RADIANA-MARIA TAMBA-BEREHOIU

CIPRIAN-NICOLAE POPA

TOXICOLOGIE
TOXICOLOGIE

Ciprian-Nicolae Popa
Radiana-Maria Tamba-Berehoiu,

Editura Universităţii de Ştiinţe Agronomice şi

Medicină Veterinară Bucureşti
TOXICOLOGIE
 Editor: Liviu Mărcuţă
Tehnoredactor: Radiana-Maria Tamba-Berehoiu

Editura Universităţii de Ştiinţe Agronomice şi

Medicină Veterinară Bucureşti
Bd. Mărăşti 59, Sector 1, Bucureşti
www.usamv.ro

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

TAMBA-BEREHOIU, RADIANA-MARIA
Toxicologie / Radiana-Maria Tamba-Berehoiu, Ciprian-Nicolae Popa. -
Bucureşti : Editura Universităţii de Ştiinţe Agronomice şi Medicină
Veterinară, 2015
Bibliogr.
ISBN 978-606-92457-1-2

I. Popa, Ciprian-Nicolae

615.9
 Radiana-Maria Tamba-Berehoiu
Ciprian-Nicolae Popa

TOXICOLOGIE

Editura Universităţii de Ştiinţe Agronomice şi

Medicină Veterinară Bucureşti
4
 CUPRINS
INTRODUCERE............................................................................................... 7

CAP. 1. SCURT ISTORIC………………….................................................... 8

CAP. 2. GENERALITĂŢI. METABOLIZAREA SUBSTANŢELOR

TOXICE. DESCRIPTORII TOXICITĂŢII……………………… 10
2.1. Definirea unor noţiuni de toxicologie………………………….............. 10
2.2. Clasificarea intoxicaţiilor după originea toxicului.................................. 14
2.3. Clasificarea intoxicaţiilor după timp, loc şi doză……………………… 15
2.4. Clasificarea substanţelor toxice………………………………………... 15
2.5. Toxicitatea şi factorii care o influenţează……………………………… 17
2.5.1. Factori dependenţi de substanţa toxică. Descriptorii toxicităţii...... 17
2.5.2. Factori dependenţi de organismul viu…………………………..... 21
2.5.3. Factori dependenţi de mediu. Echilibrul mediu-organism……...... 22
2.6. Expunerea la mediul toxic. Căile de pătrundere
a substanţelor toxice în organismele vii……………………................... 23
2.7. Comportarea substanţelor toxice în organism…………………………. 24
2.7.1. Absorbţia, difuzia şi distribuţia substanţelor toxice……………… 25
2.7.2. Localizarea, depozitarea şi acumularea toxicelor în organism…… 28
2.7.3. Biotransformarea substanţelor toxice…………………………….. 29
2.7.3.1. Reacţii din faza I (oxidarea, reducerea, hidroliza)................... 30
2.7.3.2. Reacţii din faza a II-a (conjugarea)......................................... 35
2.7.4. Consecinţe toxicologice ale biotransformărilor. Bioactivare,
detoxifiere……................................................................................ 38
2.7.5. Eliminarea substanţelor toxice……………………………………. 41
2.7.6. Stabilitatea legăturilor toxic-biomolecule………………………... 43
2.7.7. Efecte moleculare ale xenobioticelor mutagene şi carcinogene...... 44
2.7.7.1. Formarea aducţilor…………………………………………... 45
2.7. 8. Efectele xenobioticelor asupra aparatelor şi sistemelor…………. 53
2.7. 9. Fazele răspunsului biologic la agresiunea xenobioticelor……….. 56

CAP. 3. NOŢIUNI PRIVIND TOXINELE

MICROORGANISMELOR............................................................... 57
3.1. Toxinele microorganismelor. Structură şi metabolizare…...................... 57
3.1.1. Toxine fungice (micotoxine)………………................................... 58
3.1.2. Toxine bacteriene………………………………………................ 76

CAP. 4. NOŢIUNI PRIVIND TOXICITATEA

ADITIVILOR ALIMENTARI........................................................... 80

CAP. 5. NOŢIUNI PRIVIND TOXICITATEA

PESTICIDELOR................................................................................. 90
5.1. Pesticidele de sinteză…………………………………………………... 90
5.1.1. Insecticide………………………………………………………… 93

5
 5.1.2. Erbicide…………………………………………………………… 96
5.1.3. Pesticide cu utilizare complexa…………………………………... 99
5.1.4. Rodenticide……………………………………………………….. 99
5.1.5. Metabolizarea unor pesticide de sinteză
şi depoluarea biotehnologică……………………………………… 100
5.2. Mecanismul blocării acetilcolinesterazei................................................. 107
5.3. Pesticide biotehnologice (biopesticide)................................................... 109
5.3.1. Pesticide biotehnologice produse de bacterii................................... 110
5.3.2. Pesticide biotehnologice produse de fungi...................................... 111
5.3.3. Pesticide biotehnologice de natură vegetală.................................... 111
5.3.4. Substanţe de origine vegetală cu proprietăţi antimicrobiene
(fitoncide)........................................................................................ 113

CAP. 6. POLUANTI CHIMICI SI RADIOACTIVITATE………………... 116

6.1. Substante cancerigene.............................................................................. 117
6.1.1. Benzen……………………………………………………………. 117
6.1.2. Hidrocarburi policiclice aromatice (PAHs)………………………. 119
6.1.3. Hidrocarburi aromatice halogenate (HAHs)……………….. 121
6.1.4. Azbest…………………………………………………………….. 126
6.2. Metale si nemetale poluante.................................................................... 126
6.3. Reziduuri de fertilizatori.......................................................................... 133
6.4. Suplimente de furajare............................................................................. 135
6.5. Radioactivitatea....................................................................................... 137

CAP. 7. NOŢIUNI PRIVIND TOXICITATEA ÎN LUMEA

VEGETALĂ…………………………………………………………. 138
7.1. Toxicitatea alcaloizilor............................................................................ 138
7.1.1. Căile de absorţie a alcaloizilor în organism………………………. 138
7.1.2. Biotransformarea alcaloizilor în organism……………………….. 144
7.1.3. Eliminarea alcaloizilor din organism............................................... 148
7.1.4. Alcaloizi toxici în alimente.............................................................. 148
7.2. Toxicitatea fitotoxinelor……………………………………………….. 150

CAP. 8. ASPECTE TOXICOLOGICE ALE CONSUMULUI

DE MEDICAMENTE SI HORMONI.............................................. 152
8.1. Aspecte toxice determinate de antibiotice…………………………….. 155
8.2. Aspecte toxice determinate de hormoni…………………..................... 161

CAP. 9. NOŢIUNI DESPRE ANTIDOTURI.................................................. 164

9.1. Tratamentul intoxicaţiilor acute............................................................... 164
9.2. Antidotismul în intoxicaţiile acute.......................................................... 164

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ....................................................................... 169

6
 TOXICOLOGIE

INTRODUCERE

Toxicologia este o disciplină complexă, multilaterală, care face apel la

diferite alte discipline înrudite precum: medicina, genetica, chimia, biologia,
biochimia, farmacia, botanica, zoologia etc. Toxicologia ca ştiinţă, se ocupă cu
studiul substanţelor toxice de orice natură (minerală, vegetală, microbiană,
animală), a intoxicaţiilor, luând în consideraţie cauzele, simptomele ce apar,
mecanismele de acţiune a toxicelor în organisme (efectele metabolice, morfo-
patologice), precum şi mijloacele de prevenire şi combatere a efectelor toxice
[Ariëns, E.,J., Simonis, A.,M., Offermeier, J., 1976, Introduction to General
Toxicology, Academic Press Inc., New York].
Verigile principale ale procesului toxic, implică substanţa toxică,
organismul şi mediul înconjurător. Toxicologia stabileşte numeroase interrelaţii şi
are multiple aplicaţii:
substanţa toxică ⇄ organism ⇄ mediu
Datorită industrializării şi chimizării excesive a majorităţii ramurilor de
activitate a omului, mediul toxic este în prezent, nelimitat. Se înregistrează
modificări în rândul bolilor de tip toxic, manifestându-se în special, aşa-zisele "boli
ale civilizaţiei". Dacă în vechime erau frecvente intoxicaţiile cu As, Hg, şi otrăvuri
extrase din plante sau animale, astăzi intoxicaţiile au cauze multiple. Numărul
substanţelor ce devin toxice în agricultură, industrie, alimentaţie etc (erbicide,
fungicide, insecticide, raticide, conservanţi, deşeuri radioactive sau chimice, în
atmosferă, apă, sol etc) a crescut îngrijorător. Substanţele toxice pot distruge
vegetaţia şi fauna prin abolirea totală şi rapidă a funcţiilor vitale ale materiei
superior organizate (atacă centri nervoşi şi funcţiile metabolice ale celulei vii).
Sfera largă de cercetare a toxicologiei a impus delimitarea acestei ştiinţe în:
- Toxicologie generală, care se ocupă cu studiul acţiunilor generale ale
toxicelor;
- Toxicologie specială, care se ocupă cu studiul acţiunilor specifice ale
fiecărui toxic.
Totodată se poate defini o toxicologie descriptivă (detaliază agenţii toxici şi
aplicaţiile acestora) şi o toxicologie clinică (aspectele clinice ale intoxicaţiilor,
antidotism).
Toxicologia descriptivă s-a specializat pe mai multe ramuri, astfel că se
poate defini: toxicologia industrială, toxicologia mediului terestru sau acvatic,

7
toxicologia legală, toxicologia clinică, toxicologia veterinară, toxicologia
inhalatorie, fitotoxicologia, pirotoxicologie etc.
Obiectivele lucrării de faţă sunt:
- să pună la dispoziţie studenţilor şi masteranzilor cunoştinţele necesare
legate de efectele substanţelor toxice asupra organismelor vii;
- să evidenţieze reacţiile de biotransformare din organisme, reacţiile de
detoxifiere etc;
- să facă cunoscute tipurile de substanţe toxice, potenţial periculoase pentru
organismele vii, precum şi anumite metode de prevenţie a intoxicaţiilor şi
antodotism.

CAP. 1. SCURT ISTORIC

Primele otrăvuri cunoscute au fost de origine vegetală. Bazele toxicologiei
au fost puse de Orfila Mathieu Joseph Bonaventure, medic şi chimist francez, care a
publicat în 1814 un tratat de toxicologie generală. La noi în ţară, în Principatele
Române, amintim pe C. Hepites din Brăila, farmacist şi medic. În Moldova avem pe
Torenberg, Avramfi, Locman.
Din 1890, toxicologia aplicată este reprezentată de Mina Minovici, farmacist
şi medic care a întemeiat Institutul de medicină Judiciară.
În trecut, intoxicaţiile alimentare (ale animalelor şi oamenilor) se datorau
mai mult unor confuzii sau excese alimentare, precum:
- ingerarea de plante toxice în locul plantelor comestibile, spre exemplu:
cucută în loc de pătrunjel, fructe de beladonă în loc de cireşe, consum de ciuperci
otrăvitoare ca Amanita phalloides (conţine falină toxică), sau Amanita muscaria
(conţine muscarină toxică), în loc de ciuperci comestibile etc);
- ingerarea în cantităţi mari a plantelor (şi a sâmburilor unor fructe) cu
glicozizi cianogenetici ca migdalele amare, piersicile, prunele, zarzărele ce
eliberează acid cianhidric;
- ingerarea cartofilor mucegăiţi, oxidaţi, ce conţin cantităţi mari de solanină.
În prezent, apar alţi factori de risc, precum:
- coloranţii alimentari, mulţi cancerigeni (spre ex. p-dimetil-amino-azo-
benzen şi derivaţii);
- aromatizanţii, conservanţii, alţi aditivi (acid salicilic, acid benzoic,
glutamat de sodiu, uree, nitraţi, nitriţi etc);
- oxizii sau sărurile de Pb şi Sn, materiale plastice (ambalaje);
- aminele biogene (cadaverină, putresceină etc), care se formează în
alimentele alterate;
- mierea colectată din zone circulate şi poluate care conţine Pb, preluat o
dată cu nectarul florilor;
- carnea de peşte, icrele şi moluştele ce conţin neurotoxine sau provenite din
apele poluate;
- îngrăşămintele chimice, erbicidele, fungicidele, insecticidele etc
(pesticide), cumulate în legume, fructe şi cereale;

8
 - agenţii patogeni foarte virulenţi (Salmonella, Clostridium etc), sau
microorganisme producătoare de micotoxine (Aspergillus, Fusarium etc) ce
provoacă infecţii alimentare şi toxicoze grave.
Prin alimentaţie, în special sunt preluate o multitudine de substanţe toxice.
Biotehnologia agroalimentară poate rezolva problemele legate de o alimentaţie bogat
proteică, cu alimente aromate, vitaminizate, aspectuoase şi rentabile, dar nu trebuie
uitat aspectul toxicologic al tuturor proceselor biotehnologice agroalimentare, prin:
utilizarea microorganismelor (toxigene, în anumite condiţii de mediu), a reacţiilor
biochimice deosebit de complexe din care se pot obţine metaboliţi toxici, folosirea
unor substraturi ce conţin substanţe potenţial cancerigene (hidrocarburi utilizate ca
substrat pentru obţinerea biomasei).
Toate acestea fac ca produsele biotehnologice destinate alimentaţiei, precum
şi medicamentele să necesite teste toxicologice înainte de a fi comercializate. Unele
produse biotehnologice utilizate ca aditivi alimentari (spre ex. edulcoranţii,
biomasele etc) necesită studii aprofundate pentru omologare, prin care sunt testate
efectele pe termen lung asupra organismelor. Se acordă o atenţie deosebită
omologărilor pentru a evita dezastrul înregistrat cu medicamentul Thalidomida
(administrat pentru a preveni greaţa de dimineaţă a femeilor însărcinate, dar care a
provocat mutaţii genetice la făt) în anii 70 ai sec. XX.

9
 CAP.2. GENERALITĂŢI. METABOLIZAREA
SUBSTANŢELOR TOXICE.
DESCRIPTORII TOXICITĂŢII

2.1. Definirea unor noţiuni de toxicologie

Noţiunea de toxic include orice factor de natură chimică, fizică, biologică
sau chiar psihică, care are tendinţa să rupă echilibrul dintre individ şi mediul
înconjurător, indiferent de natura acestui factor.
Prin substanţă toxică (generic denumită toxic) se înţelege orice compus
chimic exogen (inclusiv toxinele de origine microbiană, vaccinurile şi altele), care
pătruns în organism pe diferite căi, provoacă alterări structurale şi funcţionale la
diferite niveluri de organizare a materiei vii şi se exprimă, pe plan clinic, printr-o
stare patologică. Unii toxicologi includ în noţiunea de toxic şi substanţele toxice
produse de organism, prin perturbări metabolice, adică toxinele endogene [Berman,
1979]. Noţiunea de „toxic” are un conţinut larg, în sensul că acţiunea acestuia asupra
organismului se produce fără vreo intenţie din partea subiectului.
Noţiunea de „otravă” indică acele substanţe nocive introduse în organism în
mod voit (crimă, sinucidere). Gerolamo Mercuriale (1530-1606) spunea că: "otrava
este un medicament mortal". Ogier şi Abrest (1853-1913) remarcau: "orice substanţă
a cărei prezenţă în organism nu este nici normală şi nici obişnuită se numeşte
otravă".
Fabre şi Truhaut [1961] dau o definiţie cuprinzătoare substanţei toxice, şi
anume: „orice substanţă, care pătrunzând în organismul viu (indiferent pe ce cale),
în cantitate relativ mare, o dată sau de mai multe ori, la intervale foarte apropiate sau
în cantităţi mici, dar repetate în timp, provoacă trecător sau durabil, printr-o acţiune
fizico-chimică, tulburări mai mult sau mai puţin grave, uneia sau mai multor
funcţiuni, putând provoca chiar moartea”.
În funcţie de doză, anumite substanţe exogene pot fi: fie substanţe toxice, fie
medicamente. Practic, se consideră că orice moleculă instabilă termodinamic, la o
temperatură superioară temperaturii absolute, poate manifesta efecte toxice în
anumite condiţii [Cotrău, 1978]. Cu alte cuvinte, nu există nici o diferenţă între
aliment, medicament şi otravă în anumite circumstanţe, totul rezumându-se la doză,
adică la cantitate. Ideea de legătură dintre otrava nocivă şi medicamentul util (v.
homeopatia) este foarte veche. Grecii denumeau prin termenul "farmacon" atât
otrava cât şi medicamentul. Grecii mai desemnau otrava prin denumirea de
"toxicon". Denumirea de toxicologie vine din greacă: toxicon + logos (vorbire).
Majoritatea substanţelor medicamentoase, fiind toxice în anumite doze, la farmacie
ele se păstrează în dulapuri special denumite, anume: Venena (ţinut sub cheie,
conţine otrăvuri) şi Separanda (subst.mai puţin violente dar toxice, ţinute separat).
În cazul organismelor acvatice, prin substanţe toxice se înţeleg „substanţe
exogene sau endogene (substanţe toxice secretate de unele organisme inferioare,
cum sunt bacteriile, unele protozoare, alge etc), care acţionează pe cale chimică, în
cantităţi mici, producând tulburări ale funcţiilor vitale”. Toxicele endogene trebuie

10
să fie solubile în apă pentru a-şi manifesta toxicitatea. Totuşi există unele substanţe,
cu o mică constantă de disociere, cum sunt clorura mercurică şi unele cianuri
metalice, care au o formă foarte slabă de solubilitate, dar care pot deveni toxice chiar
în soluţii foarte diluate [Ioanid N. I., 1965].
Termenul de toxină se foloseşte pentru produse naturale (ex: zearalenona,
micotoxină produsă de fungi), pe când termenul de toxic este folosit pentru
substanţe provenite din activităţi antropice (substanţe chimice de sinteză: TCDD sau
2,3,7,8-tetraclor-dibenzo-p-dioxin, produsă prin combustia unor compuşi
organocloruraţi). Unele toxice pot proveni din ambele surse, spre ex., idrocarburile
aromatice pot proveni din combustia materialelor organice, combustie care poate fi
naturală sau provocată (arderea cărbunilor, fumarea ţigărilor). Arsenicul, poate polua
în mod natural apele freatice, dar provine şi din activităţi industriale [Bailer A. J.,
2002].
Denumirea de xenobiotic este folosită pentru a descrie substanţe străine de
anumite organisme, în sensul că nu joacă un rol biochimic în acele organisme. În
mod similar, o substanţă poate fi xenobiotic pentru un organism şi metabolit
propriu pentru altul. În această categorie intră unele substanţele naturale, dar şi
cele de sinteză [Walker et al 1996]. Termenul de xenobiotic provine din limba
greacă („xenos” = străin; „bios” = viaţă).
Cele mai multe dintre xenobiotice nu sunt toxice, dar fiind rezistente la
biodegradare se pot acumula în concentraţii care depăşesc limitele de toleranţă a
organismelor vii, determinând efecte negative asupra stării de sănătate a acestora,
datorită persistenţei şi concentraţiei lor, precum şi dificultăţii de a fi degradate şi
introduse în circuitul global al elementelor biogene. În general, caracteristicile
chimice ale xenobioticelor determină toxicitatea lor şi nu sursa provenienţei lor.
Interacţia dintre o substanţă toxică şi un sistem biologic poate produce
pagube, dar potenţialul de a produce pagube este contracarat, între nişte limite, de
potenţialul inerent al sistemului biologic de a rezista şi a se recupera [Römbke &
Moltmann, 1995]. Adaptarea omului şi a vieţuitoarelor la poluare se numeşte
aclimatizare şi este limitată de capacitatea de autoapărare. Aşa se explică
modificările genetice şi funcţionale, sau dispariţia speciilor.
Toxicitatea se defineşte ca „proprietatea unei substanţe de a produce o
alterare într-un mediu biologic” [Fogleman, 1963] sau „toxicitatea reprezintă
reacţiile care împiedică procesele metabolice celulare, fără să le blocheze
complet”[Ingols, 1955].
În concluzie, nu există substanţă toxică în sine, toxicitatea unei substanţe
rezidă în efectele interacţiunii sale cu organismele vii (expunerea). De asemenea,
apar diferenţe între specii, referitoare la sensibilitatea faţă de toxice, care se
datorează în primul rând, factorului metabolic, dependent de enzimele care
controlează biotransformarea toxicului.
Doza reprezintă cantitatea de toxic ce acţionează într-un organism.
Toxicitatea poate fi măsurată în mai multe moduri, care duc toate spre un punct
final. Iniţial, testele de toxicitate măsurau numărul organismelor omorâte de o
anumită doză sau concentraţie de substanţă chimică. La animalele terestre, doza de
toxic luată oral, absorbită prin piele sau injectată, poate fi monitorizată. Pentru fauna
acvatică, testele măsoară de fapt, concentraţia toxicului în mediu. Noţiunea de doză

11
s-a utilizat în special pentru substanţele cu acţiune medicamentoasă. Momentan
noţiunea este utilizată pentru întreaga gamă de toxice. Se disting mai multe categorii
de doze:
- doza terapeutică: reprezintă cantitatea de substanţă, care administrată
unui organism produce efecte favorabile, terapeutice; pentru medicamente, "doza
maximă" este limita superioară a cantităţii dintr-o substanţă ce poate fi introdusă în
organism, fără a provoca efecte adverse;
- doza toxică: reprezintă cantitatea de substanţă, care introdusă în organism
duce la apariţia unei intoxicaţii;
- doza letală LD50: reprezintă cantitatea de toxic, care pătruns în organism îi
produce moartea. Dozele variază în funcţie de de specie, grad de obişnuinţă la toxic,
vârstă, sex, condiţii de mediu, rezistenţa proprie etc. Se mai defineşte şi LC50
(concentraţia letală mediană);
- ED50/EC50: reprezintă doza sau concentraţia care produce efecte toxice
certe, pentru 50% din populaţia respectivă;
- NOED/NOEC: reprezintă doza sau concentraţia la care încă nu se observă
efecte toxice (no observed effect dose or concentration);
- NOEL: reprezintă cel mai înalt nivel al concentraţiei unui toxic, care nu
produce efecte semnificativ diferite observabile, faţă de starea martorului neexpus la
toxic (no observed effect level);
- LOED/LOEC: reprezintă doza cea mai scăzută la care încep să se observe
efecte (lowest observed effect dose or concentration);
- concentraţia letală (CL): Pentru toxicele din atmosferă se mai foloseşte
noţiunea de "concentraţie letală" (CL) , exprimată în mg / l (ppm), sau % pentru
toxicele inhalate (pătrunse prin respiraţie);
- concentraţia maximă admisă" (CMA): se defineşte "concentraţia
maximă admisă", mărime utilizată pentru evitarea efectelor toxice, care reprezintă
doza limită maximă de toxic ce nu produce intoxicaţii (pe care organismul reuşeşte
să o detoxifieze).
Intoxicaţia este o stare morbidă produsă de o substanţă de origine exogenă
sau endogenă, caracterizată prin profunde tulburări metabolice, uneori cu sfârşit
letal.
Fenomenul de apariţie a unor factori perturbatori ai mediului şi de producere
a dezechilibrelor ecologice a fost denumit poluare. Activităţile antropice au
provocat schimbări topografice şi de climă, ce au avut puternice repercusiuni asupra
organismelor şi mediului, unele pozitive (împăduririle, îndiguirile), dar altele
negative (defrişările, asanările etc). În prezent, poluarea este o problemă
internaţională a omenirii, deoarece poluanţii au atins valori mari, perturbaţiile fiind
puternice şi transfrontaliere. Poluarea afectează toate mediile: aerul, apa, solul,
manifestându-se în diferite moduri (tipuri de poluare).
Noţiunea de poluant se referă la factorii fizici (radiaţii electromagnetice,
termice, unde sonore) şi chimici (substanţe organice şi anorganice de sinteză), care
au un potenţial toxic demonstrat şi a căror concentraţii depăşesc nivelele considerate
normale în mediul ambiant.

12
 Poluantul sau contaminantul este o substanţă chimică pătrunsă în mediu
prin activitatea umană [Walker, 1996], în concentraţie mai mare decât s-ar găsi în
natură în mod obişnuit [Römbke & Moltmann 1995].
Poluantul sau contaminantul sunt oarecum sinonime, dar pot fi descrise
separat. Practic, poluantul produce efecte negative, pe când contaminantul, nu.
Dacă un contaminant este sau nu poluant, depinde de cantitatea lui în mediu şi de
organismele cu care vine în contact. Se poate întampla ca o substanţă să fie
contaminant pentru o specie şi poluant pentru alte specii [Walker et al 1996].
Clasificarea poluării urmăreşte mai multe criterii. Astfel, după provenienţă,
poluarea poate fi: naturală şi antropică. Poluarea naturală este biologică, fizică şi
chimică. Poluarea antropică poate fi: industrială, din transporturi, agricultură, din
activităţi menajere. Poluarea antropică este de asemenea, intenţionată sau
accidentală (având cauze legate de tehnologie şi neglijenţă umană: poluarea
localităţilor, apelor şi terenului cu produse petroliere, prin spargerea conductelor sau
accidentelor de trafic etc).
După natura poluanţilor se disting:
- poluarea fizică: termică, fonică (sonoră), radioactivă şi electromagnetică;
- poluarea chimică, produsă de carbon şi derivaţii lui; compuşi de sulf, azot
etc.; compuşi ai metalelor grele; compuşi ai fluorului; materiale plastice; pesticide;
materii organice fermentabile etc.;
- poluarea biologică, produsă prin: contaminarea mediilor inhalate şi
ingerate cu germeni patogeni; prin modificări ale biocenozelor şi invazii de specii
animale şi vegetale (exemplu insecte nedorite, buruieni etc.);
- poluarea estetică produsă prin degradarea peisajelor datorită urbanizării,
sistematizării eronat concepute, industriei etc.
După starea fizică a poluantului, există: poluare cu gaze şi pulberi în
suspensie, poluare cu lichide, poluare cu substanţe solide.
Diversitatea agenţilor poluanţi este foarte mare, după procesul din care
rezultă (industrie, transport, agricultură, activităţi menajere, sau din natură). Spre
exemplu, deşeurile solide din marile oraşe pot conţine: apă 29-30%, iar restul
substanţe uscate: hârtie 55%, metale neferoase 1,5%, metale feroase 7,5% (total
metale 9%), deşeuri alimentare 14%, textile 5%, lemnoase 4%, sticlă 9%, mase
plastice 1%, diverse 2-3%. Un oraş cu 1 milion de locuitori are nevoie de 625.000 t
apă/zi şi peste 9.500 t combustibil/zi, din care se produc 950 t gaze reziduale şi
500.000 t ape reziduale.
Apele menajere uzate pot prezenta următoarele caracteristici (în mg/dm3):
substanţe solide în suspensie = 363; azot total = 69; azot amoniacal = 53; fosfat
total = 47; grăsimi = 95; pH = 7-8. Se adaugă noxele emise de autoturime şi
industrie.
Cauzele apariţiei poluării pot fi sintetizate astfel: utilizarea haotică a
rezervelor naturale; acumulări în mediu de substanţe neutilizabile; apariţia de
substanţe noi, la care ritmul de consum şi reciclare de către organisme este mult
inferior ritmului de apariţie; creşterea demografică vertiginoasă, în special în
ultimile două secole; dezvoltarea intensă a industriei, transporturilor şi agriculturii;
apariţia centrelor urbane suprapopulate.

13
 Noxele se referă la contaminanţii sau poluanţii atmosferici, care prin
aglomerare duc la formarea „smog-ului”. Smogul apare ca o ceaţă îmbâcsită cu
sisteme coloidale, de solide pulverulente (praf industrial, fum) sau lichide în gaze,
care planează timp îndelungat (uneori ani), într-un anumit areal.
Ţintele sau receptorii sunt organismele, populaţiile, ecosistemele, sau
resursele care suferă acţiunea poluantă. Cantitatea de agent poluant care ajunge la
ţintă reprezintă expunerea. Din expunere rezultă un risc, deci apariţia cu o mare
probabilitate a efectelor nedorite.
Efectele adverse, apărute ca răspunsuri o dată cu expunerea, sunt definite ca
fiind: un complex de modificări biochimice, funcţionale, eventual lezionale, care pot
duce la deces. Toate acestea reduc posibilitatea organismelor de a răspunde la
solicitările toxice ulterioare, respectiv micşorează capacitatea de adaptare [Lipmann,
2001].
Emisia maximă acceptabilă a unui poluant, reprezintă cantitatea de
poluant degajată în mediu, la care nu se produc modificări importante. Se exprimă
prin nivelul (sau pragul) unui poluant, care este dat de concentraţia maximă peste
care trebuie luate contramăsuri, cum sunt: închiderea surselor de poluare, reţinerea,
distrugerea poluanţilor, evacuarea populaţiei etc. Nivelele sunt stabilite în
standardele de produs şi de calitate a mediilor, stabilite la nivel naţional, sau în
recomandări ale unor foruri internaţionale, cum sunt: standardele internaţionale ISO
14000, stabilite de Organizaţia Internaţională de Standardizare, standardele Uniunii
Europene EN, sau normele stabilite de unele organizaţii profesionale internaţionale.
Imisia se referă la cantitatea de poluant care a fost recepţionată de un
anumit receptor. Imisia se măsoară la nivelul receptorului respectiv.

2.2. Clasificarea intoxicaţiilor după originea toxicului

Deleanu împarte intoxicaţiile în două mari clase:
1. Intoxicaţii endogene (sunt provocate de metaboliţi toxici care se
formează în organism, în stări patologice). Intoxicaţiile endogene pot fi de:
- origine celulară (secreţii, dezasimilaţii);
- origine microbiană (sifilis, tuberculoză);
- origine parazitară (malarie, helminţi).
2. Intoxicaţii exogene (sunt provocate de toxice pătrunse în organism din
afară). Acestea pot fi:
- intenţionate (crimă, sinucidere, toxicomanii, v. Caterina de Medici);
- accidentale (propriu-zise, medicamentoase, alimentare, profesionale).
Intoxicaţiile accidentale se clasifică la rândul lor în:
- accidentale propriu-zise - produse de substanţe periculoase ce trebuie
păstrate în vase închise, cu etichete. Cele lichide pot fi confundate cu băuturile,
precum: sublimatul coroziv, H2SO4, HaOH, metanolul, fenolul etc. Folosirea gazelor
naturale duce la intoxicaţii cu CH4, CO, CO2.
- medicamentoase - produse de erori ale bolnavului, anturajului, medicului,
farmacistului, prin supradozări, sau combinaţii nepotrivite, ce dau produşi toxici.

14
 - alimentare - produse de plante toxice confundate cu plante comestibile
(cucută în loc de pătrunjel; fructe de beladonă în loc de cireşe; consum de ciuperci
otrăvitoare (Amanita Phalloides ce conţine falină, Amanita muscaria cu muscarină);
plante cu glicozizi cianogenetici precum migdalele amare, piersicile, prunele,
zarzărele, ce eliberează HCN; cartofii mucegăiţi, oxidaţi, au cantităţi mari de
solanină. Coloranţii alimentari sunt cancerigeni: p-dimetil-amino-azo-benzen,
aromatizanţi, conservanţi (acid benzoic, acid salicilic, formol), săruri de Pb şi Sn de
la cutiile de tablă. Alimentele putrede conţin cadaverină şi putresceină. Mierea
conţine alcaloizi toxici din diferite plante; există peşte cu carne veninoasă (Fugu-
mai ales ficatul); icrele de mreană (ichtiotoxism); moluşte ca stridiile, melcii pot da
mitilotoxism; infecţii alimentare provocate de agenţi patogeni foarte virulenţi
(salmoneloză, botulism);
- profesionale: intoxicaţiile profesionale sunt în general cronice, produse de
toxice industriale (Pb - saturnism în tipografie, Hg - hidrargirism, As - arsenicism în
industria rodenticidelor, Si -silicoza în minele de cărbuni, în industria vopselurilor,
cosmeticelor (vopseaua de păr ce conţine p-fenilendiamina, şampon cu CCl4, rujul),
vopseluri pentru textile care atacă pielea, industria agenţilor dezinfectanţi şi de
igienă (pentru lenjerie, toalete, în spălătorii etc.)
În acest context, prof. Truhaut spune: "toxicologia contribuie să facă munca
inofensivă pentru viaţă şi să păstreze viaţa pentru muncă".

2.3. Clasificarea intoxicaţiilor după timp, loc şi doză

În funcţie de aceste criterii, intoxicaţiile pot fi acute, subacute şi cronice.
a. Intoxicaţia acută: totalitatea efectelor toxice produse de o singură doză,
ce poate provoca moartea a 50 % dintre animalele unui lot, în interval de 24 h (DL50
doza letală). Timpul se prelungeşte la 15 zile.
b. Intoxicaţia subacută: totalitatea efectelor toxice produse prin
administrarea repetată a unui toxic în aceeaşi doză, pe o perioadă corespunzătoare cu
1/10 din durata medie de viaţă a speciei respective (la şobolan = 90 zile). Se
determină efectele cumulative.
c. Intoxicaţia cronică: totalitatea efectelor toxice sunt produse prin
administrarea repetată a unui toxic, în aceeaşi doză, pe o perioadă egală cu viaţa
speciei respective. Efectele cancerigene apar prin administrarea toxicului pe durata
mai multor generaţii.

2.4. Clasificarea substanţelor toxice

1. Clasificare după originea substanţelor toxice:
- toxice minerale, toxice vegetale, toxice animale, toxice industriale.
2. Clasificare după natura fizică sau chimică a toxicului:
- toxice anorganice (metale, nemetale, acizi, baze);

15
 - toxice organice (petrol, hidrocarburi şi derivaţi alcooli, fenoli, acizi
3. Clasificarea toxicelor conform toxicităţii relative
- subst. supertoxice, DL50  5 mg / kg;
- subst. extrem de toxice DL50 = 5 - 50 mg / kg;
- foarte toxice DL50 = 50 - 500 mg / kg;
- subst. moderat toxice DL50 = 0,5 - 5 g / kg;
- subst. cu toxicitate redusă DL50 = 5 - 15 g / kg;
- subst. practic netoxice DL50 > 15 g / kg;
4. Clasificare biologică
Rabuteau a grupat toxicele în funcţie de de sistemele sau organele asupra
cărora are loc acţiunea toxică:
- toxice hematice (cloraţi, cromaţi, permanganaţi, nitrobenzen, anilina,
azotiţi);
- toxice iritante sau corozive (acizi, baze etc);
- toxice musculare (acid lactic- toxic endogen provenit din efort fizic);
- toxice neuromusculare (pesticide, fitotoxine etc).
Strassman clasifică toxicele după efectele produse în organism:
a. toxice ce produc moartea prin anoxie (lipsa oxigenului);
- toxice ce determină anoxia prin combinare cu hemoglobina sau
transformarea acesteia în compuşi ce nu pot transporta oxigenul (CO, nitriţi, cloraţi
cianuri, nitrobenzen, anilină);
- toxice ce blochează enzimele respiratorii celulare (cianuri, fluoruri);
- toxice ce distrug organele hematopoetice (radiaţii, benzen etc).
b. toxice corozive cu acţiune prin contact (acţiune locală)
- gaze iritante, alcaline, caustice, acizi corozivi anorganici, metale grele.
c. toxice protoplasmatice şi parenchimatoase
- produc fenomene degenerative în unele organe (fosforul, CCl4);
d. toxice cu acţiune selectivă asupra sistemului nervos
- narcotice, hipnotice, anestezice, alcaloizi, unii glicozizi, stupefiante.
5. Clasificarea toxicelor din punct de vedere farmacodinamic
- toxice simpatico-mimetice (acţiune analoagă adrenalinei). Au acţiune
asupra organelor inervate de neuronii simpatici, spre exe.: tiramina, efedrina,
hordemina.
- toxice parasimpatico-mimetice (Au acţiune analogă acetilcolinei). Au
acţiune asupra organelor inervate de parasimpatic: colina, muscarina, pilocarpina.
Acestea produc secreţie salivară, micşorarea pupilei, încetinirea bătăilor inimii.
- toxice simpaticolitice: Aceste toxice suprimă acţiunea neuronilor
simpatici, spre ex.: ergotamina, yohimbina.
- toxice parasimpaticolitice. Acţionează asupra neuronilor parasimpatici,
paralizând nervii parasimpatici, spre ex.: atropina, hyosciamina, scopolamina
micotoxine etc);
6. Clasificarea toxicelor după provenienţă şi domeniu de utilizare
Acest tip de clasificare este cel mai actual. Se disting: pesticide,
îngrăşăminte chimice, poluanţi industriali, medicamente; substanţe toxice de luptă,
plante toxice, micotoxine, toxine animale, poluanţi radioactivi, toxice alimentare,
toxice cosmetice, substanţe toxice cu acţiune curativă.

16
 2.5. Toxicitatea şi factorii care o influenţează
Toxicitatea unei substanţe se exprimă prin răspunsul dat de organismul
în care aceasta a pătruns şi este însoţită de alterări metabolice şi morfopatologice,
corespunzătoare cu mecanismul de acţiune a toxicelor. Acţiunea toxică variază în
funcţie de:
1. - factori dependenţi de substanţa toxică (descriptorii toxicităţii);
2. - factori dependenţi de organismul viu;
3. - factori de mediu.
Cu toate acestea, unul dintre factorii majori ai manifestării efectului toxic şi
ecotoxic al xenobioticelor este reprezentat de expunerea la toxic.

2.5.1. Factori dependenţi de substanţa toxică.

Descriptorii toxicităţii

O serie de factori, legaţi strict de caracteristicile unei substanţe, cunoscuţi ca

descriptori ai toxicităţii, influenţează toxicitatea substanţelor. Aceşti descriptori nu
determină în totalitate toxicitatea, aceasta depinzând mult de organismele vii şi de
condiţiile de mediu.
În principal, descriptorii toxicităţii pot fi clasificaţi în descriptori ce ţin de
originea substanţei, de structura substanţei (masa atomică sau moleculară,
izomeria, starea allotropă, structura electronică, valenţa, natura compuşilor, grupele
funcţionale, starea de ionizare, stabilitatea chimică şi termică, mărimea moleculei),
de proprietăţile ei fizico-chimice (punctul de topire, punctul de fierbere, refracţia
moleculară, starea de agregare, gradul de dispersie, modul de cristalizare, hidro- sau
lipo-solubilitatea, tensiunea de vapori, caracterul acido-bazic, reactivitatea
fotochimică, reactivitatea în raport cu macromoleculele biologice), de cantitatea
absorbită sau cantitatea în care sunt răspândite (doză, puritate), de forma
comercială (concentraţia substanţei active în produsul comercial, modul de
prezentare, excipienţi etc), dar şi de calea de absorbţie şi de asocierea eventuală cu
un alt toxic [Mandravel Cristina ; Chiosa Valentina ; Ene, R. ; Stanculescu, I.,
2004].
Originea substanţelor toxice: substanţele toxice pot fi de origine vegetală,
animală, minerală, industrială. Spre ex., concentraţia toxicelor vegetale este
diferită în organele plantei, depinde de faza de vegetaţie, de condiţiile geoclimatice,
de modul de conservare. Astfel, uscarea diminuează toxicitatea, dacă toxicul este
volatil, sau o măreşte dacă toxicul nu este volatil. Însilozarea necorespunzătoare
poate duce la descompunerea nitraţilor în nitriţi, care sunt mai toxici, sau poate duce
la apariţia acidului butiric, printr-o fermentaţie necorespunzătoare.
a. Masa atomică: Black (1839) considera că: "substanţele anorganice
injectate în circulaţie au o acţiune toxică, a cărei intensitate este direct proporţională
cu greutatea atomică". Această afirmaţie nu poate fi aplicată decât pentru compuşii
izomorfi, adică cei care cristalizează în acelaşi sistem. Bouchardat, Cooper, Stewart,

17
constată că acţiunea toxică a fluorurilor, clorurilor, bromurilor, iodurilor este invers
proporţională cu greutatea lor atomică (F mai activ decât Cl etc). Richet (1881) nu
poate stabili o relaţie între toxicitatea metalelor şi greutatea lor atomică. Rabuteau
stabileşte că toxicitatea este direct proporţională cu greutatea pentru câteva familii
de metale. Spre exemplu, în seria metalelor alcaline, toxicitatea creşte astfel: Li  K
 Na  Rb  Cs, ultimul din serie fiind extrem de toxic) [Râpeanu M., 1995;
Ioanid N. I., 1965]. La metalele alcalino-pământoase toxicitate creşte astfel: Mg 
Ca  Sr  Ba şi este strict proporţională cu masa atomică [Mandravel Cristine,
Stanescu Rodica, Chiosa Valentina, 2003].
b. Valenţa: s-a constat că stările inferioare de valenţă induc o toxicitate mai
mare (As3+ mai toxic decât AS5+, Sb3+ mai toxic decât Sb5+), deşi nu se verifică
întotdeauna.
c. Natura compuşilor: natura compusului influenţează proprietăţile fizice şi
toxicitatea. Spre ex. pirovanadaţii (H4V2O7) sunt mai toxici ca metavanadaţii
(HVO3) şi mai toxici ca ortovanadaţii (H3VO4). Hg în nucleu, este mai puţin toxic
decât în catena laterală. Acizii metafosforic (HPO3) şi pirofosforic (H4P2O7) sunt
toxici, pe când acidul ortofosforic (H3VO4) are toxicitate foarte redusă.
P alb (fosfor alb) este extrem de toxic. Prin încălzire trece în P roşu şi-i
scade toxicitatea, iar prin oxidare se formează acizii hipofosforos, fosforos şi
fosforic, care formează săruri netoxice.
As prin oxidare, trece în acizii arsenios, şi arsenic, care formează săruri
foarte toxice.
Na2HAsO4. 7 H2O şi O=As(CH3)2-ONa .3 H2O
(arseniat) M = 312 (cacodilat) cu M = 214
Procentul de As din arseniat este 24 %, iar procentul de As din cacodilat este
35 %. Cu toate acestea, arseniatul este mult mai toxic decât cacodilatul (cacodilatul
se administreazâ în doze relativ mari 0,5 g / doză, în tratamentul tuberculozei).
d. Grupările funcţionale: Loew (1839) a încercat să stabilească o teorie
pentru a explica toxicitatea compuşilor organici şi a formulat câteva concluzii:
- toate substanţele capabile să acţioneze asupra unei grupări carbonil de tip
aldehidă sau cetonă (glucide) sau amino (aminoacizi, proteine), chiar în doze mici,
sunt toxice pentru celula vie, prin substituţia hidrogenului. Spre ex.: hidroxilamina,
hidrazina, fenil-hidrazina sunt toxice violente pentru plante şi animale;
- substanţele care conţin un atom de N terţiar (combinat total, N(R)3) sunt
mai puţin toxice decât cele la care N prezintă atomi de H care pot fi substituiţi (R-
NH-R). Ex. piridina este mai puţin toxică decăt piperidina şi pirolul, la care atomul
de N formează o legătură covalentă cu un atom de H. Colidina este mai puţin toxică
decât coniina. Practic, aceste grupări reacţionează cu substanţe din protoplasma
celulară care au grupări aldehidice. De fapt teoria lui Loew se aplică numai
substanţelor care atacă grupările carbonilice (aldehidice şi cetonice);
- protejarea grupării -NH2, cu gruparea acetil -CO-CH3 reduce toxicitatea.
Spre ex. toxicitatea anilinei scade prin acetilare şi transformare în acetanilidă;
- introducerea unei grupări carboxil -COOH alături de -OH scade
toxicitatea. Astfel, fenolul este mai toxic decât acidul salicilic (sinteza Kolbe);
- gruparea sulfonică alături de -COOH şi -NH2 scade toxicitatea (ex.
zaharina);

18
 - dacă într-un compus grupările -OH sunt înlocuite cu grupări
electronegative, toxicitatea scade. Astfel, eterul sulfonic al morfinei este mai puţin
toxic ca morfina;
- dublele legături măresc toxicitatea. Astfel, alcoolul propilic este mai puţin
toxic comparativ cu alcoolul alilic, colina este mai puţin toxică comparativ cu
neurina (foarte toxică), 1,2 -dicloretanul este mai puţin toxic decăt 1,2-dicloretena
care este toxică, acroleina este cancerigenă şi mai toxică decât propanalul;
- introducerea radicalilor nitroil (-N=O) sau nitrozil (--N=O) cresc
toxicitatea ‖
O
- înlocuirea funcţiunii alcool cu funcţiunea aldehidă măreşte toxicitatea.
Colina are toxicitate redusă, pe când muscarina artificială este extrem de toxică
(muscarina naturală provine din ciuperci otrăvitoare);
- introducerea grupării sulfanilice scade toxicitatea. Anilina este extrem de
toxică, pe când sulfanilamida este utilizată chiar ca medicament (sulfamidă).
e. Izomeria: în general, compuşii organici cu funcţiuni poziţionate în para,
sunt mai toxici decât cei cu substituienţi în poziţia meta şi aceştia mai toxici dect cei
cu substituienţi în orto (scade toxicitatea în ordinea: para, meta, orto). De ex. p-, m-,
o-nitrofenol;
- stereoizomerii levogiri (rotesc planul luminii polarizate la stânga) sunt mai
toxici decât cei dextrogiri (rotesc planul luminii polarizate la dreapta) şi decât
amestecul racemic (echi-amestec levogir şi dextrogir).
f. Solubilitatea: în funcţie de grupările chimice conţinute şi activitatea
electronică, substanţele toxice pot fi hidro- sau liposolubile în anumite proporţii
(coeficient de partiţie). Astfel, există toxice care se pot acumula în grăsimi.
Solubilitatea este extrem de importantă în gravitatea intoxicaţiei, având în vedere că
toxicele trebuie să străbată membranele biologice, care sunt lipoproteice. Spre ex,
NaF utilizat ca antihelmintic este puţin solubil în apă.
La toxicele hidrosolubile, toxicitatea este direct proporţională cu gradul de
solubilitate. Astfel, arseniţii fiind mai solubili în apă decât anhidrida arsenioasă sunt
mai toxici. Sulfatul de Ba este netoxic fiind insolubil, comparativ cu alte săruri de
Ba.
g. Starea de agregare şi mărimea particulelor: toxicele cu particule mici
pot pătrunde pe cale respiratorie, ajung în alveolele pulmonare, se adsorb rapid în
sânge şi au efecte prompte. Toxicele cu particule mari pot fi ingerate o dată cu
alimentele, iar efectul lor este diminuat.
h. Starea allotropă: fosforul alb este foarte toxic. Fosforul roşu este mult
mai puţin toxic. As, cu starea de oxidare 3 este mai toxic decât As cu stare de
oxidare 5.
i. Gradul de ionizare, pH-ul: compuşii metalelor grele (sărurile de Hg şi
Pb) sunt cu atât mai toxici cu cât ionizează mai puternic, deci pun în libertate ioni
metalici. Spre exemplu, Hg metalic este lipsit de toxicitate, chiar injectat intravenos,
dar se bioactivează în organisme. Ionii, care se formează prin oxidarea biologică a
Hg metalic, se excretă prin colon, rinichi, glande salivare. HgCl2 produce însă
intoxicaţii grave, chiar în cantităţi foarte mici. Gradul de ionizare a substanţelor
toxice depinde însă de pH, aşa încât toxicitatea diferă de la subiect la subiect. Acizii

19
minerali sunt cu atât mai corozivi şi mai toxici, cu cât gradul lor de ionizare este mai
pronunţat.
j. Stabilitatea: toxicitatea unei substanţe este legată de gradul de mobilitate
a ionilor, adică de stabilitatea moleculară, care opune rezistenţă la reducerea sau
transformarea ei în prezenţa unui reactiv chimic sau fiziologic. Reactivul fiziologic
este celula animală sau vegetală, care conţine foarte multe tipuri de substanţe
organice, cu diferite funcţiuni (-COOH, -OH, -NH2, -CHO), capabile să reacţioneze
cu toxicul respectiv (compuşii organocloruraţi, cianurile etc, atacă aceste funcţiuni
fiziologice).
k. Puritatea substanţelor toxice: substanţele adăugate şi procesele de
degradare proprii (microbiologice, oxidări etc) au importanţă majoră pentru
toxicitatea produselor alimentare, medicamentelor, insecticidelor. Adăugarea de
excipienţi poate modifica ritmul absorbţiei intestinale, cutanate, sau calea de
metabolizare a substanţei respective, în consecinţă toxicitatea.
l. Doza administrată: în funcţie de doză apar efecte toxice variate. E posibil
să apară o simplă intoxicaţie (doză toxică) sau se poate produce moartea (doză
letală).
m. Asocierea mai multor toxice. Efecte sinergice şi efecte antagonice:
interacţiunea unor substanţe în organism se poate produce dacă ele sunt administrate
concomitent sau succesiv. Interacţiunile pot fi sinergice sau antagonice şi pot duce la
scăderea sau creşterea toxicităţii:
- efecte sinergice: substanţele acţionează în acelaşi sens, efectul
putând fi egal, mai mic ca suma efectelor (sumaţie) sau mai mare (potenţare). Spre
ex., administrarea parasimpatico-mimeticelor (colina, muscarina, pilocarpina) în
intoxicaţiile cu organo-fosforice.
- efecte antagonice: efect global micşorat, nul sau inversat. Aceste
efecte se bazează pe mecanisme chimice. Spre ex., Ca reacţionează cu citratul de
sodiu, metalele grele reacţionează cu substanţe ce conţin grupări tiol (-SH).
Antagoniştii sunt utilizaţi pentru tratarea efectelor apărute prin supradozaj.
n. Cantitatea în care este răspândit: Richet prin studii despre acţiunea
sărurilor metalice în doze foarte mici asupra lactazei, constată că acestea sunt cu atât
mai toxice, cu cât sunt mai rare în litosferă, în apă, în organisme. Spre exemplu, Na,
K, Ca, Mg sunt larg răspândite având o toxicitate anume, pe când Rb, care este
extrem de rar, le depăşeşte în toxicitate. Prin analogie, Sr este mai toxic decât Ca, Cd
decât Zn, Tl decât Pb şi Au, Hg, Ag mai toxice decât Cu.
o. Presiunea de vapori: care exprimă în fapt volatilitatea unui toxic. Cu cât
presiunea de vapori e mai mare, cu atât toxicul invadează atmosfera, unde în funcţie
de stabilitatea lui, este remanent în diferite proporţii.
În consecinţă, nu se pot controla în totalitate factorii care determină natura
toxicităţii substanţelor. Dar toxicitatea unor compuşi poate fi mărită sau micşorată,
fapt deosebit de important în combaterea intoxicaţiilor şi în posibilitatea utilizării
unor substanţe toxice drept medicamente. Spre ex. arseniţii şi arseniaţii au aplicaţii
terapeutice în afecţiuni micotice. Ei sunt însă extrem de toxici şi s-a căutat scăderea
toxicităţii lor, prin fixarea unor radicali organici simpli sau complecşi precum
radicalii metil, aminofenilen etc.

20
 Se înlocuieşte în acidul orto-arsenios, un atom de hidrogen (legat direct de
As) cu un radical metil şi se înlocuieşte în arsenitul de Na un atom de H cu radicalul
aminofenilen. Se reduce mult toxicitatea pentru epidermă.
Gruparea diarseno -As = As-, de care se leagă radicali aromatici, dă naştere
unor compuşi mai puţin toxici, dotaţi cu proprietăţi terapeutice foarte importante. Ca
ex., un medicament folosit în combaterea sifilisului, neosalvarsanul [Cotrău M.,
1978].

2.5.2. Factori dependenţi de organismul viu

Aceşti factori sunt: specia, rasa, vârsta, sexul, regimul alimentar, suprafaţa şi
masa corporală, starea de nutriţie, starea de sănătate, predispoziţia şi sensibilitatea
individuală sau obişnuinţa faţă de toxic, tipul de sistem nervos, starea de odihnă sau
de efort.
a. Specia: toxicitatea unei substanţe variază de la o specie la alta. Astfel,
morfina are efecte deprimante la cal şi câine, dar determină excitaţii la pisică, tetanie
la broască, excitaţii medulare la şoarece. Atropina este toxică la toate speciile,
exceptând iepurele, la care funcţionează o enzimă (atropinesteraza) ce o
hidrolizează. Suinele şi păsările sunt sensibile la NaCl, iar rumegătoarele la Cu.
Fenotiazina este mai toxică la cal, comparativ cu păsările.
b. Rasa: rasele primitive sunt mai puţin rezistente la toxice. Rasa de ovine
Merinos, mai ameliorată, este mai rezistentă la intoxicaţia cu Cu decât Ţigaia sau
Ţurcana.
c. Vârsta: organismele tinere, nou-născuţii, sunt mult mai sensibili ca
adulţii, deoarece nu le funcţionează o serie de enzime implicate în procesele de
detoxifiere. Spre ex., DL50 pentru paration a fost de 1,5 mg / kg la viţei , faţă de 60
mg / kg la bovinele adulte.
d. Sexul: există diferenţe de profil metabolic, deci implicit diferenţe de
metabolizare a toxicelor. Spre ex., warfarina şi parationul sunt mai eficace la femela
de şobolan faţă de mascul. Castrarea duce la creşterea sensibilităţii la substanţele
toxice, iar administrarea de testosteron la femele, le creşte rezistenţa.
e. Regimul alimentar: regimul poate proteja sau accentua toxicitatea.
Toxicitatea creşte la regim hipoproteic, pentru organoclorurate, organofosforice,
fungicide, prin scăderea activităţii enzimelor microzomale de detoxifiere, datorată
aportului scăzut de azot. Toxicitatea la CCl4 scade, cu regim hipoproteic. Aportul
lipidic scăzut, mobilizează pesticidele organoclorurate din depozitele grăsoase,
mărind concentraţia acestora în sânge.
f. Suprafaţa şi greutatea corporală
Pentru a atinge pragul de concentraţie necesar unei intoxicaţii, un toxic
trebuie să fie introdus în organism într-o doză optimă, proporţională cu greutatea
corporală (pentru acţiuni toxice generale) şi implicit cu suprafaţa corpului (pentru
acţiuni toxice locale). Totodată, raportul dintre suprafaţa şi volumul unui organism
influenţează toxicitatea.

21
 g. Starea de nutriţie şi de sănătate
Organismele tarate, caşectice, debilitate, cu afecţiuni renale, hepatice etc.,
sunt foarte puţin rezistente la toxice. De asemenea, după post, efectele toxice ale
unor substanţe sunt accentuate.
h. Sensibilitatea individuală sau obişnuinţa faţă de toxic
Se pot întâlni mai multe aspecte. Astfel:
1. hipersensibilitatea care se manifestă prin:
- Idiosincrazie -respingere totală, de natură congenitală, ce se manifestă prin
erupţii cutanate după administrarea unor medicamente: sulfamide, antibiotice, iod
etc;
- Anafilaxie - sensibilitate câştigată prin apariţia unor anticorpi specifici,
care se manifestă faţă de produşi proteici sau complecşi proteici cu toxice, precum:
arsenobenzeni, coloranţi azoici, antipirina. Spre exemplu, amintim sensibilitatea
pisicilor la fenol, a şoarecilor şi porumbeilor la digitală etc.
2. hiposensibilitatea: reprezintă rezistenţa naturală câştigată faţă de
substanţele toxice. Spre exemplu, nicotina este toxică în general, pentru vertebrate,
dar puţin toxică pentru capre. Hiposensibilitatea se poate obţine în timpul vieţii sub
trei forme:
- Obişnuinţa: capacitatea unui organism de a tolera un toxic administrat
treptat, fără a provoca moartea (care altui organism îi provoacă moartea), în doze
crescânde (v. Rasputin);
- Filaxia: protecţia organismului faţă de un toxic, realizată sub acţiunea altei
substanţe. Spre exemplu, sparteina este filactizantă adică protectoare faţă de veninul
de şarpe (viperă);
- Imunitatea: se instalează faţă de toxice cu proprietăţi antigenice, adică care
provoacă producţia de anticorpi (ricina, veninuri animale, substanţe antiureazice).
i. Tipul de sistem nervos
Tipul de sistem nervos este condiţionat de intensitatea şi echilibrul
proceselor corticale de inhibiţie şi excitaţie. Tipurile echilibrate care se adaptează
uşor, suportă mult mai bine agresiunea toxicului.
j. Starea de odihnă şi efort
Surmenajul, efortul muscular intens, modifică echilibrul acido-bazic (se
acumulează cataboliţi acizi, precum acidul lactic), scad rezervele de glicogen hepatic
şi muscular, iar gravitatea intoxicaţiei creşte. Organismele odihnite, cu condiţii
metabolice normale, suportă mai bine toxicul şi intensitatea intoxicaţiei este redusă
[Cotrău M., 1978]

2.5.3. Factori dependenţi de mediu. Echilibrul mediu-organism

Factorii de mediu sunt foarte importanţi în manifestarea toxicităţii. Cum

substanţele toxice sunt compuşi chimici, mediul de reacţie este esenţial pentru
declanşarea unora dintre manifestările toxice ale acestora. Astfel, temperatura,
umiditatea, pH-ul mediului etc, devin importante în evaluarea toxicităţii
xenobioticelor. Pentru mediul acvatic, concentraţia anumitor compuşi, a oxigenului
dizolvat etc, reprezintă de asemenea, factori determinanţi ai toxicităţii.

22
 Metabolismul şi integritatea structurilor organismelor vii depinde de mediul
de viaţă. Prin mecanismele de adaptare, funcţiile celulare şi tisulare se pot modifica,
dacă nu se depăşesc anumite limite. Factorii esenţiali ai acestor adaptări sunt de
ordin nervos şi endocrin (hormonali).
Celulele, ţesuturile, organele, îşi păstrează aspectul morfologic până la un anumit
grad de suprasolicitare, după care apar leziuni, în diferite grade, se modifică
activităţile enzimatice şi implicit schimburile metabolice [Luch, A., 2009].
Modificările prelezionale, de ordin leptonic (ultramicroscopic) sunt
determinate de schimbarea poziţiei ionului de K+ în fibra nervoasă, de modificări
mitocondriale (sediu energetic), de modificări ale acizilor nucleici (mutaţii genetice).
Se modifică în timp troficitatea ţesuturilor, apar distrofii, aspecte
inflamatorii, tumori. Foarte sensibile la toxice sunt: glandele suprarenale, tiroida,
ovarele, mamela, testiculele, sistemul nervos central, organele parenchimatoase.
Practic, rezultatul final al influenţelor reciproce dintre mediul toxic şi organism este
exprimat de boala toxică. Astfel, prin studii de microscopie electronică şi biologie
celulară s-au pus în evidenţă în intoxicaţii, modificări de polimerizare şi
depolimerizare a macromoleculelor proteice, perturbări în hidratarea şi deshidratarea
celulară, modificări ale activităţii enzimatice, atacul asupra acizilor nucleici etc.

2.6. Expunerea la mediul toxic. Căile de pătrundere

a substanţelor toxice în organismele vii

Toxicele emise în atmosferă, deversate în ape sau distribuite pe sol, suferă

un proces de răspândire, datorită sistemului de circulaţie generală a tuturor
elementelor din natură (ciruitul apei, circuitul aerului etc). O parte a acestora vor fi
neutralizate, dar există posibilitatea concomitentă de poluare a unor medii „curate”,
ce se găsesc la distanţe mari de locul poluării iniţiale (v. reziduuri de pesticide în
gheţari, invazia mărilor şi oceanelor cu peturi, metale grele, produse petroliere etc).
Aspectele expunerii la xenobiotice sunt esenţiale pentru gravitatea efectelor
ecotoxice. Noţiunea de expunere vizează atât căile de pătrundere a toxicelor în
organisme, cât şi durata sau frecvenţa contactului cu acest tip de substanţe.
Căile de pătrundere a toxicelor în organisme sunt importante, căci de ele
depinde ritmul absorbţiei şi concentraţia care poate fi atinsă. Căile de pătrundere pot
fi:
a. indirecte: au loc la nivelul tegumentelor, mucoaselor, cu trecere
ulterioară în circulaţia generală. Pătrunderile indirecte se pot face pe cale
transcutanată, gastrointestinală, respiratorie şi transmucoasă.
b. directe (imediate sau parenterale): asigură pătrunderea toxicelor prin
mijloace mecanice. Apar în general, prin injectarea unor medicamente sau a unor
toxici ca veninul insectelor, şerpilor, pe cale intravenoasă, intramusculară,
subcutanată, realizând efecte nocive imediate, sau intoxicaţii (iatropatii). Cele mai
frecvente căi de pătrundere sunt cele digestive şi respiratorii în zone cu aer poluat.

23
 În funcţie de rapiditatea absorbţiei toxicelor în circulaţia sangvină, căile de
pătrundere pot fi ierarhizate astfel: calea intravenoasă, respiratorie, intraperitoneală,
intramusculară, subcutanată, orală, cutanată. Spre exemplu, pesticidele pătrund în
organism concomitent, pe mai multe căi, anume digestiv prin ingerare (alimente,
furaje), respirator prin inspiraţie (aerosoli), dar şi transcutanat sau prin mucoase, în
urma contactului direct cu toxicul. În mediu acvatic, preluarea toxicelor se face pe
multiple căi (prin piele, branhii, alimentaţie).
Urmările preluării toxicelor depind totodată: de viteza cu care se absorb, de
viteza de metabolizare sau de detoxifiere, respectiv de eliminare din organism.
Durata de expunere concordă cu tipurile de intoxicaţii. Astfel, putem
defini: o expunere acută (o zi), o expunere subacută (câteva zile până la o lună), o
expunere subcronică (1-3 luni ), o expunere cronică (expunere prelungită la ani,
eventual).
Frecvenţa expunerii la un anumit toxic duce la sensibilizarea organismelor,
chiar dacă pentru început efectele sunt minore, în timp, la expuneri repetate, apar
consecinţe ecotoxicologice grave. Frecvenţa expunerii la toxice poate determina,
imposibilitatea metabolizării şi eliminării totale a toxicelor la nivelul organismelor,
precum şi acumularea, respectiv remanenţa toxicelor în mediu. Pe măsura creşterii
poluării, organismele incearcă să se adapteze, până la imposibilitatea de a o mai
face (dereglarea homeostaziei) şi apar aşa numitele efecte adverse (modificări
metabolice, fiziologice, care pot avea sfârşit letal).

2.7. Comportarea substanţelor toxice în organism

La contactul xenobioticelor cu organismele, au loc o serie de fenomene,

precum:
- absorbţia, difuzia, distribuţia
- localizarea, acumularea, depozitarea
- biotransformarea
- eliminarea
În principal, procesele de mai sus, precum si consecinţele toxicităţii sunt
prezentate în figura 2.1.

24
 Figura 2.1. Schema absorbţiei, transformărilor şi efectelor toxicelor

2.7.1. Absorbţia, difuzia şi distribuţia substanţelor toxice

Absorbţia, respectiv pătrunderea xenobioticelor din mediu în organism,

presupune traversarea unor membrane biologice precum: mucoasa tubului digestiv,
mucoasa căilor respiratorii, sau tegumentele. Membranele biologice sunt alcătuite
din două straturi lipidice, între care se inserează molecule proteice. Zona centrală a
membranei este hidrofobă, reprezentată de grupări lipofile, resturi de amino-acizi
hidrofili, structuri sterolice, fiind încadrată de zone exterioare hidrofile, cu grupări
polare sau ionizate, puternic hidratate (figura 2.2). Se observă canalele de sodiu, prin
care proteinele trasnsportoare pompează ioni de Na+, K+ etc (a, b, c, d, e, f).

25
 Figura 2.2. membrana bilipidică celulară

Procesul traversării membranelor de către xenobiotice, se realizează în

etape:
a. în prima etapă este traversată zona apoasă printr-un proces pasiv, numit
difuzie simplă, fără aport energetic suplimentar. Pătrund astfel moleculele mici,
hidrofile, prin „pori” sau canale cu diametrul de aprox. 4 Å (M până la 200 D).
Moleculele lipofile pătrund prin pori şi se dizolvă în membrană, cu multă uşurinţă.
Prin difuzie simplă pătrund: toxice gazoase, volatile, cu mase mici (halogeni,
compuşi gazoşi ai S, N, P, As, CS2, HCN), toxice gazoase volatile (hidrocarburi,
fenoli), toxici acizi (oxalic, salicilic, barbituric) şi chiar alcaloizi.
b. în etapa a-II-a are loc un transport activ ce necesită energie pentru
desprinderea toxicului de stratul hidrofil şi trecerea sa în stratul lipofil. Urmează o
nouă trecere în stratul hidrofil şi de aici în citoplasmă. Transportul activ este fie un
proces biochimic, fie unul biologic (pinocitoză). Transportul activ implică
formarea unor legături chimice între toxic şi proteinele membranare. Acest mod de a
traversa membrana este caracteristic unor toxici minerali (fluoruri, nitraţi, P, As, Sb,
Hg, Pb, Cu, Cr).
Absorbţia toxicelor poate fi: transcutanată, prin mucoase (oculară, nazală,
rectală, vaginală), la nivelul aparatului digestiv, la nivelul aparatului respirator. Din
punct de vedere a toxicologiei alimentare ne interesează în special, absorbţia la
nivelul aparatului digestiv.

26
 Absorbţia transcutanată. Prin tegumentul intact toxicul pătrunde greu,
datorită stratului protector de sebum, de păr, blană, sau pene. Sensibilitatea
tegumentului depinde de specie, rasă, sex, vârstă, doză şi concentraţie toxică.
Tegumentul cu escoriaţii, inflamaţii, plăgi, arsuri, micoze, parazitoze sau regiuni
pliate, bogate în glande sebacee sau sudoripare, favorizează pătrunderea toxicului.
Traversarea tegumentului de către substanţele liposolubile se poate face
transepidermic, adică prin membrană (subst. liposolubile), sau transfolicular,
adică prin foliculii piloşi şi glandele sebacee (hidrocarburi clorurate, pesticide
organoclorurate, nitroderivaţi, H2S, CO, CO2, HCN, hidrocarburi alifatice, săruri de
Hg, ioduri alcaline).
Absorbţia toxicului prin mucoase (oculară, nazală, rectală, vaginală).
Acest mod de pătrundere este facil, deoarece mucoasele sunt bogat vascularizate,
având reţeaua capilară chiar la suprafaţă, spre deosebire de tegument.
Absorbţia toxicului la nivelul aparatului digestiv. Efectul toxicului
pătruns pe această cale este întârziat, doarece toxicul trebuie să depăşească bariera
hepatică pentru a ajunge în circuitul sangvin. Reprezintă însă cea mai frecventă cale
de absorbţie a toxicelor. Se disting câteva trepte de depăşit:
- cavitatea bucală - dacă nu există răni şi datorită timpului relativ scurt în
acest sector, absorbţia la acest nivel este încetinită;
- esofagul - tranzitul prin esofag este foarte rapid, mucoasa are o structură
specială, în consecinţă absorbţia este redusă în esofag;
- prestomacele rumegătoarelor - acestea constituie compartimente
importante de absorbţie a unor toxice, dar şi de apărare prin activitatea enzimatică a
microflorei şi microfaunei ce trăieşte aici. Creşterea pH-ului ruminal măreşte
absorbţia toxicelor locale (aminele sau cele din alimente). În rumen se absoarbe în
special NH3, provenit din ureea introdusă în alimentaţie. Au loc astfel intoxicaţii
grave;
- stomacul glandular (pipota) - este slab vascularizat, conţine mult
colesterol şi suc gastric. Absorbţia toxicelor este limitată la acest nivel. Există totuşi
toxice care se transformă în compuşi mai toxici (Hg2Cl2  HgCl2; NaCN  HCN)
sau în compuşi mai puţin toxici (sărurile de Ag sunt precipitate). Stomacul plin
reduce toxicitatea (mai puţin pentru ANTU);
- intestinul subţire - are o suprafaţă mare de absorbţie, vascularizaţie
puternică şi o mucoasă sensibilă şi permeabilă pentru toxice hidro- şi liposolubile.
Absorbţia creşte când toxicul este neionizat. Substanţele iritante grăbesc
peristaltismul, toxicele se răspândesc mai repede în sistemul sangvin şi limfatic,
ajungând prin vena portă la ficat şi prin capilare la toate celulele;
- intestinul gros - absorbţia în colon este redusă (datorită fecalelor şi
proceselor de putrefacţie), iar la nivelul rectului se produce absorbţie prin clismă
medicamentoasă, supozitoare. Există toxice care intră în circuitul sangvin prin
venele plexului hemoroidal, se unesc cu vena hipogastrică şi ocolesc ficatul (factor
principal de detoxifiere), având astfel o acţiune energică. Sau, anumiţi agenţi toxici
(Hg, NH3), după ce depăşesc bariera hepatică, intră în circuitul enterohepatic sau
enterosalivar.
Un rol important îl joacă gradul de umplere a sistemului digestiv, ca şi tipul
de alimente ingerate. Spre exemplu, substanţe cu tanin existente în stomac,

27
transformă alcaloizii în produşi aproape insolubili. Proteinele declanşează reacţia de
precipitare a sărurilor metalelor grele (sărurile de Cu, precipită cu S din aminoacizi,
ca PbS). Absorbţia stomacală a toxicului este potenţată de alcool sau chiar de mediu
acid.
În concluzie, absorbţia toxicului este influenţată la nivelul tubului digestiv
de:
- funcţia secretorie (ce secreţii, în ce cantităţi, ce pH au);
- funcţia motorie (motilitatea gastrică redusă, evacuarea încetinită din
intestin, reduc absorbţia toxicelor).
În general, toxicele introduse pe cale digestivă ajung la ficat, care are o
poziţie centrală metabolică, beneficiind de mecanisme de detoxifiere care reduc sau
suprimă toxicitatea (v. Biotransformarea cap 3.3).
Absorbţia toxicelor la nivelul aparatului respirator. Pe această cale
pătrund gaze, vapori toxici, aerosoli, cu particule solide sau lichide toxice. Cu
aerosolii pătrund particule fine de Pb, As, Hg (1-10 ). Toxicul trece prin cavitatea
nazală, faringiană, prin trahee, bronhii. Toxicele acţionează local prin modificări
morfologice şi funcţionale la nivelul arborelui respirator, iar după difuzarea prin
membrana alveolară şi capilarele pulmonare, ajung în sânge.
Difuzia şi distribuţia substanţelor toxice reprezintă transportul
substanţelor toxice ajunse în circuitul sangvin înspre ţesuturi, organe sau alte umori
ale organismelor.
Distribuţia se face în funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale toxicelor şi
de permeabilitatea membranară a unor celule. Spre exemplu:
- substanţele toxice liposolubile (anestezicele, organocloruratele etc), se
distribuie în ţesuturi bogate în lipide, precum: sistemul nervos, depozitele de
grăsime;
- substanţele toxice hidrosolubile ajung la ficat şi la rinichi.

2.7. 2. Localizarea, acumularea şi depozitarea xenobioticelor în organism

Localizarea reprezintă fenomenul de fixare selectivă a xenobioticelor în

ţesuturi sau organe. Dacă substanţa este transportată de sânge, ea îşi poate manifesta
efectul direct asupra acestuia, precum CO. Sângele efectuează un circuit complet în
câteva zeci de secunde, având următoarele consecinţe:
- fixarea toxicului în ţesuturi începe imediat după trececerea acestuia în
sânge;
- repartiţia toxicului în diferite ţesuturi se face inegal.
Selectivitatea localizării depinde de posibilitatea biochimică a unui organ
de a transforma toxicul respectiv, fapt care va modifica echilibrul coloidal al
organului. Selectivitatea de fixare va depinde de:
- vascularizarea organului;
- afinitatea chimică dintre toxic şi echipamentul enzimatic al organului.
Enzimele de metabolizare a xenobioticelor sunt localizate în anumite
regiuni, în care pot fi mai eficiente în apărarea organismului. Spre exemplu, în ficat,
sediul major al biotransformărilor, toxicele tind să se acumuleze, să se depoziteze şi

28
sunt atacate de oxidaze şi de enzimele ce catalizează glucuronoconjugarea. Organele
şi ţesuturile care reprezintă porţi de intrare sau ieşire a toxicelor din organism, conţin
o serie de enzime de biotransformare. Astfel:
- pielea conţine hidroxilaze;
- rinichii conţin enzime pentru conjugarea mercapturică, citocromi etc;
- plămânii conţin N-metil-transferaze, hidroxilaze, acetilaze etc;
- intestinul conţine flora intestinală cu enzime proprii (reductaze, hidrolaze,
acetilaze);
Alte ţesuturi sau organe în care toxicele ajung ulterior, sunt:
- plasma sangvină, ce conţine esteraze pentru hidroliză (cocaină, atropină,
procaină);
- ochiul, ce conţine o serie de enzime de oxidare (naftalina se oxidează în
ficat, dar se continuă oxidarea în ochi, cu formare de 1,2-dihidroxinaftalină, 1,2-
naftochinonă şi are loc degenerescenţa retinei);
- splina, ce conţine enzime de acetilare etc.
În acest context, în ficat se reţin multe toxice organice dar şi anorganice ca
Hg, Cu, As, Cd. Peretele intestinal şi muşchiul cardiac reţin glicozizii cianogenetici
(digitoxina) în proporţie de 30%. Globulele roşii reţin chinina şi derivaţii barbiturici.
Sistemul nervos reţine narcoticele, stupefiantele, iar măduva osoasă, ca organ
hematopoetic, reţine benzenul, Pb. În oase şi dinţi se reţin F, Pb, Cu, As, Sr, P. În
păr, unghii (fanere) se reţin As şi Se. În rinichi se reţine Hg, în foliculii piloşi se
reţine Ta, iar la nivelul nervului optic se reţine metanolul.
O serie de xenobiotice, precum pesticidele organoclorurate, se depozitează
în grăsimea mezenterică, de unde pot fi mobilizate mai târziu, o dată cu slăbirea.
Depozitarea toxicului se poate face pentru o perioadă scurtă de timp, după care se
elimină. Intoxicaţia în acest caz se numeşte "acută". Depozitarea toxicului pentru
perioade mari de timp şi eliminarea treptată, îmbracă forma intoxicaţiei "cronice".
Spre ex. la intoxicaţia acută cu Pb, acesta se regăseşte în tubul digestiv,
ficat, rinichi. La intoxicaţia cronică cu Pb (saturnism), Pb se regăseşte în unghii,
peri, salivă, deoarece rinichiul nu-l mai poate elimina prin urină (se elimină prin
salivă, transpiraţie). La intoxicaţia acută cu As, acesta se regăseşte în tubul digestiv,
glande anexe, iar la intoxicaţia cronică, As se regăseşte în păr, unghii, oase, sistem
nervos.
La substanţele cu toxicitate redusă, sau substanţele toxice care pătrund în
doze mici şi repetate, se constată fenomenul de "acumulare" în diverse organe. La un
moment dat se realizează doza toxică şi apare manifestarea clinică a intoxicaţiei
[Mogoş, Gh., Sitcai, N., 1988].
.

2.7.3. Biotransformarea substanţelor toxice

Biotransformările xenobioticelor se referă la metabolismul toxicelor şi sunt

cu atât mai ample, cu cât compusul este mai liposolubil (apolar). Practic, prin aceste
transformări, compusul devine din ce în ce mai polar, adică mai hidrosolubil.
Activitatea toxidinamică, ulterioară biotransformărilor, poate varia, fie în
sensul inactivării xenobioticelor (detoxifiere, sinteze protectoare), fie în sensul

29
bioactivării xenobioticelor (adică creşterii toxicităţii, spre exemplu colchicina care
se oxidează la oxicolchicină, mai toxică).
Biotransformarea toxicelor poate avea loc:
- înainte de trecerea toxicului în sânge sau limfă (spre ex. în rumenul
ierbivorelor, microflora metabolizează toxice ca ureea, în intestinul subţire acidul
arsenios trece în arseniţi, în colon S şi combinaţiile sale organice se transformă în
H2S, în plămâni toxicele se combină cu H2O sau CO2);
- după trecerea în sânge (toxicele minerale absorbite nu rămân sub formă
ionizată, ci se combină cu materiile proteice din plasmă).
Ficatul are cel mai important rol în reacţiile de detoxifiere, deoarece
sângele venit din tractul gastrointestinal, care conţine substanţele absorbite,
traversează mai întâi ficatul şi apoi ajunge în circulaţia generală. Nu există reacţii
speciale de apărare contra substanţelor străine şi a celor care vizează metaboliţii
normali, endogeni. Toxicele care ajung în circulaţia portală la ficat sunt metabolizate
în funcţie de asemănarea lor chimică cu substanţele fiziologice [Williams R., T.,
1959].
Ficatul nu posedă capacitate detoxifiantă specială asupra unor toxice
excepţionale precum: toxina bacilului botulinic, stricnina, atropina, alcoolul metilic,
cocaina. Unele toxice exogene au tendinţa de ase fixa în ficat, în cantităţi mari: As,
Hg, Pb, P, salvarsan, morfină, alţi alcaloizi.
Biotransformările toxicelor pot fi spontane sau provocate. În acest ultim
caz, substanţa introdusă în scopul de a transforma toxicul într-un compus
neasimilabil se numeşte antidot.
Reacţiile de biotransformare metabolică se împart în două categorii
importante:
1. Reacţii din faza I: oxidarea, reducerea, hidroliza xenobioticelor;
2. Reacţii din faza a-II-a: conjugarea xenobioticelor (glucuronoconjugare,
metilare, sulfoconjugare, acetilare, aminoacidconjugare, conjugare mercapturică,
conjugare tiocianică), respectiv apariţia unui compus, sau a unui metabolit, ce
conţine atât toxicul, cât şi o substanţă endogenă, proprie organismului. De obicei,
compuşii apăruţi prin conjugare, nu sunt toxici [Buiuc, D., 1992].
În funcţie de căile prin care se metabolizează un toxic în organismele unor
specii, acesta îşi va manifesta sau nu toxicitatea. În general, biotransformările sunt
catalizate de enzime ale metabolismului, în consecinţă, toxicele suferă conversii pe
cale enzimatică.

2.7.3.1. Reacţii din faza I (oxidarea, reducerea, hidroliza)

Prin reacţiile de oxidare, reducere, hidroliză, se introduc în molecula

xenobioticului grupări reactive cu polaritate crescută, precum: -OH, -SH, -COOH,
NH2, sub influenţa unor oxidaze, reductaze, hidrolaze. Aceste enzime ce
metabolizează substanţe străine de organism (xenobiotice), se numesc enzime
"parametabolice" sau "xenometabolice".

30
 a. REACŢII DE OXIDARE
a. 1. Oxidare microzomală - oxidarea este catalizată de sistemul enzimatic
microsomal aflat la nivelul reticulului endoplasmatic hepatic. Acest sistem se
autoreglează prin mărirea activităţii enzimatice atunci când intervin substanţele
toxice. O serie de reacţii de oxidare se petrec conform celor de mai jos:
- oxidarea alcoolului etilic - are loc transformarea alcoolului etilic în
aldehidă şi apoi în acid acetic (prima fază este de fapt o dehidrogenare catalizată de
alcooldehidrogenază)
CH3-CH2OH  CH3-CHO  CH3-COOH
Alcoolul etilic se oxidează repede, pe când alcoolul metilic se oxidează de
3-4 ori mai lent;
- oxidarea aldehidelor şi cetonelor - aldehida formică se oxidează la acid
formic: HCOH  HCOOH. Aldehida vanilică trece în acid vanilic, iar
nitroacetofenona în acid antranilic;
- oxidarea acizilor - acidul oxalic se oxidează în proporţie mică la om şi
iepure, dar nu la câine şi pisică: COOH-COOH  CO2 + H2O;
- oxidarea alifatică - oxidarea catenei laterale a compuşilor aromatici
(toluen, etilbenzen, benzaldehidă, alcool benzilic) la alcool sau acid, astfel: alcoolul
fenil-etilic trece în acid fenilacetic. La meta-xilen şi trimetilbenzen, o singură
grupare metil se transformă în grupare carboxil;
- oxidarea aromatică - deşi este foarte stabil, benzenul suferă totuşi o
oxidare a nucleului în celula hepatică, obţinându-se fenoli. Acetanilida, component
al medicamentelor analgezice, este oxidată la p-acetilaminofenol;
- hidroxilarea aromatică: naftalina (la fel antracenul şi fenantrenul, care
sunt structuri de bază a steroizilor, primesc -OH în diferite zone ale nucleelor) se
oxidează la - şi -naftol, trecînd printr-o fază intermediară de epoxid;
- epoxidarea compuşilor organocloruraţi: aldrinul se epoxidează la
dieldrin, cu modificarea toxicităţii;
- N-dealchilarea: N,N-dimetil-para-nitrofenil-carbamatul trece în N metil-
para-nitrofenil-carbamat;
- O-dealchilarea: p-nitroanisolul trece la para-nitrofenol;
- S-dealchilarea: 6 metil-tiopurina trece la 6 mercapto-tiopurină;
- N-oxidarea: trimetilamina se oxidează la trimetilamin oxid;
- N-hidroxilarea: anilina se hidroxilează la fenil-hidroxilamină;
- P-oxidarea: difenil-metil-fosfina se oxidează la difenil-metilfosfin oxid;
- desulfurarea compuşilor organofosforici: practic, se înlocuieşte S cu O.
Astfel, parationul trece în paraoxon (parationul este esterul acidului tiofosforic
H3PO3S cu etanol şi p-nitrofenol);
- oxidarea nitriţilor la nitraţi: NO2-  NO3-;
- oxidarea sulfurilor şi sulfiţilor la sulfaţi: S2-, SO32-  SO42-;
- oxidarea hipofosfiţilor şi fosfiţilor la fosfaţi: H2PO2 -, HPO3 2-  PO4 3-;
- oxidarea unor substanţe organice complexe (alcaloizi): colchicina
C22H25NO6  oxicolchicina (mult mai toxică); morfina C17H19NO3  oximorfina
[Neniţescu C., D., 1974,];

31
 - oxidarea indolului: indolul se elimină prin fecale (e produs şi de bacteriile
intestinale). Cantitatea care traversează bariera intestinală este oxidată la indoxil.
Indoxilul se sulfatează la indican şi se elimină prin urină;
a.2. Oxidare nemicrosomală (dezaminarea oxidativă): aminele se
oxidează în mitocondrii, proces catalizat de monoamino-oxidaze.
- aminele aromatice nu se oxidează decât parţial. Anilina se oxidează la p-
aminofenol. Benzilamina trece la acid benzoic; amfetamina trece în fenilacetonă;
- aminele alifatice putresceina şi cadaverina se transformă în aldehide (sunt
oxidate total şi distruse în final); amoniacul rezultat este transformat în uree, care
este solubilă, puţin toxică şi se elimină prin rinichi în cantitate mare (2 NH 3  H2N-
CO-NH2).

b. REACŢII DE REDUCERE
Sintezele protectoare prin reducere, sunt mai puţin frecvente decât cele prin
oxidare. Ficatul influenţează reducerea unei game largi de produşi precum:
aldehidele, cetonele, nitroderivaţii, aminoderivaţii, sărurile, ionii pozitivi cu valenţe
mari. Reducerea este catalizată de reductaze, mai ales la nivelul bacteriilor
intestinale şi mai puţin în ţesuturi. În general, în organisme reducerea este cuplată cu
oxidarea. În consecinţă, are loc:
- reducerea aldehidelor şi cetonelor - aldehidele trec în alcooli primari,
spre ex. cloralul se reduce la alcool tricloretilic: Cl3C-CHO + H+  Cl3C-CH2OH;
cetonele trec în alcooli secundari, spre ex. acetona trece în izopropanol:
CH3-CO- CH3  CH3-CHOH-CH3;
- reducerea compuşilor nesaturaţi - are loc saturarea dublei legături. Spre
ex. stirenul trece în etilbenzen;
- reducerea microsomală a nitroderivaţilor: nitroderivaţii aromatici sunt
reduşi la amine. Nitrobenzenul se transformă în nitroso benzen, apoi în fenil-
hidroxilamina şi în final în anilină. Dinitrofenolul trece în diaminofenol. Acidul
picric se transformă în acid picramic, mai puţin toxic. Derivaţii mono-, di-, tri- şi
tetrahalogenaţi ai nitrobenzenului suferă reducerea grupei nitro- la amino- , dar
uneori halogenul este înlocuit cu gruparea -OH.
- reducerea azoderivaţilor: azoderivaţii se reduc sub influenţa enzimelor
NADPH-dependente şi se obţin amine primare. Azobenzenul trece în hidrazobenzen
şi apoi în anilină. Dimetil-azobenzenul trece în dimetil-hidrazobenzen şi apoi în
orto-aminotoluen;
- reducerea aminoderivaţilor: gruparea amino- a unor compuşi se reduce la
amoniac; acidul para-aminobenzoic se dezaminează şi trece în acid benzoic şi
amoniac:
HOOC-C6H4-NH2 + 2 H+  HOOC-C6H5 + NH3
Observaţie: reducerea nitro- şi aminoderivaţilor are loc pe baza oxidării ionului de
Fe2+ din hemoglobină, la Fe3+ şi transformarea hemoglobinei în methemoglobină,
care nu transportă oxigenul, producând hipoxie:
Hb(Fe2+)O2  MetHb(Fe3+)OH
Compuşii intermediari hidroxil-aminici sunt foarte activi şi produc alergii grave în
mediul industrial.

32
 - reducerea albastrului de metilen: albastrul de metilen oxidat trece în
albastru de metilen redus sau leucobază;
- reducerea acizilor hidroxamici: acidul fenil-hidroxamic trece în amida
acidului benzoic: C6H5-CO-NHOH  C6H5-CO-NH2;
- reducerea compuşilor cu S: disulfura de tetrametil-tiuram (fungicid,
utilizat la vulcanizarea cauciucului.) trece în N,N-dimetil-ditiocarbamat. Disulfura
de tetraetil-tiuram (medicament contra alcoolului - Antabuse) trece în N,N-dietil-
ditiocarbamat. Carbamaţii obţinuţi sunt şi ei foarte toxici;
- reducerea As pentavalent din compuşii organici: acidul fenil-arsenic cu
As5+ (derivat de la H3AsO4) este redus, iar As se regăseşte ca fenil-As oxid, cu As
trivalent:
C6H5 -As5+O(OH)2  C6H5 -As3+O
- reducerea unor săruri anorganice: hipocloriţii, cloriţii, cloraţii, percloraţii
sunt reduşi la cloruri: ClO-, ClO2 -, ClO3-, ClO4 -  Cl-, fericianurile sunt reduse la
ferocianuri:
K3 Fe(CN)6  K4 Fe(CN)6 ; Fe(CN)63-  Fe(CN)64-
- reducerea şi oxidarea simultană: p-nitrobenzaldehida se reduce şi se
oxidează simultan la acid p-aminobenzoic, iar nitrobenzenul trece în para-
aminofenol;
- reducerea nonmicrosomală: reducerea nonmicrosomală se produce
printr-o reacţie inversă decât cea produsă de alcooldehidrogenază:
CH3-COOH  CH3-COH  CH3-CH2OH
acid aldehidă alcool

c. REACŢII DE HIDROLIZĂ
Biotransformarea toxicelor prin hidroliză se referă la esteri (R-CO-O-R),
inclusiv glicozizi (rest glucidic-O-CO-R), eteri (R-O-R), amide (R-CO-NH-R), dar
şi la derivaţi halogenaţi. În consecinţă, principalele reacţii de hidroliză sunt:
dezesterificarea, inclusiv scindarea hidrolitică a glicozizilor, dezeterificarea şi
dezamidarea.
Plasma sangvină posedă o mare activitate esterazică (procainamida se
dezesterifică în torentul circulator). Dezesterificarea are loc şi în ficat, la nivelul
microzomilor hepatici, unde se găsesc esteraze specifice. Plasma şi sistemul
microsomal conţin şi amidaze specifice. În general, hidroliza amidelor este mult
mai lentă decât a esterilor.
Dintre esterazele cele mai cunoscute menţionăm: arilesteraze (hidrolizează
esteri aromatici), carboxilesteraze (hidrolizează esteri alifatici), colinesteraze
(hidrolizează esterii colinei), acetilcolinesteraza (hidrolizează acetilcolina). Dintre
reacţiile de hidroliză, amintim:
- hidroliza alcaloizilor din solanacee - alcaloizii din solanacee sunt esteri,
având ca reprezentanţi - atropina (mătrăgună: Atropa belladona), hyosciamina
(măselariţă: Hyosciamus niger), scopolamina (Datura stramonium). Aceşti alcaloizi
prezintă activitate optică. Atropina este un amestec racemic (amestec egal de
izomeri optici). Hyosciamina este izomerul levogir (roteşte planul luminii polarizate
la stânga). Atropina şi hiosciamina se transformă în acid tropic şi tropanol. Reacţia
decurge cu repeziciune la iepure, dar foarte greu la om;
33
 - hidroliza acetilcolinei - colinesteraza hidrolizează acetilcolina şi rezultă
colină şi acid acetic ;
- hidroliza compuşilor halogenaţi - clorura de benzil trece în alcool
benzilic:
C6H5 -CH2Cl + HOH  C6H5 -CH2OH
- hidroliza cocainei - cocaina este hidrolizată în ecgonină netoxică, acid
benzoic şi alcool metilic;
- hidroliza codeinei - prin demetilare codeina trece în morfină;
- hidroliza glicozizilor digitalici (cardiotonici) - glicozizii digitalici (un
glucid + un aglicon cu structură sterolică), precum digitoxina (liliacee,
ranunculaceae) se hidrolizează şi pierd restul glucidic;
- hidroliza amidelor - salicilamida, procainamida, barbituricele, talidomida,
fenitoina etc., sunt biotransformate prin dezaminare.
În tabelul 2.1. sunt prezentate o serie de reacţii de oxidare, reducere,
hidroliză a unor xenobiotice şi enzimele xenometabolice care catalizează aceste
procese.
Tabelul 2.1
Reacţii de oxidare, reducere, hidroliză, a xenobioticelor
şi enzimele xenometabolice corespunzătoare
ENZIME REACŢII EXEMPLE
Epoxidare şi Aldrin, benzopiren, aflatoxine,
Hidroxilare brombenzen
Etil-morfina, atrazina,
N-, O-, S- Dealchilare p-nitroanisol,
metil-mercaptan
Tiobenzamida, clorbromazina,
Citocrom P450 N, S, P oxidare
2-acetilaminofluoren
Desulfurare Paration, sulfura de carbon
Tetraclorura de carbon,
Dehalogenare
cloroform
Nitroreducere Nitrobenzen
Azoreducere o-amino-azotoluen
Flavin N-, S-, P- oxidare Nicotina, tiouree, metimazol
monooxigenaze Desulfurare Fonofos
Acet-aminofen, benzidina,
Dehidrogenare
epinefrina
Prostaglandin N-dealichilare Benz-fetamina, dimetil-anilina
sintetaze Benzopiren, 2-aminofluoren,
Epoxidare/hidroxilare
fenilbutazona
Oxidare FANFT, ANFT, bilirubina
Purine, pteridine, metotrexat,
Oxidare
Molibden 6-deoxiciclovir
hidroxilaza Compusi nitroaromatici, azo-
Reducere
compuşi, nitrozoamine

34
 Metanol, etanol, glicol,
Alcool Oxidare
glicoleteri
dehidrogenaza
Reducere Aldehide şi cetone
Aldehide rezultate din
Aldehid
Oxidare oxidarea alcoolilor
dehidrogenaza
şi glicolului
Esteraze şi
Hidroliză Paration, paraoxon, dimetoat
amidaze
Epoxid hidrolaza Hidroliză Benzopiren epoxid, stiren oxid

2.7.3.2. Reacţii din faza a II-a (conjugarea)

Reacţiile din faza a-II-a se referă la conjugarea xenobioticelor

(glucuronoconjugare, sulfoconjugare, metilare, acetilare, aminoacidconjugare,
conjugare mercapturică, conjugare tiocianică). Aceste reacţii se mai numesc reacţii
de sinteză sau de cuplare. Participă la aceste reacţii:
- substanţe care au o grupare reactivă şi care pot trece direct la conjugare
(fenolul);
- alte toxice (marea majoritate), care rezultă din prima fază, după ce au
suferit reacţii de oxidare, reducere, hidroliză (ex. benzenul este oxidat în prima fază
la fenol, difenoli, iar în faza a-II-a aceştia sunt sulfo- sau glucuronoconjugaţi).
O serie de substanţe nu mai ajung în faza a-II-a, spre ex. alcoolul etilic, care
se metabolizează total în prima fază.
Conjugarea este un mecanism principal de detoxifiere, reprezentat de
procese de biosinteză, în care unul dintre componenţi reprezintă substanţa toxică,
iar celălalt este un compus endogen al organismului. Compuşii endogeni pot fi
aminoacizi (glicocol, glutamina, ornitina, cisteina), acid sulfuric, acid glucuronic,
substanţe care cedează grupări metil, sau acetil etc.
Compuşii rezultaţi fiind în mare parte hidrosolubili, cu un anumit grad de
polaritate, pot fi eliminaţi pe cale renală şi biliară. Conjugarea este precedată de
obicei, de oxidare sau de reducere [Popescu, Al., 1980].
a. Glucuronoconjugarea
Glucuronoconjugarea este cel mai răspândit mecanism de detoxifiere,
deoarece agentul de conjugare (acidul glucuronic, derivat de la glucoză),
nucleotidul intermediar UDPGA (acidul ,D-glucuronil-uridin-5,difosfat cu rol de
coenzimă, localizat în reticolul endoplasmatic) şi enzima uridin-difosfat-glucuronil-
transferaza (UDP-glucuronil-transferaza), ce catalizează acest tip de conjugare, se
găsesc în toate ţesuturile (microzomii hepatici, intestin, rinichi, plămâni, piele).
În organism, acidul glucuronic se sintetizează pornind de la rezervele de
glicogen din ficat, pornind de la UDPG (uridin-difosfat-glucoză), care se oxidează şi
trece în acid uridin-difosfo-glucuronic sau UDPGA. Acidul glucuronic reacţionează
cu o gamă variată de toxice şi rezultă O-glucuronide, N-glucuronide sau S-
glucuronide:

35
 - compuşi cu grupări -OH libere (alcooli, enoli, fenoli, cresoli) - formează
O-glucuronide: alcoolul tricloretilic (provenit din cloral) se conjugă cu acidul
glucuronic şi rezultă acid uro-cloralic. Prin conjugare cu fenolul se obţine acid fenil
1-glucuronic, iar prin conjugare cu fenil-hidroxilamină se obţine fenil-hidroxilamin-
glucuronid;
- o serie de compuşi hormonali (corticosteroizii) se excretă parţial sub
formă de glucuronide. Cortexona trece în cortexon-1-glucuronid;
- fenolftaleina - formează glucuronide (fenolftalein-1-glucuronid);
- compuşi cu grupări carboxil (acizi organici) - se conjugă cu acidul
glucuronic şi rezultă O-glucuronide: acidul benzoic se conjugă cu acidul glucuronic
şi se obţine acid benzoil 1-glucuronic; acidul salicilic prin conjugare dă acid salicil
1-glucuronic;
- amine primare, sulfonamide - aminele primare şi sulfonamidele
(sulfamide) trec prin conjugare în amine secundare, numite N-glucuronide. Anilina
prin conjugare trece în glucuronil-fenilamină; p-fenil-amino-sulfonamida trece în
glucuronil-p-fenil-amino-sulfonamid;
- tioli (compuşi cu grupări sulfhidril -SH) - prin conjugare cu tioli se obţin
S-glucuronide. Etantiolul sau etilmercaptanul dă prin conjugare etil-tio-glucuronid.
Glucuronidele au în comun faptul că sunt polare, hidrosolubile şi uşor
excretabile. Diferă însă ca stabilitate chimică şi biologică. Astfel:
- glucuronidele de tip eter R-O-R, sunt greu hidrolizabile;
- glucuronidele de tip ester R-CO-O-R, se hidrolizează uşor.
Ambele tipuri de glucuronide sunt atacate de enzime numite -
glucuronidaze.
- N-glucuronidele sunt destul de stabile şi sunt atacate greu de -
glucuronidaze.
b. Sulfoconjugarea (cu grupare sulfat)
Sulfoconjugarea are loc aproape paralel cu glucuronoconjugarea, dar în
proporţie mult mai mică, deoarece gruparea sulfat este limitată cantitativ. Gruparea
sulfat provine din tioaminoacizi (metionină, cisteină) şi în mică măsură din sulfat
anorganic (sub influenţa ATP trece într-o formă activă: fosfo-3-adenozin-5-fosfo-
sulfat). Sulfoconjugarea se face sub influenţa sulfuril-transferazelor sau
sulfokinazelor. Sulfatul apare în compuşii biologici ca legătură esterică (ex.
mucopolizaharide sulfatate: acid condroitin sulfuric).
Se detoxifică fenolii, alcoolii, aminele aromatice, tiofenolii, tioalcoolii,
tiosulfaţii, steroizii. Sulfoconjugaţii sunt puternic acizi şi pot fi hidrolizaţi de
sulfataze.
Astfel, fenolul toxic, provenit din oxidarea nucleară a benzenului, se
transformă în ficat (puţin în intestin, rinichi) în acid fenil-sulfuric. Indolul trece în
indoxil-sulfat:
c. Conjugarea cu glicocol (acid aminoacetic)
Glicocolconjugarea blochează grupările -COOH, fixate pe nucleul aromatic
(benzen, naftalină, heterocicli) sau pe catenele laterale (catenă alifatică, vinilică).
Glicocolul nu se conjugă cu acizii alifatici, pentru că sunt distruşi rapid în prima fază
(oxidare). Glicocolul se conjugă şi cu gruparea sulfonică. Acidul necesită o activare
prin coenzima A, înainte de a se conjuga. Glicocolconjugarea are loc în ficat şi

36
permite sinteza grupării amidice (-CO-NH-). Iată câteva dintre reacţiile de conjugare
a toxicelor cu glicocol:
- acidul benzoic prin conjugare cu glicocol trece în acid hipuric;
- acidul salicilic prin conjugare cu glicocol formează acid salicil-uric;
- acidul nicotinic (heterociclu) prin conjugare cu glicocol formează acid
nicotinuric;
- acidul naftalin-sulfonic prin conjugare cu glicocol trece în acid naftalin-
sulfonuric.
d. Conjugarea cu glutamină
Conjugarea cu glutamină are loc numai la om şi la primate pentru acizi aril-
acetici, precum: acidul fenilacetic (şi pentru: acid indolil-3-acetic, acid 3,4-
dihidroxi-5-metoxi-fenilacetic). Acidul fenilacetic se transformă în fenil-acet-
glutamină; acidul indolil-3-acetic trece în indolil-acet-glutamină.
e. Conjugarea acetică (acetilarea)
Acetilarea grupărilor aminice (amine aromatice, sulfonamide, hidrazine,
acid aminobenzoic, unele amine primare alifatice) este un mecanism frecvent de
detoxifiere. Se formează compuşi monoacetilaţi. Rar apar compuşi diacetilaţi.
Radicalul acetil provine din oxidarea fiziologică a alcoolului etilic (CH3-
CH2-OH) sau a acidului piruvic (CH3-CO-COOH). Înainte de conjugare el este
activat de CoA şi vitamina B1 (tiamina). Reacţia este catalizată de N-acetil-
transferaza. Compuşii obţinuţi sunt mai puţin solubili, fapt ce duce la accidente
renale, prin precipitarea la acest nivel al acetil-N-sulfamidelor. Beneficiază de
conjugare acetică sau acetilare anilina, sulfanilamida etc. Astfel:
- anilina se conjugă cu acidul acetic şi rezultă acetilanilină;
- sulfanilamida dă prin acetilare p-acetil-amino-benzen-sulfonamidă, unde
acetil CoA funcţionează ca donor de de grupări acetil.
f. Conjugarea prin metilare
Metilarea este catalizată de metil-transferaze. Grupările metil provin de la
betaină, colină, carnitină, metionină. Metilarea se produce în mai multe moduri:
- metilarea are loc în mod fiziologic la grupările amino ale unor hormoni ca
adrenalina şi noradrenalina (O-metilare), când adrenalina trece în metanefrină;
- metilare pe grupările -OH în poziţia meta a acizilor aromatici;
- metilare pe grupările -SH din tioaminoacizi ca tiouracilul (obţinere de
mercaptani R-S-CH3);
- metilare pe metaloizi absorbiţi sub formă anorganică, precum As, Se, Te
(se obţin dimetil-metaloid (ex. dimetilarsină);
- metilarea heterociclilor azotaţi nesaturaţi (piridină, derivaţii acidului
nicotinic, chinoleină, izochinoleină) în ficat, dar greu histamina şi acidul
imidazolacetic. La piridină se cuaternizează N prin metilare, creşte solubilitatea şi
scade toxicitatea. Metilul provine de la metionină, cu rol esenţial în metabolismul
proteic. Consumarea metioninei duce la leziuni hepatice şi renale.
g. Conjugarea tiocianică
Ionul cian -CN se detoxifică prin transferul sulfului de pe un compus cu S
(aminoacizi cu sulf, radicali tiolici; tiosulfaţii sunt folosiţi ca antidoturi în intoxicaţia
cianhidrică) pe -CN, cu formarea tiocianului, în prezenţa enzimei trans-sulfurază
(sau rodanază). Ionul -SCN este de 200 ori mai puţin toxic decât ionul -CN.

37
Conjugarea tiocianică este un mecanism principal de detoxifiere, prin care se
detoxifică HCN, cianurile (nitrilii).
HCN + S  HSCN
h. Conjugarea mercapturică
Conjugarea mercapturică constă în formarea unor complecşi mai toxici
câteodată, decât compusul iniţial, dar care se pot elimina rapid. Agentul de
conjugare este o substanţă cu grupări tiolice, precum cisteina (aminoacizii cu sulf, in
general), glutationul (tripeptid). Substanţele ce pot fi detoxifiate sunt toxice
minerale (Hg, As), hidrocarburi aromatice mono- sau policiclice şi derivaţi
halogenaţi. Acest tip de toxice se numesc "toxice tiolprive" şi blochează reacţiile
normale de oxido-reducere din ţesuturi. Conjugarea mercapturică are loc în rinichi şi
nu în ficat.
h. 1. Conjugarea mercapturică cu cisteină acetilată
Se produce prin activarea cisteinei, sub influenţa acetilCoA, care conjugă
apoi hidrocarburile aromatice (gruparea acetil se condensează cu gruparea amino a
cisteinei):
- benzenul se transformă în acid L-fenil-mercapturic;
- naftalina şi antracenul se detoxifică în mod similar. Toxicitatea se
manifestă practic indirect, prin blocarea aminoacidului cisteină, care este esenţial
pentru creştere;
- mecanismul este foarte important pentru detoxifierea clor- şi
brombenzenului, acizilor monobrom şi monoiod acetic;
- cationul metil mercuric formează cu cisteina un complex numit metil-
mercur-cisteină.
h.2. Conjugarea mercapturică cu glutation
Conjugarea glutationului este catalizată de S-transferaze. Glutation-
conjugaţii se hidrolizează şi se acetilează trecând în derivaţi N-acetilcisteinici.
Glutationul se găseşte în fiecare celulă (glutation redus 12 mM), fiind singura sursă
disponibilă ca agent reducător. Acest tip de conjugări previne inducerea tumorilor şi
moartea celulelor. Epuizarea glutationului are ca urmare efecte toxice deosebit de
grave. Spre exemplu, glutationul conjugă Hg.

2.7.4. Consecinţe toxicologice ale biotransformărilor.

(bioactivare, detoxifiere)

S-a constatat că uneori, în urma biotransformărilor unor substanţe chimice

cu reactivitate redusă, apar metaboliţi cu reactivitate chimică deosebit de mare.
Acest proces se numeşte “bioactivare"(activare hepatică).
Bioactivarea se produce în special prin reacţiile de oxidare şi mult mai rar
prin reducere, hidroliză şi conjugare. Compuşii chimici hiperactivi, rezultaţi prin
bioactivare, sunt:
a. epoxizii. Epoxizii se leagă covalent la molecule esenţiale ale marilor
cicluri metabolice, generând necroze şi cancer. Apar epoxizi din biotransformarea

38
furosemidului, alchenelor, bifenililor polihalogenaţi, tricloretilenei, clorurii de vinil,
naftalinei, antracenului, organocloruratelor complexe ca aldrinul etc;
b. radicalii liberi. Aceştia produc peroxidare lipidică, leziunui tisulare,
inhibiţie enzimatică, atacă acizii nucleici. Apar radicali liberi din biotransformarea
tetraclorurii de carbon, brom-triclor-metanului, diferitelor alimente, radiaţiilor
ionizante, a majorităţii compuşilor halogenaţi etc.
Radicalii liberi sunt atomi sau molecule care prezintă unul sau mai mulţi
electroni neîmperecheaţi. Datorită electronilor liberi, radicalii sunt foarte reactivi,
putând reacţiona cu orice moleculă vecină, prin preluarea sau cedarea unui electron.
În sistemele biologice, acţiunea radicalilor liberi se poate solda în consecinţă, cu
distrugeri celulare şi tisulare importante.
Radicalii liberi se formează, fie prin clivare homolitică, fie prin pierdere sau
acceptare de electroni.
-
A B A +B A + e- A A A+ + e -
clivare homolitica aditie pierdere de
electroni
Radicalii liberi se pot forma în urma uciderii microorganismelor de către
fagocitele activate, în urma acţiunii enzimei ribonucleotid reductaza, prin scăpări
accidentale ale căilor transportoare de electroni, în urma unor procese de oxidare
catalizate de metale, sub acţiunea unor compuşi toxici etc [Dimache, Gh.,
Panaitescu, D., 1999].
Radicalii liberi formaţi în organism provin în cea mai mare parte de la
oxigen. Cel mai frecvent este radicalul hidroxil (OH·), care datorită reactivităţii sale
are şi cea mai scurtă perioadă de viaţă. El poate lega inclusiv macromolecule, atunci
când este produs la nivelul ficatului. Apariţia lui se face prin intermediul peroxidului
de hidrogen şi a metalelor tranziţionale (Reacţia Fenton), precum fierul:
HO + OH - + Fe 3+
2+
HOOH + Fe

Fe3+ + O2 - Fe2+ + O 2

Pentru organism este foarte important să păstreze fierul legat de proteine,

astfel încât implicarea lui în reacţii de tip Fenton să fie cât mai redusă.
Alţi radicali liberi, des întâlniţi în organism, sunt radicalul superoxid (O2-·) şi
radicalul monooxid de azot (NO·). Radicalii pot reacţiona, cu alţi radicali, ca în
cazul reacţiei dintre radicalul superoxid şi radicalul monooxid de azot, cu formarea
unui oxidant puternic, anume peroxidul de azot (ONOO-). Cele mai importante
reacţii sunt însă cele realizate cu diverse substanţe nonradicalice, precum:
- lipidele - aceste reacţii pot avea loc la nivelul membranelor celulare,
bogate în acizi graşi polinesaturaţi. Radicalii liberi au afinitate pentru electronii
atomilor de hidrogen din catena hidrocarbonată a acizilor graşi, determinând apariţia
unui radical hidrocarbonat. Radicalul hidrocarbonat reacţionează cu oxigenul
formându-se un radical peroxil. Radicalul peroxil poate intra în reacţie cu atomi de
hidrogen legaţi de atomii de carbon vecini, formând un peroxid lipidic. Peroxidul
lipidic determină ruperea membranei celulare şi distrugerea celulei;

39
 - ADN - radicalul hidroxil poate reacţiona cu guanina, formând un radical
hidroxiguaninic. Acesta se poate apoi transforma pe două căi: fie prin oxidare,
ducând la formarea hidroxiguaninei şi apariţia de mutaţii genetice, fie prin reducere,
caz în care se formează o guanină cu inel deschis, care blochează replicarea ADN.
Rolul antioxidanţilor în protejarea organismului de radicali liberi este foarte
important. Printre antioxidanţi enumerăm:
- enzime, precum superoxid dismutaza (SOD):
2O2-· + 2H+ → H2O + O2
- vitamine, precum tocoferolul (TH) şi acidul ascorbic:
TH + LO2٠ (radical peroxil) → LO2H + T٠
Acidul ascorbic poate recicla tocoferolul, transformând în sens invers forma
radical a acestuia (T٠), la tocoferol (TH).
Formarea radicalilor liberi este prevenită de catalaze, glutation şi glutation
peroxidaze (determină transformarea peroxidului de hidrogen în apă) şi de
substanţele capabile să lege şi să menţină legate metalele tranziţionale, cum sunt
fierul şi cuprul (transferina şi feritina pentru fier, respectiv ceruloplasmina şi
albumina pentru cupru).
De asemenea, o serie de procese reparatorii enzimatice, contribuie direct sau
indirect la prevenirea formării radicalilor liberi, anume: procesele reparatorii ale
membranelor lipidice în care intervin lipaze, peroxidaze şi acil transferaze sau
procesele reparatorii ale ADN.
Protecţia oferită de antioxidanţi este eficientă într-o măsură dependentă de
nivelul stresului oxidativ la care este supus organismul. În cazul unui stres oxidativ
puternic, bariera de antioxidanţi nu face faţă şi pot apărea o serie de injurii celulare
şi tisulare sau chiar moartea.
Stresul oxidativ este produs de ischemie, traume, radiaţii (prin fisiune
homolitică), infecţii, şi de unii toxici. În cazul toxicilor, producerea radicalilor liberi
se poate datora:
1. acţiunii directe a toxicului, ca în cazul radicalului dioxid de azot (NO2٠).
Acesta se găseşte în smogul fotochimic şi acţionează la nivelul sistemului respirator;
2. convertirii toxicului la radicali liberi, ca în cazul tetraclorurii de carbon
(folosit ca solvent în industrie); convertirea solventului este realizată la nivelul
sistemului citocrom P450.
CCl4-cP450 → Cl- + CCl3•
CCl3• + O2 → CCl3O2•
CCl3O2• leagă macromoleculele din ficat provocând toxicitate;
3. metabolizării toxicului, în urma căruia se formează radicali liberi, este
cazul paraquatului şi al dixorubicinei, un agent folosit împotriva cancerului
(dixorubicina este metabolizată la semiquinone, care reacţionează cu oxigenul
molecular şi formează radicali superoxid).
În prezent, se estimează că radicalii liberi sunt implicaţi în peste 100 de boli
din sfera bolilor cardiovasculare, neurodegenerative şi oncologice. Astfel:
c. compuşii N-hidroxilaţi: produc necroze, cancer (paracetamol, derivaţi ai
ureei ca uretanii etc);
d. nitrozaminele: sunt mutagene şi cancerigene. Apar din biotransformarea
aminelor, nitrililor.

40
 Se desprind câteva concluzii generale privind biotransformarea, anume:
- transformarea unui xenobiotic se poate face pe mai multe căi. Spre exe.
benzenul se metabolizează prin oxidare nucleară la fenol (reacţii faza I), sau prin
conjugare mercapturică cu cisteină (reacţii faza a-II-a), la acid fenil-mercapturic;
- transformările "in vivo" nu depind de stabilitatea compuşilor respectivi
"in vitro". Spre ex. veronalul (barbituric) poate fi hidrolizat relativ uşor în organism,
pe când "in vitro" se distruge numai printr-o hidroliză alcalină; sulfonalul, de
asemenea, se hidrolizează în organism, iar "in vitro" este foarte rezistent;
- calea de metabolizare a unui toxic diferă în funcţie de specie. Spre ex.
câinele nu poate acetila aminele aromatice, iepurele hidrolizează atropina, dar nu
metilează piridina;
- organele au roluri diferite în detoxifiere. Ficatul sănătos are rolul
central, fiind considerat barieră fiziologică, urmează rinichii şi intestinul;
- produşii de metabolizare ai xenobioticelor nu au întotdeauna o
toxicitate mai redusă decât toxicul iniţial. Uneori metaboliţii au toxicitate mai mare
decât toxicul iniţial. Spre ex. polifenolii obţinuţi prin oxidarea benzenului sunt foarte
agresivi faţă de organele hematopoetice (măduva osoasă). Acidul oxalic obţinut din
oxidarea etilenglicolului irită aparatul renal. Metaboliţii anilinei şi nitrobenzenului
sunt methemoglobinizanţi.
Dacă în mod excepţional, xenobioticele pot interfera cu marile căi
metabolice şi pot lua parte la reacţii de biosinteză în organism (practic, xenobioticul
substituie compusul fiziologic normal, prin asemănare structurală), din care rezultă
compuşi toxici, atunci au loc "Sintezele letale". Sintezele letale au consecinţe
deosebit de grave, prin substituirea metabolitului natural cu un xenobiotic, respectiv:
- fluoracetatul înlocuieşte acetatul în ciclul Krebs (ciclul acizilor
tricarboxilici, printre care acidul citric). Se obţine acid fluorocitric, ce induce
moartea celulelor;
- seleniul înlocuieşte S în aminoacizi, perturbând biosinteza proteinelor;
- dimetil-nitroz-amina metilează acizii nucleici, provocând cancer;
- fluor-uracilul mimează uracilul şi este încorporat în ARN. Acest ARN este
denaturat şi poate provoca tumori [Dennis J., O’Kane R., Veinshilboum M., Thomas
P., Moyer, 2003].
.

2.7.5. Eliminarea substanţelor toxice

Eliminarea se referă la îndepărtarea naturală a xenobioticelor, care au fost

iniţial absorbite. Cu cât viteza de eliminare este mai mare, cu atât nocivitatea
toxicului scade. Toxicele cu molecule mici se pot elimina prin urină, iar cele cu
mase moleculare mai mari se pot elimina prin bilă, cele medii prin ambele căi.
Fenomenul de eliminare ţine cont de mai multe elemente:
a. organele sau calea de eliminare;
b. forma sub care se elimină xenobioticul;
c. viteza şi durata eliminării.

41
 a. Organele sau calea de eliminare
Căile de eliminare sunt: rinichiul, diferite glande, plămânii, pielea, părul,
unghiile, tractul digestiv, mucoasele.
Eliminarea prin rinichi. Rinichii sunt irigaţi de 150 l sânge în 24 ore.
Aparatul urinar este principala cale de eliminare a toxicelor, funcţie de debitul
urinar, pH-ul urinii, greutatea moleculară a toxicului şi starea de sănătate a acestui
aparat. Toxicele neionice şi liposolubile se reabsorb şi se elimină în cantităţi mici.
Toxicele ionizabile şi hidrosolubile se elimină în cantităţi mari. pH-ul urinii este
foarte important. La pH slab alcalin, se elimină toxicele slab acide şi invers. Prin
modificarea pH-ului urinar se poate grăbi eliminarea substanţelor toxice (se
acidifiază cu NH4Cl şi se alcalinizează cu NaHCO3). Prin rinichi se elimină
majoritatea sărurilor (ioduri, nitraţi, nitriţi etc), metale, alcaloizi, unii compuşi
organici, pesticide, împreună cu albumină, epiteliu renal, sânge, hemoglobină.
Eliminarea prin glande. Au loc eliminări prin glandele intestinale, salivare,
mamare, sudoripare. De multe ori eliminarea prin glande este aparentă, spre ex.
eliminarea morfinei şi cocainei prin salivă, din care pot fi reabsorbite.
Prin vezica biliară se poate elimina Hg, dar şi prin glandele salivare.
Prin glandele sudoripare se elimină toxici aromatici, H2S, Pb etc.
Prin glanda mamară se elimină foarte multe toxice, care sunt periculoase
pentru nou-născuţi (nitraţi, nitriţi, pesticide, Pb, Hg, alcaloizi, uleiuri eterice etc).
Eliminarea prin plămâni. Calea pulmonară este calea de eliminare a unor
toxice gazoase, volatile, cu presiune de vapori mare la temperatura corpului (370 C),
precum: CO, H2S, HCN, cloroform, eter, acetonă, benzină, hidrocarburi clorurate
gazoase.
Eliminarea prin piele, unghii, păr, copite. Eliminarea prin piele şi fanere
este o cale minoră de eliminare a toxicelor gazoase, volatile şi a unor elemente (As,
Pb, Hg). Se elimină chiar şi iodurile pe această cale.
Eliminare pe cale digestivă. Eliminarea pe cale digestivă se face prin:
- intestinul gros: prin fecale se elimină indolul, sărurile metalelor grele (Fe,
Hg), As etc;
- mucoasa gastrică – astfel se elimină morfina, stricnina, chinina, cofeina,
Sb, I;
- glandele salivare –astfel se elimină metale grele (Hg, Pb), cloraţi,
pilocarpina (la acest nivel apar stomatitele mercurice sau saturnice, care dau o
coloraţie cenuşie a gingiei);
- glandele anexe ale tubului digestiv, care elimină multe toxice. Se consideră
glande anexe: ficatul (care este şi centru major de biotransformare), vezica biliară şi
pancreasul.
b. Forma sub care se elimină xenobioticul
Substanţele toxice pot fi eliminate ca atare sau biotransformate. Se elimină
nealterate: CO, cloroformul, eterul etilic, alcool etilic şi aproape toţi alcaloizii. De
obicei, se elimină ca atare anumiţi toxici, atunci când s-au absorbit cantităţi prea
mari, care au depăşit capacitatea de biotransformare a organismului.
c. Viteza şi durata eliminării
Eliminarea completă a toxicelor are durate diferite, funcţie de doza
absorbită, de natura toxicului, de calea de introducere, de condiţiile fiziologice ale

42
organismului. Spre exemplu, As se localizează după un timp în ficat, fanere.
Depistarea sa la nivelul stomacului relevă faptul că intoxicarea este recentă, sau că
este vorba de un remediu medicamentos ce conţine As.
În concluzie, substanţele toxice se localizează în ţesuturile moi, în formele
acute şi supracute, dar se regăsesc în ţesuturile dure (oase, cartilaje, pene, lână, dinţi,
unghii, copite) în formele subacute şi cronice [Cotrău, M., 1978].

2.7.6. Stabilitatea legăturilor toxic-biomolecule

O substanţă toxică poate produce două feluri de de acţiuni:

a. o acţiune locală, care este determinată de contactul direct între toxic şi
ţesut, independent de absorbţie, dar care este valabil pentru un număr relativ restrâns
de toxice (acizi tari, baze tari);
b. o acţiune generală, independentă de acţiunea locală, care este foarte
importantă şi pe care o au majoritatea xenobioticelor.
Acţiunea toxică constă într-o serie de reacţii fizico-chimice între xenobiotic
şi moleculele biologice şi ca urmare, se stabilesc legături covalente, ionice, de H
etc., care alterează constituţia celulară la nivelul membranei protoplasmatice, a
nucleului şi alterează funcţiile lichidului interstiţial.
Stabilitatea legăturii toxic-receptor (respectiv xenobiotic - biomolecule) este
determinată de cantitatea de energie implicată în realizarea ei. În ordinea descreşterii
energiei de legătură avem: legătura covalentă, legătura ionică, legătura de H,
legăturile coordinative şi legăturile Van der Waals.
1. Legătura covalentă. Necesită 50-150 kcal / mol, în funcţie de elementele
participante şi de tipul de legătură (simplă sau dublă). Spre ex. leg C-O (70 kcal /
mol), leg. C-C (59 kcal/mol), leg. C-N (94 kcal / mol), leg C=C (100 kcal / mol), leg
C=N (49 kcal / mol), leg. C=O (150 kcal / mol).
Legătura covalentă asigură o stabilitate deosebită complexului toxic-
moleculă biologică şi este întâlnită mai rar (este ireversibilă). Marea majoritate a
legăturilor toxic-moleculă biologică nu sunt covalente şi au caracter reversibil, ceea
ce constituie un avantaj pentru organismele vii.
Legătura covalentă se stabileşte în următoarele cazuri de intoxicaţii grave:
- blocarea acetilcolinei de către esterii organofosforici şi carbamaţi;
- blocarea grupărilor -SH ale proteinelor prin As şi metale grele (are un
anumit grad de labilitate acest tip de legături);
- inhibarea aconit-hidratazei prin fixarea acidului fluorocitric pe centru activ
al enzimei (ciclul Krebs);
- fixarea unor antibiotice (penicilină, bacitracină, vancomicină) pe acidul N-
acetil-muramic (indispensabil peretelui bacterian de peptidoglican), stopând
dezvoltarea bacteriană;
- formarea legăturii covalente între Cl şi grupările -NH2 ale
microorganismelor, ceea ce explică acţiunea bactericidă a clorului (R-NH-Cl)
[Duca, E., Duca, M., Furtunescu, G., 1979].
2. Legătura ionică. Legătura ionică necesită 5 kcal / mol, fiind destul de
stabilă. Totuşi, în mediu biologic, acest tip de legătură nu este suficient de stabilă,

43
datorită mediului ionic în care evolează procesele fiziologice. Acest tip de legătură
poate fi însă consolidată prin legături de H sau forţe van der Waals.
a. Ionizarea unor substanţe în organism le poate creşte toxicitatea:
- acridina (caracter bazic) este slab bactericidă. Dacă se adaugă grupări -NH2
la nucleu, devine puternic bactericidă. Dacă se grefează grupări metil -CH3 sau
halogeni (creşte ionizarea) şi se măreşte toxicitatea;
- streptomicina formează legturi ionice cu straturile de macromolecule ale
peretelui bacterian, inhibând dezvoltarea microorganismelor;
- aminele alifatice, la care azotul se cuaternizează N+, îşi măresc toxicitatea
prin ionizarea moleculei: R-CH2-NH2  R-CH2-NH3+.
b. Ionizarea unor substanţe în organism le poate scădea toxicitatea:
nitrozaminele se formează în organism prin reacţia dintre azotiţi şi amine secundare
R-NH-R, dacă acestea nu disociază. Astfel, deşi în stomac este mediu acid, totuşi
aminele disociază puţin, se formează în consecinţă, nitrozamine foarte toxice. Dacă
aminele s-ar ioniza puternic, ar fi împiedicată formarea nitrozaminelor.
c. Legătura de hidrogen. Legătura de hidrogen se formează prin atracţia
exercitată de perechile de electroni neparticipanţi de la atomii electronegativi (O, S,
N) asupra atomului de H. Legătura este slabă (2-5 kcal / mol). Se scindează şi prin
simplă încălzire. Este importantă la nivelul organismelor, căci participă la
structurarea proteinelor.
d. Legătura coordinativă. Implică fixarea unui ion pozitiv la dubletul unui
atom cu înveliş electronic complet: R-NH2 + H+  R-NH3+ (în acest caz are loc o
cuaternizare a N+, cu mărirea toxicităţii). Cationii ce formează cu uşurinţă complecşi
coordinativi sunt Cu, Fe, Ni, Hg. Liganzii pe care-i coordinează pot fi de tipul
diaminelor (diamino-acizi), heterociclilor cu azot etc.
e. Legătura Van der Waals. Se realizează prin forţe slabe de 0,5 kcal / mol
între atomii a două molecule ce se află în contact strâns. Legătura se consolidează pe
măsura creşterii masei moleculare (H, C, N, O), deoarece astfel pot apărea multiple
legături Van der Waals [Cotrău, M., 1978].

2.7.7. Efecte moleculare ale xenobioticelor mutagene şi carcinogene

Se ştie că orice toxic natural are un substrat genetic, fiind rezultatul

metabolismului celular, controlat de mecanisme ereditare. Putem vorbi în principiu,
de o toxicologie a geneticii naturale, legată de fenomenele nonantropice care se
petrec în natură şi care este supusă mecanismelor variabilităţii naturale (cazul
ciupercilor sau a unor plante, care deşi păstrează fenotipul comun, comestibil, devin
toxice), de o toxicologie a ingineriei genetice sau a geneticii dirijate, care
presupune apariţia efectelor toxice ca urmare a intervenţiei omului în mecanismele
variabilităţii, precum şi de o toxicologie dinamică a geneticii, care studiază modul
în care o serie de xenobiotice acţionează la nivel genetic.
Ne vom referi cu precădere la ultima categorie amintită, aceasta fiind legată
în mod direct de sfera de interes a ecotoxicologiei. Caracteristica de universalitate a
codului genetic, face ca activitatea toxicelor să se desfăşoare prin mecanisme
similare, indiferent de treapta filogenetică pe care se află organismul afectat. Toxicii

44
genetici pot fi socotiţi prin urmare, “toxici universali”. Ei acţionează în mod direct
asupra moleculelor de acizi nucleici, determinând schimbări ale secvenţelor de
nucleotide, sau modificări în structura nucleotidelor, prin eliminarea sau adiţionarea
unor grupări chimice la nivelul bazelor azotate.

2.7.7.1. Formarea aducţilor

Modificările pe care toxicii genetici le provoacă sunt cunoscute sub numele

de mutaţii, iar mecanismul prin care se produc aceste modificări se numeşte
mutageneză.
Cei mai cunoscuţi mutageni sunt: acidul azotos, hidroxilamina, agenţii
alchilanţi (etil-metan-sulfonatul şi metil-metan-sulfonatul), o serie de analogi ai
bazelor azotate (5-bromuracilul, 2-aminopurina, 5-bromodeoxiuridina), compuşi
nitrozaminici (N-etil-N-nitrozo-ureea), precum şi o serie de toxine micotice (figura
2.3). O
N N Br
HN
H 2N OH N N
H2N H N
O H

Hidroxilamina 2 – Aminopurina 5 – Bromuracil

Figura 2.3. Hidroxilamina şi analogi ai bazelor azotate

Acidul azotos, hidroxilamina şi analogii bazelor azotate produc “mutaţii

punctiforme”, caracterizate prin faptul că sunt localizate la nivelul unei singure
perechi de nucleotide.
În tabelul 2.2. sunt prezentate mecanismele prin care substanţele de mai sus
produc tranziţia perechilor de baze AT şi GC în GC respectiv AT.
Tabelul 2.2
Mecanismele activităţii mutagenice ale unor xenobiotice
PERECHE PERECHE
SECVENTA DE
INIŢIALÂ MUTAGEN FINALÂ DE
REACŢII
DE BAZE BAZE
A-T A-BG-B G-C
5 – Bromuracil (B)
G-C G-BA-B A-T
A-T 2 – Aminopurina AP-TAP-C G-C
G-C (AP) AP-CAP-T A-T
A-T I-TI-C G-C
Acid azotos
G-C X-UA-U A-T
G-C Hidroxilamina G-CXA-CX A-T

Afinitatea acestor compuşi, pentru tranziţiile între perechile de baze din

tabelul 3.3, se datoreză în cazul 5-bromuracilului spre exemplu, capacităţii sale de

45
a forma perechi de baze în forma cetonică, cu Adenina, iar în forma enolică, cu
Guanina. Acţiunea mutagenă a 2-aminopurinei decurge de asemenea, din afinitatea
sa, atât pentru Timină, cât şi pentru Citozină.
Acidul azotos acţionează prin dezaminarea Adeninei la Hipoxantină (a cărei
formă activă este Inozin-5’-P), a Guaninei la Xantină, respectiv a Citozinei la Uracil,
conform schemei de reacţie de mai jos (figura 2.4):
NH O

HN N
HN N

N N
H N N
H
Adenina Hipoxantina
O O

HN N N
HN

N N N N
NH 2 H O H

Guanina Xantina

NH 2 O

N HN
N N
O H O H

Citozina Uracil

Figura 2.4. Acţiunea acidului azotos asupra bazelor azotate

Hidroxilamina determină tranziţia perechii de baze GC în perechea AT, pe

baza convertirii grupărilor -NH2 ale citozinei în grupări –NHOH (hidroxamice).
Produşii formaţi devin astfel capabili de a lega Adenina. Nu se cunoaşte cu
certitudine care dintre cei trei compuşi din secvenţa de reacţii de mai jos (I, II, III),
este responsabil de activitatea mutagenică a hidroxilaminei (figura 2.5).

46
 NH 2 NH 2 HNOH
I
N NH 2 OH HN NH 2 OH N
N N NHOH N NHOH
O H O H O H
Citozina
- NH 2 OH
NH 2 OH
HNOH

N
II
N
O H

NOH

HN
III
N
O H

Figura 2.5. Acţiunea hidroxilaminei asupra bazelor azotate

Agenţii alchilanţi sunt substanţe care introduc radicali alchil în moleculele

compuşilor activi biologic, determinând modificarea structurii, a comportamentului
chimic şi a funcţiilor acestora. Acizii nucleici, în special ADN-ul conţine o serie de
grupări nucleofile capabile să lege covalent agenţii alchilanţi, cu efecte asupra
procesului de duplicare a materialului genetic. Bazele azotate din macromolecula de
ADN prezintă atomi de N cu reactivitate diferită faţă de agenţii alchilanţi. Ordinea
descrescătoare a reactivităţii acestora este: N7 din guanină, N3 din adenină şi N1 din
adenină respectiv citozină. 7-Alchil-guaninele şi 3-alchil-adeninele se pot desprinde
uşor din molecula de ADN, prin ruperea legăturii nucleozidice, determinând
degradarea macromoleculei. Totodată, a fost identificat un dimer al 7-alchil guaninei
(figura 2.6.).

O CH2 CH2 N R

HN N+

N N
NH 2
2

Figura 2.6. Dimer de 7-alchil guanină

O serie de compuşi, deşi nu au în mod direct acţiune alchilantă, au ca

produşi de degradare radicali alchil. Astfel, o serie de nitrozamine, precum dimetil-

47
nitrozamina, a determinat apariţia în acizii nucleici ai animalelor tratate, a 7-
metilguaninei. Mecanismul prin care nitrozaminele sunt degradate la radicali alchil
este prezentat mai jos (figura 2.7):
R2 R2 NH N O
N N O
CH2 + R1 CHO

R2 N N OH
R1 1/2 O 2
R2 +H+
N N O -H 2O
+
R2
HC OH R2 N N+
N2
R1

Figura 2.7. Mecanismul de degradare a nitrozoaminelor

Nitrozaminele au fost detectate în fumul de ţigară, precum şi în alte emisii

industriale. De asemenea, au fost identificate unele nitrozamine (4 – etilnitrozamina-
benzaldehid) în unele plante, ciuperci comestibile şi alimente afumate.
Nitrozaminele pot lua naştere şi în organisme prin reacţiile dintre nitriţi şi
aminele secundare din alimente, la pH-ul acid al sucului gastric sau chiar la pH
neutru, dacă nitriţii şi aminele secundare se găsesc în concentraţii mari (figura 2.8.).
R 2 R 2

NH + NO OH N N O + H 2 O
CH 2 CH 2

R 1 R 1
Amină secundară Acid azotos Nitrozoamină

Figura 2.8. Mecanismul de formare a nitrozoaminelor

O serie de derivaţi ai azobenzenului (sau azotoluenului), în calitate de

coloranţi (coloranţi aminoazoici), prezintă de asemenea, un potenţial major de risc,
fiind capabili să producă alterări ale mesajului genetic (figura 2.9.).

N N NH 2 N N NH 2

4-Amino-azobenzen o-Amino-azotoluen CH3

CH3
CH3
N N N
N N N CH3
CH3
CH3
4-Dimetil-amino-azobenzen 3’-Metil-4-dimetilamino-azobenzen

Figura 2.9. Azoderivaţi

48
 O serie de substanţe cancerigene, aşa cum sunt 2-acetilaminofluorenul şi
coloranţii azoici sunt de fapt precancerigeni, atacul bazelor azotate din structura
acizilor nucleici fiind realizat de catre produşi de degradare metabolică a acestora.
Metaboliţi rezultaţi sunt substanţe puternic electrofile, fiind capabile să reacţioneze
covalent cu macromolecula de ADN, în absenţa enzimelor. Un astfel de exemplu
este reprezentat de benzantracen, care în prezenţa monooxidazelor se epoxidează,
epoxidul fiind cel care exercită acţiunea carcinogenă (figura 2.10).

monooxidaze

o
Benzantracen Benzantracen-epoxid

Figura 2.10. Biotansformarea benzantracenului

Compuşii policiclici de tipul benzantracenului, precum şi substanţele din

clasa coloranţilor azoici, 2-acetilaminofluorenul şi aflatoxina B1, formează în
urma interacţiei cu ADN-ul, compuşi cu structură particulară numiţi aducţi. Aducţii
implică cu precădere deoxiribonucleotidele purinice şi mai puţin pe cele
pirimidinice.
Dintre compuşii policiclici cei mai răspândiţi, menţionăm: benz-pirenul, 7-
metil-benz-antracenul, 7,12-dimetil-benz-antracenul, precum şi 20-metil-
colantrenul, sau 1,2-benz-fenantrenul.
Benz-antracenul se leagă la atomul de azot, din pozitia 4, al citidinei,
formând aductul numit N4 – benz-antracenil-7-metil-citidina.
Derivaţii mono- şi dimetilat ai aminobenzenului leagă guanina din
deoxiribozo-guanină la atomul de carbon din poziţia 8, formând un aduct de forma
8-deoxiguanozil-N-metil-4-amino-azobenzen (figura 2.11).
CH3

N N N

CH3 H3C N N
NH
N
N
O
N
N H NH 2
O

N4–Benz-antracenil-7-metil-citidina 8-Deoxiguanozil-N-metil-4-amino-
azobenzen

Figura 2.11. Aducţi ai guaninei cu derivaţi ai aminobenzenului

49
 Acetil-aminofluorenul stabileşte legături cu nucleobazele purinice la
nivelul grupării aminice sau la nivelul ciclului aromatic, pe care gruparea aminică
este inserată, formând aducţi de tipul: acetamido-3-2’-deoxi-N2-guanozil fluoren sau
3-N-(2’-deoxi-8-guanozil)-acetamido-fluoren. Acţiunea carcinogenă a acestor
compuşi este influenţată de volumul moleculei, mutagenii cei mai activi având
dimensiuni similare perechilor de baze, ceea ce permite încastrarea lor în structura
acizilor nucleici. Astfel, introducerea fluorului în poziţia 7 a 2-acetil-
aminofluorenului nu a modificat activitatea mutagenică a acestuia, în schimb
introducerea unui halogen cu masă atomică mai mare (iodul), a determinat pierderea
activităţii mutagenice, ca urmare a creşterii volumului moleculei, peste limita
posibilă încastrării în structura acizilor nucleici (figura 2.12).
NH 2
N N HN
O N
N
O N
N N
H NH
O N
O
N
H3C N
C H3 C C

Acetamido-3-(2’-deoxi-N2-guanozil) 3-N-(2’-deoxi-8-guanozil)-
fluoren acetamido fluoren

Figura 2.12. Xenobiotici mutageni

Destabilizarea conformaţională şi structurală a ADN, în urma formării

aducţilor, are repercusiuni asupra transmiterii mesajului genetic (conţinut în
secvenţa nucleotidelor) şi implicit asupra succesiunii proceselor de replicare-
transcripţie-translaţie. Acţiunea acestor substanţe pregătesc declanşarea proceselor
teratogene (determină malformaţii fetale) şi oncogene sau carcinogene (determină
apariţia tumorilor).
O mare parte dintre mutagenii la care suntem expuşi, provine prin dieta
noastră şi din mediul poluat. Cercetările efectuate în această direcţie au identificat
mai multe amine heterociclice cu activitate mutagenică, în cele mai comune
produsele alimentare, care au suferit diverse procese termice (în special coacere)
[Râpeanu M., 1995].
Toate aceste amine sunt puternic lipofile, necesitând transformări
metabolice complexe pentru a putea fi eliminate din organism, într-o formă
hidrosolubilă. Majoritatea derivaţilor formaţi la nivelul catabolismului celular al
aminelor heterociclice sunt eliminaţi prin urină, însă o parte dintre aceştia au
reactivitate sporită, legând ADN-ul şi provocând boli genetice.
Invariantul comun, pentru toate aminele heterociclice, este ciclul
imidazolic. Activitatea mutagenică este strâns legată de prezenţa grupării –CH3 pe
ciclul imidazolic, suferind modificări în funcţie de poziţia exactă a grupării pe ciclu,
precum şi în funcţie de prezenţa altor grupări –CH3 în alte poziţii (2.13).

50
 4 3N 4 3N

5 2 5 2
1 1
N
N
H
CH3

Ciclu imidazolic Ciclu imidazolic metilat

Figura 2.13. Cicluri imidazolice

Un poluant redutabil este acrilamida. Calea majoră de metabolizare a

acrilamidei, presupune mai întâi conjugarea acesteia cu glutationul redus din celule
şi formarea unei propionamide a acidului mercapturic. Glicidamida, obţinută prin
adiţie de oxigen sub acţiunea citocrom P450, suferă o serie de hidrolize metabolice,
în urma cărora se obţin produşi derivaţi ai acidului mercapturic, eliminaţi prin urină.
Aceşti metaboliţi din urină servesc ca markeri biochimici pentru evaluarea
expunerii la acrilamidă. Aproximativ 34 % din doza de acrilamidă administrată oral
se regăseşte în urină după 24 de ore de la administrare.
Acrilamida poate forma aducţi cu hemoglobina, la nivelul grupărilor
terminale libere ale aminoacidului valină (figura 2.14).
Hb aducti

aducti ADN

Hb
Hb
ADN H 2COH

O O
epoxid CHOH
O hidrolaza ?
CIT. P450
H2C CH C NH 2 H2C CH C NH 2
acrilamida C O
glicidamida
GSH NH 2
GSH GSH gliceramida
O OH O
O
H2 C CH2 C NH 2 H2C CH C NH 2 GS CH C NH 2

GS GS CH2OH

O OH O N-AcCys O

H2C CH C NH 2 S CH C NH 2
H2C CH2 C NH 2
CH2OH
S N-AcCys S N -AcCys
N-acetil-S-(2-carbamoiletil)cisteina N-acetil-S-(2-hidroxi-2carbamoiletil)cisteina N-acetil-S-(1-carbamoil-2-hidroxietil)cisteina

Figura 2.14. Mecanismele formării aducţilor

51
 Aducţii (figura 2.15.) pe care acrilamida îi formează cu ADN sunt de forma:
N6-(2-carboxi-etil)-2’-deoxiadenozina (I), 1-(2-carboxi-etil)-2’-deoxiadenozina (II),
7-(2-formamido-etil)-guanina (III), 1-(2-carboxi-etil)-2’-deoxiguanozina (IV), 3-(2-
carboxi-etil)-2’-deoxicitidina (V), 3-(2-formamido-etil)-2’-deoxitimidina (VI) .
NH O CH2 CH2 CONH 2
NH CH2 CH2 COOH
H2 C N N
N N HN N
I III
N N
H2 C
N N N
II N
COOH NH 2

CONH2
CONH 2
COOH
CH2 O
CH2 O NH
CH2 CH3
N H2C N
H2C N H2C N
IV V
N N N N
O O VI
NH 2

Figura 2.15. Tipul aducţilor formaţi

După cum se ştie, oamenii prezintă predispoziţii diferite pentru apariţia şi

dezvoltarea tumorilor. Aceste predispoziţii sunt determinate genetic şi se referă la
capacitatea mecanismelor metabolice de a bioactiva sau bioinactiva o substanţă
străină pătrunsă în corp. Există însă mecanisme de reparare a ADN-ului aducţionat
cu diverşi compuşi. Aceste mecanisme sunt la rândul lor determinate genetic şi sunt
caracterizate de o specificitate înaltă, implicând un echipament complex de proteine
şi enzime (peste 30).
Mecanismul de reparare implică următoarele secvenţe: recunoaşterea
defecţiunii materialului genetic; tăierea porţiunii defecte de o parte şi de alta a
defecţiunii, în poziţii strict determinate; sinteza unui nou material genetic, într-o
direcţie predeterminată, astfel încât se produce un petic reparator; legarea peticului
reparator în locul secvenţei tăiate (figura 2.16).
defect de distorsiune
provocat de aductia mutagenului
CH3

+
N
NH CO CH3
N N
H

recunoasterea defectiunii si
incizia
CH3

+
N
NH CO CH3
N N

CH3

CH3
excizia si +
indepartarea N
N

NH
segmentului N
CO

defect
CH3

ADN-polimeraza (sinteza unei noi secvente)

52
 ADN – reparat

Figura 2.16. Mecanismul de reparare a ADN-ului aducţionat

cu diverşi xenobiotici

Mutaţiile apar atunci când: fie mecanismele de reparare a materialului

genetic nu funcţionează, fie când acestea funcţionează defectuos, generând erori de
sinteză a peticului, sau ligări nepotrivite ale acestuia.

2.7. 8. Efectele xenobioticelor asupra aparatelor şi sistemelor

Simptomele de organ sau sistem, apărute sub influenţa xenobioticelor se

numesc "sindroame". Substanţele toxice acţionează asupra: sângelui, sistemului
cardio-vascular, ficatului, sistemului digestiv, sistemului excretor, sistemului genital,
foetusului, pielii, glandelor endocrine, sistemului respirator, termoreglării şi
sistemului nervos.
1. Acţiunea xenobioticelor asupra sângelui. Se remarcă modificări ale
plasmei, hematiilor, Hb, leucocitelor şi plachetelor sangvine. Acţiunea asupra
sângelui poate fi acută sau cronică.
a. Acţiunea toxică asupra plasmei sangvine: se poate modifica
concentraţia unuia dintre componenţi. Spre ex. influenţa anestezicelor (CHCl3,
C2H5-O-C2H5) scad pH-ul plasmei, diminuiază rezerva alcalină (bicarbonaţii) şi
elementele minerale (K, Cl). Alte toxice precum benzenul, sărurile de argint, acidul
oxalic, întârzie coagularea sângelui prin legarea unor proteine din plasmă
(fibrinogen).
b. Acţiunea toxică asupra hematiilor: există toxice care provoacă
creşterea numărului de globule roşii (clor, cloropicrina, fosfor, acetanilida, săruri de
As). Marea majoritatea a toxicelor scad însă numărul de globule roşii, mai ales în
intoxicaţiile cronice (saturnism, benzenism, modificări de hematopoeză prin amine
aromatice). Alte toxice provoacă hemoliza (ruperea stromei sau a membranei)
globulelor roşii şi eliberează Hb (acid cianhidric, sarurile de Hg, chinina,
saponinele). În consecinţă, toxicele modifică atât hematopoeza cât şi membrana
eritrocitară. Apar astfel o serie de tulburări care se numesc anemii (hemolitice,
hipocrome).
c. Acţiunea toxică asupra leucocitelor: scăderea numărului de leucocite se
numeşte "leucopenie" şi poate fi provocată de: benzen, săruri de As, de Bi, de Au,
sulfamide, piramidon, raze X, compuşi radioactivi. În funcţie de fracţiunea
leucocitară care se diminuiază, se disting: neutropenii (neutrofile), trombocitopenii
(trombocite), eozinopenii (eozinofile). Creşterea numărului de globule albe se
numeşte "hiperleucocitoză" produsă de diferite săruri minerale şi radioactive.

53
 d. Acţiunea toxică asupra pigmentului sangvin sau a hemoglobinei: Hb
este o cromoproteidă compusă dintr-o proteină numită globină şi un colorant numit
hem (protoporfirină cu Fe bivalent).
 Pigmentul se găseşte în sânge în proporţie de 14 %. În contact cu
oxigenul eliberat de lanţul respirator se transformă în oxihemoglobină, uşor
disociabilă, care cedează uşor oxigenul ţesuturilor irigate, trecând din nou în Hb
(reacţia merge cantitativ, fiind o relaţie de echilibru): HbO2  Hb + O2;
 Deoarece CO are afinitate de 220-250 ori mai mare pentru Hb decât
oxigenul, se formează în atmosferă de CO, carboxihemoglobina (tot o reacţie
cantitativă de echilibru): Hb + CO  HbCO. Avantajul rezidă în faptul că acest
ultim compus este labil, se poate desface repede şi CO poate fi eliminat, astfel că
intoxicaţiile cronice cu CO sunt rare. Apar totuşi tulburări cardiace, sunt afectaţi
ireversibil neuronii, iar în atmosferă de CO poate surveni moartea;
 Aminele aromatice, nitriţii, cloraţii, fericianurile etc, dau o combinaţie
hidroxilată a hemoglobinei numită methemoglobină.
HbO2 + H2O + K3 Fe (CN)6  Hb-OH + HK3 Fe (CN)6 + O2.
Hb-OH nu cedează oxigen în ţesuturi deoarece conţine Fe trivalent,
compusul fiind stabil. În OxiHb, Fe este bivalent, compusul este mai instabil şi
oxigenul se elimină cu uşurinţă la nivelul ţesuturilor. Trecerea OxiHb în MetHb
produce cianoză şi asfixie (Fe din centrul moleculei leagă 4 atomi de N). În mod
normal în sânge se gâseşte aprox 1-2% MetHb. La procente mai mari, sângele
devine ciocolatiu şi la 80% MetHb se instalează moartea;
 Substanţele cu S reacţionează cu Hb şi se obţine sulfhemoglobina (Hb-S).
Inserarea unui atom de sulf duce la formarea unui compus foarte stabil şi toxic care
produce asfixie.
N N N N
globina-- Fe --(HOH) globina-- Fe --O-O

N N N N
Hb (Hemoglobina) HbO2 (Oxihemoglobina)
N N N N N N
globina-- Fe --CO ; globina-- Fe --O-H ; globina-- Fe --S

N N N N N N
HbCO HbOH HbS
(Carboxihemoglobina) (Methemoglobina) (Sulfhemoglobina)

Inhibarea sintezei Hb - un toxic care stopează sinteza Hb este Pb. Acesta

interferă în sinteza protoporfirinei, care nu mai poate capta Fe şi nu se mai
transformă în Hb. Practic, are loc inhibiţia a trei enzime şi anume: porfibilinogen
sintetaza, decarboxilaza, hemisintetaza (ferochelataza).
e. Acţiunea toxică asupra plachetelor sangvine
Plachetele sangvine apar în sângele proaspăt sub forma unor granulaţii
incolore cu d = 3 , care stau grupate în grămăjoare. Toxice ca arsenobenzenii,
benzenul, sărurile de Au etc, micşorează mult aceste plachete de la 300 000 / mm3

54
sânge, în mod normal, la 10 000 / mm3 sânge. Substanţele cumarinice din plante ca
trifoiul (dicumarolul: rodendicide) blochează sinteza de protrombină, reduc sinteza
fibrinogenului, iar sângele nu se mai coagulează (hemoragii nazale, hematurii), sunt
anticoagulante (antivit. K).
2. Acţiunea xenobioticelor asupra sistemului cardio-vascular. Toxicele
numite "cardiace" acţionează asupra ritmului cardiac, provocând tahicardie (alcool,
tutun, cafea, atropină, adrenalină), sau brahicardie (digitala, saturnismul). Există
toxice care opresc inima în sistolă (digitala, strofantus) sau în diastolă (muscarina,
nicotina). Alte toxice provoacă insuficienţă miocardică (cianuri, CO, H2S, CCl4),
alterează vasomotricitatea (cornul secarei, Pb, ZnO pentru vasoconstricţie şi nitriţi la
vasodilataţie) sau determină şocul exo-toxic ce se manifestă prin stop cardiac.
3. Acţiunea xenobioticelor asupra sistemului digestiv. Xenobioticele pot
provoca stomatite, greaţă, vărsături, constipaţii sau diaree (enterită toxică cu ingerare
de As, Zn, silicaţi), iritaţii stomacale, ulcere, hemoragii digestive febră. Evoluţia
intoxicaţiilor poate fi acută, subacută, cronică (esofagită, gastro-duodenită, colite).
În mare, toxicele provoacă fie hipersecreţie şi hipermobilitate, fie hiposecreţie şi
hipomobilitate.
4. Acţiunea xenobioticelor asupra sistemului excretor. Toxicele provoacă
leziuni ale rinichilor cu modificarea secreţiilor urinare (poliurie, oligourie, anurie
prin P, săruri de Pb, cantaridă, medicamente) şi apare insuficienţa renală.
Micotoxinele provoacă un sindrom micotoxic nefropat, numit nefropatia endemică
Balcanică (Aspergillus flavus, Penicillium viridicatum la suine, cu trei micotoxine:
acid oxalic, citrinina, ochratoxina).
5. Acţiunea xenobioticelor asupra aparatului genital. Toxicele acţionează
asupra motilităţii uterine, (ergotoxina din cornul secarei în cantităţi mici, micozele
cerealelor - Ustilago zeae şi U. tritici). Unele fitotoxine (estrona, estriol, cumestrol)
produc hiperestrogenism, caracterizat prin congestia aparatului genital, metroragii,
prolaps uterin şi anal, hipertrofia glandei mamare. Nitriţii, nitraţii, organocloruratele,
produc avorturi, sterilitate. La păsări apare "Raptor pesticide Syndrom" prin
modificări ale metabolismului hormonilor steroizi, care se manifestă cu împerechere
târzie, un singur rând de ouă, cu coajă fragilă, mortalitate embrionară.
6. Acţiunea xenobioticelor asupra foetusului. Foetusul este în legătură cu
mama prin placentă. Aceasta este traversată de derivaţi barbiturici, stupefiante, CO
etc. Apar avorturi, malformaţii fetale (talidomida - contra greţii de dimineaţă),
moarte. Laptele matern transmite foarte multe toxice: nicotină, alcool, aspirina,
antibiotice etc.
7. Acţiunea xenobioticelor asupra glandelor endocrine. Toxicele
acţionează puternic asupra glandei tiroide. Există substanţe "guşogene" ce intră în
competiţie cu ionii de I (tiocianaţi, percloraţi), care impiedică oxidarea iodului
(tiouree, tiouracil), care intervin în sinteza hormonului tiroidian (tirozina) şi
substanţe care se iodurează în locul tirozinei. Tratamentele cu iod anorganic prezintă
de asemenea, toxicitate.
8. Acţiunea xenobioticelor asupra sistemului respirator. Intoxicaţia se
poate produce fie prin inhalarea de vapori toxici, fie prin eliminarea unor toxice
pătrunse pe alte căi. Apar fenomene iritative, congestii, spasme, insuficienţă

55
respiratorie, blocarea Hb ca pigment respirator. În principal, toxicele au acţiune
asupra:
- căilor aeriene (NH3, H2S, H2SO4 , HCl, HNO3, halogeni, tetraetil-Pb);
- permeabilităţii alveolo-capilare cu apariţia edemului pulmonar (NH3, SO2,
ANTU, Cl, H2S, insecticide organo-clorurate şi organo-foaforice, oxizi de azot;
- centrilor respiratori prin intensificarea ritmului respirator (atropina,
cafeina, CO2, NH3, halogeni, ce duce la stop respirator) sau prin blocarea enzimelor
lanţului respirator (HCN, F, H2S) cu insuficienţă respiratorie acută. Se diting 2 tipuri
de simptome:
- asfixia (lipsa de oxigen) albastră (cianoză - nu se oxigenează suficient) şi
albă (inima nu mai bate, nu mai respiră);
- sufocarea prin dezorganizarea ritmului cardiac, convulsii.
9. Acţiunea xenobioticelor asupra termoreglării. În principal, toxicele
provoacă hipotermie, dar şi hipertermie. Stricnina, stahibotrio-toxina, picratoxina
sunt convulsivante şi intensifică travaliul muscular, sau modifică fosforilarea
oxidativă (erbicide dinitrofenolice), cu urmări asupra termoreglării.
10. Acţiunea xenobioticelor asupra sistemului nervos. Toxicele pot
acţiona:
- direct asupra SNC, SN vegetativ, sinapse neuro-efectoare, fibre senzitive şi
motorii;
- indirect prin hipoxie, dereglarea echilibrului acido-bazic.
Acţiunea toxicelor asupra sistemului nervos poate fi: medulară ca stricnina
(atacă măduva), bulbară (atacă bulbul), cerebrală (atacă creierul), senzitivă,
motorie,4 precum curara (paralizant al sinapselor neuro-musculare). Principalele
manifestări nervoase sunt: convulsiile, ataxia, coma toxică, moartea [Cotrău M.,
1978, Crivineanu, V., Rîpeanu, M., Crivineanu, M., 1996].

2.7.9. Fazele răspunsului biologic la agresiunea xenobioticelor

Acţiunea xenobioticelor se manifestă preferenţial asupra organelor ţintă

(ficat, rinichi, sistem nervos, plămâni etc). S-a amintit că o serie de toxice se
acumulează în anumite organe dar îşi manifestă acţiunea toxică asupra altora.
Organismele răspund la agresiunile xenobioticelor prin procese nervoase, endocrine
şi metabolice, cunoscute sub denumirea de "stres". Stresul intoxicaţiilor se manifestă
prin trei faze:
a. Faza iniţială (alarma): apar fenomene iritative, şoc cu hipotermie,
hipotensiune, chiar colaps grav;
b. Faza de remisiune (aparentă sau faza de contraşoc): seamănă cu un
fenomen de rezistenţă, dar coincide cu fixarea toxicului în organe şi ţesuturi;
c. Faza evolutivă (faza de epuizare) constă în apariţia simptomelor grave ce
denotă afecţiuni grave ale organelor ţintă, care pot evolua mortal. În faza evolutivă
intoxicaţiile pot fi supraacute, acute, subacute sau cronice.

56
 CAP. 3. NOŢIUNI PRIVIND TOXINELE
MICROORGANISMELOR
Microbiologia industrială se confruntă cu pericolul contaminării
microorganismelor selecţionate, cu specii toxigene. Produşii obţinuţi prin procese
biotehnologice (culturi celulare, acizi organici, amino-acizi, proteine, enzime etc)
necesită purificări costisitoare după separarea din mediul de reacţie, iar materiile
prime introduse (inclusiv substanţe chimice organice şi anorganice) trebuie să
îndeplinească criteriile de puritate. Aceeaşi problemă se pune în biotehnologiile
farmaceutice, la obţinerea şi purificarea antibioticelor, spre exemplu.
Biotehnologia alimentară, biotehnologia nutreţurilor, biotehnologia obţinerii
produselor agricole, horticole, se confruntă de asemenea, cu riscuri toxicologice
legate de micotoxine, toxine bacteriene, dintre care unele pot fi mutagene şi
carcinogene.

3.1. Toxinele microorganismelor. Structură şi metabolizare

Bacteriile, drojdiile şi mucegaiurile (fungii) au un rol deosebit de

important în biotehnologii, prin capacităţile lor speciale (echipamente enzimatice) de
a fermenta substraturi variate, organice şi anorganice, fermentaţii din care rezultă o
gamă largă de metaboliţi primari şi secundari.
Microorganismele industriale utilizate în biotehnologii, fungi şi bacterii,
biosintetizează anumiţi metaboliţi secundari, incluşi în categoria toxinelor
(micotoxine şi toxine bacteriene), care exercită efecte negative severe asupra
organismelor superioare, în special asupra mamiferelor şi omului. Nu toate
microorganismele sunt toxigene, motiv pentru care se pot utiliza în procesele
fermentative implicate în maturarea mezelurilor, brânzeturilor etc.
Diferenţierea dintre metaboliţii primari şi secundari nu este chiar atât de
uşor de stabilit, cu toate că se admite în mod general, că metaboliţii primari
(esenţiali pentru creşterea microorganismului) se formează în faza de creştere
logaritmică a microorganismelor, pe când metaboliţii secundari apar la sfârşitul
acestei perioade şi în perioada staţionară (de obicei prin lanţuri lungi de reacţii
biochimice, precum.sinteza antibioticelor).
Biosinteza metaboliţilor secundari este practic dependentă de condiţiile de
multiplicare a microorganismelor, precum: compoziţia mediului de cultură,
concentraţia nutrienţilor din mediu, dimensiunea inoculului, temperatura, pH-ul etc.
Modificările mediului de viaţă duc la apariţia fenomenului de represie a sintezei
unor metaboliţi, fiind eventual favorizată sinteza unor toxine (aproape toate sunt
metaboliţi secundari).
Marea majoritate a microbilor produce toxine. Se consideră că doar cinci
microorganisme pot fi considerate sigure, din punct de vedere toxicologic. Acestea
sunt: o bacterie (Bacillus subtilis), două drojdii (Saccharomyces cerevisiae,
Kluyveromyces fragilis) şi două specii de mucegaiuri (Aspergillus niger, Aspergillus
oryzae).

57
Se observă că aceiaşi toxină poate fi sintetizată de o mare varietate de specii a unui
gen de fungi, dar nu în mod necesar de toate tulpinile aceleiaşi specii. De asemenea,
în anumite circumstanţe, aceleaşi specii de fungi pot produce forme diferite de
micotoxine. Spre exemplu, fungul Penicillium verrucosum, principalul producător al
ochratoxinei în Europa, necesită circumstanţe legate de un mediu extrem de umed,
cu un nivel de CO2 în aer, mai mic de 50 %, pentru a produce această toxină
[Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology, 1974, 8th edition, The Williams 
Wilkins Co., Baltimore].
O altă problemă importantă este posibilitatea şi acurateţea detecţiei
contaminării, deoarece micotoxinele de pe cereale nu sunt răspândite uniform şi
există pericolul ca acestea să existe, chiar dacă în anumite probe prelevate ele să nu
fi fost puse în evidenţă. Totodată, detecţia micotoxinelor nu depinde de punerea în
evidenţă a fungilor în probele respective şi nici invers, deoarece micotoxinele stabile
contaminează materialul biologic şi după ce fungul producător a fost distrus.
Controlul micotoxinelor nu poate fi făcut în consecinţă, la un singur nivel, fiind
necesară analiza întregului lanţ industrial (eventual alimentar) al unui produs.

3.1.1. Toxine fungice (micotoxine)

Mucegaiurile utilizate în biotehnologii (fungii), multe dintre ele toxigene,

necesită o atenţie specială. În afara faptului că toxinele lor acţionează puternic, chiar
în cantităţi mici, se pune problema sinergismului acestor toxine o dată ajunse în
organismele superioare. Nu va conta prea mult câte p.p.m. dintr-o toxină s-au găsit
într-un produs, ci câte tipuri de toxine ce-şi potenţează efectele (chiar fiind în
cantităţi mai mici) se află în acesta. Afecţiunile declanşate de micotoxine se numesc
micotoxicoze.
Mucegaiurile din genurile Aspergillus, Penicillium, Cephalosporium,
Mucor, Rhizopus, Trichoderma etc, sunt larg utilizate în biotehnologia alimentară
(fermentarea şi maturarea brânzeturilor, salamurilor, etc) şi în biotehnologia
farmaceutică, multe fiind producătoare de antibiotice.
Speciile de Aspergillus (A. flavus, A. parasiticus, A. zonatus, A. clavatus, A.
sojae, A. toxicarius, A. nidulans etc.) produc micotoxine puternice cunoscute sub
denumirea de aflatoxine. Alţi metaboliţi cu acţiune antibiotică elaboraţi de
Aspergillus flavus sunt asperthecina, flavacolul şi acidul aspergilic.
OH O H 3C CH CH 3

HO CH 2 OH CH 2
O
N
OH NH
OH O OH
CH 2
Asperthecina Flavacol
OH H 3C CH CH 3

CH 3 O
N
CH CH 2 CH CH 2
N
CH 3 CH 3 CH 3

Acid aspergilic

58
 Aceşti compuşi îşi manifestă acţiunea toxică asupra altor microorganisme.
În general fungii galbeni-verzui, cum a fost denumit genul Aspergillus sunt nelipsiţi
de pe toate cerealele şi furajele, datorită abilităţii lor de a invada substraturile solide.
Aceştia sunt răspândiţi abundent în sol, aer, alimente stocate, materii organice,
corpuri vii etc. Interesul deosebit al biotehnologiei pentru genul de fungi amintit,
este reprezentat de produsele metabolismului lor, anume: metaboliţii primari (acizi
organici, enzime etc), şi secundari, printre care mulţi sunt micotoxine.
Din punct de vedere istoric, date despre acest gen de fungi apar încă din
1729 şi continuă cu noi descoperiri până în 1983, când se utilizează deja frecvent în
biotehnologii (tabelul 3.1).
Tabelul 3.1.
Scurt istoric privind evenimentele ştiinţifice importante
în studiul genului Aspergillus
Anul Descoperitorul Evenimentul
Publicarea “Nova Plantarum genera”; numele
1729 P. A. Micheli De Aspergillus dat unui grup de fungi a căror
Spori aveau un aspect caracteristic
Prima observare continuă de dezvoltare a unui
1827 J. Schilling fung, de la spor până din nou la spor,
făcută pe Aspergillus glaucus
Prima asociere dintre starea de fung perfect
1854 A. de Bary (Eurotium herbariorum) şi fung imperfect
(Aspergillus glaucus)
Stabilirea importanţei Aspergillus în biochimie,
1867 P. Van Tiegham odată cu identificarea implicării lui Aspergillus
niger în fermentarea acidului galic
Primul mediu de cultură definit pentru un
1869 J. Raulin
microorganism, respectiv pentru Aspergillus niger
Primul patent pentru un preparat enzimatic
1894 J. Takamine comercial extras din fungi: takadiastaza
din Aspergillus flavus-oryzae
Demonstrează că producerea comercială a acidului
1917 J. N. Currie
citric din Aspergillus niger este fezabilă
Descoperirea ciclului parasexual descoperit
1952 J. A. Roper
la Aspergillus nidulans
Identificarea fungului Aspergillus flavus, ca
1961 Sargent şi colab. factor incriminant în boala X a curcanilor;
începe “revoluţia micotoxinelor”
Se denumesc “aflatoxine” o serie de metaboliţi
1962 Sargent şi colab
toxici secundari, izolaţi din specii de Aspergillus
Descrierea metabolismului primar la Aspergillus
1983 Ballance şi colab. nidulans şi elucidarea metabolismului
secundar pentru un fung

59
 Odată cu detectarea micotoxinelor, apar date de micologie medicală la om şi
animale, care incriminează speciile de Aspergillus şi care descriu diverse manifestări
clinice: de la simple alergii, la infecţii sistemice (aspergilozele). Printre micotoxine,
aflatoxinele produse de specii de Aspergillus, prezintă poate cel mai ridicat risc
toxicologic.
Alături de aflatoxine, alţi toxigeni precum: acidul aspergilic, asperthecina
etc, contribuie la mărirea factorului de risc (Joanna D’arc,A., Herzog Soares, 2003,
Opportunistic infections by Toxoplasma gondii caused by exposure to coumarins
originated from toxigenic fungi, Rev. Bras. Farm., 84 (3), Brasil).
Practic, singurele specii de Aspergillus netoxigene sunt Aspergillus niger şi
Aspergillus oryzae, acesta din urmă fiind cel mai utilizat în biotehnologiile
industriale, cele mai toxigene fiind Aspergillus flavus şi Aspergillus parasiticus.
Printre cele aproximativ 20 de substanţe incluse în categoria aflatoxinelor, în
alimente se regăsesc cu precădere 4, anume: aflatoxinele B1, B2, G1, şi G2. În lapte şi
produsele din lapte s-au identificat cu precădere aflatoxinele M1 şi M2, apărute prin
biotransformarea în rumenul ierbivorelor a altor tipuri de aflatoxine (Jean-Francois
Quillien, 2002, Mycotoxins, INRA, France). Incidenţa apariţiei aflatoxinelor este
sporită în ţările în curs de dezvoltare din Africa şi Asia, care nu au implementate
sistemele de control calitativ al alimentelor.
Aflatoxinele sunt toxigene, carcinogene (cele mai puternice carcinogene
naturale cunoscute), mutagene şi teratogene. Aflatoxinele, compuşi cu structură
cumarinică, au fost notate iniţial în ordinea descrescătoare a activităţii biologice şi
toxicităţii, după cum urmează: aflatoxina B1, aflatoxinele G1, G2, aflatoxina B2
(produse în speţă de Aspergillus parasiticus, extrem de toxigen, urmat de
Aspergillus flavus). Ele sunt grupate în trei categorii: aflatoxine majore, aflatoxine
monohidroxilate şi aflatoxine dihidroxilate.
O O
O O
O
O

OCH3 OCH3
O O O O
Aflatoxina B1 Aflatoxina B2
O O O O

O O O O

OC H3 OCH3
O O O O

Aflatoxina G1 Aflatoxina G2
O O O O
O O O

OCH 3
HO O O OCH3
HO O O
Aflatoxina B2A Aflatoxina G2A

60
 O O O O

O O
OH OH

OCH 3 OCH 3
O O O O

Aflatoxina M1 Aflatoxina M2

Cercetările ulterioare au identificat alţi 13 metaboliţi toxici precum:

parasiticolul, aflatoxicolul, aflatoxinele GM1, GM2, aflatoxina P1, aflatoxina
M2A şi altele.
O O O O

OH O O OH
O O

OCH3 OCH3
O O O O

Aflatoxina GM1 Aflatoxina GM2

OH O
O
O
O
CH2 CH 2 OH

OCH 3 OCH 3
O O O O

Aflatoxicol Aflatoxina B3

O O O O

O O
OH

OH O CH 3
O O HO O O

Aflatoxina P1 Aflatoxina M2A

O O
O O
O O
O O OH

OH OCH3
HO O O
OH
O O
Aflatoxina Q1 Aflatoxina GM2A

Un alt metabolit secundar toxic este sterigmatocistina, carcinogenă,

sintetizată în principal, de Aspergillus versicolor şi Aspergillus nidulans:
R4
R3 O

O O
Sterigmatocistina

(R1 = CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H) O R2 O OR1

61
 Aflatoxinele prezintă fluorescenţă în UV. De altfel, primii patru compuşi
izolaţi au fost denumiţi în funcţie de culoarea fluorescenţei la 254 nm şi 366 nm,
albastră sau verde, respectiv B (blue) şi G (green).
Aceste substanţe produc afecţiuni grave organismelor superioare, mai ales
la nivelul ficatului şi al vezicii biliare, dar nu par a avea efecte toxigene asupra
bacteriilor. Dimpotrivă, bacteriile lactice precum: Lactobacillus delbrueckii (ssp.
bulgaricus) şi Lactococcus lactis pot degrada aflatoxina B1. Detoxifierea şi
degradarea acesor toxine poate avea loc în special în stomacul ierbivorelor (în
special ovine), sub influenţa florei microbiene.
Aflatoxinele pot fi distruse de acizi şi baze tari, de hipocloriţi, de
permanganatul de potasiu, de apa oxigenată, de clor, de ozon etc.
Implicarea aflatoxinelor în etiologia unor procese neoplazice se datorează
primului nucleu furanic, care se epoxidează şi poate forma un complex cu acizii
nucleici. Practic, se stabilesc legături cu atomul de azot al bazelor purinice din
poziţia 7, fapt ce modifică conformaţional molecula de ADN. Spre exemplu, aductul
(7-Guanozil-aflatoxina B1) format cu guanina are următoarea formulă chimică:
O O

7-Guanozil-aflatoxina B1
O OCH3
O O
N
HN

H2N N N
R

Efectul hepatocarcinogenic se datorează formării în hepatocit a

semiacetalului de aflatoxină, care leagă nediscriminat grupările -NH2 ale proteinelor
şi aminoacizilor. Este perturbat astfel metabolismul celulei hepatice, având ca
urmare necrozarea ficatului.
Metabolizarea aflatoxinelor (spre exemplu, aflatoxina B1) poate lua diferite
direcţii, funcţie de ţesutul şi de enzimele implicate în proces, după cum urmează:
-hidroxilarea, este o cale majoră de metabolizare, având loc în microzomii
hepatici; aflatoxina B1 se transformă în aflatoxina M1 fără a-şi reduce toxicitatea.
O O
O O
O
OH O

OCH3
O O
OCH3
O O
Aflatoxina B1 Aflatoxina M1

- demetilarea are loc tot în microzomii hepatici, iar aflatoxina B1 se

transformă în aflatoxina P1, alt metabolit toxic.

62
 O O O O
O O

OCH3 OH
O O O O
Aflatoxina B1 Aflatoxina P1

- adiţia apei la una dintre dublele legături, în microzomii hepatici,

transformă aflatoxina B1 în aflatoxina B2A.
O O O O
O O

OCH3 OCH3
O O HO O O
Aflatoxina B1 Aflatoxina B2A

- oxidarea (epoxidarea) are loc tot la nivelul microzomilor hepatici şi

aflatoxina B1 trece într-un epoxid.
O O
O O
O
O
O
OCH3
OCH3 O O
O O

Aflatoxina B1 Epoxidul aflatoxinei B1

Epoxidarea poate avea urmări severe, deoarece epoxidul formează aducţi cu

acizii nucleici, atât cu ADN, cât şi cu ARN (v. Cap. Noţiuni de toxicologie
biotehnologică moleculară).
O O O O
O O
HO

O
OCH3 OCH3
ARN O O O O

Aduct ARN-hidroxi-aflatoxină B1 Epoxidul aflatoxinei B1

- o reducere nemicrozomală (în fracţiunea solubilă) transformă aflatoxina

B1 în alt tip de aflatoxină, descoperită mai târziu, anume aflatoxina R0 sau
aflatoxicol.

63
 O O O OH

O O

OCH3
OCH3 O O
O O

Aflatoxina B1 Aflatoxicol

Menţionăm că microzomii hepatici provin practic prin mojararea reticolului

endoplasmatic, iar metabolizarea substanţelor liposolubile are loc numai la acest
nivel, datorită echipamentului enzimatic adecvat. Enzimele microzomale au tendinţa
de a ataca în special substanţele toxice liposolubile exogene, dar nu în exclusivitate.
S-a lansat ipoteza că aceste enzime atacă de fapt orice substrat potrivit, exogen sau
endogen, numai dacă acesta este, sau devine liposolubil. O serie de alte enzime
(reductazele) acţionează şi în fracţiunile hidrosolubile nemicrozomale. În general,
oxidările (hidroxilările) microzomale hepatice, beneficiază de aportul enzimatic al
citocromului P450 (sistem enzimatic hemoproteic, ce se găseşte în proproţie de 20 %
faţă de restul proteinelor din ficat) şi al nucleotidului NADPH. Citocromul P450 se
găseşte de asemenea, în microzomii renali, suprarenali şi mucoasa intestinală.
În prezent, proiectele Europene se concentrează asupra altor micotoxine,
mai puţin mediatizate, dar extrem de frecvente în furaje şi alimente, precum:
ochratoxina A, fumonisina, zearalenona (ZEA) şi deoxinivalenolul (DON).
Alături de aflatoxine, ochratoxina (amestec de metaboliţi
dihidroizocumarinici) reprezintă un risc toxic deosebit, mai ales în regiunile
temperate (vestul Europei, Canada, America de Sud), unde este produsă de
Penicillium verrucosum şi în regiunile tropicale, unde este produsă de Aspergillus
ochraceus. Ea contaminează în mod natural o mare varietate de plante de cultură
(cereale, cafea, alte leguminoase, fructe, mai ales uscate). A fost detectată în băuturi
precum: cafea, vin, bere, şi sucuri de citrice. Se acumulează în ţesuturile şi organele
mamiferelor, fiind depistată în rinichi, ficat şi sânge, prin transfer din hrana
contaminată.
Ochratoxina A este o substanţă nefrotoxică, cu acţiune carcinogenă
(experimente pe şoareci) şi teratogenă, fiind de asemenea, imunotoxică şi
neurotoxică. Se suspectează a fi implicată în nefropatia endemică Balcanică şi în
apariţia tumorilor tractului urinar la om. Date statistice recente demonstrează că
nefrita cronică interstiţială din Franţa şi Africa de Nord au legătură cu expunerea
prelungită la doze ridicate de ochratoxină A.
Este suspectat efectul genotoxic al ochratoxinei, datorită intervenţiei
acesteia în biosinteza proteică. Urmele acceptabile de ochratoxină în hrana zilnică,
ar trebui să fie de la zero, la nivelul câtorva nanograme/kg, pentru a nu produce
efectele amintite. Practic, neexpunerea totală la ochratoxină este imposibilă, având
în vedere că aceasta se găseşte constant în cerealele şi produsele cerealiere, care
constituie şi sursa majoră de contaminare a animalelor sau omului.
Efectul carcinogen al ochratoxinei se manifestă prin inducerea unor tumori
la nivelul rinichiului, ficatului şi a tractului urinar. În privinţa genotoxicităţii, s-a
constatat că ochratoxina rupe lanţurile nucleotidice ale ADN, în vitro, iar în vivo

64
dezorganizează sinteza ADN, provocând mutaţii genetice în celulele bacteriene.
Totodată, ochratoxina formează aducţi cu ADN din rinichi, splină, ficat, precum şi
cu ADN din celulele bronhiilor. Se presupune stabilirea unor legături covalente
puternice între toxic şi moleculele de ADN.
Biotransformarea ochratoxinei nu este pe deplin elucidată, dar s-a constatat
că ea se bioactivează în organisme, transformându-se în metaboliţi ADN-reactivi.
Toxicitatea se datorează în special structurii de tip izocumarinic. Remanenţa
ochratoxinei în organisme (timpul de înjumătăţire) este relativ mare, comparativ cu
cea a metaboliţilor ei.
COOH
Ochratoxina CH2 CH NH CO
(formula generală) HO

O
R
CH 3

Menţionăm că la ochratoxina A, radicalul R=Cl, pe când la ochratoxina B,

R=H.
Deoarece toxicitatea ochratoxinei este foarte mare, s-a stabilit totuşi, ca
limita superioară admisibilă zilnic să fie de 5 ng/kg. [Opinion of Scientific Commitee
on Food Ochratoxin A, sept. 1998].
Speciile de Penicillium (Penicillium roqueforti, P. camembertii, P.
emersonii, P. digitatum, P. expansum, P. italicum etc) sunt de asemenea, mult
utilizate în biotehnologii (industria alimentară, industria farmaceutică).
Un mare număr de specii din genul Penicillium (aproximativ 72 specii)
produc în anumite condiţii, o gamă diversificată de metaboliţi secundari, precum:
alcaloizi, terpene, steroli, -lactame, derivaţi ai acizilor graşi, policetone etc. Astfel,
penicilina şi griseofulvina sunt utilizate ca antibiotice. Aproximativ 60 de specii de
Penicillium sunt producătoare de micotoxine, dintre care opt (P. citrininum, P.
expansum, P. claviforme, P. patulum, P. cyclopium, P. islandicum, P. viridicatum,
P. rubrum), contaminează sistematic cerealele, furajele, fasolea, soia etc. Dintre
micotoxinele cele mai frecvente amintim: citrinina, patulina, acidul ciclopiazonic,
acidul penicilic, ochratoxina, rubratoxina, cicloclorotina, islanditoxina şi
luteoskirina. Aceste micotoxine sunt nefro- şi hepatotoxice, dar afectează şi glanda
tiroidă, musculatura, sistemul circulator, cordul, provocând tumori localizate.
Citrinina (sintetizată de P. citrininum) este nefrotoxică în special, iar
patulina (sintetizată de P. patulum) a fost utilizată iniţial ca antibiotic,
descoperindu-se ulterior efectul mitostatic asupra cromozomilor. Citrinina produce
nefropatii, necroză hapatică, degenerescenţă testiculară, are efect mutagenic,
teratogenic şi carcinogen. Intoxicaţia se poate produce prin ingerarea alimentelor
fermentate cu specii de Penicillium (Maria Cristina Lura, Marta Beatriz Fuentes,
2001, Actividad de metabolitos de Penicillium citrinum sobre ratones Mus
musculus, Rev Iberoam Micol, 18).

65
 CH 3 CH 3 O
O CH 3 O

o
HOOC
O OH
OH
Citrinina Patulina

Acidul ciclopiazonic este un nefrotoxic, fiind produs de P. cyclopium, care

infestează în mod constant cerealele şi fânul. Acidul penicilic (două forme
tautomere), alt metabolit al P. cyclopium provoacă tumori localizate la rinichi, ficat
şi tiroidă.
Islanditoxina şi cicloclorotina sunt hepatotoxice, fiind produse de P.
islandicum. Acest fung sintetizează de asemenea, o serie de alte toxine
antrachinonice precum: skyrina, luteoskyrina etc.
C H OH O OH
3 O
H 3C N
C H 3
R1 CH
3
O H O O
R3 R
N H

Acid ciclopiazonic Skirina (R1 = OH, R2 = H, R3= rest

identic cu structura de bază)
CH3 OH OH
CH 2 CH2 CH 2 OH

CH CO NH CH CO NH CH CH 2

NH CO CO NH CH CH2 CO NH CH
N CH CO
CO CH 2 CH NH CO
CH2 N
NH CO CH NH CO
Cl Cl OH
C2H5
Cl Cl

Islanditoxina Cicloclorotina

În sfârşit, Penicillium rubrum sintetizează un metabolit cu efect hepatotoxic,

nefrotoxic şi hemoragipar, numit rubratoxină. Rubratoxina se găseşte în două
forme, anume rubratoxina A şi rubratoxina B.
CH 3 (CH 2) OH CH3 (CH2)
5 5 OH
O OH O
O OH
O
O
O O
O
HO
H O O
O
OH
O OH
O
O
O
Rubratoxina A Rubratoxina B

66
 Studiile asupra rubratoxinelor au indicat efectul sinergic al acestora cu
aflatoxinele, a căror activitate o potenţează (rubratoxina B sinergică cu aflatoxina
B1). Problema sinergismului micotoxinelor este extrem de delicată, deoarece în acest
context, ele acţionează în cantităţi extrem de mici. De multe ori, deşi apar
simptomele micotoxicozelor, toxinele ce au provocat fenomenele nu pot fi depistate
nici măcar în urme.
S-a constatat că un titru ridicat de ioni de Ca2+ favorizează sporularea
speciilor de Penicillium. Concomitent, sinteza metaboliţilor stopează, iar fungul nu
mai produce toxine.
În biotehnologia alimentară, pentru salamurile cu mucegai pe membrane, se
utilizează culturi starter de spori proveniţi de la Penicillium nalgiovensis
(neproducător de micotoxine), dar şi spori de Penicillium expansum, toxigen în
general. Dacă substratul utilizat conţine proteine bogate în sulf, capacitatea fungului
Penicillium expansum de biosinteză a micotoxinelor este inhibată.
Speciile de Trichoderma (Trichoderma viride, T. polysporum, T. reesei, T.
harzianum, T. hamatus, T. koningii etc) sunt fungi cu atribuţii industriale,
producători de enzime extracelulare (spre ex. celulaze: celobiohidrolaze,
endoglucanaze şi celobiaze). Metabolizează substraturi variate, precum oze,
polizaharide (celuloză, amidon), pectine etc, drept sursă de carbon.. Trichoderma
lignorum a fost chiar utilizată ca sursă pentru SCP (Single Cell Protein, respectiv
biomasă), cu dezvoltare pe metanol. Calităţile depoluante ale acestui microorganism
derivă din posibilitatea metabolizării hidrocarburilor din petrol, observându-se că
solurile petroliere sunt populate cu Trichoderma.
Trichoderma sp. prezintă o capacitate biochimică deosebită de a hidroxila
ciclurile aromatice, indolice şi de a transforma diverse pesticide precum: araclorul,
DDT-ul, aldrinul, dieldrinul, malationul, alcoolii alilici şi aflatoxinele (sintetizate de
speciile de Aspergillus).
Trichoderma poate fi utilizată drept control biologic în evaluarea
fungicidelor (biocontrolul asupra nivelului microorganismelor patogene ale
plantelor), respectiv a dezvoltării altor microbi, deoarece este antagonică faţă de
numeroşi alţi fungi. Antagonismul acestei specii se poate datora mai multor factori,
anume: competiţia pentru mediu nutritiv, interacţia hifală urmată de liză
(Trichoderma acţionează ca un parazit) şi producţia de antibiotice (bacteriocine).
Din punct de vedere toxicologic, amintim că Trichoderma produce o gamă
variată de micotoxine, subdivizate în trei clase principale: tricothecene
(trichodermin), izocianide (trichoviridin) şi peptide ciclice cu proprietăţi
antibiotice (alamethicina). Pe această bază, preparate din Trichoderma polysporum
sunt utilizate ca fungicide, în vederea prevenirii micozelor.
H 3C O HO O
O HO CH N C
CH2
CH 3 CH O OC CH 3 CH 3 O
3

Trichodermin Trichoviridin

67
 Pro Aib Ala
Aib

Ala
Val Aib Aib Glu Gin OH
Pro Gin
Aib Leu Gly Aib Val Aib

Alamethicina (peptidă ciclică)

Alături de Trichoderma, alte genuri de fungi sunt producătoare de

trichotecene, precum: Fusarium, Cephalosporium, Trichotecium, Stachybotrys,
Nigrospora, Cladosporium, Myrothecium etc, dintre care unele au valoare
biotehnologică. Grupul trichotecenelor cuprinde aproximativ 150 de reprezentanţi,
dintre care 7 sunt elaboraţi în cantităţi semnificative (toxina T-2, toxina HT-2,
diacetoxiscirpenolul, neosolaniolul, fusarenona-X, nivalenolul şi
deoxinivalenolul, cunoscut sub denumirea de vomitoxină). Aceste toxine provoacă
gastroenterite hemoragice grave.
Trichotecenele sunt un grup de micotoxine având aceiaşi structură de bază.
Toate aceste substanţe conţin o funcţiune epoxidică plasată la C12-C13, care este
responsabilă de activitatea lor toxică, fiind clasificate în două mari grupe:
macrociclice şi nemacrociclice. Sintetizarea lor are loc cu mare eficienţă la o
temperatură cuprinsă între 6-24 C o şi în mediu extrem de umed.
Trichotecenele macrociclice se subivid în tipurile C şi D. Tipul C
(crotocina, baccharina) posedă o grupare epoxidică adiţională în poziţiile C 7-C8 sau
C9-C10. Tipul D (satratoxina, roridina) conţine un inel macrociclic între C4-C15.
Trichotecenele nemacrociclice se subdivid în tipurile A şi B, unde tipul A
pare să fie mai toxic decât tipul B. Toxicitatea se datorează diferiţilor radicali de pe
catenele hidro- şi lipofile. Tipul A include: toxina T-2, toxina HT-2,
diacetoxiscirpenolul (DAS) etc. În tipul B se înscriu: deoxinivalenolul (DON), 3-
acetildeoxinivalenol, 15-acetildeoxinivalenol, nivalenolul (NIV), fusarenona-X
(FUX identic cu 4-acetilnivalenol) etc [Toth, B., and colab. 2006, Mycotoxin
production and lineage ditribution in Central Europeen isolates of the afusarium
graminearum clade, Taxonomy, Population Genetics, and Genomics of Fusarium
spp.Hungary]. Mari producătoare de trichotecene de tip A, în special, sunt fungii:
Fusarium sporotrichioides, F. sambucinum, F. acuminatum, F. poae şi F.
compactum, pe când tipul B este sintetizat mai ales de F. culmorum şi F.
graminearum. Ultimii doi fungi produc de asemenea, cantităţi apreciabile de
zearalenonă. Totodată, în Europa Centrală şi de Nord, apare des o micotoxină,
anume moniliforma, produsă de F. avenaceum.
Trichotecenele au următoarele formule generale:
H3C O R1 H3C O R1
O O
O R5
CH2 CH2
R4 CH3 R2 R4 CH3 R2
R3 R3
Tip A Tip B

68
Tip A: unde T-2 (R1= OAc), HT-2 (R1= OH)
Tip B: unde DON (R1= OH, R2= H, R3= OH, R4= OH), NIV (R1= OH, R2= OH, R3=
OH, R4= OH), 3 AcDON (R1= OAc, R2= H, R3= OH, R4= OH), 15 AcDON (R1=
OH, R2= H, R3= OAc, R4= OH), FUS-X (R1= OH, R2= OAc, R3= OH, R4= OH).
Cu toate că toxicitatea trichotecenelor este apreciabilă, recunoscută,
cercetată, iar cantităţile de astfel de micotoxine sintetizate este mare, găsindu-se
inclusiv în produsele finite, procesate industrial, nu s-a stabilit un statut al lor, la fel
cum s-a stabilit pentru aflatoxine, spre exemplu. Limitele de toleranţă nu sunt bine
delimitate în vederea unui control al calităţii materiilor prime agricole sau ale
produselor procesate industriale. Există totuşi ţări (Canada, Rusia, USA), unde se
consideră că limită admisă la deoxinivalenol, pentru consumul uman se înscrie între
500-2000 g/kg, iar pentru consumul animalelor, până la 4000 g/kg.
Toxicitatea trichotecenelor se datorează capacităţii lor de a inhiba sinteza
proteică. Imunotoxicitatea trichotecenelor de tip A (T-2 spre exemplu) este mai mică
decât cea a tipului B. În general, toxinele T-2 şi HT-2 provoacă cele mai puternice
efecte ale unei toxicităţi acute, urmate de nivalenol. Deoxinivalenolul este de 10 ori
mai puţin toxic.
Toxina T-2 provoacă o intoxicaţie care se manifestă prin greaţă, ameţeală,
vomă, leziuni necrotice în gură şi gât, diaree hemoragică severă şi hemoragii la
nivelul diferitelor organe. Este de asemenea, un imunosupresor, atacând ireversibil
măduva osoasă şi provocând reducerea numărului de leucocite. Are efect asupra
proteinelor serice, provoacă depletiţie limfocitară şi ulterior necroză stomacală.
Micotoxina nu se acumulează în organism, ci are tendinţa de a se elimina, timpul de
înjumătăţire fiind de 30 de minute maxim.
Căile majore de metabolizare a trichotecenelor includ: oxidarea,
deepoxidarea, hidroliza şi glucuronoconjugarea. Carboxilazele din sângele uman
sunt implicate în hidroliza toxinei T-2, la metaboliţi mai polari şi mai puţin toxici.
Un alt efect nociv al T-2 este descreşterea cantităţii antioxidanţilor celulari:
tocoferoli, acid ascorbic, retinol, retinil-esteri. Totodată, creşte susceptibilitatea
ficatului la peroxidarea lipidelor. T-2 acţionează sever asupra animalelor gestante,
provocând toxicitate maternă, malformaţii fetale sau moartea fătului, având
posibilitatea să traverseze placenta.
Ca mecanism de acţiune, s-a evidenţiat că toxina T-2 afectează sinteza
proteică, având ca urmare un efect imunosupresor. Trichotecenele în general, se
leagă la subunităţile ribozomale 60 S şi interacţionează cu peptidiltransferaza
implicată în elongarea catenei proteice şi în paşii finali ai biosintezei proteinelor.
Gruparea epoxidică C12 – C13, comună tuturor trichotecenelor, este implicată în
inhibiţia sintezei proteice, pe când anumiţi radicali legaţi de C3 şi C4 ai ciclului,
determină alte efecte secundare toxice. Inhibarea iniţială a sintezei proteice
acţionează la rândul ei asupra sintezei RNA, care este sever diminuată. În
consecinţă, toxina T-2 (şi alte trichotecene) are un efect citotoxic asupra diviziunii
celulare, în special asupra celulelor care se divid rapid, având o rată accelerată de
regenerare, precum: celulele limfocitare, eritrocitele, celulele criptate intestinale,
parenchimul ficatului, rinichilor, pancreasului. Cu alte cuvinte, ţinta primară a
toxinei T-2 sunt leucocitele şi sistemul imunitar. Toxina T-2 este înrudită cu
deoxinivalenolul, având efecte mai distructive decât acesta, asupra organismelor.

69
 Deoxinivalenolul este unul dintre cei 150 de componenţi ai grupului
trichotecenelor. Se formează în plante înainte de recoltare, iar prezenţa sa depinde
mult de temperatură şi de alte condiţii climatice. Deoxinivalenolul produce slabirea
generală a organismelor, necroze (gangrene) în diferite ţesuturi (peretele gastro-
intestinal, măduva osoasă, ţesutul limfatic), modifică parametri sângelui şi atacă
sistemul imunitar. De altfel, Comitetul Ştiinţific pe probleme de alimentaţie a
Comisiei Europene, sugerează că toxicitatea deoxinivalenolului se datorează
efectului general asupra organismelor, şi în special efectului lezionant asupra
sistemului imunitar. O altă problemă rezidă în efectul sinergic al
deoxinivalenolului cu alte trichotecene, de care practic, nu poate fi separat,
deoarece sunt sintetizate concomitent.
Biosinteza trichotecenelor de către Fusarium sporotrichioides şi Fusarium
graminearum implică o cale biochimică complexă, cu multe etape, care începe cu
ciclizarea farnesil-pirofosfatului la sesquiterpen-hidrotricodiena şi continuă cu
multiple oxigenări, ciclizări şi esterificări. S-a constatat că faţă de speciile de
Fusarium neproducătoare de micotoxine, cele de mai sus sintetizează o
monooxigenază multifuncţională, a cărei genă a fost identificată [Alexander, N., J.,
McCormick, 2006, Functional analysis of trichothecene biosyntetic genes via
heterologous expression in a trichothecene-nonproducing Fusarium species,
Taxonomy, Population Genetics, and Genomics of Fusarium spp., Canada].
Un fenomen ecologico-biochimic deosebit de interesant este exemplificat de
strânsa cooperare dintre anumite microorganisme endofite şi diverse soiuri de plante,
ce ţin rol de gazde. Astfel, o asemenea cooperare între Fusarium şi planta Baccharis
megapotanea, face ca fungul să producă derivaţi ai acidului giberelic, iar planta să
producă trichotecene macrociclice.
Cu toate că speciile de Fusarium (F. roseum, F. graminearum, F. solani, F.
oxysporium) nu sunt de importanţă biotehnologică majoră, trebuie să amintim că
acestea se găsesc pe cereale, fructe, legume, iar micotoxinele lor sunt deosebit de
periculoase. În biotehnologia alimentară spre exemplu, există riscul contaminării
murăturilor cu Fusarium în faza aerobă de postfermentaţie, consecinţa fiind
fenomenul de ramolisment (înmuiere şi mucegăire) al legumelor, o dată cu
eliberarea micotoxinelor.
În cereale şi şroturi de soia se găsesc în mod constant trichotecene produse
de Fusarium precum: zearalenona, fumonisina, vomitoxina, şi moniliformina
(extrasă din Fusarium moniliforme şi folosită ca erbicid).
Zearalenona spre exemplu, ca şi majoritatea derivaţilor ei, are activitate
estrogenică şi anabolică. Este un anticoncepţional şi inhibă spermatogeneza.
Zearalenona este sintetizată de specii de Fusarium la o climă rece şi umedă, în
perioada de creştere a plantelor.
R1 O CH 3

Zearalenona R2
R4 R3

70
 Zearalenona este o micotoxină lactonică produsă de Fusarium sp., care se
comportă ca un fitoestrogen. Toxicitatea ei rezidă în faptul că se leagă de receptorii
estrogenici celulari şi intervine astfel, în reglarea endocrină a funcţiei de reproducere
la femele şi a spermatogenezei la mascul (pubertatea precoce la copiii din Puerto
Rico). S-a observat că toxina stimulează o proliferare celulară anormală a ovarului la
suine, inhibă capacitatea imunologică a organismului şi blochează o serie de enzime
implicate în sinteza estrogenilor. Este prezentă pe toate gramineele şi leguminoasele,
într-un mediu umed şi cald.
Totodată, zearalenona induce un stres oxidativ celular, inhibă sinteza
proteică şi replicarea ADN, manifestându-şi efectul cito- şi genotoxic. În principal,
se produce hipertrofia organelor genitale femele şi apare sterilitatea. Anumite
experimente au sugerat că zearalenona induce necroză tisulară şi modificări celulare
tipice care conduc la apoptoză. [Wasowicz, K., Gajeska., M., 2005, Influence of
chronic administration of zearalenone on the processes of apoptosis in the porcine
ovary, Vet. Med., Czech, 50, 12].
Potenţial toxic prezintă şi acidul fusaric (acid 5-butilpicolinic) prin
acţiunea sinergică cu aflatoxinele. Deşi acidul fusaric în sine este relativ netoxic, s-a
constatat că modifică neurochimia creierului. S-a raportat de asemenea, o sinergie
toxicologică între acidul fusaric şi vomitoxină.
În biotehnologia cărnii, mucegaiurile de suprafaţă, care se dezvoltă pe
membranele salamurilor incorect stocate, produc intoxicaţii alimentare (se observă
înverzirea produselor, în lipsa mucegaiurilor nobile).
Fumonisina, sau mai bine spus fumonisinele, sunt un grup de 15
micotoxine care apar frecvent pe porumb. Au fost identificate în anii 80 ai secolului
trecut, deşi erau cunoscute de 150 de ani, prin efectul toxic pe care-l aveau asupra
cailor. Reprezentanţii acestui tip de micotoxină sunt destul de diferiţi structural şi
din punct de vedere a solubilităţii în apă. Cu toate că la aceiaşi cantitate de toxic,
fumonisinele sunt mult mai puţin toxice decât aflatoxinele, ele se găsesc de departe
în cantităţi mai mari pe cereale, manifestându-şi din plin toxicitatea. Fumonisinele
perturbă sinteza lipidelor în celulele nervoase, provocând leziuni la nivelul
sistemului nervos, leziuni hepatice şi pulmonare. Consumatorii constanţi ai unor
mari cantităţi de porumb sunt expuşi frecvent cancerului esofagian. Fumonisinele
produc leziuni inclusiv plantelor, atacând membranele celulare şi micşorând sinteza
clorofiliană.
O comparaţie la nivel molecular, a mecanismului de acţiune şi a
toxicităţii, între aflatoxine, ochratoxine şi trichotecene, indică faptul că deşi
primele evenimente toxidinamice diferă, în final, efectul imunosupresor comun
acestor toxice, este provocat de un mecanism similar al inhibării sintezei proteice.
Majoritatea micotoxinelor prezintă stabilitate chimică, fiind rezistente la
temperatură (inclusiv coacere), stocare sau alte proceduri biotehnologice alimentare.
În acest context, ele pot fi regăsite în pâine, cereale pentru micul dejun, vin, bere etc.
Totuşi, se observă o reducere a cantităţii acestora în cerealele procesate. Astfel, făina
pierde deoxynivalenol sau aflatoxine, odată cu îndepărtarea tărâţelor. Pericolul
apariţiei şi creşterii cantităţii de micotoxine apare totuşi la stocarea alimentelor. În
tabelul 3.2. sunt evidenţiate produsele alimentare în care au fost depistate diferite
micotoxine.

71
 Tabelul 3.2.

Contaminarea produselor alimentare cu micotoxine

Produse Principalele micotoxine

Contaminate Ochratoxină Fumonisine Zearalenonă Deoxinivalenol
Cereale şi alte produse agricole
Ovăz *
Grâu * *
Orz * *
Porumb * ** * *
Orez * * *
Secară *
Sorg * *
Fasole *
Produse derivate * * * *
Cacao *
Cafea *
Bere * * * *
Vin *
Fructe uscate *
Fructe
* *
deshidratate
Produse animale
Carne *
Lapte *
Ouă *

Efectele toxice ale micotoxinelor depind în mare parte de structura chimică

a acestora, dar şi de cantitatea ajunsă în organism. În Europa, cea mai mare parte din
cantitatea de ochratoxină, spre exemplu, este preluată prin ingestia cerealelor.
Phomopsinele sunt o familie de micotoxine produse de Phomopsis
leptostromiformis. Lupinaceaele (Lupinus albus, Lupinus luteus) sunt plantele cele
mai contaminate de acest fung (20 % din plante). Seminţele de lupinaceae sunt
utilizate în hrana animalelor şi sunt introduse sub formă de făină, în diferite produse
destinate consumului uman, mai ales în Australia. Prin măcinare, mare parte din
micotoxinele respective sunt îndepărtate. Phomopsinele sunt stabile pe parcursul
proceselor alimentare, inclusiv coacerea. Ele sunt absorbite din tractul
gastrointestinal şi se metabolizează în ficat printr-un proces de bioactivare, compuşii
fiind apoi eliminaţi prin rinichi.
Toxicitatea phomopsinelor se datorează abilităţii lor de a lega tubulina, fiind
afectate astfel transportul intracelular al lipidelor, elongarea celulei în timpul
mitozei, distorsionarea formei necleului şi ruperea membranelor nucleare şi
citoplasmatice. Toxicitatea extremă se manifestă asupra ficatului, moartea
animalelor şi a omului producându-se în urma colapsării acestui organ esenţial.

72
Phomopsinele au un efect cumulativ în organisme şi s-a constatat că ele determină
apariţia unor aberaţii cromozomiale. Totodată, produc toxicitate maternă, au o
embriotoxicitate pronunţată şi sunt carcinogene. Tratamentul cu phomopsine a
produs carcinoame hepatice, şobolanilor expuşi la toxic, prin injectare subcutanată.
Din punct de vedere chimic, phomopsinele sunt hexapeptide macrociclice.
S-au identificat: phomopsina A, phomopsina B, phomopsinamina A şi octahidro-
phomopsina A. Aceste toxine conţin nişte resturi neobişnuite de aminoacizi, precum:
3,4-didehidroprolină, 2,3-didehidroizoleucină, 2,3-didehidro acid aspartic, 3,4-
didehidrovalină, 3-hidroxi-izoleucină şi N-metil-3-(3’-cloro- 4’,5’-dihidroxifenil)-
serină. Phomopsina este solubilă în apă (pH=7,5) şi în alcool (pH=10). De curând a
fost identificată şi phomopsina C, a cărei structură nu este pe deplin elucidată
[Australia, New Zeeland food authority, A toxicological review and risk assessment,
Phomopsin in food, 2001, Technical report series no.1].
În afară de cereale, phomopsina poate fi regăsite pe produsele horticole
(castane, mango). În rumenul ierbivorelor nu suferă transformări deosebite, aşa cum
se întâmplă cu aflatoxinele, spre exemplu, ci ea este transportată rapid prin vena
portă direct la ficat.
Se observă mai jos structura de bază a phomopsinelor:
H3C CH2 CH3
HO
C
Phomopsina R O CH CO N CH CO NH CO R1
NH

CO CH3
HO CH CH3
CH2
CH3 NH CH
CO NH

unde radicalii R şi R1 au următoarele formule:

R R1

Phomopsina A Cl NH C COOH

H C COOH

Phomopsina B H NH C COOH

H C H

Phomopsinamina A Cl NH 2

Octahidrophomopsina A Cl NH CH COOH

CH2 COOH

Mecanismul toxicităţii acute a phomopsinei se datorează, cum s-a amintit,

indisponibilizării tubulinei. În acest fel, toxina impiedică tubulina să polimerizeze la
concentraţii mai mici de 1 M. De aici derivă impiedicarea formării fusului de
diviziune pe parcursul mitozei şi lipsa transportului intracelular al lipidelor. De
asemenea, se modifică activitatea unor enzime asociate membranei celulare şi scade
nefiresc viscozitatea citoplasmei. Enzimele hepatice, care se comportă diferit din

73
punct de vedere a activităţii, sunt: fosfataza alcalină, 5’-nucleotidaza, -
glucuronidaza, fosfataza acidă (a căror activitate creşte), succinatdehidrogenaza,
glutamat-oxalacetat transaminaza, lactatdehidrogenaza şi glucoz-6-fosfataza (a căror
activitate scade).
Până în prezent nu s-a stabilit o doză letală valabilă pentru om, dar se
consideră că phomopsinele trebuie menţinute în alimente la cel mai jos nivel posibil.
Făina de lupinaceae se utilizează ca adaos la pâine, biscuiţi şi paste făinoase, ca
supliment de fibre în brioşe, precum şi la anumite varietăţi de produse din lapte sau
în băuturi cu fermentaţie lactică. Ştiindu-se că phomopsina se concentreză iniţial în
tărâţe, este necesar un control toxicologic activ, al alimentelor care conţin tărâţe de
lupinaceae ca supliment de fibre. Phomopsina a fost detectată şi în potroacele
proteice din industria preparatelor din carne, ceea ce impune un control toxicologic
şi la acest nivel.
Ustiloxina D, alături de phomopsină este un agent antimitotic, care se leagă
de tubulină, perturbând aspectele fiziologice la care aceasta participă. Ustiloxina D
este unul dintre cei 13 compuşi macrolactamici ai acestei clase, ce conţine o legătură
alchil-aril eterică, ce-i conferă unicitate.
H3C
CH3
CH3 HN NH
9 CO CO
HO C2H5
Ustiloxina D 10 H3C NH
2 3 NH COOH
O CO

OH

Biositeza ustiloxinei D porneşte de la D-serină şi cuprinde 31 de etape. Fiind

înrudită cu phomopsina din punct de vedere structural, ustiloxina are în general,
aceleaşi efecte toxice [Hiroko Tanaca and all, 2003, Enantioselective Total
Sinthesys of Ustiloxin D, J. Am. Chem. Soc., vol. 125, No. 23].
În lupta împotriva micotoxinelor se dezvoltă cercetări în următoarele
direcţii:
- selecţia genetică a plantelor rezistente la contaminarea cu fungi
toxigeni;
- producerea de plante transgenice capabile să inhibe producţia fungică a
micotoxinelor;
- producerea unor seminţe ce conţin bacterii endofite, care ar purea
exclude dezvoltarea fungilor toxigeni;
- preinfectarea plantelor de cultură cu specii de fungi netoxigeni, care
ar putea constitui factori de competiţie pentru speciile toxigene.
Ultimele două modalităţi de abordare a problemei fiind practic, modalităţi
de luptă biologică. Demersurile biologice şi biotehnologice pentru îndepărtarea
factorilor de risc legaţi de micotoxine sunt extrem de importante, în viziunea
executării agriculturii organice (ecologice), adică fără a utiliza pesticide de sinteză
(care sunt extrem de toxice la rândul lor).
Un prim exemplu de succes în acest domeniu este reprezentat de
identificarea unei gene din planta Arabidopsis thaliana, care codifică enzima UDP-

74
glucoziltransferază, implicată în detoxifierea deoxinivalenolului sintetizat de
Fusarium virulence. De asemenea, în grâu se formează un glicozid a cărui parte
neglucidică este deoxinivalenolul. Aceasta este o reacţie de detoxifiere prin care
grâul îşi manifestă rezistenţa la contaminarea cu Fusarium.
Zearalenona are asupra plantelor un efect nociv, prin faptul că represează
gena care codifică sinteza proteinelor implicate în repararea peretelui celular (se pare
că interferă cu semnalul etilenei). În Arabidopsis thaliana s-a identificat o genă care
codifică o UDP-glucoziltransferază capabilă să inactiveze zearalenona. Fusarium
însuşi deţine o genă, implicată în propria protecţie, care codifică o sulfotransferază,
capabilă să detoxifieze zearalenona. Inactivarea genei respective conduce şi la
pierderea capacităţii de a produce zearalenonă sau zearalenon-sulfat. [Adam, G.and
colab., Fusarium genomics activities in the Austrian genome program GEN-AU,
2006, Taxonomy, Population Genetics, and Genomics of Fusarium spp., Viena].
O altă categorie de substanţe cu potenţial toxic sunt alcaloizii ergotici.
Caracteristic pentru aceşti alcaloizi este faptul că au în structură nuclee indolice. Ei
pot fi utilizaţi în doze corespunzătoare pentru reducerea hemoragiilor postpartum,
precum şi pentru calmarea migrenelor, cefaleelor, nevralgiilor de trigemen, prin
faptul că inhibă sistemul nervos simpatic. Pot provoca contractura musculaturii
netede.
Alcaloizii ergotici sunt produşi de o gamă largă de fungi, dintre care se
remarcă specii de Claviceps (C. purpurea, C. paspali etc), specii de Aspergillus, de
Penicillium şi de Rhizopus. Claviceps (aprox. 36 specii) parazitează aproximativ 600
specii de graminee, bine cunoscute fiind intoxicaţiile provocate de infestarea
lanurilor de secară cu acest microb. Simptomele intoxicaţiei, numită ergotism
(intoxicaţia nu se datorează numai alcaloizilor ergotici, ci şi unor micotoxine
produse de Claviceps ca metaboliţi secundari), se manifestă prin convulsii,
gangrene, halucinaţii. Se crede chiar că celebrul proces al vrăjitoarelor din Salem, în
1692, a fost iniţiat de halucinaţiile unor persoane care consumaseră secară parazitată.
Întrebările asupra scopului sintezei alcaloizilor în anumite microorganisme
nu au primit încă un răspuns clar. Se consideră că alcaloizii reprezintă pârghii pentru
supravieţuirea speciei în condiţii vitrege de viaţă, prin posibilitatea de a conserva
anumite căi metabolice. Putem aminti câţiva dintre alcaloizii ergotici cei mai
cunoscuţi, anume: acidul lisergic, ergolina, clavina şi ergotamina.
CH 3 H CH3
N N N

NH NH NH
HOOC R

Acid lisergic Ergolina Clavina

CH 3
N
OH CH3
O NH
N HN OC
Ergotamina N
O O
CH 2

75
 Cephalosporium acremonium este un microb industrial, producător de
antibiotice -lactamice şi steroidice, de aminoacizi precum valina şi cisteina, fiind
utilizat în biotehnologia farmaceutică şi a aditivilor. Chiar dacă nu sintetizează
compuşi toxici asemănători afla-, ochra- sau rubratoxinelor, metaboliţii acestei
specii pot provoca fenomene de antibioză altor culturi celulare, în condiţii aerobe.
Printre antibioticele sintetizate de Cephalosporium acremonium se numără
cephalosporinele şi penicilinele de tip N.
R HN S R OC HN S CH3
CH3
N
O CH2 O OC CH3 N
O COOH
COOH

Cephalosporina C (R = tripeptid) Penicilina N

H3C CH3

Cephalosporina P COOH

O OC CH 3

HO OH
O OC CH 3

Se constată că absenţa fosfatului anorganic reprezintă o condiţie restrictivă

pentru sinteza anibioticelor de mai sus.
În privinţa drojdiilor utilizate în biotehnologii, se constată toxicitatea unor
reprezentanţi, prin potenţialul patogen pe care îl pot manifesta în anumite
circumstanţe. Au fost semnalate cazuri de infecţii provocate de Kluyveromyces sp. la
bolnavi cu capacităţi imunologice scăzute. Alte specii, precum Candida utilis
(utilizată pe scară largă ca aditiv furajer şi producţie de biomasă) pot fi implicate în
infecţii mamare (mastite), diferite abcese, alături de stafilococi. Menţionăm că
toxicitatea şi patogenitatea acestor drojdii este în general redusă, dar se manifestă
efecte sinergice în prezenţa altor microbi.

3.1.2. Toxine bacteriene

Bacteriile pot fi patogene şi/sau toxigene. Toxinele bacteriene se clasifică în

endo- şi exotoxine. Exotoxinele au mase moleculare mici şi pot părăsi bacteria prin
peretele de peptidoglican (la bacteriile Gram-pozitive) sau prin membrana externă
(la bacteriile Gram-negative), fără probleme. Endotoxinele sunt lipoglicoproteine
legate intim de membrana externă a bacteriilor Gram-negative, iar eliberarea lor
implică distrugerea microbului.
De multe ori, intoxicaţiile apar prin utilizarea unor produse biotehnologice
în care bacteria nici nu poate fi depistată, dar toxina continuă să existe. De altfel,

76
toxinele sunt eliberate ca pretoxine, care nu prezintă toxicitate. O dată cu eliberarea
în mediu, apar reorganizări moleculare, clivări, pierderi de aminoacizi etc,
evenimente care declanşază manifestarea toxicităţii.
Marea majoritate a toxinelor bacteriene prezintă proprietăţi antigenice,
respectiv stimulează producerea anticorpilor în organismele în care au pătruns. S-a
constatat că uneori, exotoxinele îşi pierd spontan toxicitatea, dar îşi conservă
antigenitatea. O astfel de toxină transformată a fost denumită "toxoid" (sau
anatoxină).Transformarea toxinelor în toxoizi este stimulată de formaldehidă, acidul
azotos, acidul ascorbic, hexametilentetraamina etc.
Cu toate ipotezele enunţate asupra rolului toxinelor pentru
microorganismele producătoare, semnificaţia lor biologică rămâne încă necunoscută.
Aceeaşi nelămurire planează şi asupra existenţei receptorilor celulari de toxine
("suicide receptors"), aflaţi pe membrana celulară a altor organisme. Se crede că
aceşti receptori sunt practic receptori hormonali, pentru hormoni cu structuri
glicoproteice asemănătoare toxinelor bacteriene.
În biotehnologii se utilizează atât bacterii aerobe cât şi anaerobe. Gradul de
aerare influenţează mult posibilitatea dezvoltării altor specii de bacterii decât cele
dorite, provocând contaminarea mediului. Pătrunderea aerului într-un mediu anaerob
poate favoriza dezvoltarea unor genuri de bacterii nedorite la un anume proces,
precum Pseudomonas, Xantomonas. Specii din genurile amintite pot consuma şi
azot în loc de oxigen.
Bacteriile din genul Bacillus utilizate pe scară largă în industrie (industria
alimentară, farmaceutică, a detergenţilor etc) sunt mari producătoare de enzime şi
antibiotice. O serie de specii precum: Bacillus thuringiensis, Bacillus popilliae,
Bacillus sphaericus produc toxine proteice (cristale proteice), utilizate cu succes
drept insecticide. Acest tip de toxine nu au formulele elucidate în întregime, dar
distrug atât larvele, cât şi insectele adulte.
În biotehnologia cărnii, inocuitatea microbiologică este deosebit de
importantă. Dacă bacteriile lactice din culturile starter nu acidifiază suficient
produsul respectiv, pH-ul creşte favorizând dezvoltarea Clostridium botulinum, a
cărui toxină (neurotoxina, utilizabilă ca armă biologică) este foarte puternică (1 mg
de toxină botulinică conţine 20 000 000 de doze letale pentru cobai, omul fiind şi
mai sensibil), afectând grav sistemul digestiv, nervos şi muscular. Clostridium
perfrigens sintetizează la rându-i -toxine. Clostridium welchii sintetizează o gamă
largă de toxine, unele letale (-, -, -toxina), altele cu activitate fosfolipazică (-
toxina), colagenazică (-toxina), sau hialuronidazică (-toxina).
De asemena, multiplicarea Salmonella constituie factor de risc, datorită
biosintezei enterotoxinei, cu urmări grave asupra sistemului digestiv şi
homeostaziei. Alte bacterii contaminante produc toxine deosebit de puternice, de
origine proteică. Spre exemplu, Escherichia coli formează enterotoxina termolabilă,
Shigella sp. produce toxina Shiga (enterotoxină), Pseudomonas aeruginosa este
responsabilă de apariţia toxinei A, Streptococcus pyrogenes sintetizează toxine
pirogene (toxina Dick, streptokinaza, hemoragina).
O serie dintre exotoxinele bacteriene (de natură proteică) au proprietăţi
citolitice, fiind sintetizate în faza de multiplicare microbiană logaritmică şi în faza
staţionară timpurie. Acestea au greutăţi moleculare mari şi poartă numele generic de

77
hemolizine (Bacillus cereus sintetizează cereolizina, Staphylococcus aureus
sintetizează -toxina, -lizina -toxina, -toxina, Streptococcus sp. sintetizează
streptolizina, Bacillus thuringiensis sintetizează turingiolizina etc), datorită
capacităţii de liză asupra hematiilor.
Toxinele bacteriene prezintă riscuri majore pentru sănătate, cu atât mai mult
cu cât apare uneori un sinergism de acţiune cu diverse micotoxine. Spre exemplu,
toxina LPS (un lipopoliglucid) sintetizată de Escherichia coli, potenţează
concomitent efectele trichotecenei T-2, precum şi a aflatoxinei, chiar dacă aceste
micotoxine se găsesc în cantităţi foarte mici, sub limita considerată toxică. Totodată,
LPS măreşte gradul leziunilor şi rata mortalităţii provocate de toxina T-2.
LPS este o endotoxină, fiind un component major al peretelui celular al
bacteriilor Gram-negative (Escherichia coli, Salmonella typhimurium). Molecula
LPS toxinei este formată din trei părţi: lipidul A (fracţia insolubilă), miezul R şi O-
poliglucidul, care conţine catene glucidice lineare şi ramificate [Elin, Wolf, 1976].
Practic, O-poliglucidul este responsabil de specificitatea antigenică a bacteriei.
Reacţia organismelor la LPS poate avea loc în prezenţa sau în absenţa bacteriei (în
situaţia în care aceasta a fost distrusă cu antibiotice). Endotoxina poate fi preluată
pur şi simplu pe cale respiratorie dintr-un mediu bogat în praf contaminat.
Efectele predominante ale LPS se revarsă asupra ficatului, unde provoacă
leziuni ale hepatocitului. Efectele devin dramatice prin asocierea cu micotoxinele
amintite (T-2 şi aflatoxina). De altminteri, Siller şi Ostler [1961] constată că în
majoritatea cazurilor de aflatoxicoză la curcani s-a izolat de asemenea, Salmonella
din organele interne. În cazul intoxicaţiei cu trichotecene, datorită inhibiţiei sintezei
proteice pe care o provoacă, măresc susceptibilitatea organismelor la infecţii
bacteriene şi expunerea la toxinele acestora.
Cele mai toxice substanţe cunoscute până în prezent sunt neurotoxinele
produse de specii de Clostridium (Clostridium tetani, Clostridium botulinum),
precum toxina tetanică şi toxina botulinică, ce pot fi uşor preluate din sol sau
alimente. Protejarea de toxina tetanică se poate face prin vaccinare, ceea ce nu este
valabil în cazul toxinei botulinice, existând riscul ca ea să fie folosită ca armă
biologică (agentul X). Purificarea şi obţinerea toxinei botulinice cristaline a
evidenţiat un neurotoxic extrem de sever. S-a constatat că formolul inactivează
toxina, transformând-o într-un toxoid inactiv, care însă îşi păstrează antigenitatea.
Efectele clinice ale toxinei tetanice constau în apariţia paraliziei rigide, pe când
victimele toxinei botulinice prezintă o paralizie periferică, mai puţin rigidă.
Toxicitatea alimentelor contaminate cu toxina botulinică se datorează în
special faptului că se aplică pe scară mondială diferite procedee de păstrare.
Clostridium botulinum creşte, se multiplică şi produce neurotoxină în mediu
anaerob, specific modalităţilor de conservare a unor produse alimentare. În aceste
condiţii au fost izolate şapte serotipuri distincte de toxină botulinică, notate de la A
la G. Nu toate aceste serotipuri produc intoxicaţii la om, ci numai serotipurile A, B,
E şi F. Serotipurile C, D şi G îşi manifestă toxicitatea mai ales la animale (păsări,
mamifere). Nu se cunoaşte deocamdată explicaţia acestui aspect.
Cercetări recente au demonstrat că în afară de Clostridium botulinum există
şi alte specii de Clostridium care poartă şi exprimă gena neurotoxinei. Nu acelaşi

78
lucru se întâmplă cu gena ce codifică toxina tetanică, care nu se găseşte decât la
Clostridium tetani.
Neurotoxina botulinică prezintă DL50=1–3 ng/kg, în funcţie de calea de
pătrundere în organisme. Toxina acţionează presinaptic şi împiedică eliberarea
acetilcolinei. Prin studii electroforetice s-a constatat că neurotoxina botulinică
cristalizată este un conglomerat de proteine, dar responsabilă de activitatea toxică
este o singură proteină, cu masa de aproximativ 150 000 D. Deoarece această
proteină este extrem de eficientă, în cantităţi mici, în blocarea neurotransmiţătorului,
s-a demonstrat că ea acţionează ca o enzimă. De altminteri, cercetări pe
Corynebacterium diphtheriae, care emite toxina difterică, au demonstrat că potenţa
extremă a acestei toxine proteice se datorează calităţii de enzimă, având o acţiune
puternică asupra mult mai multor molecule de substrat, decât ar fi necesare într-o
corespondenţă stoichiometrică.
Toxina botulinică este formată din mai multe subunităţi, iar mecanismul
activităţii ei implică trei etape: legarea de receptor, inserarea neuronală şi activitatea
enzimatică propriu-zisă. Dacă se îndepărtează partea de enzimă (lanţ uşor ce conţine
situsuri catalitice) din această toxină, ea se inactivează, iar restul rămas poate fi
utilizat ca vaccin. În prima fază de acţiune a toxinei, aceasta se leagă specific cu
capătul carboxil terminal al lanţului greu, de un receptor de pe suprafaţa neuronului.
În a doua fază, un lanţ uşor al toxinei pătrunde în citoplasmă. Nu se ştie dacă şi
lanţul greu proteic pătrunde în citoplasmă ulterior. În final, lanţul uşor acţionează ca
o enzimă care catalizează reacţii nocive, prin care se perturbă eliberarea
neurotransmiţătorului.
Cercetări recente conduc la ideea că receptorii neuronali ar putea fi
gangliozide. De altfel, s-a constatat că toxicitatea neurotoxinei poate fi prevenită
prin administrarea de sfingolipide. Totodată, s-a observat că diversele serotipuri ale
toxinei nu împărtăşesc acelaşi receptor neuronal. Structura receptorilor neuronali nu
este încă elucidată, cu toate că în 1994 un raport de cercetare a incriminat o proteină
numită sinaptotagmină, faţă de care există afinitate a toxinei botulinice serotip B.
După pătrunderea lanţului enzimatic în citoplasma neuronului, prin procesul de
endocitoză receptor –mediată (RME), are loc o scădere bruscă de pH, până la 4,5.
Activitatea enzimatică propriu-zisă depinde de o secvenţă de amino-acizi specifică
unor proteaze Zn-dependente. În consecinţă, neurotoxinele clostridiale prezintă
activităţi proteolitice extrem de specifice pentru substratul lor, acesta fiind un
ansamblu hetero-oligomeric asociat veziculei sinaptice.
Formele clinice de intoxicaţie cu toxină botulinică evoluează cu halucinaţii,
disfagie, disartrie, slăbire şi paralizie musculară, urmată în general de sfârşit letal.
Moartea survine prin paralizia muşchilor scheletici şi imposibilitatea de a respira
[Middlebrook, J., Franz, D., 1995, Medical Aspects of Chemical and Biological
Warfare-Botulinum toxins,33, Acad. Press, New York].
Toxinele bacteriene (cunoscute şi sub denumirile de moduline sau efectori)
sunt ubiquitare, în concluzie implică domeniile biotehnologice. Ele relevă activităţi
biochimice precise, care interferă cu procesele celulare. Multe dintre acestea (v.
toxina botulinică, difterică, antrax) prezintă adaptări care includ proteine accesorii
(subunităţi B), cu rolul de a se ataşa de receptorii celulari, precum şi componente
enzimatice (subunităţi A), ce pătrund în celule şi prezintă de fapt toxicitate.

79
 Toxinele proteice îşi exercită activitatea ca proteaze, fosfataze, ADP-
ribozilaze, adenilat-ciclaze, GTP-aze şi nucleaze. Literatura citează efectul toxinelor
botulinică şi tetanică asupra sistemului imunitar, prin atacul asupra celulelor T. S-a
constatat că toxina produsă de Bacillus anthracis conţine două subunităţi enzimatice
de tip A, dintre care una este cunoscută drept “factor edemic” (EF), iar cealaltă este
numită “factor letal” (LF). Factorul EF este o adenilat-ciclază Ca-dependentă, pe
când factorul LF este o protează Zn-dependentă. De remarcat că in vitro, bacteriile
produc toxine în cantităţi mult mai mari decât in vivo, atunci când se produce de fapt
o infecţie bacteriană. Fenomenul prezintă un oarecare avantaj pentru organismele
afectate de infecţii bacteriene, având în vedere titrul relativ redus de toxine emise.

CAP. 4. NOŢIUNI PRIVIND TOXICITATEA

ADITIVILOR ALIMENTARI
Efectele aditivilor alimentari asupra sănătăţii consumatorilor sunt încă
insuficient cunoscute mai ales în ceea ce priveşte efectul în timp. Numai studii de
lungă durată şi experienţe efectuate pe un număr mare de subiecţi ar putea aduce
date precise. Totuşi cercetătorii au reuşit în bună parte să pună în evidenţă relaţii
între cauză şi efecte. Cu toate acestea se mai continuă utilizarea unor aditivi toxici
prin reducerea dozei maxime admise de ex. nitriţii şi nitraţii de la 12 mg % la 7 mg
%. Organizaţiile mondiale de sănătate au făcut deja o listă cu cei mai periculoşi
aditivi prezenţi în produsele alimentare. Majoritatea ţărilor care îi folosesc sunt
conştiente de nocivitatea lor şi fac, sau au făcut deja, demersuri legislative pentru a-i
scoate de pe piaţă.
O atenţie deosebită trebuie acordată riscurilor pe care le presupune folosirea
necontrolată a aditivilor alimentari, care pot provoca:
 iritarea mucoaselor tubului digestive (mai ales unii conservanţi au acest
efect);
 consumarea unor substanţe proprii organismelor (ex. glicocol,
metionina, cisteina, glutation, acid glucuronic) pentru conjugarea substanţelor toxice
şi transformarea aditivilor în produşi nenocivi uşor eliminabili pe cale renală;
 modificări enzimatice în tubul digestiv şi pe “piaţa metabolică” (ex.
acidul formic, acidul boric, urotropina);
 inactivarea unor vitamine (ex. bioxidul de sulf şi generatorii de bioxid
de sulf inactivează vitamina B1);
 modificări ale florei intestinale (ex. unii conservanţi cu efecte
antiseptice sau antibiotice);
 stări alergice (ex: tartrazina, colorant sintetic, poate produce asemenea
stări);
 efect methemoglobinizant şi formare de nitrosamine (azotaţii, azotiţii);
 posibile efecte cancerigene şi teratogene (au fost suspectaţi coloranţii
sintetici);

80
  hiperconsum alimentar datorită însuşirilor senzoriale atrăgătoare,
conferite alimentelor (acestea sunt consumate nu numai pentru a potoli foamea, ci şi
din plăcere, cu următoarele consecinţe: risc de obezitate, dislipidemii, ateroscleroza,
hipertensiune arterială, diabet, accidente vasculare, etc).
Clasele de aditivi care ne intereseaza in special, sunt notate astfel: coloranti
E 100, conservanti E 200, antioxidanti E 300, aditivi de consistenţă şi textură E 400,
emulgatori E 400, aditivi cu functii diferite E 500, aromatizanţi şi potenţiatori de
arome E 600, edulcoranţi E 900.
Într-o listă a “E-urilor” publicată în revista franceză “Villejuif” figurează E-
uri care s-au dovedit a avea un grad de nocivitate mai mare decât cel estimat iniţial.
Unele dintre ele sunt suspecte, altele sunt periculoase, toxice şi cancerigene.
“E-uri” suspecte: E 125, E 141, E 150, E 171, E 172, E 173, E 240, E 241,
E 477.
“E-uri” periculoase sunt: E 102 (extrem de nociv), E 110, E 120, E 124
(colorant alimentar roz, suspectat ca ar produce tumori pe glanda tiroida), E 128
(Roşu 2G), E 153, E 220, E 221, E 222, E 223, E 224, E 226, E 232, E 250, E 251, E
252, E 311, E 312, E 407, E 450.
“E-uri” toxice: E 220, E 221, E 222, E 224, E 338, E 339, E 340, E 341, E
407, E 450, E 461, E 463, E 465, E 466 (afecteaza tubul digestiv); E 230, E 231,
E 232, E 233 (produc boli de piele); E 200 (suprima vitamina B12); E 320, E 321 -
antioxidanti din margarina (cresc colesterolul); E311, E 312 (ataca sistemul nervos);
E 330 - acidul citric sau sarea de lamaie (produce boli ale aparatului bucal).
Dintre “E-urile” cancerigene amintim: E 123, E 131, E 142, E 210, E 211,
E 212, E 213, E 214, E 215, E 216, E 217, E230, E 330, E 631. Sunt interzise in
SUA, Comunitatea Europeana si tarile din fosta URSS.
Desigur că există şi aditivi alimentari netoxici, aşa numitele “E-uri”
nevinovate, în urma consumului cărora nu s-au constatat efecte nocive, precum: E
100, E 101, E 103-105, E 111, E 126, E 130, E 132, E 140, E 170, E 180, E 160-
163, E 174, E 175, E 236, E 237, E 238, E 260, E 262, E 263, E 200-2003, E 270, E
270, E 290, E 300, E 301, E 303, E 322, E 331, E 382, E 280-282, E 305, E 309, E
413, E 414, E 480, E 408, E 410, E 411, E 400-406, E 325, E 327, E 471, E 472, E
332-337, E 420-422.
Amintim de asemenea, o serie de “E-uri” naturale, netoxice sau cu efecte
benefice, în limita dozelor permise:
- E 306 - vitamina E naturală, antioxidant puternic prezent in ficat, oua,
peste, soia;
- E 300 - vitamina C naturala (acidul ascorbic), antioxidant puternic;
- E140 - clorofila, colorant natural;
- E 322 - lecitina, lipid natural;
- E 440 - pectina, gelifiant natural;
- E 407 - caragenon, emulsifiant natural extras dintr-o algă marinăa;
- E 421 - manitolul de cofetărie;
- E 300 - riboflavina sau vitamina B2.
Iată câteva “E-uri” extrem de utilizate, printre care: coloranţi sintetici,
potenţiatori de aromă, conservanţi etc. şi efectele lor fiziologice:

81
 - E 102 – Tartrazina. Se cunoaşte că provoacă astm şi urticarie la copii,
modifică percepţia şi comportamentul, produce agitaţie şi confuzie; inhibă
metabolismul zincului şi interferă cu digestia enzimatică. Sensibilitatea la tartrazina
se asociază cu sensibilitatea la aspirină; probabil implicat şi în producerea
cancerului. Este interzis în Norvegia, Austria şi Finlanda. Restricţii în utilizare în
Suedia şi Germania;
- E 104 – Galben de chinolină. Poate produce astm, rash-uri cutanate.
Persoanele cu sensibilitate la aspirină trebuie să-l evite. Interzis în Norvegia,
Japonia, USA;
- E 110 – Galben Sunset. Poate provoca reacţii alergice, rinite nazale,
dureri abdominale, congestie nazală, bronhoconstricţie, tumori renale, modificări
cromozomiale şi alterarea gustului pentru alimente. Potenţial cancerigen şi astmatic.
Este asociat cu încetinirea creşterii şi severe pierderi în greutate la animalele testate
şi creşterea incidenţei tumorilor la animalele de laborator;
- E 120 – Cosenila. Este periculos;
- E 122 – Azorubina. Poate fi cancerigen, produce reacţii neplăcute
astmaticilor şi persoanelor cu alergie la aspirină; Interzis în Austria, Norvegia,
Suedia, Japonia şi SUA;
- E 123 – Amarant. Poate provoca astm, eczemă, urticarie şi afecţiuni
hepatice, cancer. Interzis în Austria, Rusia, Norvegia, Suedia, Japonia, SUA.
- E 124 – Rosu Ponceau. Colorant sintetic, periculos;
- E 131 - Albastru Patent. Este interzis în Australia, SUA şi Norvegia.
Testele pe animalele de laborator au confirmat implicarea colorantului în creşterea
incidenţei cancerului. Poate cauza dermatite şi purpură;
- E 132 – Indigotina. Poate provoca greaţă, vomă, hipertensiune arterială,
urticarie, probleme de respiraţie şi alte reacţii adverse;
- E 142 – Verde S. Poate cauza astm, rash cutanat şi agitaţie; la animalele
testate a avut şi un efect mutagen;
- E 153 – Cărbune vegetal. Poate provoca tulburări gastrice;
- E 155 – Brun HT. Poate produce reacţii adverse în special la persoanele
alergice la aspirină şi la cele astmatice. Poate produce sensibilizare dermică;
- E 210 – Acidul benzoic şi derivaţii săi (E211- E 219), pot produce crize
de astm, în special la pacienţii cu medicaţie steroidică antiastmatică, tulburări
neurologice, şi pot reacţiona cu E222 (sulfit acid de sodiu), provocând
hiperactivitate la copii;
- Alţi aditivi, precum E 220, 221, 222, 223, 224, 226. Se cunoaşte faptul că
produc dureri de cap, gastrite, diaree, rash cutanat, atacuri de astm, disfuncţionalităţi
renale, distrugerea vitaminei B. Trebuie evitaţi de pacienţii care suferă de
conjunctivite, bronşite, emfizem, astm bronşic sau afecţiuni cardiovasculare;
- E 230 – Bifenil, difenil. Cu acest conservant sunt tratate fructele. Recent,
a fost trecut de la aditivi la pesticide, în normele Europene privind alimentaţia
sănătoasă;
- E 233. Conservant de sinteză interzis în UE;
- E 239. Conservant artificial cancerigen;
- E 250 – Nitritul de sodiu. Poate conduce în alimente, la formarea de mici
cantităţi de substanţe cu potenţial cancerigen;

82
 - E 312 – Galat de dodecil. Poate provoca iritaţie gastrică sau cutanată. Nu
este permis în alimentele pentru sugari şi copii mici deoarece produce tulburări
hematologice. Este asociat de asemenea, cu tulburări nervoase;
- E 420 – Sorbitol şi sirop de sorbitol. Poate produce tulburări gastrice;
- E 555 – Silicatul de aluminiu şi potasiu. Se cunoaşte că aluminiul este
cauza unor probleme placentare în timpul sarcinii, fiind asociat cu boala Alzheimer;
- E 621 –Glutamatul monosodic (GMS). O serie de autori au pus în
evidenţă faptul că GMS poate exercita un efect toxic asupra sistemului nervos
central. Un sindrom specific, cunoscut sub denumirea “sindromul restaurantelor
chinezeşti”, a fost descris în literatură şi se manifestă prin febră şi creşterea tensiunii
după consumarea unor produse cu conţinut mare de GMS. Alte efecte: obezitate,
boala Alzheimer, dureri de cap, insomnii, cancer, fibromialgie;
- E 952 – Ciclamatul. Produce migrene şi alte reacţii adverse. Unele testări
au arătat că poate fi cancerigen; este interzis în SUA şi Anglia, datorită potenţialului
cancerigen.
Aditivii produselor biotehnologice alimentare, care îmbunătăţesc calităţile
produselor finite (miros, gust, aspect, culoare, proprietăţi stimulatoare), pot provoca
efecte toxice, legate de proprietăţile lor, dar şi de dozaj. În aceste categorii se
înscriu: aromatizanţii, potenţiatorii de aromă, coloranţii, emulsifianţii, conservanţii,
antioxidanţii, îndulcitorii etc. Amintim în special aditivi utilizaţi şi consumaţi pe
scară largă în România.
Aromele adăugate produselor alimentare sunt extrem de variate (de cafea,
de cola, de usturoi, de ceapă, de cola, de căpşuni, muştar, cocos, nuci, vanilie, miere,
bere, uleiuri volatile: din anason, eucalipt, cimbru, grape-fruit, mandarină, portocale,
lămâie), fiind extracte naturale sau de sinteză, care pot să prezinte o anumită
toxicitate.
Spre exemplu, componentele principale ale extractului de cola sunt o serie
de alcaloizi precum: cafeina, teobromina şi teofilina, cu acţiune excitantă asupra
sistemului nervos, potenţial toxice. Extractele de coca conţin de asemenea o serie de
alcaloizi, între care predomină cocaina. Uleiul de grape-fruit conţine o serie de
derivaţi cumarinici (cumarina, acidul cumaric), activi asupra nervilor optici,
motiv pentru care aceşti compuşi trebuie înlăturaţi şi o serie de compuşi amari
(naringina).
O OC CH 3

C COOH
H 3C N O OC O O OH
Cocaina Cumarina Acid cumaric

Aromele de sinteză sunt toxigene în marea lor majoritate, dozarea

cantităţilor necesitând atenţie deosebită. Prezentăm câteva tipuri de substanţe
sintetice, utilizate drept arome: caproat de alil (fructe), izotiocianat de alil
(muştar), alcool amilic (fructe-lichior), valerianat de amil (nuci), metilfenilacetat
(miere), vanilina (vanilie), acid fenilacetic (miere, bere), aldehidă octilică
(portocale), alcool cinamic (condimente), aldehidă cinamică (migdale), butirat de
amil (unt), carvona (condimente), fenoli (fum) şi altele.

83
 Pentru o serie de arome s-au pus în evidenţă efecte embriotoxice. Acidul
fenilacetic spre exemplu, inhibă dezvoltarea sistemului osos în faza embrionară.
Aldehida benzoică inhibă competitiv dehidrogenaza glutamică.
Multe arome se obţin din amestecuri de substanţe, ca urmare potenţialul
toxigen creşte. Astfel, printre componenţii aromei de carne se găsesc: acidul formic,
acidul acetic, aldehida formică, aldehida acetică, aldehida hexanoică, alcooli (de
la metanol la undecanol), cetone (acetoina), diverse hidrocarburi (toluen,
benzen), lactone, furani, compuşi cu sulf şi cu azot. Aroma de cacao conţine acid
oxalic, iritant al mucoaselor şi provocator de litiază renală.
Multe dintre substanţele aromatizante sunt iritante ale mucoasei gastro-
intestinale, solicită ficatul în procesul de detoxifiere, unele fiind cancerigene şi
mutagene (hidrocarburi).
Ca potenţiatori de aromă amintim: glutamatul monosodic, 5-nucleotidele
şi maltolul (2-metil-3-hidroxi-4-pirona). Potenţiatorii nu posedă în general gust
sau miros specific, dar manifestă efecte sinergice cu aromele propriu-zise.
Astfel, glutamatul de sodiu, amintit mai sus, este un ameliorator de gust
pentru anumite produse. Acest compus poate exercita un efect toxic asupra
sistemului nervos central, în concentraţii mai mari de 4 g/zi. Efectele toxice sunt
cunoscute sub denumirea de "sindromul restaurantelor chinezeşti", care se manifestă
prin febră şi creşterea tensiunii. La sugari, glutamatul de sodiu este strict interzis.
Colorarea produselor biotehnologice (alimentare: băuturi alcoolice şi
nealcoolice, îngheţate, produse de panificaţie şi patiserie, dulciuri, muştar;
farmaceutice: siropuri, drajeuri) poate fi realizată în trei moduri: prin folosirea unor
materii prime colorate, prin adaosul unor extracte de coloranţi naturali (carotenoizi,
xantofile, clorofilă, pigmenţi antocianici), sau prin adaosul unor coloranţi sintetici,
care de cele mai multe ori prezintă un anumit grad de toxicitate. Coloranţii sintetici
sunt utilizaţi pe scară largă, din considerente economice. Coloranţii admişi în
România sunt: amarantul (roşu naftol), eritrozina (roşie), tartrazina (galbenă),
indigotina (albastru solubil de indigo) şi orange GGN (galben-portocaliu).
SO3 Na I I HO
SO3Na NaO O
Na O3S N N
I I

N N COONa
HO SO3Na

Amarant Eritrozina Orange GGN

O O
NaO3S SO3Na
NaO3S N N COONa
C C
HO N
NH NH SO3Na

Indigotina Tartrazina

84
 Amarantul produce hepato- şi splenomegalie, eritrozina provoacă hipertrofie
şi hiperfuncţie tiroidiană, tartrazina şi indigotina pot modifica indicii
hematologici.Orange GGN este mult mai toxic, provocând anemie, reticulocitoză,
modificarea eritrocitelor şi splenomegalie. Nu s-au observat efecte cancerigene ale
acestor coloranţi.
Conservanţii utilizaţi la fabricarea conservelor pot avea acţiuni nefaste în
cantităţi mari, asupra organismelor, cu toate că au rolul de a împiedica multiplicarea
unei flore nedorite (sunt substanţe antiseptice) şi previn modificările de calitate.
Antiseptice precum: dioxidul de sulf şi generatorii de dioxid de sulf (sulfit,
bisulfit, metabisulfit, pirosulfit), acidul benzoic, benzoaţii, esterii acidului p-
hidroxibenzoic, acidul salicilic, acidul sorbic, sorbaţii alcalini, acidul propionic,
propionaţii, acidul acetic, acetaţii, acidul formic, formiaţii, acidul boric,
difenilul, boraxul, urotropina, apa oxigenată, clorura de sodiu pot cauza stări
toxice organismelor.
COOR

CH 3 CH CH CH CH COOH

OH
Acid sorbic
Esteri ai acidulul p-hidroxi-benzoic
(R = -CH3, -C2 H5, -C3H7)

Acizii provoacă iritaţii ale mucoaselor, stări de greaţă şi vomă. Acidul

benzoic este încă acceptat drept conservant în România. Acidul salicilic poate
exercita efecte nocive marcate. În doze mari irită mucoasele, provoacă hemoragie
stomacală, leziuni hepatice, renale şi tulburări auditive. Acidul sorbic este mai puţin
toxic decât acidul salicilic, dar sorbatul de calciu are acţiune mutagenă.
Difenilul are o puternică acţiune antifungică, fiind utilizat la conservarea
fructelor (impregnarea cojilor de citrice în special), dar este toxic şi nu trebuie
ingerat.
Urotropina are acţiune bactericidă fiind folosită la conservarea icrelor şi
peştelui. La concentraţii mari produce sarcom. CH
2

N N
H 2C CH 2
Urotropina N
(hexametilentetraamina) CH CH 2
2
CH 2

Apa oxigenată irită mucoasele, măreşte secreţia de acid clorhidric,

deprimând activitatea enzimelor digestive, distruge vitaminele oxidabile din
produsele în care este folosită şi râncezeşte grăsimile.
În vederea prevenirii oxidării produselor finite biotehnologice se utilizează
antioxidanţi. Se introduc în alimente în cantităţi mici şi pot fi naturali sau sintetici.
În general sunt substanţe puternic reducătoare, precum: 2-terţ-butil-4-

85
hidroxianisolul (BHA), 2,6-dibutilhidroxitoluolul (BHT) şi esterii acidului galic
(propilgalat, octilgalat, dodecilgalat). Studiile asupra antioxidanţilor au evidenţiat
consecinţele toxicologice ale ingerării lor.
(CH 2) 3 CH 3
H 3C O OH

H3 C OH
H 3C C CH 3

CH 3 (CH 2 ) CH 3
3

2-terţ-butil-4-hidroxianisol (BHA) 2,6-dibutilhidroxitoluol (BHT)

Antioxidanţii provoacă hipertrofie hepatică. În cantităţi mari decuplează

fosforilarea oxidativă din mitocondriile hepatocitului, apare depletiţie de vitamina A
şi afecţiuni oculare.
Alte tipuri de aditivi biotehnologici alimentari sunt îndulcitorii
(edulcoranţii) nenutritivi.
Edulcoranţii sunt substanţe chimice cu mare putere de îndulcire, utilizaţi ca
înlocuitori ai glucidelor. Pînă în 1960 îndulcitorii aveau ca sursă zahărul extras din
trestia de zahăr (şi mai puţin din sfeclă). Din punct de vedere chimic, formulele
edulcoranţilor diferă mult de cele ale glucidelor, iar efectul lor metabolic este altul.
Edulcoranţii şi-au găsit utilitatea în biotehnologia dulciurilor, băuturilor, sucurilor,
fiind recomandaţi bolnavilor de diabet şi obezilor.
Edulcoranţii utilizaţi în Comunitatea Europeană şi SUA sunt: aspartamul
(Nutra-Sweet), ciclamaţii, taumatina, acesulfamul, zaharina, neohesperidina şi
sucraloza. Sintezele acestora pot fi chimice şi/sau enzimatice. Din punct de vedere
biotehnologic interesează sintezele fermentative, enzimatice, la care se folosesc
enzime extrase din microorganisme.
Aspartamul (esterul metilic al N-L--aspartil-L-fenilalaninei) este cunoscut
în industrie şi farmacie, fiind utilizat ca edulcorant după 1970. Testele de toxicitate
în vederea omologării acestui îndulcitor au durat aproape zece ani.
Taumatinul, un extract proteic obţinut pe cale enzimatică (prin utilizarea lui
Thaumatococcus danielii) din diferite vegetale, este cel mai dulce produs cunoscut
în prezent. Este utilizat intens în Japonia. În Europa se fac cercetări pentru
modificarea genetică a unor microorganisme netoxigene, care să producă acest
edulcorant proteic.
Edulcoranţii nu prezintă o toxicitate semnificativă, punându-se în schimb
problema purificării lor şi a riscului de contaminare.
Autolizatele de drojdie de bere (au gust de carne), folosite ca adjuvanţi
alimentari, pot înlocui hidrolizatele de carne, dar prezintă o anumită toxicitate pentru
uremici, datorită conţinutului ridicat de nucleotide. Făinurile de origine animală
(făina de peşte, de sânge, de carne, de oase, de ou, făinurile din broaşte, scoici, melci
etc) utilizate ca adaosuri la diverse produse alimentare sau furajere, în amestec cu
drojdie de bere spre exemplu, sunt de multe ori purtătoare de componenţi toxici
(pesticide, îngrăşăminte, metale grele). De asemenea, pot fi contaminate cu microbi

86
patogeni şi toxigeni. Acest tip de amestecuri îşi manifestă deseori, în forme grave,
potenţialul toxigen.
Conservarea fructelor şi legumelor presupune utilizarea unei game diverse
de antiseptici, care este redată sintetic în tabelul 4.1.
Tabelul 4.1.
Antiseptici utilizaţi la conservarea fructelor,
legumelor şi derivatelor
Antiseptic Condiţii de conservare
Este folosit în doze de 0,1-0,2% pentru conservarea fructelor.
Dioxidul de sulf Se folosesc de asemenea şi sărurile acidului sulfuros: bisulfitul
(SO2) de sodiu, bisulfitul de calciu, sulfitul de sodiu, pirosulfitul şi
metabisulfitul de potasiu.
Sunt utilizaţi în concentraţii de 0,07-0,1% pentru conservarea
fructelor şi legumelor. Activitatea conservantă optimă se
manifestă în mediu acid, la pH 2,5-3,5 (Smith). În organismul
Acidul benzoic
uman se combină cu glicocolul, formând acidul hipuric care
(C6H5·COOH) şi
este eliminat, astfel că nu prezintă nici un pericol pentru
benzoatul de sodiu
organism. Derivaţii acidului benzoic, acidul p-clorbenzoic,
(C6H5·COONa)
esterul etilic şi propilic al acidului p-oxibenzoic, se
caracterizează printr-un efect conservant mai puternic şi o
toxicitate mai redusă (Heinz, Raible).
Acidul formic
(HCOOH) şi Se folosesc în concentraţie de 0,25% la conservarea
formiatul de sodiu sucurilor de fructe.
(HCOONa)
Acidul propionic Previne mucegăirea diferitelor produse în doze
(CH3-CH2-COOH) de 0,1-0,5% (Bassler).
Acidul
monobromacetic Se folosesc în S.U.A şi Franţa la conservarea
şi acidul sucurilor de fructe.
monocloracetic
Are remarcabile însuşiri fungistatice, dar o acţiune bactericidă
Acidul sorbic
redusă. Acţiunea maximă se manifestă la pH 3, inhibând
(CH3-
enzimele sulfhidrilice. Nu este toxic, deoarece se descompune
CH=CH=CH=CH-
în organism ca orice acid gras nesaturat până la CO2 şi H2O
COOH)
(Landauer, Luch, Nandschach, Melnick, Whitaras).
Vitamina K5 Inhibă dezvoltarea bacteriilor, drojdiilor şi mucegaiurilor în
(clorhidrat 2- concentraţii de 30-50 mg%, având o acţiune inhibitoare de 10
metil-4-amino-1- ori mai mare decât acidul sorbic. Prezintă o rezistenţă la
naftol) tratament termic (Yang).
Esterul dietilic Realizează inhibarea drojdiilor şi bacteriilor în concentraţii de
al acidului 0,2-0,6% ca urmare a blocării enzimelor proteolitice şi a
pirocarbonic alcooldehidrogenazei. În timp se descompune până la CO2 şi
(C2H5-O-COO- alcool, fiind considerat un antiseptic nerezidual (Lachmann,
COO-C2H5) Martiensen, Schmidt).

87
 În biotehnologia vinului este necesară dozarea cu atenţie a cantităţii de
dioxid de sulf (se prezintă sub formă de gaz cu miros înţepător, care irită căile
repiratorii, fiind de 2,264 ori mai greu decât aerul) utilizată la sulfitare, depăşirea
acesteia putând provoca afecţiuni digestive (se formează acid sulfuros, interzis în
alimentaţie). De asemenea, dioxidul de sulf distruge vitamina B1 conducând la
hipovitaminoză. Dioxidul de sulf se adaugă sucurilor de fructe în scopul conservării
(blochează enzimele oxidante precum polifenoloxidazele, peroxidazele,
ascorbicoxidaza deoarece se leagă la grupările carbonilice ale acestora) şi poate
bloca grupările carbonilice ale glucidelor şi aldehidelor. Determină dureri de cap,
surditate, pierderi în greutate, scăderea numărului eritrocitelor, leucocitelor şi altele.
În scopul conservării fructelor şi legumelor se pot folosi şi sărurile acidului
sulfuros, precum: bisulfitul de sodiu, bisulfitul de calciu, sulfitul de sodiu şi
pirosulfitul sau metabisulfitul de potasiu. Se pare că acţiunea antiseptică a acidului
sulfuros determină dezechilibrarea proceselor de sinteză a substanţelor lipidice din
celule, prin blocarea aldehidei acetice: 3 CH3-CHO + H2SO3 → CH3-CH2-OSO2H
Faptul că SO2 provoacă descompunerea tiaminei, determină inhibarea
carboxilazei, ceea ce duce la dezechilibrarea profundă a metabolismului şi blocarea
fermentaţiei alcoolice.
Doza conservantă de SO2 variază între 0,1 şi 0,2 %, fiind în funcţie de
durata păstrării produsului. Astfel, pentru o conservare timp de 3 luni, este suficientă
o doză de 0,09-0,1 %, pentru 6 luni 0,15 %, iar pentru 12 luni 0,2-0,24 %. În
vinificaţie doza de SO2 este mult mai redusă variind între 0,005-0,02.
Eficacitatea conservării este influenţată în mare măsură de numărul de
microorganisme şi de stadiul lor de dezvoltare. S-a observat că o dată cu creşterea
temperaturii, scade acţiunea SO2. Experienţele lui Hailer au arătat însă că acţiunea
SO2 este mult mai puternică la 37o C, decât la 22o C. În cazul drojdiilor izolate de pe
fructe, nu s-a constat dezvoltarea acestora la temperatura de 35o C, chiar la
concentraţii minime de 0,033% SO2.
În multe ţări folosirea antisepticilor pentru conservarea laptelui nu este
admisă, din considerente igienice. Cu toate acestea, sunt utilizate diferite substanţe
chimice: acidul bromacetic, acidul mercaptopropionic şi compuşii lui, aldehida
formică, compuşi cuaternari de amoniu, microlizina şi peroxizii, respectiv apă
oxigenată.
La conservarea alimentelor se utilizează de asemenea, o serie de antibiotice.
Prin denumirea de antibiotice se include în cele mai multe cazuri substanţele
antimicrobiene de origine biologică şi prin extensie, substanţele antimicrobiene
obţinute prin sinteză. Se deosebesc mai multe categorii de antibiotice în funcţie de
tipul de microorganism şi anume antibacteriene, antifungice, antivirale, insecticide şi
erbicide. Un antibiotic poate cumula mai multe efecte, fiind antibacterian,
rickettsiostatic şi virostatic, precum: aueromicina, cloromicetina şi teramicina. Este
cazul lui B. subtilis care produce baciline cu diferite activităţi.
Există antibiotice toxice generale, aşa-numitele otrăvuri protoplasmatice
care inhibă procesele metabolice comune mai multor tipuri de celule vii şi
antibiotice cu toxicitate selectivă.

88
 Acţiunea bacteriostatică sau bactericidă a antibioticelor depinde de structura
lor chimică, de concentraţia lor în mediu, dar şi de tipul microorganismului care
tinde să se dezvolte în aliment (penicilină, gramicidină). S-a constata că dacă se
adaugă cisteină, la un mediu sterilizat cu penicilină, reîncepe creşterea
microorganismelor. Folosirea antibioticelor la păstrarea peştelui şi a cărnii proaspete
de pasăre în special (este permisă în S.U.A. şi Canada), dă rezultate bune prin
folosirea tetraciclinelor, precum: aureomicina, teramicina, oxitetraciclina, care însă
îşi pot manifesta toxicitatea. Antibioticele sunt utilizate de asemenea, prin adăugare
la legume şi fructe cu o durată redusă de păstrare (lăptuci, spanac etc), sau în
produsele alimentare preparate şi apoi congelate.
Utilizarea antibioticelor la conservarea alimentelor prezintă o serie de
dezavantaje. O utilizare largă ar putea cauza crearea unor tulpini de microorganisme
rezistente la antibiotice (specii de salmonele şi stafilococi care pot provoca
toxiinfecţii alimentare), astfel că acestea nu ar mai fi eficace în cazurile de
îmbolnăvire gravă. Antibioticele singure nu pot asigura conservarea alimentelor,
fiind întotdeauna necesar un agent de conservare suplimentar. De asemenea,
antibioticele nu sunt distruse total prin preparare termică, putând favoriza apariţia
unor micoze. S-a dovedit astfel că, aureomicina trece prin preparare în
izoaureomicină, formă inactivă, căreia nu i se cunoaşte toxicitatea. Antibioticele pot
masca lipsa de igienă la prepararea alimentelor, precum şi gradul de alterare a
acestora.
În industria alimentară este indicat să se utilizeze antibiotice
nemedicamentoase, cum ar fi: subtilina, nizina, tilozina. Astfel, nizina produsă de
Streptococcus lactis (amestec de cel puţin cinci polipeptide diferite, solubilă în apă,
solubilitatea creşte cu scăderea pH-ului; este activă la pH acid, este distrusă în mediu
bazic) se poate folosi pe scară largă, datorită lipsei de toxicitate. Ea este activă faţă
de Clostridium spp., fiind inactivă faţă de bacteriile gram negative, drojdii,
lactobacili. Din punct de vedere toxicologic, nu prezintă efecte notabile asupra
organismelor superioare, fiind degradată de enzimele proteolitice stomacale până la
aminoacizi.
În consecinţă, metodele tradiţionale de prezervare a alimentelor, prin adaos
de conservanţi, precum şi refrigerarea sau congelarea, nu sunt suficiente pentru
menţinerea culorii, aromei, texturii, stării enzimelor, proteinelor, grăsimilor şi
conţinutului în vitamine. În prezent s-au dezvoltat o serie de metode alternative
sau neconvenţionale, care să reducă efectele cauzate de timp şi temperatură asupra
produselor alimentare. Printre acestea, enumerăm: tratamente cu radiaţii
electromagnetice ionizante (radiaţii de diferite tipuri, inclusiv radiaţii X) şi
neionizante (microunde şi unde radio, radiaţia UV), ultrasunete, procesare la
presiune înaltă, câmpuri magnetice oscilante, ambalare în atmosferă modificată sau
combinarea acestor metode cu metodele convenţionale de conservare.
Anumite produse alimentare, aşa-numitele “alimente funcţionale” au fost
revizuite, în privinţa fluxului tehnologic, de la materia primă la produsul finit, pentru
obţinerea de noi calităţi nutriţionale, pentru o viaţă sănătoasă.

89
 CAP. 5. NOŢIUNI PRIVIND TOXICITATEA
PESTICIDELOR

5.1. Pesticidele de sinteză

Pesticidele de sinteză, cu spectru mare de acţiune specifică, a căror
industrie s-a dezvoltat puternic după 1944, prezintă o sursă de risc toxic, în special
prin remanenţa în materiile prime de origine vegetală, utilizate în biotehnologii
(biomasă fotosintetică, cereale, reziduuri de cereale). Multe dintre acestea sunt
interzise, dar o mare parte sunt utilizate în continuare în agricultură. După domeniul
de acţiune, pesticidele pot fi: erbicide, fungicide, insecticide, acaricide,
nematocide, rodenticide, moluscide etc [Davidescu, D şi colab, 1992, Protecţia
chimică în agricultură VII, Ed. Acad. Române].
Pesticidele cumulate în materialul vegetal, prezintă peste o anumită limită,
toxicitate asupra animalelor cu sânge cald, în special. Pesticidele au în general, un
efect toxic asupra întregului mediu ambiant (sol, apă, aer), prin reziduuri, afectând
lanţurile alimentare. Balansarea toxicităţii şi a poluării mediului, datorate protecţiei
chimice în agricultură, se poate realiza pe baza conceptului de “combatere
integrată”, care îmbină metode chimice, fizice, biotehnologice, tehnologice.
Toxicitatea pesticidelor poate fi directă (se măsoară prin doza letală DL50),
atunci când substanţa toxică ca atare, provoacă efecte vizibile şi indirectă, prin
metaboliţii toxici care apar în procesele de degradare din organisme. Toxicitatea
indirectă se manifestă pe termen lung, datorită fenomenelor de acumulare şi îmbracă
forme foarte grave (efecte mutagene, teratogene, cancerigene, malformaţii, sterilitate
etc).
Evaluarea pesticidelor şi a limitei maxime admise a reziduului toxic
(MRLs) remanent în produsele agricole şi horticole se face în strânsă corelaţie cu
prevederile “Codex Alimentarius”. Cu toate că o parte din cantitatea de pesticide
este indepărtată din produse prin spălare sau procesare, rămân totuşi cantităţi
însemnate, spre exemplu în mere şi tomate, precum şi în sucul de mere sau de
tomate. În consecinţă, actualmente, pe plan mondial se testează remanenţa în
alimente, apă etc a aproximativ 469 pesticide, clasificate în trei grupe principale, a
căror toxicitate trebuie evaluată, atât în produsele proaspete, cât şi în cele procesate.
În primul grup se înscriu 228 substanţe cu cel mai ridicat risc toxic pentru
sănătatea populaţiei, respectiv: pesticide organofosforice, pesticide
organoclorurate şi pesticide carbamice, potenţial cancerigene, pesticide relativ
inerte chimic şi pesticide a căror doză de utilizare depăşeşte doza de referinţă (RfD
– doza care consumată 70 de ani, nu provoacă reacţii adverse). În al doilea grup sunt
incluse 93 de pesticide, care sunt de asemenea potenţial cancerigene, precum şi cele
cu aceleaşi efecte, care urmează a fi înregistrate, pe măsură ce intră în utilizare. Sunt
considerate ca având a doua prioritate din punct de vedere al toxicităţii. Al treilea
grup conţine 148 de pesticide de natură biologică, ingrediente inerte şi pesticide cu
substanţe active înregistrate încă din 1984.

90
 Pesticidele şi-au găsit locul în cele două mari clase de substanţe toxice,
anume: substanţe ce atacă sistemul endocrin (EDs – endocrine disrupting
chemicals) şi substanţe organice poluante persistente (POPs – persistant
organic pollutants), care rezistă degradărilor fotolitice, biologice, chimice şi se
acumulează la nivelul ficatului, în cantităţi mai mari decât în mediul înconjurător.
Acestea din urmă, majoritatea compuşi halogenţi, nu sunt solubile în apă, se
depozitează în consecinţă în ţesuturile grase, de unde pot fi recirculate cu pericol
acut de intoxicaţie din când în când, odată cu slăbirea organismului. De asemenea,
majoritatea sunt semivolatile şi pot fi răspândite uşor în atmosferă (au fost puse în
evidenţă, inclusiv în deşerturi, în ghetarii din Arctica şi Antarctica). In concluzie,
poluantii persistenti sunt: molecule organice, greu degradabile, liposolubile şi
hidrosolubile, cu posibilităţi ridicate de mobilitate, substanţe străine de ecosisteme,
bioacumulative si bioamplificabile.
Organocloruratele, precum: dioxine, furani, PCB, aldrin, endrin, dieldrin,
hexaclorbenzen, mirex, toxafen, heptaclor, clordan, DDT etc, au invadat practic
lumea modernă, în cantităţi uriaşe, fiind utilizate în industria maselor plastice
(polivinili cloruraţi), ca solvenţi, în agricultură (pesticide), în farmacie la prepararea
medicamentelor. Aceste pesticide prezintă riscuri de toxicitate pentru sistemele
imunitare ale organismelor (distrug vitaminele şi atacă tiroida, favorizează infecţiile
microbiene repetate şi determină dereglări reproductive), argument în favoarea
denumirii lor cu termenul de imunotoxice [Byung – Youl Oh, 2002, Pesticide
residues for food safety and enviroment protection, Nation. Instit. of Agric. Science
Technology, RDA, Suwon 441-707, Korea].
În anii 90 ai secolului trecut s-a observat o recrudescenţă a cancerelor de sân
şi scăderea dramatică a numărului şi viabilităţii spermatozoizilor la om, dar şi la
animale, fiind incriminate pesticidele care atacă sistemul endocrin, sinteza
hormonilor şi implicit funcţia de reproducţie (EDs – endocrine disrupting
chemicals). În afară de cele aproximativ 9000 substanţe active ale pesticidelor,
posibil participante în aceste procese, alte substanţe chimice utilizate în cosmetică,
ca aditivi alimentari sau suplimente nutriţionale, au acelaşi efect. Printre pesticidele
cunoscute ca având impact asupra sistemului endocrin, putem enumera: 2,4–D,
alaclor, benominyl, carbaryl, cypermetrin, dicofol, endosulfan, etilparation,
malation, mancozeb, methomyl, metiram, metribuzin, trifluralin, vinclozolin,
fenvalerat.
Toxicitatea se răsfrânge total asupra mediului înconjurător, cunoscut fiind
efectul distructiv al alchil halogenilor asupra stratului de ozon (spre exemplu:
bromura de metil). O listă a pesticidelor ce prezintă cel mai ridicat risc de toxicitate,
dintre care unele sunt poluanţi persistenţi (POPs), adoptată de convenţiile U.E.,
poate fi observată în tabelul 5.1.
Tabelul 5.1.
Lista pesticidelor extrem de toxice,
adoptată de convenţiile internaţionale
Denumirea pesticidului Poluant persistent (POPs)
2,4,5-T (acid 2,4,5-triclor fenoxi acetic) Da
Aldicarb -
Aldrin Da

91
 Binapacryl -
Captafol -
Clordan Da
Clordecon -
Clordimeform -
Clorobenzilat -
DBCP -
DDT Da
Dieldrin Da
Dinoseb -
1,2-Dibrometan (EDB) -
Endrin Da
Diclor etilena -
Etilen oxid -
Fluoracetamida -
HCH -
Heptaclor Da
Hexaclorbenzen -
Lindan -
Compuşi ai mercurului: (oxid mercuric, clorură
-
mercuroasă, calomel, compuşi alchil şi aril mercurici)
Bromura de metil -
Mirex Da
Paraquat -
Pentaclorfenol Da
Toxafen Da
Metil- paration -
Paration -
Crocidolit -
Bifenil polibromurat PBB) -
Bifenil policlorurat (PCB) -
Trifenil policlorurat (PCT) -
Tris (2,3-dibrompropil fosfat) -

Lista cuprinde practic pesticidele utilizate cu precădere în agricultură, spre

exemplu: erbicide (2,4 D; 2,4,5-T; paraquat), insecticide (aldicarb, aldrin, DDT,
endrin, heptaclor, lindan, mirex, paration), fungicide (hexaclorbenzen), nematocide
(DBCP), rodenticide (fluoracetamida). Din această cauză, din cele 834 pesticide
folosite în ultimul dceniu (ne referim la substanţa activă şi nu la produsele
comerciale care sunt diversificate), aproximativ 500 au fost interzise în Europa sau
în diferite ţări europene [Codex Alimentarius Commission, Food and Agriculture
Commission of UN – FAO, Intergovernmental Forum on Chemical Safety – IFCS,
World Health Organization, WHO Food Safety Programme, United Nations
Environmental Programme – UNEP etc].

92
 Toxicitatea pesticidelor depinde de o serie de factori, printre care: durata
expunerii la acţiunea toxică, calea de pătrundere a toxicului în organism, modul în
care se biodegradează sau se bioactivează în organism, starea organismului,
selectivitatea de specie, vârstă, formele izomere ale toxicului etc.
Din punct de vedere chimic, substanţele toxice utilizate în agricultură sunt
extrem de variate, anume: compuşi organocloruraţi, compuşi organo-fosforici,
carbamaţi, piretroizi, ciclodiene, rotenoide, nicotinoizi, derivaţi chinolinici,
substanţe pe bază de sulf, cupru, mercur, arsen, bariu, compuşi organometalici,
benzimidazoli, derivaţi ai benzenului, aminelor, amidelor, nitroderivaţilor etc.
Noţiunea de “pesticid” se referă în special la compuşii organocloruraţi, organo-
fosforici, organomercurici şi carbamaţi [Stenersen, J., 2000, Chemical Pesticides -
Mode of Action and Toxicology, CRC Press LLC].
Descriem în continuare câteva caracteristici ale unor pesticide ce se regăsesc
în lista celor mai toxice substanţe (conform tabelului 5.1.).

5.1.1. Insecticide

a. Compusi carbamici: Aldicarb, Sevin, Dimetan, Carbofuran

Aldicarb (O-N-metil-carbamat de 2-metil-2-tiometil-propionaldoxima)
este derivat al acidului carbamic, are spectru larg de acţiune, este insolubil în apă,
fiind utilizat drept: insecticid, acaricid şi nematoxid (DL50=0,93 mg/Kg corp).
Blochează acetilcolinesteraza, fapt ce determină acumularea acetilcolinei în
organism. Ca urmare, se evidenţiază fenomenele clinice tipice intoxicaţiei (tulburări
de vedere, hipersecreţie gastrică, transpiraţii, colici, vomă, hipotensiune).
Fenomenul este reversibil si nu necesita administrare de pralidoxima ca antidot, spre
deosebire de intoxicatia cu compusi organofosforici.
CH3

CH3 S C CH NO CO NH CH3Aldicarb

CH3

b. Organoclorurate sau organobromurate: DDT, Dieldrin, Aldrin, Clorbenzilat,

HCH, Lindan, Heptaclor, Mirex, Toxafen, Bromura de metil
DDT (p, p’-diclor-difenil-tricloretan) este un insecticid deosebit de toxic,
înscriindu-se în categoria poluanţilor persistenţi. Odată aplicat, rezistă ani întregi
într-o anumită zonă (vegetaţie şi sol), cumulându-se şi poluând inclusiv cursurile de
apă freatică. Este insolubil în apă. Această substanţă prezintă trei izomeri (p, p’; o,
p’ şi o, o’), dar numai izomerul p, p’ este toxic, exemplificând relaţia dintre
toxicitate şi izomerie. Are acţiune de contact şi de ingestie. Afectează în special
sistemul nervos al organismelor, fiind toxic pentru: albine, entomofagi, mamifere. S-
a observat că favorizează dezvoltarea păianjenului roşu. DL50=200 mg/Kg corp, dar
reziduu nu trebuie să depăşească 0,1-0,5 mg/Kg corp pe legume, fructe şi produse
vegetale în general.

93
 Cl CH Cl
DDT
CCl3

Dieldrinul (endoexo-hexaclor-epoxi-octohidro-dimetano-naftalina) este

un insecticid de contact şi de ingestie, se poate utiliza şi la tratarea seminţelor.
Remanenţa pe plantă, sol, apă este deosebit de lungă. Are o puternică activitate
fitotoxică şi o puternică toxicitate pentru animalele cu sânge cald, datorată modului
în care acţionează asupra sistemului nervos, DL50 fiind de 46 mg/Kg corp. Este
insolubil în apă. Aldrinul, de 5-6 ori mai toxic decât dieldrinul, utilizat tot ca
insecticid, este un toxic puternic al sistemului nervos. Provoacă convulsii şi
contracţii tetanice puternice.
H Cl Cl
H H Cl Cl
O CH 2 CCl 2
Cl 2C CH 2
Cl
H H Cl
H Cl
Cl
Dieldrin Aldrin

Clorbenzilatul (4,4-diclorbenzilat de etil) este eficient împotriva

acarienilor, în toate stadiile de dezvoltare, fiind folosit în consecinţă la stropirea
culturilor legumicole, pomicole, inclusiv citrice şi plante ornamentale. Este insolubil
în apă.
OH

Clorbenzilat Cl C Cl

COO C 2H 5
HCH (izomer gama) sau Lindan (1,2,3,4,5,6-hexaclorciclohexan) este un
insecticid de contact, de ingestie şi respirator, liposolubil şi volatil. Din punct de
vedere chimic, substanţa prezintă 11 stereoizomeri. Acţiune toxică prezintă numai
izomerul gama. Cu toate că nu se poate vorbi de o fitotoxicitate propriu-zisă, totuşi
s-a observat modificarea temporară a metabolismului plantelor, în sensul creşterii
conţinutului în aminoacizi şi glucide. Atacă sistemul nervos, inhibând sinteza
acetilcolinei, irită tegumentele şi mucoasele. DL50 este de 25 mg/Kg corp. Nu se
admite nici un fel de reziduu în produsele biotehnologice alimentare (produse
lactate, produse din carne, sosuri, sucuri etc), precum nici în materiile prime
vegetale sau animale (lapte, carne, ouă, legume, fructe).
H Cl
Cl H
H Cl
HCH, Lindan Cl H
H Cl
Cl H

94
 Heptaclor (1,4,5,6,7,8,8’-heptaclor tetrahidro-4,7-metano-inden), este un
insecticid de contact, de ingestie, de respiraţie, liposolubil şi foarte stabil la lumină,
căldură, umiditate, mediu acid, mediu bazic şi agenţi oxidanţi. În organisme se
bioactivează transformându-se în epoxid, care se acumulează în ţesuturile adipoase,
mai mult decât orice alt organoclorurat. Se utilizează în grădini, livezi, tratarea
seminţelor, în apartamente. DL50 este de 82 mg/Kg corp, este iritant al pielii, este
remanent în produsele agricole, dar normele internaţionale nu admit niciun reziduu.
Cl Cl
Cl
Heptaclor CCl 2

Cl
Cl
Mirex (Decloran) este un insecticid de ingestie. Prezintă un efect fitotoxic,
iar pentru organismele cu sânge cald este un toxic moderat. Tratamentul cu mirex se
face de obicei, înainte de semănat.

Mirex

Toxafenul (camfen policlorurat) este un organoclorurat utilizat ca

insecticid şi acaricid, având acţiune de contact şi de ingestie. Atacă sistemul nervos
şi prezintă fitotoxicitate pentru: prun, piersic, cais şi tutun. Are remanenţă
prelungită, mai ales pe solurile nisipoase şi argiloase (10 ani). Este reţinut în
produsele alimentare şi în furaje. Este deosebit de toxic, DL50=40 mg/Kg corp.
Reziduu admis este de 0,1 mg/Kg corp.
Cl
Cl
CHCl
Cl
CHCl CH3
Toxafen Cl
CH3
Cl
Cl

Bromura de metil CH3 Br este un nematocid şi insecticid în stare

gazoasă. Este solubil în apă şi hidrolizează, cu eliberare de acid bromhidric şi
metanol, care de asemenea sunt toxice. Are acţiune narcotică lentă, metilează
proteinele şi atacă gruparea sulfhidril a enzimelor. Distruge nematozii, insectele,
acarienii, are acţiune antibacteriană şi antifungică. Atacă stratul de ozon. Nu se
admit reziduuri în produsele alimentare, deoarece toxicitatea este deosebit de mare,
o doză de 1000 mg/Kg corp în aer provocând moartea în 30 de minute.

95
c. Organofosforice: paration, metil-paration, malation
Paration (O,O-dietil-O-4-nitrofenil tiofosfat) şi Metil-paration (O,O-
dimetil-O-4-nitrofenil tiofosfat) sunt compuşi organofosforici liposolubili, utilizaţi
ca insecticide de contact, de ingestie şi de respiraţie, având şi efect acaricid.
Parationul se bioactivează în organism, trecând în paraoxon, acesta din urmă
inhibând puternic colinesteraza, fapt pentru care aceste organofosforice sunt extrem
de toxice, cu efect imediat asupra sistemului nervos. Doza letală de paration este
DL50=13 mg/Kg corp, iar toxicitatea cutanată este de 21 mg/Kg corp. Reziduurile
permise pe alimentele vegetale sunt de max. 1 ppm. Metilparationul este uşor mai
activ decât parationul, ca acţiune de şoc, având DL50=14 mg/Kg şi pătrunde la fel de
rapid prin piele.
S S
C2H5O CH3O
P O NO2 P O NO 2
C2H5O CH3O

Paration Metilparation

O
C2H5O
P O NO 2
C2H5O

Paraoxon

Malation

5.1.2. Erbicide

Hexaclorbenzenul este utilizat la tratarea seminţelor, răsadurilor şi

puietului. Combate diferite bacterioze şi este activ împotriva unor infecţii fungice
(mălura grâului, tăciunele porumbului, fusarioze etc). Se utilizează în amestecuri cu
alte organoclorurate, ditiocarbamaţi şi organomercurice. DL50 este de 1700 mg/Kg
corp. Are acţiune iritativă asupra pielii, mucoaselor repiratorii, ochilor.
Cl
Cl Cl
Hexaclorbenzen
Cl Cl
Cl

96
 Dinoseb ([metil-1-propil]-2-dinitro-4,6-fenol) este un erbicid de contact şi
de ingestie (acţionează asupra dicotiledonatelor în faza de plantulă). Se utilizează în
lanurile de graminee, leguminoase, în livezi, la viţa de vie. Prezintă pericol de
aprindere şi colorează în galben suprafeţele cu care vine în contact, este insolubil în
apă. Are de asemenea, acţiune acaricidă şi fungicidă, distrugând inclusiv formele de
rezistenţă a ciupercilor. DL50=40 mg/Kg corp, reziduu admis fiind de 0,05 mg/Kg
corp. Pătrunde uşor prin pielea mamiferelor şi poluează vânatul, animalele acvatice
etc.
OH
CH3
O2N CH
CH3
Dinoseb
CH3
NO 2
Acidul 2,4,5 triclor fenoxiacetic sau 2,4,5 T este un erbicid hormonal
puţin selectiv, distruge vegetaţia lemnoasă şi devitalizează arborii, arbuştii,
mărăcinişurile. Este un poluant persistent şi deosebit de toxic. Se regăseşte în
materiile prime vegetale, fiind insolubil în apă.
Cl

Acid 2,4,5 triclor fenoxiacetic Cl O CH2 COOH

(2,4,5 T)
Cl
2,4 - D este un erbicid hormonal sintetic si este extrem de utilizat. Produce
iritatii ocular si in cantitate mare decuplează fosforilarea oxidativă, produce
hipertermie, ataca SNC.

2,4 - D

Binapacryl (esterul 2,4-dinitro-O-secbutil fenil al acidului dimetil

acrilic) este un toxic de contact, insolubil în apă, are acţiune asupra acarienilor, dar
se utilizează şi ca fungicid, având DL50=120 mg/Kg corp. Este periculos pentru
peşti, reziduu admis fiind de numai 0,3 mg/Kg corp. Se utilizează la stropirea
livezilor pentru combaterea “făinării merilor şi perilor”, acolo unde
organofosforicele nu sunt eficiente. Îşi manifestă fitotoxicitatea asupra viţei de vie,
piersicului şi trandafirului.
NO2 CH3
O2N O CO CH C Binapacryl
CH3
CH3 CH C2H5

97
 Paraquat (N,N′-dimethyl-4,4′-clorura de bipyridina) este “cel mai toxic”
erbicid deoarece este neselectiv. Actioneaza rapid, distrugand tesuturile verzi ale
plantelor. Se pare ca este implicat in declansarea maladiei Parkinson. A fost utilizat
din 1882, ca indicator în reacţiile de oxido-reducere. Se numea methyl viologen.
Proprietăţile erbicide au fost descoperite în 1955, a fost comercializat ca erbicid în
1962. Primele decese au fost raportate în 1966 prin ingestie accidentală.

Diquat este mai puţin toxic decât paraquat, dar cauzează efecte toxice
similare, exceptand toxicitatea pulmonară
Cloraţii: cloratul de K (sarea Bertholet), cloratul de Na (TRAVEX) sunt
utilizati ca erbicide. Produc hemoliză, methemoglobinemie cu cianoza mucoaselor,
dispnee, crize de asfixie.
Glifosat (N-phosphonomethyl glycina) este un erbicid sistemic, efficient
pentru bururieni (denumire comerciala Roundup). Poate produce eroziuni
gastrointestinale, hipotensiune, edem pulmonar, insuficienţă renală, convulsii.
Atrazine este un erbicid din clasa triazinelor, extrem de utilizat in Australia,
mai ales. In UE a fost interzis, deoarcece remanenta lui in sol este de lunga durata.
Ataca sistemul imunitar (se afla in categoria Eds).
Compuşi cu mercur. Compuşii mercurului au o bună acţiune
anticriptogamică, dar se acumulează în mediu şi sunt deosebit de toxici. Au fost
utilizaţi pe scară largă la tratarea seminţelor de cereale (acetat de fenil mercur sau
Germisan):
- acetat de fenil-mercur C6H5 Hg O CO CH3 (Germisan,
Agrosan). Activ contra bacteriilor, fungilor, helminţilor (Tilletia controversa,
Ustilago triticii, Fusarium nivale, Phytium spp., Helmithosporium turcicum etc).
Este deosebit de toxic, DL50=17 mg/Kg corp. Irită pielea, ochii, mucoasele. Nu se
admit urme în plantele furajere.
- clorura de etil-mercur C2H5 Hg Cl (Criptodin, Granosan). Este
un compus volatil, foarte toxic, DL50=18 mg/Kg corp, având aceiaşi activitate ca şi
acetatul de fenil-mercur. Nu se admit urme în produsele agricole.
- clorură de metoxi-etil-mercur CH3 O CH2 CH2 Hg Cl
(Ceresan, Aretan). Se utilizează la tratamentul tuberculilor de cartofi, al bulbilor
florali, fiind activ contra bacteriilor şi fungilor. Nu se admit urme pe produsele
agricole, datorită toxicităţii mari, DL50=50 mg/Kg corp.
- silicat de metoxi-etil-mercur (Ceresan universal, Saprosan, Derisan).
CH3 O CH2 CH2 Hg O SiO2H
Foarte toxic DL50=75 mg/Kg corp, provoacă arsuri pe piele. Se utilizează la
tratarea seminţelor, în amestec cu hexaclorbenzen. Nu este toxic pentru albine. Nu se
admite niciun reziduu în produsele agricole.
Substanţele organice ce conţin mercur sunt diversificate (cianură de etil-
mercur, bromură de etil-mercur, fenil-mercur-uree etc), având în principal aceleaşi
efecte, precum cele descrise mai sus.

98
 5.1.3. Pesticide cu utilizare complexă

Pentaclorfenol. O problematică mult discutată, datorită amplorii pe care a

luat-o în agricultură şi silvicultură, este utilizarea mondială a pentaclorfenolului şi a
unor derivaţi, în principal ca erbicid, insecticid şi dezinfectant (în păduri, parcuri
ornamentale, controlul termitelor, dezinfectarea bazinelor acvatice etc), sub diferite
denumiri comerciale (Pentaclor, Pentacon, Clorofen, Santofen şi altele).
OH OH
Cl Cl Cl

Cl Cl Cl Cl
Cl Cl

Pentaclorfenol Tetraclorfenol

Acest pesticid a fost ulterior detectat în laptele praf, sucuri, pâine, cereale
(grâu, orez), zahăr, în cantităţi de 1-100 mg/Kg corp. Toxicul interferează în celule
cu mecanismele de producere a energiei, respectiv cu fosforilarea oxidativă,
accelerând metabolismul şi degajarea de căldură. Limitele letale DL 50 sunt largi la
adulţi şi sunt cuprinse între 20-145 mg/Kg corp. Toxicul se acumulează în ficat,
rinichi, creier, splină şi ţesutul adipos. Organismele elimină o parte a toxicului prin
conjugare cu acid glucuronic, când rezultă tetraclorohidrochinonă.
S-a constatat că expunerea la clorofenoli determină carcinoame şi aberaţii
cromozomiale, cu efecte severe asupra funcţiei de reproducere. De asemenea,
toxicul are efecte teratogene, provocând anomalii fetale, la nivelul scheletului şi
organelor sexuale. Au fost semnalate efecte supra sângelui (leucemii) şi asupra
sistemului nervos (neurotoxic). Încă din 1989 pentaclorul şi derivaţii au fost interzişi
în 10 ţări şi restricţionaţi în alte 9 ţări [Fisher, B., 1991, Pentachlorophenol:
Toxicology and Environmental Fate, Journal of pesticide reform, Vol. 11, No. 1).

5.1.4. Rodenticide

Sunt substante utilizate impotriva rozatoarelor. Reprezentantii acestei

categorii de toxice sunt: alfa-naftil thiouree (ANTU), arsenic, cloralose,
colecalciferol, norbormide, fosfor, red squill, monofluoroacetat de sodiu,
fluoroacetamid, stricnina, Vacor (PNU), warfarina, fosfiţii de zinc şi aluminiu,
thaliu, bariu.
Warfarinele (anticoagulanţii) sunt cele mai comune rodenticide,
descoperite in 1924 datorita bolii trifoiului dulce la vaci. Agenţii de primă generaţie
au fost: warfarina, fumarina, fumasol, prolin. Acestea necesită 3-15 ingestii înaintea
atingerii dozei letale la şobolani. Sobolanii sunt rezistenţi la concentraţii de 0.025-
0.05%. Riscul de intoxicatie este scăzut pentru oameni. In general, anticoagulantele
distrug vitamina K (vitamina responsabila de coagulabilitatea sangelui).

99
 Superwarfarinele (4-hidroxicumarine) sau generaţia următoare de
rodenticide (brodifacoum, difenacoum, bomadiolone, diphacinone, valone) sunt
eficace după o singură ingestie. Se cumuleaza in depozitele de lipide si au T1/2
prelungit. Produc sângerări, echimoze, gingivoragii, epistaxis, hematurie, sângerări,
hemoragie pulmonară, hemoragie cerebrală.

5.1.5. Metabolizarea unor pesticide de sinteză

şi depoluarea biotehnologică

Transformările pe care le suferă toxicele după pătrunderea în organism

depind în mare măsură de structura lor chimică. De altfel, traversarea membranelor
celulare depinde la rândul ei de structura chimică şi mărimea moleculei, aşa încât
pesticidele pot fi transportate printr-un transfer pasiv, un transfer activ, sau prin
pinocitoză (compuşii macromoleculari). Are loc practic o localizare a toxicelor în
organele a căror echipament enzimatic e capabil să transforme toxicul respectiv. Sub
influenţa enzimelor celulare (din diferite ţesuturi sau organe) încep transformările
toxicelor, care sunt cu atât mai ample cu cât compusul este mai liposolubil sau mai
apolar. Pe parcursul biodegradărilor apar compuşi din ce în ce mai hidrosolubili, mai
polari, care se elimină mult mai uşor din organism pe diferite căi (urină, perspiraţie,
fecale etc).
Ulterior metabolizării toxicelor, activitatea toxidinamică variază de la toxic
la toxic, astfel încât unele se inactivează, adică organismul se detoxifică, pe când
altele se bioactivează, trecând într-un derivat mai toxic. Nu există enzime special
sintetizate pentru anumite toxice, acestea fiind degradate enzimatic pe baza
similitudinii lor chimice şi structurale cu metaboliţi proprii organismelor respective.
Enzimele care degradează substanţe străine de organism se numesc enzime
parametabolice sau xenometabolice [Williams, R., T., 1959, Detoxications
mechanism, Chapman Hall, London] . Aşa se explică de ce unele substanţe sunt
toxice pentru o anumită specie, netoxice pentru alta şi de ce un toxic ia căi diferite
de metabolizare la specii diferite.
Ficatul, cel mai important organ în reacţiile de detoxifiere, constituie o
barieră importantă pentru foarte multe toxice. Există toxice “excepţionale” pentru
care ficatul nu posedă mecanisme de detoxifiere (toxina botulinică, stricnina,
alcoolul metilic etc). S-a constatat că o serie de toxice se acumulează la nivelul
ficatului, în special anumite elemente chimice (As, Hg, Pb, P) şi alcaloizi. Multe
toxice liposolubile se acumulează în ţesuturile adipoase, unde pot fi descompuse şi
eliminate sau se metabolizează cu întârziere, provocând uneori intoxicaţii acute fără
motiv aparent.
Prin reacţiile din faza I, anume: oxidarea, reducerea şi hidroliza, se introduc
în molecula toxicului grupări reactive, cât mai polare (hidroxil –OH, sulfhidril –SH,
carboxil-COOH, amino –NH2). Enzimele care acţionează în această fază sunt:
oxidaze, reductaze şi hidrolaze.

100
 a. Metabolizarea compuşilor organocloruraţi are loc iniţial prin hidroliză,
oxidare şi reducere (dehidroclorurare reductivă). Astfel, DDT se poate transforma în
alţi 5 compuşi, conform schemei următoare [O’Brien, 1967]:

Cl CH Cl + 2 H 2O Cl CH Cl
- 3 HCl
CCl3 COOH

DDT (diclorfenil-triclor-etan) DDA (acid bis clor-fenil acetic)

OH

Cl CH Cl + [O] Cl C Cl

CCl3 CCl 3

DDT Kethane

Cl CH Cl Cl C Cl

CCl3 O
DDT Diclorbenzofenona

Cl CH Cl Cl C Cl
- HCl
CCl3
CCl2
DDT DDE (diclor-difenil-diclor-etilenă)

Cl CH Cl + H2 Cl CH Cl
- HCl HC
Cl
CCl3 Cl

DDT DDD (1,1-diclor-2,2-bis-p-clorfenil)

Toate aceste reacţii sunt catalizate de enzime specifice (hidrolaze, oxidaze,

reductaze). La vertebrate se formează cu precădere DDA. La insecte se formează
preponderent DDE, fapt pentru care insectele se pot adapta şi capătă rezistenţă la
DDT, prin sinteza în cantităţi mai mari a enzimei de biotransformare a DDT în
DDE, anume: dehidroclorinaza.
Depoluarea biotehnologică a apelor şi solurilor contaminate cu DDT şi
derivaţii lui se poate face cu ajutorul unor microorganisme, precum: Aerobacter
aerogenes, Pseudomonas fluorescens, Escherichia coli, Acetomonas sp.,
Hydrogenomonas sp. şi Streptomyces. Fungul Mucor alternans realizează de
asemenea, biodegradarea acestor pesticide, până la produşi solubili în apă, cum ar fi:
p-clorfenil-etanol şi p-clorfenil-gliceraldehidă [Baric, 1984].
Lindanul (HCH izomer gama) beneficiază de detoxifiere printr-un şir de
reacţii la care participă glutationul redus, transformându-se în final în tiofenol.

101
 HCH se metabolizează trecând în pentaclorciclohexan, dar şi în tetraclor-
3,5-hexadienă, într-o primă fază. Ulterior, aceşti compuşi se transformă (prin
reduceri şi oxidări), în mod diferit (tetraclorciclohexan, tetraclorbenzen,
pentaclorbenzen), în funcţie de organism, respectiv de echipamentul enzimatic
disponibil (conform schemei de mai jos). Au fost puşi de asemenea, în evidenţă, spre
sfârşitul ciclului de biodegradare, esteri ai acidului glutamic cu fenolii policloruraţi,
precum şi tiofenoli sau fenoli di- şi tricloruraţi. Dehidroclorurările se fac progresiv,
fiind urmate de oxidări, până la formarea clorfenolilor, care sunt solubili şi se
elimină. La plante au fost puşi în evidenţă numai doi metaboliţi, proveniţi din
degradarea HCH, anume: pentaclorciclohexanul şi 1,2,4-triclorbenzenul.
Menţionăm că HCH are o acţiune insecticidă mai viguroasă, comparativ cu
DDT. S R H Cl
Cl Cl Cl H
H Cl
Cl H
Cl Cl Cl
H
Cl Cl H Cl

Pentaclor-ciclohexan substituit HCH Clorbenzen

S R Cl Cl

Cl Cl Cl Cl

Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl

Triclor-ciclohexan Pentaclor-ciclohexan Tetraclor-ciclohexan

substituit

Cl Cl Cl
S R Cl
Cl Cl
Cl

Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl
Diclorbenzen Pentaclorbenzen Tetraclor-3,5- Tetraclorbenzen
substituit ciclohexadienă

SH OH Cl
Cl
Cl
Cl
O

Cl Cl Cl
Cl
p-clor-tiofenol 1,4-diclor-fenol triclor benzen 1,2,4- Epoxid diclorurat

102
 Cl
Cl Cl Cl
Cl Cl
R-CO-O Cl HO Cl

R-CO-O HO
Cl Cl Cl Cl

Ester triclorurat Triclor-fenol Ester triclorurat Triclor-fenol

Heptaclorul se bioactivează în organism, trecând în epoxidul său, care este
mult mai toxic, conform reacţiei chimice de mai jos [Johnson, 1988]:
Cl Cl Cl Cl
Cl Cl

CCl 2 CCl 2 O

Cl Cl
Cl
Cl
Există microorganisme care pot declorura (hidroliză) pentaciclul
heptaclorului, în locul atomului de clor apărând o grupare hidroxil:
Cl Cl Cl OH
Cl Cl
CCl 2 CCl 2

Cl Cl
Cl
Cl
Alte microorganisme pot metaboliza heptaclorul prin declorurare (la nivelul
hexaciclului) şi epoxidare:
Cl
Cl Cl
Cl
CCl 2
CCl 2 O
Cl
Cl Cl
Printre microorganismele care atacă heptaclorul, enumerăm: Bacillus sp.,
Nocardia, Trichoderma, Streptomyces, Penicillium, Fusarium, Rhyzopus etc.
Microorganismele pot fi utilizate astfel, ca vectori biotehnologici pentru
depoluarea solului şi apelor.
Dintre toate organocloruratele, epoxidul heptaclorului se acumulează în
ţesuturile adipoase cu cea mai mare intensitate.
Efectele intoxicării cu organoclorurate sunt severe, deoarece acestea
acţionează asupra sistemului nervos, deranjând transmiterea impulsurilor nervoase,
prin atacarea membranei lipoproteice a axonilor.
Dieldrinul şi Aldrinul, au o mare toxicitate, nu sunt atacaţi semnificativ de
microorganisme, fapt ce vine în sprijinul argumentării remanenţei lor mari, acolo
unde au fost aplicate. S-a constatat că aldrinul are acţiune sinergică cu DDT, dacă se
găseşte în proporţie mai mare decât acesta. Ca efecte toxice putem enumera:
diminuarea metabolismului bazal, mărirea activităţii pseudocolinesterazice a serului
şi inhibarea oestrului. Există totuşi o oarecare scădere în toxicitate prin

103
biotransformare, datorită faptului că în organisme, prin oxidare, aldrinul trece în
dieldrin, care este mai puţin toxic.
Cl Cl
Cl Cl

Cl 2C CH2 Cl 2C CH 2 O
Cl Cl
Cl Cl
Aldrin Dieldrin
b. Metabolizarea dinitroderivaţilor (Binapacril, Dinoseb). Aceştia sunt
extrem de toxici, dar se transformă în substanţe ce pot fi ulterior eliminate. Astfel,
Dinoseb se reduce până la aminofenol, care se poate elimina sub forma unui
conjugat cu acid glucuronic:
OH OH
CH3
O2N CH H2N
CH3
CH3
NO 2 NH 2

Dinoseb Diamino-fenol

OH
HC OH HC O NH2
HC OH H2N HC OH
H2N
HO CH O + HO CH O
HC OH
HC OH
HC NH 2
HC
COOH
COOH

Acid glucuronic Glucuronid

c. Metabolizarea compuşilor carbamici (Aldicarb). Dintre derivaţii

carbamici, cei mai toxici sunt N-metil carbamaţii. Metabolizarea acestora se face iniţial
prin hidroliză, când are loc desprinderea radicalului N-metil carbamat: .
CO NH CH3
Acţiunea deosebit de toxică se referă la inhibarea acetilcolinesterazei din
ţesuturile nervoase, odată cu acumularea acetilcolinei şi împiedicarea transmiterii
influxurilor nervoase la organele efectoare. Inhibiţia acetilcolinesterazei este mai
lentă decât în cazul intoxicării cu pesticide organofosforice, dar provoacă o paralizie
ireversibilă, datorită modificării chimice a enzimei. Conform ecuaţiei de mai jos, are
loc o primă reacţie de inhibare a enzimei, iar ulterior se observă reducerea activităţii
acesteia, prin apariţia unei grupări hidroxil.
Acetilcolinesteraza + R -CO - NH-CH3 Acetilcolinesteraza -O -CO -NH -CH3
Acetilcolinesteraza-O-CO-NHCH- 3+ HOH Acetilcolinesteraza _OH + H OOC- NH-CH3

104
 Compuşii carbamici perturbă de asemenea sistemul endocrin, fiind
embriotoxici şi mutageni.
Aspecte biotehnologice. În sol, există anumite microorganisme care au
capacitatea de a descompune unii derivaţi carbamici. Dintre acestea, Actinomicetele
sunt cele mai active în hidrolizarea legăturii carbamice. Agrobacterium sp.,
Achromobacter sp, Pseudomonas striata sunt câteva dintre microorganismele
implicate în metabolizarea carbamaţilor. S-a constatat că produşii carbamici inhibă
activitatea bacteriilor nitrificatoare, când se găsesc în cantităţi mari. În amestec cu
extrase de Bacillus thuringiensis, activitatea lor pesticidă creşte, manifestându-se un
efect sinergic [Tamba, R., 2014, Ecotoxicolgie, Ed. Ars Docendi, Bucuresti].
d. Metabolizarea compuşilor organomercurici. Aceştia se detoxifică, în
general, prin conjugare mercapturică cu glutation, sub influenţa S-transferazelor.
Glutationul se găseşte în fiecare celulă sub formă de glutation redus, în concentraţie
de 12 mM, fiind sursa principală de agent reducător. Epuizarea glutationului are
efecte toxice deosebit de grave.
NH2
HOOC CH2 NH CO
CH CH2 SH NH CO (CH2)2 CH COOH
HOOC CH (CH2)2 CO NH S CH 2 CH
2+ COOH
NH2 + Hg Hg
CO NH CH2

HOOC CH2 NH CO CO NH CH2 COOH

S CH 2 CH
CH CH2 SH
NH CO (CH2)2 CH COOH
HOOC CH (CH2)2 CO NH

NH2
NH2

Glutation redus Compus de conjugare (mercur-glutation)

e. Metabolizarea compuşilor organofosforici. Acest tip de compuşi se pot

biodegrada cel mai uşor prin hidroliză şi oxidare, dar şi prin reducere. Supus
hidrolizei, parationul se scindează în acid dietil-tiofosforic şi p-nitrofenol. p-
Nitrofenolul se poate reduce la p-aminofenol, care se conjugă cu acidul glucuronic şi
poate fi eliminat prin urină.
S S

C2H5O C2H5O
O NO 2 + HOH P OH H O NO 2
C2H5O
P C2H5O +
Paration Acid dietil-tiofosforic p-nitro-fenol
Acid
Reducere glucuronic
HO NO 2 HO NH 2 Glucuronid

p-nitrofenol p-aminofenol

La fel de probabilă este şi reacţia de oxidare a parationului, prin care acesta

se transformă în paraoxon. Paraoxonul este mai toxic decât parationul, altfel spus,

105
prin această reacţie acest organofosforic se bioactivează. Paraoxonul poate fi
hidrolizat, cu formare de p-nitrofenol.
S O
C2H5O C2H5O
O NO2 P O NO2
P C2H5O
C2H5O

Paration Paraoxon

O O
C2H5O C2H5O + HO
P O NO 2 P OH NO2
C2H5O C2H5O

Paraoxon Acid dietil-fosforic p-nitro-fenol

Prin reducere, parationul trece în amino-paration. Amino-parationul se

biodegradează prin hidroliză şi se formează acid dietil-fosforic şi p-aminofenol.
O
O
C2H5O
P O NO2 C2H5O
C2H5O P O NH 2
C2H5O
Paration Amino-paration
O
C2H5O O
HOH
P O NH 2 C2H5O +
C2H5O P OH HO NH 2
C2H5O

Amino-paration Acid dietil-fosforic p-Aminofenol

Acidul dietil-fosforic suferă o acumulare în organism. Practic, p-nitrofenolul

obţinut din hidroliza paraoxonului se reduce tot la p-aminofenol, care se elimină prin
conjugare cu acid glucuronic. În organismele vii au loc de asemenea, o serie de
reacţii secundare care transformă atât p-nitrofenolul, cât şi p-aminofenolul. Spre
exemplu, p-aminofenolul poate polimeriza sau se poate scinda ciclul aromatic, cu
formare de CO2. Din p-nitrofenol, prin hidroxilarea ciclului se poate forma nitro-
pirocatechina sau hidrochinona, atunci când se elimină gruparea NO2.
În organismele vii, metabolizarea compuşilor organofosforici este catalizată
de o serie de enzime, precum: fosfataze (hidrolizează legătura simplă covalentă
dintre P şi un atom de O legat de radicalul R, conform formulei de mai jos),
carboxiesteraze (hidrolizează legături esterice –O-CO-), amidaze (hidrolizează
legături –CO-N=), oxidaze (oxidări, N-alchilări), reductaze (dezalchilări) etc.
S
CH3O
P O NO 2
CH3O
R

Compuşii organofosforici sunt deosebit de toxici pentru organismele cu

sânge cald, deoarece inhibă acetilcolinesteraza în sinapsele colinergice ale

106
sistemului nervos central şi ale legăturilor periferice musculare, provocând paralizie.
Ca urmare, se acumulează acetilcolină în ţesuturi. Au capacitatea de a inhiba şi o
serie de alte enzime importante, precum: tripsina, chimotripsina, lipaze, esteraze,
catalaze, peroxidaze etc. În doze subletale se acumulează provocând intoxicaţii
cronice.

5.2. Mecanismul blocării acetilcolinesterazei

Colinesterazele sunt enzime care catalizează hidroliza acetilcolinei.
Pseudoesteraza are specificitate de substrat redusă, hidrolizând alături de acetilcolină
şi alţi esteri ai colinei. Această enzimă se găseşte în ficat, în plasmă şi în diverse alte
ţesuturi. Acetilcolinesteraza din eritrocite şi sistemul nervos, hidrolizează specific
numai acetilcolina şi -metil colina (lent). Printr-un proces fiziologic normal, se
hidrolizează 2 x 1012 molecule de acetilcolină în 1/1000 secunde. Perturbarea acestui
fenomen, duce la acumularea colinei în zona terminală a nervilor, cu apariţia unei
activităţi parasimpatice excesive, convulsii, tahicardie, asfixie, moarte.
Cataliza enzimatică presupune interacţionarea acetilcolinesterazei cu
acetilcolina, pe baza posibilităţii inserării acetilcolinei în regiunile active ale
enzimei. Acetilcolinesteraza prezintă cei doi centri activi pe care-i posedă (un centru
anionic şi un centru cationic, numit esterazic, format de gruparea -HN- din ciclul
histidinic), la o distanţă de 5 A0 unul de celălalt. Acetilcolina are practic aceeaşi
dimensiune, inserându-se cu două dintre grupările metil ale azotului cuaternar în
centrul anionic, şi cu funcţiunea acetil R–COO- în centrul esterazic.

o
5A

Centru Centru
anionic (-) esterazic (+)

H3C CH3 HN+

H
--
N+ CH2 CH2 O C O
OH
CH3 CH3
o
5A
H2O
Practic, procesul fiziologic normal comportă trei etape:
- orientarea spaţială potrivită a enzimei şi a substratului (respectiv
acetilcolina), conform similitudinii de dimensiuni;
- adsorbţia de suprafaţă, bazată pe atracţii electrice, astfel că azotul
cuaternar al acetilcolinei se orientează spre centrul anionic al enzimei şi de
asemenea, se formează o legătură covalentă între atomul de azot al histidinei din
centrul esterazic, cu atomul de carbon al grupării acetil; totodată, se stabilesc punţi

107
de hidrogen între atomul de hidrogen de la gruparea -HN- a histidinei cu un atom de
oxigen din acetil;
- hidroliza propriu-zisă are loc cu ajutorul apei din mediu, când se
formează colină şi acid acetic. Atomul de hidrogen histidinic trece pe radicalul de
colină, eliberând colina, locul său fiind ocupat de un atom de hidrogen din apă; pe
restul acetil se fixează gruparea -OH a apei, desfăcându-se legătura covalentă dintre
carbon şi azotul histidinic, cu eliberare de acid acetic.

H3C H3C
H3C N+ CH2 CH2 O CO CH3 H3C N+ CH2 CH2 OH + HOOC CH3
H3C Acetilcolină H3C Colină Acid acetic

Compuşii organofosforici îşi datorează toxicitatea excesivă tocmai faptului

că molecula parationului spre exemplu, are dimensiuni comparabile cu acetilcolina,
iar gruparea fosforică manifestă o afinitate faţă de centrul esterazic al
acetilcolinesterazei. Astfel, se produce o competiţie între organofosforice şi
substratul natural al enzimei, care este acetilcolina. Se formează o legătură covalentă
între fosfor şi azotul histidinic, extrem de puternică şi greu de desfăcut. De
asemenea, se stabileşte o legătură de hidrogen între atomul de hidrogen histidinic şi
un atom de oxigen al parationului, ataşat restului fosforic.
o
5A

Centru Centru
anionic (-) esterazic (+)

HN+
--
O2N O P S
O O

H5C2 C2H5
Ulterior legării parationului la acetilcolinesterază, are loc un proces, prin
care se elimină p-nitrofenolul, dar restul fosforic rămâne ataşat de enzimă printr-o
legătură covalentă, impiedicând accesul acetilcolinei, care se acumulează, după cum
s-a amintit [Cotrău, M., 1978,Toxicologie, principii generale, Ed. Junimea, Iaşi].
Centru Centru
esterazic esterazic

HN+ O2N OH +
N
--
O2N O P S P S
O O O O

H5C2 C2H5 H5C2 C2H5

Dacă legătura dintre organofosforic şi enzimă este recentă, ea se poate
scinda cu compuşi hidroxamici, care au afinitate pentru restul fosforic. Acesta din

108
urmă eliberează enzima, care devine aptă să adsoarbă la suprafaţă şi să hidrolizeze
acetilcolina. Un blocaj mai vechi al enzimei cu organofosforic, o inactivează practic
definitiv.

Centru
esterazic R1
Centru
C NO
R1 esterazic R2
N + C NOH +
P S
R2 NH
P S O O
O O
H5 C2 C2H5
H5C2 C2H5

Compus hidroxamic Enzimă reactivată Enzimă blocată Rest fosforic

eliminat

Inhibiţia specifică a acetilcolinesterazei prin compuşi organofosforici este

un instrument eficace în blocarea transmiterii neuronale, ceea ce a determinat
utilizarea acestor toxici, nu numai în agricultură, dar şi ca substanţe toxice de luptă
(STL).
Depoluare biotehnologică. Degradarea compuşilor organofosforici se face
sub influenţa unor microorganisme, precum: Pseudomonas sp., Arthrobacter sp.,
Bacillus cereus, Acinetobacter etc. pe căile ilustrate mai sus.

5.3. Pesticide biotehnologice (biopesticide)

Toxicitatea extremă a pesticidelor de sinteză, caracterul lor îndelungat
remanent, poluarea mediului înconjurător în dezacord cu principiile de bază a
ecologiei a determinat căutarea unor soluţii, pentru rezolvarea problemei
dăunătorilor agricoli. În acest sens, pesticidele biotehnologice, având origini
biologice şi nu chimice, sunt preferabile în combaterea atacurilor asupra plantelor de
cultură. Controlul microbiologic al dăunătorilor agricoli, se poate realiza prin
utilizarea unor bacterii şi fungi, a căror metaboliţi constituie toxine pentru insecte,
dar şi a unor microorganisme entomopatogene (care nu constituie obiectul studiului
nostru). Deocamdată, posibilitatea utilizării exclusive a pesticidelor biologice este
oarecum limitată. De asemenea, au fost izolate insecticide de origine vegetală,
precum piretrinele (sau piretroizii), rotenona, quasinele, nicotinoizii.

109
 5.3.1. Pesticide biotehnologice produse de bacterii

O serie de bacterii care sporulează, numite sporogene cristalifere, precum

cele din genul Bacillus (B. thuringiensis, B. popilliae, B. sphericus, B.
dendronimus), produc cristale proteice, cu rol de insecticid care paralizează şi
străpung intestinul insectelor. Aceste cristale se comportă ca un insecticid de
ingestie foarte eficient.
Cristalul parasporal, apare practic odată cu sporul (B. thuringiensis) şi
reprezintă o delta-endotoxină termolabilă [Heimpel, 1967]. Exceptând acest cristal,
au fost identificate şi alte substanţe toxice, precum: alfa-exotoxina (fosfolipază C),
beta-exotoxina termostabilă şi gama-exotoxina. Cristalul proteic amintit,
cristalizează în diferite forme: cubic, hexaedric, octaedric etc. Nu se solubilizează în
apă sau solvenţi organici, dar se dizolvă în mediu alcalin, fapt ce-i conferă toxicitate.
În mediu alcalin al intestinului insectelor, toxina proteică este atacată de protează,
eliberând fracţii toxice.
Funcţie de secvenţa fracţiilor se disting mai multe clase proteice: Cry I
(patogeni pentru lepidoptere), Cry II (patogeni pentru lepidoptere şi diptere), Cry III
(patogeni pentru coleoptere) şi Cry IV (patogeni pentru diptere). Practic, cristalul
proteic sau protoxina, se dizolvă în mediu alcalin al intestinului. Este atacat de
proteaze, eliberând fragmente peptidice toxice. Aceste fragmente se leagă de
receptorii chimici de la nivelul membranei celulelor intestinului. În acest punct se
formează un por, are loc străpungerea intestinului şi afectarea insectei (larvei).
Eficienţa caracterului pesticid depinde de specificitatea proteazelor intestinale pentru
protoxină, precum şi de afinitatea fragmentelor toxice eliberate, faţă de receptorii
chimici membranari.
Pe termen lung, se poate utiliza eficient un preparat bacterian (pe bază de
Bacillus popilliae) introdus direct în sol, care oferă o bună protecţie contra unor
insecte, aprox. 25 de ani.
Relativ recent (1992) s-a descoperit o nouă substanţă produsă de bacterii,
numită harpină, considerată biopesticid. Aceasta activează sistemul imunitar al
plantelor şi stimulează creşterea. Harpina este o proteină extracelulară acidă, fiind
formată din 403 resturi de aminoacizi, este bogată în glicină, este termostabilă şi are
o greutate de 40 kD. Prezintă o toxicitate moderată. Se utilizează pentru protecţia
unei game variate de plante, precum: grâu, orez, citrice, castraveţi, bumbac, piper.
Practic, harpina acţionează indirect, prin legarea de receptorii membranari ai
celulelor vegetale. Provoacă astfel, activarea unui set de gene implicate în rezistenţa
plantei (SAR – systemic acquired resistance genes) şi o serie de căi metabolice
(calea acidului jasmonic dependent de etilenă), a căror efect se observă în
intensificarea fotosintezei, creşterea masei plantei, a rădăcinilor, a germinării, a
înfloririi, a maturării fructelor şi a rezistenţei deosebite la agenţii patogeni [Jones, J.,
August 2001, A new biopesticide which activates natural plant defence growth
systems, Journal Pesticide Outlook, The Royal Society of Chemistry].

110
 5.3.2. Pesticide biotehnologice produse de fungi

Fungii din genul Aspergillus şi Penicillium, cu toate că sunt saprofiţi,

prezintă la rândul lor proprietăţi pesticide, prin produşi ai metabolismului lor, anume
micotoxinele. Aflatoxinele (produse de Aspergillus sp.) sunt toxice pentru diferite
insecte: Heliothis virescens, Spodoptera frugiperda, Ostrinia nubilalis, Sitophilus
zeamais, Drosophila melanogaster etc. Provoacă mutaţii genetice şi inhibă
spermatogeneza. Micotoxinele afectează nu numai insectele, dar afectează şi
bacteriile. Astfel, Bacillus thuringiensis este afectat de aflatoxine, patulină
(sintetizată de Penicillium patulum) şi griseofulvină (sintetizată de Penicillium
griseofulvum). În acest sens, Bacillus thuringiensis poate fi utilizat în biotehnologii
pentru depistarea micotoxinelor din alimente.
Alţi fungi producători de micotoxine sunt speciile de Fusarium. Spre
exemplu, Fusarium solani sintetizează acid fusaric şi o serie de pigmenţi cu
activitate insecticidă.
Fungi precum Trichotecium roseum produc antibiotice toxice, cunoscute
fiind trichotecenele.
În afară de caracterul insecticid al unor substanţe toxice extrase din fungi, s-
au izolat micotoxine cu efect erbicid. Spre exemplu, Fusarium moniliforme emite
moniliformina şi herbplanina, ambele fiind utilizate cu succes ca erbicide.
În acest context, ingineria genetică poate concepe microorganisme înzestrate
cu caracteristici pesticide selective şi biopreparate, având un larg câmp de acţiune.

5.3.3. Pesticide biotehnologice de natură vegetală

Se cunosc aproximativ 2000 de plante cu acţiune insecticidă. Piretrinele,

extrase din plante (produse actualmente şi prin sinteză, numite piretroizi) sunt
insecticide de contact. Au fost izolate din inflorescenţele de Pyretrum cinerariae şi
Chrysantemum cinerariae folium (conţine cea mai mare cantitate de piretrine, 0,7-3
%, un amestec de 6 esteri). S-au izolat iniţial, piretrina I (lichidă, solubilă în solvenţi
organici) C21H20O3 şi piretrina II (cristalizată, solubilă în apă) C22H28O5, care
prezentau proprietăţi insecticide. Ulterior, s-a constatat că piretrinele constituie de
fapt amestecuri de piretrină 1, cinerină 1 şi jasmolină 1, respectiv piretrină 2,
cinerină 2 şi jasmolină 2 (acestea din urmă fiind esterii metilici ai primelor).

111
 H3C O OC H
H H
H
H CO O
H CO O O
O
Piretrina 1 Piretrina 2
H3C O OC H
H H
H
H CO O
H CO O O
O
Cinerina 1 Cinerina 2
H3C O OC H
H H
H
H CO O
H CO O O
O
Jasmolina 1 Jasmolina 2

Piretrinele atacă sistemul nervos, ducând la paralizie. Toxicitatea

piretrinelor diferă pentru insecte, nefiind toxice pentru om. Sunt mai eficiente decât
insecticidele selective sintetice şi sunt repelente foarte active împotriva ţânţarilor.
Piretrina I diluată 1/10000, distruge insectele în 10 minute, iar piretrina II în 40
minute, fiind în consecinţă mai puţin toxică. Produse pe bază de piretrine sunt:
Decis, Permetrină, Decametrin, Cypermetrin etc. Nu s-au constatat efecte
carcinogene ale acestui bioinsecticid asupra şoarecilor de experienţă. Este unul
dintre cele mai utilizate biopesticide în “agricultura organică” [Glynne-Jones, A.,
October 2001,Pyrethrum, a unique biopesticide, Journal Pesticide Outlook, The
Royal Society of Chemistry].
Rotenona C23H26O6 se extrage din rădăcinile unor leguminoase exotice:
Derris eliptica, Lonchocarpus vicon şi Tephrasia vagelii. Este un insecticid de
contact şi de ingestie, nefiind toxică pentru om. Acţionează asupra sistemului
nervos. Nu este solubilă în apă, ci în solvenţi organici. La lumină UV se oxidează
uşor şi îşi pierde toxicitatea. Are în consecinţă, efect reducător asupra citocromului
b. Forma activă a rotenonei implică aşezarea în acelaşi plan (cis) a inelelor B şi C.
Modificările de izomerie micşorează sau anulează efectul insecticid.
O CH3

H3C O O
A
Rotenona
B C D
O
O
E O
CH2
C
CH3

Metabolizarea rotenonei conduce la obţinerea a patru metaboliţi, dintre care

dehidro-dehidroxirotenona are efecte similare rotenonei. Prin hidroxilare enzimatică,

112
rotenona se transformă în rotenolon I şi II [Davidescu, D şi colab, 1992, Protecţia
chimică în agricultură VII, Ed. Acad. Române].
Studii recente au arătat că rotenona inhibă respiraţia mitocondrială şi
producerea de ATP, generând diferite specii de oxigen reactive. Acestea pot
interacţiona cu ADN, ARN, cu proteinele, producând lezarea celulelor şi moarte. A
fost demonstrat efectul genotoxic, clastogenic, prin evaluarea aberaţiilor
cromozomiale induse de rotenonă. la nivelul limfocitelor umane [Patrícia Danielle
Lima de Lima, Elizabeth Sumi Yamada, Edmar Tavares da Costa, Dec. 2005,
Genotoxic effects of rotenone on cultured lymphocytes, On line Journal Genetic and
Molecular Research].
Quasinele sunt eteri metilici ai acidului quasic (C30H38O10 . H2O). Se extrag
din coaja arborelui Quassia amara din America. Se solubilizează greu în apă, sunt
toxice pentru insecte şi chiar pentru om. Toxicul pătrunde prin traheea insectelor pe
care le imobilizează [Ioanid, N., I., Toxicologie, 1965, Ed. Didact. şi Pedag,
Bucureşti].
Nicotinoizii sunt alcaloizi cu azot, extraşi din frunzele de tutun. Trei dintre
aceştia: nicotina, nornicotina şi anabasina prezintă o acţiune insecticidă eficientă
(afide, tripşi).
Nicotina are un efect similar cu cel al acetilcolinei, când aceasta se
acumulează în sinapsele neuronilor, provocând contracţii, convulsii, paralizie.
Nicotina este toxică pentru majoritatea vertebratelor (slăbiciune, salivaţie, vomă,
convulsii, întreruperea respiraţiei). Metabolizarea la insecte, transformă nicotina în
cotinină, în principal. La vertebrate, metabolizarea se face în ficat şi apar următorii
compuşi: cotinină, dimetil-nicotină, dimetil-cotinină, acid piridil-acetic.

N
N
N N
CH3 H
N N

Nicotină Nornicotină Anabasină

5.3.4. Substanţe de origine vegetală cu proprietăţi

antimicrobiene (fitoncide)

Fitoncidele sunt toxine antimicrobiene sau antibiotice, ce se sintetizează în

plantele superioare. De obicei, existenţa lor în plante este asociată cu un miros
puternic, sau un gust deosebit (v. ceapa, usturoiul, hreanul, muştarul etc). Multe
dintre ele prezintă proprietăţi calmante, sau psihotrope, asupra organismelor
superioare (v. THC), dar şi vermicide sau chiar insecticide. O parte dintre aceste
plante sunt utilizate în scop de conservare, datorită proprietăţilor dezinfectante
(hreanul, usturoiul, muştarul).
Substanţe antimicrobiene din cânepă. În ultimele două decenii s-a acordat
o atenţie deosebită toxicologiei unor substanţe extrase din Cannabis sativa (un
amestec complex de compuşi chimici numiţi canabinoide). Au fost izolate

113
următoarele substanţe: canabinol, canabidiol, tetrahidrocanabinol (THC),
quebrachitol (inozitol-monometil-eter), 1-metil-4-izopropil-benzen şi canabol
(caracter fenolic, cu formulă neelucidată încă). S-au mai izolat şi alte substanţe în
cantităţi mici, fiind studiate şi aspectele cantitative suferite de modificări ale
carotenilor la această plantă. Cannabis potenţează efectul hipnotic al barbituricelor.
Trei dintre compuşii menţionaţi mai sus, anume: canabinolul, canabidiolul şi
tetrahidrocanabinolul sunt de interes farmacologic, ultimul având o comportare
asemănătoare haşişului.
CH3 OH
CH3 OH CH3 OH

C5H11(n) C5H11(n) C5H11(n)

OH O O

Canabidiol Canabinol Tetrahidrocanabinol

Aceşti trei compuşi au fost sintetizaţi în laborator şi s-a constatat că exercită

o acţiune antibiotică (bactericidă) asupra unor microorganisme, precum
Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemophylus, Staphylococcus pyogenes,
Streptococcus viridans, Bacillus anthracis etc.
Δ-9-Tetrahidrocanabinol (THC) este responsabilul principal pentru efectele
psihice ale compuşilor pe bază de cannabis. În cele mai multe cazuri, canabisul este
inhalat prin fumat şi doar ocazional este consumat pe cale orală. THC este
metabolizat în cea mai mare proporţie de către organismul uman, cercetările
efectuate decelând doar o proporţie de 1 % THC nemodificat, în urină. Atunci când
este inhalat, metabolizarea iniţială a THC are loc în plămân. După aproximativ 72
de ore de la inhalare, 50 % din cantitatea iniţială de THC este excretată, iar 50 %
este distribuită în tot corpul şi este absorbită la nivelul ţesuturilor grase, de unde va
fi excretată după câteva zile. Excreţia se realizează prin urină (25 %) şi fecale
(65 %). Cei mai mulţi dintre cei peste 20 de metaboliţi ai THC identificaţi, se
formează prin oxidare în poziţia C 11 şi apoi glucuronconjugare, conform schemei
de mai jos. Metabolitul cel mai important este acidul 11-nor-Δ-9-
tetrahidrocanabinol-9-carboxil, care este apoi convertit la mono- şi di-glucuronide
prin conjugare.
CH3 CH2OH

OH OH
H H

H H

O O
D 9 - THC 11-HIDROXI - D 9 - THC

COO GLUCURONID COOH

OH
H O GLUCURONID H

H H

O O
9 - CARBOXI - THC -DIGLUCURONID 9 - CARBOXI - THC

114
 Concentraţia THC în plasmă scade rapid ca urmare a metabolizării şi
stocării tisulare, metaboliţii săi putând fi puşi în evidenţă în urină într-o perioadă de
1 – 3 zile din momentul consumării, funcţie de metoda de investigare utilizată
[Recommended methods for the detection and assay of drugs, in biological
specimens, 1990, Manual for use by national laboratories, Madrid].
Alicina este fitoncidul din usturoi (Allium sativum). Este o substanţă
volatilă activă contra bacilului difteric, bacteriei holerei sau a unor stafilococi.
Dihidroaliina este fitoncidul din ceapă. Din morcovi s-au izolat: acidul benzoic,
acidul p-hidroxibenzoic, acidul vanilic, acidul ferulic, acidul clorogenic şi acidul
cafeic, care au proprietăţi bacteriostatice şi bactericide.

CH2 CH2 CH3 COOH

CH CH CH2 CH NH 2

CH2 S S CH2 CH2 S CH2

O O
Alicina Dihidroaliina

Cerealele beneficiază de asemenea, de mijloace de protecţie antimicrobiană.

Astfel, grâul, porumbul şi secara conţin glicozizi benzoxazinici, care prin hidroliză
devin toxici pentru Fusarium nivale şi Sclerotina trifolium. Familia Cruciferae este
caracterizată de existenţa unor compuşi cu sulf (sulfone), precum cheirolina. Din
hrean şi muştar s-a izolat -fenetil izociant, alil-senevol, şi hidroxi-benzil-senevol,
cu proprietăţi antimicrobiene.
CH3 SO2 (CH2)3 NCS S CN CH2 CH CH2 HO C6H4 CH2 NCS
Cheirolina Alil-senevol Hidroxi-benzil-senevol

Muşchii (Cetraria islandica) şi lichenii conţin un antibiotic numit acid

ursinic, activ împotriva bacilului tuberculozei.
O OH
H3 C OC CH3

Acid ursinic
O O OH
CO CH3

Trebuie menţionat că bulbii, tuberculii şi nodozităţile leguminoaselor conţin

fitoncide în cantitate mai mare decât părţile aeriene ale plantelor. Cu toate acestea,
fructele unor plante, precum: afinele, murele, zmeura, coacăzele, conţin pigmenţi
antocianici în cantităţi apreciabile, cu bune proprietăţi antimicrobiene [Neamţu, G.,
1997, Biochimie alimentară, Ed. Ceres, Bucureşti].

115
 CAP. 6. POLUANŢI CHIMICI SI RADIOACTIVITATE
Poluarea chimică cu substanţe de origine antropică este generalizată în acest
moment. Toate mediile planetare sunt contaminate. Repartiţia substanţelor toxice
este diferită în geosferă, faţă de hidrosferă sau de atmosferă. Numarul substantelor
chimice, sintetizate de om, a crescut ingrijorator, pe masura ce s-a dezvoltat
industria. S-a constatat ca datorita faptului ca majoritatea sunt lipofile, ele sunt
remanente in mediu, producand poluarea aerului, apelor, solului. Acumularea
poluantilor in mediu devine toxica pentru plante si animale, asa incat s-a adoptat
prin conventia de la Stockholm din 2001, o lista de poluanti organici persistenti,
numita „Dirty Dozen” (duzina murdară), care cuprindea urmatoarele substante sau
grupuri de substanţe cu structuri asemănătoare, in principal organoclorurate: aldrin,
dieldrin, endrin, toxafen, clordan, heptaclor, HCB (hexaclorbenzen), mirex, DDT,
PCBs (bifenili policlorurati), PCDDs (dibenzodioxine policlorurate), PCDFs
(dibenzofurani policlorurati).
Sursele de poluare pot fi naturale sau antropice. Sursele naturale sunt
reprezentate de fenomene care au loc în natură, aşa cum sunt: vulcanismul,
dizlocarea metalelor grele, a sărurilor toxice, radioactive, urmare a interacţiunii roci-
apă etc. Sursele antropice sunt cele care au la bază activităţile umane şi urmăresc în
general, categoriile majore de activităţi economice: poluarea industrială, poluarea
din transporturi, poluarea agricolă, poluarea domestică etc.[Lupea, A. X., & colab.,
2008; Surpateanu, M., 2004]. O clasificare detaliată a surselor de poluare antropice,
bazată pe European Technical Guidance Document on Risk Assessment este
descrisă în tabelul 6.1.
Tabelul 6.1

Surse de poluare antropică [după Donner, E., şi colab, 2010]

CATEGORII FRECVENTE DE
ACTIVITATE ANTROPICĂ
CONTAMINANŢI
Agricultura pesticide
solvenţi, intermediari utilizaţi în
Industria chimică
procesele de sinteză
Industrie electrică sau inginerie
semiconductori
electrotehnică
cosmetice, substanţe de curăţare,
Activităţi domestice
insecticide
Activităţi publice pesticide, substanţe de curăţare
Industria textilă şi prelucrarea pielii coloranţi, substanţe ignifuge
Extracţia metalelor, rafinarea şi
agenţi de transfer termic
procesarea
Obţinerea uleiurilor minerale
aditivi, uleiuri, benzine
sau a combustibililor
agenţi anticondens, substanţe
Industria fotografică
senzibilizante

116
 agenţi antistatici, agenţi de
Industria polimerilor
înmuiere, stabilizatori
Industria de celuloză şi hârtie coloranţi
pigmenţi, solvenţi, adjuvanţi
Industria de lacuri şi vopsele
de viscozitate
Inginerie industrială; construcţii materiale de construcţie,
civile şi mecanice fluide hidraulice

European Technical Guidance Document on Risk Assessment este un

document oficial al Comisiei Europene, destinat să orienteze eforturile de evaluare a
riscurilor ecotoxice asupra mediului şi sănătăţii umane, datorate substanţelor
utilizate în Uniunea Europeană. În conformitate cu acest ghid, categoriile majore de
poluanţi sunt împărţite în 55 de clase, în funcţie de rolul lor în diferite procese
industriale.

6.1. Substante cancerigene

6.1.1. Benzen

Benzenul este unul dintre cei mai răspândiţi toxici xenobiotici, datorită
diverselor sale utilizări, anume: materie primă pentru sinteza unor clase variate de
substanţe chimice, cu aplicaţii industriale şi medicale, de la solvenţi pentru vopseluri
şi lacuri până la medicamente sau conservanţi pentru industria alimentară (benzoatul
de sodiu, de potasiu). Este un component de bază a combustibililor, motiv pentru
care aria potenţială de expunere la benzen include şi persoane ce nu lucrează în mod
direct în industriile care-l utilizează ca materie primă (şoferi, pietoni, lucrători
stradali etc).
De asemenea, este unul dintre componenţii fumului de ţigară, fumatul (atât
cel activ cât şi cel pasiv) fiind considerat o sursă majoră de expunere la benzen. Se
estimează că o persoană care fumează un pachet de ţigări pe zi este expusă, în
medie, la o cantitate zilnică de 1 mg benzen, cantitate care corespunde unui procent
de 3 – 4 % din expunerea zilnică a unui muncitor din industriile petroliere. Totodată,
fumătorii pasivi sunt expuşi la o cantitate cu 50 % mai mare de benzen, comparativ
cu persoanele care trăiesc într-un mediu în care nu este prezent fumul de ţigară
(conform U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Toxic
Substances and Disease, Registry Division of Health Education and Promotion).
Benzenul este recunoscut drept carcinogen pentru organismul uman şi
animal. Expunerea sistematică la doze scăzute este asociată cu anemia aplastică şi
leucemie. Expunerea intensă se caracterizează prin iritaţii ale mucoaselor, agitaţie,
convulsii şi în cele din urmă moarte, ca urmare a suprimării activităţii sistemului
respirator. Efectul major al acţiunii toxice a benzenului se observă la nivelul
sistemului hematopoietic.
Snyder şi colab.[1993] au arătat că citotoxicitatea benzenului şi a
metaboliţilor săi nu se bazează pe efecte mutagenice, ci clastogenice. Cu alte

117
cuvinte, acesta produce modificări la nivel cromozomal, precum schimbul de
material genetic între cromatidele surori. Ding [1983] a arătat că expunerea la
benzen este asociată cu modificarea numărului de celule hipo- sau hiperdiploide,
respectiv cu creşterea incidenţei cromozomilor dicentrici.
După unii autori, efectele benzenului asupra sistemului hematopioetic se
bazează pe sensibilitatea celulelor măduvei osoase la benzochinonă, unul dintre
produşii metabolizării benzenului din ficat (vezi figura 6.1.). Aceste celule
utilizează gena supresoare tumorală p53, pentru protejarea celulei de alterările
induse de benzochinonă asupra ADN. Inactivarea expresiei genei p53 determină
pierderea controlului ciclului celular, a replicării ADN, a fidelităţii replicării ADN şi
a apoptozei. Astfel, se ajunge la supravieţuirea celulelor cu leziuni ADN şi la
progresie tumorală. În acest context, Eastmond şi colab. [2001] au descris
inactivarea topoizomerazei II (o enzimă esenţială pentru replicarea ADN), ca fiind
asociată cu citotoxicitatea şi leucemogeneza, determinate de benzochinonă.
Citotoxicitatea benzenului este bine documentată de studii care au implicat
teste pe animale. Se consideră că un rol important, în manifestarea efectelor toxice
ale expunerii la benzen, îl are polimorfismul genelor implicate în metabolizarea
acestuia. Un exemplu este gena pentru NADPH: chinon - oxidoreductaza 1, a cărei
polimorfism este asociat cu toxicitatea benzenului şi anumite cazuri de leucemie.
Astfel, NADPH: chinon - oxidoreductaza 1 este implicată în multiple mecanisme
precum: menţinerea echilibrului redox celular, baleiajul radicalilor liberi derivaţi de
la oxigen, stabilizarea genei p53, stabilizarea microtubulilor etc.
Principala cale de metabolizare a benzenului in vivo are loc in ficat si
implică sistemul citocrom P 450. Majoritatea studiilor au arătat că benzenul este
iniţial hidroxilat la fenol, pirocatechină, hidrochinonă şi 1,2,4 – trihidroxibenzen.
Aceste substanţe sunt apoi excretate prin urină sub forma compuşilor sulfat şi
glucuronidelor corespunzătoare. O altă cale de metabolizare, dovedită prin studii
experimentale, presupune deschiderea ciclurilor aromatice cu formarea aldehidei
trans,trans – muconice şi excretarea prin urină a unei forme de detoxifiere a acesteia,
anume acidul trans, trans – muconic.
Având în vedere faptul că benzenul acţionează asupra sistemului
hematopoietic, evaluările de laborator ale expunerii la benzen se bazează pe analiza
hemogramei subiecţilor, anume: valori anormale ale hematocritului, hemoglobinei,
numărului de eritrocite, ale parametrilor eritrocitari şi ale numărului de trombocite.
Se apreciază că o creştere a volumului mediu eritrocitar (MCV), corelată cu scăderea
numărului de globule roşii şi albe din sânge (mai ales a limfocitelor), poate fi un
indicator timpuriu pentru expunerea la benzen. Dintre analizele biochimice,
concentraţiile de fenol din urină se corelează cu expunerea la cantităţi de benzen mai
mari de 10 ppm. Prezenţa în urină a produşilor de metabolizare a benzenului,
precum: acizii fenil – mercapturici şi acidul muconic, sunt alţi indicatori potenţiali
de expunere la benzen.

118
 acid trans, trans
premercapturic muconaldehida
H H
HOC C C C C COH
H H
diol
HO GSH benzen benzen [O] epoxid
oxepinã [O]
SH oxid ? H
? H
Cit P 450 +H2O ?
o o OH OH
[O] reorganizare epoxid H
hidrolaza H
moleculara O OH
benzen OH
neenzimatica

dihidrodiol
dehidrogenaza
[O]
OH ? OH OH
OH
[O] [O]

fenol pirocatechina
OH
hidrochinona [O]
[O]

O OH O
OH O

O OH o - benzochinona

p - benzochinona 1,2,4 - trihidroxibenzen

Figura 6.1. Metabolismul intermediar al benzenului (după Synder şi colab.,

1993, unde simbolurile [O] se referă la o oxidare fără un mecanism specific, GSH la
glutation, ? - arată căi posibile, dar încă nedemonstrate de formare, iar săgeţile
punctate arată că 1,2,4 – trihidrobenzen
poate să se formeze şi pe alte căi)

6.1.2. Hidrocarburi policiclice aromatice (PAHs)

Dintre particulele organice prezente în atmosferă, o parte importantă provine

ca urmare a arderii combustibililor din motoarele cu ardere internă. Aceştia sunt în
general compusi care conţin azot sau hidrocarburi polimerizate oxidate. Un studiu
realizat asupra emisiilor motoarelor de autovehicule a relevat că arderea
combustibililor fosili determină apariţia a peste 100 de compuşi. Cele mai

119
importante clase cărora le aparţin aceştia sunt: n-alcani, acizi n-alcanoici,
benzaldehide, acizi benzoici, azanaftalene, hidrocarburi aromatice policiclice,
hidrocarburi aromatice policiclice oxidate , triterpene pentaciclice şi sterani. În
rhizosfera ierburilor de preerie sunt degradate în special hidrocarburile aromatice
policiclice (PAHs - polycyclic aromatic hydrocarbons, sau HAP – initiale din
expresia în româneşte). Acest fenomen este legat de faptul că în preerie, aceste
ierburi ard sistematic, lăsând în sol PAHs, iar natura a dezvoltat mecanisme de
biodegradare a acestora.
Benzpirenul. Cel mai citat exemplu de hidrocarbură policiclică aromatică
este benzpirenul, la care ciclurile aromatice sunt condensate. Odată ajuns în
organism, este metabolizat la o formă carcinogenică (figura 6.2.).

Figura 6.2. Benzpiren

O cale frecventă de sinteză a hidrocarburilor policiclice aromatice este aceea

care pleacă de la hidrocarburi saturate în condiţii anoxice. În acest fel, hidrocarburi
cu mase moleculare foarte mici (inclusiv metanul sau etanul) pot fi transformate în
hidrocarburi aromatice policiclice (H.A.P.) cu potenţial carcinogen (figura 6.3).

Figura 6.3. Iniţierea sintezei hidrocarburilor aromatice policiclice

Benzpirenul se oxidează uşor fotochimic, generând o serie de produşi de

oxidare, precum: epoxizi, quinone, fenoli, aldehide şi acizi carboxilici, conform
figurii 6.4.

120
 Figura 6.4. Transformarea fotochimică a benzpirenului

Bisfenolul. Bisfenolul este un component al ambalajelor din plastic

policarbonat, în care se livrează o serie de alimente şi băuturi. Conţine două cicluri
aromatice, care nu sunt condensate, ci sunt legate de o punte metilenică. Bisfenolul
A face parte din compoziţia răşinilor epoxidice ce au o largă întrebuinţare industrială
(figura 6.9.). Prin utilizarea excesivă (de la CD-uri la biberoane) îşi manifestă
toxicitatea cu multă eficienţă.

Figura 6.9. Bisfenol A

Datorită structurii sale, interferă cu metabolismul hormonilor estrogeni. Ca

urmare, poate declanşa cancere mamare si cancer de prostată. Cu toate că urmările
intoxicaţiei cu bisfenol A necesită cercetări suplimentare, s-a constatat apariţia
leziunilor precanceroase la animalele expuse.
Bisfenolul este un compus lipofil, ca urmare se poate acumula în mediu,
prezentând totodată, un risc ecotoxic. Acumularea în mediu devine toxică şi pentru
regnul vegetal, deoarece interferă cu recţiile metabolice de fixare a azotului din sol,
de către plante. O serie de ţări dezvoltate (Canada, SUA, Anglia), au făcut demersuri
pentru înlocuirea ambalajelor alimentare care conţin bisfenol A, cu ambalaje
ecologice. Totodată pe etichetele anumitor obiecte ce conţin această substanţă
trebuie specificată existenţa ei.

6.1.3. Hidrocarburi aromatice halogenate (HAHs)

Din această categorie fac parte: bifenilii policloruraţi (PCBs), bifenilii

polibromuraţi (PBBs), dibenzodioxinele policlorurate (PCDDs), dibenzofuranii

121
policloruraţi (PCDFs). Toate aceste clase de substanţe sunt extrem de toxice, datorită
faptului că slăbesc drastic sistemul imunitar. Ele sunt substanţe cancerigene şi
imunosupresoare.

a. Bifenili policloruraţi (PCBs), bifenili polibromuraţi (PBBs)

Analizele de sol au evidenţiat in ultimii ani niveluri ridicate de PCBs şi

PBBs (bifenili policloruraţi şi polibromuraţi). Concentraţii ridicate de PCBs şi PBBs
s-au găsit în regiunile Arctice şi sub Arctice, datorate evaporării acestor substanţe în
regiunile mai calde si condensării lor ulterioare.
Compuşii bifenilpolicloruraţi (PCBs) au fost utilizaţi intens în obţinerea
uleiurilor industrial, începând cu anul 1930, producţia lor fiind sistată în ultimele
două decenii ale secolului trecut (figura 6.5). Se estimează că principala sursă de
expunere la compuşii bifenilpolicloruraţi sunt uleiuriile din istalaţiile electrice
(transformatoare) vechi. Succesul lor industrial s-a bazat pe o serie de proprietăţi
fizice şi chimice, dependente în mare măsură de gradul lor de clorurare.
Astfel,
- sunt foarte puţin solubile în apă, glicerină, formol, dar sunt solubile în
majoritatea solvenţilor organici, în uleiuri;
- sunt hidrofobi şi liposolubili;
- au o stabilitate chimică foarte mare – sunt nehidrolizabili, rezistă agenţilor
chimici precum acizi, baze şi diverşi oxidanţi;
- sunt neinflamabile, neexplozive;
- au presiunea de vapori joasă la temperatura ambientală;
- la descompunerea în urma arcului electric nu produc amestecuri
inflamabile/explosive;
- au o constantă dielectrică foarte mare, fiind izolanţi electrici foarte buni;
- au capacitatea de lubrifiere ridicată şi conductivitate termică foarte mare;
- prezintă capacităţi adezive şi plastifiante [Ion Rodica Marian şi colab.,
2007].
X X X
X

X XX X
Figura 6.5. Bifenil policlorurat (unde X este Cl sau partial H)

Datorită liposolubilităţii, bifenilii policloruraţi sunt rapid absorbiţi de-a

lungul tractului digestiv, din alimentele contaminate. Intoxicaţia se caracterizează
prin: cloracnee, pigmentaţia pielii şi unghiilor, lăcrimare, hidratare generalizată a
ţesuturilor, slăbiciune, diaree, pierdere în greutate. Produc încetinirea creşterii la nou
născuţi şi copii. Se apreciază că pot avea şi o slabă acţiune cancerigenă [Banu şi
colab., 2007].
Congenerii sunt substanţe care fac parte din aceiaşi serie chimică şi au în
consecinţă, structură, funcţie şi proprietăţi similare. Noţiunea nu trebuie confundată

122
cu cea de izomerie care se referă la substanţe care au aceiaşi compoziţie moleculară,
dar structură diferită. Spre exemplu, compuşii fenil policloruraţi sunt reprezentaţi de
un grup de 209 congeneri diferiţi, dintre care 12 au acţiune asemănătoare dioxinei.
Ei nu sunt izomeri, pentru că în moleculele lor există o variabilitate a compoziţiei
chimice, mai ales în ceea ce priveşte numărul de atomi de clor.
Compuşii bifenil polibromuraţi sunt substanţe chimice care se adăugă în
anumiţi polimeri, ce se folosesc ca materiale electrice şi echipamente electronice.
Totodată, sunt utilizaţi în vopseluri, textile, la maşini şi avioane, pentru a preveni
aprinderea acestora (ignifuganţi). Sunt liposolubili şi se bioacumulează în
ecosisteme. Principalele surse de difuzie în mediul înconjurător sunt emisiile din
timpul sintezei lor, sau incinerarea materialelor care conţin compuşi
bifenilpolibromuraţi.
Un incident semnificativ legat de aceste substanţe a avut loc în anul 1973,
când un ingredient conţinând concentraţii semnificative de PCB a fost utilizat în
hrana animalelor din statul american Michigan. Eroarea a fost observată abia un an
mai târziu, timp în care carnea animalelor astfel furajate a fost folosită în consumul
uman. Studiile epidemiologice realizate ulterior au indicat prezenţa unor concentraţii
diverse de PCB, atât în serul cât şi în ţesutul adipos al persoanelor care au consumat
carne provenite de la animale contaminate, fără însă a fi observate simptome
evidente de toxicitate acută.

b. Dibenzodioxine policlorurate (PCDDs), dibenzofurani

policloruraţi (PCDFs)

Mare parte din PCDDs şi PCDFs provin din PCBs, care se transformă în
procesele de ardere sau în explozii [Klaassen, C., D.et all, 2001]. Dioxina este un
toxic răspândit în sol, aer, apă, în alimente. Dioxină este denumirea uzuală pentru un
grup de câteva sute de substanțe cu structură chimică și proprietăți biologice
asemănătoare (dibenzo-p-dioxine policlorurate PCDD). Toate aceste substanțe au
potențial toxic și cancerigen. Cea mai toxică şi cea mai studiată este 2,3,7,8
tetraclorodibenzo-p-dioxin (TCDD), numită dioxina Seveso, în urma unui accident
industrial, petrecut în localitatea italiană Seveso, soldat cu efecte severe aspra
populaţiei (figura 6.6):

Figura 6.6. 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD)

Produsele biotehnologiilor agricole şi industriale sunt în consecinţă poluate

cu acest toxic. Dioxinele se elimină extrem de greu din organisme, având tendinţa de
a se acumula, aşa încât, chiar dacă expunerea unui organism la un nivel de dioxină
nu se modifică, cantitatea detectată, în special în ţesuturile adipoase, creşte.

123
Intoxicaţia cu dioxină atrage după sine apariţia cancerului, a diabetului, a
afecţiunilor de piele, sensibilizează sistemul imunitar şi perturbă sinteza hormonilor.
Practic, toate produsele biotehnologice alimentare (lapte, brânzeturi, preparate din
carne, sosuri, peşte, conserve diverse, fructe, sucuri etc) conţin dioxină, preluată
odată cu materiile prime agricole. Expunerea cea mai mare o au copiii, prin
consumul crescut de lapte şi produse lactate [Bailer, A. J., 2002, Reportbrief,
Dioxins and dioxin-like compounds in the food supply: strategies to decrease
exposure, Miami Univ. Oxford, Ohio].
Alţi reprezentanţi foarte toxici hexacloruraţi, sunt prezentaţi în figura 6.7.
Cl Cl Cl O Cl

Cl O Cl Cl O Cl
Cl Cl Cl Cl

Figura 6.7. Hexaclor-dibenzo-furan; Hexaclor-dibenzo-p-dioxina

În general, organismele vii sunt expuse concomitent la acţiunea toxică a mai

multor congeneri ai dioxinei. Pentru a uşura estimarea riscului sumei de congeneri,
s-a impus conceptul de factor de echivalenţă toxică (TEF). Aceasta înseamnă că
rezultatele analitice referitoare la toţi congenerii dioxinei şi ai compuşilor fenil
policloruraţi, asemănători dioxinei din punct de vedere al toxicităţii, sunt exprimate
în termenii unei unităţi cuantificabile numită exhivalentul toxic (TEQ) al TCDD şi al
produselor PCB asemănătoare dioxinei [Banu şi colab., 2007].
În general, concentraţiile maxim admise de dioxine din produsele
biotehnologice sunt exprimate în picograme/gram de grăsime (1x10-12), iar în multe
cazuri, datorită rezoluţiilor extrem de mici pe care trebuie să le îndeplinească
metodele de determinare, sunt utilizate concentraţii upperbound: adică se prezumă
că toate valorile sub limita de cuantificare a presupuşilor congeneri sunt egale cu
limita de cuantificare. Valorile maxim admise ale congenerilor dioxinei şi PCB,
conform Regulamentului Comisiei Europene nr. 1881/2006, sunt situate în intervalul
1,5 pg/g pentru uleiuri şi grăsimi vegetale, respectiv 12 pg/g de grăsime în cazul
cărnii de anghilă şi ficatului (provenit de la pasăre, suine, bovine sau ovine).
În conformitate cu reglementările Agenţiei pentru Protecţia Mediului a
Statelor Unite, care se bazează pe studii realizate pe subiecţi umani, implicaţi în
activităţi industriale caracterizate de expuneri semnificative la dioxine, doza zilnică
acceptabilă de dioxine este de 0,001 – 0,01 pg TCDD/kg/zi. Organizaţia Mondială a
Sănătăţii, pe baza unor studii realizate pe animale, consideră tolerabilă o doză de 1-4
pg/kg/zi.
Cel mai frecvent simptom ale expunerii la dioxine descris în literatura de
specialitate este cloracneea. Expunerea pe termen lung a fost incriminată, în diverse
studii, pentru o serie de boli cardiovasculare, anumite tipuri de cancer, diabet,
endometrioză, afecţiuni ale dinţilor. La nivel populaţional a fost sugerată o scădere a
raportului masculi:femele la naştere [Alaluusua et al., 2004; Baccarelli et al., 2005;
Eskenazi et al., 2002; Michalek & Pavuk, 2008; Panteleyev & Bickers, 2006;

124
Pelclova et al., 2006; Sweeney & Mocarelli, 2000, citaţi de Murtomaa-Hautala,
2012]. Studiile efectuate pe animale de laborator expuse la TCDD documentează ca
răspunsuri adverse: imunotoxicitate, afectări ale sistemului endocrin şi reproductiv,
toxicitate hepatică, teratogeneză şi carcinogeneză.
Mecanismul de acţiune a dioxinei, similar cu al multor xenobiotice, este
legat de activitatea anumitor gene implicate în procesele de detoxifiere, reglare a
ciclului celular şi apoptozei (CYP1A1, CYP1A2 si CYP1B1, care codifică
citocromul P450 1A1, 1A2 si 1B1). Activitatea acestor gene este controlată de un
receptor pentru hidrocarburi aromatice (AhR), codificat de o genă care există la
toate vertebratele, dar şi la unele nevertrebrate, precum Drosophila şi
Caenorhabditis elegans. AhR se găseşte în citosol, asociat cu două molecule
proteice: o proteină specifică Hsp90 (proteină de şoc termic, implicată în reglarea
stresului termic celular, degradarea proteinelor, dar şi în stabilizarea altor proteine,
implicate în creşterea tumorală) şi o proteină similară imunofilinelor, anume XAP2.
Atunci când dioxina se leagă la AhR, complexul disociază, iar dioxina este
transportată în nucleu. Aici, complexul dioxină – AhR dimerizează cu receptorii
nucleari pentru hidrocarburi aromatice (ARNT). Dimerul format se leagă ulterior, în
situsuri specific, de molecula de ADN (dioxin response elemnts, DRE), provocând
inducţia sau represia anumitor gene, aşa cum sunt cele enumerate anterior (figura
6.8).

Figura 6.8. Schema simplificată de acţiune a dioxinei [după Murtomaa-Hautala,

2012, unde: AhR – receptor pentru hidrocarburi aromatice, ARNT – receptor
pentru hidrocarburi aromatice translocator nuclear, Hsp90 – proteină de şoc
termic din citosol; DRE - dioxin responsive element, XAP2 – proteină din
familia imunofilinelor]

125
 6.1.4. Azbest

Azbestul este un carcinogenic extrem de cunoscut. Acesta este un silicat cu

următoarea formulă chimică aproximativă: Mg3P(Si2O5)(OH)4. Azbestul are multe
utilizări industriale, dar a fost utilizat pentru manufactura unor obiecte casnice, la
care avea acces oricine. Inhalarea azbestului, pe perioade mai lungi, poate declanşa
cancere pulmonare.

6.2. Metale si nemetale poluante

Metalele sunt elemente componente ale mediului natural în care trăim. În
mod normal, ele se găsesc sub formă de minereuri, în roci, sol, dispersate în apă sau
aer, în concentraţii care nu pun în pericol sănătatea omului. De-a lungul istoriei
activităţile antropice (exploatarea zăcămintelor, purificarea, confecţionarea de
ustensile, maşini, utilizarea ca pesticide, medicamente etc) au determinat dislocarea
metalelor din situsurile lor naturale şi acumularea lor în zona de activitate a
biocenozelor, până la concentraţii care pun în pericol existenţa vieţii [Banu, C.,
2007, Suveranitate, Securitate si Siguranta Alimentara, Ed. ASAB, Bucuresti].
Peste 80 dintre elementele sistemului periodic sunt considerate metale, dar
mai puţin de 30 sunt susceptibile de a produce intoxicatii în organismul uman. În
general, metalele au caracteristici toxice similare. Cele mai frecvente metale asociate
cu toxicitatea sunt considerate metalele grele, din categoria cărora fac parte:
plumbul, mercurul, cadmiul, cuprul, thaliu, staniul, cromul etc, la care se adauga
arsenul (nemetal). Actuala dezvoltare a nanotehnologiilor, cu implicaţii în
microelectronica sau medicina, pune in discutie potentialul toxic al elementelor
metalice foarte rare, asa cum sunt galiul si indiul [Duffus, J., H., Worth, H., G., J.,
2006, Fundamental Toxicology, The Royal Society of Chemistry Publishing,
Cambridge].
Acţiunea toxică a acestor metale se exercită la nivelul metabolismului
celular. Prin urmare, prima problemă care trebuie avută în vedere în înţelegerea
mecanismului toxic al acestora, se referă la modul în care ajung metalele grele în
celulă. Mecanismele de transfer intracelular pot fi foarte diverse, cu atât mai mult
cu cât majoritatea metalelor grele sunt suficient de reactive pentru a forma compuşi
cu proprietăţi fizico-chimice variabile. Spre exemplu, mercurul este uşor convertit în
natură în metilmercur, o substanţă liposolubilă, capabilă să penetreze membranele
celulare. Alte metale pot fi transportate prin endocitoză în urma legării de anumite
proteine (cadmiu – metalotioneina) sau printr-o simplă difuzie pasivă (plumbul)
[Hodgson, E., 2004, A textbook of Modern Toxicology, third edition, Wiley-
Interscience, Inc., USA].
Acţiunea toxică a metalelor este modulată de o serie de factori precum:
interacţiunea cu metabolismul unor metale esenţiale (ex. plumbul interacţionează
cu metabolismul calciului şi fierului, cadmiul cu cel al fierului), formarea
complecşilor cu proteinele, vârsta şi stadiul de dezvoltare, stilul de viaţă (dietele

126
bogate în proteine reduc toxicitatea cadmiului şi plumbului, vitamina C reduce
absorţia acestora, fumătorii sunt expuşi prin fumul de ţigară la cantităţi semnificative
de cadmiu, iar consumul de alcool poate altera dieta şi reduce absorbţia metalelor
esenţiale), forma chimică a metalului sau starea generală a sistemului imunitar
[Klaassen, C., D.et all, 2001, Casarett & Doulls’ Toxicology: The Basic Science of
Poisons, 6th edition, Kansas University, USA].
O dată intrate în celulă metalele acţionează asupra unor ţinte specifice.
Acestea pot fi:
- enzime sau sisteme enzimatice. Asupra enzimelor efectul metalelor poate
fi de inhibare sau de activare. Mecanismele inhibiţiei enzimatice pot să se realizeze
fie prin interferenţa metalului cu grupările tiolice (-SH) ale enzimei, fie prin
substituirea cofactorului (ex. plumbul poate înlocui zincul, care este cofactor pentru
δ-aminolevulinic acid dehydrataza, o enzimă zinc-dependentă implicată în sinteza
hemului, componentă esenţială a hemoglobinei şi citocromilor);
- organite celulare. Metalele pot determina leziuni ale structurii şi funcţiei
organitelor celulare. Ele pot să se acumuleze în lizozomi, în nucleu sau pot inhiba
enzimele asociate reticulului endoplasmatic sau mitocondriilor.
- material genetic. Forma ionică a metalelor poate interactiona cu ADN-ul.
Există astfel de dovezi în privinta arsenului, compuşilor cromului şi nichelului,
respectiv suspiciuni cu privire la beriliu, cadmiu şi platină (medicamentul
cisplatină).
Metalele grele produc efecte asupra organelor şi sistemelor. Principalul
organ afectat este rinichiul (nefrotoxicitate), datorită faptului că reprezintă
principala cale de eliminare a metalelor din organism.
Sistemul nervos este afectat, în principal, de formele organice liposolubile
ale metalelor. Acestea pot traversa cu uşurinţă bariera hemo-cerebrală. În schimb,
formele anorganice, solubile în apă, sunt nefrotoxice.
Metalele pot influenţa sistemele reproducător şi endocrin. Cele două
sisteme sunt oricum intim legate, deoarece implică procese complexe de control
hormonal şi neuroendocrin. Expunerea la cadmiu produce leziuni testiculare, iar
acumularea de plumb în gonadele masculilor determină degenerarea testiculelor,
inhibarea spermatogenezei şi atrofia celulelor Leydig.
Sistemul respirator este afectat în urma expunerii la praful metalic.
Expunerea acută poate provoca leziuni şi inflamaţii ale căilor respiratorii, în timp ce
expunerea cronică poate determina de la fibroză (aluminiu), până la cancere (arsen,
crom, nichel).
Principalul factor care influenţează retenţia metalelor în organism este
timpul de înjumătăţire biologic. Acesta reprezintă timpul necesar unui organism sau
unui organ pentru a elimina jumătate din cantitatea medie acumulată. Timpul de
înjumătăţire variază funcţie de natura metalului, a organului sau ţesuturilor
implicate. De exemplu, timpul de înjumătăţire a cadmiului renal şi a plumbului fixat
în oase poate ajunge până la 30 de ani, în timp ce arsenul sau litiul se pot excreta în
câteva ore sau zile. Timpul de înjumătăţirea plumbului sanguin este de doar câteva
săptămâni [.
Dintre ţesuturi, sângele, urina şi părul pot fi considerate cele mai accesibile
pentru realizarea de măsurători toxicologice legate de expunerea la anumite doze de

127
metale (ţesuturi indicator). Sângele şi urina oferă, în general, informaţii despre
expunerea recentă, (despre efectele acute ale toxicelor). Părul oferă informaţii despre
expunerea pe perioade mai lungi de timp.
Plumbul. Expunerea la plumb este una dintre cele mai răspândite forme de
interacţiune a omului cu metalele grele. Acest lucru se datorează multiplelor utilizări
pe care acest element le-a avut, atât în activitatea industrială, cât şi în amenajarea
spaţiului public (conductele din plumb destinate transportului apei potabile s-au
folosit până recent, încă de pe vremea Imperiului Roman). Prevalenţa compuşilor pe
bază de plumb într-o gamă atât de largă de activităţi (aditivi de combustibili,
pigmenţi în vopseluri, conducte de transport) face ca atât solul, cât şi apa sau aerul
să reprezinte potenţiale surse de contaminare. La aceste surse se adaugă produsele
alimentare, unde datorită bioacumulării de-a lungul lanţurilor trofice, concentraţia în
plumb poate ajunge la concentraţii de 2,5 mg/kg în cazul peştelui, moluştelor şi
crustaceelor provenite din apele marine de coastă.
Plumbul anorganic este absorbit în organism atât prin sistemul gastro-
intestinal, cât şi prin cel respirator şi piele. Copii absorb mai bine plumbul la nivelul
tractului gastro-intestinal decât adulţii. Odată pătruns în organism el este distribuit în
sânge, ficat şi rinichi. Iniţial, el este excretat în proporţie de cca 75% prin urină şi
cca 16% prin fecale. Se estimează ca mai bine de 95% din cantitatea de plumb
retinută de organism este fixată la nivelul sistemului osos.
Asa cum am precizat anterior, principala victimă a intoxicaţiei cu plumb
este sistemul hematopoetic, şi în anumite cazuri sistemul nervos. Plumbul inhibă
activitatea enzimelor implicate în sinteza hemului: acid amino-levulinic sintetatza,
alanin-dehidraza şi ferochelataza. În prima fază apare creşterea concentraţiei de
uroporfirină III în sânge, creşterea cantităţii de alanină din urină şi instalarea anemiei
(scăderea hematocritului şi hemoglobinei sanguine - pentru concentraţii de Pb în
sânge de 25 – 60 mg/100 ml). În a doua fază apar simptome care se referă la
tulburarea sistemului nervos: hiperactivitate, alterări ale percepţiei, capacităţii de
învăţare, impulsivitate, nelinişte, dureri de cap, tremurături musculare, ataxie,
perderea memoriei etc (la concentraţii mai mari de 60 mg/100 ml). În ultima faza
este afectat sistemul excretor, se instalează insuficienţa renală, urmată de convulsii,
comă şi moarte (la concentraţii mai mari de 120 mg/100 ml).
În toate situaţiile, copii sunt mult mai sensibili la expunerea la plumb decât
adulţii. Plumbul afectează şi sistemul reproductiv, provocând sterilitate în cazul
masculilor, avorturi spontane în cazul femelelor. Mai mult, datorită capacităţii sale
de a traversa rapid bariera placentară, de a se absorbi la nivelul sistemului
gastrointestinal al fătului şi de a traversa bariera hemocerebrală, plumbul este
implicat şi într-o serie de mecanisme teratogene.
Mercurul. Mercurul se găseşte în mod normal în interiorul şi scoarţa
pământului sub forma minereurilor de sulfură de mercur. Mobilitatea acestuia se
datorează fenomenelor vulcanice şi hidrotermice. În natură, mercurul se găseşte atât
sub formă elementală (Hg0), ionica (Hg+ sau Hg2+), sau organică (metilmercur sau
dimetilmercur). Cea mai frecventă sursă de expunere la mercur o reprezintă diferite
industrii (electrotehnică, chimică, prelucrătoare) în care au loc intoxicaţii
profesionale. Cantităţile în care se găseste acesta în atmosferă, sub forma
combinaţiilor volatile, sunt extrem de reduse (0,00007 μg/m3 deasupra oceanelor,

128
respectiv 0,003 -0,009 μg/m3 deasupra suprafeţelor uscatului). În apa mărilor şi
oceanelor, mercurul metalic este transformat de o serie de bacterii în compuşi
solubili în apă sau grăsimi. Acestia pot contamina lanţurile trofice, unde datorită
fenomenului de bioacumulare pot ajunge la concentraţii periculoase pentru sănătatea
umană. Un caz cunoscut de biotransformare si bioacumulare a mercurului în
lanţurile trofice ale ecosistemelor acvatice s-a petrecut în anii 50 şi 60 ai secolului
trecut în golful Minamata din arhipelagul nipon. Reziduurile bogate în mercur
provenite de la o fabrică de materiale chimice au fost deversate în mare, preluate în
lanţurile trofice până în organismele speciilor de peşti care hrăneau populaţia locală.
Au fost raportate peste 800 de cazuri de intoxicaţii cu mercur la consumatorii de
peşte, respectiv peste 500 de decese.
Cea mai periculoasă formă de expunere se refera la contactul cu vaporii de
mercur elemental. Acesta se absoarbe rapid şi în proporţie mare la nivelul tractului
respirator. Mercurul elemental se absoarbe in cantitate foarte mică la nivelul
tractului intestinal. Compuşii organici se absorb, în general, mai rapid decât sărurile
anorganice, iar compuşii metilici şi cloruraţi ai mercurului pot fi absorbiţi şi la nivel
cutanat.
Mercurul este depozitat în majoritatea organelor corpului (ficat, pancreas,
rinichi, vezica biliară, creier) şi este excretat prin urină, glande salivare, sudoripare
şi prin fecale.
În cereale se găsesc cantităţi mari de plumb, mercur şi cadmiu, care se reduc
mult o dată cu decorticarea. Fructele şi legumele absorb ioni metalici din solurile
poluate, din atmosfera poluată şi din instalaţiile tehnologice învechite. Se constată că
pireurile de mere, pere, şi sucurile de fructe conţin cupru, zinc şi cadmiu. Peştii şi
moluştele acumulează de asemenea, metale grele toxice.
Intoxicaţia cu mercur se manifestă prin: dureri abdominale şi tulburări
gastrointestinale, vomă, hemoragie rectală, nausea, gingivite şi stomatite, salivaţie
excesivă, glande salivare mărite, gust metalic, buze şi obraji ulceraţi, dificultăţi în
respiraţie. În cazurile mai grave apar: ulcere bucale, halenă urât mirositoare, colici şi
diaree, astenie, paraplegie, tremurături musculare, slăbire progresivă, febră, căderea
părului, prurit, diminuarea vederii, pierderea coordonării, retardare mentală.
Cadmiul. Cadmiul însoţeşte plumbul şi zincul în minereurile acestora,
motiv pentru care principalele surse de poluare cu cadmiu sunt considerate a fi
exploataţiile miniere, respectiv locurile de prelucrare a minereurilor (combinate
metalurgice şi siderurgice). Pe lângă acestea, surse importante de contaminare sunt
considerate industriile: electrotehnică, de prelucrare a cauciucului, tutunului, precum
şi o serie de procese industriale în care cadmiul este utilizat ca substanţă de
acoperire şi colorare (prevenirea ruginirii fierului, emailarea vaselor de ceramică sau
colorarea materialelor plastice şi sticlei). O sursă menţionată în literatură o
reprezintă agricultura, unde utilizarea anumitor nămoluri de epurare drept
îngrăşământ, a determinat contaminarea unor recolte cerealiere şi îmbolnăviri
cronice ale consumatorilor, asa numita boala Itai-Itai (determinată de consumul de
orez contaminat, în Japonia - 600 µg cadmiu zilnic). Boala Itai-Itai e manifesta în
special la femeile în vârsta si copii prin: osteoporoza, gastrita cronica, afectiuni
renale, tulburari neuromusculare. De remarcat faptul ca si cadmiul exercita un efect
anemiant la toate speciile prin scaderea hemoglobulinei, hematocritului; iar dozele

129
mici de cadmiu ingerate în alimente acumulate în timp determina modificari
functionale si metabolice.
Efectele acute ale expunerii la cadmiu se manifestă în primul rând prin
iritaţii locale. După ingestie, apar greaţă, vărsături, dureri abdominale. Inhalarea
cadmiului determină edem pulmonar şi pneumonie chimică.
Odată absorbit în organism cadmiul este distribuit în ficat, splină, glande
suprarenale, duoden şi într-un ritm mai lent în rinichi, care este însă cel mai afectat
organ. Acest lucru se produce datorită legării de către cadmiu, încă din sânge, a
metaltioneinei, o zinc enzimă produsă de ficat şi implicată în blocarea absorţiei
sistemice a cuprului. După filtrarea glomerulară, complexul cadmiu - metaltioneina
este reabsorbit de celulele tubulare proximale, unde se acumulează în lizozomi,
provocând vătămarea celulelor.
Cadmiul perturbă funcţiile rinichiului (creşte excreţia de glucoză,
aminoacizi, acid uric, proteine), ficatului (creşte gluconeogeneza şi implicit
hiperglicemia), determină atrofia prostatei şi hipertrofia glandelor suprarenale.
Determină creşterea nivelului sanguin de epinefrine, norepinefrine, precum şi
concentraţia de dopamină din creier.
Timpul de înjumătăţire a cadmiului în organism este estimat la cca 30 de
ani, astfel că expunerile prelungite la doze mici pot deveni foarte periculoase.
Cromul. Cromul este un alt element care provine din activităţile industriale,
legate de exploararea minereurilor şi prelucrarea metalelor. Cantităţile de crom din
apă, aer şi hrană sunt reduse, motiv pentru care principalele surse de intoxicare cu
acest element sunt considerate cele profesionale. Cromul cunoaşte mai multe stari de
oxidare (de la Cr+2 până la Cr+6), dar numai formele trivalentă şi hexavalentă au
importanţă biologică. Cromul hexavalent, forma cu cea mai mare pondere în
utilizarea industrială, nu este solubilă în apă, dar este capabilă să traverseze foarte
uşor membranele celulare. În interiorul celulei este redusă la forma trivalentă,
capabilă să formeze complecşi cu o serie de macromolecule funcţionale şi astfel să
determine toxicitate. Este cunoscut faptul că incidenţa cancerului pulmonar este
semnificativ mai mare în cazul lucrătorilor expuşi la concentraţii mari de crom, iar
mecanismul carcinogenic se bazează tocmai pe capacitatea formei reduse Cr+3 a
cromului hexavalent, de a forma complecşi reactivi cu materialul genetic.
Beriliu. Beriliul este un metal mai puţin întâlnit în natură, dar care îşi
găseşte o serie de aplicaţii industriale. Principala sursă de beriliu din mediu o
reprezintă arderea combustibililor fosili, în special cărbuni. Clarance-ul beriliului
inhalat are loc în mai multe faze: aproximativ jumătate din cantitatea inhalată este
eliminată în cca 2 săptămâni, restul fiind eliminat mai lent, sau fixat sub formă
reziduală în granuloame fibrotice. Absorbţia gastrointestinală este redusă doar la
nivelul mediului acid al stomacului, unde acesta se găseşte în formă ionizată. Teste
efectuate pe şoareci au indicat ca timpul de injumatatire sanguina al berilului este de
cca 3 ore. Acesta este distribuit rapid catre toate tesuturile, dar cantitatea cea mai
mare ajunge la nivelul scheletului. Expunerea la beriliu poate provoca dermatite de
contact, leziuni ale pielii, pneumonie chimică. Expunerea cronică poate determina
„berilioza”, boala identificata la muncitorii expusi la oxid de beriliu si caracterizata
de simptome, precum: scurtarea respiratiei, cianoza si osteoartropatia degetelor.
Efectele carcinogenice ale beriliului sunt inca evaluate. Anumite studii sugereaza o

130
serie de efecte genotoxice (scaderea fidelitatii sintezei ADN), dar rezultatele
obtinute pana acum trebuie confirmate.
Nichelul. Nichelul se gaseste in natura sub forma combinatiilor sale cu
sulful, oxigenul si siliciul. Nichelul are efecte carcinogenice recunoscute in cazul
lucratorilor din industria prelucratoare, expusi la doze semnificative. Se estimeaza ca
cele mai frecvente forme de toxicitate ale nichelului sunt alergiile, manifestate sub
forma dermatitelor de contact. Expunerea curenta la nichel a populatiei se realizeaza
prin contactul cu obiecte confectionate din aliaje care-l contin, precum: bijuterii,
ustensile de bucatarie, monezi etc.
Cea mai grava forma de expunere la nichel este inhalarea . Peste 35% din
nichelul inhalat este absorbit in sange, la nivelul tractului respirator. Timpul de
injumatatire variaza in functie de forma in care se gaseste nichelul. Se estimeaza ca
acesta variaza de la 1-3 zile pentru sufatul de nichel, pana la 100 de zile pentru oxizii
de nichel. Rata absorbtiei dermale variaza si ea in functie de forma chimica. Astfel
ea este de pana la 0,25% din doza aplicata pentru clorura de nichel si de 50 de ori
mai mica pentru sulfura de nichel.
Testele efectuate pe animale, care cau implicat administrarea parenterala a
nichelului, au aratat ca acesta se distribuie in rinichi, glanda pituitara, plamani,
piele, glande suprarenale si gonade. Modul de distribuire intracelulara a nichelului
nu este pe deplin inteles, dar se presupune ca in transportul acestuia sunt implicate o
serie de metalenzime.
Efectele carcinogenice ale nichelului sunt in curs de evaluare, dar anumite
studii au aratat ca formele cristalizate, insolubile in apa ale compusilor acestuia, sunt
asociate cu cancerul de plamani si cel nazal la organismele animale. Alte ipoteze
sustin implicarea nichelului in declansarea unor mecanisme epigenetice responsabile
de carcinogeneza, iar alti autori sugereaza ca nichelul afecteaza structura ADN,
indirect, prin intermediul unor specii reactive de oxigen
Cobaltul. Cobaltul este un metal rar, obtinut ca produs secundar in
tehnologiile de izolare si purificare industriala, utilizate pentru obtinerea altor
metale, precum cuprul. Este considerat un metal esential, deoarece intra in
compozitia vitaminei B12. Otravirile cu cobalt sunt in general accidentale, dar atunci
cand se produc, pot cauza fibroza interstitiala, dermatite, eriteme, degenerarea
miocardului, hiperglicemie. Observatiile efectuate pe populatiile care traiesc in zone
in care exista exces de cobalt, sau la pacientii tratati cu cobalt pentru anemie, arata
ca acesta creste productia tiroidiana (efect goitrogenic).
Cuprul. Cuprul este un component esential al tuturor celulelor vii, fiind
implicat in multe procese oxidative. Este un component important pentru o serie de
metalenzime, incluzand oxidaze de tip A si mono aminoxidaze de tip B. Acestea fac
parte din lanturi metabolice care sustin de la bioenergetica celulara pana la procesele
de sinteza ale elastinei, colagenului, precum si neutralizarea radicalilor liberi
(superoxid dismutazele cupru dependente). Studiile experimentale efectuate pe
subiecti umani, care au ingerat apa contaminata cu cantitati mai mari de 3 mg/l Cu,
au aratat ca acesta produce simptome gastrointestinale precum: greata, voma si
diareea. Ingestia sarurilor de cupru (precum sulfatul, component al pesticidului
zeama bordeleza) determina producerea de necroze hepatice si moarte. Studiile
epidemiologice nu au relevat nicio legatura intre cupru si aparitia cancerelor.

131
 Deficientele in metabolizarea normala a cuprului sunt asociate cu o serie de
boli care produc acumularea acestuia in organism. Astfel, lipsa excretiei biliare a
cuprului este specifica bolii Wilson, o boala determinata genetic. Aceasta se
caracterizeaza prin acumularea cuprului in ficat, creier, rinichi si cornee.
Aluminiul. Ca ordin de importanta ocupa locul trei în scoarta terestra, dupa
oxigen si siliciu. In sânge concentratia sa este de câteva micrograme/litru, iar în
substanta cenusie a creierului este de 2 ppm. În urma cercetarilor efectuate s-a
stabilit ca aluminiul poate produce: sindromul epileptic, degenerescenta
neurofibrilara prin administrare de clorura de aluminiu, si chiar cancer pancreatic,
limfatic si pulmonar la muncitorii din industria aluminiului. Se considera ca
aluminiul constituie un factor de risc in declansarea bolii Altzheimar.
Arsenul. Cantităţile de arsen din aer, sol şi apă sunt suficient de mici pentru
a fi considerate neglijabile în raport cu riscurile la adresa sănătăţii umane. Există
totuşi zone pe glob, unde apa conţine concentraţii mai mari din acest metaloid
(Taiwan, America de Sud). Aici el este asociat cu hiperkeratoza şi hiperpigmentarea
pielii. Expuneri mai grave au fost asociate cu gangrena picoarelor (boala Blackfoot)
şi cancere de piele. Cele mai importante cantităţi de arsen sunt considerate a proveni
din hrană, datorită utilizării acestuia în agricultură (în compoziţia unor pesticide).
Compuşii arsenului se găsesc în trei forme: pentavalent (compuşi organici
de tipul alchil arseniaţilor), trivalent (compusi anorganici precum arseniatul de sodiu
sau troxid arsen), respectiv arsina (AsH3), un gaz foarte toxic, folosit ca armă
chimică. Microorganismele pot converti arsenul la dimetilarseniat, o substanţă
capabilă să se bioacumuleze în lanţurile trofice acvatice, care pot deveni surse de
expunere la arsenic, pentru om.
Compuşii trivalenţi ai arsenului sunt liposolubili şi pot fi absorbiţi în
organism după îngestie, inhalare sau contactul cu pielea. El este distribuit în întregul
organism în termen de 24 de ore de la expunere, formând legături cu grupările tiolice
ale proteinelor tisulare. Doar o mică parte poate traversa bariera hemocerebrală, însă
poate fi distribuit în oase, unde substituie fosforul, fiind depozitat ani de zile.
După expunerea acută, simpotmele gastrointestinale pot apărea într-un
interval de la 30 de minute, pana la două ore. Acestea includ: vomă, diaree, dureri
abdominale severe. Urmează vasodilataţia, depresie miocardică, edem cerebral,
neuropatie periferic distală etc. Ultima fază include icter şi insuficienţă renală,
astfel că moartea poate interveni într-un interval de la 24 de ore la 4 zile.
Expunerea cronică determină simptome nespecifice, de tipul celor pe care
le-am precizat mai sus: hiperpigmentare, hiperkeratoza, neuropatie senzorială
simetrică, gangrena extremităţilor, anemie, cancer de piele, pulmonar şi al ţesutului
nazal.
Tratamentul otrăvirii cu metale. Prevenţia sau tratarea otrăvirilor cu
metale se face utilizând agenţi chelatori sau antagonişti. Chelatarea implică formarea
unui ion complex, în care ionul metalic este asociat cu un ligand donor de electroni.
Metalele pot forma legături la nivelul unor grupări funcţionale în care sunt implicaţi
oxigenul, sulful şi azotul din aceşti liganzi. Pentru a fi eficienţi, agenţi chelatori
utilizaţi trebuie să fie capabili să ajungă rapid la locurile de depozitare a toxicelor, să
formeze complecşi netoxici, să nu aiba afinitate pentru metalele funcţionale ale
organismului (precum Ca sau Zn) şi să poată fi eliminaţi din organism cu uşurinţă.

132
 Unul dintre primii agenţi de chelatare folosiţi a fost 2,3-dimercapto-
propanolul pentru tratarea soldaţilor expuşi la arsen, medicament care s-a dovedit a
avea multiple efecte secundare. Dintre substanţele cele mai utilizate in prezent,
pentru tratarea expunerii la metale grele, menţionăm: DMPS (acid 2,3 – dimercapto
– 1 - propansulfonic), DMSA (acid mezzo - 2,3 –dimercapto - succinic), EDTA
(acid etilen-diamino-tetra-acetic), DTPA (sarea de calciu a acidului dietilen –
triamino – penta - acetic), DTC (ditio-carbamat), Penicilamina (β-β’-dimetilcisteina,
un produs de hidroliză a penicilinei).

6.3. Reziduuri de fertilizatori

Îngrăşămintele sunt “substanţe minerale sau organice simple sau compuse,

naturale sau obţinute pe cale de sinteză, care se aplică sub formă solidă sau lichidă,
în sol, la suprafaţa lui sau pe plantă, pentru completarea necesarului de ioni nutritivi
şi pentru îmbunătăţirea condiţiilor de creştere şi dezvoltare a plantelor agricole, a
facilitării descompunerii resturilor organice, a intensificării activităţii microbiologice
şi a ridicării stării generale de fertilitate a solului, în scopul sporirii producţiei
vegetale din punct de vedere cantitativ şi calitativ şi cu o perturbare minimă sau
deloc a mediului ecologic” (Davidescu V., Madjar R., 2011, Agrochimie curs pentru
specializarea Horticultura, Facultatea de Horticultura, USAMV Bucuresti).
Îngrăşămintele pot fi clasificate în funcţie de nutrientul de bază în:
îngrăşăminte cu azot, fosfor, potasiu, cu macroelemente de ordin secundar (sulf,
magneziu), cu microelemente esenţiale etc. Totodată, ele pot include unul sau mai
mulţi nutrienţi de bază, situaţie în care sunt considerate îngrăşăminte complexe. O
altă categorie se referă la îngrăşămintele organice naturale care sunt obtinute (direct,
sau prin prelucrare) din produse reziduale provenite din activităţi agricole, menajere
sau industriale (gunoi de grajd, composturi, ape uzate, turbă, deşeuri menajere
organice etc).
Îngrăşămintele cu azot utilizate în agricultură sunt în general săruri
amoniacale ale unor acizi tari, precum: H2SO4, HCl, săruri ale acidului azotic cu
diferiţi cationi (NH4+ , K+ , Ca2+), sau săruri ale unor acizi slabi (H2CO3, HCN), cu
amoniu sau radical aminic -NH2.
Principalele sortimente de îngrăşăminte cu azot sunt: amoniacul anhidru,
sulfatul de amoniu, azotaţii de sodiu, calciu şi amoniu, nitrocalcarul (amestec de
azotat de amoniu şi carbonat de calciu), ureea şi o serie de derivaţi precum
ureoformaldehida, ureoacetaldehida şi izobutiliden-ureea, apa amoniacala şi
amonicaţi (un amestec lichid de apa, amoniac, azotat de amoniu, uree şi sulfat de
amoniu).
Azotul din îngrăşăminte sau cel care este produs în sol, în urma fenomenelor
naturale de descompunere a materiei organice, este utilizat sub formă redusă de către
plante, pentru sinteza aminoacizilor necesari construcţiei proteinelor. Prin urmare,
azotul sub forma de nitraţi (azotaţi), ajuns în rădăcinile plantelor trebuie redus la
azot amoniacal, proces care presupune formarea unor intermediari, anume nitriţii

133
 (azotiţi). Reducerea ionilor nitrat la ioni nitrit este un proces consumator de energie,
care are loc în rădăcini sau în frunze.
Etapele procesului sunt:
- reducerea nitraţilor la nitriţi;
- formarea produşilor intermediari: hiponitritul şi hidroxilamina; enzimele care
catalizeaza aceasta reactie sunt nitritreductazele, iar cofactorul enzymatic este
manganul; ca donor de electroni este folosita feredoxina, care este redusă în plante
de sistemul NADPH;
- formarea produsului final al asimilarii nitrice, anume amoniacul.

NO3 → NO2 → NH2OH → NH3

Calea metabolică descrisă este comună şi bacteriilor din sol, mediul acvatic
sau chiar bacteriilor din intestinele animalelor.
Administrarea eronată a îngrăşămintelor cu azot determină creşterea
cantităţilor de nitraţi din plante, acumularea acestora în faza apoasă a solului, sau
migrarea în pânza freatică şi contaminarea apelor subterane. Nitraţii prezenţi în
plantele consumate pot fi redusi la nitriţi (care sunt de 10 ori mai toxici) pe tractul
gastrointestinal al omului sau animalelor, iar dacă adăugăm la această formă de
expunere procesele biochimice similare, care au loc în sol sau în ape, rezultatul
constă în expunerea organismelor vii la cantităţi semnificative de nitriţi.
Nitriţii prezintă riscuri semnificative pentru sănătate datorită capacităţii
de a lega hemoglobina (formând un complex nefuncţional, methemoglobina),
blocând funcţiile acesteia de transport al oxigenului, spre celule şi ţesuturi.
Reducerea oxigenării ţesuturilor poate avea implicaţii majore asupra sănătăţii. Când
methemoglobina ajunge la 30-40% se observă hipoxia, scade presiunea sangvină ca
urmare a vasodilatatiei, apare şocul cardiac, hipotermie, tremuraturi musculare,
slăbiciune, ataxie, lipsă de coordonare. La 50% methemoglobină, mucoasele devin
brune, cianotice. Se observă dispnee, tahipnee, anxietate si urinări frecvente. Unele
monogastrice prezintă salivaţie intensă, vomă, diaree, dureri abdominale si
gastroragie, mergând până la comă şi deces.
Fenomenul este extrem de periculos pentru copiii de vârstă mică, fiind
însoţit de cianozare (colorare în albastru a pielii, cunoscută sub denumirea de
sindromul „copilului albastru”). Expunerea la concentraţii mari de nitraţi şi nitriţi a
fost asociată cu creşterea incidenţei anumitor tipuri de cancer la adulţi: tumori
intracraniene, nasofaringiene, leucemie, dar datele prezentate în literatura de
specialitate în această privinţă sunt destul de contradictorii. Nitriţii, la concentraţii
mari sunt responsabili si de formarea nitrozoaminelor (prin reacţia cu aminele
secundare din alimente, la pH-ul acid al sucului gastric sau chiar la pH neutru, v. fig.
2.8.). Este demonstrat că nitrozoaminele produc mutaţii deoarece atacă moleculele
acizilor nucleici şi produc tumori canceroase.
Expunerea femeilor însărcinate la nitriţi şi nitraţi a fost asociată cu anomalii
cardiace şi ale sistemului nervos la făt, sindromul morţii subite la copiii de până într-
un an şi avorturi spontane. Principalele surse potenţiale de expunere la nitriţi şi
nitraţi sunt considerate, în ordine: dieta, apa freatică, apa de băut, sedimentele, solul,
aerul ambiental şi cel din interiorul locuinţelor.

134
 Îngrăşămintele cu fosfor folosite în agricultură sunt în general săruri
neutre, acide sau bazice ale acizilor fosforici, metafosforici şi polifosforici. Ele se
obţin prin extragerea din zăcăminte minerale şi sunt utilizate ca atare sau în urma
anumitor prelucrări (tratarea cu acizi precum sulfuric, azotic, fosforic etc). Se ştie că
acidul fosforic şi sărurile sale sunt admise pentru utilizarea pe scară largă în
industria alimentară ca aditivi (acidifianţi, agenţi de sechestrare, agenţi de afânare,
săruri de topire, corectori de aciditate etc). Totuşi, faptul că au o origine minerală
este asociat în anumite studii cu vehicularea de către aceste îngrăşăminte a unor
elemente metalice grele sau radioactive. Excesul de îngrăşăminte cu fosfor interferă
negativ cu biogeochimia zincului, imobilizându-l pe acesta din urmă în sol. Apar
astfel, perturbări ale căilor metabolice în care sunt implicate enzime zinc-dependente
(carbohidraza, carbopeptidaza etc).
Pericol de intoxicare cu îngrăşăminte superfosfatice s-a constatat atunci
când acestea s-au presărat pe pardoseala grajdurilor la suine, pentru a fixa amoniacul
pe care-l degajă gunoiul de grajd. Intoxicaţia cu superfosfaţi se datorează fosforului
şi fluorului (fluor-apatita conţine 16-34% fosfor şi 3,8% fluor).
Îngrăşămintele fosfatice au toxicitate medie. Doza toxică este de 0,5 g/kg
greutate vie, dar manifestă o acţiune locală şi generală. Astfel, acţionează asupra
lipidelor, prin oxidare. Provoacă hipoxie, tulburări ale contractilităţii musculare.
Inhibă procesele enzimatice hepatice, stopează depozitarea glicogenului în ficat, în
muşchi. Determină apariţia acidozei. Produc anemie hipocromă şi leucocitoză. După
10-24 ore de la ingerare apar simptomele clinice, anume: sete intensă, mers fără
direcţie, tulburări de vedere, diaree cu sânge, stagnează lactaţia, hipotermie, puls
accelerat, hemoragie şi chiar deces [Davidescu, D. şi colab, 1992, Protecţia chimică
în agricultură VII, Ed. Acad. Române].
.

6.4. Suplimente de furajare

Ureea (NH2-CO-NH2 se mai numeşte carbamidă, ca fiind derivată de la

acidul carbamic NH2-COOH), descoperită de Wöhler în1828, este utilizată drept
supliment alimentar pentru bovine, ca sursă de azot. Având în vedere că
rumegătoarele au patru stomace şi în rumenul ierbivorelor se dezvoltă o floră
bacteriană care transformă cu uşurinţă ureea la azot organic, aceasta contribuie la
formarea aminoacizilor necesari sintezei proteice (la taurine, 1 g uree poate înlocui
2,6 g proteină). Depăşirea cantităţii de uree, în furajele pentru bovine, pune flora
microbiană în imposibilitatea de a metaboliza în întregime această substanţă şi duce
la formarea unor cantităţi crescute de amoniac, care este toxic. Amoniacul va
produce alcaloză ruminală (pH peste 7,5) si paralizia pereţilor ruminali, împiedicând
eructaţia.
Toxicitatea ureei se datorează totodată, transformării ei în carbamat de
amoniu, în prezenţa apei, înainte de a se descompune în NH3. În acest mod, ureea
prezintă toxicitate prin bioactivare (se transformă în organism în compuşi mai
toxici).
NH2-CO-NH2 + H2O  NH2-CO-O-NH4  CO2 + 2 NH3

135
 În furajele combinate, cantitatea de uree nu are voie să depăşească
următoarele valori: pentru vacile de lapte 6 %; pentru taurine la îngrăşat 10%;
pentru ovine 4-4,5%; pentru capre < 4%; pentru tineretul ovin (6-12 luni),
max.0,5%.
Amoniacul este o substanţă gazoasă, toxică, cu miros înţepător, care
produce intoxicaţii extrem de grave. Fiind caustic, produce iritaţii şi ulceraţii la
nivelul mucoaselor (nas, ochi, gură, gât), cu senzaţie de arsură şi tuse violentă. Este
un toxic respirator, în special, având în vedere că este preluat prin inhalare. Cu apa
din organisme se transformă în hidroxid de amoniu, care este caustic şi atacă
ţesuturile pe care le atinge. Efectele asupra sistemului respirator şi nu numai, sunt
foarte severe (edem laringeal, edem pulmonar, bronhopneumonie, astm, efecte
cardiovasculare, anemie, spasme musculare şi chiar paralizie). Intoxicaţia cu
amoniac poate începe de la 50 mg/l. La o concentraţie de 0,5% în aer se produce
moartea în 30-60 de minute.
Ca majoritatea toxicelor, organul ţintă spre care se îndreaptă amoniacul, este
ficatul. În ficat, amoniacul este detoxifiat intr-o oarecare măsură şi se transformă în
uree sau în glutamină (aminoacid). Ficatul poate metaboliza 16-17 g amoniac/zi.
Amoniacul este metabolizat şi la nivelul muşchilor şi rinichilor. Ureea se excretă
prin intermediul rinichiului şi se regăseşte în urină. O altă cale de eliminare este
expiraţia.
În afară de activităţile industriale, sursele care aduc 70% din cantitatea totală
de amoniac sunt fermele de animale, în special cele de porci şi păsări
[http://ro.wikipedia.org/wiki/Amoniac].
Corura de sodiu, sau sarea de bucătărie, este utilizată în reţetele de furaje
combinate. Are o acţiune iritativă, iar în cantităţi mari provoacă inflamaţii, edeme şi
chiar necroze. Intoxicaţia se manifestă prin creşterea peristaltismului intestinal,
diaree, vomă, semne meningo-encefalice cu pareza picioarelor (la păsări, mai ales),
dereglări ale centrului nervos circulator (se acumulează în encefal mari cantităţi de
sare), manifestări renale, cardiace, hipertensiune. Lipsa potasiului agravează
intoxicaţia cu clorură de sodiu, ştiut fiind că ionii de Na+ şi K+ asigură potenţialele
pe suprafeţele externă şi internă a membranelor celulare. Dezechilibrul cantităţilor
de Na+ şi K+ afectează mecanismul celular prin care Na+ intră în celulă, iar K+ iese
din celulă (sodiul se găseşte în mod normal în mediu extracelular şi potasiul în
mediu intracelular). Toxicitatea NaCl este strâns legată de aportul hidric.
Dozele toxice se înscriu între următoarele limite, la animalele domestice:
rumegătoare mari 1,5 - 3%; oi, capre 0,1 - 1,2%; cai 0,5 - 2%; câine 0,3 - 0,6%; porc
sub 0,1 - 0,2%. Se observă că cea mai sensibilă specie la clorură de sodiu este
reprezentată de suine, urmată în ordine de păsări, şi rumegătoare. Totodată, tineretul
este mai sensibil la clorura de sodiu decât adulţii.

136
 6.5. Radioactivitatea

Multe dintre elementele chimice (nuclizi) au mai multi izotopi, respectiv au

mase atomice diferite (număr diferit de neutroni în nucleu). Majoritatea nuclizilor
sunt instabili şi se transformă în alte elemente, emiţând radiaţii, pentru a se stabiliza,
proprietate numită radioactivitate. Numărul radionuclizilor este de aprox. 1400, pe
când cel al nuclizilor stabili este de doar aprox.280. Particulele radioactive emise
sunt: particule , particule , radiaţii , radiaţii X, flux de neutroni.
Energia radiaţiilor se masoară în electronivolţi (eV) sau milion-electron-
voltul (MeV); 1 MeV=106 eV. Activitatea radionuclizilor se măsoară în becquereli
Bq (o dezintegrare naturală/secundă). Se utilizeaza frecvent MBq (un milion de
becquereli). Timpul necesar dispariţiei a jumătate din cantitatea unui radionuclid, se
numeşte timp de înjumătăţire si are simbolul T1/2.
Radiaţiile se măsoară cu detectoare cu scintilaţii. Dozele absorbite de
organisme se măsoară în gray (Gy) şi reprezintă energia radiantă raportată la
unitatea de masă corporală. Un gray corespunde unui joule/ kg. Dozele normale de
radiaţii ar reprezenta milionimi ale Gy. Dozele de radiaţii absorbite de organisme se
măsoară în Sievert (Sv). Sv se referă la doza absorbită înmulţită cu un factor de
distribuţie a energiei în ţesut (1 Gy radiatie  corespunde unui echivalent de 20 Sv).
Ţesuturile şi organele reacţionează diferit la aceiaşi doză de radiaţie.
Sursele de poluare radioactivă pot fi naturale şi artificiale [Rosen, S., T.,
2006]. Sursele naturale de radiaţii, incluzându-le pe cele telurice şi cosmice au
coexistat cu apariţia şi dezvoltarea vieţii pe Terra.
Organismele preiau particule radioactive din: sol (uraniu, potasiu, toriu), din
apele termale, prin respiraţie din aer (plumb, radon, plutoniu, bismut), din alimente
şi apa potabilă aprox. 1 microgram de uraniu / zi, (70% din cereale, carne, lapte,
legume rădăcinoase) [Facts about food irradiation, 1999, International Consultative
Group on Food Irradiation (on line)].
Sursele artificiale de radiaţii provin de la: centralele atomice, deşeurile
radioactive, apele de răcire a centralelor nucleare, accidentele nucleare (fisiunea
Uraniu-235), armele nucleare, tratamentele medicale, radiografiile, aparatura de
diferite tipuri etc.
Efectele radiaţiilor sunt somatice şi genetice, fiind extrem de grave.
Expunerea la 1 Sv determină căderea părului, greaţă, hemoragii, tulburări grave de
metabolism. După această limită poate interveni un sfârşit letal. Efectele somatice
exprimă “boala de iradiere”care determină sterilitate, alopecie, orbire, iar în timp se
manifestă efectele genetice, cu apariţia tumorilor maligne (mai ales tiroidian, osos,
pulmonar, de piele, mamar, leucemii etc). Menţionăm că limita de radiaţie de 185
Bq/m2 zi, reprezintă momentul de atenţionare a depăşirii radioactivităţii normale.

137
 CAP. 7. NOŢIUNI PRIVIND TOXICITATEA
ÎN LUMEA VEGETALĂ

7.1. Toxicitatea alcaloizilor

Alcaloizii sunt compuşi azotaţi de origine vegetală cu structură heterociclică
şi cu funcţie fiziologică încă controversată. Îi vom aminti la acest capitol, mai ales
datorită nenumăratelor lor utilizări în domeniul medical şi farmaceutic.
În pricipiu, ei sunt caracteristici pentru o anumită specie sau pentru specii
înrudite. O plantă conţine de obicei, mai mulţi alcaloizi cu structură asemănătoare.
Alcaloizii se găsesc în principal, ca săruri ale unor acizi organici cum sunt acidul
citric, acidul tartric, acidul malic, acidul oxalic şi mai rar, legaţi de acizi specifici
precum: acidul fumaric în Fumariţă (Fumaria officinalis), acidul chelidonic în
Rostopască (Chelidonium majus), acidul meconic în opiu. [C.D. Neniţescu, 1974,
Chimie Organică, vol. II, Ed. Did. Şi Ped. Bucureşti].
Clasificarea alcaloizilor se poate face din punct de vedere chimic (structură),
botanic (în funcţie de încadrarea sistematică a plantelor din care provin) şi
farmacodinamic (în funcţie de modul în care acţionează asupra organismului:
stimulenţi ai cortexului, stimulenţi ai sistemului vegetativ, stimulenţi ai musculaturii
etc).

7.1.1. Căile de absorţie a alcaloizilor în organism

Alcaloizii, ca toate celelalte substanţe exogene, ajung în organism în urma

traversării uneia sau unora dintre membranele biologice. Alcaloizii înghiţiţi străbat
mucoasele tractului gastrointestinal, iar cei inhalaţi mucoasa căilor respiratorii.
Transportul transmembranar al alcaloizilor poate fi realizat în urma mai multor tipuri
de procese:
- procese pasive, care asigură trecerea moleculelor mici, hidrosolubile, prin
flitrare şi a moleculelor mari, liposolubile, prin dizolvare în membrană (difuzie
simplă);
- procese biochimice aşa cum este transportul activ şi cel facilitat;
- procese biologice, cum este pinocitoza.
Clasificarea alcaloizilor, funcţie de structură şi provenienţă, este evidenţiată
în tabelul 7.1.
Tabelul 7.1.
Clasificarea alcaloizilor
Clasa de Planta de
Alcaloidul Structura chimică
alcaloizi origine
H2C CH2
Alcaloizi
Frunze de H2C CH CH2 CO CH3
cu nucleu Higrina
coca N
pirolidinic CH3

138
 H2C CH2 H2C CH2
Frunzele de
CH CH2 CO CH2 CH CH2
Cushigrina cusco H2C
N N
boliviene
CH3 CH3

Cucută
Coniina (Conium CH2 CH2 CH3
N
maculatum) H
Pătrunjelul
câinelui
(Aethusa
Conhidrina CH CH2 CH3
cynapium), N
H
Rodul OH

pământului
(Arum
γ – Coniceina CH2 CH2 CH3
maculatum) N
H

Scoarţa OH
rădăcinii de
Izopelletierina HC H2 C CH2 CO
rodiu (Punica N
H
Alcaloizi granatum) C5H6 C6H5
cu nucleu
piperidinic COOH

sau Lobelia
Lobelina N
piridinic inflata
CH3

Arecaidina CH2 CO CH3

N
Nuca de betel H
(Areca
Arecolina catechu) Esterul metilic al Arecaidinei
Lipseşte gruparea metilică la atomul
Guvacina
de azot din Arecaidină
Guvacolina Esterul metilic al Guvacinei
OCH3

CN
Ricinina Ricin (Ricinus
N O
Alcaloizi communis)
cu inel CH3
piridinic

139
 legat de
un inel
pirolidinic Tutun N
Nicotina
sau (Nicotiana
N
piperidinic tabacum) CH3

Nornicotina Nicotină demetilată

Anabasis
Anabasina
aphyla N
H
N
Atropina şi
Mătrăgună H2C CH C6H5
hiosciamina CH2
(Atropa
(esterul N CH3 CH O CO CH
belladona),
atropinei cu H2C CH CH2
măselariţă CH2OH
acidul tropic)
(Hyoscyamus
niger), C6H5
HC CH CH2
laurul
Scopolamina porcesc O N CH3 CH O CO CH
Alcaloizi
(Datura
din grupa HC CH CH2
stramonium) CH2OH
tropanului
şi pseudo- Frunze de H2C CH CH COOCH3
pelletirenei coca
Cocaina N CH3 CH O CO C6H5
(Eruthroxylon
coca) H2C CH CH2

H2C CH CH2
Scoarţa
Pseudo- H2C CH3 CO
rădăcinii de N
pelletierina
rodiu H2C CH CH2

CH2 CH CH2

Coaja unor HO CH CH2

Chinina N
Alcaloizi arbori CH3O

cu nuclee aparţinând N

chinolinice speciilor
şi chinu- Cincona şi CH2 CH CH2

clidinice Remijia HO CH CH2

Cinconina N

Specii de CH2
H3 CO
cactus din CH2
Mescalina
genul H3 CO NH 2

Alcaloizi Anahalonium OCH 3

140
cu nucleu
izo-
chinolinic

CH2
H3CO
CH2
N CH3
Peyotina H3CO CH
OH
CH3

H3CO

O
Codeina
N CH3

HO

Specii de HO
mac, în
special O
Morfina
Papaver N CH3
sominferum
HO
H3 C CO O

Heroina
O
(Diacetil-
N CH 3
morfina)
H3 C CO O

Seminţele de CH3
calabar CO O
(fructul viţei
Fisostigmina americane NH N N
(eserina) Physostigma
Alcaloizi CH3 CH3
venenosum) H3C
cu nucleu
indolic COOH

Acidul N CH3
lisergic
(R)
NH

Ergotamina
R1 R1
R1= H;
R2 =C6H5- Alcaloizi din CH
O
CH2- Claviceps OC HN N
HO
Ergosina purpurea R O O

R1= H; (Ergot)
R2
R2 = CH2-

141
 C6H5
Ergocristina
R1= CH3;
R2 =C6H5-
CH2-
Ergocriptina
R1= CH3;
R2 = (CH3)2-
CH-CH2-
Ergocornitina
R1= CH3;
R2 = (CH3)2-
CH-

CH
Harmina 3O N
N
Peganum H
harmala, CH 3
Anisteria
caapi
Harmalina HO N
N
(Harmarol) H
CH3

N
δ- N
Pausinystalia H
Yohimbina
yohimba CH3
O
CH3OOC

Pseudo- N
N
Corinanteina cinchona H

africane CHOCH3
CH3OOC

N
Rauwolfia N
H
Serpentina
serpentina CH3
O
CH3OOC

Frunze de V
N
turta-lupului VI
Stricnina I II IV
(Strychnos N
H III VII
nux vomica) O
O

142
 Pilocarpus
Alcaloizii C6H5 CH2 N CH3
jaborandi şi
cu nucleu Pilocarpina
Pilocarpus O N
imidazolic O
microphyllus

CH3
Crotalaria
Alcaloizi OC CH2 C CH2 CO
dura şi
cu nucleu Dicrotalina
Crotalaria OH
piroli- O CH2 O
globifera
zidinic N

CH2OH

Lupinina Lupinus
luteus, şi alte N
plante
NH
Alcaloizi lupinaceae,
CH2
cu nucleu Citisina salcâmul N

chino- galben O

lizidinic (Laburnum
vulgare) N
Sparteina N CH2

Solanum
CH3
lycopericum
H3C
Solanina (şi şi Solanum N
CH3
tomatina) tuberosum H3C

Triglucid O

CH3
Alcaloizi Cojile şi
N
cu nucleu seminţele de CH3
steroidic Conesina Holarrhena H 3C
antidysen-
terica
( CH 3 ) N
2

Difuzia simplă este caracteristică majorităţii substanţelor chimice

neîncărcate electric şi constă în trecerea substanţei din mediul cu concentraţie mai
mare către mediul cu concentraţie mai mică. Majoritatea substanţelor pătrund în
celule prin acest sistem de transport, difuzia putând fi încetinită de eventuale ionizări
sau interacţiuni cu proteinele membranare (în special în cazul alcaloizilor sau
heterozizilor complecşi).

143
 Absorţia alcaloizilor care ajung în organism pe cale gastrointestinală se
realizează mai puţin la nivelul esofagului, stomacului şi intestinului gros. Calea
principală de acces în organism se găseşte la nivelul intestinului subţire, datorită
vascularizării intense şi a suprafeţei mari a mucoasei intestinale. Absorţia la nivelul
intestinului este mai puternică atunci când, ca urmare a modificărilor de pH,
fracţiunea neionizabilă creşte. La absorţia fracţiunii neionizabile un rol esenţial îl are
şi liposolubilitatea acesteia.
Accesul alcaloizilor în organism la nivelul căilor respiratorii este facilitat de
reţeaua de capilare în care acestea difuzează rapid, ajungând apoi în venele
pulmonare şi de aici în organism. O serie de alcaloizi (cocaina) acţionează prin
traversarea conjuctivei şi a corneei.
Calea intravenoasă asigură pătrunderea rapidă şi completă a alcaloizilor,
efectul acestora fiind influenţat doar de modul în care se distribuie moleculele
acestuia în sânge. După absorţia în sânge, substanţa rămâne un timp scurt în această
fază, fie sub formă liberă (dizolvată în lichidul plasmatic), fie fixată pe hematii sau
legată de proteinele plasmatice. Capacitatea de legare pe proteinele plasmatice este
dependentă de natura substanţei, iar fixarea lor la acest nivel întârzie
biotransformarea acestora.
Majoritatea alcaloizilor se distribuie selectiv în anumite ţesuturi, datorită
faptului că permeabilitatea membranei celulare din diferite ţesuturi nu este aceiaşi
pentru toate substanţele.

7.1.2. Biotransformarea alcaloizilor în organism

Biotransformarea alcaloizilor în organism presupune o succesiune de etape

prin care se urmăreşte: transformarea moleculei alcaloidului, însoţită de schimbarea
proprietăţilor fizico-chimice, astfel încât traversarea organismului să fie facilitată, în
vederea eliminării acesteia; transformarea moleculei de alcaloid în altă moleculă;
aceasta poate fi eliminată ca atare sau exercită acţiunea toxică asupra organismului;
transformarea moleculei în vederea detoxifierii, cu creşterea capacităţii de eliminare
a acesteia şi cu scăderea sau chiar anularea toxicităţii; transformarea moleculei
alcaloidului, cu inactivarea acestuia.
Biotransformarea alcaloizilor se realizează ca în cazul tuturor toxicelor, în
două etape (tabelul 7.2). În prima etapă au loc transformări structurale menite să
modifice proprietăţile fizico-chimice ale alcaloidului sau să ducă la obţinerea de
metaboliţi activi (reacţii de oxidare, reducere, hidroliză). În a doua etapă se
realizează transformări menite să detoxifice molecula de alcaloid (sinteze,
conjugări).

144
 Tabelul 7.2.

Principalele tipuri de biotransformări ale alcaloizilor

Faza I Faza II
Hidroxilarea catenei alifatice Conjugarea glucuronică
Hidroxilare aromatică Conjugarea cu acid sulfuric
N – oxidare Conjugarea cu glicocolul
S - oxidare Conjugarea cu glutamina
O - dezalchilare Conjugarea cu cisteina sau glutationul
N - dezalchilare Acetilare
Dezaminare oxidativă Metilare
Înlocuirea sulfului cu oxigenul Formare de tiocianaţi
Epoxidare
Reducere
Hidroliză
Ciclizare

Alcaloizii care prezintă asemănări cu substanţele proprii organismului suferă

metabolizări catalizate de sistemele enzimatice fiziologice. În cazul alcaloizilor care
nu au corespondenţă endogenă, metabolizarea este catalizată de enzime xenobiotice.
Aceste enzime xenobiotice sunt în fapt sisteme enzimatice similare citocromului P
450, din membranele reticulului endoplasmatic hepatic.
În figura 7.1. sunt prezentate căile de metabolizare a alcaloizilor din
categoria opiacee. Se observă că detoxifierea se relizează prin intermediul
glucuronconjugării. Circa 90% din doza administrată se elimină pe diferite căi, cea
mai mare parte (75 %) sub formă conjugată, prin urină [Recommended methods for
the detection and assay of drugs, in biological specimens, 1990, Manual for use by
national laboratories, Madrid].
Scurtă vreme de la consumare, heroina este rapid dezacetilată la
monoacetil-morfină, care la rândul ei este hidrolizată la morfină, cu o rată redusă.
Metaboliţii majori ai heroinei, pot fi decelaţi în urină după 20 – 40 de ore de la
administrarea intravenoasă în următoarele cantităţi: M-3-G (morfin-3-glucuronid),
38,2 % din doza iniţială, morfină liberă 4,2 %, monoacetil-morfină 1,3 % şi heroină
nemetabolizată 0,1 %.
Alte căi de eliminare a heroinei şi derivaţilor sunt: transpiraţia, bila şi sucul
gastric.

145
 H3 C CO O HO

O O

N CH3 N CH3

H3 C CO O H3C CO O
DIACETILMORFINA (HEROINA) MONOACETILMORFINA
O
HO GLUCURONID

CODEINA SI ALTE O
O
OPIACEE
N CH3
N CH3
HO
HO
MORFINA MORFIN - 3 - O -GLUCURONID
(M-3-G)

Figura 7.1. Calea de biotransformare a opiaceelor

Cocaina este transformată în organism în doi metaboliţi majori: benzoil-

ecgonina şi esterul metilic al ecgoninei. Un alt metabolit minor este reprezentat de
norcocaină, identificat recent în urina umană. Cocaina este eliminată prin urină: în
proporţie de 1 – 9 % ca atare din doza administrată, 35 – 54 % ca benzoil-ecgonină
şi 32 – 49 % ester metilic al ecgoninei (figura 7.2.). Cea mai mare cantitate de
cocaină, poate fi identificată în plasma sanguină, după administrarea intravenoasă şi
în urma inhalării.
COOCH 3

H3C N O CO
COCAINA
COOCH 3
- CH3

HN O CO
NORCOCAINA
- CH3
COOH

H3C N O CO
BENZOILECGONINA
- HOOC
COOCH3
- CH 3OH

H3 C N OH
METIL ESTER ECGONINA

- HOOC COOH
- CH3

H3C N OH
ECGONINA

Figura 7.2. Căile de metabolizare a cocainei în organism

146
 Alcaloizii din solanaceae, atropina, hyosciamina şi scopolamina, suferă în
organism reacţii de hidroliză, în urma cărora esterii sunt hidrolizaţi la un acid şi un
alcool. Atropina, care este esterul acidului tropic cu tropanolul, este biotransformată
pe această cale, cu repeziciune, la iepure şi foarte greu în cazul organismului uman
(figura 7.3.).

hidroliza H2C CH CH2

H2C CH C6H5 N CH3 CH OH
CH2
N CH3 CH O CO CH H2C CH CH2
TROPANOL
H2C CH CH2
CH2OH
ATROPINA C6H5

HOOC CH

CH2OH
ACID TROPIC

Figura 7.3. Metabolizarea atropinei

Derivaţii chinolinici sunt biotransformaţi prin reacţii de hidroxilare,

demetilare, oxidare şi apoi conjugare, conform schemei de reacţie prezentate mai jos
(figura 7.4.):
conjugare
OH O
CH3O CH3O

N N
CH3O
5-hidroxilare
NHR NHR
N oxidare
NHR O
O
6-demetilare
HO
N

OH NHR
N 5-hidroxilare
HO
NHR

N
NHR

Figura 7.4. Căile de metabolizare a derivaţilor alcaloizilor chinolinici

Colchicina, alcaloidul din Brânduşa de Toamnă (Colchicum autumnale) îşi

datorează toxicitatea grupării –OCH3 din ciclul tropolonic. Detoxifierea se
realizează prin hidroliza resturilor acetil.

147
 CH3O H
CH3O
NH COCH3
CH3O O

OCH3
COLCHICINA
Colchicina distruge celulele neoplazice, dar toxicitatea sa puternică o face
de neîntrebuinţat împotriva cancerului. Are acţiune emetocardiacă, provocând
moartea în 20 – 30 de ore de la ingestie.

7.1.3. Eliminarea alcaloizilor din organism

Alcaloizii pătrunşi în organism pot fi eliminaţi pe mai multe căi (dintre care
una predominantă) şi sub diverse forme precum:
- alcaloid liber, nelegat de proteine şi nemetabolizat;
- metaboliţi ai alcaloidului, în număr şi proporţii diferite, activi sau inactivi;
- alcaloid sau metaboliţi ai acestuia, conjugaţi.
S-a stabilit ca eliminarea unui alcaloid este dependentă de o serie de factori
cum ar fi: filtrarea glomerulară, reabsorţia tubulară, secreţia tubulară, legarea de
proteine, şi tipul de metabolizare. Eliminarea unui alcaloid este invers proporţională
cu volumul în care acesta este distribuit. Alcaloizii care difuzează uşor, în toate
compartimentele hidrice ale organismului, dacă sunt reabsorbiţi în proporţie mare
odată cu apa, se elimină greu. Dacă nu sunt reabsorbiţi, se elimină repede prin
filtrare glomerulară, iar dacă sunt excretaţi prin secreţie tubulară, viteza de eliminare
creşte. Dacă alcaloizii sunt legaţi de proteine, viteza de eliminare scade foarte mult,
datorită volumului mare al complexului proteină – alcaloid.

7.1.4. Alcaloizi toxici în alimente

Alcaloizii pirozilidinici – AP incriminaţi într-o serie de intoxicări serioase,

produse în special în Australia, atât la om, cât şi la animal, provin în principal din
buruienile care cresc alături de culturile cerealiere, anume: Heliotropum europaeum,
Echium plantagineum, Symphytum spp., Crotalaria retusa. Practic, 13 familii de
plante produc în cantităţi mai mari sau mai mici AP, dar la trei dintre ele cantităţile
de alcaloizi sunt notabile (Compositae, Boraginaceae, Leguminaceae).
Toxicitate pentru om prezintă 1-hidroximetil-1,2-dehidropirolizidina, un
hepatotoxic activ, care se transformă în compuşi pirolici. Aceşti compuşi
electrofilici determină de fapt, perturbările metabolice cele mai severe, afectând
hepatocitul, sistemul circulator al ficatului, producând necroză hepatică şi ciroză.
Pirolii formaţi atacă macromoleculele celulare, inclusiv punţile de sulf ale aducţilor
proteici ai ADN. În acest context se incriminează efectul mutagenic şi carcinogenic
pentru derivaţii alcaloizilor pirolizidinici, numiţi pirone. Acestea din urmă au un
efect puternic antimitotic.

148
 La om, s-a constatat că afecţiunile majore, legate de o ingestie cronică de
AP, sunt circulatorii (ocluzii venoase). Doza de 1-hidroximetil-1,2-
dehidropirolizidină care determină o intoxicaţie cronică este de 1g/kg/zi.
Buruienile din care provin AP sunt utilizate uneori ca suplimente alimentare.
Alimentele în care s-au găsit cantităţile cele mai mari de AP sunt: cerealele (50-6000
g/kg), mierea, laptele (mai mult de 0,1 % din cantitatea totală de AP ingeraţi),
ouăle (5-168 g/kg) şi potroacele de carne.

CH2 O CO R
9
7 1
8
6 2 Alcaloizi pirozilidinici (formulă generală)
N
5 3

Pentru derivaţi, legăturile esterice se fac la C7 şi C9 (se formează diesteri

macrociclici sau neciclici). Alături de aceste forme, în natură coexistă N-oxizii
acestor alcaloizi (mai puţin toxici), care se bioactivează în organisme, se transformă
în alcaloizi (mult mai toxici) şi provoacă intoxicaţii severe. Dintre cei mai activi AP,
amintim: supinina, indicina, echimidina, retrorsina.
Metabolizarea AP se face iniţial prin hidroliză, catalizată de esteraze (se
obţin necine şi acizi necici netoxici). Atacul esterazelor este îngreunat de
stereochimia moleculelor de AP, aşa încât, o mare parte ajung în ficat, unde se
hidroxilează la C3 şi C8. Hidroxizii sunt instabili, se deshidratează, moleculele se
rearanjază şi trec în piroli (didehidro AP). Structura alilică a alcaloizilor pirolici le
conferă o reactivitate deosebită, fiind metaboliţi primari extrem de toxici. Totuşi,
ficatul reuşeşte să-i hidrolizeze într-o oarecare măsură şi să-i transforme în alcooli
pirolici, care sunt metaboliţi secundari, mai puţin toxici, dar foarte persistenţi, în
sensul că nu pot fi eliminaţi.
Pericolul cel mai mare a acestor metaboliţi toxici primari este reprezentat de
capacitatea lor de a lega grupările sulfhidril ale amino-acizilor, proteinelor, precum
şi bazele azotate ale acizilor nucleici. Se formează complecşi (la C7 sau C9), cu
atomul de azot exociclic al guanozinei.
Din păcate, având în vedere modul în care are loc contaminarea cu AP a
lanţului: cereale, corp animal, produse alimentare, organisme umane, în acest
moment nu se poate face o estimare exactă a riscurilor toxicologice, în vederea
aplicării unor măsuri 100 % eficiente.

149
 6.2. Toxicitatea fitotoxinelor

Fitotoxinele sunt o clasă de substanţe cu însuşiri antigenice, de origine

vegetală (sau fungică, dacă provin din ciuperci), ce provoacă reacţii de răspuns din
partea organismelor în care au pătruns, în sensul formării anticorpilor. Ele sunt
numite şi toxalbumine, printre care amintim: ricina, crotina, falina, abrina,
curcina etc.
Ricina, o proteină vegetală, este o toxalbumină neutră, extrasă din Ricinus
communis, şi nu este atacată de enzimele proteolitice. Ricina este extrem de toxică,
doza mortală pentru un om adult fiind de 0,03-0,10 g. Toxicitatea ei creşte în funcţie
de modul de administrare, crescând de 500 de ori dacă este injectată intravenos,
intraperitoneal, sau subcutanat. La nivelul stomacului ricina este atacată şi distrusă
parţial de proteaze, dar cea mai mare parte se resoarbe. După 6 ore se constată
eliminarea ei prin intestin, unde îşi păstrează în continuare toxicitatea. Se constată
apariţia unei imunizări la ricină, în situaţia în care se administrează doze crescânde
pe cale gastro-intestinală. Serul animalelor imunizate devine ser antitoxic pentru alte
organisme similare.
Ricina este un toxic vascular (asemănător veninului de şarpe), dar şi al
sângelui, provocând hemoliza şi aglutinarea eritrocitelor. Uleiul de ricin nu conţine
ricină, deoarece aceasta nu se solubilizează în ulei. Ricina se găseşte în special în
seminţele de ricin, care sunt foarte toxice (5 seminţe pentru un copil şi 20 pentru un
adult, provoacă moartea). Aspectele clinice ale intoxicaţiei sunt diverse:
gastroenterită hemoragică, paralizia centrului vasomotor, icter, anurie, convulsii,
colaps.
Crotina se extrage din Croton tiglium (familia Euforbiacee), fiind de
asemenea o albumină deosebit de toxică, a cărei acţiune este asemănătoare ricinei.
Crotina are atât o acţiune toxică generală, cât şi o acţiune toxică locală, provocând
hiperemie la nivelul pielii şi pustule purulente. Ingerată, produce hemoragii
stomacale. Toxina se regăseşte la nivelul oleului de croton, care are o reacţie acidă şi
un gust foarte astringent. Moartea poate fi provocată de 15-20 picături de oleu de
croton.
Falina este o hemolizină sintetizată de ciuperca Amanita phalloides, alături
de alte substanţe toxice, precum: 5 amatotoxine (octopeptide ciclice) şi 4 falatoxine
(heptapeptide ciclice). Acestea provoacă intoxicaţii extrem de grave, mortale în
marea majoritate a cazurilor. Falina distruge eritrocitele şi determină fenomenul de
asfixie celulară. Dintre amatotoxine, menţionăm amanilina. Dintre falatoxine,
faloidina se găseşte printre cele mai cunoscute substanţe de acest tip, având efecte
biologice asemănătoare falinei [Neniţescu, C., D., 1974, Chimie Organică, vol II,
Ed. Didact. şi Pedag., Bucureşti].

150
 HOH 2C C CH CH NH CO CH NH CO CH CH2
CHOH
H3C CO CH2 N CH2

NH S CH2 CO
N
H
H3C CH CH CH CH3
CO
CO NH CH CO NH NH

H3C CHOH

Faloidină

Abrina se găseşte în seminţele de Abrus precatorius (leguminoasă).

Zdrobirea seminţelor şi macerarea lor cu apă duce la obţinerea unui venin în care
anumite triburi îşi înmuiau vârfurile săgeţilor. Abrina manifestă acţiune toxică
generală asemănătoare ricinei, dar şi o acţiune toxică locală iritantă.

151
 CAP. 8. ASPECTE TOXICOLOGICE ALE
CONSUMULUI DE MEDICAMENTE SI HORMONI

O serie de produse cu acţiune terapeutică au fost incriminate pentru efectele

lor nefaste asupra sănătăţii umane. Costurile necesare tratamentului milioanelor de
cazuri de indivizi cu reacţii adverse la diferite tratamente medicamentoase se ridică
anual la cifre impresionante. În anul 2000 se estima că aproximativ 8 % din
populaţia Statelor Unite prezenta reacţii toxice ca urmare a consumului de
medicamente.
Evaluarea riscului toxicologic pe care îl reprezintă o substanţă cu acţiune
farmaceutică, în momentul punerii sale pe piaţă, este cel puţin la fel de dificil de
realizat ca şi în cazul produselor modificate genetic. Rezultatul testelor de siguranţă
a consumului, exprimă în cele mai multe cazuri o estimaţie statistică a efectelor pe
care substanţa nouă o are asupra unui grup de indivizi şi nu poate anticipa efectele
acesteia asupra unui organism caracterizat de condiţii specifice (genotip, dietă, stil
de viaţă etc). Prima observaţie privind substratul genetic al reacţiei toxice
(toxicogenetic), la administrarea unui medicament, a fost făcută acum 40 de ani,
când s-a observat că unii pacienţi trataţi cu succinil-colină (relaxant muscular),
prezentau intoleranţă la aceasta. Cercetările efectuate au arătat că intoleranţa se
datora unui defect ereditar care afecta metabolismul succinil-colinei, defect datorat
unei forme genetic atipice a butiril-colinesterazei (pseudocolinesterazei), enzima
care hidrolizează în organism succinil-colina. Ulterior, au fost descrise o serie de
aspecte toxicogenetice ale metabolismului unor medicamente pe bază de tiopurine,
aşa cum sunt 6-mercaptopurina şi azotiopurina.
Catabolismul acestor medicamente este catalizat într-o primă fază de enzima
Citocrom P 450 (CYP) 2D6, iar într-o a doua fază de enzima tiopurin-metil
transferază (TMPT). În cazul pacienţilor caucazieni, homozigoţi pentru alela care
determină o activitate extrem de scăzută a TMPT, s-a constatat o creştere a
intoleranţei la medicamentele pe bază de tiopurine.
Reacţiile adverse la medicamente pot fi clasificate în reacţii imunologice şi
reacţii neimunologice. Majoritatea reacţiilor adverse aparţin celei din urmă categorii.
Reacţiile imunologice se împart conform sistemului de clasificare întocmit de Gell şi
Coombs în 4 categorii: IgE mediate, citotoxice, de tip complex imun şi reacţii
întârziate, mediate celular. (tabelul 8.1).

152
 Tabelul 8.1.
Clasificarea diverselor tipuri de reacţii adverse la medicamente
(după Marc A. Riedi, M.D. and Adrian M. Cassilas, M.D., 2003, Adverse drug
reactions: Types and Treatment Options, American Family Physician,
vol 68, number 9)

Tipul reacţiei Exemple/Observaţii

Anafilaxia provocată de antibioticele
β lactamice.
Reacţiile adverse se instalează la câteva
Tip I (IgE minute sau ore după expunerea
mediate) la medicament.
Reacţiile includ: urticarie, prurit, vomă,
diaree, bronhospasm, anafilaxie etc.
Anemia hemolitică provocată de penicilină,
Tip II
neutropenia, trombocitopenia.
(Citotoxice)
Timp de reacţie variabil.
Boala serului provocată de globulinele
antitimocite, febră, erupţii cutanate,
Tip III (complex
limfadenopatie, urticarie, glomerulonefrite.
imun)
Se manifestă la 1 – 3 săptămâni
după expunerea la medicament.
Reacţii
Dermatite de contact, erupţii
imunologice
Tip IV (întârziate maculopalpulare provocate de antihistamine.
mediate celular) Se manifestă după 2 – 7 zile de la expunerea
cutanată la medicament.
Activarea
specifică a Erupţiile provocate de sulfonamide.
celulelor T
Fas/Fas ligand –
Sindromul Stevens – Jhonson,
inducerea
necroza toxică a epidermei.
apoptozei
Altele Sindromul lupus.
Hepatotoxicitate Metotrexat.
Interacţii
medicament- Interacţia dintre teofilină şi eritromicină.
medicament
Neimunologice
Supradozări Lidocaina
La pacienţii cu deficienţă de glucozo-6-fosfat
Idiosincrazii
dehidrogenază, trataţi cu primaquin.
Intoleranţă Acufenă (ţiuit în urechi) la aspirină

Importanţa factorului genetic în evaluarea riscurilor pe care le presupune

consumul unor medicamente, a fost confirmată în cazul unor medicamente precum:

153
Olanzapina, Sertralina şi Paroxetina. Aceste se găsesc pe lista primelor 10
medicamente ca număr de reacţii adverse înregistrate în Statele Unite [Dennis J.
O’Kane, Richard M. Veinshilboum, Thomas P. Moyer, 2003, Pharmacogenomics
and reducing the frequency of adverse drug events, Pharmacogenomics].
Metabolizarea paroxetinei este controlată de o genă cu un înalt grad de
polimorfism, aunme CPY2D6. La indivizii caracterizaţi printr-o activitate scăzută a
enzimei codate de gena CPY2D6, riscul apariţiei reacţiilor toxice la tratamentul cu
paroxetină este foarte mare. Pe de altă parte, indivizii care prezintă o activitate prea
intensă a enzimei nu pot beneficia de toate avantajele tratamentului cu paroxetină,
deşi prezintă un risc scăzut la eventuale reacţii toxice generate de aceasta.
Studiile efectuate asupra genei CPY2D6 au arătat că enzima controlată de
aceasta poate fi inhibată de o mulţime de alte substanţe xenobiotice, incluzând
printre ele atât medicamente care necesită prescripţie, cât şi aşa numitele substanţe
cu acţiune farmaceutică ce nu necesită prescripţie medicală (nutraceutice). Prin
urmare, o persoană care prezintă un risc scăzut la tratamentul cu paroxetină, poate
avea reacţii toxice la aceasta, dacă urmează în paralel tratamente cu inhibitori ai
enzimei CPY2D6.
Paroxetina nu inhibă numai enzima CPY2D6, dar şi o enzimă polimorfă
numită CPY2C9, implicată în metabolizarea unui anticoagulant sanguin (S –
wafarina). Circa 30 % din populaţia caucaziană este heterozigotă pentru una sau
mai multe polimorfe CPY2C9. Prin urmare, riscul apariţiei de sângerări la pacienţii
care îşi administrează o doză standard de S – wafarină poate creşte, dacă în paralel
urmează tratamente cu paroxetină [Lee C.R., Goldstein J.A., 2002, Cytochrome P
450 2 Cp polymorphism: a comprehensive rewiev of the in vitro and human data.
Pharmacogenomics 12, 251-263].
O serie de mecanisme care implică proteine polimorfe, stau la baza
transportului unor medicamente prin diferite ţesuturi epiteliale. Existenţa unor
transportatori proteici polimorfi explică intensitatea diferită a acţiunii unui
medicament, de la caz la caz. Astfel de transportatori sunt: proteina MPR2
(resistance associated protein isoform 2), care se găseşte sub forma unui anion şi o
β-glicoproteină (PG), care se găseşte sub formă de cation. Un alt transportator
proteic polimorf, proteina ABC (ATP binding cassette proteins), a fost asociat cu o
serie de deficienţe ale transportului unor medicamente precum: digoxina,
ciclosporina, fexofenadina şi inhibitorii de protează.
Pentru evitarea reacţiilor adverse la medicamente sunt necesare efectuarea
de teste de laborator enzimatice, mai ales când se utilizează medicamente
tiopurinice.
Un caz relativ recent este reprezentat de studiul biotransformării
acetaminofenului, un medicament hepatotoxic, ce urmează două căi de
biotransformare:
1. glucuronconjugarea şi sulfoconjugarea, de unde rezultă metaboliţi
netoxici, execretabili;
2. producerea unor compuşi hepatotoxici, prin implicarea unor gene
polimorfe, anume: CYP450 şi CYP2E1. Metaboliţii hepatotoxici rezultaţi în urma
unor reacţii de oxidare şi hidroxilare, se conjugă ulterior cu glutationul. Sinteza
glutationului implică gama enzimatică glutamil-cistein sintetază, gamă care este din

154
punct de vedere genetic polimorfă. De asemenea, o mulţime de enzime glutation S
transferaze, implicate în reacţiile de conjugare cu glutation sunt de asemenea,
polimorfe sau au alele comune nule.
Asocierea acestor polimorfisme, cu reacţiile adverse la acetaminofen la
copii, nu este pe deplin elucidată, însă cercetările efectuate până în acest moment, în
ceea ce priveşte substratul genetic al reacţiilor toxice la medicamente, a permis
formularea concluziei că pentru înţelegerea şi anticiparea acestora, este necesar atât
studiul polimorfismelor receptorilor de medicamente, cât şi studiul polimorfismelor
transportorilor, a polimorfismelor enzimelor de metabolizare, respectiv studiul
interacţiilor dintre diferite medicamente.

8.1. Aspecte toxice determinate de antibiotice

Medicamentele antimicrobiene au ca principii de acţiune, interferenţa cu

anumite componente sau căi metabolice microbiene, aşa cum sunt:
- peretele celular (penicilinele, cefalosporinele, vancomicina, bacitracinul,
cicloserina, aztreonam, imipenem);
- membrana celulară (polimixinele, colistin, nistatin, amfotericina B);
- sinteza proteinelor (aminoglicozidele, spectinomicina, tetraciclinele,
cloramfenicolul, clindamicina, eritromicina);
- sinteza acizilor nucleici (sulfonamidele, trimetroprim, sulfonele,
pirimetaminele, ciprofloxacin, norfloxacin, acid nalidixic, rifampin).
Antibioticele sunt responsabile de o serie de reacţii toxice, printre care cele
mai frecvente sunt alergiile. Alergiile sunt reacţii care implică mecanisme imunitare
şi se prezintă sub forma unei simptomatologii specifice. Cele mai frecvente reacţii
alergice la antibiotice includ: urticariile, erupţiile cutanate şi pruritul. O serie de
studii au demonstrat totuşi că unele reacţii adverse la antibiotice afectează şi alte
ţesuturi decât pielea. Combinaţia dintre acidul clavulanic şi amoxicilină a fost
incriminată pentru hepatotoxicitate, iar dozele crescute de peniciline şi
cefalosporine, pentru hemolize şi citopenii. Totuşi, reacţii alergice grave (de genul
anafilaxiei) la tratamentul cu peniciline sunt considerate relativ rare, ele afectând un
caz la 5000 – 10000 de pacienţi [Dobrescu, D., 1977, Farmacodinamie, Editura
Didactică şi Pedagogică, ed. A 2-a, Bucureşti, p.14-18, 21-73]..
Un antibiotic poate genera mai multe răspunsuri imune, aşa cum mai mulţi
determinanţi alergenici pot lua naştere de la un singur antibiotic. În cazul penicilinei
au fost identificaţi mai mulţi determinanţi alergenici minori şi un determinant
alergenic major (figura 8.1.).

155
 legatura amidica hidrolizata de amidazele bacteriene

R C NH
S CH3
determina: N
- subcategoria penicilinei CH3
- spectrul antimicrobian O
- rezistenta la b - lactamaza COOH
- stabilitatea la aciditatea stomacala

grupare carboxil la nivelul

careia actioneaza secretiile
tubulare renale

legatura amidica a ciclului b - lactamic la acest nivel reactioneaza lizina

hidrolizata de catre b - lactamazele bacteriene din diverse proteine pentru a
si de catre acizii gastrici din stomac forma un hapten

R C NH
S CH3

O C N
Determinant major de tip peniciloil H CH3
NH COOH

O Proteina

R C NH
S CH3 Proteina
S
N N
CH3 R
O S CH3
C O O HN
NH
O CH3
COOH
Proteina

Determinant minor de tip penicilanil Determinant minor de tip penicilenat

Figura 8.1. Structura generală a penicilinelor

Frecvenţa reacţiilor alergice la antibiotice poate fi crescută de o serie de

factori de natură medicală. Persoanele infectate cu virusul HIV sunt alergice la o
gamă largă de agenţi antimicrobieni, printre care: sulfometoxazol, amoxicilină,
clindamicină. Mecanismele acestor alergii nu sunt elucidate încă, dar se crede că
reacţiile alergice la persoanele infectate cu HIV pot fi generate de alterarea
metabolismului antibioticelor, sau de diminuarea nivelului de glutation din corp.
Aproximativ 30 % dintre pacienţii cu fibroză chistică sunt alergice la piperacilină,

156
ceftazidim şi ticarcilină. O evaluare sintetică, a reacţiilor alergice induse de
antibiotice este prezentată în tabelul 8.2.
Tabelul 8.2.

Reacţii alergice induse de antibiotice

[după Rebecca S. Gruchalla and Munir Pirmohamed, 2006, Antibiotic Allergy,
The New England Journal of Medicine, 354;6]

Antibiotice Reacţii alergice

Urticarie, angiodemie, anafilaxie, erupţii cutanate
maculopapulare, dermatite exfoliative, erupţii veziculare,
Peniciline
eriteme multiforme, sindrom Stevens – Jhonson, necroliza
toxică a epidermei, boala serului, citopenii.
Urticarie, angiodemie, anafilaxie, erupţii cutanate
maculopapulare, eriteme multiforme, sindrom Stevens –
Cefalosporine Jhonson, necroliza toxică a epidermei, disfuncţii renale,
nefropatii toxice, disfuncţii hepatice,
anemie aplastică, anemie hemolitică.
Urticarie, angiodemie, anafilaxie, erupţii cutanate
maculopapulare, dermatite exfoliative, erupţii veziculare,
Sulfonamide eriteme multiforme, sindrom Stevens – Jhonson,
necroliza toxică a epidermei, boala serului,
miocardite alergice, fotosensibilitate.
Urticarie, angiodemie, anafilaxie, erupţii cutanate, sindrom
Macrolide Stevens – Jhonson, necroliza toxică a epidermei,
fotosensibilitate.
Urticarii, angiodemie, prurit, fotosensibilitate, înroşiri ale pielii,
Fluoroquinolone
febră, friguri, anafilaxie, hiperpigmentare.
Urticarii, angiodemii, anafilaxie, pericardite, polialtralgii, lupus
Tetracicline
eritematos, infiltraţii pulmonare cu eozinofile.
Anafilaxie, febră, eozinofilie, erupţii cutanate, dermatite
Vancomicine exfoliative, sindrom Stevens – Jhonson,
necroliza toxică a epidermei, vasculite.

Penicilinele. După cum se cunoaşte, penicilinele diferă între ele prin

stabilitatea în mediu acid. Unele sunt acid stabile şi pot fi administrate oral
(penicilina V, ampicilina, amoxicilina şi penicilinele isoxazolice), iar altele sunt acid
labile (penicilina G, meticilina, carbenicilina şi ureidopenicilinele). Toate
penicilinele sunt absorbite bine după administrare parenterală şi distribuite în tot
corpul. Penicilinele sunt parţial metabolizate şi eliminate prin urină. Ele leagă
aminoglicozidele şi nu trebuie administrate simultan cu acestea.
În cazul penicilinei G, concentraţia maximă serică este atinsă după 15 – 30
minute de la administrarea intravenoasă. Aceasta penetrează celulele şi ţesuturile
corpurilor într-un grad diferit, atingând concentraţia minimă în exudatele
purverulente, ochi, urechea mediană (cohlee) şi în prostată. Penicilina G trece
bariera placentară şi ajunge în proporţie de 5 – 10 % în laptele matern. Circa 60 –
157
90 % din doza iniţială este excretată în urină după o oră, o mică parte din doza
iniţială fiind excretată în bilă şi fecale. Excreţia tubulară a penicilinei este blocată de
Probencid.
În afara reacţiilor adverse prezentate în tabelul de mai sus, au mai fost
raportate, la pacienţii cu disfuncţii renale, convulsii şi toxicitate a sistemului nervos
central. De asemenea, în cazul unor doze mari, au fost raportate perturbări ale
balanţei electrolitice plasmatice. Administrarea intratraheală a penicilinei G poate
conduce la encefalopatii. Au fost sesizate interacţiuni ale Penicilinei G cu:
- medicamentul Probencid, interacţiune care determină creşterea timpului de
înjumătăţire a penicilinei;
- gentamicina, efect sinergic împotriva unor bacterii gram negative şi
pozitive, aerobe;
- tetraciclinele şi eritromicina, efect aditiv sau restrictiv asupra sinergismului
împotriva Chlamidia trachomatis;
- amikacina, efect antagonic împotriva enterococilor;
- cloramfenicolul, efect antagonic împotriva pneumococilor meningitici;
- inhibitorii de β – lactamază (sulbactam, acid clavulanic), efect de
amplificare în tratamentele împotriva microorganismelor producătoare de β –
lactamaze.
Cefalosporinele. Au acelaşi mecanism de acţiune ca şi penicilinele, fiind
distribuite după absorţie, în tot corpul (figura 8.2).

inel dihidrotiazinic (diferenta dintre

peniciline si cefalosporine)

R C NH S
CH2 catena laterala
determina responsabila de
N C
- spectrul antimicrobian R1 proprietatile
- rezistenta la b - lactamaza O metabolice si
- stabilitatea la aciditatea stomacala COOH farmacocinetice

grupare carboxil la nivelul

careia actioneaza secretiile
tubulare renale

legatura amidica a ciclului b - lactamic la acest nivel reactioneaza lizina

hidrolizata de catre b - lactamazele bacteriene din diverse proteine pentru a
si de catre acizii gastrici din stomac forma un hapten

Figura 8.2. Structura generală a cefalosporinelor

158
 Marea majoritate a cefalosporinelor sunt eliminate la nivel renal, cu excepţia
Cefaperazonei şi Ceftriaxonei, care se elimină la nivelul tractului biliar.
Cefalosporinele determină alergii la pacienţii alergici la peniciline. Reacţiile adverse
la aceste antibiotice se manifestă puternic la nivel renal şi sanguin (disfuncţii
plachetare, hiperprotrombinemie, trombocitopenie). Cefaloridina a fost eliminată din
tratamente datorită toxicităţii renale puternice.
Cefalosporinele au activitate sinergică când sunt combinate cu
aminoglicozide în tratamentul infecţiilor provocate de Klebsiella.
Majoritatea antibioticelor β – bactamice sunt eliminate la nivel renal.
Impinemul (antibiotic monobactamic) este hidrolizat de dipeptidazele care se găsesc
în tubulii renali. De aceea, este uneori administrat împreună cu Cilastatina, care este
un inhibitor al dipeptidazelor. Indivizii alergici la peniciline au arătat uneori
reactivitate încrucişată cu Impinem. Ca reacţii adverse la Impinem au fost raportate,
greaţa şi voma.
Polimixinele. Sunt antibiotice care acţionează selectiv pe membranele
celulare bogate în fosfatidil-etanolamine. Polimixinele sunt policationice, acţionând
ca un detergent, provocând ruperea membranei celulare. Deoarece conţin multiple
sarcini pozitive, nu se absorb după administrare orală şi nu sunt bine distribuite în
organism. Sunt eliminate la nivel renal, în cazul lor fiind raportate cazuri de
nefrotoxicitate şi chiar neurotoxicitate.
Tetraciclinele. Se absorb la nivelul tractului gastrointestinal, mai ales în
stomac şi mai puţin în intestin. Absorţia lor este diminuată în cazul consumului de
produse provenite din lapte, geluri de hidroxid de aluminiu, săruri de calciu şi
magneziu. De asemenea, preparatele pe bază de fier pot avea acţiune chelatoare
asupra tetraciclinelor.
După absorţie tetraciclinele se distribuie în toate ţesuturile, putând să se
concentreze în fluidul cerebrospinal. Pot apărea în concentraţie mare în laptele
matern, trec de bariera placentară şi pătrund în circulaţia fetală şi lichidul amniotic.
Se acumulează în dentină, smalţul dinţilor, ficat, splină, măduva oaselor şi oase.
Eliminarea se face în primul rând prin filtrare glomerulară (renal), cu
excepţia doxiciclinei care nu se elimină prin urină.
Ca reacţii adverse au fost înregistrate iritaţii ale tractului gastrointestinal,
fototoxicitate (mai ales în cazul democlociclinei), disturbări vestibulare
(minociclina), toxicitate renală (pot scădea rata sintezei proteice în celule),
decolorarea dinţilor la copii.
Cloramfenicolul. Acţionează prin blocarea sintezei proteinelor
mitocondriale din celulele mamiferelor, mai ales în celulele eritropoetice.
OH CH2OH O Cl
Cloramfenicol
O2N CH CH NH C CH

Cl

Absorţia cloramfenicolului se face la nivelul tractului gastrointestinal.

Succinatul de cloramfenicol se administrează parenteral.

159
 Cloramfenicolul se distribuie în toate ţesuturile şi fluidele corpului, atingând
concentraţii înalte în creier şi fluidul cerebrospinal. Trece bariera placentară, fiind
identificat în laptele matern. Metabolizarea cloramfenicolului are loc în ficat,
glucuronidul inactiv al acestuia fiind excretat prin urină. Nu se recomandă folosirea
acestuia în tratarea pacienţilor cu ciroză hepatică. Cele mai importante efecte toxice
ale cloramfenicolului se manifestă la nivel sanguin (anemie aplastică) şi a măduvei
osoase. Au fost raportate şi cazuri de toxicitate neonatală (sindromul copilului gri).
Macrolide. O serie de antibiotice macrolide interferă cu motilitatea gastrică,
diviziunea celulară şi activitatea tumorală, fiind utilizate în diferite scopuri în
gastroenterologie şi oncologie.
Absorţia lor are loc la nivelul tractului gastrointestinal. Macrolidele
penetrează toate ţesuturile organismului şi sunt eliminate în fluidele mucoase, laptele
matern, bilă şi urină. Majoritatea acestora inactivează enzime din sistemul Citocrom
P 450 şi interferă cu medicamentele metabolizate la acest nivel. În cazul
Claritomicinei, o serie de studii pe animale de laborator au raportat efecte
teratogene.
Dintre macrolide, cel mai cunoscut antibiotic este eritromicina. Aceasta
este concentrată în ficat şi eliminată prin bilă. Efectele disfuncţiilor hepatice asupra
excreţiei biliare a eritromicinei nu sunt cunoscute. După administrare orală, numai 5
% din doza administrată poate fi identificată în urină. Eritromicina nu poate fi
eliminată prin dializă peritoneală sau hemodializă.
Folosirea eritromicinei la pacienţii care urmează medicaţii cu substanţe
metabolizate de sistemul citocrom P 450, a fost asociată cu creşterea nivelului
plasmatic al acestora. Astfel, au fost raportate interacţiuni ale eritromicinei cu:
carbamazepinele, ciclosporinele, tacrolimus, hexobarbitalul, fenitoina, alfentanilul,
cisapridele, astemizolul etc.
Eritromicina poate agrava starea pacienţilor cu miastenie. Folosită în
combinaţie cu doze mari de teofilină şi digoxin poate determina creşterea nivelului
seric al acestora şi toxicitate.
A fost raportată de asemenea, creşterea efectului anticoagulant, atunci când
a fost administrată împreună cu anticoagulanţi, mai ales la vârstnici. La o serie de
pacienţi trataţi cu ergotamină sau dihidroergotamină, eritromicina a fost incriminată
pentru creşterea toxicităţii ergotului, manifestată prin vasospasm şi disestezie.
De asemenea, s-a raportat scăderea clearance-ului triazolamului şi
midazolamului, respectiv creşterea efectului farmacologic al benzodiazepinelor. Ca
efecte adverse specifice eritromicinei au mai fost raportate: ameţeli, vomă, diaree,
anorexie, aritmie ventriculară.
Aminoglicozide. Se absorb la nivelul tractului gastrointestinal şi penetrează
cu greu barierele biologice (au efect în sânge, lichide extracelulare şi urină).
Sunt excretate prin filtrare glomerulară. Efectele adverse sunt rare. Au fost
raportate totuşi o serie de cazuri de nefrotoxicitate, necroze ale celulelor tubulare
proximale, însoţite de disfucţii renale reversibile, şi toxicitate vestibulară.
Fluoroquinolone. Afectează toxicocinetica substanţelor metabolizate de
sistemul citocrom P 450. Nu sunt recomandate în tratarea femeilor gravide sau care
alăptează şi a copiilor. În cazul acestor antibiotice au fost raportate cazuri de

160
disturbări gastrointestinale, fotosensibilizare, leucopenii, trombocitopenii, spasme,
tendinite, neurotoxicitate.
Nitroimidazoli. Sunt absorbiţi la nivelul tractului gastrointestinal de unde
trec rapid prin toate barierele biologice (ajung până la creier şi chiar făt).
Aproximativ 40 % din doza iniţială este metabolizată în ficat şi excretată prin urină.
În cazul lor au fost raportate o serie de disfuncţii gastrointestinale (gust metalic, gură
uscată) şi mai rar neurotoxicitate (ataxie, encefalopatie, neuropatie perifereală,
apoplexie). O serie de studii de laborator au sugerat că aceste antibiotice ar putea
avea efecte cancerigene, lucru care însă nu afost dovedit la om. Pot inhiba
metabolismul anticoagulantelor orale.
Lincosamide. Sunt antibiotice care inhibă sinteza proteinelor ribozomale
prin acelaşi mecanism ca şi macrolidele. Se absorb la nivelul tractului
gastrointestinal sau parenteral. Penetrează toate barierele biologice, dar nu ajung la
creier. Sunt parţial metabolizate de ficat şi sunt excretate prin urină. Produc în
general perturbări gastrointestinale.
Sulfometoxazol şi Trimetoprim. Ambele sunt inhibitori ai metabolismului
acidului folic, acţiunea antimicrobiană a acestor două substanţe fiind combinată în
diferse formule farmaceutice (Co-trimoxazol). Ambele componente se absorb la
nivel gastrointestinal şi trec prin toate barierele biologice ale organismului, fiind
parţial metabolizate în ficat şi eliminate prin urină. Ca reacţii adverse au fost
înregistrate: sindrom Stevens-Fhonson, anafilaxie, tulburări gastrointestinale, dureri
de cap, hemotoxicitate, nefrotoxicitate şi fototoxicitate.
Sulfonamidele concurează pentru receptorii de bilirubină de pe albumina
plasmatică şi ca urmare, pot determina creşterea nivelului seric al bilirubinei
neconjugate.
Cicloserine. Acţionează prin inhibarea D alanil–D alanin sintetazei. Ca
reacţii adverse au fost raportate o serie de reacţii neurologice (delir, confuzie).
Interferă cu o serie de transaminaze.
Vancomicin. În cazul acestui antibiotic au fost înregistrate o serie de reacţii
toxice constând în: pierderi ale auzului, înroşire şi apariţia de erupţii pe faţă, gât,
trunchi şi extremităţi. Forma injectabilă poate determina hipotensiune şi şoc cardiac.

8.2. Aspecte toxice determinate de hormoni

Hormonii estrogeni anabolizanţi, cu formule asemănătoare testosteronului,

sunt utilizaţi în creşterea animalelor si în creşterea performanţelor sportivilor, cu
toate că utilizarea lor devine toxică pe termen mediu şi lung.
Se cunoaşte faptul că dietilstilbestrolul, hexestrolul si dienestrolul (hormoni
estrogeni) sunt introduşi în reţetele de nutreturi pentru animale, îmbunataţind
valorificarea acestora, deoarece accelerează cresterea masei musculare, respectiv a
cantităţii de carne. Carnea de pasăre conţine în acest moment cea mai mare cantitate
de hormoni estrogeni, care pătrunde ulterior în organismul uman, producând la copii
o pubertate prematură şi o serie de disfuncţii la adult.

161
 In Statele Unite se comercializeaza sub forma de suplimente nutritive,
precursori metabolici ai testosteronului sau ai nandrolonului şi anume:
androstenediona, androstenediol, norandrostenediona, dehidroepiandrosteron
(DHEA). Nu se stie exact daca ei induc cresterea masei musculare, dar cantitati
insemnate de suplimente steroidice determina cresterea substantiala a nivelelor de
testosteron in corp, producand aceleasi efecte secundare ca si steroizii anabolizanti.
DHT (dihidrotestosteronul), utilizat de sportivi în general, este de 1,5 ori
mai activ decât testosteronul, dar şi mai toxic. Hormonii prezintă remanenţă în
organisme şi produc perturbări grave ale activităţii glandelor endocrine, precum:
hipofiza, tiroida, suprarenalele, pancreasul, ovarele, testiculele (figura 8.1.).

Figura 8.1. Glandele endocrine afectate de consumul de hormoni estrogeni

Dereglarea activităţii hormonale, după consum sistematic, se manifestă în

primul rând prin afectarea sistemului reproductiv: atrofierea testiculelor,
dezvoltarea glandelor mamare la masculi, reducerea numărului de spermatozoizi,
infertilitate, hipertrofia prostatei, fenomene de creştere a pilozităţii corporale, sau
chelire prematură. Hipertrofia prostatei poate determina apariţia adenomului de
prostată [http://www.descopera.ro/sporturi/4725620-steroizii].
Perturbarea activităţii hormonale se traduce prin destabilizarea bunei
funcţionări a tuturor organelor şi sistemelor. Astfel, sunt afectate: sistemul osos şi
muscular (oprirea prematura a cresterii oaselor, slabirea tendoanelor, creşterea
anormală a masei musculare, care nu poate fi susţinută de sistemul osos), sistemul

162
cardiovascular (atac de cord, accident vascular cerebral, ateroscleroză, creşterea
tensiunii), ficatul (este alterat nivelul enzimelor hepatice, pot apărea tumori hepatice
de-a lungul vieţii persoanelor care au consumat hormoni estrogeni – chiar şi după
20-30 de ani, hepatite, chisturi hepatice, colestază), rinichii (nefrite, tumori), pielea
(acne, chisturi, creşterea sau căderea părului).
Totodată, există posibilitatea demarării unor infecţii prin injecţiile repetate
în musculatură. Steroizii se prezintă sub forma de ser uleios, care la injectare se
absoarbe cu greutate, de multe ori aparând flegmoane, abcese, cicatrici la locul de
injectare.
Consumul hormonilor steroizi produce si alt tip de efecte, mai insidioase si
greu de controlat. Astfel, apar efecte psihologice, datorita receptorilor specifici
pentru testosteron de la nivelul creierului. E posibila modificarea comportamentului
si a nivelului de incredere în capacităţile proprii. Se observă creşterea agitaţiei,
tulburări de memorie, senzaţii de căldură şi uneori stări de confuzie sau agresivitate
socială. Un pericol de loc de neglijat îl reprezintă faptul că hormonii steroizi
dezvoltă dependenţă şi apare sindromul de abstinenţă. Renunţarea la steroizi induce
stări de depresie, oboseală, insomnie, nervozitate, pe perioade lungi de timp.
Din 1991s-a instituit un control strict asupra utilizării hormonilor steroizi
anabolizanti, precum şi a altor substanţe considerate droguri, precum amfetaminele.
Cu toate acestea, abuzul de steroizi in lumea sportivilor în special, continuă în
prezent, fiind larg raspandit (statisticile arată că in 2004 aprox 1.084.000 de
americani utilizau steroizi anabolizanti) [http://www.sfatulmedicului.ro/ Steroizii-
anabolizanti/steroizii-anabolizanti_4324].
.

163
 CAP. 9. NOŢIUNI DESPRE ANTIDOTURI

9.1. Tratamentul intoxicaţiilor acute

Tratamentul intoxicaţiilor acute parcurge trei etape importante, anume:

- evacuarea toxicului, dacă acesta a fost ingerat (prin administrarea de
vomitive, spălături stomacale, purgative, clisme);
- distrugerea sau inactivarea toxicului prin antidoturi;
- combaterea efectelor produse de toxic.

9.2. Antidotismul în intoxicaţiile acute

Încă din antichitate se cunosc eforturile omului de a dobândi rezistenţă la
diferite otrăvuri (mitridatizare - administrarea zilnică de cantităţi mici de otravă,
sub limita toxică, în scopul obţinerii rezistenţei faţă de substanţa respectivă. Primul
utilizator cunoscut al metodei este regele Mithridate al-VI-lea Eupator, al Pontului
111-631 î.Cr.)
Noţiunea de antidot se referă la o substanţă care neutralizează sau
diminuează efectele unui toxic [Cotrău M., 1978,Toxicologie, principii generale,
Ed. Junimea, Iaşi; Cotrău, M., Proca, M., 1988, Toxicologie analitică, Ed. Med.,
Bucureşti].

După tipul lor, antidoturile sau contratoxicele se clasifică în:

I. antidoturi fiziologice sau antagoniste;
II. antidoturi chimice sau propriu-zise, care acţionează în moduri diferite
(prin: reacţii chimice simple, reacţii biochimice, reacţii fizico-chimice sau
adsorbţie).

I. Antidoturi fiziologice antagoniste. Antagonismul reprezintă anularea

sau opunerea efectelor a două substanţe, prin acţiuni fiziologice contrare.
Substanţele respective se numesc antagonişti.
Contratoxic sau antidot fiziologic: o substanţă capabilă să determine o
acţiune fiziologică inversă, aceleia exercitată de un toxic.
Toxicele pot exercita acţiuni:
- directe: în intoxicaţia cu stricnină, cloralul acţionează antagonic, dar
ambele substanţe vizează celulele glandulare ale măduvei spinării;
- indirecte: stricnina produce convulsii caracteristice; curara paralizează
extremităţile intramusculare ale nervilor motori împiedicând convulsiile, dar ambele
substanţe produc moartea.
În consecinţă, substanţele antagonice nu pot fi utilizate întotdeauna cu
succes, acţiunea lor fiind dependentă şi de organismul asupra cărora acţionează. Spre
164
ex., atropina este antagonică morfinei (de asemenea, atropina este antagonică
pilocarpinei, fizostigminei şi muscarinei). Sunt cazuri în care intoxicaţia cu morfină
se vindecă cu atropină, cazuri în care nu se vindecă cu atropină şi cazuri în care
morfina şi atropina acţionează sinergic (sinergismul reprezintă un fenomen în care
două sau mai multe toxice îşi amplifică reciproc efectele) [Popa, I., 1978,
Toxicologie, Editura Medicală, Bucureşti].
Ca exemple de antagonişti sunt barbituricele (deprimă centri nervoşi
respiratori) şi stricnina (excită centri nervoşi respiratori). În acest caz, stricnina nu-şi
manifestă brutal toxicitatea.
II. Antidoturi chimice propriu-zise. Dacă anumite substanţe anulează
efectele unor toxice în urma unor interacţii fizico-chimice sau chimice, ele se
numesc antidoturi propriu-zise. Aceste antidoturi acţionează prin mecanisme
chimice şi fizico-chimice, respectiv prin:
a. reacţii chimice simple - în intoxicaţia cu acid oxalic se administrează
carbonat, hidroxid sau clorură de Ca; în intoxicaţia cu azotat de Ag, se administrează
NaCl; în intoxicaţia cu oxizi de As se administrează hidroxid de Mg sau de Fe, care-
i transformă în arseniţi de Mg sau Fe insolubili. În toate aceste cazuri, antidoturile
utilizate au o toxicitate redusă;
b. reacţii biochimice complexe - aceste reacţii se petrec între un toxic
exogen şi un metabolit fiziologic propriu celulei vii (ex. HCN şi glutationul);
c. fenomene de adsorbţie - toxicul se poate fixa pe un suport inert,
precum stricnina pe cărbune.
În consecinţă, antidotul transformă toxicul într-un compus inofensiv.
Antidoturile trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
- să neutralizeze rapid şi complet toxicul, să-l transforme într-o substanţă
inactivă;
- să poată fi administrat în doze masive fără a fi el însuşi toxic.

După modul de acţiune antidoturile se clasifică în:

a. Antidoturi ce acţionează pe cale fizică şi fizico-chimică. Pe cale fizică
acţionează apa, prin diluţie, la ingerarea de acizi, alcalii. Principalele antidoturi
fixează toxicele prin adsorbţie, precum: cărbunele animal, vegetal, argila smectică,
bentonitele (japonezii ingerează imediat, la nevoie C vegetal şi animal). C detoxifică
doze mortale de HgCl2, ciuperci, alcaloizi. Argila smectică fixează alcaloizii în
mediu acid (se ia cu ac. tartric sau NaH2PO4);
b. antidoturi ce acţionează pe cale chimică:
1. - cu formare de compuşi puţin solubili sau insolubili;
2. - prin oxidare;
3. - prin reducere;
4. - prin chelare;
5. - prin formare de compuşi netoxici fără precipitare.
Aceste antidoturi permit neutralizarea toxicelor ingerate. Se administrează
cu un vomitiv sau în spălătura stomacală. Neutralizează chiar şi toxice intrate în
circulaţia sangvină.

165
 1. Antidoturile care acţionează prin formare de compuşi greu solubili sau
insolubili pot fi generale (acţionează asupra unui număr mare de toxice) sau
speciale (au specificitate de toxic, dar anihilează şi toxicele cu structuri similare).
Antidoturi generale sunt:
- apa albuminată sau albuşuri în apă - precipită sărurile metalelor grele (7-8
albuşuri pentru 0,6 g HgCl2). Antidotul este emolient în intoxicaţia cu acizi şi baze
tari;
- apa de săpun precipită. săruri metalice din soluţii şi se evacuează prin
vărsături;
- sulfura de Fe precipită sărurile metalelor grele sub formă de sulfuri, în
mediu acid al sucului gastric;
- antidotum metalorum reprezintă un amestec de NaOH în H2S (de fapt
Na2S) cu MgSO4 şi NaHCO3. Precipită sărurile de Sb, Ag, As, Bi, Co, Fe, Cu, Mn,
Hg, Ni, Au, Os, Pb, Tl, Zn sub formă de sulfuri;
- antidotul Jeannel sau antidot sulfurat, conţine FeSO4, Na2S, MgO.
Acţionează asupra toxicelor minerale şi cianurilor;
- alte antidoturi sulfurate - mierea sulfurată, ape minerale sulfurate, tiosulfat
de sodiu;
- laptele acţionează prin proteinele sale, care precipită sărurile metalelor
grele. Trebuie degresat, căci altfel devine ineficient pentru toxice liposolubile (P,
DDT, paration etc);
- tanin, ceai, cafea tare, precipită sărurile metalelor grele şi alcaloizii.
Precipitatele se dizolvă însă în sucul gastric şi trebuie eliminate prin vomismente.
Intoxicaţiile foarte puternice se tratează cu ceai rusesc tare (drogaţii se tratează cu
suc de citrice şi ciocolată);
- soluţia Lugol diluată sau iod iodurat este antidotul alcaloizilor ingeraţi, pe
care îi precipită în stomac, dar ulterior trebuie eliminat sucul gastric prin
vomismente;
- antidot universal format din C activat + MgO + tanin. Detoxifică metalele
grele, alcaloizii, acizii, arseniţii, arseniaţii, cianozidele.
Antidoturi speciale sunt:
- zaharatul de Ca - zaharoză cu hidroxid de Ca (pentru pprecipitarea acidului
oxalic);
- antidotum arsenici - hidroxid feric gelatinos (în stare coloidală), respectiv
clorură ferică în suspensie, cu MgO. Precipită arseniţii şi arseniaţii;
- laptele de Mg - MgO în apă, utilizat contra anhidridei arsenioase,
arseniţilor, arseniaţilor (se precipită săruri de Mg insolubile);
- antidotul lui Fuchs are efect similar cu antidotum arsenici: MgO + FeSO4
în apă (sulfatul de Mg este purgativ şi ajută eliminarea toxicelor);
- limonada sulfurică - acid sulfuric diluat în apă 2 % (sau sulfaţi dizolvaţi)
este activ în intoxicaţia cu Pb, Ba, prin formare de precipitate insolubile (de Pb, de
Ba).

166
 2. Antidoturile care acţionează prin oxidare pot fi luate per os sau pot fi de
contact:
- luate per os - permanganat de K (2 la mie) împotriva alcaloizilor (nu atacă
atropina şi cocaina), fenolului, bazelor azotate, HCN, când se formează acid cianic,
mai puţin toxic
HCN + O = HOCN
- de contact - hipoclorit de sodiu, de calciu, cloramina, active faţă de STL
vezicante (iperita, arsinele).
3. Antidoturi care acţionează prin reducere - rongalita sau hidroximetan
sulfinatul (HO-CH2-SO2Na) este netoxic, dar puternic reducător. Precipită sărurile
metalelor grele de Hg, Bi ca sulfuri şi extrage metalul din sânge, limfă,
metaloproteine.
4. Antidoturi care acţionează prin chelare:
- complexonii (derivaţi ai acidului amino-tetra-acetic) sunt antidoturi pentru
metale grele (în special Pb, dar nu Mg, Ba, Sr);
- EDTA Cobalt2 (acid etilen-diamin-tetra-acetic complexat cu cobalt) este
antidot pentru HCN. Se ionizează rapid, iar Co2+ blochează rapid ionul CN-.
5. Antidoturi care acţionează prin formare de compuşi netoxici, fără
precipitare:
- antidoturi antiacide - lapte, lapte de Mg;
- antidoturi antialcaline - apă boricată, limonadă tartrică;
- carbonat de amoniu - antidot al formolului;
- glucoza - antidot contra cianurilor (rezultă cianhidrine netoxice. Rasputin
nu s-a otrăvit cu cianuri deoarece ingerase cantităţi mari de miere);
- tiosulfatul şi tetrationatul de sodiu transformă HCN în HSCN (acid
tioacianic), de 200 ori mai puţin toxic;
- tiomalatul disodic este activ în intoxicaţia cu Hg:
- tritio-ditio-lactatul de Na în soluţie apoasă, detoxifică Hg, Pb;
- 2, 3-dimercapto-propanolul neutralizează cea mai toxică dintre arsine
(lewisita Cl2As-CH=CH2). As este toxic protoplasmatic, inhibând numeroase enzime
prin blocarea grupelor tiol şi afectează respiraţia celulară;
- ditiolii sunt mai activi, la detoxifierea arsenului, decât monotiolii
(glutation, cisteină) şi refac proteinele. As se elimină într-un complex stabil, solubil,
puţin toxic.
c. Antidoturi cu neutralizare de tip antigen-anticorp (seroterapie)
- antivenin pentru neutralizarea micotoxinelor (produse de fungi, de ciuperci
otrăvitoare) şi a veninurilor de origine animală.
d. Antidoturi ce acţionează prin reactivare enzimatică
- organofosforicele blochează centri activi ai acetilcolinsterazei (competiţie
cu acetilcolina), iar acetilcolina nu se mai hidrolizează. Se administrează compuşi
hidroxamici, derivaţi ai oximelor (pralidoxima, obidoxima), care reacţionează cu
organofosforicele, eliberând enzima.
e. Antidoturi ce acţionează prin compensarea deficitului endogen
- în intoxicaţia cu organofosforice se administrează preparate pure de
colinsterază;

167
 - în intoxicaţia cu paracetamol sau tetraclorură de carbon, se administrează
compuşi donori de grupări tiolice (acetil-cisteina, cisteamina, metionina).
f. Antidoturi ce oferă protecţie contra radiaţiilor
- administrarea înainte de iradiere cu metale radioactive, a unor substanţe
precum: cisteina, cisteamina, cistamina , oferă o oarecare protecţie;
- administrarea de KI (pentru protecţia glandei tiroide), combate iodul
radioactiv;
- administrarea Ca combate Sr radioactiv.
În concluzie, antidotismul este o adevărată artă, doarece multe dintre
antidoturi sunt ele însele toxice şi trebuie aplicate cu multe precauţii [Cotrău M.,
1978,Toxicologie, principii generale, Ed. Junimea, Iaşi; Cotrău, M., Proca, M.,
1988, Toxicologie analitică, Ed. Med., Bucureşti; Ioanid, N. I., 1965, Toxicologie,
Ed. Didact. şi Pedag., Bucureşti].

168
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

Ariëns, E.,J., Simonis, A.,M., Offermeier, J., 1976, Introduction to General

Toxicology, Academic Press Inc., New York.
Adam, G. and colab., 2006, Fusarium genomics activities in the Austrian
genome program GEN-AU, Taxonomy, Population Genetics, and Genomics of
Fusarium spp.(on line), Viena.
Alexander, N., J., McCormick, 2006, Functional analysis of trichothecene
biosyntetic genes via heterologous expression in a trichothecene-nonproducing
Fusarium species, Taxonomy, Population Genetics, and Genomics of Fusarium
spp.(on line), Canada.
Bailer, A., J., 2002, Reportbrief, Dioxins and dioxin-like compounds in the
food supply: strategies to decrease exposure, Miami Univ. Oxford (on line), Ohio.
Banu, C., Bărascu, E., Stoica, A., Nicolau, A., 2007, Suveranitate,
Securitate si Siguranta Alimentara, Ed. ASAB, Bucuresti.
Baric, R., S., Stohlman, S., A., Razavi, M., K., and Lai, M., M., C., 1984.
Presence of free leader RNA in MHV infected cell., American Society for Virology.
Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology, 1974, 8th edition, The
Williams  Wilkins Co., Baltimore.
Berman, D., I., Ignatenko, I., V. and Pugachov, A., A., 1979. Ecology of
dry peaty soils of the extreme North-East of the USSR. Committee C, Geography;
Committee D, Pacific island ecosystems, including abstracts of reports.: [Pacific
Science Congress], International. 14: 140-141.
Buiuc, D., 1992, Microbiologie Medicală, Ed. Didact. şi Pedag., Bucureşti.
Byung – Youl, Oh, 2002, Pesticide residues for food safety and enviroment
protection, Nation. Instit. of Agric. Science Technology, RDA, Suwon 441-707,
Korea.
Cotrău, M., 1978,Toxicologie, principii generale, Ed. Junimea, Iaşi.
Cotrău, M., Proca, M., 1988, Toxicologie analitică, Ed. Med., Bucureşti.
Crivineanu, V., Râpeanu, M., Crivineanu, M., 1996, Toxicologie sanitară-
veterinară, Ed. Coral Sanivet, Bucureşti.
D’arc Joanna, A., Herzog, Soares, 2003, Opportunistic infections by
Toxoplasma gondii caused by exposure to coumarins originated from toxigenic
fungi, Rev. Bras. Farm., 84 (3), Brasil.
Davidescu, D. şi colab, 1992, Protecţia chimică în agricultură VII, Ed.
Acad. Române.
Davidescu V., Madjar R., 2011, Agrochimie curs pentru specializarea
Horticultura, Facultatea de Horticultura, USAMV Bucuresti
Dennis, J., O’Kane, R., Veinshilboum, M., Thomas, P., Moyer, 2003,
Pharmacogenomics and reducing the frequency of adverse drug events,
Pharmacogenomics, 2.
Dimache, Gh., Panaitescu, D., 1999, Microbiologie şi Parazitologie
Medicală, Ed. Uranus, Bucureşti

169
 Ding XJ, Li Y, Ding Y., 1983, Chromosome changes in patients with
chronic benzene poisoning, Chinese Med J, 96, pg. 681–685.
Dobrescu, D., 1977, Farmacodinamie, Editura Didactică şi Pedagogică, ed.
A 2-a, Bucureşti, p.14-18, 21-73.
Donner Erica, Eriksson Eva, Holten-Lützhøft Hans-Christian, Scholes
Lian, Revitt Mike, and Ledin Anna, 2010, Identifying and Classifying the Sources
and Uses of Xenobiotics in Urban Environments în Fatta-Kassinos, Xenobiotics in
the urban water cycle: mass flows, environmental processes, mitigation and
treatment strategies. Environmental pollution. (16). Springer Science + Business
Media B.V, London, pp. 27-50. ISBN 978904813508-0.
Duca, E., Duca, M., Furtunescu, G., 1979, Microbiologie Medicală, Ed.
Didact. şi Pedag., Bucureşti.
Duffus, J., H., Worth, H., G., J., 2006, Fundamental Toxicology, The
Royal Society of Chemistry Publishing, Cambridge.
Eastmond, D., A., Schuler, M., Frantz, C., Chen, H., Parks, R.,Wang, L.,
Hasegawa, L., 2001, Characterization and mechanisms of chromosomal alterations
induced by benzene in mice and humans, Res Rep Health Eff Inst, 103, 1, pg. 1-68.
Elin, R. J., Wolff, S. M., Biology of Endotoxin, 1976, Annual Review of
Medicine, Vol. 27: 127-141
Fisher, B., 1991, Pentachlorophenol: Toxicology and Environmental Fate,
Journal of pesticide reform, Vol. 11, No. 1.
Glynne-Jones, A., 2001, Pyrethrum, a unique biopesticide, Journal Pesticide
Outlook, The Royal Society of Chemistry (on line).
Gruchalla, R., S., Munir Pirmohamed, 2006, Antibiotic Allergy, The New
England Journal of Medicine, 354;6.
Heimpel, A., M., 1967, Bacterial protein toxins, vol3, Academic Press, New
York.
Hodgson, E., 2004, A textbook of Modern Toxicology, third edition, Wiley-
Interscience, Inc., USA.
Ingols, R., S., 1955, Evaluation of toxicity, citat de Steven J. Eisenreich in
Water quality criteria, 1972, The environmental protection agency, Washington DC.
Ioanid, N. I., 1965, Toxicologie, Ed. Didact. şi Pedag., Bucureşti.
Ion, R., M., Bercu, C., Radu, M., 2007, Compuşi bifenili policloruraţi
(PCB) şi alţi poluanţi organici persistenţi (POP). Legislaţie, investigaţii analitice şi
tehnologii de distrugere, Simpozionul Impactul Acquis-ului comunitar asupra
echipamentelor şi tehnologiilor de mediu, Acquistem Agigea, Staţia ICPE.
Jones, J., August 2001, A new biopesticide which activates natural plant
defence growth systems, Journal Pesticide Outlook, The Royal Society of Chemistry
(on line).
Johnson, A., R., 1988, Diagnostic variables as predictors of ecological risk,
Environmental management, vol 12, pg 515-523.
Klaassen, C., D.et all, 2001, Casarett & Doulls’ Toxicology: The Basic
Science of Poisons, 6th edition, Kansas University, USA.
Lima de Lima, P., D., Yamada, E., S., Tavares da Costa Edmar, 2005,
Genotoxic effects of rotenone on cultured lymphocytes, On line Journal Genetic and
Molecular Research.

170
 Lee, C., R., Goldstein, J., A., 2002, Cytochrome P 450 2 Cp polymorphism:
a comprehensive rewiev of the in vitro and human data. Pharmacogenomics 12, 251-
263.
Lipmann, M., Schlesinger, R., B., 1979, Chemical contamination in the
human environment, Oxford University Press.
Luch, A., 2009, Molecular, clinical and environmental toxicology,
Birkhauser Verlag AG, Germany.
Lura, M., C., Fuentes M., B., 2001, Actividad de metabolitos de
Penicillium citrinum sobre ratones Mus musculus, Rev Iberoam Micol, 18.
Lupea, A. X., Ardelean, A., Gharibeh Branic, A., Ardelean, D., 2008,
Fundamente de chimia mediului, Editura Didactică şi Pedagogică Bucureşti.
Mandravel, C., Stanescu, R., Chiosa, V., 2003, Relatii intre structura,
proprietati si activitatea biologica aplicate la poluantii industriali, Editura
Universitatii Bucuresti.
Mandravel, C., Chiosa, V., Ene, R., Stanculescu, I., 2004, Tendances
modernes dans la toxicologie II. Prediction de la toxicite severe (LD50) basee sur les
proprietes physico chimiques et modelisation moleculaire, - COFrRoCA, 22-26 sept.
2004, Bacau, Romania.
Marc, A., Riedi, M., D., Adrian, M., Cassilas, M., D., 2003, Adverse drug
reactions: Types and Treatment Options, American Family Physician, vol 68,
number 9, nov., pag.1782.
Middlebrook, J., Franz, D., 1995, Medical Aspects of Chemical and
Biological Warfare-Botulinum toxins,33, Acad. Press, New York.
Mogoş, Gh., Sitcai, N., 1988, Toxicologie clinică, Ed. Med., Bucureşti
Neamţu, G., 1997, Biochimie alimentară, Ed. Ceres, Bucureşti.
Murtomaa-Hautala, M., 2012, Species-Specific Effects Of Dioxin
Exposure On Xenobiotic Metabolism And Hard Tissue In Voles, Acta Univ. Oul. D
1150, Oulu, Finland.
Neniţescu, C., D., 1974, Chimie organică, vol. II, Ed. Didactică şi
Pedagogică, Bucureşti.
O’Brien, R., D., 1967, citat in Insecticides: Action and Metabolism,
Academic Press, New York.
Popa, I., 1978, Toxicologie, Editura Medicală, Bucureşti.
Popescu, Al., 1980, Actualităţi în toxicologia de urgenţă, Ed. Milit.,
Bucureşti
Quillien, J., F., 2002, Mycotoxins, INRA, France.
Râpeanu, M., 1995, Toxice şi Toxine din Alimente şi Furaje, Ed. Ceres,
Bucureşti
Römbke, J. Y., Moltmann, J.F., 1996, Applied ecotoxicology, Lewis Pbl.
London.
Rosen, S., T., 2006, Radiation toxicity - a practical guide, Springer science
Inc, New York.
Siller, W., G., Ostler, D., C., 1961, citat in Aflatoxin: Scientific
Background, Control, and Implications, Food science and technology, editat de Leo
Goldblatt.

171
 Snyder, R., Witz, G., Goldstein, B., D., 1993, The toxicology of benzene.
Environ Health Perspect, 100, pg. 293–306.
Stenersen, J., 2000, Chemical Pesticides - Mode of Action and Toxicology,
CRC Press LLC.
Surpateanu, M., 2004, Elemente de chimia mediului, ed. Matrix Rom,
Bucuresti
Tamba, R., 2014, Ecotoxicolgie, Ed. Ars Docendi, Bucuresti.
Tanaca, H., and all, 2003, Enantioselective Total Sinthesys of Ustiloxin D,
J. Am. Chem. Soc., vol. 125, No. 23.
Toth, B. and colab., 2006, Mycotoxin production and lineage ditribution in
Central Europeen isolates of the Fusarium graminearum clade, Taxonomy,
Population Genetics, and Genomics of Fusarium spp.Hungary (on line).
Walker, CH. Y col., 1997, Principles of ecotoxicology. Ed Taylor y Francis.
London
Wasowicz, K., Gajeska., M., 2005, Influence of chronic administration of
zearalenone on the processes of apoptosis in the porcine ovary, Vet. Med., Czech,
50, 12.
Williams, R., T., 1959, Detoxications mechanism, Chapman Hall, London
*** Australia, New Zeeland food authority, A toxicological review and risk
assessment, Phomopsin in food, 2001, Technical report series no.1 (on line).
*** http://www.chimiamediului.ro/2009/09/14/amoniacul-efectele-asupra-
sanatatii-si-asupra-mediului/
*** Codex Alimentarius Commission, Food and Agriculture Commission
of UN – FAO, Intergovernmental Forum on Chemical Safety – IFCS, World Health
Organization, WHO Food Safety Programme, United Nations Environmental
Programme – UNEP etc.
*** http://www.descopera.ro/sporturi/4725620-steroizii
*** Facts about food irradiation, 1999, International Consultative Group
on Food Irradiation (on line).
*** Farmacopeea Română, 1992, Ed. Med., Bucureşti.
*** LaRousse, 1998, Dictionar de medicina, Univers Enciclopedic,
Bucuresti.
*** Opinion of Scientific Commitee on Food Ochratoxin A, sept. 1998, pg
50.
*** Recommended methods for the detection and assay of drugs, in
biological specimens, 1990, Manual for use by national laboratories, Madrid.
*** http://www.sfatulmedicului.ro/Steroizii-anabolizanti / steroizii -
anabolizanti_4324
*** U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Toxic
Substances and Disease, Registry Division of Health Education and Promotion),
2000, Case Studies in Enviromental Medicine, Benzene Toxicity,
http://www.bvsde.paho.org/tutorial3/fulltex/benzene.pdf
*** http://ro.wikipedia.org/wiki/Amoniac

172