Machine Translated by Google

Cancer Letters 565 (2023) 216220

Liste de conținut disponibile la ScienceDirect

Scrisori pentru cancer

pagina de pornire a jurnalului: www.elsevier.com/locate/canlet

Progrese în purtătorii pe bază de lipide pentru terapie împotriva cancerului:

lipozomi, exozomi și exozomi hibrizi

Disha N. Moholkar A , Raghuram Kandimalla a,b, Ramesh C. Gupta a,b,**, Farrukh Aqil b,c,*
A
Departamentul de Farmacologie și Toxicologie, Universitatea din Louisville, Louisville, KY, 40202, SUA
b
Brown Cancer Center, Universitatea din Louisville, Louisville, KY, 40202, SUA
c
Departamentul de Medicină, Universitatea din Louisville, Louisville, KY, 40202, SUA

INFORMATII ARTICOL ABSTRACT

Cuvinte cheie: Cancerul a depășit recent bolile de inimă ca principală cauză de deces la nivel mondial pentru grupa de vârstă 45-65 de ani și a
Vezicule pe bază de lipide
fost principalul obiectiv al cercetătorilor biomedicali. În prezent, medicamentele implicate în terapia de primă linie a cancerului
Terapia cancerului
ridică îngrijorări din cauza toxicității ridicate și a lipsei de selectivitate față de celulele canceroase. A existat o creștere
Lipozomi
Exozomi
semnificativă a cercetării cu formulări nano inovatoare pentru a capta sarcina utilă terapeutică pentru a spori eficacitatea și a
elimina sau minimiza efectele toxice. Purtătorii pe bază de lipide se remarcă datorită proprietăților lor structurale unice și naturii
Exozomi hibrizi
Fuziune biocompatibile. Cei doi lideri principali ai purtătorilor de medicamente pe bază de lipide: lipozomii cunoscuți de mult și exozomii
comparativ noi au fost bine cercetați. Asemănarea dintre cei doi purtători pe bază de lipide este structura veziculoasă cu
capacitatea miezului de a transporta sarcina utilă. În timp ce lipozomii utilizează componente fosfolipide derivate chimic și
modificate, exozomii sunt vezicule care apar în mod natural cu lipide, proteine și acizi nucleici inerente. Mai recent, cercetătorii
s-au concentrat pe dezvoltarea exozomilor hibrizi prin fuzionarea lipozomilor și exozomilor. Combinarea acestor două tipuri de
vezicule poate oferi unele avantaje, cum ar fi încărcare mare de medicament, absorbție celulară țintită, biocompatibilitate,
eliberare controlată, stabilitate în condiții dure și imunogenitate scăzută.

laboratoare de cercetare. Astfel, există o nevoie urgentă de a formula astfel de ipoteze ale

1. Introducere vehiculelor de administrare a medicamentelor și de a testa dovezile lor de concept pentru

a obține beneficii terapeutice viabile [5].
Există un interes crescut în reutilizarea potențialelor medicamente terapeutice,
Cancerul rămâne una dintre cele mai provocatoare afecțiuni patologice și a fost
concentrându-se pe diferite metode de administrare a medicamentelor pentru a oferi o
punctul central al cercetătorilor biomedicali. În ultimii ani, sistemele de livrare a
livrare controlată și direcționată [6]. Aspectele esen iale ale unui vehicul adecvat de
medicamentelor au ajutat la abordarea strategiilor de cancer. Chiar dacă medicamentele și
administrare a medicamentului sunt compozi ia, dimensiunea i proprietă ile de
chimioterapiile actuale împotriva cancerului provoacă efecte secundare grave asupra
suprafa ă. Cele mai recente chimioterapice folosesc materiale precum nanoparticulele
celulelor sănătoase, ele rămân abordarea convențională pentru tratarea multor tipuri de
metalice (NP) datorită capacității lor de a depăși probleme precum traversarea barierei
cancer [1]. Deși formulările nano, cum ar fi miceliile, nanoparticulele pe bază de proteine,
biochimice și fotodegradarea, reglabilitatea dimensiunii și formei și ușurința de
nanoparticulele anorganice și metalice cu efecte secundare au fost utilizate pe scară largă,
funcționalizare [7] . Cu toate acestea, din cauza lipsei de biodegradabilitate, cunoștințele
rezistența la medicamente și problemele de solubilitate creează obstacole pentru
limitate despre soarta după modificările suprafeței și informațiile inadecvate despre
progresul clinic [2]. Astfel, folosirea vehiculelor adecvate de administrare a medicamentelor
parametrii farmacocinetici, în special metabolismul și eliminarea, reprezintă un risc în
și funcționalizarea acestora ar ajuta la îmbunătățirea parametrilor farmacocinetici, cum
ceea ce privește siguranța pacientului [8] . Pe de altă parte, vehiculele de eliberare a
ar fi o distribuție mai bună, timp prelungit de circulație a sângelui, eliberare controlată,
medicamentelor alcătuite din compuși naturali oferă avantaje cum ar fi biocompatibilitate
concentrație intracelulară crescută, solubilitate superioară, stabilitate îmbunătățită și
ridicată, stabilitate îmbunătățită și imunogenitate limitată. Cu toate acestea, problemele
livrare țintită a agenților chimioterapeutici [3,4 ] ]. Trebuie remarcat faptul că multe dintre
de scalabilitate rămân discutabile în funcție de disponibilitatea sursei naturale și de
produsele de livrare de medicamente pentru cancer aprobate de FDA și de succes comercial
infrastructura necesară pentru izolare [9,10]. Deoarece fiecare material are al lui
și-au început călătoria în domeniul academic.

* Autorul corespunzator. 580 S. Preston St, Rm 304B, Louisville, KY, 40202, SUA.
** Autorul corespunzator. 580 S. Preston St, Rm 304E, Louisville, KY, 40202, SUA.
Adrese de e-mail: rcgupta@louisville.edu (RC Gupta), farrukh.aqil@louisville.edu (F. Aqil).

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2023.216220 Primit 11
martie 2023; Primit în formă revizuită la 18 aprilie 2023; Acceptat la 6 mai 2023 Disponibil online la 19
mai 2023
0304-3835/© 2023 Elsevier BV Toate drepturile rezervate.
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
Abrevieri
DOTMA Dioleoil-3-trimetilamoniu propan
DOTAP Dioleoil-3-trimetilamoniu propan
Clorhidrat de DC-col 3β-[N-(Nʹ,Nʹ-Dimetilaminoetan)-carbamoil]
colesterol
DOPE 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamină
DSPC 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosforilcolină
DOPC 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină
NPs Nanoparticule
EPR Permeabilitate și retenție îmbunătățite
MPS Sistemul fagocitar mononuclear
DDS Sisteme de livrare a medicamentelor
DC-uri Celulele dendritice
MSC Celule stem mezenchimale
EV-uri Vezicule extracelulare
FA Acid folic
proprietăți unice și sinteza sa afectează încărcarea și stabilitatea medicamentului,
aceste materiale distincte au potențialul de a fi combinate pentru o livrare mai
eficientă. Caracteristicile, inclusiv dimensiunea vehiculului de livrare a
medicamentelor, dictează aspecte cruciale, cum ar fi timpul de circulație,
absorbția proteinelor, biodistribuția, extravazarea, imunogenitatea,
internalizarea, traficul intracelular, livrarea sarcinii utile și degradarea [11] .
Mărimea vehiculului de livrare dictează, de asemenea, interiorizarea și absorbția
prin calea endocitară [12].
Vehiculele de livrare a medicamentelor se confruntă cu bariere fizice și
biologice modificate (cum ar fi forțele de forfecare, adsorbția proteinelor și
eliminarea rapidă) în condiții patologice, care sunt greu de depășit pentru a
obține o biodistribuție eficientă și efecte terapeutice ale ingredientului
farmaceutic [13,14 ] ]. Datorită interacțiunilor celulare specifice și nespecifice,
vehiculele de eliberare a medicamentelor sunt funcționale la suprafață pentru
a obține efecte terapeutice maxime. Conform cunoștințelor existente,
vehiculele nano-medicamente pot traversa bariere biochimice [15]. Acest proces
îmbunătățit de permeabilitate și retenție (EPR) este îmbunătățit prin țintirea
activă prin atașarea diferiților liganzi de țintire pe suprafața particulelor [16].
Este bine stabilit că sistemele de administrare a medicamentelor (DDS) în intervalul
nanometric demonstrează o penetrare îmbunătățită a tumorii, o toxicitate
sistemică scăzută și un timp de circulație mai lung și, prin urmare, un efect EPR
mai semnificativ [15] .
Dintre toate vehiculele de livrare, purtătorii pe bază de lipide se remarcă prin
proprietățile lor structurale unice, prin eliberarea personalizată a medicamentelor
(sensibile la pH, sensibile la temperatură etc.), naturii biodegradabile și
biocompatibile, capacitatea de a încărca atât medicamente lipofile, cât și hidrofile,
precum și profil de risc [17]. Lipozomii, primele vezicule artificiale cunoscute care
au fost identificate ca purtători de eliberare a medicamentelor pe bază de lipide,
sunt de obicei alcătuiți din lipide sintetice și au capacitatea de a transporta
sarcina utilă [18]. Deși există încercări de a face aceste vehicule biocompatibile
prin formularea de liposomes folosind fosfolipide naturale din boabe de soia,
semințe de rapiță (canola), germeni de grâu, floarea-soarelui și semințe de in,
alune și material animal, cum ar fi gălbenușul de ou, laptele sau krillul; totuși,
se confruntă cu probleme de stabilitate și astfel pot duce la eliberarea prematură
a încărcăturii [18,19]. Exozomii, vehiculele relativ noi bazate pe lipide au o structură
lipidică similară cu cea a lipozomilor și posedă liganzi de suprafață pentru a facilita traficul
plasmide
în organism
Integrarea celor doi purtători pe bază de lipide oferă o oportunitate de a încorpora
avantajele ambilor purtători și de a elimina limitările pentru a da naștere unei
platforme promițătoare pentru dezvoltarea nanopurtătorilor hibridi pe bază de
lipide. Spre deosebire de majoritatea formulărilor lipozomale, exozomii hibrizi pot
fi administrați intravenos datorită capacității lor de a scăpa de sistemul fagocitar
mononuclear sau de sistemul reticuloendotelial [21].
În prezent, studiile au arătat potențialul exozomilor hibrizi de a fi utilizați în
diferite boli, inclusiv cancer [21], boli fibrotice [22], pierderea osoasă legată de vârstă
[23], afectarea nervilor [24] și boli genetice.
2
Cancer Letters 565 (2023) 216220
Exo Exozomi
FA-Exo Exozomi FA-functionalizati
PEI Polietilenimină
EPM Exozomi cu matrice PEI
ROS Specii reactive de oxigen
CUIER Polietilen glicol
TNBC Cancer mamar triplu negativ
BBB Bariera hemato-encefalică
MSC Celule stem mezenchimale
WFA Withaferin A
CEL Celastrol
CUR Curcumină
Anthos Anthocyanidins
DOC Docetaxel
PAC Paclitaxel
DOX Doxorubicină
[25]. Pentru a înțelege mai bine scenariul actual și perspectivele viitoare,
această revizuire evidențiază tehnologiile convenționale și emergente bazate
pe lipide pentru terapie împotriva cancerului cu potențial comercial. Cei trei
purtători vitali pe bază de lipide, cercetați pe scară largă în terapia cancerului sunt
lipozomii, exozomii și exozomii hibrizi. Lipozomii sunt structuri sferice închise cu
două straturi de fosfolipide capabile să încarce ingrediente farmaceutice în
interiorul miezului [26]. De la descoperirea lipozomilor în anii 1960 [27,28],
lipozomii au parcurs un drum lung cu spectre largi de aplicare. Cu toate acestea,
abia la mijlocul și sfârșitul anilor 1970 se credea că lipozomii sunt folositori în
terapia cancerului [29-32], cu o creștere lentă în cercetare, în principal în ceea
ce privește compoziția fosfolipidelor și utilizarea sterolilor pentru a conferi
stabilitate [33] de aproape trei decenii. Până în acest punct, cercetările cu exozomi
au început să declare aplicabilitatea acestuia în domeniul cancerului. Exozomii,
cu similitudinea lor structurală cu lipozomii cu o încărcătură suplimentară de
proteine și acid nucleic, împreună cu liganzii de suprafață, au intrat în clasificarea
purtătorilor de lipide cu caracteristici superioare. La sfârșitul anilor 1990,
tehnologia exosomală a început să atingă ritmul, în principal datorită potențialului
său de a eradica tumorile murine [34].
Această recenzie detaliază parametrii care definesc succesul cancerului
DDS și diferite abordări utilizate în prezent pentru a combate cancerul.
2. Strategii de încărcare a medicamentelor
Diferite strategii pentru încărcarea medicamentelor sunt clasificate în pre-
încărcare, co-încărcare și post-încărcare [35]. Strategia de pre-încărcare se referă
la utilizarea nanoparticulelor de medicamente pentru a forma o structură miez-
cochilie prin intermediul acoperirii. Co-încărcarea folosește conjugări de droguri
cu molecule purtătoare care formează nanopurtători încărcați cu medicamente la
auto-asamblare. Strategia de post-încărcare constă în amestecarea formulărilor
de nanopurtători poroase cu soluție de medicament pentru a obține încărcarea
medicamentului prin adsorbție, interacțiuni electrostatice, captare, forțe
hidrofobe etc. [35] . Având în vedere strategiile de pre-încărcare pentru exozomi
sau vezicule extracelulare (EV), implică celule producătoare de EV fie supraexprimarea
endogenă a unui anumit set de gene sau proteine, fie modificate genetic folosind
sau vectori
[20]. virali pentru a introduce materialul genetic dorit care urmează
să fie exprimat în cele din urmă în EV-uri [25–28]. Gkionis i colab. a utilizat
strategia de co-încărcare prin combinarea umbelliprenină și amestecul de lipide
în faza organică, urmată de hidratarea filmului lipidic subțire sau configurarea
microfluidică și, în final, prin abordarea post-încărcare, a realizat încărcarea cu doxorubicină (D
Lipozomii rezultați au prezentat citotoxicitate în liniile celulare MCF-7, MDA-MB
231 și BT474 de cancer de sân uman in vitro cu eliberare întârziată a medicamentului
[36].
Strategia de post-încărcare include electroporarea [37], transfecția cu
modularea temperaturii (șoc termic) [38] și gradientul de pH [36].
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
Această strategie este limitată de posibilitatea limitată de interacțiune a agenților de
transfecție și a materialului genetic de încărcat care creează discrepanțe în eficiența
încărcării [39]. De asemenea, problemele de precipitare și agregare în tampon au fost
raportate prin metoda electroporării [40]. Zhao și colab. au utilizat șabloane poroase de
nanosfere de CaCO3 pentru preîncărcarea medicamentului anticancer DOX în silice
mesoporoasă goală (HMS@DOX). Interesant, aceste formulări au fost sensibile la pH și au
eliberat sarcina utilă ca răspuns la pH-ul acid in vitro. Acest aspect a fost propus pentru
livrarea specifică la lizozomi, endozomi și țesuturi canceroase (locuri patologice). În afară
de aceasta, datele preliminare privind studiile de citotoxicitate și internalizare au relevat
superioritatea terapeutică a HMS@DOX față de DOX liber [41].
Majumder și colab. a utilizat încărcăturile opuse de lipide cationice, DOTAP și siRNA
anionic ca strategie post-încărcare pentru terapia anticancer împotriva diferitelor celule
de cancer pulmonar cu celule non-mici A549, H-1975, PC-9 și PC-9GR [42] .
3. Strategii de direc ionare
Deoarece DDS convenționale sunt limitate de proprietățile sale farmacodinamice,
farmacocinetice și farmacoterapeutice, există un spațiu pentru dezvoltarea DDS țintită
pentru a îmbunătăți efectul terapeutic la doze mai mici și a reduce toxicitatea nespecifică
asociată cu dozele altfel mai mari [43] . Avantajele majore ale DDS vizate includ
biodistribuția controlată, specificitatea crescută și complianța îmbunătățită a pacientului
[44].
În mod convențional, abordările de direcționare a tumorii sunt clasificate în active
și pasive, dar nu poate exista o separare clară între aceste două abordări. Este adevărat
deoarece eficacitatea țintirii active a tumorii se bazează în mod semnificativ pe
acumularea pasivă a nanopurtătorilor în mediul tumoral. Astfel, proprietatea de circulație
mai lungă conferită de abordarea pasivă de țintire a tumorii și selectivitatea și
specificitatea abordării de țintire activă dictează eficacitatea terapeutică a formulărilor de
nanomedicamente [45].
3.1. Direcționare pasivă
Direcția pasivă a tumorii, numită și efect EPR, a fost descoperită de Matsumura și
Maeda [46]. Condițiile patofiziologice duc la o permeabilitate vasculară îmbunătățită
datorită anomaliilor (cum ar fi celulele endoteliale cu proliferare ridicată, remodelarea
pericitului și membrana de bază aberantă) în vasele de sânge din micromediul tumoral.
Datorită dimensiunii purtătorilor nano-lipidici fiind de ordinul a câțiva nanometri, aceștia
se pot extravaza și se pot agrega în spațiul interstițial.
Mai mult, acești purtători lipidici sunt reținuți la locul tumorii din cauza drenajului
limfatic afectat/nefuncțional în țesuturile tumorale [47].
Țintirea pasivă este limitată de gradul de vascularizare a tumorii și de angiogeneză [45].
De asemenea, s-a emis de multă vreme ipoteza că presiunea osmotică sub formă de
presiune a lichidului interstițial tumoral este foarte mare [48].
Această presiune face dificilă absorbția medicamentului și distribuția uniformă la locul
tumorii [49]. Acest lucru face ca direcționarea pasivă să fie mai puțin selectivă și mai
puțin eficientă.
3.2. Direcționare activă
Țintirea activă a tumorii facilitează absorbția selectivă a nanopurtătorilor
funcționalizați cu liganzi de țintire care se leagă de receptorii supra-exprimați în
tumori [47]. Funcționalizarea cu liganzi de țintire dă specificitate țintei chiar și la
situsurile subcelulare, reducând toxicitatea sistemică nedorită pentru celulele sănătoase
datorită sarcinii utile [50]. O astfel de specificitate a interacțiunilor ligand-receptor duce
la internalizare prin declanșarea endocitozei mediate de receptor și ocolește efluxul
medicamentului mediat de glicoproteina P (PgP) pentru a suprima rezistența la mai multe
medicamente [51,52].
Diferiți liganzi de țintire, cum ar fi anticorpi, fragmente de anticorpi, aptameri, peptide,
proteine întregi (de exemplu, transferină) și diferiți liganzi receptori, de exemplu, acid
folic (FA) au fost folosiți pentru tumora activă.
3
Cancer Letters 565 (2023) 216220
țintire [53–56].
4. Nanopurtători pe bază de lipide
Nevoia de vehicule medicamentoase pe bază de lipide poate fi realizată prin
înțelegerea faptului că aproape 40% dintre medicamentele aprobate de piață sunt slab
solubile în apă [57]. Astfel, purtătorii pe bază de lipide intră în imagine cu avantaje precum
prezentarea compusului într-o stare solubilizată, reducerea vitezei de dizolvare, limitarea
absorbției, îmbunătățirea biodisponibilității și ocolirea metabolismului hepatic de
prim pasaj prin promovarea transportului limfatic [58] . Modificarea lipidelor a
medicamentelor duce la îmbunătățirea profilului farmacocinetic, reabsorbția prin
epiteliul tubular înapoi în circulație și legarea crescută de proteinele plasmatice (deci
circulația prelungită și clearance-ul renal redus) [59-61] .
În plus, modificarea lipidelor crește absorbția peste epiteliul gastro-intestinal și bariera
hemato-encefalică [62]. A existat un interes din ce în ce mai mare pentru furnizarea de
medicamente împotriva cancerului foarte lipofile, slab solubile în apă, care altfel arată o
potență in vitro și selectivitate biologică excepționale, dar rămân limitate datorită
dizolvării și solubilizării lor slabe atunci când sunt administrate oral. Acesta este locul în
care candidații pentru administrarea de medicamente pe bază de lipide au avantajul unei
absorbții îmbunătățite a medicamentelor [63]. Nanopurtătorii pe bază de lipide sunt un
spectru larg (Fig. 1), cu lipozomii și exozomii fiind clasele cele mai cercetate.
5. Lipozomală pentru terapie împotriva cancerului
De la vizualizarea stratului dublu fosfolipidic la mijlocul anilor 60 până la utilizarea ca
vehicule de administrare a medicamentelor pe bază de lipide, lipozomii au parcurs un
drum lung în ultimii 60 de ani. Lipozomii sunt fosfolipide sferice, goale și închise
(compuse dintr-un cap polar hidrofil și două lanțuri hidrofobe nepolare) structuri cu
două straturi cu un miez hidrofil pentru a capta medicamentul de interes [64] . Cele două
componente cheie ale lipozomilor sunt i) fosfolipide adecvate, fie lipide care apar în mod
natural, fie sintetizate chimic, care con in un cap polar de fosfor i un schelet de glicerol;
și ii) steroli (colesterol) pentru fluiditatea și stabilitatea lipozomilor [33]. Colesterolul este
sterolul de legătură folosit ca componentă strategică, deoarece controlează robustitatea
[65], permeabilitatea și fluiditatea [66], mărește organizarea împachetării fosfolipidelor
pentru alinierea regiunii cozii alifatice [67,68], reduce schimbul dublu strat cu moleculele
din jur. [69] și mărește microvâscozitatea stratului dublu lipozomal [70]. În scenariul clinic
actual, mai multe formulări anti-cancer lipozomale (Tabelul 1) sunt disponibile pe piață
pentru a trata diverse
cancere.
Mai mulți factori, cum ar fi compoziția și încărcătura lipidelor, numărul, lungimea
și locul lanțurilor de acizi grași, polaritatea capului lipidelor, gradul de saturație/
nesaturare și raportul fosfolipide: colesterol definesc stabilitatea, profilul de eliberare și
parametrii farmacocinetici ai formulări lipozomale rezultate [65,81,82]. Pe baza structurii,
liposomes sunt clasificate astfel:
i) Un dublu strat fosfolipidic: unilamelar gigant (>1 μm), unilamelar mare (200 nm–1
μm) și unilamelar mic (20–200 nm). ii) Mai mult de un strat dublu fosfolipidic
(500 nm–5 μm): multilamelar (mai multe straturi concentrice) și multivezicular (un
dublu strat uriaș care găzduiește mai multe straturi duble plasate aleatoriu) [83–
86].
iii) Pe baza încărcării capului polar și a lipidelor utilizate, lipozomii rezultați pot fi
zwitterionici (fosfatidilcolină), încărcați pozitiv, încărcați negativ (fosfatidil-
glicerol) sau neîncărcați [33]. Lipozomii pot fi distinși în continuare pe baza
compoziției și/sau mecanismului lor de acțiune, care sunt discutate mai jos.
Machine Translated by Google

DN Moholkar și colab. Cancer Letters 565 (2023) 216220

Fig. 1. Clasificarea nanopurtătorilor pe bază de lipide în funcție de structura și compoziția lor. Lipozomii, exozomii și exozomii hibrizi prezintă o structură de înveliș de bază închisă într-
un strat dublu lipidic, în timp ce microemulsiile, nanoemulsiile, nanocapsulele, micelele și nanoparticulele lipidice cuprind un monostrat de fosfolipide pentru a capta medicamentul de
interes în lumenul său.

structura [87]. Myocet (Lipozomal Doxorubicin) este una dintre puținele formulări
Tabelul
lipozomale de prima generație utilizate pentru combaterea cancerului de sân metastatic,
1 Lista medicamentelor lipozomale anti-cancer aprobate pentru utilizare la om de către SUA
dar a fost limitată pentru utilizare din cauza stabilității sale slabe [88]. Astfel, cercetătorii
Food and Drug Administration (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA).
dezvoltă noi idei de modificare a compoziției lipozomale pentru a depăși dezavantajele
stabilității slabe și a timpului de înjumătățire redus.
Produs Ingredient activ Tratament/e țintă Ref
Lee i colab. recent conceput lipozomi convenționali utilizând fosfatidilcolină pentru a
DaunoXome® Daunorubicin citrat Sarcomul Kaposi la pacienții [71] încapsula verdele de indocianină pentru utilizare potențială în fototerapia cancerului
HIV pozitivi și leucemia mieloidă [89]. Deoarece lipozomii tradiționali nu au stabilitate și eliberare controlată, acești
acută
lipozomi sunt modificați pentru a îmbunătăți parametrii farmacocinetici [90].
Lipodox® Doxorubicină Sân și ovarian, mielom multiplu [72]

Doxil®/ Doxorubicină Sân și ovarian, mielom multiplu

Caelyx® clorhidrat și Kaposi 5.2. Lipozomi cationici
sarcom
Promitil® Mitomicina-C Tumori solide și cancere multi- [73]
rezistente la medicamente Acestea cuprind lipide încărcate pozitiv, cum ar fi DOTMA, DOTAP și DC-Chol,

Myocet Clorhidrat de Neoplasme mamare [74] împreună cu lipide auxiliare precum DOPE, DSPC, DOPC și colesterol [91,92]. Lipozomii
doxorubicină cationici au fost considerați purtători adecvați pentru tratamentul cancerului datorită
Onivyde Irinotecan Neoplasme pancreatice [75]
superiorității lor în ceea ce privește biodegradabilitatea, biocompatibilitatea și
Vyxeos Citarabină + Leucemie mieloidă acută [76]
eficiența încapsulării sarcinii utile [93,94]. Yan i colab. a demonstrat că vaccinul
daunorubicina
clorhidrat
împotriva cancerului lipozomal pe bază de DOTAP în doze mari generează specii reactive
Zolsketil Clorhidrat de Sân și ovarian, mielom multiplu [77] de oxigen (ROS) și provoacă apoptoza pentru a induce activitate antitumorală [95].
doxorubicină și Kaposi
sarcom
Vaccinurile terapeutice DOTAP/E7-lipopeptide au fost dezvoltate de Chen et al. (2008)
DepoCyt Citarabina Meningita neoplazica [78]
sulfat de vincristină [79]
împotriva tumorilor pozitive ale virusului papiloma uman, care au arătat un răspuns
Marqibo Tumori maligne hematologice și
tumori solide crescut al limfocitelor CD8+ specific T [96,97]. În mod interesant, lipozomii fără încărcătură
Mepact Mifamurtide Osteosarcom non-metastatic [80] alcătuiți din DOTMA și DOTAP au prezentat proprietăți terapeutice prin reducerea
viabilității celulare datorită peroxidării lipidelor și creșterea producției celulare de
ROS în celulele HepG2 [98].
5.1. Lipozomi convenționali

5.3. Lipozomi cu circulație lungă

Aceștia sunt lipozomi neutri care cuprind fosfatidilcolină ca grup principal principal
și colesterol ca lipidă de legătură pentru a forma stratul dublu.
Cunoscuți și sub numele de lipozomi stealth, sunt stabilizați steric prin suprafață

4
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
polimerizare, de obicei folosind polietilen glicol (PEG) pentru a îmbunătăți
farmacocinetica și a întârzia clearance-ul renal [99]. Funcționalizarea suprafeței
PEG ajută, de asemenea, la țintirea pasivă prin efectul EPR, scade volumul de
distribuție și reduce cardiotoxicitatea asociată terapiei [100]. Diferite terapii
anticancer, cum ar fi DOX [101,102], camptotecina [103], oxaliplatina [104],
partenolidă [105] și acidul retinoic all-trans [106] au fost încapsulate în lipozomi
ascunși pentru a prelungi timpul de circulație. Caelyx/Doxil (Schering-Plough,
Madison NJ, SUA), utilizat pentru tratarea sarcomului Kaposi legat de SIDA, a
cancerului ovarian rezistent și a cancerului de sân metastatic, este singura
formulare lipozomală ascunsă de pe piață [107] . Într-un studiu interesant, timpul
de înjumătățire al medicamentului lipozomal a crescut de 5 ori după PEGilare, iar
absorbția medicamentului de către organele cu un sistem fagocitar mononuclear
a fost mai mică decât cea a lipozomilor convenționali. Formularea PEGilată a fost
mai puțin stabilă în starea hidratată, dar relativ mai stabilă în ser uman la 37
timp de până la 5-6 zile de incubație [108].
5.4. Lipozomi vizați de ligand
O abordare importantă de direcționare a tumorii este să se ia în considerare
capacitatea crescută de angiogeneză la micromediul tumoral în comparație cu
mediul celular normal [109]. Pentru a obține selectivitatea și specificitatea,
lipozomii încărcați cu liganzi de țintire, cum ar fi anticorpi (Imunolipozomi) [110],
molecule mici, cum ar fi inhibitori de kinază, inhibitori de tirozin kinazei receptorului,
tirozin kinazei non-receptoare în inhibitori, inhibitori de serină/teonin kinază,
inhibitori epigenetici. inhibitori BCL-2, inhibitori ai căii ariciului, inhibitori ai
proteazomului, inhibitori PARP [111]; și peptidele de țintire [112] au arătat o
îmbunătățire a țintirii tumorii și a absorbției celulare [113–115]. Jain și colab.
a folosit această abordare pentru a viza angiogeneza și a face tumorile lipsite de
nutrienți prin utilizarea lipozomilor funcționalizați cu anticorpi VEGF conjugați
prin chimia carbodiimidei. Formulările rezultate au arătat o absorbție sporită și o
reducere semnificativă a sarcinii tumorale (35%)
[116]. Metoda convențională în 2 etape de încărcare a liganzilor de țintire
implică cuplarea liganzilor de țintire la vehicule preformate de livrare a medicamentului. intervalul nanometric (30-150 nm) care conțin o sarcină utilă complexă de proteine,
Pentru a depăși variațiile lot la lot ale randamentului de cuplare a ligandului,
Stefanick și colab. a folosit o strategie sintetică pentru a forma un conjugat lipidic
al ligandului de țintire, o peptidă ciclică scurtă, care ar deveni în continuare un bloc
de construcție al formulărilor lipozomale vizate de HER2 [117].
5.5. Lipozomi cu bule
Acestea sunt vehicule de eliberare a medicamentelor compuse dintr-un
înveliș lipidic care încapsulează gaz slab solubil în apă. Această structură lipozomală
se perturbă la ac ionarea ultrasunetelor externe, eliberând sarcina utilă. Metoda
convențională de producere a lipozomilor cu bule implică introducerea de bule de
gaz inert pentru dispersia grosieră a fosfolipidelor solide nehidratate pentru a
promova hidratarea [118]. Lipozomii cu bule sunt utilizați cu succes pentru a
încărca siARN [119], pDNA [120], inițiator azo [121], peptida derivată de laminină
AG73 [122], gena IL-12 [123] și multe alte terapii anticancer. Aceștia au fost
dezvoltați ca nanopurtători de livrare a genelor [119,124,125].
5.6. Lipozomi sensibili la temperatură și pH
Micromediul tumoral demonstrează un pH extracelular mai scăzut datorită unei
rate de metabolism crescută decât celulele normale sănătoase. Astfel, țintirea
micromediului tumoral acid pare a fi o abordare atractivă pentru terapia actuală
țintită pe tumoră [126]. Cercetătorii au formulat lipozomi sensibili la pH care conțin
DOX [127,128], bumin oval [129], paclitaxel (PAC) [130], shARN și docetaxel [131],
afa tinib [132] și 5-fluorouracil [133]. S-a demonstrat că această abordare
îmbunătățește livrarea intracitoplasmatică și activitatea citotoxică și depășește
rezistența la mai multe medicamente în comparație cu medicamentele anti-
cancer gratuite [134]. Jin i colab. au utilizat derivați peptidici sensibili la pH în
combinație cu lipide polimerice, DSPE-PEG200, pentru a încărca PAC ca terapie
pentru cancerul ovarian. The
Cancer Letters 565 (2023) 216220
DDS sensibil la pH a arătat o cinetică de eliberare a medicamentului semnificativ
diferită la pH 6,4 comparativ cu pH 7. La pH fiziologic, DDS a arătat o eliberare de
medicament de 20% în comparație cu cea la pH 6,4 și a fost observată o eliberare
în explozie care a fost atribuită histidinei protonate în structură micelară care a
acționat ca un comutator de pornire și oprire cu răspunsul la pH [135].
Pentru a obține efectul terapeutic maxim, lipozomii sunt formulați prin
combinarea diferitelor componente lipidice pentru a oferi rezultatele dorite.
Jim´enez-Lopez ´ și colegii au formulat recent lipozomi cationici pegilați în două
dimensiuni: vezicule multilamelare mari și vezicule uni lamelare mici (MLV: >180
nm și SUV: <100 nm) pentru a îmbunătăți proprietățile farmacologice ale PAC. În
mod surprinzător, spre deosebire de SUV-uri și PAC gratuit, MLV-urile nu au indus
nicio neuropatie periferică la șoareci.
Studiile lor de biodistribuție au dedus că MLV-urile nu ar putea trece prin
C fenestrațiile endoteliale ale ganglionilor rădăcinii dorsale, ocolind astfel efectele
secundare ale neuropatiei periferice. Pe de altă parte, SUV-urile au arătat o
biodisponibilitate crescută a medicamentelor în toate țesuturile în comparație
cu MLV-urile prin depășirea RES [136].
5.7. Probleme majore în sistemul de livrare lipozomal
În ciuda avantajelor extraordinare, câteva dezavantaje ale liposomelor ca
vehicule de administrare a medicamentelor au fost identificate de Daraee și colab.
2016 [87]. Nevoia de instrumente sofisticate, costuri ridicate de producție, timp
de înjumătățire scurt și posibilitatea de toxicitate imună evidențiază importanța
identificării unei alternative pentru lipozomi pentru a furniza medicamente [87]. Mai
mult, răspunsul imun și problemele de stabilitate, scalabilitate, fiabilitate și
reproductibilitate, împreună cu factori chimici precum instabilitatea componentelor
fosfolipide sau denaturarea medicamentului încapsulat în procesul de fabricație,
este ceea ce oprește transpunerea cercetării lipozomale de peste 50 de ani în
practica clinică. [137,138].
6. Formulări exosomale pentru terapie împotriva cancerului
Secretați de diferite celule, exozomii sunt EV care apar în mod natural în
lipide și acid nucleic (ARNm, miARN și ADN) [139] .
De la primele câteva rapoarte despre adecvarea exozomilor pentru livrarea
medicamentelor la sfârșitul anilor 2000, exozomii au parcurs un drum lung. De-a
lungul anilor, exozomii au fost derivați din celule stem mezenchimale (MSC)
[140,141], celule stem hematopoietice [142], celule stem neuronale [143], celule
stem pulpei dentare [144], salivă [145], urină [146] , lapte [147], celule limfom B
[148], celule dendritice [149], limfocite T [150], macrofage [151] etc. De mulți ani,
principala sursă de izolare exosomală a fost cheltuită mediile din cultura celulară sau
corporală. fluide inclusiv laptele pentru colectarea exozomilor (Fig. 2).
6.1. Izolarea exozomilor
Cea mai utilizată metodă pentru izolarea exozomilor este o serie de centrifugare,
inclusiv ultracentrifugarea, pentru a colecta exozomi. O limitare a acestui proces
este că necesită volume de pornire mari și poate fi astfel o investiție costisitoare
dacă materia primă este limitată și randamentul este scăzut [152]. O altă tehnică de
izolare similară cu ultracentrifugarea este ultracentrifugarea cu gradient de
densitate care utilizează o sucroză netoxică sau un mediu iodixanol pentru a obține
exozomi de înaltă puritate [153].
Diferite metode utilizate pentru izolarea exozomilor au fost demonstrate în Fig. 2.
Pentru purificarea ulterioară a exozomilor, sunt utilizate tehnici precum ultrafiltrarea,
cromatografia de excludere prin mărime și cromatografia de imuno-afinitate.
Ultrafiltrarea folosește membrane poroase pentru a izola exozomii dincolo de o
anumită dimensiune și este o metodă foarte convenabilă, deoarece sunt disponibile
filtre cu diferite greutăți moleculare de tăiere în diferite dimensiuni [147].
Cromatografia de excludere prin mărime folosește mărgele poroase și filtre sau
cromatografia pe coloană pentru a segrega exozomii prin eluție secvențială bazată
pe dimensiune [154]. Pe baza suprafeței exozomilor care exprimă biomarkeri
unici, cum ar fi CD63, CD81, CD82, CD9 și Alix, printre altele, exozomii sunt
separați folosind
5
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
Fig. 2. Diversitatea surselor de exozomi și metoda de izolare a exozomilor, așa cum este raportată în literatură.
cromatografia de imuno-afinitate. Anticorpii împotriva acestor markeri sunt
atașați la margele magnetice, plăci, matrici de cromatografie și dispozitive
microfluidice, care ajută la imobilizarea și captarea exozomilor [155]. S-a
demonstrat că cromatografia de imuno-afinitate produce exozomi puri și uniformi
[156].
6.2. Exozomi ca vehicul de livrare a medicamentelor
Exozomii au fost exploatați cu succes ca vectori de livrare pentru molecule
mici și acizi nucleici în tratamentul cancerului [157]. Proteinele de ancorare
transmembranară pe suprafața exosomală exosomală îmbunătățesc endocitoza
și transportul sarcinii utile în celule [158]. La început, Zitvogel și colegii [159]
au evidențiat potențialul exozomilor pentru terapiile cancerului în 1988. Ei au
folosit celulele dendritice (DC) pentru a induce răspunsuri imune primare și
secundare in vivo. Ei au arătat că, prin administrarea unei singure doze de exozomi
derivați de DC pulsați de peptide tumorale cu eluare acidă, creșterea tumorii
fie a întârziat, fie a fost complet eradicată și poate fi astfel implementată în
imunoterapia cancerului [159] .
Exozomii au fost utilizați pentru a dezvolta noi strategii terapeutice pentru a
transporta o gamă largă de medicamente hidrofile și lipofile pentru tratamentul
cancerului. Exozomii ajută la îmbunătățirea stabilității medicamentului,
absorbția, timpul de circulație și acumularea la locul țintă, ceea ce crește
potența medicamentului în multe circumstanțe [160]. Sun și colab. a arătat că
exozomii din celulele limfomului murin EL-4 au îmbunătățit stabilitatea și
biodisponibilitatea curcuminei, îmbunătățind răspunsul terapeutic [161]. Într-un
alt studiu, un medicament chimioterapeutic, încărcarea PAC pe exozomi derivați
din macrofage, a prezentat o citotoxicitate de 50 de ori mai mare față de celulele
MDCKMDR1 (PGP+) rezistente la medicamente. În comparație cu tratamentul
PAC gratuit, administrarea intranazală a formulării exosomal-PAC a dus la o
reducere eficientă a sarcinii tumorale [162].
S-a demonstrat că exozomii produși din celulele imune prezintă caracteristici
ale celulelor imune în țintirea celulelor tumorale. Li i colab. izolați exozomi
din macrofage și împachetate cu nanoparticule polimerice încărcate cu DOX pe
miez. Suprafața exozomului a fost funcționalizată cu o peptidă care vizează
cancerul de sân triplu negativ (TNBC) care are o supraexpresie a factorului de
tranziție mezenchimato-epitelial (c Met). Când au fost testate pe un model de
șoarece, aceste formulări exosomale au vizat tumorile TNBC reducând sarcina
tumorală [151]. Într-un alt studiu, exozomii din MSC-urile măduvei osoase au fost
folosiți pentru a administra DOX la tumorile mamare HER2-pozitive și au arătat
o inhibare semnificativă a tumorii în comparație cu DOX liber [163]. În mod
similar, potența in vitro a exozomilor derivați din celulele HEK293 a fost
comparată cu medicamentul liber, DOX și
6
Cancer Letters 565 (2023) 216220
formula sa lipozomală. Exosomal-DOX a avut o absorbție și eficacitate superioare,
absorbție celulară rapidă și redistribuire a DOX din endosomes către citoplasmă
și nucleu decât medicamentul liber și forma sa lipozomală [164] . Exozomii
derivați din MSC s-au dovedit, de asemenea, că îmbunătățesc absorbția DOX
și au acțiune antitumorală puternică împotriva liniei celulare de osteosarcom
MG63 [165].
De exemplu, majoritatea cancerului exprimă peste receptori de folat, cum ar fi
receptorul de folat-α (FR-α) și purtătorii de folat redus (RFC) într-o gamă largă de
celule canceroase, inclusiv liniile celulare de cancer pulmonar A549 și H1299 și
xenogrefe tumorale A549 de la șoareci ( Fig. 3A) [53–56] și sunt, prin urmare, un
biomarker clasic și bine-cunoscut pentru tumorile utilizate în diferite instrumente
de diagnostic și terapeutic [166]. Folosind această abordare, grupul nostru a
determinat distribuția tisulară a exozomilor și exozomilor funcționalizați cu
FA folosind etichetarea Alexa Fluor™-750 (AF750) foarte fluorescentă. AF750 a fost
atașat covalent de suprafața exosomală folosind chimie stabilă a amidei;
colorantul nelegat a fost îndepărtat (>99%) prin ultrafiltrare. Pentru a determina
biodistribuția, șoarecii nuzi purtători de xenogrefă de tumoare pulmonară A549
au fost tratați iv cu Exo și FA-Exo marcați cu AF750. Animalele au fost
eutanasiate după 4 ore. Țesut ex vivo im
îmbătrânirea (Fig. 3B) a arătat cea mai mare acumulare de exozomi și exozomi FA
în rinichi și tumoare, urmată de ficat, plămân, splină și creier. Cu toate acestea,
acumularea tumorală a FA-Exo a fost de două ori mai mare (p < 0,05) decât exosomii
nefuncționalizați (Fig. 3C).
Aceste date indică faptul că FA-Exo poate furniza o sarcină utilă mai mare la locul
tumorii datorită exprimării mai mari a receptorilor de folat. Acest aspect a fost
utilizat prin atașarea ligandului FA pentru a ținti celulele canceroase în diferite
studii. FA-Exo a prezentat o inhibare semnificativ îmbunătățită a creșterii tumorii
cu withaferin A împotriva xenogrefei de tumoare pulmonară A549 la șoarecii
nuzi, în comparație cu exozomii nefuncționalizați [147,167]. De asemenea, s-a
demonstrat că FA-Exo poate atinge o eficiență terapeutică ridicată datorită
capacității lor de a evita captarea endozomului. Exozomii funcționalizați cu FA
care conțin siKRAS au arătat, de asemenea, o reducere mai mare a genei și
eficacitate terapeutică împotriva tumorilor pulmonare A549 [168].
În ultimii câțiva ani, s-a demonstrat că exozomii ar putea fi utilizați pentru a
furniza medicamente către creier. S-a raportat că exozomii traversează bariera
hemato-encefalică (BBB) pentru a furniza o sarcină utilă pentru a trata tulburările
cerebrale, inclusiv cancerele [169]. Exozomii produși din celule Raw 264.7 și
încărcați cu nanoparticule superparamagnetice de oxid de fier și curcumină, cu
suprafața funcționalizată cu o peptidă țintită pentru neuropilin-1 (RGERPPR,
RGE), pot traversa BBB și pot trata eficient glioma. Această tehnică a fost, de
asemenea, raportată a fi benefică pentru diagnosticarea gliomului [170].
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
Fig. 3. Distribuția tisulară a exozomilor (Exo) și exozomilor funcționalizați cu acid folic (FA) (FA-Exo). Nivelurile receptorilor de folat în celulele NSCLC in vitro și țesuturile tumorale
pulmonare și pulmonare la șoareci nuzi, așa cum au fost analizate prin Western blot (A). Șoarecii purtători de tumoră A549 au fost tratați intravenos cu Exo marcat cu AF750 și FA-
Exo. Diferite țesuturi și tumori au fost fotografiate ex vivo după 4 ore de tratament intravenos (B). Datele pentru semnalele de fluorescență reprezintă media ± SD (n = 3) (C). Figura
este parțial adoptată și redesenată din Munagala și colab., 2021 [167].
6.3. Exozomi din lapte pentru livrarea medicamentelor
Rolul exozomilor în comunicarea celulă la celulă sugerează capacitatea
exozomilor de a furniza informații funcționale [171]. În micromediul tumoral,
MSC-urile acționează ca mediatori paracrini pentru a regla dezvoltarea tumorii
[172,173]. Astfel, exozomii derivați din MSC-uri au atras multă atenție, deoarece
acești exozomi pot elucida atât efectele de suprimare asupra dezvoltării tumorii,
cât și de susținere a progresiei tumorii [174,175]. Laboratorul nostru a fost
pionierat în tehnologia de livrare a medicamentelor din exozomi din lapte, care
elimină provocările legate de tumorigenitate, începând cu sursa abundentă,
accesibilă și accesibilă. Exozomii din lapte sunt biocompatibili, non-imunogeni și
ar putea fi modificați pentru a ghida către un loc vizat pentru a trata boli precum
cancerul [176].
Exozomii din lapte au fost utilizați pentru a încărca diverse molecule mici și
mari în/pe exozomi. Ipoteza încărcării moleculelor mici se datorează naturii lipidico-
proteice de suprafață a exozomilor [147]. Am încărcat și livrat în mod eficient
compuși precum withaferin A (WFA), celastrol (CEL), curcumină (CUR), antocianidine
(Anthos), docetaxel (DOC) și PAC pentru a inhiba creșterea diferitelor tipuri de
cancer [122,132-135] . Capacitatea exozomilor din lapte de a îmbunătăți
biodisponibilitatea medicamentelor, activitatea anti-proliferativă și potența,
precum și de a reduce toxicitatea legată de doză, este bine documentată [177].
Exozomii derivați din lapte și colostru ajută, de asemenea, la tratamentul
rezistenței la medicamente în celulele canceroase și prezintă acțiune
antiproliferativă în formele exosomale [178]. Exozomii de lapte/colostru pot fi
direcționați către locația tumorii pentru livrarea sarcinii utile prin
funcționalizarea suprafeței cu liganzi care vizează tumora, cum ar fi FA [147].
Conform studiilor de biodistribuție, exozomii funcționalizați cu FA se
acumulează mai mult în tumori decât exozomii nefuncționalizați datorită
exprimării mai mari a receptorilor de folat [167]. Exozomii funcționalizați la
suprafață îmbunătățesc răspunsul anti-tumoral la modelele animale în
comparație cu formulările de medicamente exosomale nefuncționalizate [147].
Zhang și colegii săi au dezvoltat un sistem de medicamente sensibil la pH/
lumină bazat pe exozomi din lapte pentru tratarea terapiei carcinomului cu celule
scuamoase orale (OSCC). Acest sistem de medicamente a demonstrat că rupe
micromediul tumoral acid și eliberează oxigen singlet pentru a ucide celulele
canceroase [179]. Exozomii din laptele de bovine au, de asemenea, un efect
proliferativ asupra macrofagelor RAW 264.7 și un efect protector împotriva
citotoxicității induse de cisplatină [180]. Gao și echipa au izolat exozomi din
laptele de iac și au descoperit că acești exozomi ar putea inhiba activarea căii
PI3K/AKT/C3 și pot atenua inflamația intestinală indusă de lipopolizaharide
[181]. Exozomii din lapte de bovine au fost, de asemenea, folosiți pentru a încărca
miARN în studii invivo și pentru a-l livra la locul tumorii pe cale orală.
[182–184].
Recent, exozomii au fost exploatați pe scară largă pentru transportul acizilor
nucleici (ARNsi, ADN plasmidic și ARNm) pentru a trata diverse tulburări, inclusiv
cancerul. La început, Valadi și colab. 2007 a identificat rolul exosomilor în
transferul materialului genetic. După recoltarea exozomilor din
7
Cancer Letters 565 (2023) 216220
Celulele MC/9, BMMC și HMC-1 și identificând diferite ARNm și miARN-uri, au
demonstrat că exozomii pot intra și ieși din celule.
Această descoperire despre capacitatea exozomilor de a fi utilizați pentru livrarea
genelor și alte terapii a deschis porți cercetătorilor pentru a exploata exozomii
pentru tehnologiile de tratare a cancerului [185]. O revizuire recentă a lui Zhang
și colab. explorează îmbunătățirile recente ale eliberării de acid nucleic mediată
de exozomi pentru tratamentul cancerului [186]. În laboratorul nostru, am
formulat o tehnică de livrare a genelor care utilizează exozomi de colostru și
polietilenimină (PEI) (așa numită matrice EPM) pentru a transporta o gamă largă
de gene terapeutice pentru a trata multe tulburări [167,187]. Am reușit să furnizăm
siRNA pentru a elimina KRAS și a introduce ADN plasmid p53 (pDNA) în celulele
canceroase folosind această tehnică. Knockdown KRAS a inhibat creșterea tumorii
pulmonare (>70%) la șoarecii cu tumori pulmonare subcutanate și ortotrope
[167].
7. Exozomi hibrizi pentru terapie împotriva cancerului
Combinarea lipozomilor și exozomilor pentru a forma exozomi hibrizi oferă
o platformă de îmbogățire a stratului lipidic exosomal cu lipide exogene, păstrând
în același timp conținutul lor intrinsec și proprietățile biofizice și biochimice
[188]. Astfel, beneficiile lipozomilor, cum ar fi formularea ușoară, termenul de
valabilitate mai lung și circulația, împreună cu biocompatibilitatea exo somes,
traficul natural și liganzii de suprafață, pot aduce cele mai bune dintre ambele
într-o singură formulare de purtător de medicament (Fig. 4 ) . Această abordare
exosome hibridă oferă oportunități de adaptare a exosomelor hibride în funcție
de nevoia terapeutică și a atras multă atenție în ultima vreme.
Cercetătorii au folosit diferite metode pentru a fuziona lipozomii și exozomii.
Fuziunea cu lipidele poate avea loc fie prin adăugarea directă a exozomilor pentru
hidratarea peliculei subțiri lipidice [189] , fie prin adăugarea exozomilor la
lipozomii preformați urmată de cicluri de îngheț-dezgheț [190], amestecare
simplă și incubare [25] sau sonicare urmată de extrudare [191]. Sato și colegii
au raportat prima încercare de a fuziona straturile duble exosomale și lipozomale
în 2016 [190] prin utilizarea metodei îngheț-dezgheț. Ei au folosit exozomi din
celulele Raw 264.7, CMS7-wt și CMS7-HE și lipozomi preparați prin hidratare în
peliculă subțire, cuprinzând DOPC, DOTAP, NBD-DMPE și rho-DMPE. Mecanismul
de fuziune se bazează pe un fapt bine stabilit că ciclurile de îngheț-dezgheț
perturbă membranele plasmatice și descompun veziculele mari pentru a forma
vezicule mici [192-194]. Exozomii și lipozomii au fost fuzionați prin amestecare
și congelare-dezghețare de mai multe ori. Absorbția celulară depindea de
compoziția lipidelor sau de proprietățile exozomilor. Încorporarea lipidelor
anionice și neutre în exozomi a avut aceeași absorbție celulară ca și exozomi,
în timp ce lipidele cationice DOTAP au prezentat o absorbție celulară redusă.
Adăugarea de lipide exogene PEGilate a arătat o absorbție de aproximativ 2 ori
mai mare decât încorporarea lipidelor non-PEG [190].
Gradul de fuziune poate fi măsurat prin analiza transferului de energie prin
rezonanță fluorescentă (FRET) [195,196]. Diferite metode de formare a
Machine Translated by Google

DN Moholkar și colab. Cancer Letters 565 (2023) 216220

interacțiunea cu macrofagele poate fi reglată prin modificarea concentrației de PEG și

livrarea lor în micromediile canceroase este îmbunătățită în comparație cu formulele
lipozomale terapeutice comerciale [188]. Bazându-se pe același principiu, Mukherjee și
colab. au utilizat diferite procente de PEG1000 pentru a fuziona exozomii derivați din
celulele MCF-7 de cancer de sân cu lipozomii cationici. Exozomii hibrizi cu 15% PEG1000
au oferit cea mai bună eficiență de transfecție celulelor parentale MCF-7 în comparație
cu alți exozomi hibrizi și exozomi și lipozomi singuri [197]. Exozomii hibrizi pot fi
preparați prin simpla incubare a exozomilor derivați din celule HEK293FT, Lipofectamine
2000 și plasmide. Lipofectamina 2000 în sine nu poate transfecta MSC-urile. Astfel,
cercetătorii au testat capacitatea de transfecție a exozomilor hibrizi rezultați în
comparație cu exozomii și lipozomii singuri. În timp ce exosomes și Lipofectamine nu
au reușit să transfecteze eficient plasmidele în MSC, exozomii hibrizi au crescut
substanțial expresia ARNm.

Astfel, aceasta este o abordare simplistă, dar promițătoare pentru livrarea țintită a unui
sistem de repetări palindromice scurte interspațiate în mod regulat în cluster către MSC
[25].
Pentru a compensa randamentul slab și pierderea proprietăților funcționale în
timpul izolării exosomale, Rayamajhi și colegii de muncă au pregătit o structură biomimetică
rafinată folosind imuno-exozomi și lipozomi sintetici [189]. S-au folosit EV-urile mici de la
macrofagele de șoarece, celulele J774A.1 și lipozomii compuși din L-α-fosfatidilcolină
și colesterol. Exozomii au fost utilizați pentru a rehidrata filmul pentru a produce
exozomi hibrizi și DOX a fost încărcat ca medicament model folosind extrudarea
membranei. Aceste formulări au prezentat eliberare prin explozie în mediu bazic și acid

mediile pentru primele 8 ore și cinetica de eliberare îmbunătățită au fost observate

într-un mediu acid pentru următoarele 48 de ore. S-a încheiat

că dependența de pH și țintirea diferențială și citotoxicitatea pentru celulele

canceroase ale formulărilor de exozomi hibrizi îl fac potrivit pentru aplicarea terapeutică
a cancerului [189]. Cu toate acestea, exozomii hibrizi tind să se agrega la un conținut
ridicat de medicament, prin urmare, încărcarea de medicament trebuie luată în
Fig. 4. Diagrama schematică care arată fuziunea bistratului exosomal și lipozomal
considerare în timp ce se optimizează formulările.
pentru a forma exozomi hibrizi.
O altă metodă de preparare a exozomilor hibrizi este prin sonicare după extrudare
folosind o membrană de dimensiune diferită a porilor. Într-o astfel de încercare, Jhan și
exozomi hibrizi prin fuziunea peliculei subțiri lipidice cu exozomi a fost prezentat în
colegii au folosit exozomi din celulele 3T3 și A549 și lipozomi și au amestecat în
diagramă (Fig. 5).
diferite rapoarte menținând constantă concentrația lipozomală. Amestecul a fost agitat
În 2018, Piffoux și colegii de muncă au prezentat dovada de concept a fuziunii
în vortex, sonicat și extrudat în serie prin diferite dimensiuni ale porilor pentru a
vehiculelor electrice declanșate de PEG. În studiul lor, raportul optim EV/lipozom de 9/1
produce veziculele extracelulare (eEV) rezultate prin inginerie, iar siARN a fost apoi
a condus la cea mai mare eficiență de fuziune. Acești vehicule lipide hibride pot fi
încărcat în
încărcate cu medicamente hidrofile și hidrofobe, lor

Fig. 5. Organigrama diferitelor metode de formare a exozomilor hibrizi prin fuziunea filmului lipidic subțire cu exozomi. Fuziunea cu lipidele poate avea loc fie prin
adăugarea directă de exozomi pentru hidratarea peliculei subțiri lipidice [189] , fie prin adăugarea de exozomi la lipozomii preformați urmată de cicluri de îngheț-
dezgheț [190], amestecare simplă și incubare [25] sau sonicare urmată de extrudare [191].

8
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
aceste vezicule folosind electroporarea [191]. Exozomii hibrizi de livrare a ARNsi folosind
ARNsi anti-GFP au prezentat o reducere semnificativă, așa cum a fost analizat prin
microscopie cu fluorescență și citometrie în flux. Cu toate acestea, a fost raportată o
toxicitate ridicată din cauza încărcării lipidelor cationice. Metoda electroporării a condus
la agregarea eEV-urilor și siRNA. Aggregarea ar putea fi minimizată prin optimizarea
utilizării Opti-MEM +
EDTA, trehaloză și tampon de electroporare hipotonică pentru diferite lipide [191].
Chimioterapia intraperitoneală hipertermică (HIPEC) a fost standardul de îngrijire
pentru carcinomul peritoneal metastatic (mPC), dar nu a reușit să pătrundă în tumorile
mari. Exozomii CD47-exprimați din fibroblaste modificate genetic au fost fuzionați cu
lipozomi termosensibili prin metoda îngheț-dezgheț pentru a prepara nanoparticule
hibride exozomi modificați genetic-termosensibili lipozomi (gETL NPs). Autorii au
descoperit că gETL NP s-au acumulat în tumori la administrarea intravenoasă, iar
eliberarea a fost accelerată în condițiile de hipotermie a HIPEC. Inhibarea semnificativă
a progresiei tumorii și efectele antitumorale îmbunătățite au fost observate în
xenogrefele derivate din linia celulară și xenogrefele tumorale derivate de la pacient
atunci când HIPEC a fost combinat cu gETL NPs. Acest studiu oferă noi oportunități
pentru tratarea mPC și a bolilor similare [21].
Cu toate acestea, provocarea majoră pentru exozomii hibrizi este de a determina
dacă exozomii fuzionează cu lipozomii. Scott și colegii au folosit analiza de transfer de
energie prin rezonanță fluorescentă (FRET) până în acest punct.
Ei au arătat că EV-urile izolate din celulele endoteliale ale venei ombilicale umane
(HUVEC) și lipozomii compuși din fosfatidilcolină și fosfatidil-etanolamină au dus la
purtători lipidici hibrizi [196].
Fuziunea celor două vezicule a fost monitorizată utilizând analiza FRET care a fost raportată
anterior pentru monitorizarea fuziunii lipozomale [196]. Fuziunea a fost confirmată și
prin analiza citometriei în flux, analiza crio-TEM și măsurarea FRET după stingerea
fluorescenței NBD în monostratul exterior al lipozomilor. Pentru a înțelege traficul
intracelular al unor astfel de exozomi hibrizi, Chen și colegii au folosit exozom/
nanohibrid metal echipat cu împrăștiere Raman îmbunătățită la suprafață.
Principalele lor descoperiri sugerează că acești hibrizi au fost interiorizați prin
endocitoză mediată de clatrină și apoi transportați la lizozomi pentru degradare [195].
Această abordare poate fi adoptată pentru a obține o mai bună înțelegere a
mecanismului de internalizare al hibridului
exozomi.
Alte paradigme ale aplicațiilor exozomilor hibrizi: Cheng și colab. exozomi
fuzionați prin inginerie genetică cu lipozomi termosensibili ca instrument hibrid pentru
terapia fototermală combinată și imunoterapia cancerului.
Exozomii au fost modificați genetic pentru a supraexprima CD47, prezentând astfel o
circulație a sângelui mai lungă datorită evadării îmbunătățite din sistemul fagocitar
mononuclear (MPS). Studiile in vivo au arătat acumularea preferențială a acestor hibrizi
la locurile tumorale, făcându-i potriviți pentru încărcarea agenților fototermici pentru
fototerapii [198].
Evers și colab. au folosit EV-uri derivate din celule SKOV3 și siARN pentru a hidrata
filmul subțire de lipide DPPC, urmate de pași de extrudare pentru a produce exozomi
hibrizi. Ei au observat că absorbția celulară a fost dependentă de raportul dintre exozomi
și lipozomi și că absorbția a fost mai mică pentru hibrizi decât pentru lipozomi singuri.
Pentru livrarea siARN către celulele SKOV3, nu a fost observată nicio dependență de
doză de siARN, care a fost atribuită unei biocompatibilități mai bune a hibrizilor în
comparație cu lipozomii.
Acești hibrizi au arătat capacitatea de a activa semnalizarea endotelială și migrarea
celulară, ceea ce are un efect pronunțat asupra stimulării închiderii plăgii și inducerea
fosforilării Akt [199]. În afară de exosome și lipozomi, exozomii hibrizi au fost formulați
și prin fuziune cu copolimeri bloc [200], proteine membranare [201,202], protează:
elastaza neutrofilă [203], nanoparticule [204,205] etc.
8. Provocări și direcții de viitor
Vehiculele de livrare a medicamentelor pe bază de lipide au atras multă atenție în
ultimii ani datorită superiorității lor în dimensiune, biocompatibilitate, selectivitate,
ușurință de încărcare și modificare. Nanomedicina recentă împotriva cancerului
9
Cancer Letters 565 (2023) 216220
evoluțiile bazate pe formulări de medicamente lipidice au fost provocatoare și
incitante, liderul fiind lipozomii, exozomii în curs de dezvoltare și, cel mai recent,
exozomii hibrizi. În ciuda numeroaselor avantaje ale lipozomilor, imunotoxicitatea devine
o limitare în traducerea clinică a lipozomilor pentru tratamentul cancerului. Acest lucru
este în prezent depășit de exozomi, care sunt structural ca lipozomii și conțin o
sarcină utilă endogenă. Încercarea recentă de a izola astfel de VE din lapte și colostru a
dus la o revoluție, iar numeroase rapoarte folosesc laptele de bovină ca sursă pentru a
izola VE/exozomi. VE-urile pentru lapte oferă avantaje suplimentare, cum ar fi eficacitatea
crescută a medicamentului, imunotoxicitatea redusă sau lipsa, efecte secundare mai
scăzute și inversarea rezistenței la mai multe medicamente. Vizând perfecțiunea,
oamenii de știință au dezvoltat recent conceptul de exozomi hibrizi, care îmbină
avantajele lipozomilor și exozomilor într-o structură hibridă. Exozomii hibrizi oferă
proprietățile exozomilor și permit încărcarea diferitelor tipuri de molecule, cum ar fi
peptide, siARN, medicamente hidrofile sau hidrofobe etc. Literatura de specialitate a
evidențiat administrarea exozomilor hibrizi atât sistemic, cât și local. În comparație cu
lipozomii, exozomii hibrizi injectați intravenos rămân în circulație mai mult timp și nu
sunt ușor de îndepărtat de MPS sau RES, rezultând astfel o livrare îmbunătățită a
medicamentului.
Pentru a extinde eficacitatea în ceea ce privește administrarea locală, exozomii
hibrizi pot fi încorporați în matrici precum hidrogeluri naturale sau sintetice; care
necesită investigații suplimentare [206]. Deși tehnicile de caracterizare a exozomilor
hibrizi sunt similare cu metodele convenționale utilizate pentru caracterizarea
exozomilor și lipozomilor, metodele de estimare a eficienței fuziunii sunt rare și, prin
urmare, necesită cercetări aprofundate. Mai mult, mecanismul biofizic responsabil pentru
fuziunea și stabilitatea structurii lipidice fuzionate în echilibru nu este încă complet
înțeles și necesită dezvoltări experimentale suplimentare [207]. În plus, efectul
parametrilor entropici, al interacțiunilor lipidice, al aditivilor și al parametrilor fizici
asupra stabilității și eficacității exozomilor hibrizi fuzionați ar fi o direcție viitoare
interesantă în avansarea domeniului exosomelor hibrizi [208] . În cele din urmă, studiile
experimentale aprofundate ale exosomelor hibrizi in vitro și pe modele animale ar oferi
o mai bună înțelegere a sistemului lor biologic complex. În concluzie, traducerea
clinică a exozomilor hibrizi este un drum lung de parcurs din cauza numeroaselor
provocări precum producția pe scară largă, protocoalele optimizate de purificare,
dezvoltarea tehnicilor de caracterizare, optimizarea raportului lipozom: exozom și a
metodelor de încărcare a încărcăturii, controlul calității, și preocupări legate de
stabilitatea depozitării. Deși există doar o mână de articole care experimentează exozomii
hibrizi, acest concept oferă un potențial enorm și oportunități pentru apariția unei
„ere a depășirii cancerului”.
Contribuții ale autorului
DM, FA și RCG au conceput ideea. DM și FA au scris prima schiță a manuscrisului.
FA, RK și RCG revizuiesc și editează manuscrisul. Finanțarea a fost obținută de RCG
și FA Toți autorii au citit și au fost de acord cu manuscrisul trimis.
Declarație de interese concurente
Dr. Ramesh C. Gupta deține poziții atât la Universitatea din Louisville, cât și la 3P
Biotechnologies, Inc. Autorii au depus o cerere de brevet internațional (PCT) pe baza
unei părți din rezultatele raportate în această lucrare.
Toți ceilalți autori nu declară niciun conflict de interese.
Mulțumiri
Această activitate a fost susținută de granturile USPHS CA-118114, CA-125152, R41-
CA-189517, R44-CA-221487, Helmsley Trust Funds, 3P Bio technologies, Inc. și Agnes
Brown Duggan Endowment (către RCG) și Kentucky Lung Cancer Programul de cercetare
(către FA). DNM este susținut de
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
bursa IPIBS, Universitatea din Louisville. Am dori să mulțumim contribuitorilor cheie
în dezvoltarea platformei de livrare a exozomului de lapte de bovină/colostru pentru
molecule mici și substanțe biologice discutate în această revizuire, inclusiv dr. Radha
Munagala, Ashish Agrawal și Margaret Wallen și domnul Jeyaprakash Jeyabalan.
Dorim să mulțumim Christinei Davidson, Writing Consultant la Writing Center,
University of Louisville, pentru corectarea manuscrisului pentru erori gramaticale și
editare.
Referințe
[1] A. Lin, CJ Giuliano, A. Palladino, KM John, C. Abramowicz, ML Yuan, E.
L. Sausville, DA Lukow, L. Liu, AR Chait, ZC Galluzzo, C. Tucker, J.
M. Sheltzer, Toxicitatea în afara țintă este un mecanism comun de acțiune al medicamentelor
împotriva cancerului aflate în studii clinice, Sci. Transl. Med. 11 (2019), eaaw8412.
[2] D. Bobo, KJ Robinson, J. Islam, KJ Thurecht, SR Corrie, Medicamente bazate pe nanoparticule : o
revizuire a materialelor aprobate de FDA și a studiilor clinice până în prezent, Pharm.
Res. (NY) 33 (2016) 2373–2387.
[3] MW Kim, SH Kwon, JH Choi, A. Lee, O platformă biocompatibilă promițătoare:
sisteme inteligente de livrare a medicamentelor pe bază de lipide și bio-inspirate pentru terapia cancerului, Int.
J. Mol. Sci. 19 (2018).
´
[4] KP Medina-Alarcon, AR Voltan, B. Fonseca-Santos, IJ Moro, F. De Oliveira
Souza, M. Chorilli, CP Soares, AG Dos Santos, MJS Mendes-Giannini, A.
M. Fusco-Almeida, Highlights in nanocarriers for the treatment against cervical cancer, Mater. Sci.
ing. C 80 (2017) 748–759.
[5] AC Anselmo, S. Mitragotri, O privire de ansamblu asupra impactului clinic și comercial al sistemelor
de livrare a medicamentelor, J. Contr. Ediția 190 (2014) 15–28.
[6] G. Tiwari, R. Tiwari, B. Sriwastawa, L. Bhati, S. Pandey, P. Pandey, S.
K. Bannerjee, Sisteme de livrare a medicamentelor: o revizuire actualizată, Int J Pharm Investig 2
(2012) 2–11.
[7] Y. Nakamura, A. Mochida, PL Choyke, H. Kobayashi, Livrarea de nanomedicamente: este
permeabilitatea îmbunătățită și efectul de retenție suficient pentru vindecarea cancerului?
Bioconjugate Chim. 27 (2016) 2225–2238.
´
[8] B. Klębowski, J. Depciuch, M. Parlinska-Wojtan, J. Baran, Aplicații ale nanoparticulelor pe bază de
metale nobile în medicină, Int. J. Mol. Sci. 19 (2018).
[9] W. Meng, C. He, Y. Hao, L. Wang, L. Li, G. Zhu, Perspective și provocări ale
sistem de administrare a medicamentelor pe bază de vezicule extracelulare: luând în considerare sursa
celulară, Drug Deliv. 27 (2020) 585–598.
[10] A. Butreddy, N. Kommineni, N. Dudhipala, Exosomes as naturally occurring
vehicule pentru livrarea de produse biofarmaceutice: perspective de la livrarea medicamentelor la
perspective clinice, Nanomateriale (2021) 11.
[11] S. Mitragotri, J. Lahann, Physical approaches to biomaterial design, Nat. Mater. 8
(2009) 15–23.
[12] J. Rejman, V. Oberle, IS Zuhorn, D. Hoekstra, Size-dependent internalization of particles via the
pathways of clathrinand caveolae-mediated endocytosis, Biochem. J. 377 (2004) 159–169.
[13] M. Godoy-Gallardo, PK Ek, MM Jansman, BM Wohl, L. Hosta-Rigau,
Interacțiunea dintre vehiculele de livrare a medicamentelor și celule sub efectul tensiunii de
forfecare, Biomicrofluidics 9 (2015), 052605.
[14] MJ Mitchell, MM Billingsley, RM Haley, ME Wechsler, NA Peppas,
R. Langer, Nanoparticule de precizie de inginerie pentru livrarea medicamentelor, Nat. Rev. Drug
Discov. 20 (2021) 101–124.
[15] Y. Nakamura, A. Mochida, PL Choyke, H. Kobayashi, Livrarea de nanomedicamente: este
permeabilitatea îmbunătățită și efectul de retenție suficient pentru vindecarea cancerului?
Bioconjugate Chim. 27 (2016) 2225–2238.
[16] S. Wilhelm, AJ Tavares, Q. Dai, S. Ohta, J. Audet, HF Dvorak, WCW Chan, Analysis of nanoparticule
delivery to tumeurs, Nat. Pr. Mater. 1 (2016), 16014.
[17] H. Shrestha, R. Bala, S. Arora, Lipid-based drug delivery systems, 2014, Journal of Pharmaceutics
(2014), 801820.
[18] L. van der Koog, TB Gandek, A. Nagelkerke, Lipozomi și vezicule extracelulare ca sisteme de
administrare a medicamentelor: o comparație a compoziției, farmacocineticii și
funcționalizării, Adv. Asistență medicală Mater. 11 (2022), 2100639.
[19] P. van Hoogevest, A. Wendel, The use of natural and synthetic phospholipides as pharmaceutical
excipients, Eur. J. Lipid Sci. Tehnol. 116 (2014) 1088–1107.
[20] J. Zhang, S. Li, L. Li, M. Li, C. Guo, J. Yao, S. Mi, Exosome and exosomal
MicroARN: trafic, sortare și funcție, genomică, Proteom. Bioinform. 13 (2015) 17–24.
[21] Q. Lv, L. Cheng, Y. Lu, X. Zhang, Y. Wang, J. Deng, J. Zhou, B. Liu, J. Liu,
Chimioimunoterapie mediată de nanoparticule hibride termosensibile exozom-
lipozom pentru tratamentul îmbunătățit al cancerului peritoneal metastatic, Adv. Sci. 7 (2020)
2000515.
[22] K. Ji, M. Fan, D. Huang, L. Sun, B. Li, R. Xu, J. Zhang, X. Shao, Y. Chen,
Hibridizarea exozom-lipozom încărcat cu clodronat-nintedanib îmbunătățește
terapia fibrozei hepatice prin inhibarea activității celulelor Kupffer, Biomater. Sci. 10
(2022) 702–713.
[23] Y. Hu, X. Li, Q. Zhang, Z. Gu, Y. Luo, J. Guo, X. Wang, Y. Jing, X. Chen, J. Su, livrarea țintită
a osului ghidat de exozomi Antagomir-188 ca terapie anabolică pentru pierderea osoasă,
Bioact. Mater. 6 (2021) 2905–2913.
[24] A. Singh, A. Raghav, PA Shiekh, A. Kumar, Transplantul de exosomi derivati din
celulele stromale mezenchimale din măduva osoasă ameliorează neuropatia
periferică diabetică sub stimulare electrică, Bioact. Mater. 6 (2021) 2231–2249.
10
Cancer Letters 565 (2023) 216220
[25] Y. Lin, J. Wu, W. Gu, Y. Huang, Z. Tong, L. Huang, J. Tan, nanoparticulele hibride Exosome-liposome
livrează sistemul CRISPR/Cas9 în MSC-uri, Adv. Sci. 5 (2018), 1700611.
[26] P. Trucillo, R. Campardelli, E. Reverchon, Liposomes: from Bangham to supercritical fluids,
Processes 8 (2020) 1022.
[27] AD Bangham, RW Horne, Colorarea negativă a fosfolipidelor și a acestora
modificarea structurală prin agenți de suprafață, așa cum s-a observat la microscopul
electronic, J. Mol. Biol. 8 (1964), 660-IN610.
[28] AD Bangham, MM Standish, JC Watkins, Difuziunea ionilor univalenți în
lamele de fosfolipide umflate, J. Mol. Biol. 13 (1965), 238-IN227.
[29] SB Kaye, VJ Richardson, Potențialul lipozomilor ca purtători de medicamente în chimioterapia
cancerului: o revizuire, Cancer Chemother. Pharmacol. 3 (1979) 81–85.
[30] G. Gregoriadis, EJ Wills, CP Swain, AS Tavill, Drug-carrier potential of liposomes in cancer
chemotherapy, Lancet 1 (1974) 1313–1316.
[31] IJ Fidler, Therapy of spontaneous metastases by intravenous inject of liposomes containing
limfokine, Science 208 (1980) 1469–1471.
[32] A. Trouet, R. Baurain, D. Deprez-De Campeneere, D. Layton, M. Masquelier, ADN, lipozomi și
proteine ca purtători pentru medicamente antitumorale, Rezultate recente Cancer Res. 75 (1980)
229–235.
[33] DF Chowdhury, Pharmaceutical Nanosystems: Manufacture, Characterization, and Safety,
Pharmaceutical Manufacturing Handbook2008, pp. 1289-1325.
[34] L. Zitvogel, A. Regnault, A. Lozier, J. Wolfers, C. Flament, D. Tenza, P. Ricciardi Castagnoli, G. Raposo,
S. Amigorena, Eradicarea tumorilor murine stabilite folosind o nouă celulă- vaccin gratuit: exozomi
derivați de celule dendritice, Nat. Med. 4 (1998) 594–600.
[35] Y. Liu, G. Yang, S. Jin, L. Xu, CX Zhao, Development of high-drog-loading nanoparticules,
Chempluschem 85 (2020) 2143–2157.
[36] L. Gkionis, RA Campbell, H. Aojula, LK Harris, A. Tirella, Manufacturing drug
Formulări lipozomale co-încărcate care vizează cancerul de sân: influența metodei
preparative asupra caracteristicilor lipozomilor și toxicității in vitro, Int. J.
Farmacia. 590 (2020), 119926.
[37] F. Momen-Heravi, S. Bala, T. Bukong, G. Szabo, Exosome-mediated delivery of functionally active
miRNA-155 inhibitor to macrophages, Nanomedicine 10 (2014) 1517–1527.
[38] D. Zhang, H. Lee, Z. Zhu, JK Minhas, Y. Jin, Îmbogățirea miARN-urilor selective în exozomi și livrarea
miARN-urilor exosomale in vitro și in vivo, Am. J. Physiol.
Celula pulmonară Mol. Physiol. 312 (2017) L110–l121.
[39] GD Rocco, S. Baldari, G. Toietta, Exosomes and Other Extracellular Vesicles
Livrare mediată de microARN pentru terapia cancerului, Cercetarea translațională a cancerului,
2017, pp. S1321–S1330.
[40] SAA Kooijmans, S. Stremersch, K. Braeckmans, SC de Smedt, A. Hendrix, MJ
A. Wood, RM Schiffelers, K. Raemdonck, P. Vader, Precipitarea siRNA indusă de electroporare
ascunde eficiența încărcării siARN în veziculele extracelulare, J. Contr. Ediția 172 (2013) 229–
238.
[41] Y. Zhao, L.-N. Lin, Y. Lu, S.-F. Chen, L. Dong, S.-H. Yu, Sinteză șablon de doxorubicină preîncărcată în
nanosfere de silice mezoporoasă goală pentru aplicații biomedicale, Adv. Mater. 22 (2010) 5255–
5259.
[42] J. Majumder, T. Minko, Nanoparticule multifuncționale pe bază de lipide pentru livrarea codificată a
medicamentelor anticancer și ARNsi pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici
cu nivel diferit de rezistență și mutații EGFR, Pharmaceutics 13 (2021) 1063.
[43] K. Rani, S. Paliwal, A review on targeted drug delivery: its whole focus on advanced therapeutics
and diagnostics, Scholars J. Appl. Med. Sci. 2 (2014) 328–331.
[44] M. Kanamala, WR Wilson, M. Yang, BD Palmer, Z. Wu, Mecanisme și biomateriale în livrarea
medicamentelor țintite pentru tumori sensibile la pH: o revizuire, Biomaterials 85
(2016) 152-167.
[45] YH Bae, Drug targeting and tumor heterogeneity, J. Contr. Lansarea 133 (2009)
2–3.
[46] Y. Matsumura, H. Maeda, A new concept for macromolecular therapeutics in
chimioterapia cancerului: mecanism de acumulare tumoritropă a proteinelor și agentul
antitumoral smancs, Cancer Res. 46 (1986) 6387–6392.
[47] R. Bazak, M. Houri, S. El Achy, S. Kamel, T. Refaat, Cancer active targeting by nanoparticules: a
exhaustive review of literature, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 141 (2015) 769–784.
[48] RK Jain, Transport of molecules in the tumor interstitium: a review, Cancer Res. 47 (1987) 3039–3051.
[49] CH Heldin, K. Rubin, K. Pietras, A. Ostman, High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer
therapy, Nat. Rev. Cancer 4 (2004) 806–813.
[50] WH De Jong, PJ Borm, Livrarea medicamentelor și nanoparticule: aplicații și pericole, Int. J.
Nanomed. 3 (2008) 133–149.
[51] B. Yu, HC Tai, W. Xue, LJ Lee, RJ Lee, Nanopurtători vizați de receptori pentru livrarea
terapeutică la cancer, Mol. Membr. Biol. 27 (2010) 286–298.
[52] AZ Wang, F. Gu, L. Zhang, JM Chan, A. Radovic-Moreno, MR Shaikh, O.
C. Farokhzad, Nanoparticule țintite biofuncționalizate pentru aplicații
terapeutice, Expet Opin. Biol. Acolo. 8 (2008) 1063–1070.
[53] MR McDevitt, D. Chattopadhyay, BJ Kappel, JS Jaggi, SR Schiffman,
C. Antczak, JT Njardarson, R. Brentjens, DA Scheinberg, Tumor targeting with anticorp-
functionalized, radiomarcated carbon nanotubes, J. Nucl. Med. 48 (2007)
1180–1189.
[54] D. Colcher, R. Bird, M. Roselli, KD Hardman, S. Johnson, S. Pope, SW Dodd, M.
W. Pantoliano, DE Milenic, J. Schlom, In vivo tumor targeting of a recombinant single-
chain antigen-binding protein, JNCI: J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990)
1191–1197.
[55] Q. Li, D. Zhao, X. Shao, S. Lin, X. Xie, M. Liu, W. Ma, S. Shi, Y. Lin, Aptamer
nanostructură modificată a ADN-ului tetraedric pentru administrarea de medicamente țintite către
tumori, ACS Appl. Mater. Interfețe 9 (2017) 36695–36701.
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
[56] GL Zwicke, GA Mansoori, CJ Jeffery, Utilizing the folate receptor for active targeting of cancer
nanotherapeutics, Nano Rev. 3 (2012), https://doi.org/ 10.3402 /nano.v3403i3400.18496.
[57] P. Tran, YC Pyo, DH Kim, SE Lee, JK Kim, JS Park, Privire de ansamblu asupra metodelor de
fabricație a tehnologiei de dispersie solidă pentru îmbunătățirea solubilității
medicamentelor slab solubile în apă și aplicarea la medicamentele anticancer, Pharmaceutics
11 ( 2019).
[58] R. Holm, Examinarea absorbției orale și a transportului limfatic al halofantrinei într-un model canin
cu triple canulare după administrare în sisteme de livrare a medicamentelor auto-microemulsionante
(SMEDDS) conținând trigliceride structurate, Eur. J.
Pharmaceut. Sci. 20 (2003) 91–97.
[59] MJ Hackett, JL Zaro, WC Shen, PC Guley, MJ Cho, Acizi grași ca
auxiliare terapeutice pentru formulări orale și parenterale, Adv. Livrare droguri. Apoc. 65 (2013)
1331–1339.
[60] GJ van der Vusse, Albumin as fatty acid transporter, Drug Metabol.
Farmacokineta. 24 (2009) 300–307.
[61] DA Smith, K. Brown, MG Neale, Chromone-2-carboxilic acids: roles of acidity and lipophilicity in drug
disposation, Drug Metabol. Rev. 16 (1985) 365–388.
[62] JL Zaro, Purtători de medicamente pe bază de lipide pentru promedicamente pentru a îmbunătăți livrarea de
medicamente, AAPS J. 17 (2015) 83–92.
[63] CJ Porter, NL Trevaskis, WN Charman, Lipide și formulări pe bază de lipide: optimizarea administrării
orale a medicamentelor lipofile, Nat. Rev. Drug Discov. 6 (2007) 231–248.
[64] AA Barba, S. Bochicchio, A. Dalmoro, G. Lamberti, Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drogs:
from production to clinical applications, Pharmaceutics 11 (2019) 360.
[65] M.-L. Briuglia, C. Rotella, A. McFarlane, DA Lamprou, Influența colesterolului asupra stabilității
lipozomilor și asupra eliberării medicamentului in vitro, Drug Delivery and Transl. Res. 5 (2015) 231–
242.
[66] S. Kaddah, N. Khreich, F. Kaddah, C. Charcosset, H. Greige-Gerges, Colesterolul modulează fluiditatea
și permeabilitatea membranei lipozomilor pentru o moleculă hidrofilă, Food Chem. Toxicol. 113
(2018) 40–48.
[67] RA Demel, B. De Kruyff, The function of sterols in membranes, Biochim.
Biophys. Acta Rev. Biomembr. 457 (1976) 109–132.
[68] W. Liu, F. Wei, A. Ye, M. Tian, J. Han, Stabilitatea cinetică și structura membranei lipozomilor în timpul
digestiei intestinale la sugari in vitro: efectul colesterolului și al lactoferinei, Food Chem. 230
(2017) 6–13.
[69] T. Garg, AK Goyal, Lipozomi: sistem de livrare țintită și controlată, Medicament
Livr. Lett. 4 (2014) 62–71.
[70] U. Cogan, M. Shinitzky, G. Weber, T. Nishida, Microviscosity and order in the hydrocarbon region of
phospholipid and phospholipid-colesterol dispersions determined with fluorescent probes,
Biochemistry 12 (1973) 521–528.
[71] EA Forssen, Proiectarea și dezvoltarea DaunoXome® pentru țintirea tumorii solide in vivo,
Adv. Livrare droguri. Rev. 24 (1997) 133–150.
[72] V. Burade, S. Bhowmick, K. Maiti, R. Zalawadia, H. Ruan, R. Thennati, Lipodox® (injectare cu lipozomi
clorhidrat de doxorubicină generică): eficacitate și bioechivalență in vivo față de Caelyx®
(injecție cu lipozomi clorhidrat de doxorubicină). ) în modelele de șoarece cu xenogrefă de
carcinom mamar uman (MX-1) și fibrosarcom singeneic (WEHI 164), BMC Cancer 17 (2017)
405.
[73] A. Gabizon, H. Shmeeda, E. Tahover, G. Kornev, Y. Patil, Y. Amitay, P. Ohana, E. Sapir, S. Zalipsky,
Development of Promitil®, a lipidic prodrug of mitomicin c în lipozomi PEGilați: de la bancă la pat,
Adv. Livrare droguri. Apoc. 154–155 (2020) 13–26.
[74] G. Batist, J. Barton, P. Chaikin, C. Swenson, L. Welles, Myocet (lipozomi)
Citrat de doxorubicină încapsulat): o nouă abordare în terapia cancerului de sân, Expet Opin.
Pharmacother. 3 (2002) 1739–1751.
[75] FC Passero, D. Grapsa, KN Syrigos, MW Saif, Siguranța și eficacitatea Onivyde (injecție cu
lipozomi irinotecan) pentru tratamentul cancerului pancreatic metastatic după terapia pe
bază de gemcitabină, Expet Rev. Anticancer Ther. 16 (2016) 697–703.
¨
[76] K. Tzogani, K. Penttila, ¨ T. Lapvetelainen, R. Hemmings, J. Koenig, J. Freire, S. M´ arcia, S. Cole, P.
Coppola, B. Flores, Y. Barbachano, SD Roige, F. Pignatti, revizuirea EMA a daunorubicinei și
citarabinei încapsulate în lipozomi (vyxeos, CPX-351) pentru tratamentul adulților cu leucemie
mieloidă acută nou diagnosticată, legată de terapie sau leucemie mieloidă acută cu modificări legate
de mielodisplazie, Oncole. 25 (2020) e1414–e1420.
˜
[77] DM Zagalo, S. Simoes, J. Sousa, Abordarea științei de reglementare în dezvoltarea farmaceutică a
versiunilor ulterioare ale produselor medicamentoase complexe non-biologice, J. Pharmaceut.
Sci. 111 (2022) 2687–2713.
[78] S. Phuphanich, B. Maria, R. Braeckman, M. Chamberlain, Un studiu farmacocinetic al
citarabinei încapsulate administrată intra-CSF (DepoCyt®) pentru tratamentul
meningitei neoplazice la pacienții cu leucemie, limfom sau tumori solide ca parte a
unui studiu de fază III, J. Neuro Oncol. 81 (2007) 201–208.
[79] JA Silverman, SR Deitcher, Marqibo® (injecție cu lipozomi cu sulfat de vincristină)
îmbunătățește farmacocinetica și farmacodinamia vincristinei, Cancer Chemother.
Pharmacol. 71 (2013) 555–564.
[80] K. Venkatakrishnan, Y. Liu, D. Noe, J. Mertz, M. Bargfrede, T. Marbury,
K. Farbakhsh, C. Oliva, A. Milton, Farmacocinetica și farmacodinamia mifamurtidei
lipozomale la voluntari adulți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată,
Br. J. Clin. Pharmacol. 77 (2014) 998–1010.
[81] DJA Crommelin, Influența compoziției lipidice și a tăriei ionice asupra stabilității
fizice a lipozomilor, J. Pharmaceut. Sci. 73 (1984) 1559–1563.
[82] B. Ceh, DD Lasic, O teorie riguroasă a încărcării la distanță a medicamentelor în
lipozomi: potențialul transmembranar și încărcarea indusă cu gradient de pH
și scurgerea lipozomilor, J. Colloid Interface Sci. 185 (1997) 9–18.
11
Cancer Letters 565 (2023) 216220
[83] RR Sawant, VP Torchilin, Lipozomi ca nanopurtători farmaceutici „inteligenti”, Soft Matter 6 (2010)
4026–4044.
[84] S. Bochicchio, A. Dalmoro, AA Barba, G. Grassi, G. Lamberti, Liposomes as siRNA delivery vectors,
Curr. Metabolul medicamentului. 15 (2014) 882–892.
[85] DD Lasic, Lipozomi, Am. Sci. 80 (1992) 20–31.
[86] VP Torchilin, Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers, Nat.
Rev. Drug Discov. 4 (2005) 145–160.
[87] H. Daraee, A. Etemadi, M. Kouhi, S. Alimirzalu, A. Akbarzadeh, Aplicarea lipozomilor în medicină și
livrarea medicamentelor, Artif. Celule, Nanomed. Biotehnologia. 44 (2016) 381–391.
[88] CE Swenson, WR Perkins, P. Roberts, AS Janoff, Tehnologia lipozomilor și dezvoltarea Myocet™ (citrat
de doxorubicină lipozomală), Breast 10 (2001) 1–7.
[89] E.-H. Lee, M.-K. Lee, S.-J. Lim, Stabilitatea sporită a verdelui de indocianină prin
încapsulare în nanoparticule hibride zeină-fosfatidilcolină pentru utilizare în fototerapia
cancerului, Pharmaceutics 13 (2021) 305.
[90] SK Tsermentseli, KN Kontogiannopoulos, VP Papageorgiou, A.
N. Assimopoulou, Studiu comparativ al lipozomilor PEGilați și convenționali ca purtători pentru
shikonin, Fluid 3 (2018) 36.
˜
[91] S. Simoes, A. Filipe, H. Faneca, M. Mano, N. Penacho, N. Düzgünes, M. Pedroso de
Lima, Lipozomi cationici pentru livrarea genelor, Expet Opin. Livrare droguri. 2 (2005) 237–254.
[92] H. Farhood, X. Gao, K. Son, YY Yang, JS Lazo, L. Huang, J. Barsoum,
R. Bottega, RM Epand, Lipozomi cationici pentru transferul direct de gene în terapia cancerului și
a altor boli, Ann. NY Acad. Sci. 716 (1994) 23–34. ; discuția 34-25.
[93] M. Shinkai, M. Yanase, H. Honda, T. Wakabayashi, J. Yoshida, T. Kobayashi,
Hipertermia intracelulară pentru cancer folosind lipozomi cationici magnetit: studiu in vitro, Jpn. J.
Cancer Res. 87 (1996) 1179–1183.
[94] C. Liu, L. Zhang, W. Zhu, R. Guo, H. Sun, X. Chen, N. Deng, Bariere și strategii ale lipozomilor cationici
pentru terapia genică a cancerului, Molecul. Acolo. - Metode & Clin.
Dev. 18 (2020) 751–764.
[95] W. Yan, W. Chen, L. Huang, Speciile reactive de oxigen joacă un rol central în
activitatea vaccinului împotriva cancerului pe bază de lipozomi cationici, J. Contr. Ediția 130 (2008)
22–28.
[96] W. Chen, L. Huang, Inducerea limfocitelor T citotoxice și a activității antitumorale de către un vaccin
lipopeptidic lipozomal, Mol. Farmacia. 5 (2008) 464–471.
[97] W. Chen, W. Yan, L. Huang, A simple but effective cancer vaccine consisting of an antigen and a cationic
lipid, Cancer Immunology, Immunotherapy 57 (2008) 517–530.
[98] C.-H. Yun, C.-S. Bae, T. Ahn, Nanoparticulele fără încărcătură care conțin lipide cationice induc specii
reactive de oxigen și moartea celulelor în celulele HepG2, Biol. Farmacia. Taur. 39 (2016) 1338–
1346.
[99] OK Nag, V. Awasthi, Ingineria suprafeței lipozomilor pentru comportamentul stealth,
Pharmaceutics 5 (2013) 542–569.
[100] TA ElBayoumi, VP Torchilin, Nanomedicamentele vizate de tumori: îmbunătățite
eficacitatea antitumorală in vivo a lipozomilor cu circulație lungă încărcați cu doxorubicină
modificați cu anticorp monoclonal specific cancerului, Clin. Cancer Res. 15 (2009)
1973–1980.
[101] R. Banerjee, P. Tyagi, S. Li, L. Huang, Lipozomi ascunși țintiți pe anisamidă: un purtător puternic
pentru direcționarea doxorubicinei către celulele cancerului de prostată uman, Int. J.
Cancer 112 (2004) 693–700.
[102] Z. Symon, A. Peyser, D. Tzemach, O. Lyass, E. Sucher, E. Shezen, A. Gabizon,
Livrarea selectivă de doxorubicină la pacienții cu metastaze de carcinom mamar prin lipozomi
ascunși, Cancer 86 (1999) 72-78.
[103] D. Sivadasan, MH Sultan, OA Madkhali, SH Alsabei, AA Alessa, Stealth liposomes (PEGylated)
containing an anticancer drug camptothecin: in vitro characterization and in vivo
pharmacokinetic and tissue distribution study, Molecules 27 (2022) 1086.
[104] C. Yang, HZ Liu, ZX Fu, WD Lu, lipozomi cu circulație lungă de oxaliplatin
indicele terapeutic îmbunătățit al carcinomului colorectal, BMC Biotechnol. 11 (2011) 21.
[105] Y. Liu, W.-L. Lu, J. Guo, J. Du, T. Li, J.-W. Wu, G.-L. Wang, J.-C. Wang, X. Zhang, Q. Zhang, O țintă
potențială asociată atât cu cancerul, cât și cu celulele stem canceroase: o terapie combinată pentru
eradicarea cancerului de sân folosind lipozomi ascunși de vinorelbină plus lipozomi ascunși de
partenolidă, J. Contr. Ediția 129 (2008) 18–25.
[106] R.-J. Li, X. Ying, Y. Zhang, R.-J. Ju, X.-X. Wang, H.-J. Yao, Y. Men, W. Tian, Y. Yu, L. Zhang, R.-
J. Huang, W.-L. Lu, Lipozomii furtivi cu acid retinoic all-trans previn recidiva cancerului
de sân care decurge din celulele stem canceroase, J. Contr. Ediția 149 (2011) 281–291.
[107] L. Cattel, M. Ceruti, F. Dosio, From conventional to stealth liposomes a new
frontier in cancer chemotherapy, Tumori J. 89 (2003) 237–249.
[108] P. Crosasso, M. Ceruti, P. Brusa, S. Arpicco, F. Dosio, L. Cattel, Preparation,
characterization and properties of sterically stabilized paclitaxel-containing
liposomes, J. Contr. Ediția 63 (2000) 19–30.
[109] RM Schiffelers, G. Molema, TL ten Hagen, AP Janssen, AJ Schraa, RJ Kok, GA Koning, G.
Storm, Ligand-targeted liposomes directioned against pathological vascularisation, J.
Liposome Res. 12 (2002) 129–135.
[110] R. Narayanaswamy, VP Torchilin, Livrarea țintită a terapiei combinate folosind
imunolipozomi modificați cu anticorp monoclonal 2C5 pentru terapia cancerului,
Pharmaceut. Res. 38 (2021) 429–450.
[111] L. Zhong, Y. Li, L. Xiong, W. Wang, M. Wu, T. Yuan, W. Yang, C. Tian, Z. Miao, T. Wang, S.
Yang, Molecule mici în terapie țintită a cancerului: progrese, provocări și
perspective de viitor, Signal Transduct. A vizat. 6 (2021)
201.
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
[112] BP Gray, MJ McGuire, KC Brown, O platformă de medicamente lipozomale anulează
ligand peptidic care vizează un biomarker de cancer, indiferent de afinitatea sau densitatea
ligandului, PLoS One 8 (2013), e72938.
[113] C. Marty, C. Meylan, H. Schott, K. Ballmer-Hofer, RA Schwendener, Enhanced heparan sulfate
proteoglican-mediated uptake of cell-penetrating peptide modified liposomes, Cell.
Mol. Life Sci. CMLS 61 (2004) 1785–1794.
[114] T.-Y. Lee, C.-T. Lin, S.-Y. Kuo, D.-K. Chang, H.-C. Wu, țintirea mediată de peptide către vasele de
sânge tumorale ale cancerului pulmonar pentru livrarea medicamentelor, Cancer Res. 67
(2007) 10958–10965.
[115] CO Noble, DB Kirpotin, ME Hayes, C. Mamot, K. Hong, JW Park, CC Benz, JD Marks, DC Drummond,
Development of ligand-targeted liposomes for cancer therapy, Expert Opin. Acolo.
Obiective 8 (2004) 335–353.
[116] S. Jain, SV Deore, R. Ghadi, D. Chaudhari, K. Kuche, SS Katiyar, Lipozomii sensibili la pH
funcționalizat cu anticorpi VEGF, sensibili la micromediul tumoral , ai docetaxelului
pentru terapia augmentată a cancerului de sân, Mater. Sci. ing. C 121 (2021), 111832.
[117] JF Stefanick, JD Ashley, T. Kiziltepe, B. Bilgicer, O analiză sistematică a lungimii linkerului
peptidic și a acoperirii cu polietilen glicol lipozomal asupra absorbției celulare a
lipozomilor țintiți pe peptide, ACS Nano 7 (2013) 2935–2947.
[118] H. Talsma, MJ Van Steenbergen, JCH Borchert, DJA Crommelin, O tehnică nouă pentru prepararea
într-o singură etapă a lipozomilor și a veziculelor de surfactant neionic fără utilizarea
solvenților organici. Formarea lipozomilor într-un flux de gaz continuu: metoda „bubble”, J.
Pharmaceut. Sci. 83 (1994) 276–280.
[119] K. Alamoudi, P. Martins, JG Croissant, S. Patil, H. Omar, NM Khashab,
Nanovectori de lipozomi cu bule pegilate termoresponsive pentru livrarea eficientă a ARNsi
prin evadare endozomală, Nanomedicine 12 (2017) 1421–1433.
[120] Y. Endo-Takahashi, Y. Negishi, A. Nakamura, D. Suzuki, S. Ukai, K. Sugimoto, F. Moriyasu, N.
Takagi, R. Suzuki, K. Maruyama, Y. Aramaki, pDNA lipozomii cu bule încărcate ca
potențiali imagistici cu ultrasunete și agenți de livrare a genelor, Biomaterials 34
(2013) 2807–2813.
[121] X. Lin, Y. Qiu, L. Song, S. Chen, X. Chen, G. Huang, J. Song, X. Chen, H. Yang, Activarea cu
ultrasunete a lipozomilor pentru imagistica cu ultrasunete îmbunătățită și gaz
sinergic și terapia sonodinamică a cancerului, Nanoscale Horiz. 4 (2019) 747–756.
[122] Y. Negishi, D. Omata, H. Iijima, Y. Takabayashi, K. Suzuki, Y. Endo, R. Suzuki, K. Maruyama, M.
Nomizu, Y. Aramaki, Enhanced laminin-derived peptide AG73- transferul de genă lipozomal
mediat prin lipozomi cu bule și ultrasunete, Mol.
Farmacia. 7 (2010) 217–226.
[123] R. Suzuki, E. Namai, Y. Oda, N. Nishiie, S. Otake, R. Koshima, K. Hirata, Y. Taira, N. Utoguchi, Y.
Negishi, S. Nakagawa, K. Maruyama , Terapia genică a cancerului prin livrarea genei IL 12
folosind bule lipozomale și expunerea la ultrasunete tumorale, J. Contr. Ediția 142
(2010) 245–250.
[124] Y. Negishi, Y. Ishii, H. Shiono, S. Akiyama, S. Sekine, T. Kojima, S. Mayama,
T. Kikuchi, N. Hamano, Y. Endo-Takahashi, R. Suzuki, K. Maruyama, Y. Aramaki, Bubble liposomes
și expunerea la ultrasunete îmbunătățesc livrarea localizată de oligomer morfolino
în mușchii scheletici ai șoarecilor mdx distrofici, Mol. Farmacia. 11 (2014) 1053–1061.
[125] Y. Oda, R. Suzuki, T. Mori, H. Takahashi, H. Natsugari, D. Omata, J. Unga, H. Uruga, M. Sugii,
S. Kawakami, Y. Higuchi, F. Yamashita , M. Hashida, K. Maruyama, Dezvoltarea
nanobulelor pe bază de lipide fluore pentru un conținut eficient de perfluorpropan, Int. J.
Pharm. 487 (2015) 64–71.
[126] F. Danhier, O. Feron, V. Pr´eat, Pentru a exploata micromediul tumoral: țintirea tumorală pasivă
și activă a nanopurtătorilor pentru livrarea medicamentelor anti-cancer, J. Contr.
Ediția 148 (2010) 135–146.
[127] SR Paliwal, R. Paliwal, HC Pal, AK Saxena, PR Sharma, PN Gupta, G.
P. Agrawal, SP Vyas, Lipozomi sensibili la pH ancorați la estrogen ca nanomodul conceput
pentru livrarea specifică locului de doxorubicină în terapia cancerului de sân, Mol.
Farmacia. 9 (2012) 176–186.
[128] J. de Oliveira Silva, RS Fernandes, CM Ramos Oda, TH Ferreira, AF Machado Botelho, M. Martins
Melo, MC de Miranda, D. Assis Gomes, G. Dantas Cassali, D.
M. Townsend, D. Rubello, MC Oliveira, ALB de Barros, lipozomii acoperiți cu folat, cu
circulație lungă și sensibili la pH sporesc efectul antitumoral de doxorubicină într-un model
animal de cancer de sân, Biomed. Pharmacother. 118 (2019), 109323.
[129] E. Yuba, N. Tajima, Y. Yoshizaki, A. Harada, H. Hayashi, K. Kono, Dextran
lipozomi sensibili la pH pe bază de derivați pentru imunoterapia cancerului, Biomaterials 35
(2014) 3091–3101.
[130] M. Chen, F. Song, Y. Liu, J. Tian, C. Liu, R. Li, Q. Zhang, Un sistem lipozomal dublu sensibil la
pH cu inversare a sarcinii și generare de NO pentru depășirea rezistenței la mai
multe medicamente în cancer, Nanoscale 11 (2019) 3814–3826.
[131] R. Swami, Y. Kumar, D. Chaudhari, SS Katiyar, K. Kuche, PB Katare, S.
K. Banerjee, S. Jain, lipozomii sensibili la pH au asistat terapia specifică și îmbunătățită a
cancerului de sân folosind co-livrarea SIRT1 shRNA și Docetaxel, Mater. Sci. ing.
C 120 (2021), 111664.
[132] AS Almurshedi, M. Radwan, S. Omar, AA Alaiya, MM Badran, H. Elsaghire, I.
Y. Saleem, GA Hutcheon, Un roman pH-sensibil lipozom pentru a declanșa livrarea de
afatinib la celulele canceroase: impactul asupra terapiei cancerului pulmonar, J. Mol. Liq. 259
(2018) 154–166.
[133] O. Udofot, K. Affram, Be Israel, E. Agyare, Cytotoxicity of 5-fluorouracil-loaded pH-sensitive
lipozomal nanoparticules in colorectal cancer cell lines, Integr. Cancer Sci. Acolo. 2 (2015) 245–
252.
[134] DdS Ferreira, SCdA Lopes, MS Franco, MC Oliveira, lipozomi sensibili la pH pentru administrarea
de medicamente în tratamentul cancerului, Ther. Livr. 4 (2013) 1099–1123.
[135] X. Jin, J. Zhou, Z. Zhang, H. Lv, Doxorubicin combinat cu acid betulinic sau lonidamină în
sistemul micelar sensibil la pH-țintit de ligand RGD pentru tratamentul cancerului
ovarian, Int. J. Pharm. 571 (2019), 118751.
12
Cancer Letters 565 (2023) 216220
´ ´
[136] J. Jim´enez-Lopez, I. Bravo-Caparros, L.
˜
Cabeza,FR Nieto, R. Ortiz, G. Perazzoli, E. Fern´ andez-
Segura, FJ Canizares, JM Baeyens, C. Melguizo, J. Prados, Îmbunătățirea efectului
antitumoral de Paclitaxel în cancerul pulmonar și prevenirea neuropatiei dureroase
folosind lipozomi cationici pegilați mari, Biomed.
Pharmacother. 133 (2021), 111059.
[137] A. Narang, R.-K. Chang, MA Hussain, Dezvoltarea farmaceutică și
considerații de reglementare pentru nanoparticule și sisteme de livrare a medicamentelor
nanoparticule, J. Pharmaceut. Sci. 102 (2013) 3867–3882.
[138] L. Sercombe, T. Veerati, F. Moheimani, SY Wu, AK Sood, S. Hua, Advances and challenges of
liposome assisted drug delivery, Front. Pharmacol. 6 (2015) 286.
[139] M. Silva, SA Melo, Non-coding ARNs in exosomes: new players in cancer biology, Curr.
Genom. 16 (2015) 295–303.
[140] K. Yin, S. Wang, RC Zhao, Exosomes from mezenchimal stem/stromal cells: a new therapeutic
paradigm, Biomarker Res. 7 (2019) 8.
[141] A. Banerjee, D. Bizzaro, P. Burra, R. Di Liddo, S. Pathak, D. Arcidiacono,
A. Cappon, P. Bo, MT Conconi, M. Crescenzi, CMA Pinna, PP Parnigotto, M.
R. Alison, GC Sturniolo, R. D'Inc` a, FP Russo, Celulele stem mezenchimale din cordonul ombilical
modulează colita acută indusă de sulfat de dextran la șoareci imunodeficienți, Stem Cell Res.
Acolo. 6 (2015) 79.
[142] JT Butler, S. Abdelhamed, P. Kurre, Vezicule extracelulare în micromediul hematopoietic,
Haematologica 103 (2018) 382–394.
[143] Y. Rong, W. Liu, J. Wang, J. Fan, Y. Luo, L. Li, F. Kong, J. Chen, P. Tang, W. Cai, extracelular mic
derivat din celule stem neuronale veziculele atenuează apoptoza și neuroinflamația după
leziunea traumatică a măduvei spinării prin activarea autofagiei, Cell Death Dis. 10 (2019) 340.
[144] H. Zhou, X. Li, Y. Yin, X.-T. El, Y. An, B.-M. Tian, Y.-L. Hong, L.-A. Wu, F.-
M. Chen, Efectele proangiogenice ale veziculelor extracelulare secretate de celulele stem ale
pulpei dentare derivate din dinții afectați parodontal, Stem Cell Res.
Acolo. 11 (2020) 110.
[145] A. Michael, S. Bajracharya, P. Yuen, H. Zhou, R. Star, G. Illei, I. Alevizos,
Exozomi din saliva umană ca sursă de biomarkeri microARN, Oral Dis. 16 (2010) 34–38.
[146] T. Pisitkun, R.-F. Shen, MA Knepper, Identificarea și profilarea proteomică a exosomilor în urina
umană, Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 101 (2004) 13368–13373.
[147] R. Munagala, F. Aqil, J. Jeyabalan, RC Gupta, Bovine milk-derived exosomes for
livrare de medicamente, Cancer Lett. 371 (2016) 48–61.
[148] C. Gutzeit, N. Nagy, M. Gentile, K. Lyberg, J. Gumz, H. Vallhov, I. Puga, E. Klein, S. Gabrielsson, A.
Cerutti, A. Scheynius, Exosomes derived from Liniile celulare de limfom Burkitt induc
proliferarea, diferențierea și recombinarea cu comutare de clasă în celulele B, J.
Immunol. 192 (2014) 5852–5862.
[149] G. Wei, Y. Jie, L. Haibo, W. Chaoneng, H. Dong, Z. Jianbing, G. Junjie, M. Leilei, S. Hongtao, Z.
Yunzeng, G. Junbo, Celulele dendritice derivate Migrarea exozomilor spre splină și inducerea
inflamației sunt reglementate de CCR7, Sci. Rep. 7 (2017), 42996.
[150] I. Azoulay-Alfaguter, A. Mor, Izolarea și caracterizarea exosomilor limfocitelor T folosind
spectrometria de masă, Metode Mol. Biol. 2184 (2020) 91–102.
[151] S. Li, Y. Wu, F. Ding, J. Yang, J. Li, X. Gao, C. Zhang, J. Feng, Engineering macrofage- derrived
exosomes for targeted chemotherapy of triple-negative mamar cancer, Nanoscale 12
(2020) 10854–10862.
[152] R. Lobb, M. Becker, S. Wen, C. Wong, A. Wiegmans, A. Leimgruber, A. Moller, ¨
Protocol optimizat de izolare a exozomilor pentru supernatantul culturii celulare și plasma
umană , J. Extracell. Vezicule 4 (2015), 27031.
[153] A. Cvjetkovic, J. Lotvall, ¨ C. L¨ asser, Influența tipului de rotor și a timpului de centrifugare
asupra randamentului și purității veziculelor extracelulare, J. Extracell. Vezicule 3 (2014),
23111.
´ ´
[154] A. Gamez-Valero, M. Monguio-Tortajada, L. Carreras-Planella, Ml Franquesa, Size-Exclusion
`
caracteristicile veziculelor Chromatography-based izolare minim K. Beyer, FE Borras, modifică
extracelulare în comparație cu agenții de precipitare, Sci. .
Rep. 6 (2016), 33641.
[155] MY Konoșenko, EA Lekchnov, AV Vlassov, PP Laktionov, Izolarea
vezicule extracelulare: metodologii generale și ultimele tendințe, 2018, BioMed Res.
Int. (2018), 8545347.
[156] P. Sharma, S. Ludwig, L. Muller, CS Hong, JM Kirkwood, S. Ferrone, T.
L. Whiteside, Izolarea pe bază de imunoafinitate a exozomilor derivați din celulele melanomului
din plasma pacienților cu melanom, J. Extracell. Vezicule 7 (2018), 1435138.
[157] D. Ha, N. Yang, V. Nadithe, Exosomes as therapeutic drug carriers and delivery vehicles through
biological membranes: current perspectives and future challenges, Acta Pharm. Păcat. B 6
(2016) 287–296.
[158] S. Kamerkar, VS LeBleu, H. Sugimoto, S. Yang, CF Ruivo, SA Melo, JJ Lee, R. Kalluri, Exosomes
facilite therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer, Nature 546
(2017) 498–503 .
[159] L. Zitvogel, A. Regnault, A. Lozier, J. Wolfers, C. Flament, D. Tenza, P. Ricciardi Castagnoli, G.
Raposo, S. Amigorena, Eradicarea tumorilor murine stabilite folosind o nouă celulă. vaccin
gratuit: exozomi derivati din celule dendritice, Nat. Med. 4 (1998) 594–600.
[160] G. Fuhrmann, A. Serio, M. Mazo, R. Nair, MM Stevens, Încărcarea activă în veziculele
extracelulare îmbunătățește semnificativ absorbția celulară și efectul
fotodinamic al porfirinelor, J. Contr. Ediția 205 (2015) 35–44.
[161] D. Sun, X. Zhuang, X. Xiang, Y. Liu, S. Zhang, C. Liu, S. Barnes, W. Grizzle, D. Miller, H.-G.
Zhang, Un nou sistem de livrare a medicamentelor cu nanoparticule: activitatea
antiinflamatoare a curcuminei este îmbunătățită atunci când este încapsulată în exozomi,
Mol. Acolo. 18 (2010) 1606–1614.
[162] MS Kim, MJ Haney, Y. Zhao, V. Mahajan, I. Deygen, NL Klyachko, E. Inskoe, A. Piroyan, M.
Sokolsky, O. Okolie, SD Hingtgen, AV Kabanov, EV Batrakova, Development de paclitaxel
încapsulat în exozomi pentru a depăși MDR în celulele canceroase, Nanomedicine 12
(2016) 655–664.
Machine Translated by Google
DN Moholkar și colab.
[163] H. Gomari, M. Forouzandeh Moghadam, M. Soleimani, M. Ghavami,
S. Khodashenas, Livrarea țintită a doxorubicinei la modelele tumorale HER2 pozitive, Int. J.
Nanomed. 14 (2019) 5679–5690.
[164] C. Schindler, A. Collinson, C. Matthews, A. Pointon, L. Jenkinson, RR Minter, T.
J. Vaughan, NJ Tigue, Livrarea exosomală a doxorubicinei permite intrarea rapidă în celule și
potența îmbunătățită in vitro, PLoS One 14 (2019), e0214545.
[165] H. Wei, J. Chen, S. Wang, F. Fu, X. Zhu, C. Wu, Z. Liu, G. Zhong, J. Lin,
Un nanomedicament constând din doxorubicină și exozom derivat din celule stem
mezenchimale pentru tratamentul osteosarcomului in vitro, Int. J. Nanomed. 14 (2019)
8603–8610.
´
[166] M. Fernandez, F. Javaid, V. Chudasama, Advances in targeting the folate receptor
în tratamentul/imagistica cancerelor, Chim. Sci. 9 (2018) 790–810.
[167] R. Munagala, F. Aqil, J. Jeyabalan, R. Kandimalla, M. Wallen, N. Tyagi,
S. Wilcher, J. Yan, DJ Schultz, W. Spencer, RC Gupta, Livrarea mediată de exozomi de ARN
și ADN pentru terapia genică, Cancer Lett. 505 (2021) 58–72.
[168] Z. Zheng, Z. Li, C. Xu, B. Guo, P. Guo, Livrarea citosolică mediată de exozomi cu exozom folic
care evită captarea endozomului, J. Contr. Ediția 311–312 (2019) 43–49.
[169] R. Kandimalla, M. Saeed, N. Tyagi, RC Gupta, F. Aqil, Exosome-based
abordări în managementul bolii Alzheimer, Neurosci. Comportament biologic. Rev. 144 (2023),
104974.
[170] G. Jia, Y. Han, Y. An, Y. Ding, C. He, X. Wang, Q. Tang, exozomii țintiți NRP-1 și încărcați cu
încărcătură facilitează imagistica și terapia simultană a gliomului in vitro și în vivo, Biomaterials
178 (2018) 302–316.
[171] G. Raposo, W. Stoorvogel, Vezicule extracelulare: exosomi, microvezicule și prieteni, JCB (J. Cell
Biol.) 200 (2013) 373–383.
[172] J. Ratajczak, K. Miekus, M. Kucia, J. Zhang, R. Reca, P. Dvorak, MZ Ratajczak, Microveziculele
derivate din celule stem embrionare reprogramează progenitorii hematopoietici: dovezi pentru
transferul orizontal al ARNm și livrarea proteinelor, Leucemie 20 (2006) 847–856.
[173] C. Grange, M. Tapparo, F. Collino, L. Vitillo, C. Damasco, MC Deregibus,
C. Tetta, B. Bussolati, G. Camussi, Microveziculele eliberate din celulele stem ale cancerului
renal uman stimulează angiogeneza și formarea nișei premetastatice pulmonare, Cancer
Res. 71 (2011) 5346–5356.
[174] F. Vakhshiteh, F. Atyabi, SN Ostad, Exosomi de celule stem mezenchimale: o sabie cu două
tăișuri în terapia cancerului, Int. J. Nanomed. 14 (2019) 2847–2859.
[175] W. Zhu, L. Huang, Y. Li, X. Zhang, J. Gu, Y. Yan, X. Xu, M. Wang, H. Qian, W. Xu, Exosomi derivati din
mezenchimalul măduvei osoase umane celulele stem promovează creșterea tumorii in vivo,
Cancer Lett. 315 (2012) 28–37.
[176] F. Aqil, R. Munagala, J. Jeyabalan, AK Agrawal, A.-H. Kyakulaga, SA Wilcher, RC Gupta, Exosomi din
lapte - nanoparticule naturale pentru livrarea siRNA, Cancer Lett. 449 (2019) 186–195.
[177] R. Kandimalla, F. Aqil, N. Tyagi, R. Gupta, Milk exosomes: a biogenic nanocarrier for small molecules
and macromolecules to combat cancer, Am. J. Reprod.
Imunol. 85 (2021), e13349.
[178] R. Kandimalla, F. Aqil, SS Alhakeem, J. Jeyabalan, N. Tyagi, A. Agrawal, J. Yan, W. Spencer, S.
Bondada, RC Gupta, Targeted oral delivery of paclitaxel using colostrum-derrived exozomi,
Cancers 13 (2021).
[179] Q. Zhang, Q. Xiao, H. Yin, C. Xia, Y. Pu, Z. He, Q. Hu, J. Wang, Y. Wang, sistem de medicamente
sensibil la pH/lumină bazat pe exozomi din lapte pentru a îmbunătăți activitate anticancer
împotriva carcinomului bucal cu celule scuamoase, RSC Adv. 10 (2020) 28314–28323.
[180] S. Matic, DH D'Souza, T. Wu, P. Pangloli, VP Dia, Exozomii din lapte de bovine afectează proliferarea
și protejează macrofagele împotriva citotoxicității induse de cisplatină, Immunol. Investi.
49 (2020) 711–725.
[181] HN Gao, H. Hu, PC Wen, S. Lian, XL Xie, HL Song, ZN Yang, FZ Ren, Yak
Exozomii derivați din lapte ameliorează inflamația intestinală indusă de
lipopolizaharide prin inhibarea activării căii PI3K/AKT/C3, J. Dairy Sci. 104 (2021) 8411–
8424.
´
[182] L. del Pozo-Acebo, M.-C. Lopez de las Hazas, J. Tom´e-Carneiro, P. Gil-Cabrerizo, R. San-
Cristobal, R. Busto, A. García-Ruiz, A. D´ avalos, Bovine milk-derived exosomes
as a drug delivery vehicul pentru terapia bazată pe miARN, Int. J. Mol. Sci. 22 (2021)
1105.
[183] S. Manca, B. Upadhyaya, E. Mutai, AT Desaulniers, RA Cederberg, BR White, J. Zempleni,
Exosomii de lapte sunt biodisponibili și încărcăturile distincte de microARN au
modele unice de distribuție tisulară, Sci. Rep. 8 (2018), 11321.
[184] MR Warren, C. Zhang, A. Vedadghavami, K. Bokvist, PK Dhal, AG Bajpayee, Exosomi
de lapte cu penetrabilitate îmbunătățită a mucusului pentru livrarea orală de
siRNA, Biomater. Sci. 9 (2021) 4260–4277.
[185] H. Valadi, K. Ekstrom, ¨ A. Bossios, M. Sjostrand, ¨ JJ Lee, JO Lotvall, ¨ Transferul
mediat de exozomi de ARNm și microARN este un mecanism nou de schimb
genetic între celule, Nat. Cell Biol. 9 (2007) 654–659.
[186] Y. Zhang, Q. Liu, X. Zhang, H. Huang, S. Tang, Y. Chai, Z. Xu, M. Li, X. Chen, J. Liu, C.
Yang, Recent advances in Livrarea acidului nucleic mediată de exozomi pentru
terapia cancerului, J. Nanobiotechnol. 20 (2022) 279.
13
Cancer Letters 565 (2023) 216220
[187] M. Wallen, F. Aqil, R. Kandimalla, J. Jeyabalan, S. Auwardt, N. Tyagi, D.
J. Schultz, W. Spencer, RC Gupta, Un sistem model pentru terapii antivirale siRNA
folosind livrarea bazată pe exozomi, Mol. Acolo. Nucleic Acids 29 (2022) 691–704.
[188] M. Piffoux, AKA Silva, C. Wilhelm, F. Gazeau, D. Tareste, Modification of
vezicule extracelulare prin fuziune cu lipozomi pentru proiectarea sistemelor personalizate
de livrare a medicamentelor biogene, ACS Nano 12 (2018) 6830–6842.
[189] S. Rayamajhi, TDT Nguyen, R. Marasini, S. Aryal, vezicule hibride exozom-mimetice
derivate din macrofage pentru livrarea medicamentului țintit tumorii, Acta Biomater.
94 (2019) 482–494.
[190] YT Sato, K. Umezaki, S. Sawada, S.-a. Mukai, Y. Sasaki, N. Harada, H. Shiku, K. Akiyoshi, Exosomi
hibrid de inginerie prin fuziunea membranei cu lipozomi, Sci. Rep. 6 (2016), 21933.
[191] Y.-Y. Jhan, D. Prasca-Chamorro, G. Palou Zuniga, DM Moore, S. Arun Kumar, A.
K. Gaharwar, CJ Bishop, vezicule extracelulare proiectate cu lipide sintetice prin fuziunea
membranei pentru a stabili livrarea eficientă a genelor, Int. J. Pharm. 573 (2020), 118802.
[192] RC MacDonald, FD Jones, R. Qui, Fragmentation into small vezicules of
bistraturi de dioleoilfosfatidilcolină în timpul înghețului și decongelarii, Biochim.
Biophys. Acta Biomembr. 1191 (1994) 362–370.
[193] H. Talsma, MJ Van Steenbergen, DJA Crommelin, The cryopreservation of liposomes: 3.
Retenția aproape completă a unui marker solubil în apă în lipozomi mici într-un
crioprotector care conține dispersie după un ciclu de congelare/dezghețare, Int. J. Pharm.
77 (1991) 119–126.
[194] AP Costa, X. Xu, DJ Burgess, Ciclul freeze-anneal-thaw al lipozomilor unilamelare: efect
asupra eficienței încapsulării, Pharmaceut. Res. 31 (2014) 97–103.
[195] H. Chen, C. Luo, M. Yang, J. Li, P. Ma, X. Zhang, Absorbția intracelulară și detectarea cu
exosomi hibridi activi SERS: perspectivă asupra rolului nanoparticulelor de metal,
Nanomedicine 15 ( 2020) 913–926.
[196] BL Scott, JS Van Komen, S. Liu, T. Weber, TJ Melia, JA McNew, Liposome fusion assay to monitor
intracellular membrane fusion machines, Methods in Enzymology, Academic Press2003, pp.
274-300.
[197] D. Mukherjee, D. Paul, S. Sarker, MN Hasan, R. Ghosh, SE Prasad, PK Vemula, R. Das, A. Adhikary,
SK Pal, T. Rakshit, Fuziunea extracelulară mediată de polietilen glicol vezicule cu lipozomi cationici
pentru proiectarea sistemelor de livrare hibride, ACS Appl. Bio Mater. 4 (2021) 8259–8266.
[198] L. Cheng, X. Zhang, J. Tang, Q. Lv, J. Liu, Exosomi modificați genetic
nanovesiculele hibride lipozomi termosensibili prin blocarea semnalului CD47 pentru terapia
fototermală combinată și imunoterapia cancerului, Biomaterials 275 (2021), 120964.
[199] MJW Evers, SI van de Wakker, EM de Groot, OG de Jong, JJJ Gitz
François, CS Seinen, JPG Sluijter, RM Schiffelers, P. Vader, Livrarea funcțională a ARNsi prin
nanoparticule hibride vezicule-lipozomi extracelular, Adv. Asistență medicală Mater. 11 (2022),
2101202.
[200] S. Lathwal, SS Yerneni, S. Boye, UL Muza, S. Takahashi, N. Sugimoto,
A. Lederer, SR Das, PG Campbell, K. Matyjaszewski, Engineering exosome polymer hybrids
by atom transfer radical polymerization, Proc. Natl. Acad. Sci.
SUA 118 (2021), e2020241118.
[201] R. Molinaro, JO Martinez, A. Zinger, A. De Vita, G. Storci, N. Arrighetti, E. De Rosa, KA Hartman, N.
Basu, N. Taghipour, C. Corbo, E. Tasciotti , Leucocite care imită nanovesiculele pentru
administrarea eficientă a doxorubicinei pentru tratarea cancerului de sân și a melanomului,
Biomater. Sci. 8 (2020) 333–341.
[202] KL Zhang, YJ Wang, J. Sun, J. Zhou, C. Xing, G. Huang, J. Li, H. Yang, Exosomi himerici artificiali
pentru antifagocitoză și terapie țintită a cancerului, Chem. Sci. 10 (2019) 1555–1561.
[203] Y.-J. Li, J.-Y. Wu, X.-B. Hu, T. Ding, T. Tang, D.-X. Xiang, Lipozom biomimetic cu elastază legată de
suprafață pentru penetrarea tumorală îmbunătățită și imunoterapia chimio, Adv.
Asistență medicală Mater. 10 (2021), 2100794.
[204] T. Yong, X. Zhang, N. Bie, H. Zhang, X. Zhang, F. Li, A. Hakeem, J. Hu, L. Gan, H.
A. Santos, X. Yang, Nanoparticulele bazate pe exozomi tumorali sunt purtători de medicamente
eficienți pentru chimioterapie, Nat. comun. 10 (2019) 3838.
[205] J. Lee, J.-H. Lee, K. Chakraborty, J. Hwang, Y.-K. Lee, Sistemele de administrare a
medicamentelor bazate pe exozomi și aplicațiile lor terapeutice, RSC Adv. 12 (2022)
18475–18492.
[206] K. Elkhoury, P. Koçak, A. Kang, E. Arab-Tehrany, J. Ellis Ward, SR Shin,
Nanovesiculele de țintire inteligentă și combinația lor cu hidrogeluri pentru
livrarea controlată a medicamentelor, Pharmaceutics 12 (2020) 849.
[207] JF Le Meins, C. Schatz, S. Lecommandoux, O. Sandre, Hybrid polymer/lipid vesicles:
state of the art and future perspectives, Mater. Astăzi 16 (2013) 397–402.
[208] VD Gordon, PA Beales, Z. Zhao, C. Blake, FC MacKintosh, PD Olmsted,
M. Cates, S. Egelhaaf, WC Poon, Organizarea lipidelor și morfologia domeniilor de tip solid în
membranele lipidice binare cu separare de fază, J. Phys. Condens.
Materia 18 (2006).