MEDICAMENTE UTILIZATE IN

TRATAMENTUL TUBERCULOZEI
(TUBERCULOSTATICE)

1
Definiţie: tuberculoza este o afecţiune determinată de
bacteria Mycobacterium tuberculosis, bacterie
acidorezistentă, înrudită cu bacilul leprei.
Se prescurtează TBC (abreviere pentru „bacilul de tubercul”)

2
 Plămânii sunt cel mai des atacaţi, dar poate afecta și
alte părți ale corpului (pleură, rinichi, peritoneu, piele, ochi,
oase etc.).

Tuberculoza se transmite prin aer, când persoanele

care suferă de forme active de TBC tușesc, strănută sau
elimină spută în aer (picăturile Pfluger).
3
 Cele mai contagioase forme sunt cele
asimptomatice și latente. Una din zece infecții latente
progresează ulterior în boala activă. Lăsată netratată,
tuberculoza omoară peste 50% din persoanele infectate.

PREVENIRE

Eforturile de prevenire și control al tuberculozei se

bazează pe vaccinarea nou-născuților și pe detectarea și
tratamentul adecvat al cazurilor active.OMS a atins un anumit
grad de reușită datorită unui regim de tratament îmbunătățit,
observându-se o ușoară scădere a numărului de cazuri.

4
VACCINARE

În prezent, în România, singurul vaccin disponibil

este bacilul Calmette–Guérin (BCG). BCG este eficient
împotriva răspândirii bolii în copilărie, însă conferă un grad
de protecție variabil împotriva tuberculozei pulmonare. Totuși,
este vaccinul cu cea mai largă răspândire în lume, peste 90%
dintre copii fiind vaccinați. Efectul său dureză aproximativ
zece ani de la administrare. Unul dintre motivele pentru care
nu se recomandă administrarea vaccinului este că acesta
determină rezultate fals pozitive la testul cutanat la
tuberculină, anulând eficacitatea acestuia în identificarea
bolii. În prezent, alte vaccinuri sunt în curs de dezvoltare.

5
 Tuberculoza se tratează prin terapie combinată
(utilizarea a două sau mai multe medicamente ce reduc
apariţia bacteriei).
Alegerea combinaţiei se face în funcţie de:
-localizarea bolii,
-rezultatele testelor de sensibilitate,
-tipul de rezistenţă,
-condiţia fizică,
-vârsta,
-toxicitatea agenţilor antiinfecţioşi folosiţi.

6
Exemple de terapie combinată:
-Izoniazidă şi etambutol cu sau fără streptomicină
-Etambutol şi streptomicină, alături de rifampicină,
cicloserină, kanamicină, viomicină, etc.
-Rifampicină, izoniazidă şi etambutol (combinaţie ce a redus
perioada de tratament la 6-9 luni)
Tratamentul medicamentos adecvat trebuie însoţit de
un regim igienodieteric şi chiar de un tratament chirurgical
adecvat.

7
 CLASIFICAREA TUBERCULOSTATICELOR

I.După provenienţă

II.După eficacitate

III.După modul de utilizare

IV. După valoarea terapeutică

1.Cu eficacitate ridicată

1.Tuberculostatice majore
2.Cu eficacitate mijlocie
2.Tuberculostatice minore
3. Cu eficacitate redusă

1. Produse naturale 1.Tuberculostatice clasice

2. Produse de semisinteză (de bază)
3. Produse de sinteză 2.Tuberculostatice de rezervă
(chimioterapice) (de releu)
8
Acid p-aminosalicilic, PAS, Parasal, Pamisyl, Acid 4-aminosalicilic

Descriere: cristale albe sau uşor gălbui, fără miros, cu gust

acru, puţin solubile în apă (0,1%), mai puţin solubile în alcool,
solubile în soluţii alcaline, fotosensibil.
Se utilizează în tratamentul tuberculozei pulmonare, renale,
gastrointestinale şi laringeale.
Se administrează oral , dar şi IV sub supraveghere.
9
Derivaţi ai PAS:
-p-Aminosalicilatul de sodiu – sarea dihidratată sub formă de
pulbere alb-gălbuie, fără miros, foarte solubilă în apă,
solubilă în alcool, se administrează în perfuzii
-p-Aminosalicilatul de potasiu – se preferă administrarea lui
în locul sării de sodiu
-p-Aminosalicilatul de calciu – se prezintă sub formă de
pulbere, granule sau capsule; reduce mult iritaţiile
gastrointestinale

10
Acidul p-aminosalicilic se poate obţine fie pornind de la m-
aminofenol, fie de la p-nitrotoluen, conform reacţiilor de mai jos:

COOH
OH CO 2 / 6-8 atm OH
(carboxilare)
1)
r. Kolbe-Schmitt

NH2
NH2
m-aminofenol acid p-aminosalicilic

11
 CH3 CH3 COOH

SO 3H SO 3H
H2SO 4 ox. 3 H2
2)
(sulfonare) (reducerea
grupei NO2 )

NO 2 NO 2 NO 2
p-nitro-toluen acid 2-metil-5-nitro
benzen-sulfonic

COOH COOH

SO 3H OH
KOH / 3000 C
topire alcalina
(inlocuirea gr. -SO3 H
NH2 cu OH) NH2
acid p-aminosalicilic

12
 Benzoilpas calciu, Benzapas

(formula desfăşurată,
gruparea CO-C6H5 se leagă la N , nu la OH)
Este sarea de calciu a acidului N-benzoilaminosalicilic.
Descriere: insolubil în apă, la hidroliză totală pune în libertate
47,4% PAS. Astfel se evită iritaţia produsă la administrarea
PAS.
13
Izoniazida (DCI), Rimifon, HIN, Hidrazida acidului izonicotinic

Descriere: cristale aproape incolore, foarte solubile în apă şi

alcool
Administrare: oral, SC, IM, IV, intrapleural

14
Se prepară prin tratarea unui ester, metilic sau etilic, al
acidului izonicotinic cu hidrat de hidrazină.

O
COOH COOR C- NH - NH2

+ ROH H2 N - NH2
H2SO 4 - ROH
N N N
acid izonicotinic esterul acidului izonicotinic

15
 Izoniazida este un medicament foarte eficient,
astăzi fiind considerat unul din principalele medicamente
(alături de streptomicină şi de rifampicină) utilizate în
chimioterapia tuberculozelor, fiind folosită în toate formele
de tuberculoză, chiar şi în meningita tuberculoasă.
Este bine absorbită la 1-2 ore după administrare
orală şi excretată rapid, 50-70% din doză fiind eliminată
în urină, la 24 de ore de la administrare.
Se excretă atât nemodificată, cât şi sub formă de
metaboliţi.
Principalii metaboliţi sunt: izonicotinilhidrazona,
acidul piruvic, acid -cetoglutaric, acetilizoniazida, acidul
izonicotinic şi acidul izonicotinuric.

16
Pasiniazida (DCI), Fintozid, p-Aminosalicilatul hidrazidei
acidului izonicotinic

Este o sare obţinută prin asocierea acidului p-

aminosalicilic cu izoniazida care, în soluţie, nedisociată, se
află în echilibru cu fiecare componentă în parte, precum şi cu
cationul izoniazidic şi anionul PAS.
Poate fi o alternativă la izoniazidă.
Se foloseşte numai în asociere cu un alt tuberculostatic
pentru a preveni apariţia rezistenţei microbiene. Este
incompatibil cu alcoolul şi sulfamidele. 17
 Aetoxidum (DCI), Etoxid – este o pulbere cristalină
albă sau uşor gălbuie, insolubilă în apă şi alcool, solubilă în
cloroform.
Are acţiune tuberculostatică foarte bună.

Butomelid (DCI) – este o pulbere cristalină albă,

insolubilă în apă, solubilă sub formă de clorhidrat, dar
instabilă, de aceea se prepară extemporae. Inhibă
dezvoltarea bacilului tuberculozei.

18
 Etionamida (DCI), Trecator, Nizotin

Descriere: substanţă cristalină galbenă, foarte puţin

solubilă în apă, solubilă în acetonă fierbinte sau dicloroetan,
puţin solubilă în alcool.
Se utilizează în special în tratamentul tuberculozei
pulmonare sau când apare rezistenţă la izoniazidă.
Se administrează oral sau local.
19
Protionamida (DCI), Ektebin, Peteha, Trevintix, Tuberamin,
Tuberax, 2-propiltioizonicotinamidă

Descriere: substanţă cristalină, solubilă în etanol,

metanol, greu solubilă în eter, cloroform, practic insolubilă în
apă.
Este un medicament secundar, folosit în tratamentul
tuberculozei pulmonare, având efecte secundare
asemănătoare cu cele ale etionamidei. Se foloseşte numai în
asociere cu alte tuberculostatice.
20
 Pirazinamida (DCI), Aldinamida, Pyrazincarboxamida

Descriere: pulbere albă,

cristalină, practic insolubilă în
apă, puţin solubilă în alcool,
acetonă şi cloroform.

Este un medicament foarte activ asupra bacilului Koch,

însă prezintă dezavantajul unor efecte hepatotoxice grave, mai
ales după tratamente mai îndelungate de trei luni. Este indicată
în special în cazurile în care infecţiile cu bacilul tuberculozei au
devenit rezistente la alte medicamente tuberculostatice. Se
întrebuinţează de obicei în asociaţie cu alte medicamente din
această grupă (izoniazida, etionamida, streptomicina).
Se administrează 1g/zi în primele zile de tratament, după mese,
în zilele următoare dozele mărindu-se progresiv până la 3g/zi.21
 Tiocarlid (DCI), Izoxil, 4,4’-Diizoamiloxi-tiocarbanilidă

(formula desfăşurată)
Descriere: pulbere albă sau slab-gălbuie, insolubilă în
apă, greu solubilă în alcool, solubilă în acetonă, eter şi
cloroform.
Acest produs are o puternică acţiune tuberculostatică,
fiind activ şi în infecţiile cu bacil Koch rezistent la alte
medicamente tuberculostatice. Se administrează singur sau în
asociaţie cu alte tuberculostatice ca izoniazida şi streptomicina.
Este mult mai eficace decât acidul p-aminosalicilic, pe care îl
poate înlocui, împiedicând apariţia rezistenţei infecţiei la
medicamentele cu care este asociat. 22
Etambutol (DCI), EMB, Myambutol, (+)-2,2’-(Etilendiimino)-di-
1-butanol, (+)-N,N’-bis (hidroxi-metil-propil)-etilendiamină

Descriere: pulbere
cristalină, albă, foarte
solubilă în apă, puţin solubilă
în alcool etilic, higroscopică.
Se foloseşte sub formă de
diclorhidrat.
Izomerul dextrogir este de patru ori mai activ decât
streptomicina şi de 16 ori mai activ decât izomerul mezo, iar
izomerul levo este mai puţin activ decât izomerul mezo şi nu
este folosit în practică. În plus, lungimea catenei alchilice,
natura substituenţilor de la atomul de azot determină apariţia
unui efect pronunţat al medicamentului asupra infecţiei.
Se absoarbe rapid după administrare orală
23
 ANTIBIOTICE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL
TUBERCULOZEI
Cicloserina (DCI), Seromycin, Tebemicina, D-(+)-4-Amino-3-
izoxazolidin-onă
A fost izolată din trei specii diferite de
Streptomyces.
Descriere: substanţă cristalină, incoloră,
uşor solubilă în apă, solubilă în alcool
metilic. Are caracter amfoter.
Se administrează oral.
Este întrebuinţată în septicemiile cu stafilococ, rezistente la alte
antibiotice. Se administrează oral, la interval de 6 ore. În urma
tratamentului cu cicloserină apar fenomene secundare destul
de grave: greaţă, vomă, diaree, tulburări nervoase (astenie,
cefalee, agitaţie psihomotorie – în acest caz se administrează
concomitent cu 0,1 g pe zi luminal). 24
Viomicina (DCI), Viocin
CH2OH CH2OH
NH - CH - CO - NH - CH
L L
NH2 CO CO
H2 N - (CH2)3 - CH - CH2 - CO - NH - CH L NH NH - CO - NH2
L
CH2 C=C
L
NH - CO - CH - NH - CO H

HO N NH2
H

Viomicina sulfat

Viomicina este o peptidă ciclică izolată din numeroase

specii de Streptomyces. Viomicina este o bază tare, care
formează cu acizii săruri cristaline dintre care sulfatul şi
pantotenatul de viomicină sunt folosite în terapeutică. 25
 Sulfatul de viomicină este un compus cristalin,
purpuriu, solubil în apă, puţin solubil în alcool, eter.
În mediu acid sau alcalin se inactivează.
Este indicată în tratamentul tuberculozei în care are
rolul de substituent al streptomicinei, acţiunea sa fiind
inferioară streptomicinei, iar toxicitatea mai mare prin
afectarea celui de-al VIII – lea nerv cranian şi rinichilor.

26
Capreomicina sulfat (DCI), Capastat sulfat

27
 Capreomicina este o peptidă ciclică puternic
alcalină izolată din tulpini de Streptomyces capreolus, în
1960, de Herr. Are structura chimică şi efectul
farmacologic asemănătoare viomicinei. Este un agent de
linia a doua, folosit în asociere cu alte medicamente
tuberculostatice. Poate fi folosită în locul streptomicinei
când pacientul este sensibil la aceasta.
Au fost izolate 4 capreomicine din S. capreolus: 1A,
1B, IIA şi IIB. Agentul folosit în terapie conţine
capreomicina 1A şi 1 B.
Se foloseşte în asociere cu alte tuberculostatice.

28
 RIFAMICINELE

Rifamicinele reprezintă un grup de antibiotice,

înrudite chimic. Au fost izolate 4 rifamicine: B, O, S, şi SV,
dintre care forma B are cea mai slabă activitate şi cea mai
slabă toxicitate.
Se administrează în principal local.

29
Rifampin (DCI), Rifadin, Rimactane, Rifampicin, 3-(4’-
metilpiperaziniliminometil)-rifamicina SV

30
 Descriere: pulbere portocalie, uneori brun-roşietică,
cristalină, solubilă în alcool, greu solubilă în apă.
Este folosită în unele boli asimptomatice
determinate de Neisseria meningitidis pentru a preveni
manifestările acute şi bruşte ale meningitei în zonele cu
risc crescut (in zonele cu populaţie multă). Se foloseşte şi
în infecţii ale căilor biliare, urinare, cutanate sau ca
antibiotic de protecţie în timpul intervenţiilor chirurgicale.
Este contraindicată bolnavilor cu afecţiuni hepatice.

31
 MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE

Definiţie = medicamente care au capacitatea de a produce

eliminarea paraziţilor (acţiune vermifugă) sau distrugerea acestora
(acţiune vermicidă)
Parazitii helminti se clasifica in :
- nemathelminţi (nematode): Oxiurus vermicularis,
Ankilostona duodenale, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura,
Strongyloides stercoralis
- plathelminţi
- cestone: Taenia saginata, Taenia solium,
Hymenolepis nana, Bothriocephalus latus
- trematode: Schistosoma haematobium, S.
mansoni, S. Japonicum
2
Nemathelminţi
Nematodele sau viermii cilindrici
reprezintă o încrengătură de viermi
pseudocelomați. Încrengătura include
una dintre cele mai diverse grupe
de animale. Este foarte dificil să
distingem speciile de nematode. Până în
prezent au fost descrise peste 28 de mii
de specii, din care peste 16.000
sunt paraziți.
Plathelminţi
Viermii lați (încrengătura
Plathelminthes - din greacă platy = lat,
plat și helminthes= vierme) sunt viermii
care au corpul turtit dorsoventral. Se
cunosc peste 12.000 de specii de viermi
lați. 3
 Prezenta parazitilor poate provoca tulburari grave:
scaderea cantitatilor de substante nutritive din organism, aparitia
unor leziuni sau obstructii intestinale grave, secretia de substante
toxice absorbite de organismul gazda, favorizarea aparitiei
infectiilor in organismul gazda.

Tratamentul se realizeaza cu precautie intrucat majoritatea

antihelminticelor prezinta toxicitate si pentru organismul gazda.

4
 MEDICAMENTE CARE AU ACTIUNE ASUPRA NEMATODELOR
Santonina CH3

CH3
O
CH3 O
O

Descriere: pulbere alba, fara miros, gust amar, fotosensibila (la

lumina devine galbena), foarte putin solubila in apa, solubila in
alcool fierbinte si in cloroform.
Este un vermifug puternic (actioneaza pe Ascaris lumbricoides) dar
toxic pentru om.
In timpul tratamentului trebuie eliminate grasimile din alimentatie
intrucat substanta fiind solubila in ulei creste toxicitatea.
5
 Timol, 2-isopropil-5-metilfenol
CH3 Descriere: pulbere cristalina
sau cristale incolore, cu miros
caracteristic, gust arzator, foarte
putin solubila in apa (1/1100) ,
OH
usor solubila in alcool, eter,
cloroform, solutii de hidroxizi
C alcalini. Este fotosensibila.
H CH3
H3C
Se foloseste impotriva helmintiazelor produse de nematode
si cestode. Are efect vermifug.
Este solubil in uleiuri grase si in alcool, de aceea in timpul
tratamentului este interzisa ingerarea de bauturi alcoolice si grasimi
pentru a se evita intoxicatiile.
La eliminare coloreaza urina in rosu.
6
Piperazina (DCI), Arthritium, Dietilendiamina, Dispermina,
Hexahidropirazina

Se obţine prin sinteză prin mai multe metode:

1) Prin condensarea etilendiaminei cu oxalat de dietil, se

formează 2,3-dicetopiperazină care, prin reducere conduce la
formarea piperazinei:

C 2H5O H H
NH2 N O N
H2C C=O + 4 H2
+ - 2 C 2H5OH
H2C C=O
N O N
H H
NH2 C 2H5O
Piperazina

7
2) Prin încălzirea clorurii de etilenă cu amoniac în soluţie
alcoolică:

H
N
2 CH2 - CH2 + 6 NH3 + 4 NH4Cl
Cl Cl N
H
Piperazina

Descriere: cristale incolore, volatile, usor solubile in apa sau

glicerol, fara miros sau miros slab de amina, gust lesios.
Se foloseste in tratamentul helmintiazelor provocate de
Enterobius vermicularis, Oxyuris si Ascaris lumbricoides

8
 Citrat de piperazina, Antepar citrat, Multifuge citrat, Parazine
citrat, Papazin citrat, Dicitrat de piperazina

2+ 3-
-
NH2 H2C - COO
+

HO - C - COO
+
-
NH2 H2C - COO
3 2

Descriere: pulbere alba, cristalina, cu miros slab, insolubila in

alcool, solubila in apa
Se administrează oral 550 mg, care reprezintă echivalentul a 500
mg de piperazină hexahidrat.
9
 Fosfat de piperazina, Antepar, Vermizin
Amestec format din piperazina si acid fosforic mol/mol.
Toate formele de piperazina actioneaza ca medicament paralizant
asupra viermilor care se elimina inainte de disparitia efectului
medicamentului
Dietilcarbamazina (DCI), Hetrazan, Loxuran, N,N-Dietil-4-metil-
1-piperazină-carboxamidă, 1-Dietil-carbamoil-4-metilpiperazină

H5C 2 H2C - COOH

CH3
-
N - CO N N
+
. HO - C - COO
H5C 2 H H2C - COOH
Descriere: substanta solida, incolora, cristalina, foarte solubila in
apa, alcool si cloroform, insolubila in majoritatea solventilor
organici. Se foloseste sarea citrat. Actioneaza asupra Ascaris
lumbricolides, Ankylostona duodenalis, etc 10
Clorura de metilrozanilina (DCI), Oxiuran, Violet de gentiana, Violet
de metil, Pioctanina
H3C
Cl -
N CH3
+
R N
C
H3C
CH3
N
R'
Descriere: pulbere cristalina, verde inchis cu reflexe
metalice, fara miros, cu gust amar, solubila in apa, alcool,
cloroform, insolubila in eter. Este un colorant trifenilmetanic
alcătuit dintr-un amestec de cloruri de hexametil-p-rozanilină
(cristal violet), pentametil- şi tetrametil-p-rozanilină.
Actioneaza asupra oxiurilor, strongiloidelor.
Este folosit si ca antiseptic pe tegumente si mucoase (in
general uz extern)
11
 Oxantel pamoat (DCI), Telopar

Actioneaza pe limbrici si oxiuri cu o eficienta crescuta. Este foarte

util in infectiile mixte.
Se administreaza cu prudenta in timpul sarcinii si la pacientii cu
afectiuni hepatice.

12
Pamoat de pirvinium (DCI), Povan, Vermigal, 6-
(Dimetilamino) -2- [2-(2,5-dimetil-1-fenil-pirol-3-il)-vinil]-1-
metilchinoliniu-4,4’-metilen-bis-[3-hidroxi-2-naftoat]

-
H3C COO
N
H3C + CH = CH
N OH
CH2
CH3 N
H3C CH3 OH

-
2 COO

Este un compus colorat roşu, insolubil în apă şi eter,

solubil în acid acetic la cald, greu solubil în cloroform.

13
 Se foloseşte în terapia infestărilor cu oxiuri, o singură
doză fiind eficientă în expulzarea paraziţilor la adulţi şi copii.
Se administrează 5mg/kgc timp de 5-7 zile. Medicamentul
fiind greu solubil şi puţin absorbit din tractul intestinal, poate
provoca iritaţii locale, greaţă şi vomă. Colorează fecalele şi
urina.

14
 Pirantel pamoat (DCI), Antiminth, Helmex, Trans-1,4,5,6-
tetrahidro-1-metil-2-[2(2-tienil)-vinil]-pirimidinpamoat
COOH

N
H
OH
C=C
N H . CH2
OH
CH3 S

COOH

Actioneaza pe helmintii lungi si plati prin blocarea

musculara a parazitului. Se elimina in mare parte prin fecale, si
doar 7% prin urina.
15
 Befeniul naftoat (DCI), hidroxinaftoat de befeniu, Alcopar

-
COO
CH3
+
OCH2CH2 - N - CH2 .
CH3 OH

Descriere: pulbere cristalina, galbena, gust amar, insolubila

in apa, putin solubila in alcool. Este util in tratamentul
helmintioazelor provocate de paraziti tropicali plati sau rotunzi.
Gustul amar poate fi mascat cu lapte sau sucuri de fructe.

16
 Tiabendazol (DCI), Mintezol, 2-(4-Tiazolil)-benzimidazol

N
N

Descriere: este un compus stabil atat sub forma solida cat

si in solutie. Nu are miros , nu are gust. Este putin solubil in apa.
Solubilitatea creste cu variatia pHului.
Este eficient mai ales pe helmintii plati si ingusti. Are
efect in trichinoze prin scaderea febrei.
17
 Mebendazol (DCI), Vermox, Metil-5-benzoilimidazol-2-carbamat

Este un medicament antihelmintic cu spectru larg de

acţiune, fiind activ asupra paraziţilor plaţi. Este stabil la lumină şi
temperatură normală.
Are spectru larg de actiune. Este contraindicat in sarcina si
la copiii sub 2 ani.
Se administrează sub formă de tablete de 100 mg în
infecţiile produse de trichuriasis. Medicamentul acţionează prin
blocarea absorbţiei glucozei de către helminţii sensibili la aceasta.
18
 Flubendazol (DCI), Flumoxal, Fluvermal, Metil-[5-(4-
fluorobenzoil)-1-H-benzimidazol-2-il]-carbamat

Descriere: pulbere cristalina, pt = 260 grade C. Are un spectru

foarte larg de actiune.
Flubendazolul este un antihelmintic activ faţă de numeroase specii
de helminţi dintre care: Syphacia muris, Strongyloides ratti,
Trichinella spiralis, Syngamus trachea, Ascaris suum, Trichuris
vulpis, Trichuris muris, Trichinella spiralia, Cysticercus fasciolaris,
Cysticercus hydatids, Echinococcus granulosus.
19
Tetramizol (DCI), Ripercol, Nilverm, Anthelvet, Levamisol, Nemicid,
Tamisol, Keterax, Decaris, ()-2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenilimidazol-
(2,1,b)-tiazol

N S

Descriere: pulbere microcristalina alba, foarte solubila in

apa, putin solubila in alcool. Actioneaza asupra unui mare numar
de nematode prin inhibarea stereospecifica a fumaratreductazei
din organismul parazitului. Se administreaza in doza unica si nu
necesita regim alimentar.

20
Niridazol (DCI), Ambilhar, 1-(5-Nitro-2-tiazolil)-2-oxo-
tetrahidroimidazol

Descriere: pulbere cristalina galbena, putin solubila in

apa. Actioneaza asupra: Schistosoma sp. Este eficienta si in
tratamentul amibiazei intestinale.

21
 MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA CESTODELOR
Bitionol (DCI), Actamer, Bitin, Bis-(2-hidroxi-3,5-diclorfenil)-sulfat

Are proprietati antimicrobiene remarcante, fiind utilizat in

cosmetica la obtinerea unor sapunuri medicinale. Intrucat provoca
dermatite de contact s-a renuntat la utilizarea lui. S-a readus in
terapeutica ca agent antihelmintic actionand pe Fasciola hepatica si
Paragonimus westermani
22
 Diclorofen (DCI), Anthiphen, 2,2’-Metilen-bis-(4-clorfenol)

Descriere: pulbere crem, miros slab de fenol, putin

solubil in apa, solubil in solventi organici. Are un spectru larg
de activitate antimicrobiana dar si proprietati antifungice
semnificative. Se foloseste impotriva teniei.
23
Niclosamid (DCI), Yomesan, Cestocide, Mansonil, N-(2’-Clor-4’-
nitrofenil)-5-clor-clorsalicilamidă

Descriere: pulbere alb-galbuie, fara gust, fara miros,

insolubila in apa. Are actiune antihelmintica puternica prin
dezintegrarea parazitului.
24
Albendazol (DCI), Valbazel, Zentel

Albendazol oxid (DCI)

Actioneaza asupra oxiurilor, limbricilor si teniilor.

25
 MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA TREMATODELOR

Tartratul de stibiu si potasiu, Emetic

Ka

Descriere: cristale incolore sau pudra alba, fara miros,

eflorescenta, solubila in apa 1/14, in glicerol 1/15, insolubila in
alcool. Nu are o structura bine stabilita. Se administreaza IV ca
antihelmintic. Se administreaza si oral cu rol expectorant sau
vomitiv energic. Are toxicitate crescuta.
26
Stibofenul (DCI), Fuadin, Sarea de sodiu a acidului antimoniu-bis-
pirocatechin-2,4-sulfonic

Descriere: pulbere cristalina alba, fara miros, foarte solubil

in apa, aproape insolubil in alcool si eter, fotosensibil.
Se administreaza injectabil. 27
Lucantona (DCI), 1-(2’-dietilamino-etilamino)-4-metil-xanten-9-onă

C 2H5
O NH - CH2 - CH2 - NH
C 2H5
. Cl -
S
CH3

Descriere: compus galben, cristalin, usor solubil in apa, mai

putin solubil in alcool. Solutia sa apoasa este neutra si colorata in
rosu. Se foloseste sub forma de clorhidrat.
Se administreaza IM, IV, oral. Coloreaza pielea si urina in galben.
28
Stibocaptat de sodiu (DCI), Astiban, Dimercaptosuccinat de sodiu si
stibiu

Descriere: compus cristalin, solubil in apa. Se utilizeaza in

tratamentul celor trei forme de schistosomiaze. Se administreaza
IM. Este foarter toxic.

29
Amindatel (DCI), BAYD 8815, N-{4-[1-(dimetilamino)-
etilidenamino]-fenil}-2-metoxiacetamidă
CH3 CH 3
N=C-N
CH3

NH - CO - CH2 - OCH3

Descriere: pulbere alba, solubila in apa, alcool etilic,

insolubila in eter. Actioneaza pe nematode, filarieni si cestode.

30
Difezil (DCI), N-(3-acetil-5-clor-2-hidroxibenzil)-N,N-dimetil-N-(-
fenoxietil)-amoniuhidroxinaftoat
O
CH3 -
HO C - CH3 COO
+
O - CH2 - CH2 - N - CH3
CH2
.
OH
Cl

Descriere: pulbere cristalina, galben deschis, fara miros,

gust amar, insolubila in apa, eter, benzen, greu solubila in alcool,
solubila in acetona. Actioneaza asupra oricarui tip de helminti.

31
 MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE

Amibiaza = boala, de obicei tropicala, provocata de Entamoeba

histolytica. Aceasta se poate localiza: in lumenul colonului,
peretele colonului, extraintestinal, in ficat, in plamani, in piele.

Medicatia antiamibiana este de doua categorii:

- medicamente care actioneaza impotriva formelor
extraintestinale
- medicamente care actioneaza impotriva formelor
intestinale

33
 Infecția provocata de
Entamoeba histolytica. este
consecința ingestiei de alimente
contaminate cu fecale, precum
legumele de grădină, sau
consecința transmiterii directe
fecal-orală. Cele mai multe
persoane sunt asimptomatice,
sau prezintă simptome diareice
minime.

34
 Emetina

Este un alcaloid obtinut prin extractie din planta Uragoga

ipecacuanha.
Descriere: forma bazica este o pulbere alba, insolubila in
apa, solubila in alcool, eter si cloroform, fotosensibila, levogira.
Formeaza saruri solubile in apa (clorhidratul si bromhidratul).
Se administreaza IM, SC. Administrata oral are actiune emetizanta.
35
 Cliochinol (DCI), Vioform, Cifoform, Iodoclorohidroxichinolina,
5-Cloro-7-iodo-8-hidroxichinolina

Descriere: pulbere alb-galbuie, insolubila in apa, alcool,

fotosensibila.
Este foarte activ în amibiaza intestinala. Nu poate fi administrat
bolnavilor cu afecţiuni hepatice şi tuberculoză pulmonară evolutivă.
Dacă este administrat timp îndelungat produce iodism.
Se poate utiliza si ca antiseptic local (bactericid) si antifungic
(unguent, emulsie si ovule) 36
Diiodohidroxichinolina (DCI), Iodochinol, Diiodoquin, 5,7-diiodo-8-
hidroxichinolină

Descriere: pulbere microcristalina, fara gust, fara miros,

putin solubila in apa, alcool si eter. Se foloseste in tratamentul
dizenteriei amibiene si a infestarii cu Tricomonas. Se administreaza
oral. Se utilizeaza si extern in micoze.

37
Broxichinolina (DCI), 5,7-Dibromo-8-hidroxichinolină

Se foloseste in tratamentul amibiazei acute si cronice, in

colite postamibiene, in enterocolite intectioase neamibiene.

38
Carbarsona, Acid N-carbamoilarsanilic, Acid p-
ureidobenzenarsonic

O O
H2N - C - NH As - OH
OH
Carbarsona

Descriere: pulbere cristalina alba, putin solubila in apa si

alcool, insoplubila in eter, solubila in solutii de hidroxizi alcalini.
Trateaza amibiazale intestinale. Se administreaza oral.
39
 Glicobiarsol, Milibis, (Hidrogen-N-glicoloil-arsanilat)-
oxobismut, N-Glicoloil-arsanilat de bismutil.

NH - CO - CH2OH

HO - As - O - Bi = O
O
Descriere: pulbere galben-rosietica, foarte putin solubila in
apa si alcool, instabila la temperaturi ridicate. Se utilizeaza in
tratamentul amibiazelor intestinale. Coloreaza materiile fecale in
negru. Se administreaza oral. Se foloseste si extern ca supozitoare
vaginale in tratamentul vaginitelor.
40
 MEDICAMENTE ANTIVIRALE
VIRUSURILE = entitati infectioase submicroscopice, fara organizare
celulara. Sunt alcatuite dintr-o macromolecula de acid nucleic
(ADN sau ARN), inconjurata de un invelis numit capsida, alcatuit din
numeroase unitati proteice numite capsomere. Ei se reproduc
numai in celula vie pe care o paraziteaza.

42
Virusurile pot fi:
-Virusuri mari (neadevarate), raspund putin la tratamentul cu
sulfamide si antibiotice (un numar mic de specii)

--Virusuri mici (adevarate), nu raspund la tratamentul cu unii

agenti chimioterapici (exceptie virusul herpetic).

Pentru obtinerea de agenti virali cu actiune profilactica este

necesara descoperirea unor substante care sa previna patrunderea
virusului in celula gazda.
Una din cele mai frecvente viroze este gripa, virusul gripal
apartinand clasei Orthmyxoviridae.
S-a constatat ca patogenitatea si infectarea cu virusul gripal
se bazeaza pe scindarea proteolitica a hemaglutininei HA0 cu o
proteaza gazda specifica argininei si similara tripsinei.
43
Virusuri gripale (Gripa A, B şi C)

44
 In prezent, unul din cei mai studiati este virusul
iminodeficientei umane (HIV – “Human Immunodeficiency Virus”).
Acesta face parte din familia retroVirusurilor (compus ARN) capabil
sa paraziteze sistemul imunologic uman determinand aparitia unei
maladii infectioase numita SIDA (sindromul imunodeficientei
dobandite), in engleza AIDS. Spre deosebire de ceilelalte Virusuri,
HIV ataca sistemul imunologic, punctul principal de aparare al
organismului.

45
Coronavirusurile sau coronavirinele abreviat CoV, sunt o subfamilie
de virusuri din familia coronaviridelor care include 4
genuri Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus și Delt
acoronavirus.
Sunt ribovirusuri (acidul nucleic este ARN)
Coronavirusurile sunt foarte răspândite în natură, producând, la om și
animale (păsări, porci, bovine, cai, rozătoare, lilieci, feline, câini)
afecțiuni ale căilor respiratorii și gastroenterite, unele foarte grave, iar
altele ușoare sau chiar neexprimate clinic.
La om, au o mare afinitate pentru macrofage, epitelii respiratorii și
enterice, producând peste 1/3 din rinofaringite și alte afecțiuni
respiratorii (mai ales toamna și iarna), gastroenterite și o formă
particulară a sindromului respirator acut sever (SARS).
Sunt al doilea grup viral, după rinovirusuri, responsabil de inducerea
rinofaringitelor, răcelii comune la om.
La sfârșitul lui decembrie 2019, a fost descoperit un nou coronavirus
2019-nCoV (SARS-CoV-2) în Wuhan, China, care provoacă o
pneumonie severă.

46
 MEDICAȚIA ANTIVIRALĂ- CLASIFICARE

➤ AGENȚI CARE ÎMPIEDICĂ DECAPSIDAREA VIRUSULUI

 DE
MECANISM ➤AGENȚI CARE INTERVIN ÎN TIMPUL REPLICĂRII ACIDULUI NUCLEIC
ACȚIUNE
a) inhibitori prin competitie cu un nucleotid natural sau prin
oprirea alungirii catenei de acid nucleic
b) Inhibitori non-nucleosidici ai enzimelor virale
➤AGENȚI CARE ÎMPIEDICĂ MATURAREA VIRUSULUI
➤AGENȚI CARE ÎMPIEDICĂ ELIBERAREA VIRIONILOR

➤ ANALOGI NUCLEOZIDICI
STRUCTURĂ
CHIMICĂ ➤ ALȚI ANALOGI STRUCTURALI
➤ ANTIVIRALE CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ

➤ PROTEINE

➤AGENȚI ANTIVIRUSURI HERPES SIMPLEX, VARICELO-ZOSTERIAN

➤ AGENȚI ANTIVIRUS CITOMEGALIC
TIPUL DE VIRUS ➤AGENȚI ANTIVIRUSURI GRIPALE
SENSIBIL ➤AGENȚI ANTIVIRUS HEPATITIC B, C
➤AGENȚI ANTIRETROVIRUSURI- ANTIHIV
➤AGENȚI ANTIVIRUS SINCIȚIAL RESPIRATOR
➤AGENȚI ANTIVIRALI CU SPECTRU LARG 47
 MEDICAȚIA ANTIVIRALĂ

 Obiective

 Supresie virală maximă și durabilă

 Minimizarea reacțiilor adverse
 Scăderea morbidității/mortalității cauzate de infecțiile virale
 Refacerea și menținerea imunității

48
 MEDICAMENTE CARE IMPIEDICA PENETRAREA SI DECAPSIDAREA
VIRUSULUI
Amantadina (DCI), Symetrel, Mantadix, 1-Aminoadamantan

Descriere: pulbere cristalina, alba, gust amar, solubila in apa 5%,

insolubila in alcool sau cloroform. Se foloseşte sub formă de
clorhidrat
Este agent profilactic asupra Virusilor gripali A si B, efectul sau
manifestandu-se prin prevenirea penetrarii virusului in celula
gazda. Este mai activa la administrare orala decat parenterala. Se
mai foloseste in ameliorarea simptomelor bolii Parkinson la
pacientii care nu suporta tratamentul cu levodopa. 49
 Reacția de obținere a amantadinei clorhidrat (clorhidrat de 1-aminoadamantan)

50
Moroxidina (DCI), Virugon, Virustat, N,N-anhidro-bis(2-hidroxietil)-
biguanid

Descriere: pulbere cristalina alba, foarte solubila in apa. Este

un agent antivirotic folosit in profilaxia si tratamentul gripei,
herpesului indiferent de localizare, etc.
51
 MEDICAMENTE CARE INTERVIN IN TIMPUL REPLICARII ACIDULUI NUCLEIC
a) Inhibitori prin competitie cu un nucleotid natural sau prin oprirea
alungirii catenei de acid nucleic
I Analogi ai bazelor azotate care intra in structura
acizilor nucleici
Idoxuridina (DCI), Stoxil, Dendrid, Herplex, IDU, Iduviran, 2’-Desoxi-
5-idoxuridină, 1-(2-Desoxi--D-ribofuranozil)-5-ioduracil
Descriere: pulbere alba, putin solubila in apa
si alcool, insolubila in eter si cloroform, putin
solubila in alcool., fotosensibila. Solutiile
apoase sunt putin acide si stabile timp de un
an la temperatura scazuta. Este un antiviral
eficient impotriva herpesului de cornee si a
altor viroze oculare. Nu se administreaza
intern pentru ca este foarte toxic.
52
Cuterpes (DCI), Ibacitabina, 5-Iodo-2’-desoxicitidina

Se foloseste sub forma de pudra, local, in herpesul ocular.

53
Trifluridina (DCI), Viroptic, Virophta, Trifluorotimidina, 2’-Desoxi-5-
trifluorometiluridină

Se foloseste in solutie apoasa 1% pentru tratarea

keratoconjunctivitelor datorate virusului herpetic. Soluţiile sunt
sensibile la lumină, ele fiind conservate la întuneric şi loc răcoros
(4-80C).

54
 Isoprinosina (DCI), Inosiplex

HN N

O O CH3
H2 N N N
CH3 - C - NH C - OH . HCOH
HO - CH2 CH3
O CH2 - N
CH3
2

HO OH

Acest compus reprezintă un amestec în proporţie de 1:3 de

inozină şi sarea acidului 4-acetamidobenzoic cu 1-(dimetilamino)-2-
propanol.
Are spectru larg de actiune asupra unor dezoxiriboVirusuri
si riboVirusuri. Se foloseste impotriva herpesului, gripei si virozelor
respiratorii.
55
II Analogi ai partii glucidice care intra in structura acizilor nucleici

Vidarabina (DCI), Vira A, Ara-A, Adeninarabinoza, 9--D-

Arabinofuranosiladenină
NH2

N N

N N
HOH2C O
HO
H
H
OH H

Are spectru larg de actiune impotriva dezoxiribovirusurilor.

Este indicat in diferite forme de herpes. Se administreaza IM, IV dar
si extern in herpesul genital.
56
Ribavirina (DCI), Rebetol, Virazol, 1--D-ribofuranosil-triazol-3-
carboxamidă

Este un nucleosid izosteric cu 1--D-ribofuranosil-imidazol-

carboxamida, precursor al unor sinteze de nucleotide purinice.
Are spectru larg de actiune asupra desoxiribovirusurilor si asupra
ribovirusurilor. Este indicat in infectiile herpetice cutanate si in
gripa.
Se administreaza IV, sub forma de aerosoli sau pe cale orala.
Se poate asocia cu interferonul. Prezinta hepatotoxicitate. 57
Acicloguanosina (DCI), Aciclovir, Activir, Cycloviran, Maynar, Sifiviral,
Viclovir, Vipral, Virmen, Zovirax, 9-(2-Hidroxietoximetil)-guanosină,
2-Amino-1,9-dihidro-9-[(2-hidroxietoxi)metil]-6H-purin-6-onă

Acest compus are în structura sa o

nucleosidă purinică, fiind activ împotriva
viruşilor herpetici prin inhibarea sintezei
de ADN viral, precum şi în tratamentul
herpesului encefalitic.
Descriere: cristale albe, greu
solubile in apa. Are actiune pe herpesul
simplu I si II. Se administreaza oral sau
local pe tegumente si mucoase. Este lipsit
de toxicitate.

58
Valaciclovir (DCI), Yelitrex, Valtrex, Esterul valinei cu aciclovir

Este considerat promedicament al aciclovirului. Se

administrează sub formă de comprimate.
Inhibă ADNpolimeraza virală, după metabolizare în aciclovir
trifosfat
59
Ganciclovir (DCI), Cymevan, Cytovene, DHPG, Virgan,
Vitrasert

Este folosot in tratamentul infectiilor cu citomegalovirus (CMV) la

ochi sau SIDA. Tratamentul se face sub stricta supraveghere
medicala.
Efecte secundare: trombopenie, anemie, cefalee, convulsii, febra,
senzatie de voma. Nu se asociaza cu alte medicamente.
60
Valganciclovir (DCI), Valcyte, Esterul valinei cu ganciclovir

Este promedicament al ganciclovirului, avand aceeasi actiune si

efecte secundare.

61
Zidovudine (DCI), Retrovir, AZT, Azydotimidina, 3’-Azido-3’-
dezoxitimidina

Se administreaza intern, sub forma de comprimate, gelule

sau solutii buvabile, in timpul meselor sau intre mese.
Efecte secunsare: cefalee, hematotoxicitate, miopatie
62
Didanosine (DCI), Videx, DDI, 2’,3’-Didesoxiinosina

Se foloseste in tratamentul
infectiei cu HIV, ajutand la impiedicarea
reproducerii virusului si la incetinirea
distrugerii sistemului imunitar.
Didanosina nu impiedica
transmiterea HIV la alte persoane.
Se administreaza intern
(comprimate) sau injectabil.
Efecte secundare: pancreatita, hepatita,
neuropatii periferice, tulburari
gastrointestinale cu diaree.
63
Zalcitabina (DCI), Hivid, ddC, 2’,3’-Didezoxicitidina

Se foloseste in tratamentul infectiilor cu HIV. Impiedica

reproducerea virusului in organism.
Efecte secundare: neuropatie periferica, pancreatita,
ulceratii bucale. 64
Stavudine (DCI), Zerit, d 4T, 2’,3’-Didehidro-3’-
didezoxitimidina

Se foloseste in infectiile cu HIV. Impiedica reproducerea

virusului in organism. Se utilizeaza sub forma de pudra pentru
prepararea solutiilor buvabile. Prezinta efecte secundare
asemanatoare didanozinei.

65
Lamivudine (DCI), Epivir, 3TC, 2’-Dezoxi-3’-tiacitidina

Se foloseste in tratarea infectiilor cu HIV, in asociere cu

zidovudina sau cu alte medicamente utile I n tratarea infectiei cu
acest virus.
Lamivudina nu vindeca si nici nu poate preveni infectia cu HIV.
66
 Cidofovir (DCI), Vistide, Forvade, HPMC

Se întrebuinţează pentru tratarea infecţiilor cauzate de citomegalovirus

(CMV) localizate la nivelul ochilor (retinită CMV) la pacienţii cu sindromul
imunodeficitar (SIDA). Acest medicament nu vindecă infecţia oculară, dar poate
împiedica agravarea simptomatologiei.
Având în vedere gravitatea infecţiilor cauzate de acest virus şi dificultatea
tratamentului, acest medicament se eliberează numai pe bază de prescripţie
medicală.
Se foloseşte sub formă de soluţie injectabilă 375 mg sau gel dermic 1%.
Efecte secundare: tulburări renale cu creşterea creatininei, proteinurie, neuropatie
periferică, oboseală 67
Penciclovir (DCI), PVC, 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil}-
guanină
Se utilizează numai extern,
sub formă de cremă, în ameliorarea
simptomelor determinate de
herpesul simplu, în special cel
localizat în jurul cavităţii bucale.
Poate fi aplicat numai pe buze sau
pe faţă.

68
 Famciclovir (DCI), Oravir, derivat diacetilat al desoxipenciplovirului

Promedicament pentru Penciclovir, se foloseşte pentru tratarea

herpesului zoster şi herpesului genital. Nu vindecă infecţia virală, dar diminuează
durerea şi senzaţia de înţepătură, ajută la vindecarea pustulelor, împiedicând
formarea altora.
Se prezintă sub formă de comprimate a 500 mg. Se administrează câte un
comprimat de 3 ori pe zi, in cursul meselor sau între mese.
Efecte secundare: tulburări digestive, diaree, anorexie, dureri abdominale,
tulburări SNC (cefalee, somnolenţă, febră, prurit, artralgii).
69
 După descoperirea Zidovudinei (AZT) ca medicament anti-HIV, au
mai fost sintetizaţi numeroşi analogi ai acestuia. în vederea obţinerii unor
medicamente mai eficace.
În urma studiilor efectuate pentru stabilirea relaţiei dintre structura
chimică şi acţiunea farmacologică, în 1991 au fost sintetizaţi noi compuşi,
analogi ai nucleozidelor, anti-HIV.
În 1996, a fost propus un amestec de compuşi care micşorează
de 100 de ori ritmul de multiplicare a virusului HIV, în comparaţie cu
imunoterapia. Această combinaţie foloseşte medicamente capabile să
inhibe diferite etape ale replicării virale.
Ţinând seama de enzimele virale pe care le inhibă, aceste medicamente
au fost clasificate astfel:

1) Inhibitori nucleosidici - nucleotidici ai reverstranscriptazei

2) Inhibitori non - nucleosidici ai reverstranscriptazei
3) Inhibitori de proteaze

70
 1. INHIBITORI NUCLEOZIDICI – NUCLEOTIDICI AI
REVERSTRANSCRIPTAZEI

Dintre medicamentele anti-HIV capabile să inhibe enzima

reverstranscriptaza amintim: (Zidovudina, Retrovir), d4T (Stavudina), ddC
(Zalcitabina), 3TC (Lamivudina), Didanosina, Abacavir şi Tenofovir diizopropil
(Viread).

71
 2. INHIBITORI NON – NUCLEOZIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI

Nevirapine (DCI), Viramune

Nevirapina se foloseşte pentru tratamentul infecţiei cu HIV, întotdeauna

asociat cu cel puţin un medicament antiviral pentru a reduce concentraţia virusului
în sânge.
Nevirapina nu poate vindeca şi nici nu poate diminua numărul de îmbolnăviri cu
HIV şi nu împiedică transmiterea HIV la alte persoane.
Ca efecte secundare, nevirapina poate determina alterări severe, chiar fatale, ale
ficatului. La administrare pot apărea următoarele simptome: oboseală excesivă,
tulburări digestive, anorexie, icter roşeaţă intensă ia nivelul pielii, însoţită de febră
mare, dureri musculare şi articulare. Din acest motiv tratamentul trebuie făcut cu
mare atenţie şi sub supraveghere medicală.
72
 Efavirenz (DCI), Sustiva

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă , alb-roz,

practic insolubilă în apă, solubilă în cloroform și metanol,
are p.t. 139-1410C.

73
 Delavirdina (DCI), Rescriptor

Este derivat de biseteroarilpiperazină. Se prezintă sub formă de pulbere

cristalină albă sau slab gălbuie, fără miros, are p.t. 226-2280C, este insolubilă
în apă, solubilă în cloroform și acetat de etil. Sarea sa este mesilat de
delavirdină

74
 MEDICAMENTE CARE ÎMPIEDICĂ MATURAREA VIRUSULUI
(INHIBITORI DE PROTEAZE)

Metisazona (DCI), Marboran, 1-Metilisatin-3-tiosemicarbazonă

S N - NH - C - NH2
O O
+ (CH3)2SO 4 H2 N - NH - C - NH2 S
(KOH) N O
N O N O
H CH3
CH3
Metisazona

Se obţine prin metilarea isatinei cu sulfat de dimetil (în mediu alcoolic şi în prezenţă de
hidroxid de potasiu), iar N-metilderivatul rezultat se condensează cu tiosemicarbazida, în soluţie
hidroalcoolică.
Descriere: Este o pulbere foarte fină, galben-portocalie, insolubilă în apă, solubilă 4% în
acetonă, foarte puţin solubilă în alcool şi cloroform. Este fotosensibila.
Activitatea acestui compus împotriva diferiţilor desoxiriboviruşi depinde de gradul de
dispersare a substanţei; cu cât este mai fin pulverizată, cu atât este mai activă. El acţionează prin
inhibarea sintezei proteinei virale, prin formarea unor complecşi chelaţi cu metalele. Se
administrează oral sub formă de tablete, 3g pe zi, sau sub formă de suspensie orală 10-20% în
sirop.
75
Saquinavir (SCI), Inviraze, Fortovase, N-terțbutil-decahidro- 2- [2 (R)-
hidroxi-4-fenil-3 (S)-[[N-(2-chinolil-carbonil)-L-asparaginil]-amino]-butil]- (4as,
8as)- izochinolin-3 (S)- carboxamidă ( metansulfamat)

Se prezintă sub formă de cristale incolore sau pulbere cristalină aalbă,

foarte fină, insolubilă în apă, p.t. 3500C. Sarea mesilat este solubilă în
apă, metanol și DMSO și are p.t. situat la peste 2300C.

76
Ritonavir (DCI), Norvir, Tiazol-5-il-metil-[(1S,2S,4S)-1-benzil-2-hidroxil-4-[[(2S)-
3-metil-2-[[metil-[[2- (1-izopropil)-tiazol-4-il]-metil]-carbamoil]-amino]-butanoil]-
amino]-5-fenil-pentil]-carbamat

Se prezintă sub formă de

pulbere de culoare brună,
ușor solubilă în metanol și
etanol, solubilă în
izopropanol, pratic insolubilă
în apă.

77
Indinavir (DCI), Crivixan, (2S)-1- [(2S, 4R)-4-benzil-2-hidroxi-5 [[(1S, 2R)- 2,
3-dihidro-1H-inden-1-il]-amino]-5-oxopentil]-terțbutil)-4-(piridin-3-il-metil)-
piperazin-2-carboxamidă

Se prezintă sub formă de

pulbere albă, cristalină,
higroscopică, solubilă în apă și
etanol, are p.t. 150-1530C.
Sulfatul prin încălzire se
descompune și emite vapori
toxici de oxizi de azot și de sulf.

78
Nelfinavir (DCI), Viracept, [3S-[2(S,2S), 3α, 4aβ, 8aβ]]- N-(terțbutil)-
decahidro-2-[2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metil-benzoil)-amino]-4-(feniltio)-butil]-
3-izochinolin-carboxamidă

Se prezintă sub formă de

pulbere albă sau aproape albă,
insolubilă în apă, solubilă în
acetonă, etanol, metanol, are
p.t. 3500C.

79
Lopinavir (DCI), Keletra, ABT-378/r, N-(4(S)-(2-(2,6-Dimtilfenoxi)-
acetilamino)-3-(S)-hidroxi-5-fenil-1(S)-benzilpentil)-3-metil-2(S)-(2-oxo-
(1,3- diazaperhidroinil)-butanamină

Se prezintă sub formă de pulbere

de culore brună, higroscopică,
practic insolubilă în apă, ușor
solubilă în metanol, etanol , acetat
de etil, solubilă în izopropanol; are
p.t. 124-1270C. Prin încălzire se
descompune și emite vapori toxici.

80
Amprenavir (DCI), Agenerase, (3S)-tetrahidro-3-furil-N[(S,2R)-3-(4-
amino-N-izobutilbenzen-sulfon-amido)-1-benzil-2-hidroxipropil›-
carbamat

Se prezintă sub formă de pulbere albă sau alb-gălbuie, insolubilă în

apă.

81
 Tripanavir (DCI)
Mozenavir, DMP-450

Atazanavir (DCI) 82
 1. INHIBITORI DE FUZIUNE

2. INHIBITORI DE PROTEINĂ NUCLEOCAPSIDICĂ

Azodicarboxamida

3. INHIBITORII DE INTEGRAZĂ

Acidul L-quicoric 83
4. INHIBITORI AI ENZIMEI DE TRANSCRIERE

Flavopiridol

84
 MEDICAMENTE CARE ÎMPIEDICĂ ELIBERAREA NOILOR
VIRUŞI FORMAŢI ÎN CELULA GAZDĂ
INHIBITORI AI NEURAMINIDAZEI

Zanamivir (DCI), Relanza

Este folosit in tratamentul infectiilor

cauzate de virusul gripal A si de virusul
gripal B. reduce simptomele gripale dar
nu previne infectia cu acest virus.

85
 Oseltamivir (DCI), Tamiflu, esterul etilic al acidului (3R, 4R, 5S)-4-
Acetamida-5-amino-3-(1-etipropoxi)-1-ciclohexan-1-carboxilic

Se prezintă sub formă de pulbere de culoare albă; sărurile fosfat, acid și difosfat
sunt solubile în apă. Inhibă selectiv neuraminidaza virală
Este medicament antiviral folosit in tratarea infectiilor produse de virusii gripali A si B.
Reduce simptomele gripei si previne infectia gripala
Se administraza oral.

86
 MEDICAMENTE ANTIFUNGICE

Există numeroase specii de fungi microscopice, dar

o mică parte determină apariţia micozelor. Majoritatea
fungilor sunt organisme saprofite care trăiesc pe materia
organică moartă.
Patologia actuală se confruntă astăzi cu micoze
profunde şi sistemice foarte frecvente. Acestea au apărut
datorită unor mutaţii produse de numeroşi factori, dintre
care:
-utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive şi
extinderea infecţiei cu virusul HIV;
-accesul rapid pentru anumite micoze spre şi dinspre forme
endemice;
-ameliorarea investigaţiilor micologice.

2
Clasificare:
-După caracterele microscopice şi ale
coloniilor:
-Levurile
-Fungi filamentoşi
-Fungi dismorfi

3
 Levurile (au celulele ovale sau sferice, înmugurite.
Seamănă cu bacteriile)

Este un tip de fungi,

implicati frecvent
in infectii cutaneo-mucoase
si sistemice
(micoze). Levurile cuprind
numeroase specii, dar
genurile implicate cel mai
frecvent in infectii la om
sunt: candida, cryptococcus,
histoplasma, malassezia.

4
 Fungi filamentoşi = mucegaiuri (formează hife
întreţesute într-un miceliu format din două părţi, miceliu
vegetativ şi miceliu aerian. Coloniile lor sunt mari, catifelate,
pufoase, lânoase sau prăfoase)

5
 Fungi dismorfi (în ţesuturile gazdei (37°C) cresc ca
levuri – faza parazitară, iar în culturi (22-30°C) sau în sol
cresc micelial – faza saprofită)

6
Există două grupe de infecţii cu fungi:

-Dermatofitozele – infecţii superficiale ale epidermei,

contagioase, determinate de diferite specii
(Epidermophyton, Microsporum şi Trichophyton);

-Micozele – infecţii superficiale ale pielii şi membranelor

mucoaselor, produse de drojdii patogene saprofite
(Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides,
Cryptococcus, Histoplasma); Sunt contagioase şi sunt
capabile în anumite condiţii, să invadeze cavităţile mai
profunde ale corpului, provocând micoze sistemice.
Unele dintre aceste infecţii se pot agrava, având uneori
un sfârşit letal.
7
 Clasificarea substanţelor antifungice:

1) După structura chimică

 Antimicotice poliene 3) Din punct de vedere
 Derivaţi de imidazol farmacologic
 Derivaţi de bistriazol  Antifungice de contact
 Derivaţi de triazol  Antifungice de uz
 Derivaţi de pirimidină sistemic
 Antimicotice
superficiale

2) După modul de acţiune

 Fungistatice
 Fungicide

8
5) După provenienţă:
 Antimicotice obţinute prin biosinteză, în culturile unor
microorganisme (ex. Griseofulvina, nistatina, natamicina,
amfotericina B);
 Antimicotice de sinteză, caracterizate printr-o mare
diversitate de structuri.

6) După aplicabilitate:
 Antimicotice de uz local destinate tratamentului
micozelor superficiale, localizate pe piele sau pe mucoase
(orală, intestinală, uretrală, vaginală);
 Antimicotice destinate tratamentului micozelor viscerale
care necesită difuzarea şi accesul medicamentului pe cale
sistemică.

9
 Antimicoticele de uz local, destinate tratamentului
micozelor localizate pe piele sau mucoase sunt
reprezentate de un număr foarte mare de compuşi:
1) SUBSTANŢE ANORGANICE: halogenii (iodul sub
formă de soluţie apoasă, soluţie alcoolică, tinctură
etc,sau prodrogul său povidon iodat în diferite forme );
sulful (unguente, pulberi), compuşii zincului (ZnO,
ZnSO4)
2) SUBSTANŢE ORGANICE: compuşi organomercurici,
fenoli, halogenofenoli, halogenochinoline, acizi
fenolici, coloranţi, derivaţi de nitrofuran

10
 Acid propionic, Acid propan-carboxilic

Lichid incolor, cu miros caracteristic, solubil în apă şi alcool.

Are efect fungicid şi nu este toxic
Propionatul de zinc se prezintă sub formă de cristale
aciculare, este uşor solubil în apă, greu solubil în alcool.
În 1933 s-a descoperit că acizii graşi conţinuţi în
transpiraţie au proprietăţi fungistatice, iar anumiţi acizi graşi
cu număr mare de atomi de carbon au efect bacteriostatic.
S-a constatat că numeroşi acizi graşi şi sărurile lor au
acţiune fungicidă, dar cei mai utilizaţi au fost acizii propionic,
caprilic şi undecilenic.
11
Acid caprilic, Acid octanoic

Se găseşte în stare naturală în numeroase uleiuri

vegetale (ex. Uleiul de nuca de cocos). Este un lichid
uleios de culoarea chihlimbarului cu miros neplăcut,
insolubil în apă, puţin solubil în alcool. Se foloseşte sub
formă de sare de sodiu solubilă în apă, sare de zinc de
aluminiu sau de cupru.
Forme farmaceutice: soluţie, pudră, unguent
12
 Acid undecilenic

Lichid galben cu miros caracteristic, gust amar-acru,

insolubil în apă, miscibil cu alcoolul, cloroformul, eterul,
benzenul şi uleiurile volatile.
Se foloseşte sub formă de soluţii, emulsii, pudre sau
unguente.
După aplicaţii locale repetate pot apărea iritaţii locale.
Se poate folosi şi intern sub formă de capsule în doze de 7,5-
10 g pe zi pentru tratamentul psoriazisului şi neurodermatitelor
Se folosesc şi sărurile de zinc, cupru şi potasiu ale
acidului undecilenic, având aceleaşi întrebuinţări
13
Triacetina (DCI), Enzactin, Fungacetin, Triacetat de glicerina

Lichid uleios, incolor, cu miros slab şi gust amar, puţin

solubil în apă, solubil în solvenţi organici, miscibil cu alcoolul.
Este un agent antifungic local. Nu irită pielea.

14
 Acid salicilic, Acid orto-hidroxibenzoic

Se găseşte în natură liber sau sub formă de săruri.

Este un compus cristalin care sublimează.
Se foloseşte în soluţii alcoolice, unguente sau produse
dermocosmetice (săpunuri, şampoane) pentru aplicaţii
locale.
15
 Paraclormetaxilenol, PCMX

Antiseptic local cu
acţiune antifungică importantă.
Se foloseşte în tratamentul
infecţiilor cu tricofiţie

Acrisorcin (DCI), Akrinol

Cristale galbene, greu solubile în apă, solubile în

alcool. Se foloseşte în tratamentul tricofiţiei veziculare.
Tratamentul durează 6 săptămâni. 16
Haloprogin, Halotex, 3-Iodo-2-propinil-2,4,5-triclorofenileter

Substanţă fotosensibilă, utilizată sub formă de

creme sau soluţii pentru tratamentul infecţiilor fungice
superficiale ale pielii.

17
 ANTIMICOTICE DE UZ LOCAL CU
ACŢIUNE SPECIFICĂ

Buclosamide (DCI), N-Butil-4-clorosalicilamida

Pulbere microcristalina alba sau usor galbuie, foarte

greu solubila in apa, solubila in solutii alcaline. Este
recomandat in tratamentul dermatomicozelor (ex.
Epidermofiţia interdigitală), onicomicozelor. Se poate asocia
cu corticoizi.
18
 Buclosamida se obţine prin condensarea 4-
clorosalicilatului de butil cu butilamină

19
Tolnaftat (DCI), Tinactin, O-2-naftil-N-metil-N-(3-tolil-
tiocarbamat)

Pulbere microcristalina alb-cenusie foarte putin

solubila in apa. Se utilizeaza in tratamentul micozelor
localizate pe tegumente si mucoase, sub forma de solutii,
creme sau pudre.
20
Loflucarban (DCI), Fluonilida, 3,5-dicloro-4҆-
fluorotiocarbanilidă

Pulbere alb-galbuie, fotosensibila, foarte greu solubila

in apa, solubila in propilenglicol. Este eficient in candidoze
ale tractului digestiv. Se utilizeaza sub forma de unguent,
pulbere sau spray.
21
Ciclopiroxolamina (DCI), Batrafen, Bactrafen, Dafnegin

Se utilizeaza in tratamentul onicomicozelor, a

infectiilor cutanate cu dermatofiti, exeme interdigitale.
Forme farmaceutice: solutii, creme, pudre sau
ovule

22
Naftifin (DCI), Exoderil, Naftin, Suadian, N-metil-N-(3-fenil-2-
propenil-1-naftalenmetanamină (clorhidrat

Naftifina este un agent antimicotic activ împotriva

fungilor cu localizare cutanată, dermatofiţi (tricofiton,
microsporon, epidermofiton), levuri (Candida sp,, Pityriasis
versicolor), ciuperci (Aspergillus sp.), fungi (Sporothrix
schenkii). în funcţie de tipul de tulpină are atât acţiune
fungicidă, cât şi fungistatică. 23
 De asemenea, are şi acţiune antibacteriană asupra
bacteriilor grampozitive şi gramnegative. Are mare afinitate
pentru piele, o penetrează rapid. Substanţa activă este
eliberată lent din stratul cornos rămânând aproximativ 80%
nemetabolizată după 24 ore.

Naftifina este indicată în infecţiile micotice cutanate

(Tinea sp.), micoze interdigitale, micoze ale unghiilor
(Candida sp., Pityriasis versicolor), dermatoze inflamatorii.

Se aplică local o dată pe zi.

24
 Terbinafin (DCI), Lamisil®, N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-
inil)-N-metil-naftalenmetanamină

Este un antifungic de sinteză cu structură alilaminică,

având spectru larg de acţiune.
Terbinafina inhibă sinteza ergosterolului, prin inhibarea
scualen-epoxidazei din membrana celulei fungice

25
 Terbinafina este indicată în tratamentul infecţiilor
fungice ale pielii şi unghiilor, produse de dermatofiţi
(Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton).

Se administrează oral, sub formă de comprimate

şi local sub formă de cremă. De asemenea, se foloseşte
în infecţiile pielii produse de levuri (Candida albicans,
Pityriasis sau Tinea versicolor).

Tratamentul durează 2-6 săptămâni, în funcţie de

agentul patogen care a determinat apariţia infecţiei.

Terbinafina are tendinţa de a se acumula în piele,

unghii şi ţesuturi grase, din cauza lipofiliei crescute a
substanţei active.
26
 ANTIMICOTICE UTILIZATE PREPONDERENT ÎN
MICOZE SISTEMICE

In arsenalul terapeutic, în afara azolilor de tip

Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, etc, care au
dobândit o semnificaţie deosebită în combaterea
micozelor sistemice, dar care se utilizează şi în
tratamentul micozelor superficiale, un rol deosebit îl
are antibioticul Amfotericina B şi Flucitozina, folosite
preponderent în combaterea micozelor sistemice.

27
 Flucitozina (DCI), Ancobon, 5-Fluorocitozina

Acest produs a fost utilizat cu succes in tratamentul

cancerului dar din cauza toxicitatii s-a renuntat la acest efect al
sau. Acum se utilizeaza ca antimicotic. Se administreaza oral in
infectii sistemice grave cum ar fi endocardite, meningite,
candidoze urinare. Se elimina prin urina.
28
 AZOLII

A) IMIDAZOLI

Clonidazol (DCI) Clemizol (DCI), Clomizol

Pe langa actiunea
antimicotica prezinta si
efect antihistaminic si
antiinflamator.

Este considerat
medicament de electie in
tratamentul dermatomicozelor.
29
 Clotrimazol (DCI)

Pulbere microcristalina alba sau alb-galbuie, fara miros,

sensibila la lumina, insolubila in apa, solubila in alcool. Se
metabolizeaza in ficat. Se administreaza sub forma de solutii,
unguente, pulberi, ovule.

30
Miconazol (DCI), Monistat, Mica-Tin, Mycoheal

Se foloseste sub forma de nitrat. Este o pulbere cristalina,

putin solubila in apa. Are un spectru antimicrobian foarte larg. Se
foloseste in tratamentul local al candidozei, in pitiriazis versicolor,
tricofitii, monilaza. Poate da interactiuni medicamentoase cu
antidiabetice orale, antielipeptice, anticoagulante (potenteaza
actiunea acestora)
31
 Oxiconazol (DCI), Myfungar, Oceral

Este un antimicotic activ fata de Aspergillus fumigans,

Cryptococcus neoformans, Candida albicans, etc. se aplica sub
forma de creme, solutii si sprayuri.

32
 Bifonazol (DCI), Bifoconazol, Mycospor, Canespor

Este derivat de bifenil-metan. Are spectru larg de actiune

si se administreaza sub forma de creme, geluri, solutii, sprayuri.

33
Econazol (DCI)

Se utilizeaza numai local. Se foloseste in candidoze,

in pitiriazis versicolor, epidermofitie, tricofitie.

34
Isoconazol (DCI), Izoconazol, Travogen

Se utilizeaza pentru combaterea infectiilor superficiale

localizate pe piele sau mucoase. Are efect fungicid.

35
Ketoconazol (DCI), Nizoral, Kefungin

Este unul dintre cele mai valoroase medicamente

antimicotice din seria azolilor cu efect sistemic. Are spectru
larg de activitate fiind utilizat in tratamentul micozelor
viscerale. Prezinta insa, toxicitate hepatica.

36
Tioconazol (DCI)

Se utilzeaza local sub forma de pudre, lotiuni, emulsii,

sprayuri, creme, unguente, ovule

37
Butoconazol (DCI)

Pulbere cristalina alba, insolubila in apa, putin

solubila in etanol, in metanol si in acetona. Este indicat in
tratamentul candidozelor vaginale.

38
Cisconazol (DCI) Enilconazol (DCI)

Derivati ai imidazolului utilizati in tratamentul micozelor.

Fenticonazol (DCI) Pulbere cristalina alba,

greu solubila in apa, solubila
in metanol si cloroform. Este
indicat in tratamentul
candidozelor. Are si efect
antibacterian si
antitricomonazic.
39
Sulconazol nitrat (DCI)

Pulbere cristalina alba, solubila in apa,etanol si

cloroform. Este indicat in tratamentul dermofitiilor,
candidozelor, pitiriazisului, unor forme de tinea.

40
 B) TRIAZOLI

Fluconazol (DCI), Diflazon, Diflucan, Fungolon, Flucoric,

Flucovim, Mycomax, Mycosyst, Syscan

Se administreaza oral. Are absorbtie digestiva buna,

nefiind influentata de alimente. Se utilizeaza atat in micozele
grave, sistemice ale peritoneului, plamanului, cailor urinare,
meningitei cauzate de criptococi, cat si in candidozele
superficiale ale mucoaselor bucale si orofaringiene.
41
 Itraconazol (DCI), Omicral, Orungal, Sporilin, Sporanox

Are structura asemenetoare cu ketoconazolul. Este

indicat in tratamentul candidozelor uretro-vaginale, in
stomatite, in unele dermatofitoze.

42
 Terconazol (DCI)
Structura asemanatoare cu
cea a ketoconazolului insa se
foloseste numai ca antimicotic
local.

Saperconazol (DCI) si Azaconazol (DCI)

Pulberi albe, putin solubile in apa, solubile in grasimi. Sunt
utilizate in tratamentul micozelor produse de Aspergillus sp.

43
 ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE

1) Antibiotice cu structura
polienica: nistatina,
amfotericina, candicidina,
natamicina

2) Antibiotice cu structuri diferite:

griseofulvina, lomofungin,
lydimycin, ambruticin, sinefungin

44
 Studiul substantelor antibiotice antifungice este in
plina dezvoltare datorita necesitatii de a combate
imbolnavirirle micotice de suprafata sau viscerale care sunt
in deplina crestere datorita utilizarii pe scara larga a
antibioticelor, corticosteroizilor, citostaticelor si
imunosupresivelor.

Dupa modul si locul de actiune aceste substante pot

fi impartite in fungicide care actioneaza local si fungicide
care pot actiona si sistemic.

Antimicoticele sunt substante active fata de diferite

ciuperci patogene, avand un spectru ingust sau larg; multe
au toxicitate mare si sunt folosite doar local

45
 1) ANTIBIOTICE CU STRUCTURA POLIENICĂ

Nistatina (DCI), Mycostatin, Stamicin

Pulbere cristalina galbena, higroscopica, cu miros slab,

sensibila la limina si caldura, foarte greu solubila in apa, putin
solubila in alcool, insolubila in cloroform si eter. Este activa asupra
ciupercilor patogene. Este indicata in tratamentul si profilaxia
candidozei. Se administreaza oral sub forma de tablete sau suspensie
si local sub forma de pudra, crema sau gel.
46
 Amfotericina B (DCI), Fungizone

Are un spectru larg de actiune asupra unui numar

important de infectii sistemice cauzate de ciuperci. Nu este activa
asupra bacteriilor, protozoarelor sau virusurilor. Este insolubila in
apa. Se administreaza IV sub forma de suspensie coloidala.

47
Amfotericina B (amphotericin B, fungizone) este un
antibiotic macrolidic polienic produs de Streptomyces
nodosus.

Structura chimica este caracterizata printr-un inel

lactonic de dimensiuni mari (cu 38 atomi de carbon) si prin
prezenta a 7 duble legaturi conjugate (poliena).

Foarte eficace fata de cativa fungi patogeni, indeosebi

fata de levurile din genul Candida, este folosita intravenos
pentru tratamentul infectiilor sistemice grave.

Toxicitatea mare, mai ales pentru rinichi, reprezinta un

factor limitativ important.

48
 Administrata oral sau topic, amfotericina B poate fi
utila pentru tratamentul si profilaxia candidozelor cutaneo-
mucoase, fiind lipsita de riscurile toxice ale administrarii
sistemice, deoarece nu se absoarbe practic prin mucoase
si piele.

Spectrul antimicotic cuprinde, pentru concentratii

inhibitorii de 0,03-1μg/ml (care pot fi obisnuite in plasma la
dozele terapeutice), urmatorii fungi: Aspergillus fumigatus,
Blastomyces dermatidis, Candida, Cryptococcus
neoformans, Histoplasma capsulatum, etc.

49
 Sensibilitatea in vitro nu este intotdeauna corelata
cu eficacitatea terapeutica. Alte antibiotice, asociate
amfotericinei B, pot avea efecte sinergice:

-flucitozina fata de Candida, Cryptococcus

neoformanssi Aspergillus,

-rifampicina fata de Aspergillus, Histoplasma

capsulatum si Candida,

-minociclina fata de Candida si Cryptococcus neoformans.

50
 Amfotericina B actioneaza fungistatic sau fungicid, in
functie de agentul patogen si de concentratie.

Molecula, care cuprinde portiuni lipofile si hidrofile,

se leaga ireversibil de ergosterol si alti steroli specifici din
membrana celulelor fungice. Se formeaza pori membranari
prin care se pierd potasiu, alti ioni, macromolecule, cu
consecinte toxice.

Actiunea sinergica cu alte antibiotice este atribuita

usurarii patrunderii acestora in celule prin membrana
lezata. Este posibil ca anumite efecte toxice la nivelul
organismului gazda sa fie datorate legarii de colesterolul
din compozitia membranei celulelor organismelor
superioare.
51
 Desi rezistenta poate fi indusa in vitro pentru
anumite tulpini ale unor fungi (Candida albicans,
Coccidioides immitis), dezvoltarea rezistentei in vivo este
exceptionala.

Rezistenta este atribuita scaderii cantitatii de

ergosterol din membrana sau modificarii structurii acestuia,
cu micsorarea capacitatii de legare a antibioticului.

In afara actiunii antibiotice, amfotericina B are

proprietati imunostimulante referitoare atat la imunitatea
umorala, cat si la cea celulara.

52
 Candicidina (DCI), Candeptin

Este utilizat in tratamentul infectiilor aparatului genital cu

Monilia. Se administreaza extern sub forma de tablete vaginale
sau unguente vaginale.

53
Natamicina (DCI), Natacyn, Myprozin, Pimaricină

Se utilizeaza in tratamentul keratozelor micotice.

Se foloseste frecvent si sub forma de suspensie oftalmica.

54
 2) ANTIBIOTICE CU STRUCTURI DIFERITE
Griseofulvina (DCI), Fulvicin, Grisactin, Grifulvin

Este un compus sub forma de cristale aciculare, alb, cu

gust amar, termostabil. Este solubil in alcool, cloroform si
acetona, foarte greu solubil in apa. Se administreaza oral fiind
bine absorbita in tractul gastro-intestinal. Dupa ce trece in
circulatia sangvina, se concentreaza in keratina unghiilor, pielii
si parului.
55
 Lomofungin (DCI) Lydimycin (DCI)

Ambruticin (DCI) Sinefungin (DCI)

Majoritatea medicamentelor utilizate in

terapia antifungica au actiune limitata si nu
intotdeauna specifica 56
 MEDICAMENTE ANTITRICOMONAZICE

Tricomonaza este o afectiune vaginala provocata de

protozoarul Trichomonas vaginalis, parazit facultativ anaerob,
cresterea sa fiind inhibata la tensiuni ridicate de oxigen, datorita
lipsei catalazei.

57
 Trichomonas vaginalis este unparazit protozoar
anaerob, flagelat și agentul cauzator de trihomoniaza.

Este cea mai frecventa infectie cu protozoare

patogene la oamenii din țările industrializate. Ratele de
infectare între bărbați și femei sunt similare, însă la
pacienţii de sex feminin este simptomatică, în timp ce
infectiile la barbati sunt de obicei asimptomatice.

Transmiterea are loc de obicei prin contact direct,

piele-pe-piele cu o persoană infectată, cel mai adesea
prin contact sexual vaginal.

58
 OMS a estimat că 160 de milioane de cazuri de
infecție sunt înregistrate anual la nivel mondial.

Estimările numai pentru America de Nord sunt între

5 și 8 milioane de noi infectii in fiecare an, cu o rata
estimată de cazuri asimptomatice de aproximativ 50

59
 Metronidazol (DCI), Flagyl

Este cel mai activ medicament antiprotozoaric. Se prezinta ca

pulbere alba sau usor galbuie, gust amar, fotosensibila, solubila in
apa, alcool, cloroform si eter.

60
Tinidazol (DCI), Tinizol, Fasigyn

Este un antitricomonazic foarte activ. Se

administreaza oral, pe stomacul plin. Tratamentul se
efectueaza de ambii parteneri. Este eficient si in tratamentul
dizenteriei amibiene acute.

61
Aminitrazol (DCI), Acinitrazol, Nitazolum, Nithiamide, Trichocid,
Trichlolaval, Trinex

Pulbere cristalina galbena cu reflexe verzui, foarte

putin solubila in alcool

62
Secnidazol (DCI)

Este eficient in tratarea tricomonazei dar si

a altor vaginite bacteriene. Se administreaza oral.

63
Ornidazol (DCI)

Este produs antiinfectios utilizat in tratarea

tricomonazei, amibiazei, giardiazei si a altor infectii
provocate de infectii anaerobe. Se administreaza oral.

64
 MEDICAMENTE ANTIMALARICE
Malaria este o afectiune produsa de un agent patogen
reprezentat de 4 specii de protozoare care fac parte din genul
Plasmodium. Se pare ca aceste specii de protozoare isi petrec
jumatate din ciclul de viata in corpul tantarului Anopheles femelă.
Acesta se hraneste cu sange de vertebrate. Omul este gazda
intermediara in care parazitul isi indeplineste ciclul asexuat si se
reproduce printr-un proces de schizogonie.
Ţânţarul Anopheles mascul nu se hrăneşte cu sânge de
vertebrate

65
Procesul de infectare prezintă mai multe stadii:
-stadiul exoeritrocitar: un ţânţar infectat introduce în
organismul omului, prin înţepături, odată cu saliva sa, sporozoiţi,
care se localizează în macrofage şi în alte celule reticulo-
endoteliale, unde cresc, se segmentează şi sporulează. (Bolnavul
nu prezintă nici un simptom)

-Stadiul eritrocitar: paraziţii (denumiţi trofozoiţi) invadează

hematiile unde se înmulţesc

-Stadiul schizont: ca urmare a creşterii şi diviziunilor succesive,

eritrocitele sunt distruse, se sparg şi eliberează în curentul
circulator numeroase organisme denumile merozoiţi. (bolnavul
prezintă următoarele simptome: frison specific malariei, febră,
datorită eliberării proteinelor străine şi a produselor celulare).
Acest stadiu se repetă într-un număr variabil de cicluri. 66
Medicamentele antimalarice sunt active numai în fazele de
skizonţi sau gametociţi astfel:

-medicamentele schizonticide primare ca: primachina,

pirimetamina, cloroguanilul, cicloguanilul (în faza
exoeritrocitară)

-medicamentele schizonticide secundare (în faza

exoeritrocitară): primachina. Au acţiune schizonticidele
eritrocitare dintre care unele sunt mai active (clorochina,
chinina, amodiachina), altele au acţiune mai slabă
(cloroguanidul, pirimetamina, sulfonamidele, cicloguanil)

- medicamentele gametocide: primachina

67
Sunt patru specii de Plasmodium:
Plasmodium vivax produce forma de malarie terţă benignă la
care ciclul de evoluţie al parazitului este de 48 de ore, accesul de
febră şi frisoane repetându-se la trei zile.

Plasmodium falciparum, produce mulţi merozoiti

Plasmodium malariae produce malaria cuartă, la care ciclul

evolutiv este de 72 de ore. accesul febril apărând după 4 zile.
Recidivele pot apărea şi după câteva decenii.

Plasmodium ovale este o specie mai rară şi produce o formă de

malarie mai puţin comună, etapa schizontoid secundară fiind în
acest caz de lungă durată.
Majoritatea cercetărilor efectuate asupra speciilor de
protozoar care produc malarie subliniaa| dependenta
biochimică a acestora de eritrocite.
68
Plasmidium sp.

69
 Întrucât malaria este o maladie cu caracter endemic pe
regiuni întinse ale globului pământesc, sunt necesare metode care
se aplică concomitent pentru a fi combătută şi anume:

-distrugerea larvelor ţânţarilor cu ajutorul insecticidelor, precum

şi popularea bălţilor cu peştişori care se hrănesc cu aceste larve;

-dezanofelizarea prin pulverizarea insecticidelor pe regiuni

întinse;

-prevenirea înţepăturilor cu ajutorul insectifugelor;

-chimioterapia corectă a infecţiilor.

70
 Deoarece încă nu se cunoaşte un medicament care să
acţioneze asupra parazitului în toate etapele lui de dezvoltare, iar
diferitele specii de Plasmodium nu sunt la fel de sensibile faţă de
acelaşi agent terapeutic, tratamentul malariei este destul de dificil.
În acest sens se urmăreşte profilaxia cauzală, tratamentul supresiv,
combaterea accesului clinic, cura radicală şi terapia gametocidă.

71
 Majoritatea agentilor antimalarici au din punct de
vedere al structurii chimice o caracteristica comuna,
nucleul chinolinic, acridinic, sau o grupare metoxi fixata
pe nucleul chinolinic. Alcaloizii izolati din coaja
arborilor speciilor de Cinchona au nucleu chinuclidinic.

Acridina
Chinolina Chinuclidina

72
 1) AGENŢI ANTIMALARICI CU NUCLEU
CHINOLINIC

Chinina Chinidina meflochina

Cinconina
Cinconidina 73
 Chinina si ceilalti alcaloizi care o insotesc in produsul
vegetal sunt derivati ai rubanului. Chinina este o pulbere
microcristalina, incolora, eflorescenta, cu gust amar. Este putin
solubila in apa rece. Chinina este un medicament antimalaric
clasic.

74
 DERIVAŢI AI 4-AMINOCHINOLINEI

Clorochina (DCI)

Pulbere cristalina alba sau slab galbuie, fara miros , cu gust

amar, putin solubila in apa, solubila in acizi diluati, cloroform si
eter. Se coloreaza la lumina. Se foloseste si sub forma de fosfat.
Este unul dintre cele mai bune medicamente antimalarice
schizonticide, fiind aproape de trei ori mai activ decat chinina. Se
poate folosi si in tratamentul amibiazei, lambliazei, teniazei.
75
Hidroxiclorochina (DCI), Plaquenil

Pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar,

usor solubila in apa, insolubila in alcool, eter si
cloroform. Se foloseste sub forma de fosfat sau sulfat. A
fost utilizata cu rezultate bune in controlul si tratamentul
bolilor de colagen, datorita toxicitatii sale mai scazute.

76
 Amodiachina (DCI), Camoquina, Miachina

Pulbere cristalina galbena, fara miros, cu gust amar,

solubila in apa, greu solubila in alcool, foarte putin solubila in
eter, cloroform si benzen. Se foloseste sub forma de clorhidrat. Se
administreaza oral, IM si IV lent.

77
 DERIVAŢI AI 8-AMINOCHINOLINEI

Pamachina (DCI), Plasmochină

Pulbere cristalina de culoare galben-roscat, cu gust

amar.este un medicament antimalaric de sinteza, care
actioneaza asupra gametilor. Se administreaza cu prudenta
deoarece prezinta toxicitate.
78
Primachina (DCI)

Se foloseste sub forma de fosfat sau clorhidrat. Fosfatul

de primachina este o substanta cristalina, de culoare rosu
portocaliu, cu gust amar, solubila in apa, insolubila in
cloroform si eter. Se administreaza oral.

79
Pentachina (DCI)

Fosfatul de pentachina este o pulbere galbena,

cristalina, fara miros, cu gust amar, solubila in apa 3%. Are
actiune gametocida. Se poate asocia cu chinina.

80
 DERIVAŢI AI ACRIDINEI

Mepacrina (DCI), Atebrina, Chinacrina

Este unul dintre cele mai utilizate medicamente

antimalarice din aceasta clasa. Este o pulbere cristalina
galbena, cu gust amar, fara miros, sensibila la lumina, greu
solubila in apa si in alcool. Nu este recomandata bolnavilor
cu afectiuni renale si tulburari nervoase.
81
Mefloquina

Apartine grupului de antimalarice noi. Are

efecte secundare nesemnificative. Are si actiune
profilactica.

82
 DERIVAŢI AI PIRIMIDINEI

Pirimetamina (DCI), Daraprim

Este un compus alb, cristalin, fara miros, insolubil in

apa, putin solubil in alcool si acid clorhidric diluat, solubil
in acid acetic. Se administreaza oral. La administrare
indelungata apare rezistenta agentului patogen.

83
 Trimetoprim (DCI)

Se foloseste ca atare sau in combinatie cu

sulfamidele ca antibacterian si apoi ca antimalaric.

84
 DERIVAŢI BIGUANIDICI ŞI
DIHIDROTRIAZINICI

Proguanil (DCI), Paludrina, Pladmin, Cloroguanid

Pulbere alba, cristalina, fara miros, cu gust amar, greu

solubil in apa si alcool. Se coloreaza la lumina. Are actiune
antimalarica puternica.
85
 Clorproguanil (DCI)

Introducerea unui al doilea atom de clor pe ciclul

aromatic din molecula proguanilului mareste mult
activitatea antimalarica, dar si toxicitatea.

86
 Cicloguanil (DCI), Camolar, Cicloguanil pamoat

Se administreaza intramuscular, in doza unica pentru un

efect profilactic de cateva luni. Produce durere la locul injectarii,
iar rezistenta agentului patogen apare destul de repede.
In terapia antimalarica se folosesc si unele sulfamide sau
sulfone.
87
 MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE

Afecţiunile neoplazice constau în perturbări celulare

diferite, datorate diviziunii anarhice a celulelor, ceea ce
determină formarea unui număr destul de mare de forme de
cancer.
Tumorile canceroase (neoplasmul) se pot împărţi în
carcinoame (tumori epiteliale) şi sarcoame (celule de natură
mezodermală, tinere, nediferenţiate). Leucemia este considerată
a fi cancer al sângelui.

1
Cancerul evoluează în trei etape:
1) Faza locală, în care are loc invadarea şi distrugerea ţesuturilor
din imediata vecinătate a nodulului neoplazic
2) Faza de extensie regională, care se realizează pe cale limfatică,
determinând invadarea ganglionilor limfatici din apropiere
3) Faza de generalizare – metastaza
Agenţii antineoplazici utilizaţi în prezent acţionează fie prin
blocarea biosintezei sau transcripţiei acizilor nucleici, fie prin
împiedicarea mitozelor celulare, acţionând împotriva formării
fusului de diviziune, celulele în timpul mitozei fiind mai
sensibile la acţiunea acestor agenţi.
Majoritatea medicamentelor antineoplazice (chimioterapicelor)
sunt toxice pentru bolnav, doza activă fiind foarte apropiată de
doza letală.
2
Datorită toxicităţii chimioterapicelor, unele cancere sunt tratate
prin radioterapie.
Un diagnostic precoce şi un tratament chimioterapic adecvat au
condus la o creştere semnificativă a numărului de pacienţi
amelioraţi.
Majoritatea medicamentelor din această clasă acţionează printr-un
mecanism de alchilare a macromoleculelor acizilor nucleici şi
proteinelor, întrerupând diviziunea celulară şi au fost denumite
citostatice sau radiomimetice (efectele lor sunt asemănătoare cu
cele obţinute prin energie radiantă).

3
 AGENŢI DE ALCHILARE

Încă din secolul al 19-lea au fost descrise efectele toxice ale

iperitei (utilizată ca gaz luptă în primul război mondial).

Iperită, cunoscut și cu numele de gaz muștar, este un agent chimic

foarte persistent, al cărui efect durează mai multe zile și, prin
aceasta, cu un efect demoralizant asupra trupelor adversare.

4
În urma examenelor medicale efectuate s-a constatat că victimele
prezentau, pe lângă mari zone de ţesuturi distruse, (fiind un agent
vezicant), unele efecte sistemice, cum ar fi leucopenie, aplazie
medulară, ulceraţii ale tractului gastrointestinal. Acest lucru a fost
confirmat şi în al doilea război mondial, ceea ce a condus la
folosirea iperitei pentru tratarea leucemiilor.
5
 Din cauza toxicităţii sale nu a putut fi întrebuinţată,
însă după numeroase încercări de a se obţine noi derivaţi s-a
ajuns la azotiperite, care sunt folosite în tratamentul diferitelor
forme de cancer.

6
Clormetina (DCI), Azotiperita, Mecloretamina, Mustargen, 2,2҆-
Diclor-N-metildietilamină

Se foloseşte sub formă de clorhidrat. Are toxicitate crescută. Este

foarte iritantă pentru mucoase şi pentru ochi.
Aspect: lamele higroscopice, foarte solubile în apă.
Are acţiune citostatică foarte bună împiedicând multiplicarea
celulelor.
Se administrează IV. 7
 Acest compus se obţine prin tratarea metilaminei cu oxid
de etilena şi clorurarea metildietanolaminei cu clorură de tionil.
Produsul se foloseşte sub formă de clorhidrat.

8
Mecanisme de inactivare ale clormetinei:

A) în soluţie apoasă sau alcoolică substanţa este instabilă, una

dintre catenele 2-cloroetil transformându-se intramolecular într-
o grupare ciclică de etilenimoniu cu mare reactivitate chimică.

9
 Produsul rezultat
reacţionează cu apa foarte energic
într-o reacţie de substituţie
nucleofilă unimoleculară (SN1),
prin interrnediul unui carbocation,
formând aminoalcoolul respectiv.

10
 Acelaşi lucru se întâmplă cu a doua grupare 2-
cloroetil, formându-se a doua catenă de aminoalcool,
compusul final fiind complet inactiv.

11
B) De asemenea, în soluţie apoasă, clormetina se poate dimeriza
cu formarea unui derivat de piperazină inactiv.

12
13
 Clormetina are acţiune citostatică foarte bună,
împiedicând multiplicarea celulelor, intervenind în
mecanismele fundamentale de creştere.

Este eficientă în boala Hodgkin, în limfosarcom,

leucemia cronică şi carcinomul bronşic, în doze de 0,1
mg/kgcorp. Opreşte diviziunea celulară printr-un mecanism
de alchilare, conform reacţiilor următoare:

14
1) Ciclizare internă

2) Transformarea în carbocation activ

15
3) Substituţie nucleofilă unimoleculară

4) Ciclizare intramoleculară

16
5) Activarea moleculei

6) N-alchilarea moleculei

17
Clormetin-N-oxid (DCI), Mitomen, Mitromin, N-oxidul
azotiperitei
Se obţine prin tratarea clormetinei cu peroxid de hidrogen.
Clorhidratul sau este o pulbere albă, cristalină, solubilă în apă. Are
acţiune antitumorală şi toxicitate scăzută.
Este folosit în tratamentul leucemiei şi a cancerului mamar.
Se administrează oral, IV şi intraperitoneal.

18
Triclormetina (DCI), Sinalost, Trimian, 2,2,2-Tricloretilamină,
tri-(2-Cloretil)-amină

Se foloseşte sub formă de

clorhidrat. Este foarte toxic. De
aceea este întrebuinţat foarte rar.

19
 Clorambucil (DCI), Leukeran, Cloraminofen, Acid p-(di-
2-cloretil)-aminofenil butiric

Se obţine prin tratarea acidului p-aminofenilbutiric cu etilenoxid,

apoi clorurare cu clorură de tionil.
Este un compus cristalin, solubil în eter şi în soluţii alcaline.
Acţionează lent şi este cel mai puţin toxic dintre toţi derivaţii de 2-
cloroetilamină.
Este indicat în tratamentul leucemiei limfoide cronice, a
mielomului multiplu, a limfosarcomului, a bolii Hodgkin,20 a
cancerului mamar şi ovarian.
I.O.B. – 82, Acidul bis(2’-cloretil)amino-4-metilbenzoic
COOH

1' 2'
CH2CH2Cl
N
CH2CH2Cl

CH3

Acest medicament a fost sintetizat de cercetătorii Institutului de

Oncologie Bucureşti. Este un compus cristalin, insolubil în apă,
solubil în solvenţi organici
Este utilizat în tratamentul cancerelor mamare, ovariene,
sarcoame, mieloame, bolii Hodgkin, cancerelor pulmonare,
hepatice.
Se administrează intravenos, intraperitoneal, intrapleural,
intralimfatic. Provoacă dureri la injectare.
21
Melfalan (DCI), Alkeran, Sarcolizină, p-bis(2-Cloretil)amino-
L-fenilalanină

Clorhidratul său este o pulbere cristalină, solubilă în apă şi alcooli.

Izomerul levogir este mai activ decât cel dextrogir. Se
administrează oral şi IV. Este indicat în forme maligne neoperabile.
Este mai putin toxic faţă de alte citostatice, totuşi s-a observat că în
timpul tratamentului produce leucopenie, trombocitopenie,
agranulocitoză, etc., de aceea trebuie verificată sistematic formula
sanguină. 22
Uramustin (DCI), Uracil-mustard, Uracillost, 5-bis(2-Cloretil)
amino-uracil, 2, 6-Dihidroxi-5-bis(2-cloretil)amino-pirimidină

OH CH2CH2Cl
O CH2CH2Cl
N
N N
HN CH2CH2Cl
CH2CH2Cl

HO N
O N
H
Uramustin

Acest compus se obţine prin tratarea 5-aminouracilului cu etilenoxid,

apoi cu clorură de tionil pentru clorurare. Se prezintă sub formă
solidă, cristalină, solubilă în apă.
23
Substanţă solidă, cristalină, solubilă în apă. Este folosit în
tratamentul leucemiei limfoide cronice, limfosarcomului,
limfoamelor foliculare, a bolii Hodgkin.
Produce efecte secundare frecvente, în funcţie de doza
administrată. Trebuie verificată formula sanguină în fiecare
săptămână, în timpul primei luni de tratament.

24
Ciclofosfamida (DCI), Cytoxan, Clafen, Endoxan, N,N-
bis(2-cloretil)tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-amino-2-
oxid, 2-bis(2-Cloretilamino)-1-oxa-3-aza-2-fosfociclohexan-
2-oxid

Se obţine prin tratarea diclorurii de bis(2-cloretil)

fosforamidă cu propanolamină în mediu de dioxan.

25
Diclorura bis(2-cloretil)fosforamidei se obţine din bis(2-
cloretil)amină cu oxiclorură de fosfor.
Monohidratul său este foarte solubil în apă. Se administrează oral,
IV, intraarterial, intrapleural, intraperitoneal, intrarectal sau direct
în tomoare. Este activă în mielomul multiplu, leucemia limfoidă
cronică, leucemia acută la copii.

26
 Ifosfamida (DCI), Holoxan

Antitumoral cu acţiune mai

slabă decât ciclofosfamida

Este indicat in tumorile inoperabile sensibile la ifosfamida,

cum sunt: carcinomul bronsic, carcinomul ovarian, tumorile
testiculare, sarcoamele tesuturilor moi, cancerul mamar, carcinomul
pancreatic, carcinomul endometrial, limfoamele maligne. Observatie
speciala: La aparitia cistitelor cu macro- sau microhematurie, pe
durata tratamentului cu Holoxan, se va intrerupe tratamentul pana la
normalizarea situatiei.

27
Interactiuni cu alte medicamente

Mielotoxicitatea poate creste ca rezultat al interactiunii cu

alte citostatice sau cu radiatiile. Ifosfamida poate intensifica
efectele cutanate datorate iradierii.
In analogie cu ciclofosfamida se pot presupune urmatoarele
interactiuni: actiunea mielusupresoare poate fi amplificata de
administrarea concomitenta de alopurinol si hidroclortiazida;
efectele dar si toxicitatea pot fi crescute de administrarea
concomitenta de clorpromazina, triiodotironina sau inhibitori de
aldehid-dehidrogenaza cum ar fi disulfiramul; tratamentul poate
creste efectul hipoglicemiant al medicamentelor continand
sulfoniluree;
Administrarea anterioara sau concomitenta de fenobarbital,
fenitoina implica inducerea enzimelor microsomale si implicit o
crestere a vitezei de metabolizare a ifosfamidei.
28
Manomustin (DCI), Degranol, 1,6-bis-(2-cloretilamino)-1,6-
didesoxi-D-manitol (diclorhidrat)

Pulbere albă, cristalină, foarte solubilă în apă, insolubilă în

alcool şi în alţi solvenţi organici, stabilă în soluţii apoase.
Este indicată în leucemia cronică, leucemia mieloidă,
limfosarcom, limfogranulomatoză.
Se administrează IV.
29
 DERIVAŢI AI ETILENIMINEI (DERIVAŢI DE AZIRIDINĂ)

Sunt compuşi ce conţin în structura lor etilendiamină

care suferă modificări intramoleculare transformându-se în
derivaţi ciclici de etilenimoniu, foarte activi.

30
Tretamina (DCI), TEM, 2,4,6-Trietilenimino-1,3,5-triazină,
Trietilenmelamină

Substanţă albă, cristalină, uşor solubilă în apă. Se

administrează oral şi IV. Este indicată în boala Hodgkin şi în
leucemia cronică.

31
Hexametilolmelamina (DCI), Cilag 61, Cealysin

Pulbere albă, foarte solubilă în apă. Se administrează oral şi IV.

Este indicată în tratamentul unor forme de cancer inoperabil.

32
 Improquon (DCI), E 39, 2,5-bis (Etilenimino) -3, 6 -bis
(propoxi) -1,4-benzochinonă

E 39 E 39 solubil
Produs cristalin, roşu-brun, insolubil în apă, solubil în
polietilenglicol. Se foloseşte în tratamentul tumorilor maligne
inoperabile şi a metastazelor extinse.
E39 solubil se obţine prin înlocuirea catenelor laterale n-propoxi
cu catene metoxietoxi. Are acţiune similară cu Improquonul. 33
Triaziquon (DCI), Trenimon, 2,3,5-Trietilenimino-
benzochinonă

Se administrează oral şi IV. Este indicat în tratamentul

limfoblastomului, limfosarcomului, a leucemiei mieloide,
cancerului ovarian şi mamar, a tumorilor maligne inoperabile.

34
T.E.P.A., N,N’,N” – trietilenfosforamidă

Compus cristalin, foarte solubil în apă şi în unii solvenţi

organici. Este indicat în cancerul de sân, cel ovarian, bronşic
şi în limfomul malign. Se administrează IM.

35
 Tiotepa (DCI), Girostan, TSPA, N,N’,N” – trietilentiofosforamidă

Se obţine prin acţiunea triclorurii de fosfor asupra aziridinei, în

prezenţa trietilaminei şi în mediu de benzen.
Este un medicament antineoplazic alchilant polifuncţional, în
organism fiind metabolizat în TEPA prin înlocuirea sulfului cu
oxigen.
Pulbere albă, cristalină, fără miros, solubilă în apă, eter, benzen,
insolubilă în acetonă. Este indicat în cancerul de sân, ovar, prostată,
în boala Hodgkin şi în leucemia mieloidă. Se administrează IV,36 IM
şi intratumoral.
 ESTERI AI ACIDULUI METANSULFONIC

Busulfan (DCI), Citosulfan, Myleran, NSC-750, 1,4-

bis(metilsulfamiloxi)butan

Se obţine prin tratarea 1,4-butandiolului cu clorura acidului

metansulfonic, în mediu de piridină. Busulfanul este bine absorbit
prin administrare orală şi metabolizat rapid.
Compus alb, cristalin, insolubil în apă, solubil în acetonă şi alcool.
Se administrează oral şi este indicat în leucemia cronică mieloidă.37
 DERIVAŢI AI METILHIDRAZINEI

Sunt introduşi în terapeutică în anii 60’ întrucât sunt eficienţi şi au

specificitate în boala Hodgkin.
Procarbazina (DCI), Ibenzmetizina, Natulan, 1-Metil-2-(p-
izopropilcarbamoilbenzil) -hidrazină

Compus alb, cristalin, solubil în apă. Se foloseşte sub formă de

clorhidrat. Este indicat în boala Hodgkin, în leucemie şi diferite
sarcoame. Se poate asocia cu alte antineoplazice. 38
 Procarbazina este relativ stabilă la pH = 7. dar în prezenta
aerului are loc oxidarea ei, trecând în azoprocarbazină. reacţia
având loc cu viteză mare în prezenta metaloproteinelor.

Gruparea metil din structura procarbazinei este

încorporată în macromolecula ARN-ului citoplasmatic.
Metabolizarea procarbazinei este un proces complex ce implică
mai multe etape
În organismul uman conversia procarbazinei în
azoprocarbazina este foarte rapidă, procarbazina având T1/2=7-10
min., metabolitul major fiind acidul N-izopropiltereflalic iar
gruparea N-metil se transformă in C02 sau metan.

39
 Dacarbazina (DCI), 5-(3,3-Dimetiltriazenil)-1H-imidazol-4-
carboxamidă

Pulbere cristalină, incoloră sau sidefie, foarte sensibilă la lumină,

solubilă în apă.
Acest medicament este indicat în tratamentul melanomului malign
metastazat. Asocierea sa cu alte medicamente antineoplazice
prezintă avantaje faţă de utilizarea singulară.
40
 Dacarbazina a fost considerată antimetabolit datorită
asemănării cu 5-aminoimidazol-4-carboxamida, un intermediar în
biosinteza purinelor, dar se pare că este un agent alchilant. Izolarea
unui metabolit N-demetilat a sugerat ideea că ar putea exista o
secvenţă în care acest metabolit este hidrolizat la metildiazohidroxil,
(un precursor al ionului metilcarboniu), dar s-a dovedit că acest
metabolit este mai puţin activ decât produsul iniţial asupra tumorii
pulmonare Lewis.
Până în prezent nici un mod de acţiune al diferiţilor agenţi
antitumorali asupra celulelor canceroase nu a fost pe deplin elucidat.
Ipoteza actuală susţine că majoritatea agenţilor alchilanţi produc
efecte citotoxice, mutagene şi carcinogene prin reacţii cu ADN-ul,
ARN-ul şi proteinele celulare.

41
 În concluzie, cei mai activi agenţi alchilanţi utilizaţi în
terapeutică sunt compuşii bifuncţionali capabili să realizeze legături
în cruce (cross-linking) cu macromolecula de ADN.
Agenţii ca metilnitrozoureea, care-acţionează prin alchilare
simplă, sunt puternic mutageni. Procesul de legare în cruce se poate
realiza fie prin răsucire internă, fie între două molecule, ultimele
putând fi verificate prin denaturarea sau renaturarea ADN.

42
 Când macromolecula de ADN este încălzită în apă, cele
două catene ale sale se separă. Prin răcire are loc renaturarea ADN,
adică refacerea macromoleculei, lent şi destul de greu. Dacă cele
două catene sunt afectate de legăturile în cruce nu pot fi separate
prin încălzire.
Lanţurile inter-răsucite apar în urma tratamentului cu
clormetina, iar busulfanul formează legături intra-răsucite.
În macromolecula de ADN, atomul de azot din poziţia 7 a
guaninei este în mod special susceptibil la alchilare prin acţiunea
clormetinei şi altor compuşi similari.

43
 Molecula alchilată are o sarcină pozitivă în inelul
imidazolic care face legătura între guanină-riboză, capabilă de
scindare, având ca efect eliminarea guaninei, în timp ce
legătura riboză-fosfat a acidului lipsit de guanină este uşor
hidrolizată. Alchilarea inelului imidazolic îl activează, de
asemenea, prin scindarea legăturii între poziţiile 8 şi 9.

44
 Alte consecinţe ale structurii purinice încărcată cu sarcină
pozitivă sunt schimbarea poziţiei atomului hidrogen din poziţia 8 şi o
schimbare în ciclul pirimidinic, forma enolică, acesta fiind tautomerul
preferat.
De asemenea, se presupune că alchilarea guaninei conduce la
formarea de perechi de baze azotate anormale, cum ar fi O-6-etilarea
produsă de etilmetansulfonat. Acest derivat formează pereche cu
timina, iar guanina se împerechează cu citozina în mod normal, după
cum se vede în formula de mai jos:

45
46
 Alte poziţii ale bazelor azotate din molecula de ADN,
atacate de agenţii alchilanţi, sunt:

-atomul de azot din poziţia 3 a guaninei,

-atomii de azot din poziţiile 1, 3 şi 7adeninei,
-oxigenul din poziţia 4 a timinei şi
-atomul de azot din poziţia 3 a citozinei.

Atomii de oxigen ai grupărilor fosfat din structura ADN

pot fi alchilaţi în mare măsură, dar semnificaţia acestei reacţii nu
este pe deplin cunoscută. Deoarece molecula de ADN alchilată cu
mitomicina C nu are un atom de hidrogen uşor de înlocuit în
poziţia 8 pe guanină, se pare că legătura apare la oxigenul din
poziţia 6 a guaninei, mai sigur decât la N7.

47
 Agenţii alchilanţi interacţionează, de asemenea, cu
enzimele şi alte proteine. Astfel, ADN-nucleotidil-tansferaza
celulelor leucemice L1210 a fost inhibată de către carmustină,
lomustină şi 2-cloroetilizocianat. Deoarece 1-(2-cloroetil)-1-
nitrozoureea a fost un inhibitor slab al acestei enzime, s-a
presupus că interacţiunea principală cu enzima s-a datorat
carbamoilării cu alchilizocianaţii generaţi prin descompunerea
carmustinei şi lomustinei.

carmustina lomustina
48
 Agenţii alchilanti pot altera ţesuturile cu indici mitotici
scăzuţi, dar sunt citotoxici asupra ţesuturilor cu proliferare rapidă.
Acizii nucleici sunt susceptibili procesului de alchilare, când
structurile lor sunt afectate sau procesul de replicare nu are loc.
Alchilarea la un anumit grad poate apărea în orice faza a
ciclului celular, dar toxicitatea rezultată este mai rapidă când
celulele se află în faza G1. Progresul său în ciclu este blocat în faza
premitotică G2, ca urmare diviziunea celulei este oprită.

49
 Dacă celulele pot reface ADN-ul alterat înaintea
următoarei diviziuni celulare, efectul alchilării nu se va manifesta
prin distrugerea lor. Celulele au un metabolism complex pentru a
realiza refacerea ADN, aceasta datorându-se prezenţei unei enzime
de recunoaştere a regiunii ADN afectată, cauzată de o
endonuclează care determină o fragmentare cu o singură răsucire
în ADN.

50
 Intervine apoi o exonuclează care îndepărtează un segment
mic de ADN ce conţine bazele azotate alterate.
In final, ADN revine la structura sa normală prin înlocuirea
bazelor azotate şi reunirea cu lanţul răsucit.

Este evident că celulele tumorale având mecanisme de

refacere eficiente vor fi rezistente la acţiunea agenţilor alchilanti.
Celulele tumorale aflate în faza de repaus (interfază) vor avea un
interval destul de mare pentru a-şi reface ADN-ul. Astfel, tumorile
cu creştere lentă nu ar trebui să răspundă la tratamentul cu agenţi
alchilanti (s-a evidenţiat prin studii clinice efectuate în acest scop).

51
 DERIVAŢI DE N-ALCHIL-N-NITROZOUREE

N-alchil-N-nitrozoureea şi derivaţii săi sunt mai puţin stabili

în soluţie apoasă, în condiţii fiziologice.

Ei formează ioni de carboniu (carbeniu) foarte reactivi, care

se pot alchila. şi izocianaţi, care pot stimula formarea de ioni
carboniu.
De exemplu, metilnitrozoureea se descompune iniţial pentru
a forma acid izocianic şi metildiazohidroxid, care se descompune
apoi cu formare de ion metildiazoniu, pentru ca în final să se
formeze ion metilcarboniu capabil să reacţioneze ca agent alchilant.

52
 Substituenţii de la atomul de azot ai nitrozoureei
influenţează modul descompunerii lor în apă, ceea ce determină
formarea ionilor respectivi şi capacitatea de a controla efectele
biologice ale compusului iniţial.

Metilnitrozouree → metildiazohidroxid (+acid izocianic ) →

→ ion metildiazoniu → ion metilcarboniu
53
 Carmustina (DCI), 1,3-bis(2-cloretil)-1-nitrozouree

Pulbere albă care trece în lichid uleios prin descompunere la 27°C.

este mai stabilă în ulei de petrol sau în apă, la pH=4.
Se administrează IV.
Este recomandată în tratamentul tumorilor creierului. În combinaţie cu
alte antitumorale se foloseşte în tratamentul bolii Hodgkin, a
mielomului multiplu şi în alte limfoame. 54
 Acest compus a fost sintetizat prin tratarea 1,3-bis(2-
cloretil)-ureei cu nitrit de sodiu şi acid formic.

55
Lomustina (DCI), CeeNu, CCNU, NSC-79037, [1-(2-Cloretil)]-3-
ciclohexil-1-nitrozouree

Pulbere galbenă, solubilă în alcool etilic absolut, puţin solubilă în

apă. Se administrează oral . Traversează rapid bariera
hematoencefalică datorită liposolubilităţii sale. Este indicată în
tratamentul tumorilor cerebrale primare şi cele metastazate, iar ca
terapie secundară în boala Hodgkin.
Reacţii adverse: greaţă, vomă, ameţeală, trombocitopenie,
leucopenie (trebuie efectuată hemoleucograma în timpul
tratamentului).
56
Se administrează oral.
 Compusul a fost obţinut prin tratarea etil-5-(2-cloretil)-3-
nitrozo-hidantoatului cu ciclohexilamină, urmată de nitrozarea
intermediarului rezultat, [1-(2-cloretil)]-3-ciclohexilureea.

57
 ANTIMETABOLIŢI
Sunt compuşi care împiedică biosinteza sau utilizarea
metaboliţilor celulari normali. Aceştia se aseamănă foarte mult cu
metabolitul antagonizat.
Mulţi antimetaboliţi substituie competitiv produşii naturali,
denaturând şi inhibând reacţiile biochimice, producând scăderea
metabolismului, având ca urmare oprirea mitozelor.
Antimetaboliţii acţionează în primul rând asupra celulelor
cu ritm rapid de dezvoltare, cum sunt celulele canceroase.
Sunt de mai multe feluri:
-Antimetaboliţi ai derivaţilor purinei şi pirimidinei
-Antimetaboliţi ai acidului folic
-Uretanii
58
 În 1940, Woods şi Fildes au emis o teorie prin care au
fost obţinuţi o serie de antimetaboliţi.
Primul derivat purinic care avea activitate antitumorală
pe tumori provocate experimental la şoareci a fost 8-azaguanina,
(Robin, în 1945) şi la care s-a renunţat în favoarea unor compuşi
mai eficienţi, ca 6-mercaptopurina şi 6-tioguanina (Elion şi
Hitchings, în 1952).

59
 ANTIMETABOLIŢI AI DERIVAŢILOR
PURINEI ŞI PIRIMIDINEI
6-Mercaptopurina (DCI), Purinetol

Compus cristalin, solubil în apă fierbinte şi în soluţii alcaline. Este

indicată în tratarea leucemiei acute la copii

60
 Se obţine prin tratarea hipoxantinei cu pentasulfură de fosfor.

Pentru a fi activă asupra tumorilor maligne. 6-

mercaptopurina trebuie transformată în ribonucleotida
corespunzătoare, 6-tioinozina, de către o enzimă numită hipoxantin-
guanin-fosfo-ribozil-transferaza. Tumorile care nu posedă această
enzimă nu reacţionează la acest medicament.
61
 6-Tioinozina este un inhibitor al conversiei 5-
fosforibozilpirofosfat în 5-fosforibozilaminâ. Acesta inhibă şi
transformarea acidului inozinic în acid adenilic în două etape:

1) reacţia acidului inozinic pentru a da acidul

adenilsuccinic
2) eliminarea acidului fumaric din acidul adenilsuccinic
pentru a forma acidul adenilic, conform schemei următoare:

62
5-fosforibozilpirofosfat 5-fosforibozilamină

63
Acid aminosuccinic

5-aminoimidazol-4-carboxamid-ribonucleotid

Acid inozinic 64
 Acid
amino Acid Acid adenilic Acid
succinic adenilsuccinic AMP fumaric

65
 Pe de altă parte, acidul adenilic inhibă oxidarea acidului
inozinic la acid xantilic, conform schemei:

Acid inozinic → acid xantilic → acid guanilic (GMP) 66

 6-Mercaptopurina este folosita în primul rând pentru tratarea
leucemiei acute la copii, obţinându-se remisiuni la 50% dintre
bolnavi.

Principalul efect toxic este leucopenia, iar la doze mari apar

trombocitopenii şi sângerări. În timpul tratamentului cu 6-
mercaptopurină trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor.

67
 Azatioprina (DCI), Imuran, 6-(1-Metil-4-nitro-5-imidazolil)-
mercaptopurină

Compus cristalin cu activitate antitumorală asemănătoare cu

cea a 6-mercaptopurinei. Nu are acţiune antitumorală semnificativă
dar este imunosupresivă, de aceea se foloseşte în transplant de organe,
în special de rinichi.
68
 Azatioprina se obţine prin condensarea 5-clor-1-metil-4-
imidazolului cu 6-mercaptopurina.

69
 Tioguanina (DCI), Thioguanin, Tabloid, 6-Tioguanina, 2-
Aminopurin-6-tiol

Se foloseşte în tratamentul leucemiei acute, în special în

asociere cu citarabina.
Tioguanina şi mercaptopurina prezintă rezistenţă încrucişată.
Principalul efect toxic se manifestă prin deprimare medulară tardivă,
manifestată prin leucopenie sau trombocitopenie şi sângerări.
70
 Acest compus se obţine prin tratarea guaninei cu
pentasulfura de fosfor, în mediu de piridină.

71
 Fluorouracil (DCI), 5-Fluorouracil, Fluoroplex, Efudex, 5-
FU, 5-Fluoro-2,4-(1H, 3H)-pirimidindionă, 2,4-dioxo-5-
fluoropirimidină

Are un efect semnificativ asupra cancerului de colon şi rect,

forme ce nu pot fi tratate prin alte metode. Se găseşte si în forme
farmaceutice de uz extern folosite în tratamentul keratozelor
premaligne ale pielii şi carcinomului superficial al celulelor
bazale. Se administrează şi parenteral.
72
 Floxuridina (DCI), FUDR, NSC-27640

Este folosită în tratamentul paliativ al adenocarcinomului

gastrointestinal inoperabil.

73
Tegafur (DCI)
Se administrează oral în asociere cu
uracilul. Se administrează în diferite
tipuri de cancer.
După administrare, substanţa este
asimilată de celulele canceroase cu
eliberare de 5-fluorouracil.
R.a.: greaţă, vomă, ameţeli, scăderea
rezistenţei la infecţii, sângerări,
anemie, alopecie, eritem, tulburări
hepatice. (rev)

74
Citarabina (DCI), Cytostar-U, Ara-C, Citosin-arabinoza, NSC-
63878

Se foloseşte sub formă de pulbere sterilă liofilizată. Este indicată

în leucemia acută.
R.a.: leucopenie, trombocitopenie, anemii severe.
75
 ANTIMETABOLIŢI AI ACIDULUI FOLIC

Acidul folic este un metabolit care intră în structura unor

enzime ce intervin în sinteza acizilor nucleici, urmată de
diviziunea celulară. Un alt rol important este stimularea formării
celulelor sângelui. S-a pus problema găsirii unor substanţe cu
acţiune opusă, capabile să intervină în procesul de creştere
exagerată a numărului globulelor albe, oprindu-l.

76
Acidul folic are în structura sa: un fragment pteridinic, unul de
acid p-aminobenzoic şi un fragment de acid glutamic

77
 Analogii acidului folic inhibă sinteza de ADN şi distrug
celulele canceroase datorită, în parte, efectului lor de limitare a
sintezei timidilatului.

Inhibarea enzimei dihidrofolicreductază produce alte

limitări în biosinteza acizilor nucleici, astfel:

- acidul N5, N10-metilentetrahidrofolic este oxidat la derivatul

metenil corespunzător care. în urma hidrolizei pune în libertate
acidul N10-formiltetrahidrofolic. Ultimul compus este un donor
de grupări formil în biosinteza purinelor.

78
 Aminopterina (DCI), Acidul 4-aminopteroilglutamic

Este indicată în leucemia acută la adulţi şi copii. Se

administrează oral sau IM. Are toxicitate crescută.

79
80
 Metotrexat (DCI), Ametopterina, Metilaminopterina, NSC-
740, Acid 4-amino-N10-metil-pteroilglutamic

Se obţine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu 2,3-

dibrompropionaldehida şi cu acidul p-metilaminobenzoilglutamic.
Compus cristalin, solubil în soluţii alcaline. Metotrexatul a fost
primul medicament care a produs remisia substanţială, deşi
temporară, a leucemiei, acţionând prin inhibarea enzimei
dihidrofolicreductaza, legându-se strâns de aceasta. Este folosit în
tratamentul leucemiei acute, carcinomului la femei. De asemenea,
este folosit în chimioterapia combinată pentru tratamentul paliativ al
cancerului de sân, pulmonar. Tratamentul impune controlul
permanent al hemoleucogramei. 81
 URETANII

Etiluretan

H2N – CO – O – CH2 – CH3

Compus cristalin, incolor, solubil în apă, alcool, glicerină,

cloroform, eter şi uleiuri.
Este indicat în leucemie şi mielom multiplu. Se pare că
interferează cu biosinteza pirimidinelor.

82
 ANTIBIOTICE CU ACŢIUNE
ANTITUMORALĂ

Utilizarea antibioticelor ca medicamente

antineoplazice este foarte recentă, deşi unii
compuşi din această clasă sunt cunoscuţi de mult
timp.

83
Daunorubicina (DCI), Cerubidin, Daunomicină, Rubidomicină

Acest antibiotic face parte dintr-o familie mare şi complexă de

antibiotice, antracicline, fiind obţinut prin fermentarea culturilor
speciei de Streptomyces penceticus. Se foloseşte sub formă de
clorhidrat, compus cristalin, de culoare roşie, solubil în apă şi alcool.
Soluţia apoasă are culoare roz şi devine albastră la pH alcalin.
Daunorubicina este folosită în tratamentul leucemiilor acute,
leucemiei mieloide, bolii Hodgkin, limfosarcomului. Poate fi
folosită şi în asociere cu alte medicamente antineoplazice 84
 Idarubicina (DCI), Zavedos, Demetoxidaunorubicină

Se intrebuinteaza in tratamentul leucemiei mieloblastice acute si

a leucemiei linfoblastice acute.

85
 Doxorubicina (DCI), Adriblastine, Adriamycina, 14-
Hidroxidaunomicină

Acest compus se obţine din culturi de Streptomyces penceticus var.

caesius. Se foloseşte sub formă de clorhidrat, compus cristalizat sub
formă aciculară, de culoare roşu-portocalie, solubilă în apă şi alcool.
Soluţiile apoase portocalii devin albastru-violete la pH > 9.
Doxorubicina este unul din cei mai eficienţi agenţi antitumorali. A fost
folosită cu succes pentru a produce regresii în leucemia acută, boala
Hodgkin, limfoame, neuroblastom, sarcom, carcinoame.
86
Epirubicina (DCI), Farmorubicina
Pirarubicina (DCI), Theprubicina

Au aceleasi indicatii ca si Doxorubicina.

87
 MITOMICINE

Reprezintă un grup de antibiotice izolate din mediile de

cultură de Streptomyces caespitosus. Se cunosc trei mitomicine A, B
şi C. Au fost descoperite în Japonia în jurul anilor 1950, structurile
lor prezentând o asociere de trei părţi diferite: chinonă, carbamat
(uretan) şi aziridină (etilenimină). Dintre ele numai mitomicina C
prezintă importanţă din punct de vedere terapeutic. 88
Bleomicina (DCI), Blenoxan

89
 Bleomicinele şi analogii lor se găsesc în mod
natural sub formă de complecşi chelaţi de cupru, acesta
fiind factorul cheie pentru modul lor de acţiune. În
interiorul celulei formează un complex chelat cu ionul
Fe (II).

Bleomicina este folosită în tratamentul paliativ al

carcinomului. Principalele efecte toxice ale bleomicicnei
se manifestă la nivelul plămânilor şi pielii. S-au obţinut
remisii la pacienţii trataţi pentru boala Hodgkin.

90
 ANGUCLCLINE
Rezistenta bacteriilor la majoritatea antibioticelor şi
apariţia unor infecţii foarte grave, greu de tratat, au condus la
studiul unor noi clase de antibiotice de urgentă. Din această
categorie fac parte anguciclinele chinoide care, spre deosebire de
antraciclinele înrudite condensate linear, manifestă nu numai
activitate antitumorală. dar şi o multitudine de activităţi biologice,
având şi proprietăţi antibacteriene. Sinteza chimică a acestor
compuşi a început din 1991.

91
Rohr şi Tiericke au clasificat anguciclinonele ţinând seama de
gradul lor de oxigenare şi de formare a C-glicozidelor, astfel:

Tetrangomicina SS-228Y SF-2315

Benzantrina urdamicina acvaiamicina 92

 Rubiginona B2 este o anguciclină simplă cu structură
aromatică (B), fără grupă alcool terţiar la C3. În ciuda acestei
structuri simple, are o activitate de potenţare a citotoxicităţii
vincristinei.
Grupul de antibiotice benzo[a]antrachinonice este
reprezentat de Tetrangomicină şi Tetrangulol izolate în 1965 de
Kunstman şi Mitscher.

93
 CLASIFICAREA ANGUCICLINELOR

I. Jumătatea tipică de benzo-antracen derivată de la aglicon

1. Tip tetrangomicina
- fără oxigen angular
-fără jumătate C-glicozidică
2. Tip SS-228Y
-cu oxigeni angulari
-fără jumătate C-glicozidică
3. Tip urdamicină B
-fără oxigeni angulari
-cu jumătate C-glicozidică
4. Tip acvaiamicină
-cu oxigeni angulari
-cu jumătate C-glicozidică
94
II. Jumătate aglicon atipică

1. Tipul kinamicină
2. Tipul jadomicină
3. Tipul emicină
4. Tipul WP 3688-4

95
Boala Hodgkin este o forma de limfom malign ce se
caracterizeaza prin creşterea progresiva si nedureroasa a
ganglionilor limfatici, a splinei si, in general, a tesutului limfoid.
Mai pot aparea si alte simptome dintre care amintim: anorexie,
scadere in greutate, febra, prurit, transpiratii nocturne si anemie.

96
Mielomul multiplu se formează prin proliferare malignă, de
origine necunoscuta, a plasmocitelor in măduva osoasă.
Se dezvoltă, in general, la persoanele de varsta trecuta de
60 de ani.
Simptomptome si semne - Din cauza proliferarii plasmocitelor,
celulele specializate in secretia de anticorpi, se observa in
sangele bolnavului o crestere anormala a producerii unui
singur tip de imunoglobulina pentru un mielom anume.
Plasmocitele secreta substante care antreneaza treptat o distrugere
a tesutului osos.

97
Leucemia este un tip de cancer al sângelui sau al măduvei
osoase caracterizată printr-o creștere anormală a celulelor
imature albe din sânge numite blaști. Leucemia este un termen
care acoperă un spectru mai larg de boli. La rândul ei, aceasta
face parte din grupul mai larg de boli care afectează sângele,
măduva osoasă și sistemul limfoid, care sunt toate cunoscute
ca tumori hematologice.

98