- tendinţă de cronicizare a bolilor

c) Sexul – este unul din parametrii majori ai individualităţii

biologice care determină terenul pe plan fenotipic la vârsta
pubertăţii.
Ritmul catarmenial la care participă hipofiza şi ovarul antrenează
efecte ca :
- hiperexcitabilitatea neuro-psihică
- congestia organelor din sfera genitală şi abdominală
- modificări funcţionale ce duc la boli ca :
- dischinezii biliare
- cistite hormonale
- infecţii în sfera genitală
- La femeia gravidă o serie de afecţiuni se pot acutiza : cardiace,
pulmonare, endocrine, metabolice.

Predispoziţia şi diateza

Reprezintă configuraţiile terenului instalate anterior unei manifestări

clinice
datorită acumulării temporale de factori de risc prin modificări cantitative
ale caracterelor sau abilităţilor funcţionale. Aceste modificări pot fi
imperceptibile clinic sau se pot detecta cu instrumente simple.
Ex. – Stanler – 1974 – a demonstrat că bolnavii hipertensivi cu activitate
normală pot prezenta modificări EKG şi radiologice care atestă
instalarea unei complicaţii cardiace. Creşterea T.A. este factor de risc
pentru complicaţii. Statisticile demonstrează că unul din doi bolnavi cu
H.T.A. ignoră terenul maladiv.
Predispoziţia este o formă a terenului în care factorii intrinseci de
risc sunt predominanţi genetici şi terenul este aparent normal. Numai
apariţia unui factor de mediu declanşează starea patologică fără
modificări cumulative.
Există boli genetice determinate de o alelă patologică simplă, care
se manifestă sub formă de predispoziţie francă (deficitul de glucozo-6-
fosfat – dehidrogenază poate trece neobservată dacă subiecţii nu sunt
trataţi cu primadină sau nu mănâncă bob – vicia fabo care duce la
anemie hemolitică gravă).
Toate defectele ereditare farmaco-genetice ilustrează noţiunea de
predispoziţie francă. Poate fi demonstrată prin studii familiale ce
demonstrează o concentraţie familială a cazurilor de tip poligenic.

Bolile cu largă răspândire sau comune (incidenţa de peste 0,1 5 în

populaţie) prezintă o concentraţie familială şi interesează caracterele
poligenice, în fiecare existând un grad variabil de predispoziţie . De
exemplu : schizofrenia, diabetul, poliartrita cronică evolutivă,
malformaţiile congenitale pure, A.S.C.

Edwards (1969) – “marea majoritate a bolilor au un caracter

familial deoarece, orice entitate clinică afectează mai curând un individ
cu rude afectate”.

Concentraţia familială a bronşitelor cronice, emfizemului pulmonar,

complexitatea caracterelor afectate, participarea factorilor de risc
demonstrează că sunt boli poligenice.

Diateza – diathesis = angajament, dispoziţie,

= stare alterată a terenului rezultată din acţiunea
predominentă a factorilor de risc, de origine ecologică, deşi componenta
genetică nu este exclusă, mai puţin utilizată.

Reactivitatea = răspunsul organismului la acţiunea mediului;

- depinde de stările constituţionale în acre se află individul
- expresia funcţională a terenului sau predispoziţiei

Pentru a ilustra diferenţa dintre teren şi reactivitate recurgem la

exemplul clasic a gemenilor univitelini :
- la naştere prezintă o constituţie şi un teren identice rezultate dintr-un
genotip identic şi o viaţă petrecută până în acel moment în condiţii de
mediu identice;
- dacă presupunem că dispun de programe evolutive ontogenetice
asemănătoare, este aproape imposibil de imaginat că vor trăi în
condiţii ecologice asemănătoare.
- la un moment dat vor prezenta un teren diferit , de ex : alcoolism
cronic, bacilar.

Constituţia, terenul, reactivitatea sunt noţiuni care se referă la un

ansamblu de caractere ale organismului. Predispoziţia vizează
caractere singulare sau grupe de caractere când sunt specificate
(bacilar, bronşitic, hipertensiv,etc).
Limitarea tipologică este posibilă doar pentru noţiunea de teren.

Factori care condiţionează reactivitatea

1. Factori genetici

Sistemul de histocompatibilitate HLA este un sistem extrem de complex

de Ag., prezente pe suprafaţa celulelor parte a complexului major de
histocompatibilitate (CMH).
- unele antigene sunt întâlnite preferenţial printre persoanele cu
anumite boli:

HLA – B5 B. Behcet
- B8, DW3 Hepatita autoimună
- B8 B. Addison
- B8 Miastenia gravis
- B27, DR3, DR4 B. de focar activ
- B27 S.A.
- D3, D4 D.Z. tip I

Sistemul antigenic eritrocitar de gr. ABO

- indivizii din grup sanguin A II (41 % din pop.) :

- sunt mai frecvente afect. - tu de gl. Salivare
- anemie pernicioasă
- D. zaharat, ciroză
- Cc. gastric
- Cc. Col uterin

O I – 47 % - ulcer gastric şi duodenal

II. Factori de mediu

- pot modela pozitiv sau negativ reactivitatea :

1. Factori fizici – radiaţii – efect imunodepresiv şi teratogen

- iradiere prenatală – malformaţii scheletice
- microcefalie
- hidrocefalie

- scăderea T – scăderea fagocitozei

- anticorpogeneză
-evoluţie dificilă a diabetului

- Variaţii barometrice - tulburări circulatorii

2. Factori chimici
- insecticide organofosforice şi organoclorurate – produc ictere grave
- medicamente – aspirina, cortizonul, piramidonul – gastrite
hemoragice, aplazii medulare

3. Alimentaţie

- subalimentaţia – susceptibilitate la infecţii specifice şi nespecifice

- supraalimentaţia – obezitate, diabet, C.I.
- carenţe proteice – scăderea troficităţii pielii şi a fanerelor, perturbă
osteogeneza, metabolismul acido bazic
- exces proteic – acţiune tumorigenă

4. Factori cronobiologici

- variaţii ale intensităţii proceselor fiziologice care se repetă ciclic cu o

anumită frecvenţă
- omul are bioritmuri endogene independente de factorii de mediu
astfel :
- fizic – 23 zile – 11 performanţă crescută;
- 12 performanţă scăzută

- 33 zile cu variaţii ale memoriei şi capacităţii creatoare

- psihoemoţional – 28 zile

- există bioritmuri exogene – circadiene (veghea şi somnul)

- lunare – ciclul sexual feminin - peste 100
oscilaţii morfofuncţionale
- sezoniere – AVC iarna
- infarct – ian-februarie
- HTA – începutul primăverii

5. Vârsta
- prematurii şi distroficii au reactivitate scăzută
- nou născutul şi sugarul sunt protejaţi de Ig. provenite de la mamă
- copilul mic – sensibilitate la TBC
- pubertate – labilitate neuro - psihică
- decada a III- a – scăderea M.B.
tulburări de termoreglare
sclerozarea vaselor
mutaţii somatice

Metode de explorare ale constituţiei, terenului, predispoziţiei

 Aprecierea nivelului de participare a factorilor genetici şi/ sau
ecologici se realizează printr-o explorare genetică, funcţională şi
biochimică. Aceste metode stabilesc dacă un subiect se află într-o stare
premonitorie manifestărilor clinice sau în cazul unui bolnav, valoarea
riscului pentru membrii familiei.

Metode :
1. Ancheta familială şi studiul genealogic
 Culegerea şi înregistrarea datelor familiale ce vizează
manifestările clinice a cărui teren îl cercetăm
 Trăsătura de urmărit (manifestări clinice) = marker
 Cazuri care relevă familia de cercetat = proband
Ne permite să stabilim dacă :
 Afecţiunea prezintă o concentrare familială
 Dacă este vorba de o codificare biunivocă între o genă
defectivă şi afecţiunea de studiat, sau există o
corespondenţă multifactorială
 Apreciază factorii de risc intrinseci pentru un teren particular
manifestării clinice studiate
2. Testele ipotezei poligenice aplicate în bolile multifactoriale
a. Variaţia cantitativă continuă
 Se aplică unui caz proband cu suspiciune pentru un teren
propice unei afecţiuni multifactoriale
 Curbe de hiperglicemie provocată la toţi membrii unei familii
în diabet
 Testarea lipidemiei în suspiciunea de A.S.C.
b. Testul concentrării familiale
 Stabileşte raportul între incidenţa afecţiunii în populaţia de
rude ale probanţilor/incidenţă în populaţia generală (test de
risc familial)
 Peste 2 indică o participare semnificativă a factorilor genetici
 Detectarea numărului de afectaţi din familie
 Incidenţa în raport de vârstă
 Cu cât manifestările clinice apar la vârste mai tinere, cu atât
suspiciunea de teren specific este mai mare
 Testarea incidenţei la sexul mai rar afectat
 Studiul gemenilor
3. Teste funcţionale şi / sau biochimice
Depistarea unor modificări asimtomatice care constituie factori
de risc pentru
boli multifactoriale. H.T.A., hipercolesterolemia, diabetul sunt factori de
risc pentru A.S.C.
4. Ancheta ecologică
 Poate preciza factori de risc foarte importanţi
 Vizează atât cazul proband al cărui teren vrem să-l
determinăm, cât şi ascendenţii săi care I-au furnizat
întreaga zestre genetică.
Se vor investiga :
 Condiţiile ecologice ale fazei prezigotice – factori nezologici
care au acţionat asupra părinţilor, ca : agenţi mutageni din
mediu (radiaţii) sau agenţi mutageni chimici (derivaţi
alchilanţi)
 Condiţii mezologice din etapa intrauterină
 Nişa ecologică post natală în diferite perioade ale
dezvoltării
Unificarea datelor culese prin ancheta genetică, testele
poligenice şi ancheta ecologică pot preciza terenul unui
subiect a cărui investigaţie capătă un aspect integrativ –
individ – familie – ecosistem – condiţii social-economice.
 INFLAMAŢIA

Def.: Reacţie complexa de apărare a organismului apăruta in

urma pătrunderii unor agenţi patogeni intr-un ţesut sănătos.

In procesul inflamator au loc modificări cu caracter de apărare

(celulare , vasculare, metabolice) dar si modificări cu caracter agresional
.
La denumirea latină a organului se adăuga sufixul “ită”:gastrită,
colită, cistită, etc. Exceptie :pneumonia , pleurezia .
Agenţi etiologici :
- fizici :temperaturi extreme , radiaţii, traumatisme
- chimici: acizi, substanţe corozive, endogeni(acizi, biliari,
uree, amoniac, glucoză) etc.
 - biologici: bacterii, virusuri, paraziţi
- reacţii de hipersensibilitate (paraziţi , b. Koch)
- distrugeri tisulare (infarctul ), hipoxia

Declanşarea procesului inflamator se face prin două tipuri

de moificări:
 stimularea terminaţiilor nervoase senzitive ce
produc prin reflex de axon creţterea calibrului vaselor mici şi a capilarelor
 alterări iniţiale ale ţesutului interstiţial şi ale
celulelor parenchimatoase
în continuare au loc modificări vasculare , celulare şi
umorale , ce reprezintă etapele procesului inflamator.

Participarea celulara in inflamaţie

- are la baza in principal activitatea lizozomilor
NEUTROFILELE - intervin in inflamaţia acută
- aparţin granulocitelor polimorfonucleare
- sunt primele care ajung in zona lezată părăsind vasele prin diapedeză
- funcţia principală este fagocitarea si distrugerea bacteriilor prin enzime
lizozomale :
-mieloperoxidaza
-hidrolazele acide
-proteazele-degradează :elastina, colagenul, proteinele
membranare
-lizozimul–muramidoza- hidrolizează componentele
microorganismelor
-proteinele cationice – inhibă creşterea bacteriilor
- chemotaxia monocitelor
- cresc permeabilitatea capilară
BAZOFILELE
-prezintă granulaţii citoplasmatice care conţin :
-histamina
-heparina
-substanţa lent reactiva a anafilaxiei SRS-A
-intervin in inflamaţie mai ales in reacţiile de hipersensibilitate de
tip I si tip IV
EOZINOFILELE
-granulaţii citoplasmatice care conţin :
-enzime hidrolitice
-histamina
-arilsulfataza B –ce inactivează SRS-A
-se găsesc in :
-ţesuturi in stări de hipersensibilitate
 -in sângele periferic :alergii sau parazitoze
-in anafilaxie răspund la acţiunea factorului chemotactic pentru eozino
file(ECF) eliberat de mastocitele sensibilizate de Ig E
-pot avea o funcţie minoră fagocitară
MASTOCITELE
-se găsesc in tesutul conjunctiv al vaselor mici
-prezintă granulaţii ce conţin :–histamina
- heparina
-SRS-A
-eliberează ECF
-agenţi etiologici ai inflamaţiei determină eliberarea histaminei din
mastocite
MACROFAGELE
-aparţin fagocitelor mononucleare -sistemului monocitar-
macrofag ,sistemului reticulo-endotelial
-derivă din monocitele care au părăsit sângele periferic
Din ele fac parte:-macrofagele alveolare
-macrofagele pleurale si peritoneale
-celule Kuppfer (ficat)
-celule mezangiale (renale)
-macrofagele fixe si mobile din:ganglionii
limfatici, splina ,măduvă osoasă
Funcţiile
-fagocitoza
-imunitate
-repararea ţesuturilor după inflamaţie
-sunt foarte active in stadiile secundare ale inflamaţiei acute si in
stările inflamatorii cronice
Prin fagocitoză sau pinocitoză se distrug bacterii, se elimină
ţesuturi necrozate si celule tumorale. Prima etapă a fagocitozei este
endocitoza in care membrana plasmatica se extinde in jurul particulelor
si le inglobează formând o veziculă intracelulară cu sau fără lichid
extracelular. Urmează digestia particulei sub acţiunea enzimelor
lizozomale (proteaze , hidrolaze acide, MPO)
Opsonizarea -macrofagele au receptori de suprafaţă pentru
segmentul Fc al IgG si componenta C3b a complementului-favorizează
fagocitoza.
Funcţia imunitară
-macrofagele sunt implicate in raspunsul imun prin: iniţierea
raspunsului imun şi activarea LT.
In procesul de fagocitoză macrofagul prelucrează componenta
antigenică din interiorul vacuolei.
 -macrofagul prezintă Ag. prelucrat celular TH impreună cu CMH
(complexul major de histocompatibilitate)
-macrofagele eliberează IL-1 care stimulează eliberarea de IL-2
din LTH pentru activarea L.T.
-limfocitele T activate (prin eliberarea de limfokine)produc
mobilizarea si activează macrofagele care vor ataca si distruge
microorganismele fără a ţine cont de învelişul antigenic
-prin eliberarea enzimelor extra celulare , macrofagele activate
prelungesc procesul inflamator amplificând răspunsul imun.
Macrofagele activează si L.B. prin IL-1.
Macrofagele eliberează si:
-CSF- factor de stimulare a coloniilor
-TNF- factor de necroză tumorală
-interferonul alfa-împiedică replicarea virusurilor
-precursori ai PG- împreună cu IL-1 induc febra si
leucocitoza
Macrofagele participă la procesul de reparare si
vindecare a plăgilor prin îndepărtarea resturilor si prin
eliberarea factorului de proliferare a fibroblastelor
LIMFOCITELE
-participă in toate tipurile de inflamaţie
Diferenţierea lor se face in organele limfoide primare: timus si
măduva osoasă- unde migrează spre organele limfoide
secundare(splina, noduli limfatici, amigdale, placi Payer, apendice)
Se clasifică in :
Limfocitele T(L.T.) – reprezinta 70%
-produc si eliberează limfokine- mediatori nespecifici ai inflamaţiei
-atrag in procesul inflamator macrofage si bazofile
-produc liza celulelor ţintă (L.T citotoxice)
-initiază r. de hipersesibilitate intârziată (L.T. sensibilizate)
Limfocitele B –25%
-au suprafaţa rugoasă datorita Ig. dispuse pe membrană
-sub actiunea Ag. se pot transforma in plasmocite producatoare
de Ac- fiecare sintetizează un tip de Ac
-in inflamatie intervin prin:
- neutralizarea toxinelor bacteriene
- opsonizare
- bacterioliza in prezenta complementului
Celulele nule –5%
-sunt limfocite tonice la care le lipsesc Ag. de suprafaţă
Sunt de trei tipuri:
-celule NK (Natural Killer) – implicate in rejetul de transplant
 - sunt linia întâi in apărarea antivirală si
antitumorală
-celulele K (Killer) au receptori pentru Fc a Ig G
-prezinta citotoxicitate anticorpodependentă – lizează
celulele ce prezinta pe suprafata Ag. specific
-celulele LAK (celulele Killer activate de limfocite) – devin
citotoxice sub influenta IL-2

Faza celulara a raspunsului inflamator

La contactul cu agentul patogen se activează aparatul

locomotor celular din citoplasma periferica, de sub membrană
(principalele elemente sunt actina si miozina ) ce va determina cresterea
numerica si a activităţii biologice ale celulelor din ţesutul afectat in scopul
:neutralizării,vindecării,limitării consecinţelor agenţilor etiologici.
Iniţierea proceselor din focarul inflamator este atribuită
macrofagelor tisulare si monocitelor sanguine activate care eliberează
“citokine de alarma”- mediatori ca IL-1, IL-2, TNF – ce vor acţiona la
distanţă .
Local stimulează celulele determinând eliberarea unui alt val
de citokine , unele dintre ele cu acţiune chemotactică controlând
migrarea celulelor la ţesutul afectat.
După migrare toate leucocitele sintetizează si eliberează
citokine proprii (al treilea val).
Trăsătura histologică a inflamaţiei este infiltratul leucocitar.
Caracteristici ale leucocitelor ce intervin in inflamatie:
1. extravazarea leucocitelor din lumenul vaselor în spaţiul
extravascular
- marginaţia şi rularea
- aderarea şi diapedeza
- migrarea în interstiţiu
2. chemotaxia şi activarea
3. fagocitoza şi degranularea
4. modificări tisulare induse de leucocit
Extravazarea leucocitelor
Marginaţia şi rularea
Modificarea dinamicii sanguine locale în inflamaţie determină orientarea
leucocitelor spre periferia curentului sanguin  marginaţie
Rostogolirea ,aderarea şi diapedeza sunt mediate de molecule de
adeziune situate pe leucocite şi endoteliul vascular. Se numesc
selectine şi sunt de trei feluri:
- selectina E- ELAM-1 –exprimă endoteliu
- selectina P –GMP- 140- exprimă endoteliu şi plachetele
- selectina L - LECAM-1 – exprimă leucocitele

Aderarea şi diapedeza În această etapă intervin:

# factorii chemotactici
# staza din microcirculatie cu cresterea permeabilităţii
# electrionegativitatea membranei celulare (focarul
inflamator este puternic electronegativ prin ionii de H )
# ionii de Ca
Leucocitele aderă la endoteliu vascular apoi pătrund intre celulele
endoteliale , trec prin membrana bazală ( diapedeză ) şi ajung în spaţiul
extravascular . Aderarea este mediată de molecule de adeziune situate
pe celulele endoteliale şi leucocite .
Moleculele de adeziune ale celulelor endoteliale fac parte din :
- superfamilia Ig
- ICAM-1 intercellular adhension molecule
- VCAM-1 vascular cell adhension molecule
- selectine - ELAM-1 endothelial leucocyte adhension molecule
Molecule de adeziune leucocitară se numesc integrine .
Integrinele aderă la liganzii corespunzători numai când leucocitele sunt
stimulate de agenţi chemotactici sau alţi stimuli .

Mecanisme care induc aderarea leucocitelor la endoteliu în inflamaţie

In inflamaţie creşterea aderării leucocitare la endoteliul vascular se

realizează prin mai multe mecanisme :
1. Exprimarea mai multor molecule de adeziune pe suprafaţa
celulelor
 2. Exprimarea pe suprafaţa celulelor a unor molecule de adeziune
noi
3. Creşterea afinităţii moleculelor de adeziune

Efectele mediatorilor chimici asupra moleculelor de adeziune :

Fracţiunea C5a a complementului :
- Acţionează asupra integrinelor
- Creşte exprimarea integrinelor pe suprafaţa
leucocitelor
- Creşte afinitatea integrinelor faţă de endoteliu
Adeziunea celulară în acest caz este dependentă de neutrofile .
IL-1 are următoarele efecte :
- Asupra moleculelor de adeziune exprimate pe
celulele endoteliale
- Creşte sinteza proteinelor de adeziune pe suprafaţa
celulelor endoteliale
- Stimulează exprimarea moleculelor de aderare pe
suprafaţa celulelor endoteliale
Adeziunea este dependentă de endoteliu .
TNF –ul creşte aderarea celulară acţionând atât pe moleculele de
adeziune de pe celulele endoteliale cât şi de pe leucocite .
Deapedeza are loc predominant în venulele sistemului vascular sistemic
şi în capilarele pulmonare .
Migrarea în interstiţiu împotriva unui gradient chimic
Leucocitele migrează spre focarul inflamator împotriva unui
gradient chimic , proces denumit chemotaxie .
Agenţii chemotactici se cuplează cu receptorii de pe suprafaţa
leucocitelor cu scopul de creştere a calciului intracelular care reprezintă
factorul trigger al deplasării leucocitare . Leucocitele se deplasează prin
emiterea de pseudopode care se ancorează în matricea extracelulară ,
sensul deplasării fiind determinat de densitatea receptorilor pentru
chemoatractant pe o anumită parte a celulei .
Factorii chemotactici activează leucocitele şi prin :
- formarea produşilor AA din fosfolipide
- degranularea urmată de eliberarea
enzimelor lizozomale care amplifică
stresul oxidativ
- modularea numărului şi afinităţii
moleculelor de adeziune leucocitară
Factorii chemotactici:
-pentru neutrofile – proteazele bacteriene
- componenta C5a
- unele leucotriene
- produşi de metabolism ai acidului arahidonic
-pentru monocite – macrofage
- componente C5a, C3a, LTB4
- limfokine
- fragmente de fibronectina
-pentru eozinofile – anafilatoxina
- unele complexe imune
- paraziţii
- ECF eliberat de mastocite, bazofile, limfocite