19.

Antidepresivele

Depresia este o stare de tristeţe exagerată însoţită de afectarea gândirii, care devine
lentă şi orientată spre elemente care justifică starea afectivă alterată, şi diminuarea marcată
a activităţii psiho-motorii şi a iniţiativei. De asemenea, bolnavul prezintă o marcată lipsă
de interes pentru activităţile care fac plăcere. Intensitatea stărilor depresive este variabilă,
de la tristeţea normală (nepatologică), trecând prin depresia de intensitate nevrotică (în
general supărătoare şi care îl determină pe bolnav să se adreseze uneori frecvent
medicului), până la depresia de intensitate psihotică în care starea de tristeţe poate fi
resimţită ca o durere morală, gândirea prezintă elemente de idei şi interpretări delirante, în
special idei de inutilitate şi de autoacuzare, iar bolnavul nu îşi recunoaşte boala. Foarte
frecvent depresia asociază ideea de suicid însă, de obicei, bolnavul depresiv este abulic (nu
poate trece de la idee la faptă) nefiind capabil să îşi pună în practică ideile. Totuşi, riscul de
suicid este real la bolnavul depresiv şi, din acest motiv, depresia trebuie considerată o
boală cu risc vital. Depresia poate fi întâlnită la cca. 10% din populaţie. În cca. 60% din
cazuri este uşoară, de intensitate nevrotică, în cca. 25% din cazuri este intensă, de
intensitate psihotică, numită stare depresivă majoră (majore depressive disorder, MDM),
iar în cca. 15% din cazuri depresia alternează, la intervale mari de timp, cu mania, situaţie
în care se vorbeşte de psihoză maniaco-depresivă sau psihoză bipolară.
Medicamentele antidepresive sunt eficace în toate tipurile de depresie, indiferent de
intensitatea depresiei şi indiferent dacă este vorba de o tuburare unipolară (numai depresie)
sau de o tuburare bipolară (tulburare maniaco-depresivă). În depresia uşoară pot fi eficace
nu numai medicamentele antidepresive ci şi medicamentele neuroleptice, medicamentele
sedative, sau medicamentele anxiolitice. În depresia majoră şi în depresia din psihoza
maniaco-depresivă sunt eficace însă numai medicamentele antidepresive.
Efectul antidepresiv a fost descoperit întâmplător, prin anii 1950, studiindu-se
efectele clinice ale unor derivaţi de fenotiazine. Cu această ocazie s-a constatat că
înlocuirea atomului de sulf al nucleului fenotiazinic cu o grupare etil generează molecule
lipsite de proprietăţi neuroleptice, dar care posedă efecte antidepresive. În acest fel a luat
naştere o gamă largă de medicamente antidepresive numite, în acord cu structura lor
chimică, antidepresive triciclice. Ulterior au apărut şi medicamente antidepresive cu alte
structuri chimice dar antidepresivele numite triciclice rămân medicamentele de referinţă în
domeniu.
Antidepresivele sunt eficace faţă de toate manifestările clinice ale depresiei iar
eficacitatea lor în depresia majoră este probabil în jur de 60-70% din bolnavii trataţi.
Efectul antidepresiv se instalează, în general, după 2-4 săptămâni de tratament sau chiar
mai mult. Nu toate manifestările depresiei răspund la fel de prompt la tratamentul cu
medicamente antidepresive. Una din manifestările depresiei care răspunde prompt la
tratamentul cu antidepresive este abulia, ceea ce creşte capacitatea de iniţiativă a
bolnavului, situaţie care poate creşte riscul de suicid în primele săptămâni de tratament.
Din aceste considerente bolnavul cu depresie majoră tratat cu antidepresive trebuie
supravegheat foarte atent cel puţin în primele săptămâni de tratament. Progresiv, starea
timică a bolnavului se ameliorează, dispare suferinţa şi manifestările legate de aceasta,
creşte activitatea psihomotorie şi capacitatea bolnavului de a comunica cu cei din jur.
Ideile delirante răspund ceva mai greu la tratamentul cu antidepresive. Uneori după un
tratament suficient de îndelungat starea bolnavului poate evolua către o manie uşoară,
cunoscută sub numele de hipomanie, şi care constituie, după unii autori, o reacţie adversă a
acestor medicamente.

În general, se apreciază că după 7-8 săptămâni de tratament aproximativ 1/3 din

bolnavi răspund complet la tratament, aproximativ 1/3 din bolnavi răspund parţial, iar
aproximativ 1/3 prezintă lipsă de răspuns (eficacitate 60-70 %). Prin înlocuirea
antidepresivului iniţial cu un alt antidepresiv, în caz lipsă de răspuns, sau prin asocierea
unui alt antidepresiv la antidepresivul anterior, în caz de răspuns parţial, se ajunge până la
urmă la o rată de răspuns de peste 2/3 din bolnavii trataţi. În unele situaţii, ca în cazul
antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei sau al antidepresivelor
inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradenalinei (a se vedea mai jos), poate fi utilă
asocierea de antipsihotice atipice (a se vedea 16. Antipsihoticele) care pot creşte
eficacitatea acestor antidepresive.
În afară de înlăturarea manifestărilor depresiei, în funcţie de preparat, aceste
medicamente pot avea şi alte efecte psihofarmacologice. Unele au efect sedativ şi
anxiolitic şi sunt numite antidepresive sedative, altele, invers, au efecte psihostimulante şi
chiar anxiogene şi sunt numite antidepresive psihotone (termenii antidepresiv sedativ și
antidepresiv psihoton se utlizează în special pentru antidepresivele triciclice). Efectul
sedativ sau cel stimulant psihomotor se instalează, de regulă, precoce, după primele
administrări, cu mult înaintea instalării efectului antidepresiv.
Medicamentele antidepresive prezintă, de asemenea, în funcţie de preparat, şi unele
efecte somatice. Acestea diferă în general de la o grupă de antidepresive la alta, în
principal în funcţie de particularităţile lor farmacodinamice.
Mecanismul de acţiune al medicamentelor antidepresive nu este la ora actuală
suficient de clar elucidat.
Modelele de farmacologie experimentală sunt, în general, puţine. Cele mai
sensibile sunt o serie de teste în cadrul cărora medicamentele antidepresive înlătură
fenomenele aşa-numite de neputinţă învăţată. Este vorba de o serie de teste în care
animalele sunt supuse unor stimuli dureroşi, nocivi sau cu periculozitate vitală, fără a le
oferi nici o posibilitate de a scăpa de sub influenţa acestor stimuli. După o perioadă de
luptă, animalul renunţă la orice încercare de a mai scăpa de sub influenţa stimulilor
respectivi. Sub efectul medicamentelor antidepresive creşte capacitatea de luptă a
animalelor.
Din punct de vedere al neurotransmiţătorilor cerebrali influenţaţi de medicamentele
antidepresive, sub influenţa acestor medicamente creşte disponibilul unor
neurotransmiţători în fanta sinaptică, cum ar fi serotonina, noradrenalina sau dopamina, fie
prin împiedicarea recaptării acestora, fie prin împiedicarea metabolizării lor. De asemenea,
în funcţie de preparat, antidepresivele blochează uneori receptori colinergici de tip
muscarinic, receptori α-adrenergici sau histaminergici de tip H1.
La ora actuală, se apreciază că mărirea disponibilului noradrenalinei şi a serotoninei
în fantele sinaptice corespunzătoare este responsabilă de efectul antidepresiv, fenomen care
stă la baza aşa-numitei teorii monoaminergice privind mecanismul de acţiune al
medicamentelor antidepresive. În sprijinul acestei teorii vine şi faptul că rezerpina,
medicament care, prin inhibarea activităţii transportorului asociat veziculelor de depozit al
monoaminelor (VMAT2), epuizează depozitele de serotonină, noradrenalină şi dopamină,
cu scăderea consecutivă a disponibilului neurotransmiţătorilor respectivi, produce stări
depresive ca reacţii adverse.
O problemă delicată în interpretarea acestei teorii constă în faptul că disponibilul de
noradrenalină şi disponibilul de serotonină cresc în sinapse după primele administrări, pe
când efectul antidepresiv se instalează după cel puţin 2-4 sptămâni de tratament. În aceste
condiţii, s-a apreciat că această creştere a disponibilului de neurotransmiţători determină
modificări adaptative (care necestă timp) în sensul scăderii numărului de receptori pentru
neurotransmiţătorii respectivi şi tocmai această scădere a numărului de receptori ar fi
responsabilă de efectul antidepresiv. Deci efectul antidepresiv s-ar datora unei îngreunări a
transmisiei sinaptice. În sprijinul acestei teorii vine constatarea experimentală ca
medicamentele antidepresive triciclice determină o scădere a numărului de receptori β-
adrenergici ca şi terapia electroconvulsivantă, terapia electroconvulsivantă fiind categoric
eficace în tratamentul depresiei.
O problemă delicată a acestei teorii o constituie faptul că medicamentele β-blocante
nu au efect antidepresiv, astfel încât nu se poate afirma că scăderea numărului acestor
receptori ar fi responsabilă de efectul antidepresiv. Într-o etapă ulterioară a interpretărilor,
se afirmă că medicamentele antidepresive, prin creşterea disponibilului de
neurotransmiţători în fanta sinaptică, ar determina fenomene adaptative în sensul scăderii
numărului de receptori presinaptici pentru neurotransmiţătorii respectivi, şi, în special, al
receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1A şi 5-HT1D (a se vedea 16. Antipsihoticele) şi a
receptorilor α2-adrenergici presinaptici, ceea ce a şi fost demonstrat experimental. Deci,
până la urmă, conform acestei teorii, pare să fie vorba de o facilitare a transmiterii
sinaptice în sinapsele serotoninergice sau noradrenergice, prin scăderea densităţii
receptorilor presinaptici neurotransmiţătorii respectivi nemaiputând să îşi inhibe propria
eliberare în fanta sinaptică. Unele din medicamentele antidepresive, numite atipice, ar
putea acţiona, nu prin creşterea disponibilului serotoninei sau noradrenalinei, ci prin
blocarea receptorilor serotoninergici sau noradrenergici presinaptici.
În ultima vreme se discută tot mai mult despre aşa-numita teorie neurogenă a
depresiei, teorie care ar putea explica atât mecanismele de producere a depresiei, cât şi
mecanismele prin care acţionează medicamente antidepresive, mecanisme care, logic, ar
trebui să fie inverse mecanismelor de producere a depresiei. În principiu, se afirmă în
această teorie că depresia ar fi datoată unor distrugeri neuronale care au loc în creier, în
principal în zona hipocampică şi a cortexului frontal. Aceste distrugeri neuronale ar fi
produse de diverşi factori dar, în principal de stress, prin intermediul unor substanţe
endogene eliberate în cantităţi mari în codiţii de stess, cum ar fi, spre exemplu, cortizonii.
În aceste condiţii, medicamentele antidepresive protejează faţă de distrugerea neuronilor
produsă de factorii de stress şi stimulează regenerarea neuronală. Această stimulare a
multiplicării neuronilor şi regenerare neuronală ar fi produsă prin intermediul AMP-ului
ciclic intracelular crescut în cantităţi mari în interiorul celulelor ca urmare a stimulării
receptorilor adrenergici şi serotoninergici cuplaţi cu proteine Gs. Acest AMPc, prin
intermediul unei proteine specifice numită CREB (cAMP response-element-binding
protein), ar activa genele responsabile de producerea de factor neurotrofic derivat din
creier (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), iar BDNF ar determina multiplicarea
neuronilor în hipocamp şi cortexul frontal, ceea ce ar avea drept efect dispariţia depresiei.
Bineînţeles că multiplicarea neuronilor necesită timp, ceea ce este în deplină concordanţă
cu latenţa mare de acţiune a medicamentelor antidepresive. Teoria este, desigur, extrem de
interesantă, este posibilă după ce s-a demonstrat că neuronii se pot multiplica pe parcursul
vieţii adulte, este foarte optimistă pentru că înlătură un substrat organic, nu numai
funcţional, al depresiei, dar încă nu a generat alte medicamente antidepresive în afara celor
generate de aşa-numita teorie monoaminergică descrisă mai sus și al căror mecanism de
acţiune se poate explica prin clasica creştere a disponibilului noradrenalinei sau/şi
serotoninei.
Farmacocinetica medicamentelor antidepresive se caracterizează, în primul rând
prin faptul că aceste medicamente se absorb, în general, bine din tubul digestiv. Absorbţia
bună şi latenţa mare a efectului antidepresiv fac să nu fie interesantă administrarea
injectabilă, astfel încât aceste medicamente se administrează, practic, numai pe cale orală.
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mare, de cca. 90%, iar distribuţia este
în general largă. Eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepatică
rezultând, de regulă, compuşi inactivi din punct de vedere biologic. Există însă şi situaţii
de metaboliţi activi. Spre exemplu, imipramina genereză prin metabolizare desimipramină,
iar amitriptilina generează prin metabolizare nortriptilină, toate acestea fiind antidepresive
tricilice, metaboliţii având o activitate terapeutică atât de importantă încât se folosesc ca
atare ca medicamente antidepresive triciclice de sine stătătoare. Timpul de înjumătăţire
este în general lung, de 20-80 de ore, ceea ce permite o administrare unică pe 24 de ore.
Uneori se administrează însă chiar mult mai rar, cum este cazul fluoxetinei, primul
antidepresiv inhibitor specific al recaptorii serotoninei (a se vedea mai jos) care are un t1/2
de 2-3 zile, dar care generează un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ
decât fluoxetina, şi care are un t1/2 de 6-10 zile.
Indicaţia terapeutică principală a medicamentelor antidepresive o reprezintă
depresia majoră şi depresia din psihoza maniaco-depresivă. În depresia uşoară sau
moderată se preferă, de obicei. medicamentele anxiolitice sau medicamentele sedative care
prezintă mai puţine reacţii adverse. Eficacitatea este în jur de 60-70% din bolnavii trataţi,
iar bolnavii care nu răspund la tratamentul cu medicamente antidepresive pot beneficia de
terapie electroconvulsivantă. În afară de depresie există însă şi o serie de alte indicaţii şi
utilizări ale medicamentelor antidepresive. Răspund de obicei la tratament antidepresiv
fobiile de orice fel, inclusiv fobia socială şi fobia de şcoală a copiilor hiperactivi cu
rezultate slabe la învăţătură. Tot la copii, medicamentele antidepresive pot fi utile în
tratamentul enurezisului nocturn, mecanismul prin care se produce acest efect nefiind
precizat. Răspund, de asemenea, la tratamentul cu medicamente antidepresive unele dureri
cronice, probabil cele în care este implicată mult o componentă afectivă. Şi, în fine, aceste
medicamente se mai utilizează în tratamentul cenestopatiilor şi al bolilor psihosomatice.
Este posibil ca unele cenestopatii să fie, în fapt, stări de depresie mascată, care nu se
manifestă prin deteriorarea stării afective, ci printr-o suferinţă a unui organ în lipsa
leziunilor organice. În ceea ce priveşte bolile psihosomatice, este cunoscut rolul factorului
psihic în întreţinerea unor astfel de boli şi înlăturarea suferinţei depresive poate contribui la
ameliorarea bolii.
Reacţiile adverse ale medicamentelor antidepresive depind, în mare măsură, de
mecanismul prin care aceste medicamente îşi manifestă efectul antidepresiv. Reacţiile
adverse care ţin de efectul antidepresiv stricto sensu, cum ar fi creşterea riscului de suicid
şi hipomania, sunt prezente, practic, pentru toate medicamentele antidepresive. Unele
medicamente antidepresive pot produce, chiar până la aproximativ 30% din bolnavi,
tremor, tulburări de vorbire şi, foarte rar, crize convulsive, care nu impun oprirea
tratamentului, ci supravegherea atentă a bolnavului. Diminuarea sau creşterea activităţii
psihomotorii şi chiar efecte anxiogene se pot manifesta în funcţie de preparat, ele
instalându-se după primele administrări, nu după 2-4 săptămâni de tratament, cum se
manifestă efectul antidepresiv. În special antidepresivele triciclice pot produce tulburări de
memorie. Se discută în literatura de specialitate posibilitatea ca aceste tulburări de
memorie să fie datorate, în fapt, proprietăţilor antimuscarinice ale medicamentelor
respective şi, deci, să nu fie legate stricto sensu de efectul antidepresiv. De asemenea,
antidepresivele triciclice prezintă frecvente reacţii adverse somatice de tip parasimpatolitic,
α-adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai importante sunt probabil hipotensiunea
ortostatică şi aritmiile cardiace. La acestea se adaugă fenomenele anticolinergice precum
uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, risc de glob vezical la bolnavii cu
adenom de prostată, agravarea glaucomului.
Clasificarea antidepresivelor este relativ dificilă deoarece nu există un criteriu bine
definit după care să se efectueze o astfel de clasificare. Practic, primele antidepresive,
descoperite întâmplător, au continuat să fie denumite după denumirea lor chimică,
antidepresive triciclice, majoritatea celorlate antidepresive au fost denumite după
mecanismul lor de acţiune, iar alte antidepresive, care nu s-au încadrat în nici una din
aceste clase, au fost denumite antidepresive atipice.
Antidepresivele triciclice, (tricyclic antidepressants, TCA) numite astfel după
structura lor chimică, sunt primele introduse în terapeutică. Ele acţionează prin inhibarea
transportorului de noradrenală (NET) şi a transportorului de serotonină (SERT) iar unele
din ele inhibă recaptarea dopaminei şi au efecte parasimpatolitice, α-adrenolitice şi
antihistaminice H1. Eficacitatea lor clinică a fost clar demonstrată. Capacitatea lor de a
bloca receptorii muscarinici face ca aceste medicamente să producă reacţii adverse de tip
atropinic cum ar fi uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de vedere, tahicardie, agravarea
glaucomului, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată, etc. Este posibil, de
asemenea, ca blocarea muscarinică să fie cauză de tulburări de memorie (în principiu
afectarea memorizării). Blocarea receptorilor α1 adrenergici poate fi cauză de hipotensiune
arterială ortostatică. Creşterea tonusului adrenergic cardiac poate determina tahicardie,
palpitaţii, creşterea consumului de oxigen al miocardului cu o eventuală agravare a unei
cardiopatii ischemice, iar alături de unele efecte de tip chinidinic exercitate de aceste
medicamente asupra cordului, fac din ele medicamente care pot fi cauză de aritmii cardiace
severe. Blocarea receptorilor histaminergici H1 produce sedare, creşte pofta de mâncare şi
creşte riscul de obezitate. Din punct de vedere al stării de vigilenţă, unele sunt de tip
sedativ, cum ar fi amitriptilina, trimipramina şi doxepina, care produc sedare şi efecte
anxiolitice, iar altele sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, desipramina şi
clomipramina, producând creşterea stării de vigilenţă, uneori chiar anxietate.
Antidepresivele triciclice au fost considerate medicamente de primă alegere, în toate
indicaţiile specifice acestei grupe de medicamente. Eficacitatea lor este considerată practic
maximă pentru grupa terapeutică din care fac parte (60-70% din bolnavii cu depresie
majoră). Alte medicamente antidepresive (a se vedea mai jos) nu s-au dovedit mai eficace
decât antidepresivele triciclice şi există astăzi bolnavi care nu au răspuns la tratamentul cu
alte antidepresice şi care răspund la tratament cu antidepresive triciclice. Datorită faptului
că noile antidepresive (a se vedea mai jos) sunt mult mai bine suportate decât
antidepresivele triciclice, astăzi medicamentele antidepresive triciclice sunt din ce în ce
mai puţin utilizate, cel puţin ca tratament de primă intenţie. Se ridică adesea şi problema
legată de creşterea riscului de suicid în primele săptămâni de tratament al unei depresii
majore cu medicamente antidepresive. După cum se arăta mai sus, acest risc este prezent
pentru toate medicamentele antidepresive, dar medicamentele antidepresive triciclice, spre
deosebire de antidepresivele moderne, şi în special de antidepresivele inhibitoare specifice
ale recaptării serotoninei (a se vedea mai jos), pot avea efect letal dacă se ingeră în cantităţi
mari. De aceea, fie se evită medicamentele antidepresive triciclice, fie, dacă se apelează la
ele, se pun la dispoziţia bolnavului numai cantităţi de medicament necesare şi suficiente
pentru o săptămână de tratament, nu mai mult. Probabil că antidepresivele triciclice rămân
însă cele mai eficace şi cele mai ieftine medicamente antidepresive. În depresiile
anxiogene se preferă antidepresivele de tip sedativ care au şi efect anxiolitic. Dacă se
utilizează antidepresive psihotone, în general mai bine suportate din punct de vedere al
stării de vigilenţă, de obicei se asociază medicamente anxiolitice pentru a contracara
proprietăţile anxiogene ale acestui tip de antidepresive. Medicamentele se administrează
obişnuit în doze progresiv crescătoare timp de 2-3 zile, până la doza de atac care este în
general în jur de 150-250 mg pe zi, repartizate în 2-3 prize. După 2-3 săptămâni de
tratament, odată cu ameliorarea stării bolnavului, se poate trece la doza de întreţinere care
este 1/3 – 1/4 din doza de atac într-o singură priză pe zi.
Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (selective
serotonin reuptake inhibitors, SSRI) cuprind o serie de medicamente, mai recent intrate în
terapeutică, care inhibă în mod specific recaptarea serotoninei, fără să inhibe recaptarea
noradrenalinei, şi, de obicei, fără să aibă efecte antimuscarinice, α-adrenolitice sau
antihistaminice H1. Astfel sunt medicamente precum fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, citalopramul, sau izomerul său, escitalopramul. Eficacitatea acestor
medicamente în tratamentul depresiei majore este probabil comparabilă cu a
medicamentelor antidepresive triciclice. Există unele studii clinice care sugerează că aceste
medicamente ar putea fi mai eficace decât antidepresivele triciclice în tratamentul fobiilor
sociale. Neavând însă efecte antimuscarinice, α-adrenolitice sau antihistaminice H1 şi
neinfluenţând mediaţia adrenergică şi dopaminergică, aceste medicamente sunt mult mai
bine suportate de bolnav şi prezintă mult mai puţine reacţii adverse comparativ cu
antidepresivele triciclice. Nu prezintă nici efect chinidinic asupra fibrelor miocardice şi
deci nu prezintă risc de aritmii. Ele pot creşte însă transmisia serotoninergică la nivelul
aşa-numitului sistem nervos enteric (constituit din plexurile Meisner şi Auerbach cu
conexiunile funcţionale dintre ele şi bogat în sinapse serotoninergice) ceea ce poate fi
cauză de reacţii adverse digestive manifestate în principal prin greţuri şi, mai rar, diaree,
care apar repede după debutul tratamentului şi dispar, de regulă, după 1-2 săptămâni de
tratament. La doze mari, vărsăturile şi diareea pot fi, de asemenea, datorate stimulării
receptorilor serotoninergici 5-HT3 din creier. Stimularea excesivă a receptorilor 5-HT2
cerebrali poate fi cauză de insomnie, anxietate, iritabilitate, disfuncţii sexuale, agravarea
unor manifestări ale depresiei. Aceaste fenomene de hiperactivitate serotoninergică pot fi
agravate de asocierea cu antidepresive IMAO (a se vedea mai jos). Oprirea bruscă a
tratamentului cu antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei poate fi cauză
de sindrom de abstinenţă caracterizat prin tremor, cefalee, greţuri, nervozitate, insomnie.
Întrucât un sindrom de abstinenţă este cu atât mai sever cu cât t1/2 al substanţei este mai
scurt, pentru unele asemenea medicamente din această grupă un asemenea sindrom de
abstinenţă practic nu poate fi observat. Astfel este, spre exemplu, fluoxetina care are un t1/2
de 2-3 zile şi care generează un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ decât
fluoxetina, care are un t1/2 de 6-10 zile. Astăzi medicamentele inhibitoare specifice ale
recaptării serotoninei sunt cele mai prescrise medicamente antidepresive. Totuşi, aceste
medicamente sunt, în general, mai scumpe decât antidepresivele triciclice, astfel încât
antidepresivele triciclice nu au fost scoase din uz. Dacă se începe tratamentul cu
antidepresive triciclice, antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei se
utilizează, de obicei, atunci când medicamentele antidepresive triciclice nu pot fi suportate
din cauza reacţiilor adverse.
Antidepresivele inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei
(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) sunt medicamente care, la fel cu
antidepresivele triciclice, inhibă atât activitatea transportorului pentru noradrenalină (NET)
cât şi activitatea transportorului pentru serotonină (SERT), dar nu au efecte
antimuscarinice, blocante α adrenergice sau blocante ale receptorilor H1 histaminergici.
Din punct de vedere chimic nu au structura tipică a antidepresivelor triciclice. Astfel sunt
medicamente precum venlafaxina şi metabolitul său activ desvenlafaxina (venlafaxina
demetilată) care este utilizat astăzi ca medicament antidepresiv de sine stătător, sau
duloxetina. Ideea dezvoltării acestor medicamente a fost un plus de efect antidepresiv faţă
de antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei prin adaosul fenomenului
de inhibare a recaptării noradrenalinei la inhibarea recaptării serotoninei, dar fără reacţiile
adverse ale antidepresivelor triciclice ca urmare a lipsei efectelor antimuscarinice, α
blocante şi antihistaminice H1. Într-adevăr unele metaanalize arată o uşor mai mare
eficacitate a venlafaxinei faţă de antidepresivele inhibitoare selective ale recaptării
serotoninei. Prin inhibarea recaptării noradrenalinei aceste medicamente pot produce
stimulare simpatică a cordului dar, fiind lipsite de efecte chinidinice cardiace, nu prezintă
risc de aritmii cardiace aşa cum prezintă antidepresivele triciclice. În esenţă,
antidepresivele inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei sunt antidepresive
probabil la fel de eficace ca şi antidepresivele triciclice, dar mai bine suportate de bolnav.
Au fost dezvoltate şi medicamente inhibitoare specifice ale recaptării
noradrenalinei (norepinephrine reuptake inhibitors, NRI, sau, după alţi autori, selective
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI, prescurtare care pretează însă la confuzie cu
serotonon norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), cum sunt atomoxetina sau
reboxetina, dar acestea nu au putut demonstra în studiile clinice efect antidepresiv mai
intens decât placebo.
Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamente care au efect antidepresiv
comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar, spre deosebire de
antidepresivele triciclice, prezintă foarte puţine reacţii adverse de tip simpatomimetic
(tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitic, iar mecanismul lor de acţiune este necunoscut şi,
în orice caz, nu pare să implice înhibarea recaptării neurotransmiţătorilor din fanta
sinaptică. Oarecum asemănător cu neurolepticele atipice, aceste medicamente au fost
denumite antidepresive atipice. Astfel este, spre exemplu, mianserina, medicament care
prezintă efecte antidepresive şi care nu inhibă recaptarea, în cantităţi semnificative, a nici
unui neurotransmiţător. Este posibil ca efectul antidepresiv al mianserinei să fie datorat
blocării receptorilor α2-presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum
asemănător cu rezultatul final al administrării de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei,
dacă se acceptă teoria conform căreia efectul antidepresiv al medicamentelor care inhibă
recaptarea noradrenalinei este datorat, în ultimă instanţă, scăderii numărului de receptori
α2-adrenergici presinaptici (în cazul mianserinei nu este vorba de scăderea numărului lor ci
de blocarea lor). Un alt medicament din aceeaşi categorie este nefazodona, medicament
care inhibă receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-HT1A. Efectul său antidepresiv ar
putea fi datorat unui mecanism oarecum asemănător mianserinei dar implicând
neurotransmiţătorul serotonină, nu noradrenalina. Medicamentul nu scade numărul
receptorilor serotoninergici presinaptici, ci îi blochează. Totuşi, ambele medicamente
blochează şi receptori serotoninegici din grupa receptorilor 5-HT2, şi în special 5-HT2A, la
fel cu medicamentele antipsihotice atipice, despre care s-a demonstrat că accentuează
efectul antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) şi al
antidepresivelor inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI), când sunt
asociate la acestea, deşi, pentru această indicaţie a fost autorizată numai quetiapina.
Aceasta face pe mulţi autori să considere că efectul antidepresiv al unor medicamente
precum mianserina sau nefazodona este datorat mai degrabă blocării receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT2.
Bupropiona este un medicament antidepresiv aparte, greu de încadrat alături de
alte medicamente antidepresive. El inhibă NET, SERT dar şi DAT (transportorul pentru
dopamină) precum şi VMAT2 (transportorul asociat veziculelor de depozitare a
monoaminelor) şi, în plus de aceasta, creşte eliberarea de noradrenalină şi dopamină în
fantele sinaptice. Efectul antidepresiv este probabil de aceeaşi intensitate cu al altor
antidepresive, dar există situaţii de depresii majore rezistente la alte tratamente care
răspund la tratament cu bupropionă precum şi situaţii în care bupropiona creşte eficacitatea
altor antidepresive. Bupropiona este considerată un medicament optim a fi asociat la un alt
antidepresiv dacă, după 8 săptămâni de tratament, acesta nu a avut efect, sau de înlocuit un
antidepresiv dacă acesta nu a avut efect după 8 săptămâni de tratament. Bupropiona este
utilizată, de asemenea, în tratamentul tabagismului pentru a facilita renunţarea la fumat.
Unele studii experimentale au arătat că bupropiona, in vitro, inhibă necompetitiv receptori
nicotinici de tip α3β2, α4β2 sau α7, în felul acesta fiind capabilă să înlăture efectele
nicotinei (a se vedea 10.3. Nicotinicele). Există însă şi autori care afirmă că foarte mulţi
fumători doresc să se lase de fumat dar nu pot trece de la idee la faptă decât ajutaţi de
antidepresive (efectul antiabulic al antidepresivelor), indiferent care este acel antidepresiv.
Până la ora actuală nu este autorizată pentru această indicaţie decât bupropiona, deşi există
studii clinice favorabile şi pentru alte antidepresive, inclusiv unele antidepresive triciclice.
Antidepresivele IMAO – inhibitoare de monoaminoxidază (monoamine oxidase
inhibitors, MAOI) sunt medicamente care inhibă cea de-a doua cale de eliminare a
neurotransmiţătorilor noradrenalină, dopamină şi serotonină din fanta sinaptică,
metabolizarea acestora de către monoaminoxidaze (MAO). La fel cu antidepresivele
triciclice, şi aceste medicamente au fost descoperite întâmplător prin anii 1950, la scurtă
vreme după descoperirea antidepresivelor triciclice. Studiindu-se noi derivaţi de izoniazidă
în scopul de a sintetiza noi medicamente antituberculoase precum izoniazida, s-a sintetizat
iproniazida care îmbunătăţea starea timică a bolnavilor depresivi şi inhiba
monoaminoxoidazele. Efectul antidepresiv al acestor medicamente este probabil de aceeaşi
intensitate cu cel al antidepresivelor triciclice şi se instalează cu aceeaşi latenţă de 2-4
săptămâni ca şi în cazul antidepresivelor triciclice. Aceasta ne face să putem aprecia că şi
în cazul antidepresivelor IMAO efectul antidepresiv este datorat creşterii disponibilului de
neurotransmiţători în fanta sinaptică cu producerea de modificări adaptative în sensul
scăderii numărului de receptori presinaptici şi facilitării transmisiei sinaptice.
Medicamentele clasice din această grupă, cum sunt fenelzina sau tranilcipromina inhibă
ireversibil MAO. Efectul lor nu depinde de persistenţa medicamentelor în organism ci de
timpul necesar sintezei de noi molecule de monoaminoxidaze, în general de 1-2 săptămâni.
Cu toate acestea, medicamnentele se administrează zilnic. Aceste medicamente inhibă
monoaminoxidazele în general, nu numai pe cele din terminaţiile neuronale. Inhibă, spre
exemplu, inclusiv monoaminoxidazele hepatice împiedicând, în acest fel, metabolizarea
unor substanţe endogene sau exogene. Creşterea disponibilului monoaminelor în organism
sub influenţa acestor medicamente face ca reacţiile adverse ale acestor medicamente să fie
mai frecvente decât în cazul antidepresivelor triciclice. Ele pot produce fenomene de
hipotensiune arterială, mai ales la vârstnici, sau, dimpotrivă, crize hipertensive, afectare
hepatică, polinevrite, agitaţie, hiperreflexie, delir, convulsii. În prezenţa lor tiramina, un
aminoacid care este un simpatomimetic indirect care determină eliberarea de catecolamine
în fantele sinaptice, poate determina crize severe de hipertensiune arterială. Or, tiramina se
găseşte într-o serie de alimente fermentate cum sunt brânzeturile fermentate, berea, vinul,
etc. Bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO, la care tiramina nu mai este
metabolizată complet la prima trecere prin ficat datorită faptului că monoaminoxidazele
hepatice sunt inhibate, trebuie sfătuiţi să nu consume astfel de alimente. De asemenea,
aceste medicamente potenţează foarte mult efectele adverse serotoninergice ale
medicamentelor antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) sau
inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI) când sunt asociate la acestea
(a se vedea mai sus).
Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidază, o monoaminoxidază A (MAO A),
oarecum specifică pentru serotonină, şi o monoaminoxidază B (MAO B) specifică pentru
dopamină şi în bună masură şi pentru noradrenalină. În ultima vreme au apărut
medicamente inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele două monoaminoxidaze,
medicamente care se fixează reversibil de aceste enzime. Medicamentele inhibitoare
specifice pentru monoaminoxidaza A cum sunt clorgilina şi moclobemida au efect
antidepresiv, fiind însă mai bine suportate decât inhibitoarele nespecifice de
monoaminoxidază, fenelzina şi tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAO B, cum
este selegilina, se folosesc în principal ca antiparkinsoniene, nu ca antidepresive.
Antidepresivele IMAO au probabil aceeaşi eficacitate ca şi antidepresivele
triciclice dar, în principiu, sunt mult mai greu suportate de bolnav. Din aceste considerente,
aceste medicamente se utilizează foarte rar astăzi, în principiu pentru aceleaşi indicaţii ca şi
antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care alte antidepresive nu au avut efect şi
care au, în acelaşi timp, contraindicaţii pentru terapia electroconvulsivantă.