată
în Lista sau după caz, a deciziilor de notare a unei DCI compensate cu (**), (**)1, (**)2, subgrupurile
populaţionale sau condiţiile specifice în care s-a încheiat contractul cost - volum/cost volum rezultat, rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP), studiile clinice, ghiduri şi protocoale de practică medicală valabile la nivel
naţional, protocoalele internaţionale în domeniu.
Art. 2 - Comisiile de specialitate pot iniţia, din oficiu, la solicitarea autorităţilor prevăzute la art.1 alin. (1)
sau la solicitarea deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă/reprezentantului legal al acestuia în România,
modificarea sau completarea unui protocol terapeutic pentru care:
a) ANMDMR a emis decizie de includere necondiţionată în Lista sau decizie de includere condiţionată
pentru care s-a renegociat contractul cost volum/cost volum rezultat în baza căruia medicamentul a fost inclus
în Lista, pentru o nouă patologie/boală pentru care medicamentul cu o DCI compensată, inclusă în Listă în baza
evaluării tehnologiilor medicale, a demonstrat eficacitate şi siguranţă şi care este inclusă în rezumatul
caracteristicilor produsului revizuit de Agenţia Europeană a Medicamentului sau ANMDMR;
b) ANMDMR a emis o decizie de adăugare pentru includerea în cadrul aceleaşi indicaţii a unei alte
concentraţii, a altei forme farmaceutice, a unui segment populaţional nou, modificare a liniei de tratament,
includerea unei noi linii de tratament pentru medicamentul cu o DCI compensată, inclusă în Listă în baza
evaluării tehnologiilor medicale;
c) Au intervenit modificări şi completări în RCP produs;
d) Au intervenit modificări şi completări în ghiduri şi protocoale de practică medicală valabile la nivel
naţional sau protocoalele internaţionale în domeniu.
e) Alte situaţii identificate de comisiile de specialitate.
Art. 3 - În situaţia în care două sau mai multe medicamente incluse în Lista au adresabilitate pe aceeaşi
indicaţie/subgrup populaţional precum şi în situaţia în care, într-o grupă de boală prevăzută în sublista C
secţiunea C1 sau în cadrul unui program naţional de sănătate prevăzut în sublista C secţiunea C2 din anexa la
Hotărârii Guvernului nr. 720/2008, republicată, cu modificările ulterioare, există două sau mai multe
medicamente cu adresabilitate pe aceeaşi indicaţie/subgrup populaţional, comisiile de specialitate pot elabora
protocoale terapeutice pe afecţiune/grup de afecţiuni.
Art. 4 - (1) Elaborarea, modificarea sau completarea protocoalelor terapeutice se realizează de Comisiile de
specialitate în termen de maximum 30 de zile de la data primirii solicitării.
(2) Protocoalele terapeutice prevăzute la alin. (1) asumate de majoritatea membrilor comisiei de specialitate
şi avizate de preşedintele comisiei se înaintează, prin direcţia de specialitate a Ministerului Sănătăţii,
ANMDMR în vederea analizării critice şi avizării, conform prevederilor legale în vigoare.
(3) În procesul de elaborare a protocoalelor terapeutice, membrii comisiilor de specialitate pot comunica
instituţional prin mijloace de comunicare electronică şi pot utiliza platforma informatică dedicată, realizată de
Ministerul Sănătăţii.
Art. 5 - Protocolul terapeutic va avea în vedere descrierea următoarelor elemente obligatorii:
I. Indicaţia terapeutică
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament
2. Criterii de excludere
III. Tratament (va descrie, dar fără a se limita la acestea: doze, mod de administrare, perioada de
tratament, ajustare doze etc.)
IV. Contraindicaţii
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
VIII. Prescriptori:
_____________