Sunteți pe pagina 1din 24

REVISTA ROMN~ DE

CARDIOLOGIE
Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

REVISTA ROMN~ DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004


COLECTIVUL DE REDAC}IE
Redactor {ef Prof. Dr. Costin Carp Redactori Coordonatori Prof. Dr. Eduard Apetrei Prof. Dr. Cezar Macarie Secretar Prof. Dr. Carmen Ginghin Colegiul de redac]ie Prof. Dr. Dan Bratu (Trgu Mure) Prof. Dr. Ion Bruckner (Bucureti) Prof. Dr. Alexandru Cmpeanu (Bucureti) Prof. Dr. Radu Cplneanu (Cluj) Prof. Dr. Mircea Cintez (Bucureti) Prof. Dr. Radu Cristodorescu (Timioara) Prof. Dr. Maria Dorobanu (Bucureti) Prof. Dr. tefan Iosif Drgulescu (Timioara) Prof. Dr. Bradu Fotiade (Bucureti) Prof. Dr. Constantin Georgescu (Trgu Mure) Prof. Dr. George Georgescu (Iai) Prof. Dr. Leonida Gherasim (Bucureti) Prof. Dr. Alexandru Ioan (Bucureti) Prof. Dr. Dan Dominic Ionescu (Craiova) Dr. Matei Iliescu (Bucureti) Prof. Dr. Ion Maniiu (Sibiu) Prof. Dr. Nour Olinic (Cluj) Dr. Doina Rogozea (Bucureti) Prof. Dr. Ion intoiu (Bucureti) Prof. Dr. Dumitru Zdrenghea (Cluj) Corector Dr. Irina erban Traducere n limba romn Un grup de medici coordonat de Conf. Dr. Minerva Muraru

ISSN - 0195668X

Consens al experilor privind utilizarea agenilor antiplachetari n bolile cardiovasculare aterosclerotice Recomandrile Societii Europene de Cardiologie n privina utilizrii agenilor antiplachetari la pacieni cu boal cardiovascular aterosclerotic
Carlo Patrono (Italia), Fedor Bachmann (Elvetia), Colin Baigent (Marea Britanie), Christopher Bode (Germania), Raffaele De Caterina (Italia), Bernard Charbonnier (Franta), Desmond Fitzgerald (Irlanda), Jack Hirsh (Canada), Steen Husted (Danemarca), Jan Kvasnicka (Republica Ceha), Gilles Montalescot (Franta), Luis Alberto Garcia Rodriguez (Spania), Freek Verheugt (Olanda), Josef Vermylen (Belgia), Lars Wallentin (Suedia)

Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Silvia G. Priori (Italia), Maria Angeles Alonso Gascia (Spania), Jean-Jacques Blanc (Franta), Andrzej Budaj (Polonia), Martin Cowie (Marea Britanie), Veronica Dean (Franta), Jaap Deckers (Olanda), Enrique Fernandez Burgos (Spania), John Lekakis (Grecia), Bertil Lindahl (Suedia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Joao Morais (Portugalia), Ali Oto (Turcia), Otto A. Smiseth (Norvegia) Revizorii documentului, Joao Morais (Portugalia), Jaap Deckers (Olanda), Rafael Ferreira (Portugalia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Philippe-Gabriel Steg (Franta), Frederico Teixeira (Portugalia), Robert Wilcox (Marea Britanie) European Heart Journal (2004) vol. 25; nr. 2; 156-181

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Sumar

Preambul / 5 Introducere / 5 Fiziopatologia plachetar / 6 Mecanismul de aciune i eficacitatea clinic a medicamentelor antiplachetare / 6 Pacienii care pot beneficia de terapia antiplachetar / 12 Balana beneficiu - risc n terapia antiplachetar / 13 Recomandri n privina agenilor antiplachetari individuali / 14 Arii n care sunt necesare noi studii / 16 Concluzii / 17 Rezumat / 19 Bibliografie / 22

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Preambul
Ghidurile i documentele de consens ale experilor urmresc prezentarea tuturor dovezilor relevante privitoare la un anumit subiect, n scopul de a ajuta medicii s cntreasc beneficiile i riscurile unor proceduri diagnostice sau terapeutice. Acestea i gsesc utilitatea n procesul decizional din clinic. n ultimii ani a fost elaborat un mare numr de ghiduri i documente de consens ale experilor, de ctre diferite organizaii, de Societatea European de Cardiologie (ESC) i de alte societi asociate. Pe site-urile web ale Societilor Naionale, sunt disponibile cteva sute de ghiduri. Aceast abunden poate crea ndoieli n privina competenei i validitii lor, caliti care pot fi garantate doar daca ghidurile au fost elaborate printr-un proces decizional indiscutabil. Acesta este unul dintre motivele pentru care ESC i alte societi au realizat recomandri de formulare i elaborare a ghidurilor i a documentelor de consens ale experilor. Dei exist standarde bine definite de elaborare a acestora, analize recente ale ghidurilor i documentelor de consens publicate n reviste ntre 1985 i 1998 au artat c standardele metodologice nu au fost respectate n marea majoritate a cazurilor. De aceea, este deosebit de important ca ghidurile i recomandrile s fie prezentate n formate uor de interpretat. Ulterior, programele de implementare ale acestora trebuie s fie bine conduse. Au existat ncercri de a evalua dac ghidurile cresc calitatea practicii clinice i utilizarea resurselor medicale. Comitetul ESC pentru ghiduri practice (ESC Committee for Practice Guidelines) (CPG) supervizeaz i coordoneaz pregtirea a noi ghiduri i documente de consens al experilor elaborate de grupe de experi. Comitetul este responsabil i de aprobarea acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii.

Introducere
Rolul aspirinei i al altor ageni antiplachetari n tratamentul i prevenia aterotrombozei a fost revizuit recent de ctre the Sixth American College of Chest Physicians (ACCP) la Conferina de Consens 1 asupra Tratamentului Antitrombotic (disponibil on line la www.chestnet.org). n plus, meta-analiza a 287 studii de prevenie secundar elaborat de Anti2 thrombotic Trialists (ATT) Collaboration furnizeaz informaiile actualizate despre eficacitatea i sigurana tratamentului antiplachetar (disponibile on line la www.bmj.com). Scopul acestui ghid este integrarea unei nelegeri a aciunii unor medicamente ntr-o definire bazat pe dovezi a categoriilor de pacieni la care beneficiile terapiei antiplachetare depesc n mod cert riscul de complicaii hemoragice. Vor fi, de asemenea, furnizate i discutate informaii despre utilizarea unor ageni antiplachetari particulari. Recomandrile specifice de tratament nu fac parte din obiectivele acestui document i se gsesc n ghidurile orientate pe boli ale Societii Europene de Cardiologie (disponibile online la www. escardio.org). Spre deosebire de ghidurile precedente care se refereau la includerea agenilor antiplachetari ntr-un plan terapeutic al unei singure boli (de ex. infarctul miocardic acut), acest document urmrete s furnizeze practicianului cardiolog un nou instrument care s-l ajute n alegerea celei mai convenabile strategii antiplachetare pentru un pacient individual cu diferite manifestri clinice ale bolii ischemice coronariene.

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Fiziopatologia plachetar
Trombocitele sunt componente vitale ale hemostazei normale i participani eseniali la apariia trombozelor patologice, prin capacitatea lor de aderare la vasele sanguine lezate i de acumulare la nivelul leziunii.3 Dei aderarea i activarea plachetar ar trebui considerate un rspuns fiziologic la fisura sau ruptura brusc a unei plci aterosclerotice, contribuind eventual la repararea ei, progresia necontrolat a acestui proces printr-o serie de bucle de amplificare auto-ntreinute poate duce la formarea unui tromb intraluminal, la ocluzie vascular i ischemie tranzitorie sau infarct. Medicamentele antiplachetare disponibile la ora actual interfer cu anumite trepte ale procesului de activare, incluznd adeziunea, eliberarea i/sau agregarea,3 i au un impact important asupra riscului de tromboz arterial care nu poate fi disociat de riscul crescut de sngerare.4 n discutarea strategiilor antiplachetare, este important de menionat faptul c, n condiii fiziologice, sunt produse zilnic aproximativ 1011 trombocite, producie care poate crete de pn la zece ori n condiiile unui necesar crescut.5 Trombocitele sunt fragmente de citoplasma megacariocitara i au un timp maxim de via n circulaie, la om,5 de aproximativ 10 zile. Trombocitele sunt celule sangvine anucleate care reprezint o surs circulant de chemokine, citokine i factori de cretere preformai i depozitai n granulele de stocare. n plus, trombocitele activate pot sintetiza prostanoizi [n special tromboxan (TX) A2] din acidul arahidonic eliberat din fosfolipidele membranare, prin activarea rapid, coordonat, a fosfolipazei, ciclooxigenazei (COX)-1 i TX-sintetazei3 (Fig. 1). Trombocitele nou formate exprim i izoforme inductibile ale COX (COX-2) i PGE-sintetazei, acest fenomen fiind marcat amplificat n regenerarea trombocitar accelerat.6 Dei se consider c trombocitele activate nu pot sintetiza proteine de novo, ele pot transla ARNm constitutiv n proteine, inclusiv n interleukin-1, n decursul mai multor ore.7 Astfel, trombocitele ar putea avea funcii nei-

dentificate anterior n inflamaie i injuria vascular iar strategiile antiplachetare ar putea influena proteinele-semnal derivate din plachete, cu rol n rspunsurile inflamatorii i/sau proliferative.7,8 Modularea negativ a adeziunii i agregrii plachetare se realizeaz prin mecanisme variate, incluznd prostaciclina derivat din endoteliu (PGI2), oxidul nitric, CD39/ecto-ADP-aza i molecula plachetar de adeziune la celulele endoteliale (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) (PECAM-1).9-11 Unele medicamente pot interfera cu aceste ci regulatorii, ca de exemplu inhibarea dependent de doz a produciei de PGI2 de ctre aspirin i ali inhibitori ai COX.1,9 Este probabil ca excesul aparent de mecanisme endoteliale de tromborezisten s limiteze consecinele clinice ale inhibrii PGI2 de ctre inhibitorii COX.

Mecanismele de aciune i eficacitate clinic a medicamentelor antiplachetare A. Medicamente care induc o modificare permanent a funciei trombocitare
Agentul antiplachetar ideal ar trebui s exploateze caracteristicile metabolice unice ale trombocitelor, menionate mai sus, printr-un mecanism de aciune de tip atac i fugi, adic printr-o inactivare permanent a proteinelor plachetare (enzime sau receptori) care nu pot fi resintetizate n decursul unui interval de dozare de 24 de ore, printr-un fragment activ cu via scurt, limitnd astfel amplitudinea i durata oricrui potenial efect extraplachetar. Exist dou medicamente antiplachetare disponibile n prezent, acidul acetilsalicilic (aspirina) si clopidogrelul care ndeplinesc aceste cerine (Tabelul 1).

a) Aspirina
Aspirina induce un deficit funcional de durat al trombocitelor, clinic detectabil prin prelungirea timpului de sngerare. Acest efect pare s fie datorat n principal, dac nu exclusiv, de inactivarea permanent

Tabelul 1. Caracteristicile principale ale aspirinei, clopidogrelului i antagonitilor GP IIb/IIIaa


Caracteristica Proteina int plachetar Reversibilitatea efectului Timpul de njumtire al medicamentului sau metabolitului activ Necesitatea monitorizrii Necesitatea titrrii dozei
a

Aspirin COX-1 Nu Min Nu Nu


6

Clopidogrel P2Y12 Nu Min Nu Nu

Antagoniti GP IIb/IIIa II 3 Da Ore ? Da

Modificat de Patrono i colab.1

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Fig.1. Metabolizarea acidului arahidonic pe cile ciclo-oxigenazei (COX). Aspirina n doz mic inhib calea COX-1. Aceasta duce la supresia sintezei trombocitare de tromboxan (TX) A2 i prostaglandin (PG) E2. Totui, aceiai produi pot fi formai pe calea COX-2, independent de aspirin. PLA2, fosfolipaza A2; EP, receptorul PGE2; IP, receptorul prostaciclinei; TP, receptorul tromboxanului.

de ctre aspirin a unei enzime eseniale din metabolismul arahidonatului plachetar (Fig. 1). Aceast enzim, prostaglandin (PG) H-sintetaza, este responsabil de formarea PGH2, precursor al TXA2. n trombocitele umane, TXA2 reprezint un mecanism de amplificare a semnalului activator, prin sintetizarea i eliberarea sa ca rspuns la agoniti trombocitari variai (de ex. colagen, adenozin difosfat [ADP], factorul activator al plachetelor, trombina) i induce agregare ireversibil.12 Aspirina acetileaz selectiv grupul hidroxil al unui singur rezidiu serinic din poziia 529 (Ser529) a lanului polipeptidic al PGH-sintetazei trombocitare. Aceast enzim are dou activiti catalitice distincte: activitate bis-oxigenazic (cicloxigenazic [COX]), implicat n formarea PGG2, i activitate hidroperoxidazic prin care se realizeaz o reducere cu 2 electroni a grupului 15-hidroperoxil al PGG2, cu formarea PGH2. Prin O-acetilarea Ser529 de ctre aspirin, activitatea ciclooxigenazic este pierdut definitiv, n timp ce activitatea hidroperoxidazic nu este afectat. A fost identificat o form inductibil a PGH-sintetazei care a fost numit PGH-sintetaza 2 sau COX-2.13 Aspirina inhib activitatea ciclooxigenazic a PGH-sintetazei 2, dar la concentraii mai mari dect cele necesare pentru inhibarea PGH-sintetazei 1 sau COX-1 (enzima constitutiv).14 Aceasta poate explica, cel puin parial, dozele diferite nece7

sare pentru exercitatea aciunii antialgice i antiinflamatorii comparativ cu cele necesare pentru exercitatea efectelor antiplachetare ale medicamentului. O foarte mare baz de date a studiilor clinice randomizate (revizuit recent n referine1,2) furnizeaz acum dovezi riguroase n favoarea faptului c prevenia infarctului miocardic i a accidentului vascular cerebral ischemic de ctre aspirin se datoreaz n mare msur inactivrii permanente a COX-1 plachetare. Aceste studii, care au testat eficacitatea i sigurana medicamentului administrat n doze zilnice care au variat ntre 30 mg i 1500 mg,1 au dus la dou concluzii importante. n primul rnd, la concluzia c efectul antitrombotic al aspirinei este saturabil la doze cuprinse ntre 75 i 100 mg/zi, aa cum era de ateptat,dup studiile umane despre inactivarea COX-1 plachetare.12 n al doilea rnd, n pofida unui timp de njumtire de aproximativ 20 minute n circulaia uman, efectul antitrombotic al aspirinei persist timp de 24 48 de ore, reflectnd caracterul permanent al inactivrii COX-1 plachetare i durata supresiei TXA2 dup administrarea oral, la om.12 Alte mecanisme de aciune sugerate ca ar contribui la efectul antitrombotic al aspirinei, cum este efectul antiinflamator al medicamentului, sunt incompatibile cu aceste proprieti unice. Dei cutarea dozei minime de aspirin eficiente pentru inhibarea plachetar a fost n mare parte

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

condus de preocuparea de a nu inhiba concomitent i producia de PGI2 vascular,12 nu se cunoate nc cu exactitate dac supresia dependent de doz a acesteia din urm atenueaz efectul antitrombotic al aspirinei n sindroamele clinice de ocluzie vascular. Selectivitatea biochimic a dozelor mici de aspirin este determinat att de factori farmacocinetici, cum este acetilarea COX-1 plachetar n sngele portal (anterior primului pasaj hepatic), ct i de factori farmacodinamici, cum este sensibilitatea limitat a COX-2 endoteliale la medicament.14 Aspirina este un agent antitrombotic eficient la doze zilnice cuprinse ntre limite largi. Rmne s fie demonstrat convingtor dac inhibarea dependent de doz de ctre aspirin a unui mediator al tromborezintenei, cum este PGI2, este responsabil pentru o eficacitate atenuat la doze zilnice mari.15 Caracteristica unic a aspirinei de inhibare a COX-1 plachetare (abilitatea sa de inactivare permanent a enzimei printr-un fragment activ cu via scurt) se potrivete perfect rolului su de medicament antiplachetar, deoarece limiteaz strict amplitudinea i durata efectelor extraplachetare ale medicamentului, inclusiv inhibarea PGI2. Mai mult, caracterul cumulativ al acetilrii COX-1 plachetare de ctre dozele mici i repetate de aspirin16 explic eficacitatea clinic a unor doze foarte mici, de 30 50 mg/zi, inhibarea nalt, predictibil, a biosintezei de TXA2 plachetar i persistena efectului medicamentului. Aceste caracteristici pot limita consecinele complianei mai puin ideale din lumea real. Inactivarea permanent de ctre aspirin a COX-1 plachetare poate duce la prevenirea trombozelor, ca

i la un exces de sngerare. Exist cel puin dou mecanisme distincte dependente de COX-1 care contribuie la creterea riscului de hemoragie GI superioare, asociat administrrii de aspirin: inhibarea funciei trombocitare mediate de TXA2 i afectarea citoprotecei mediate de PGE2 n mucoasa gastrointestinal (GI).1 n timp ce primul efect este independent de doz, cel puin pentru doze zilnice mai mari de 30 mg, al doilea este clar dependent de doz. Inhibarea funciei plachetare este responsabil de dublarea riscului de hemoragii GI superioare, la doze zilnice de aspirin de 75 100 mg, cu un risc relativ similar celui asociat utilizrii altor ageni antiplachetari care nu acioneaz asupra COX i deci nu afecteaz citoprotecia mediat de PGE2.17 Inhibarea citoprotecei dependente de COX-1 amplific riscul de sngerare/ perforare prin producerea de leziuni mucoase noi sau agravarea celor preexistente i se asociaz cu un risc relativ de 4 6 la dozele mari, analgezice sau antiinflamatoare, ale aspirinei. Evaluarea efectului net al aspirinei necesit estimarea riscului absolut al pacientului luat individual pentru complicaii trombotice sau hemoragice (Tabelul 2). La pacienii cu risc foarte mic de ocluzie vascular (mai mic de 1% pe an), beneficiul absolut foarte mic este depit de expunerea unui numr foarte mare de subieci sntoi la apariia unor complicaii hemoragice severe (vezi mai jos). Pe msura creterii riscului de evenimente vasculare majore, crete i beneficiul absolut al profilaxiei antiplachetare cu aspirin i, peste un anumit prag, beneficiul depete clar riscul de sngerare (Fig.2)1.

Tabelul 2. Raportul beneficiu/risc al profilaxiei antiplachetare cu aspirin n diverse situaii clinice


Situaia clinic Beneficiua (numrul de pacieni la care este evitat un eveniment vascular major per 1000/an) 1-2 1-2 10 20 50 Riscb (numrul de pacieni la care este cauzat un eveniment hemoragic GI major per 1000/an) 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2

Brbai cu risc cardiovascular mic pn la mare Hipertensiune esenial Angin cronic stabil Antecedente de infarct miocardic Angin instabil
a

Beneficiile i riscurile sunt similare Beneficiile depesc cu mult riscurile

Beneficiile sunt calculate din datele studiilor randomizate consemnate n referine1,2 Riscul de hemoragie GI major este estimat n funcie de o rat de 1 eveniment per 1000 per an n populaia general care nu utilizeaz aspirina i un risc relativ de 2,0 3,0 asociat profilaxiei cu aspirin. Aceast estimare admite comparabilitatea altor factori de risc pentru hemoragia GI, cum sunt vrsta i utilizarea concomitent de AINS i poate subestima riscul absolut ntr-o populaie vrstnic expus prevenei primare. Excesul absolut de complicaii hemoragice majore n studiile de prevenie primar consemnate n referine1 a variat ntre 0,3 i 1,7 per 1000 de ani-pacient. Modificat de Patrono i colab., Chest 2001 (ref.1).
b

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Subieci la care un eveniment vascular este prevenit de ctre aspirin1000 pacieni tratai cu aspirin timp de un an

Fig. 2. Riscul absolut de complicaii vasculare este un determinant major al beneficiului absolut al profilaxiei antiplachetare. Graficul utilizeaz datele obinute din studii clinice controlate placebo ale aspirinei n diferite situaii clinice. Pentru fiecare categorie de pacieni, abscisa denot riscul absolut de apariie a unui eveniment vascular major, nregistrat n braul placebo al studiului (studiilor). Beneficiul absolut al tratamentului antiplachetar este notat pe ordonat ca numrul de pacieni la care este prevenit un eveniment vascular important (infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal, deces de cauz vascular) prin tratarea cu aspirin a 1000 de subieci timp de 1 an. Reprodus din referine1, cu permisiunea American College of Chest Physicians.

Fig. 3. Cele dou tipuri de activare plachetar indus la nivel de receptor ADP. Tienopiridinele, ticlopidina i clopidogrelul, inhib agregarea plachetar indus de ADP, prin metabolii activi care inactiveaz ireversibil receptorul P2Y12. Ali ageni antiplachetari, cum este AR-C69931MX, intr n competiie cu ADP, prin legare reversibil la acelai receptor. GPCR, receptor cuplat cu proteina G; PLC, fosfolipaza C; AC, adenilat ciclaza.

b) Ticlopidina i clopidogrelul
Ticlopidina i clopidogrelul sunt tienopiridine asemntoare structural, cu proprieti inhibitoare plachetare. Ambele medicamente inhib selectiv agregarea plachetar indus de ADP, fr efecte directe asupra metabolismului acidului arahidonic.4
9

Ticlopidina i clopidogrelul pot inhiba i agregarea plachetar indus de colagen i trombin, dar aceste efecte inhibitoare sunt anulate de creterea concentraiei agonistului i, de aceea, reflect probabil blocarea amplificrii ADP-mediate a rspunsului la ali agoniti.

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Nici ticlopidina, nici clopidogrelul nu afecteaz agregarea plachetar indus de ADP cnd sunt adugate in vitro pn la 500 M, ceea ce sugereaz c transformarea lor hepatic in vivo ntr-un metabolit sau metabolii activi este necesar pentru exercitarea efectelor antiplachetare. A fost descris un metabolit activ, cu durat scurt de via, a clopidogrelului.18 Dovezi recente sugereaz faptul c clopidogrelul i, probabil, ticlopidina induc alterri ireversibile ale receptorului ADP plachetar P2Y12 care mediaz inhibiia activitii adenil-ciclazei stimulate de ctre ADP19 (Fig.3). Inhibarea funciei plachetare de ctre clopidogrel este asociat cu reducerea selectiv a situsurilor de legare ale ADP, fr modificarea afinitii de legare. Modificarea permanent a receptorului ADP de ctre tienopiridine este concordant cu inhibarea cumulativ, dependent de timp, a agregrii plachetare induse de ADP la doze zilnice repetate i cu recuperarea lent a funciei trombocitare la ntreruperea administrrii medicamentului.4 La voluntari sntoi, dup administrarea unor doze orale unice de clopidogrel, agregarea plachetar a fost inhibat dependent de doz, cu un aparent platou (inhibiie 40%) la 400 mg. Inhibarea agregrii plachetare a fost detectabil la 2 ore dup administrarea dozei orale de 400 mg i a rmas relativ stabil pn la 48 de ore.4 Dup administrarea repetat a unor doze de 50 100 mg la voluntari sntoi, agregarea plachetar indus de ADP a fost inhibat din a doua zi de tratament (inhibiie 25 30%) i a atins o stare de echilibru (inhibiie 50 60%) dup 4 7 zile. Aceast inhibiie maximal este comparabil cu cea obinut cu ticlopidin (500 mg/zi). Totui, ticlopidina a avut, comparativ cu clopidogrelul, un debut mai lent al efectului antiplachetar. Cea mai bun interpretare existent a acestor rezultate este aceea c metabolitul activ al clopidogrelului are un pattern farmacodinamic aproximativ similar cu cel al aspirinei, cauznd inhibare trombocitar cumulativ la administrarea repetat zilnic a unor doze mici.1 Ca i pentru aspirin, funcia trombocitar a revenit la normal la 7 zile dup administrarea ultimei doze. Att natura cumulativ a efectelor inhibitorii, ct i recuperarea lent a funciei trombocitare sunt n concordan cu fragmentele active ale aspirinei (acid acetilsalicilic) i clopidogrelului (metabolitul activ) care produc un defect permanent al unei proteine trombocitare ce nu poate fi reparat n intervalul de dozare de 24 de ore i poate fi nlturat numai prin turnover-ul plachetar.1 Aceasta justific i regimul de administrare n doz unic zilnic a ambelor medicamente, n pofida timpului lor de njumtire
10

scurt n circulaie. Timpii de sngerare msurai n acelai studiu cu doze multiple de clopidogrel a demonstrat o prelungire comparabil a acestora (de 1,5 2 ori controlul) la 50 100 mg/zi sau ticlopidin la 500 mg/zi.4 Clopidogrel a avut o dezvoltare clinic neobinuit, cu un numr limitat de studii de faz II i un singur trial mare de faz III (CAPRIE) care au testat eficacitatea i sigurana administrrii n doza de 75 mg/zi comparativ cu aspirina n doz de 325 mg/zi.20 Clopidogrelul a fost puin mai eficient dect aspirina i au existat unele sugestii dintr-un test de heterogenitate marginal semnificativ n sensul c eficiena clopidogrelului ar fi n special n prevenirea evenimentelor vasculare la pacienii cu boal arterial periferic simptomatic. Aceast concluzie interesant i neateptat sugereaz faptul c importana fiziopatologic a TXA2 i ADP variaz n diferite situaii clinice. In studiul CAPRIE, frecvena rash-ului sever a fost mai mare pentru clopidogrel dect pentru aspirin (exces absolut de aproximativ 1 2 la 1000), ca i frecvena diareei, similar cu efectele adverse caracteristice ale ticlopidinei. Nu s-a observat, ns, n tratamentul cu clopidogrel, un exces de cazuri de neutropenie, dar frecvena acestei complicaii grave a fost foarte sczut (0,05%) n acest studiu.20 Studiul CURE21 a demonstrat eficacitatea i sigurana adugrii clopidogrelului (doz de ncrcare de 300 mg, urmat de o doz zilnic de 75 mg) la aspirin, n tratamentul pe termen lung al pacienilor cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Mai mult, combinaia aspirin clopidogrel a devenit tratamentul standard timp de 1 lun dup implantarea unui stent coronarian.22 Studiul CREDO23 recent raportat a demonstrat c, dup interveniile coronariene percutane, tratamentul pe termen lung (1 an) cu clopidogrel reduce semnificativ riscul evenimentelor ischemice.

B. Medicamente care induc o inhibare reversibil a funciei plachetare


Exist cel puin patru proteine trombocitare distincte care reprezint intele unor inhibitori reversibili cu efecte antiplachetare variabile: COX-1, glicoproteina (GP) IIb/IIIa, receptorul PGH2/TXA2 (TP) i receptorul ADP P2Y12.4 Nu s-a evaluat adecvat, n trialuri randomizate, dac inhibarea incomplet, reversibil a COX-1 trombocitare de ctre medicamentele tradiionale antiinflamatoare nesteriodiene (AINS) este asociat cu beneficii clinice. Dou studii observaionale bazate pe populaie nu au demonstrat o asociere ntre prescrierea de AINS, al-

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

tele dect aspirina, i reducerea riscului de apariie a evenimentelor cardiovasculare.24,25 Inhibarea incomplet i reversibil a GP IIb/IIIa plachetare de ctre blocantele orale nu se asociaz cu beneficii clinice detectabile, n ciuda unei creteri dependente de doz a complicaiilor hemoragice.1 Acest aparent paradox poate fi explicat prin faptul c blocarea nalt, persistent a acestor proteine plachetare poate fi necesar pentru prevenirea trombozei aprute ca rspuns la fisurarea brusc a unei plci aterosclerotice n opoziie cu inhibarea tranzitorie a aceleiai inte potenial cauzatoare de sngerare dintr-o leziune preexistent GI.8 Utilizarea cu succes a blocrii nalte a GP IIb/IIIa, prin antagonitii cu administrare intravenoas ai acestui receptor, disponibili n comer (abciximab, tirofiban, eptifibatide)1 este n concordan cu mecanismele de aciune i nu va fi discutat aici.

a) Inhibitorii reversibili ai COX-1


Exist numeroase AINS neselective care inhib funcia plachetar dependent de TXA2, prin inhibarea competitiv, reversibil a COX-1. Cnd sunt utilizate n dozele convenionale antiinflamatorii, aceste medicamente inhib n general activitatea COX-1 plachetare numai cu 70 90%. Aceast inhibiie poate fi insuficient pentru blocarea adecvat a agregrii plachetare in vivo, datorit capacitii substaniale de biosintez a TXA2 n trombocitele umane.1 Singurii inhibitori reversibili ai COX-1 a cror eficacitate antitrombotic a fost studiat, n trialuri clinice randomizate relativ mici, sunt sulfinpirazona, flurbiprofen, indobufen i triflusal.1 Nici unul din aceti inhibitori selectivi ai COX-1 nu este aprobat ca medicament antiplachetar n Statele Unite, chiar dac sunt disponibili n cteva ri europene. Studiile clinice randomizate care au comparat indobufen cu aspirin i triflusal cu aspirin nu au avut puterea statistic adecvat pentru a evalua diferenele biologic plauzibile n eficacitate i nici nu au avut un design adecvat pentru stabilirea echivalenei terapeutice.1,2 Administrarea concomitent a ibuprofenului, dar nu a rofecoxibului, inhibitor selectiv al COX-2,26 a acetaminofenului sau diclofenacului antagonizeaz inhibarea trombocitar ireversibil indus de dozele mici de aspirin.27

orali ai GP IIb/IIIa, n sperana extinderii acestui beneficiu la tratamentul pe termen lung al pacienilor cu sindroame coronariene acute. Pn n prezent, au fost terminate 5 studii clinice ample (EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 i 2, BRAVO) i a fost publicat o meta-analiz a patru dintre ele.28 Concluzia concordant a acestor studii ample, care au inclus peste 40.000 de pacieni, este aceea c antagonitii orali ai GP IIb/IIIa (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban i lotrafiban) nu sunt mai eficieni dect aspirina sau, atunci cnd sunt asociai aspirinei, nu sunt superiori placebo i pot crete mortalitatea.1,28 Au fost emise mai multe ipoteze care s explice aceste rezultate. Una dintre ipoteze arata c biodisponibilitatea oral mic a acestor compui i inta de aproximativ 50% inhibare a agregrii plachetare au dus la o activitate antiplachetar slab la muli dintre aceti pacieni. Aceasta ar putea explica lipsa rspunsului clinic, dar nu i creterea mortalitii. Intr-adevr, per total, s-a nregistrat o cretere a sngerrilor i o reducere a necesitii revascularizrilor urgente, sugernd un anumit grad de eficacitate clinic.28 O explicaie alternativ este aceea c antagonitii GP IIb/IIIa pot activa trombocitele, cel puin la unele persoane.29,30 GP IIb/IIIa nu este un receptor pasiv, ci, ca toate integrinele, rspunde la ataarea ligandului prin activarea celulei. Astfel, legarea fibrinogenului determin semnale care activeaz trombocitele i care sunt eseniale pentru agregarea plachetar. Mai multe studii au sugerat faptul c liganzii destinai legrii de receptor i prevenirii agregrii trombocitare pot declana unele dintre aceste semnale activatoare.29,30 Mai mult, este posibil ca activitatea parial agonist s nu fie limitat la medicamentele cu administrare oral; s-a raportat c abciximab activeaz trombocitele i promoveaz activitatea procoagulant prin promovarea eliminrii CD40L.

c) Antagonitii TP
Receptorul TXA2/PGH2 (TP) este un receptor cuplat cu proteina G la care, stimularea prin ligand, duce la activarea fosfolipazei C, cu creterea consecutiv a inozitol 1, 4, 5-trifosfatului, diacilglicerolului i a concentraiei de Ca2+ intracelular.4 Au fost elaborai antagoniti TP poteni (Kd n limite nanomolare joase) i cu durat lung de aciune (timp de njumtire de peste 20 ore), cum sunt GR 32191, BMS-180291 (ifetroban) i BM 13.177 (sulotroban). n ciuda activitii antitrombotice, demonstrate la variate specii de animale, i a activitii cardioprotectoare, demonstrate la cini i dihori,
11

b) Blocantele orale ale GP IIb/IIIa


Succesul blocrii nalte, pe termen scurt, a GP IIb/IIIa plachetare cu ageni administrabili intravenos a dus la dezvoltarea unei game largi de antagoniti

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

aceti compui au determinat rezultate dezamgitoare n studiile clinice de faz II/III.4 nainte de a trage concluzii definitive despre eecul aparent al acestora, trebuie menionat totui faptul c aceste studii au anumite limite, cum sunt: (1) ipotezele nerealiste asupra reducerii riscului (de ex., o reducere de 50% a ratei eecului clinic tardiv dup succesul angioplastiei coronariene (2) end-point-uri heterogene totalizate, ca de exemplu restenoza clinic semnificativ, pentru care nu au fost obinute dovezi ale dependenei de TXA2 n cursul studiilor anterioare cu aspirin; i (3) efectul antiischemic testat la pacieni cu sindroame coronariene instabile tratai cu terapie standard, incluznd aspirin i heparin.4 Dezvoltarea clinic a GR 32191 i a sulotrobanului a fost ntrerupt datorit acestor rezultate dezamgitoare, dei n mare parte predictibile. Ar fi totui interesant de urmrit cel puin unul dintre aceti compui n studii clinice de faz III, cu end-point-uri adecvate i mrimi realiste ale eantioanelor. Avantajele poteniale ale antagonitilor TP poteni, comparativ cu dozele mici de aspirin, sunt asociate cu descoperirea recent a agonitilor insensibili la aspirin a receptorilor plachetari, cum sunt TXA2 rezultat pe calea COX-231 i F2-isoprostanul, 8-isoPGF2, care este un produs al peroxidrii catalizate de radicali liberi a acidului arahidonic.32 Acesta din urm poate aciona sinergic cu ali agoniti plachetari n concentraii sub prag, determinnd un rspuns agregant complet, amplificnd astfel agregarea trombocitar n acele situaii clinice asociate cu peroxidare lipidic crescut.33 Antagonistul TP, S18886, a terminat recent dezvoltarea clinic de faz II, cu rezultate promitoare.

d) Ali antagoniti P2Y12


n prezent se dezvolt o nou clas de antagoniti direci ai P2Y12 (de ex. AR-C69931MX) care pare s blocheze acest receptor ADP mai eficient dect clopidogrelul.34

Pacienii care pot beneficia de terapia antiplachetar


n cea mai recent meta-analiz a colaborrii ATT,2 introducerea pacienilor cu risc crescut ntr-un program de terapie antiplachetar pe termen lung a redus obiectivul combinat al infarctului miocardic non-fatal, accidentului vascular cerebral non-fatal i decesului de cauz vascular (evenimente vasculare severe) cu aproximativ 25%. Infarctul miocardic non-fatal a fost redus cu o treime, accidentul vascular
12

cerebral non-fatal cu o ptrime i mortalitatea de cauz vascular cu o esime. Reducerea absolut a riscului de a avea un eveniment vascular sever a fost de 36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la pacienii cu infarct miocardic anterior; de 38 la 1000 de pacieni tratai timp de 1 lun, la pacienii cu infarct miocardic acut; 36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la cei cu accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) anterior; 9 la 1000 de pacieni tratai timp de 1 lun la cei cu accident vascular cerebral ischemic acut; i de 22 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la ali pacieni cu risc nalt, incluzndu-i pe cei cu angin stabil, boal arterial periferic i fibrilaie atrial.2 La fiecare din aceste categorii cu risc crescut, beneficiul absolut a depit considerabil riscul absolut de complicaii hemoragice majore.2 Dou treimi din aceste informaii provin din studiile cu aspirin, tienopiridinele reprezentnd un procent important din cealalt treime. Eficacitatea terapiei antiplachetare n fiecare dintre aceste situaii cu risc nalt (de ex. infarct miocardic acut, accident vascular cerebral ischemic acut, angin instabil, angin stabil, fibrilaie atrial, accident vascular cerebral sau AIT anterior) este demonstrat de studii individuale placebo-controlate, cu diferene semnificative statistic n end-point-urile primare i/sau metaanalize ale unor studii relativ mici i neconcludente (ex. boala arterial periferic). Att ticlopidina, ct i clopidogrelul au fost testate, comparativ cu aspirina, la pacieni cu infarct miocardic recent i ambele studii au demonstrat rate nesemnificativ mai mici ale evenimentelor vasculare majore n braele tratate cu aspirin, inclusiv un numr mai mic de decese de cauz vascular.20,35 La pacienii cu angin cronic stabil, aspirina (n doz de 75 mg/zi) a redus semnificativ end-point-ul primar (infarct miocardic sau moarte subit) cu 34%, dup o perioad medie de urmrire de 50 de luni, fr a exista dovezi ale diminurii beneficiului dup aceast perioad lung de urmrire.36 Att aspirina, ct i ticlopidina au redus cu aproximativ 50% rata infarctului miocardic i a decesului n studii controlate ale pacienilor cu angin instabil, iar beneficiul aspirinei a fost demonstrat pentru un interval mare al dozelor zilnice, de la 75 la 1300 mg n patru studii diferite placebo-controlate.1,2 Blocarea COX-1 trombocitare cu aspirin i a receptorului ADP plachetar P2Y12 cu clopidogrel a avut efecte aditive la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, reducnd rata primului obiectiv primar (obiectiv compus al decesului de

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

cauz cardiovascular, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral) cu 20%, comparativ cu aspirina singur, fr dovada diminurii efectului benefic dup dup 12 luni de urmrire.21 Aa cum era de ateptat cu o terapie antiplachetar mai agresiv, au existat semnificativ mai muli pacieni cu complicaii hemoragice majore n grupul cu aspirin plus clopidogrel, comparativ cu grupul care a primit doar aspirin (3,7% versus 2,7%; p = 0,001). Eficacitatea i sigurana acestei terapii antiplachetare combinate este testat n prezent la pacienii cu infarct miocardic acut, situaie clinic n care aspirina singur (162,5 mg , nceput n primele 24 ore de la debutul simptomelor) a redus end-point-ul primar decesul de cauz vascular cu 23% i evenimentele vasculare non-fatale cu 50%.37 n prezent, sunt n desfurare cel puin ase studii cu clopidogrel i aspirin la aproximativ 75.000 de pacieni cu risc nalt (Tabelul 3).

Balana beneficiu risc n terapia antiplachetar


Beneficiul absolut al tratamentului cu aspirin depete n mod substanial riscul absolut de complicaii hemoragice majore (n special gastrointestinale), ntr-o varietate de situaii clinice caracterizate printr-un risc moderat nalt de evenimente vasculare ocluzive (Tabelul 2). Totui, la pacienii cu risc sczut, raportul beneficiu/risc al acestei strategii este neclar. Astfel, un beneficiu absolut foarte mic poate fi compensat prin expunerea unui numr foarte mare de subieci sntoi la riscul de complicaii hemoragice. Riscul de hemoragie gastrointestinal superioar (HGIS) asociat dozelor medii mari de aspirin poate fi redus la un risc relativ de 2.0 comparativ cu cei la care nu se administreaz aspirina, utiliznd doza minim eficient a acestui medicament (75 160 mg/zi). Totui, acest risc nu poate fi redus suplimentar prin alte strategii (preparate cu eliberare enteral sau tamponate) deoarece este n principal legat de efectul antiplachetar al aspirinei, efect care este n mare msur independent de doz la doze zilnice mai mari de 30 mg.12 Studiile recente au ncercat s evalueze care sunt categoriile de pacieni la care, administrarea aspirinei n doz mic, ca pre-

venie primar a bolii coronariene, poate aduce beneficii particulare sau prejudicii.39-41 Pe baza analizei subgrupurilor Trialului de prevenie a trombozei (Thrombosis Prevention Trial), s-a afirmat c dozele mici de aspirin aduc un beneficiu n special la cei cu tensiune arterial sistolic mai mic, dei nici la acetia nu este clar dac beneficiul depete riscul potenial.39 Un studiu recent ntrerupt al aspirinei n doz mic n practica general a euat n a demonstra clar un profil favorabil beneficiu/risc a acestei strategii de prevenie la brbai i femei, cu vrste mai mari sau egale cu 50 de ani, cu unul sau mai muli factori de risc cardiovasculari majori.40 O meta-analiz a patru studii de prevenie primar a sugerat faptul c tratamentul cu aspirin este sigur i merit s fie fcut la un risc de evenimente coronariene mai mare sau egal cu 1,5% pe an.42 Totui, aa cum este reprezentat n Figura 4, lipsesc date obinute din studii clinice n aceast zon extrem de important de risc cardiovascular care este intermediar ntre riscul observat n braul placebo al Trialului de prevenie a trombozei (Thrombosis Prevention Trial)39 i cel din Trialul suedez al pacienilor cu angin cronic stabil (SAPAT)36, adic n intervalul 1 3% pe an. Relaia exact dintre riscul cardiovascular (rata evenimentelor vasculare majore observat n braul placebo) i beneficiul absolut al profilaxiei cu aspirin n cele ase studii de prevenie primar reprezentate n figur poate fi influenat de caracterul compus al obiectivului primar folosit n aceste analize, adic infarctul miocardic non-fatal, accidentul vascular cerebral non-fatal i decesul de cauz vascular. Trebuie subliniat faptul c aspirina are un efect substanial asupra fiecruia dintre aceste componente ale obiectivului compus n situaii clinice cu risc nalt (inclusiv angina cronic stabil)1,2 dar impactul msurabil al profilaxiei antiplachetare pe termen lung la pacienii cu risc sczut este n mare parte limitat la infarctul miocardic non-fatal.1 Alt concluzie important la care s-a ajuns prin analiza studiilor de prevenie primar este aceea c rata real a evenimentelor vasculare majore, obinut n studiile care au inclus indivizi considerai a avea risc cardiovascular nalt, a fost mai mic dect era de ateptat i aproximativ comparabil cu cea obinut n studiile anterioare ale medicilor americani

Tabelul 3. Studii planificate/n desfurare cu clopidogrel plus aspirin


Studiu CHARISMA CCS-2/COMMIT CLARITY/TIMI28 CASPAR CAMPER ACTIVE Situaie clinic Aterotromboz cu risc nalt Infarct miocardic acut Infarct miocardic acut+tromboliz Bypass pentru boal arterial periferic Angioplastie pentru boal arterial periferic Fibrilaie atrial
13

Numr de pacieni 15.000 40.000 2.200 1.460 2.000 14.000

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Fig.4 Beneficiul absolut i riscul administrrii aspirinei n prevenia primar. Datele provin din studii placebo controlate cu aspirin, n diferite situaii clinice caracterizate prin risc cardiovascular variabil, notat pe abscis. Beneficiul (O) este reprezentat pe axa ordonat stng, prin numrul de subieci la care a fost prevenit un eveniment vascular important (infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral nonfatal i deces de cauz vascular) prin tratarea a 1000 de subieci cu doze mici de aspirin timp de 1 an. Riscul hemoragic ( ) este reprezentat pe axa ordonat dreapt, prin numrul de pacieni la care a aprut o complicaie hemoragic major, prin tratarea a 1000 de subieci cu aspirin n doz mic timp de 1 an. Pentru fiecare din aceste 6 studii, o pereche de simboluri reprezint beneficiul (O) i riscul hemoragic ( ) asociate profilaxiei pe termen lung cu aspirin. US Phys, US Physicians Health Study; PPP, Primary Prevention Project; HOT, Hypertension Optimal Treatment; UK Doc, British Doctors Trial; TPT, Thrombosis Prevention Trial; SAPAT, Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.

i britanici (Fig. 4). Dup toate probabilitile, tratamentul agresiv al factorilor de risc modificabili, n contextul celor mai recente studii randomizate (de ex.PPP)40 reduce substanial rata biosintezei de TXA2 asociat anomaliilor metabolice complexe i fumatului43-45 i, n consecin, rata complicaiilor trombotice sensibile la aspirin, de aici necesitatea profilaxiei pe termen lung cu aspirin.

Recomandri n privina agenilor antiplachetari individuali


a) Aspirina
Aspirina n doz unic zilnic este recomandat n toate situaiile clinice n care profilaxia antiplachetar are un profil favorabil beneficiu/risc. Avnd n vedere toxicitatea GI dependent de doz i potenialul su impact asupra complianei, medicii sunt ncurajai s administreze doza minim de aspirin care s-a dovedit eficient pentru fiecare situaie clinic.1 Dovezile existente recomand dozele zilnice de aspirin de 75 100 mg/zi n prevenia pe termen lung a evenimentelor vasculare severe, la pacienii cu risc nalt ( 3% pe an). n situaiile clinice n care este necesar obinerea imediat a efectului antitrombotic (cum sunt sindroamele coronariene acute sau accidentul vascular cerebral acut ischemic) trebuie administrat o doz de ncrcare de 160 300 mg n momentul diagnosticului, pentru a asigura
14

inhibarea rapid i complet a agregrii plachetare dependente de TXA2.2 Nu este recomandat nici un test de funcie trombocitar pentru a evalua efectul antiplachetar al aspirinei la fiecare pacient individual. Nu este recomandat administrarea de rutin a inhibitorilor de pomp de protoni sau a agenilor citoprotectori la pacienii care iau doze zilnice de aspirin cuprinse ntre 75 i 100 mg/zi, datorit lipsei studiilor randomizate care s demonstreze eficacitatea strategiilor de protecie GI n aceast situaie. AINS, altele dect aspirina, nu au fost investigate corespunztor din punctul de vedere al potenialului lor efect cardiovascular. Din acest motiv, medicii care prescriu AINS pacienilor artrozici cu complicaii vasculare n antecedente nu trebuie s ntrerup tratamentul cu doze mici de aspirin, chiar dac administrarea concomitent a acestora poate crete riscul de hemoragie digestiv superioar.1 La pacienii tratai cu doze mici de aspirin, care necesit i tratament cu AINS, inhibitorii selectivi ai COX-2 (coxibii) pot avea un avantaj n privina siguranei GI, comparativ cu AINS convenionale.26 Heterogenitatea important a indicaiilor cardiovasculare aprobate ale aspirinei n diferite ri europene necesit un regulament unificator.

b) Ticlopidina
Rolul ticlopidinei n arsenalul terapeutic actual este neclar. Deoarece ticlopidina este disponibil n prezent ca medicament generic n multe ri, avantajul

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

costului su mai mic, comparativ cu clopidogrelul, este accentuat ntr-o ampl strategie bazat pe cost. Dei nu exist comparaii suficient de mari ntre cele dou tienopiridine,22 comparaiile indirecte sunt nalt sugestive pentru o inciden mai redus a toxicitii medulare severe pentru clopidogrel, dect pentru ticlopidin.1 Mai mult, spre deosebire de clopidogrel, ticlopidina nu are indicaie aprobat la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST sau la cei cu infarct miocardic recent.

dilatator al dipiridamolului responsabil de scderea tensiunii arteriale. Dei asocierea dozelor mici de aspirin sau dipiridamol cu eliberare prelungit (200 mg de dou ori pe zi) este considerat o opiune acceptabil ca terapie iniial a pacienilor cu evenimente cerebrale ischemice non-cardioembolice,49 nu exist dovezi care s recomande aceast combinaie la pacienii cu boal ischemic coronarian.

e) Abciximab, eptifibatide i tirofiban


Au fost revizuite farmacocinetica i farmacodinamica antagonitilor de GP IIb/IIIa comercial disponibili, mpreun cu o apreciere detaliat a datelor din studiile randomizate care au dus la aprobarea acestor medicamente1 (disponibile online la www.chestnet.org). Dei, n prezent, abciximabul nu are alt utilizare cu excepia laboratoarelor de cateterism, rezultatele dezamgitoare ale studiului GUSTO IV ACS50 contribuie, de asemenea, la reevaluarea rolului eptifibatidului i tirofibanului la pacienii tratai conservator.46 O meta-analiz recent a tuturor studiilor randomizate majore cu antagoniti de GP IIb/IIIa, la 31.402 pacieni cu sindroame coronariene acute care nu au fost programai de rutin pentru revascularizare coronarian precoce, sugereaz o reducere cu 9% a ratei de deces sau infarct miocardic la 30 de zile.51 Totui, amploarea real a beneficiului suplimentar adus de blocarea nalt pe termen scurt a GP IIb/IIIa, combinat cu terapia antitrombotic standard, este, ntr-o oarecare msur, necunoscut, deoarece reducerea suplimentar a evenimentelor vasculare severe a variat de la 2% la 16%, cu un interval de ncredere 95%. Mai mult, diferena absolut de 1% de deces i infarct miocardic a fost echilibrat de un exces absolut de 1% n complicaii hemoragice majore asociate antagonitilor GPIIb/IIIa, comparativ cu controlul.51 Investigatorii studiului PARAGON-B52 au raportat recent c lamifibanul, n doze progresiv crescnde, nu a avut efecte semnificative asupra obiectivelor clinice la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, dar a produs un exces de sngerare, accentund astfel nesigurana menionat mai sus. Din aceste motive, suntem de prere c profilul risc/ beneficiu al antagonitilor de GP IIb/IIIa disponibili n prezent este incert la pacienii cu sindroame coronariene acute, care nu sunt programai de rutin pentru revascularizare precoce. n schimb, pentru pacienii la care se efectueaz o intervenie coronarian percutan, intensificarea tratamentului antiplachetar prin adugarea unui blocant de GP IIb/IIIa admi15

c) Clopidogrel
Dei este posibil ca clopidogrel s fie puin mai eficient dect aspirina, din punct de vedere statistic amploarea oricrui beneficiu suplimentar este nesigur2 iar autoritile nu au recunoscut superioritatea sa comparativ cu aspirina. Clopidogrel, n doz de 75 mg/zi, reprezint o bun alternativ pentru pacienii cu risc nalt, cu boal coronarian, cerebrovascular sau arterial periferic i care au o contraindicaie pentru aspirina n doz mic. Publicarea recent a studiului CURE21, a dus la aprobarea de ctre FDA a unei noi indicaii de administrare a clopidogrelului la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segmente ST. n aceast situaie, trebuie administrat o doz de ncrcare de 300 mg clopidogrel, urmat de o doz de ntreinere de 75 mg/zi. Revizuirea ghidurilor existente necesit o convenie de consens a experilor, cu privire la momentul interveniei coronariene percutane, a duratei tratamentului cu clopidogrel i a asocierii cu antagoniti de GP Iib/IIIa.46,47

d) Dipiridamol
ntr-o recent analiz a 25 de trialuri care au inclus aproximativ 10.000 de pacieni cu risc nalt,2 nu s-a demonstrat clar c adugarea dipiridamolului la aspirin ar realiza o reducere suplimentar a evenimentelor vasculare severe, dei unul dintre studii a sugerat c s-ar putea obine o reducere suplimentar a accidentelor vasculare cerebrale.48 Explicaia acestui posibil efect asupra acidentelor vasculare cerebrale, observat n studiul ESPS-2, este aceea c noile preparate de dipiridamol cu biodisponibilitate oral crescut, ca i doza zilnic utilizat de dou ori mai mare (440 mg, comparativ cu 225 mg n studiile anterioare) au determinat un efect antiplachetar detectabil clinic al medicamentelor. Este posibil ca i aceste rezultate s fie n mare parte sau n totalitate ntmpltoare sau s fie datorate unui efect vaso-

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

nistrat intravenos, reprezint o strategie adecvat pentru reducerea riscului de complicaii trombotice asociate procedurii.

f) Alte medicamente antiplachetare


Aa cum a fost menionat mai sus, indobufen, triflusal i picotamida sunt disponibile n comer n cteva ri europene, pe baza unor dovezi relativ limitate despre eficacitatea i sigurana administrrii lor.1,2 Exist un grad substanial de incertitudine statistic n privina comparaiilor randomizate directe ale acestor ageni antiplachetari versus aspirin i o putere statistic inadecvat a studiilor pentru evaluarea fiabil a diferenelor n complicaii hemoragice severe. Din aceast cauz, nu este recomandat utilizarea indobufenului, triflusalului sau picotamidei, n loc de aspirin.

Arii n care sunt necesare noi studii


Cnd avem n vedere strategiile de prevenie a evenimentelor vasculare severe la pacienii cu boal arterial ocluziv, un principiu de baz este acela c, n general, diferenele dintre diveri ageni antitrombotici activi tind s fie mai mici dect cele dintre un agent activ i nici un tratament. De aici, beneficiile mult mai mari la nivel populaional care vor fi obinute prin identificarea i tratamentul celor care nu primesc nici un tratament antitrombotic, dect prin nlocuirea unui agent cu altul la cei care sunt deja tratai. De asemenea, s-a demonstrat clar n studii randomizate c pot fi obinute beneficii importante atunci cnd eficacitatea antitrombotic este intensificat prin adugarea unui alt agent antiplachetar la aspirin, cu condiia ca riscul de sngerare s fie acceptabil. De aceea, cnd se elaboreaz design-ul unui studiu randomizat cu un agent nou, merit de reinut faptul c un studiu care demonstreaz faptul c un agent nou crete semnificativ beneficiile aspirinei va avea o relevan mult mai mare pentru sntatea public dect un studiu care s demonstreze c acel nou agent este echivalent aspirinei. Deci, accentul trebuie pus pe dou ntrebri: Prima, exist categorii de pacieni care ar putea beneficia de aspirin dar pentru care dovezile obinute din studii sunt incomplete? A doua, care sunt dovezile n favoarea faptului c adugarea unui alt medicament antitrombotic la aspirin ar putea fi benefic i ce studii ulterioare ar fi utile? n timp ce beneficiul aspirinei la pacienii cu risc nalt, cu antecedente de infarct miocardic sau
16

accident vascular cerebral, este clar i exist dovezi concludente i pentru pacienii cu boal arterial ocluziv, muli pacieni cu risc anual intermediar (de aproximativ 1-3 %) de evenimente vasculare severe ar putea, de asemenea, beneficia de aspirin. n absena istoricului de infarct miocardic sau de accident vascular cerebral, exist dou situaii specifice care par s fie asociate cu un risc intermediar de evenimente vasculare severe i n care dovezile obinute din studii clinice n favoarea utilizrii aspirinei sunt deficitare: diabetul zaharat i insuficiena renal cronic. (a) Diabetul zaharat: s-a demonstrat deja c terapia antiplachetar este eficient la pacienii diabetici cu boal arterial ocluziv, dar efectele terapiei antiplachetare la pacienii diabetici cu risc mai mic, fr istoric de boal vascular, este neclar i mai multe analize au raportat c mai puin de un sfert dintre acetia iau aspirin n mod regulat,53,54 n ciuda recomandrilor ad-hoc ale Asociaiei Americane de Diabet.55 Studiul n desfurare Prevenia progresiei bolii arteriale diabetice asimptomatice (Prevention of Progression of Asymptomatic Diabetic Arterial Disease) (POPADAD) compar aspirina cu placebo la 1200 de pacieni diabetici fr boal ischemic coronarian (dar cu indice de presiune glezn-brahial redus); acest studiu poate fi ns prea mic pentru a furniza dovezi clare de eficacitate i siguran, aa c efectuarea unor studii asemntoare este prioritar, din moment ce s-a preconizat c prevalena diabetului va crete substanial n decadele urmtoare.56 (b) Insuficiena renal cronic: la pacienii cu insuficien renal cronic n stadii avansate, mortalitatea cardiac este de aproximativ 20 de ori mai mare dect n populaia general i chiar afectarea renal uoar (creatinina seric > 150 mol/l sau 1,7 mg/dl) fr afectare vascular instalat se asociaz cu o cretere de 2 3 ori a riscului de evenimente vasculare.57 Totui, dei rezultatele unor studii n principal pe termen scurt sugereaz faptul c terapia antiplachetar poate preveni evenimentele vasculare severe la pacienii cu insuficien renal,2 afectarea renal crete riscul de sngerare,58 astfel nct orice beneficiu al aspirinei ar putea fi contrabalansat de un exces absolut important al riscului de sngerare. n timp ce insuficiena renal avansat este relativ rar, stadiile mai puin severe de afectare renal sunt frecvente, n special printre pacienii vrstnici. Din acest motiv, ar trebui fcut un studiu comparativ al aspirinei cu placebo la pacieni cu diferite grade de afectare renal. La pacienii cu risc mic, fr istoric clar de boal

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

vascular, la care riscul anual de evenimente vasculare este n general mai mic sau egal cu 1%, orice mic reducere absolut a riscului de evenimente vasculare severe (de ex. ceva mai puine per 1000) produs de aspirin ar putea fi semnificativ depit de o cretere mic a hemoragiilor majore (de ex. ceva mai multe per 1000). Pentru a fi siguri c aspirina este utilizat n mod adecvat n prevenia primar a evenimentelor vasculare la indivizi anterior sntoi, este important de evaluat la care dintre aceti pacieni (dac exist) se vor obine beneficii care s depeasc n mod clar riscurile. n termeni practici, aceasta nseamn c trebuie identificai indivizii aparent sntoi dar cu factori de risc multipli pentru boala arterial, care au un risc anual intermediar (1 3%) de evenimente vasculare severe. O meta-analiz n desfurare a datelor individuale ale pacienilor obinute din studiile ncheiate ale aspirinei comparativ cu controlul, n populaia cu risc sczut, va contribui, poate, la clarificarea acestei probleme; exist i mai multe studii n desfurare care se adreseaz acestei probleme la femei (the Womens Health Study59) i la persoane cu index de presiune glezn brahial redus (Studiul Aspirin in Asymptomatic Atherosclerosis [AAA]). Informaiile referitoare la efectele aspirinei la indivizi sntoi n vrst de 80 de ani sau mai mult sunt deficitare i ar fi, poate, utile, studii ulterioare care s compare aspirina cu placebo la acest grup. Dipiridamolul, tienopiridinele ticlopidin i clopidogrel i antagonitii de glicoprotein IIb/IIIa au fost testai n studii care au comparat aspirina plus alt agent antiplachetar cu aceeai doz de aspirin n monoterapie. In meta-analiza actualizat ATT, adugarea dipiridamolului la aspirin a fost asociat cu o reducere suplimentar nesemnificativ a evenimentelor vasculare severe2, dar se pare c a realizat o reducere a riscului de accident vascular cerebral recurent. Studiul n desfurare European and Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) va clarifica dac adugarea dipiridamolului la aspirin are o valoare particular n prevenia accidentului vascular cerebral.60 Amplul studiu Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) a demonstrat c adugarea clopidogrelului la aspirin a redus cu aproximativ o cincime riscul de evenimente vasculare severe la pacienii cu angin instabil,21 iar un studiu similar, Chinese Cardiac Study [CCS-2]61, eva-

lueaz n prezent efectele adugrii clopidogrelului la aspirin la pacienii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST. Mai multe studii n desfurare compar combinaia clopidogrel plus aspirin cu alte regimuri antiplachetare active dar nici unul dintre ele nu este special elaborat pentru a stabili dac adugarea clopidogrelului la aspirin aduce beneficii suplimentare. De aceea, ar fi utile studii pe termen lung care s compare clopidogrel (sau poate ali ageni antiplachetari inhibitori ai agregrii plachetare ADP-dependente) plus aspirin cu acelai regim de aspirin la pacienii cu risc nalt, cu antecedente de infarct miocardic, accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor i, n particular, la cei care au avut un asemenea eveniment n timp ce erau tratai cu aspirin (aa numitele eecuri ale aspirinei).

Concluzii
Exist mai multe strategii poteniale de mbuntire a preveniei infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral i decesului de cauz vascular prin terapii antitrombotice. Un obiectiv important este asigurarea utilizrii adecvate a aspirinei, pe scar larg, la persoanele la care aceasta aduce un beneficiu cunoscut (Tabelul 4). Studii recente au artat c muli pacieni care ar putea beneficia de pe urma aspirinei nu o primesc i sunt necesare eforturi considerabile pentru remedierea acestei situaii. La unii pacieni, totui, ratele mici de utilizare a aspirinei provin n special din faptul c datele randomizate care s sprijine aceast administrare sunt inadecvate, un exemplu important n acest sens fiind cel al pacienilor diabetici fr istoric de boal arterial ocluziv. La aceti pacieni cu risc nalt care iau deja aspirin, este probabil ca cele mai mari beneficii s fie obinute prin adugarea unui al doilea agent antitrombotic agent antiplachetar sau anticoagulant, n funcie de situaie i, dei exist deja dovezi randomizate n favoarea acestei strategii, sunt necesare dovezi suplimentare. Din contra, nlocuirea unui medicament antitrombotic cu altul de acelai tip sau asemntor, ofer posibiliti limitate de mbuntiri majore ale preveniei cardiovasculare, din moment ce diferena real dintre aceste medicamente este cel mai probabil modest (i, n orice caz, studii suficient de mari care s demonstreze acest lucru sunt extrem de costisitoare).

17

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Tabelul 4. Recomandri de utilizare ale agenilor antiplachetari n diferite manifestri clinice ale bolii vasculare
Situaia clinic Boal ischemic coronarian - Angina cronic stabil Recomandri Specificri Grada Referine

Aspirin Clopidogrel Aspirin Clopidogrel+aspirin Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. Aspirin Clopidogrel+aspirin Fr PTCA Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. Aspirin Cu PTCA primar Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. Aspirin Clopidogrel Aspirin

Alternativ la aspirin

1A 1C+ 1A 1A 1A 1A 1A 2A 1A

2, 36 20 2 21 62 2 21 50, 63,64 2

Cu PTCA - Sindroame coronariene acute fr supradenivelare persistent de segment STb

Mai eficiente dect aspirina singur Administrare periprocedural

Efssicien mai mare ca aspirina singur Tirofiban sau eptifibatide

- IMA cu supradenivelare de segment STb

Abciximab

1A 1A 1A 1A

65 68 2 20 69

Infarct miocardic anterior Dup chirurgia de bypass coronarian

Alternativ la aspirin

PTCA electiv

Aspirin Clopidogrel Ticlopidina Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. Aspirin Aspirin Clopidogrel Aspirin Clopidogrel

In caz de implantare de stent In caz de implantare de stent Grad 2 la pacieni stabili

1A 1A 1A 2A 1A 1A 1A 1C+ 1A

62 62 62 62 2, 49 2, 49 20 2, 70 20

AVC ischemic acut/AIT Antecedente de AVC/AIT Boal vascular periferic Prevenie primar la grupele cu risc nalt -Diabet zaharat -Hipertensiune Fibrilaie atrial

Alternativ la aspirin

Alternativ la aspirin

Aspirin Aspirin Aspirin La pacieni cu risc intermediar sau la pacieni cu risc nalt care nu sunt candidai la administrarea de trombostop Boal valvular mitral reumatismal la pacieni care nu sunt candidai la administrarea de trombostop In combinaie cu trombostop la pacienii cu valve mecanicec

2B 2A 1A

71 72 2

Boal valvular

Aspirin

1B

2, 73

Chirurgia valvular

Aspirin

2B

2, 74

aGradele de indicaie pentru agenii antitrombotici, definite de Guyatt i colab.75 Gradul 1 indic faptul c beneficiile depesc n mod clar riscurile i costurile. Gradul 2 indic faptul c balanta ntre beneficii i riscuri este neclara. Calitatea metodologic a dovezilor este indicat ca A, B i C, indicnd gradul de certitudine al recomandrilor n ordine descresctoare, datorat dificultatilor metodologice, rezultatelor inconsistente, generalizrii rezultatelor studiilor observaionale. In ghidurile ESC a fost adoptat un sistem de gradare puin diferit. bGhidurile ESC sunt disponibile pe site-ul web: www.escardio.org cDipiridamol a fost de asemenea aprobat n unele ri europene pentru pacienii cu valve cardiace mecanice.

18

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Rezumat a) Medicamente antiplachetare care pot preveni aterotromboza


Exist aproximativ 20 de ageni diferii care inhib agregarea plachetar prin diferite mecanisme de aciune. Totui, inhibarea agregrii plachetare msurat ex vivo nu se translateaz n mod necesar n prevenia aterotrombozei. Medicamentele antiplachetare care au fost studiate cu succes, comparativ cu placebo, n studii clinice randomizate suficient de mari includ aspirina, ticlopidina i clopidogrelul pentru administrarea cronic oral i abciximab, tirofiban i eptifibatide pentru administrarea intravenoas pe termen scurt.

b) Pacienii care pot beneficia de pe urma terapiei antiplachetare


Administrarea pe termen lung la pacienii cu risc nalt a unei terapii antiplachetare a redus obiectivul combinat de infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal i deces de cauz cardiovascular (evenimente vasculare severe) cu aproximativ 25%. Reducerea absolut a riscului de a avea un eveniment vascular sever a fost de 36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la pacienii cu infarct miocardic anterior; 38 la 1000 de pacieni tratai timp de 1 lun la cei cu infarct miocardic acut; 36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la cei cu antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (AIT); 9 la 1000 de pacieni tratai timp de 1 lun, la cei cu accident vascular cerebral ischemic acut; i 22 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la ali pacieni cu risc nalt, incluzndu-i pe cei cu angin stabil, boal arterial periferic i fibrilaie atrial. La fiecare dintre aceste categorii cu risc nalt, beneficiul absolut a depit cu mult riscul absolut de complicaii hemoragice majore.

(75 mg/zi) a redus semnificativ end-point-ul primar (infarct miocardic sau moarte subit) cu 34% dup o durat medie de urmrire de 50 de luni, fr a exista dovezi ale diminurii beneficiului dup o perioad att de lung de urmrire. S-a dovedit, n studii randomizate ale pacienilor cu angin instabil, c att aspirina, ct i ticlopidina reduc cu aproximativ 50% rata infarctului miocardic i a decesului, iar beneficiul aspirinei a fost demonstrat pentru un interval larg al dozelor zilnice, 75 1300 mg, n patru studii diferite controlate placebo. Blocarea COX-1 plachetare cu aspirin i a receptorului plachetar pentru ADP, P2Y12, cu clopidogrel au avut efecte aditive la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, prin reducerea ratei primului obiectiv primar (compozit de deces cardiovascular, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral) cu 20% comparativ cu aspirina singur, fr dovada diminurii beneficiului suplimentar dup 12 luni de urmrire. Eficacitatea i sigurana acestei strategii antiplachetare combinate este evaluat n prezent la pacienii cu infarct miocardic acut, situaie clinic n care aspirina singur (162,5 mg administrat ncepnd din primele 24 de ore de la debutul simptomelor) a redus end-point-ul primar decesul de cauz vascular cu 23% i evenimentele vasculare non-fatale cu 50%.

d) Balana beneficiu risc a terapiei antiplachetare


Beneficiile absolute ale terapiei cu aspirin depesc n mod substanial riscurile absolute de complicaii hemoragice majore (n special gastrointestinale, GI) n numeroase situaii clinice caracterizate printr-un risc moderat nalt de evenimente vasculare ocluzive (Tabelul 2). Totui, la persoanele cu risc sczut, profilul beneficiu/risc al acestei strategii preventive este neclar. O meta-analiz a patru studii de prevenie primar sugereaz faptul c tratamentul cu aspirin este sigur i merit administrat la un risc de evenimente coronariene egal sau mai mare dect 1,5% pe an.

c) Dovezi obinute din studii clinice la pacienii cu boal ischemic coronarian


Att ticlopidina, ct i clopidogrelul au fost testate comparativ cu aspirina la pacieni cu infarct miocardic recent i ambele studii au demonstrat rate nesemnificativ mai mici ale evenimentelor vasculare severe n braele tratate cu aspirin, inclusiv un numr mai mic de decese de cauz vascular. La pacienii cu angin cronic stabil, aspirina
19

e) Recomandri n privina agenilor antiplachetari individuali


1. Aspirina
Aspirina n doz unic zilnic este recomandat n toate situaiile clinice n care profilaxia antiplachetar are un profil favorabil beneficiu/risc.

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Datorit toxicitii GI i a potenialului su impact asupra complianei, medicii sunt ncurajai s utilizeze doza minim de aspirin care s-a dovedit eficient n fiecare situaie clinic n parte. Dovezile existente sprijin dozele zilnice de aspirin n intervalul 75 100 mg pentru prevenia pe termen lung a evenimentelor vasculare severe la pacienii cu risc nalt ( 3% pe an). In situaiile clinice n care este necesar obinerea imediat a efectului antitrombotic (cum sunt sindroamele coronariene acute sau accidentul vascular cerebral ischemic acut), trebuie administrat o doz de ncrcare de 160 mg n momentul diagnosticului, pentru a asigura inhibarea rapid i complet a agregrii plachetare dependente de TXA2. Nu se recomand efectuarea nici unui test de funcie plachetar pentru a evalua efectul antiplachetar al aspirinei in timpul tratamentului. Nu se recomand utilizarea de rutin a inhibitorilor de pomp de protoni sau a agenilor citoprotectori la pacienii tratai cu doze zilnice de aspirin de 75 100 mg, datorit absenei studiilor randomizate care s demonstreze eficacitatea strategiilor de protecie GI n aceast situaie. Antiinflamatoarele non-steriodiene (AINS) nu au fost investigate corespunztor n privina potenialelor lor efecte cardiovasculare. De aceea, medicii care prescriu aceti ageni pacienilor artrozici, cu complicaii vasculare anterioare, nu trebuie s ntrerup tratamentul cu doze mici de aspirin. Datorit potenialelor interaciuni farmacodinamice ntre AINS (de ex. ibuprofen) i aspirin, pacienii tratai cu doze mici de aspirin care necesit administrarea AINS, pot beneficia de utilizarea inhibitorilor selectivi de COX-2.

3. Clopidogrel
Dei este posibil ca clopidogrelul s fie puin mai eficient dect aspirina, amploarea oricrui beneficiu adiional este neclar.... Clopidogrel, n doz de 75 mg/zi, este o alternativ adecvat de tratament a pacienilor cu risc nalt, cu boal coronarian, cerebrovascular sau arterial periferic, care au contraindicaii pentru administrarea dozelor mici de aspirin. Rezultatele studiului CURE au condus la aprobarea unei noi indicaii a clopidogrelului la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. In aceast situaie, trebuie administrat o doz de ncrcare de 300 mg clopidogrel, urmat de o doz zilnic de 75 mg. Revizuirea ghidurilor existente necesit o convenie de consens a experilor, cu privire la momentul interveniei coronariene percutane, a duratei tratamentului cu clopidogrel i a combinaiei cu antagoniti de GPIIb/IIIa.

4. Dipiridamol
Dei asocierea dozelor mici de aspirin cu dipiridamol cu eliberare prelungit (200 mg de dou ori pe zi) este considerat o opiune acceptabil ca terapie iniial a pacienilor cu evenimente cerebrale ischemice non-cardioembolice,49 nu exist dovezi care s recomande aceast combinaie la pacienii cu boal ischemic coronarian.

5. Abciximab, eptifibatide i tirofiban


Profilul risc/ beneficiu al antagonitilor de GP IIb/IIIa disponibili n prezent este incert la pacienii cu sindroame coronariene acute, care nu sunt programai de rutin pentru revascularizare precoce. n schimb, pentru pacienii la care se efectueaz o intervenie coronarian percutan, intensificarea tratamentului antiplachetar prin adugarea unui blocant de GP IIb/IIIa administrat intravenos, reprezint o strategie adecvat pentru reducerea riscului de complicaii trombotice asociate procedurii.

2. Ticlopidina
Rolul ticlopidinei n arsenalul terapeutic actual este neclar. Deoarece ticlopidina este disponibil n prezent ca medicament generic n multe ri, avantajul costului su mai mic, comparativ cu clopidogrelul, este accentuat ntr-o ampl strategie bazat pe cost. Dei nu exist comparaii suficient de mari ntre cele dou tienopiridine, comparaiile indirecte sunt nalt sugestive pentru o inciden mai redus a toxicitii medulare severe pentru clopidogrel, dect pentru ticlopidin. Spre deosebire de clopidogrel, ticlopidina nu are indicaie aprobat la pacienii cu infarct miocardic recent.

6. Alte medicamente antiplachetare


Indobufen, triflusal i picotamida sunt disponibile n comer n cteva ri europene, pe baza unor dovezi relativ limitate despre eficacitatea i sigurana administrrii lor.

20

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Exist un grad substanial de incertitudine statistic n privina comparaiilor randomizate directe ale acestor ageni antiplachetari versus aspirin i o putere statistic inadecvat a studiilor pentru evaluarea fiabil a diferenelor n complicaii hemoragice severe. Din aceast cauz, nu este recomandat utilizarea indobufenului, triflusalului sau picotamidei, n loc de aspirin.

Concluzii
Exist mai multe strategii poteniale de mbuntire a preveniei infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral i a decesului de cauz vascular prin terapii antitrombotice. Un obiectiv important este asigurarea utilizrii adecvate a aspirinei, pe scar larg, la persoanele la care aceasta aduce un beneficiu cunoscut (Tabelul 4). Studii recente au artat c muli pacieni care ar putea beneficia de pe urma aspirinei nu o primesc i sunt necesare eforturi considerabile pentru remedierea acestei situaii. La unii pacieni, totui, ratele mici de utilizare a

aspirinei provin n special din faptul c datele randomizate care s sprijine aceast administrare sunt inadecvate, un exemplu important n acest sens fiind cel al pacienilor diabetici fr istoric de boal arterial ocluziv. La aceti pacieni cu risc nalt care iau deja aspirin, este probabil ca cele mai mari beneficii s fie obinute prin adugarea unui al doilea agent antitrombotic agent antiplachetar sau anticoagulant, n funcie de situaie i, dei exist deja dovezi randomizate n favoarea acestei strategii, sunt necesare dovezi suplimentare. Din contra, nlocuirea unui medicament antitrombotic cu altul de acelai tip sau asemntor, ofer posibiliti limitate de mbuntiri majore ale preveniei cardiovasculare, din moment ce diferena real dintre aceste medicamente este cel mai probabil modest.

Mulumiri
Mulumim pe aceast cale expertizei editoriale acordate de ctre doamna Daniela Basilico.

21

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

Bibliografie
1. Patrono C, Coller B, Dalen JE et al. Platelet-Active Drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119: 39S63S. 2. Antithrombotic Trialists Collaboration. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by antiplatelet therapy in high-risk patients. BMJ 2002;324:7186. 3. Kroll MH, Sullivan R. Mechanisms of platelet activation. In: Loscalzo J, Schafer AI, editors. Thrombosis and Hemorrhage. Baltimore: William & Wilkins; 1998, p. 261 91. 4. Patrono C. Pharmacology of antiplatelet agents. In: Loscalzo J, Schafer AI, editors. Thrombosis and Hemorrhage. Baltimore: William & Wilkins; 1998, p. 1181 92. 5. Kaushansky K. Regulation of megakaryopoiesis. In: Loscalzo J, Schafer AI, editors. Thrombosis and Hemorrhage. Baltimore: William & Wilkins; 1998, p. 17393. 6. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G et al. Cyclooxygenase-2 expres-sion is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:76349. 7. Lindemann S, Tolley ND, Dixon DA et al. Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin 1_ synthesis. J Cell Biol 2001;154:48590. 8. Patrono C, Patrignani P, Garcia Rodriguez LA. Cyclooxygenase-selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical read-outs. J Clin Invest 2001; 108: 7 13. 9. FitzGerald GA, Austin S, Egan K et al. Cyclooxygenase products and atherothrombosis. Ann Med 2000;32 (Suppl 1):216. 10. Marcus AJ, Broekman MJ, Drosopoulos JH et al. Inhibition of platelet recruitment by endothelial cell CD39/ecto-ADPase: significance for occlusive vascular diseases. Ital Heart J 2001; 2: 82430. 11. Cicmil M, Thomas JM, Leduc M et al. Platelet endothelial cell adhe-sion molecule-1 signaling inhibits the activation of human platelets. Blood 2002;99:13744. 12. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994; 330:128794. 13. Smith WL, Garavito RM, DeWitt DL. Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenase)-1 and -2. J Biol Chem 1996; 271: 3315760. 14. Cipollone F, Patrignani P, Greco A et al. Differential suppression of thromboxane biosynthesis by indobufen and aspirin in patients with unstable angina. Circulation 1997; 96:110916. 15. Taylor DW, Barnett HJ, Haynes RB et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 355: 1295 305. 16. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by lowdose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982; 69: 136672.
22

17. Garci a Rodri guez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG et al. Risk of hospital-ization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, calcium an-tagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 998; 158:339. 18. Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga MF et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost 2000;84:8916. 19. Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. Nature 2001;409:2027. 20. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidog-rel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:132939. women. Epidemiology 2000; 11: 3827. 21. CURE Steering Committee. Effects of clopidogrel in addition to as-pirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494502. 22. Bertrand ME, Rupprecht H-J, Urban P et al. Doubleblind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting. The clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102:6249. 23. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary interven-tion: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:241120. 24. Garcia Rodriguez LA, Varas C, Patrono C. Differential effects of aspirin and non-aspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs in the primary prevention of myocardial infarction in postmenopausal women. Epidemiology 2000; 11:3827. 25. Ray WA, Stein CM, Hall K et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 11823. 26. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 43342. 27. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibi-tors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345:180917. 28. Chew DP, Bhatt DL, Sapp S, Topol EJ. Increased mortality with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists: a meta-analysis of phase III multicenter randomized trials. Circulation 2001; 103:2016. 29. Peter K, Schwarz M, Ylanne J et al. Induction of fibrinogen binding and platelet aggregation as a potential intrinsic property of various glycoprotein IIb/IIIa (alphaII bbeta3) inhibitors. Blood 1998; 92: 32409. 30. Cox D, Smith R, Quinn M et al. Evidence of platelet activation during treatment with a GPIIb/IIIa antagonist in patients presenting with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2000;36:15149. 31. Maclouf J, Folco G, Patrono C. Eicosanoids and isoeicosanoids: constitutive, inducible and transcellular

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

biosynthesis in vascular disease. Thromb Haemostas 1998;79:691705. 32. Patrono C, FitzGerald GA. Isoprostanes: potential markers of oxidant stress in atherothrombotic disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:230915. 33. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P et al. Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina. Circulation 2000;102:100713. 34. Storey F. The P2Y12 receptor as a therapeutic target in cardiovascular disease. Platelets 2001;12:197209. 35. Scrutinio D, Cimminiello C, Marubini E et al. Ticlopidine versus aspirin after myocardial infarction (STAMI) trial. J Am Coll Cardiol 2001; 37:125965. 36. Juul-Mo ller S, Edvardsson N, Jahnmatz B et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: 14215. 37. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous strepto-kinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2:34960. 38. Garci a Rodri guez LA, Hernandez-Di az S. The risk of upper gastroin-testinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combination of these agents. Arthritis Res 2001; 3:98101. 39. Meade TW, Brennan PJ. Determination of who may derive most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results from a randomized controlled trial. BMJ 2000; 321:137. 40. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a random-ized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 8995. 41. Hayden M, Pignone M, Phillips C et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136: 161 72. 42. Sanmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson PR et al. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of ran-domized trials. Heart 2001; 85: 26571. 43. Nowak J, Murray JJ, Oates JA et al. Biochemical evidence of a chronic abnormality in platelet and vascular function in healthy individuals who smoke cigarettes. Circulation 1987;76:614. 44. Davi` G, Catalano I, Averna M et al. Thromboxane biosynthesis and platelet function in type-II diabetes mellitus. N Engl J Med 1990; 322:176974. 45. Davi` G, Notarbartolo A, Catalano I et al. Increased thromboxane biosynthesis in type IIa hypercholesterolemia. Circulation 1992; 85: 17928. 46. Hamm CW, Bertrand M, Braunwald E. Acute coronary syndrome without ST elevation: implementation of new guidelines. Lancet 2001;358:15338. 47. Cannon CP, Turpie AGG. Unstable angina and non23

ST-elevation myo-cardial infarction. Circulation 2003; 107: 26405. 48. Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention Study II. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 113. 49. Albers GW, Amarenco P, Easton JD et al. Antithrombotic and throm-bolytic therapy for ischemic stroke. Chest 2001; 119:3 00S20S. 50. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa recep-tor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001; 357: 191524. 51. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 18998. 52. The Platelet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network (PARAGON)-B Investigators. Randomized, placebo-controlled trial of titrated intra-venous lamifiban for acute coronary syndromes. Circulation 2002; 105:31621. 53. Stafford RS. Aspirin use is low among United States outpatients with coronary artery disease. Circulation 2000; 101: 1097 101. 54. MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterollowering therapy and of anti-oxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease: early safety and efficacy experience. Eur Heart J 1999; 20: 72541. 55. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2002;25(Suppl 1):S789. 56. Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997;14 (Suppl 5): S1S85. 57. Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000; 356: 14752. 58. Jubilerer SJ. Hemostatic abnormalities in renal disease. Am J Kidney Dis 1985;5:21925. 59. Buring JE, Hennekens CH, for the Womens Health Study Research Group A. The Womens Health Study: summary of the study design. J Myocard Isch 1992; 4: 279. 60. De Schryver ELLM, on behalf of the European/ Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) Group. Design of ESPRIT: An International Randomized Trial for Secondary Prevention after NonDisabling Cerebral Ischaemia of Arterial Origin. Cerebrovasc Dis 2000;10:14750. 61. Second Chinese Cardiac Study (CCS-2) Collaborative Group. Ration-ale, design and organisation of the Second Chinese Cardiac Study (CCS-2): a randomised trial of clopidogrel plus aspirin, and of meto-prolol, among patients with suspected acute myocardial infarction. J Cardiovasc Risk 2000; 7:43541.

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004

62. Popma JJ, Ohman EM, Weitz J et al. Antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Chest 2001; 119:321S36S. 63. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocar-dial infarction. N Engl J Med 1998;338:148897. 64. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998;339:43643. 65. Brener SJ, Barr LA, Burchenal JE et al. Randomized, placebo-controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction. ReoPro and Primary PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT) Inverstigators. Circulation 1998; 98:73441. 66. Neumann FJ, Kastrati A, Schmitt C et al. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with abciximab on clinical and angiographic rest-enosis rate after the placement of coronary stents following acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;35:91521. 67. Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 344:1895903.

68. Stone GW, Grines CL, Cox DA et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2002;346:95766. 69. Stein PD, Dalen JE, Goldman S et al. Antithrombotic therapy in patients with saphenous vein and internal mammary artery bypass grafts. Chest 2001; 119: 278S82S. 70. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest 2001; 119: 283S99S. 71. TDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy study report 14. JAMA 1992;268:1292300. 72. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hyper- tension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:175562. 73. Salem DN, Daudelin DH, Levine HJ et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 2001; 119:207S19S. 74. Stein PD, Alpert JS, Bussey HJ et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest 2001;119:220S7S. 75. Guyatt G, Schune mann H, Cook D et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents. Chest 2001; 119: 3S7S.

24

REVISTA ROMN DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Suplimentul C, An 2004