Cirozele hepatice

Definiţie

• Boală hepatică difuză cu evoluţie cronică

• Stadiul final ireversibil al diferitelor boli
cronice hepatice de etiologie variabilă
• Definită de prezenţa:
-necrozei hepatocitare
-fibrozei
-nodulilor de regenerare
 Epidemiologie
• A 8-a cauză de decese în SUA
• Creşterea frecvenţei este corelată cu
creşterea incidenţei infecţiei cu virusurile
hepatitice C, B, D şi cu consumul de alcool
 Etiologie
• Hepatitele virale B, D, C
• Alcoolul
• Metabolice: hemocromatoza, boala Wilson,
deficitul de alfa 1 antitripsină, steatohepatita
nonalcoolică, bypass intestinal
• Colestazele prelungite:
- intrahepatice: CBP
-extrahepatice: ciroza biliară secundară, CSP
• Hepatitele autoimune
 Etiologie
• Obstrucţia fluxului venos hepatic: boala
venoocluzivă, sindromul Budd-Chiari,
pericardita constrictivă
• Toxice medicamentoase: metotrexat,
amiodarona
• Criptogenetică
 Virusurile hepatitice
• Virusul B: peste 300 milioane de oameni
• Virusul C: peste 170 milioane de oameni
• Cauzele cele mai importante care conduc la
ciroză
 Alcoolul
• Consumul zilnic în grame de alcool pur
• Doza medie cirogenă: 160 g alcool pe zi
timp de 15 ani (bărbaţi) şi 60 g alcool pe zi
timp de 8-10 ani (femei)
 Patogeneză

• Necroza hepatocitară
• Fibrogeneza
• Regenerarea hepatică
 Necroza hepatocitară
• Punctul de plecare obligatoriu în apariţia cirozei:
moartea celulară
• Agresiune directă de către agenţii patogeni:
virusuri, medicamente, toxice, ischemie, alcool,
săruri biliare
• Agresiune imună: hepatite virale, autoimune, CBP
• Necroza să se producă în timp şi să nu fie masivă
(altfel apare IH fulminantă)
• Traiectul procesului necrotic determină localizarea
benzilor de fibroză
 Fibrogeneza. Distribuţia MEC în
ficatul normal
• Spaţiul subendotelial al lui Disse conţine MEC cu
structură asemănătoare MB cu densitate
moleculară joasă: colagen nefibrilar (IV),
glicoproteine şi proteoglicani
• MEC subendotelială are rol în menţinerea
funcţiilor celulare diferenţiate
• Matrice de tip interstiţial sau fibrilar (colagen I, III,
V) distribuită în ariile portale şi periportale cu rol
în integritatea structurală a ficatului
 MEC în bolile hepatice
• Domină colagenul tip I şi III, creşte densitatea
matricei, care devine de tip interstiţial
• Modificarea compoziţiei MEC determină
perturbarea schimburilor metabolice dintre sânge
şi hepatocite:
-pierderea fenestraţiilor endoteliului sinusoidal
-ştergerea microvililor hepatocitelor
-capilarizarea sinusoidelor
 Fibrogeneza
• Reprezintă o modalitate de răspuns prin
vindecare cicatriceală ce apare după o
agresiune cronică hepatică
• Mecanismele generale ale fibrogenezei sunt
identice indiferent de cauza hepatopatiei
• Fibroza este rezultatul dezechilibrului dintre
sinteza şi degradarea componentelor
matricei extracelulare
• CHS sunt principalele celule implicate în
producţia MEC.
 Fibrogeneza
• Degradarea MEC se realizează de către MMP
(secretate de CHS)
• Acumulare progresivă de MEC, care
distorsionează arhitectura normală a ficatului prin
formarea unei cicatrici fibroase
• Stadiul final al fibrozei----- ciroza
• Fibroza avansată perturbă funcţia hepatocelulară
(insuficienţă hepatică) şi creşte rezistenţa
intrahepatică la fluxul portal (HTP).
Fibrogeneza. Distribuţia fibrozei
• Hepatitele cronice virale: fibroza periportală
cu punţi porto-portale
• Boala hepatică alcoolică: fibroza
pericentrolobulară cu punţi porto-centrale
• Persistenţa leziunii periportale sau
pericentrale: fibroză panlobulară
 Fibrogeneza. Activarea CHS
• Treapta cheie a fibrogenezei
• Procesul de tranziţie de la starea inactivă la
starea activată de miofibroblast ( cu
proprietăţi proliferative, fibrogenice,
proinflamatorii şi contractile cu reducerea
depozitelor de vit A
• CHS activate au o supravieţuire prelungită
deoarece sunt rezistente la apoptoză
(progresia fibrozei)
 Fibrogeneza
• Rata de progresie a fibrozei permite estimarea
timpului de apariţie a cirozei
• Progresia/an= stadiul fibrozei în unit Metavir (0-
4)/durata infecţiei în ani
• Progresia/an=diferenţa în unit Metavir ale scorului
de fibroză între cele 2 puncţii/distanţa în ani între
cele 2 puncţii
• Fibrozanţi rapizi (sub 20 de ani) şi lenţi (peste 50
de ani)
 Regenerarea celulară
• Regenerarea este excedentară şi formează noduli
care exercită compresiuni asupra sistemului
vascular portal: HTP
• În interiorul nodulilor de regenerare nu există
capilare sinusoide. Sângele portal circulă la
periferia nodulului prin canale venoase situate la
locul sinusoidelor preexistente- şunturile
portohepatice. Sunt afectate schimburile hepatocit-
sânge portal, rezultând o activitate metabolică
redusă a nodulilor hepatici: insuficienţa
hepatocelulară
 Fiziopatologie
• Fibroza şi regenerarea au consecinţe asupra
circulaţiei portale (HTP) şi asupra funcţiei
hepatice (IH)
• HTP: -creşterea rezistenţei la fluxul portal
-creşterea fluxului portal (circulaţia
hiperdinamică)
• Rezistenţa la fluxul portal:
-componentă mecanică: fibroză, tumefacţia
hepatocitelor, nodulii de regenerare,
colagenizarea spaţiilor Disse
-componentă dinamică: miofibroblaştii, celulele
endoteliale, colateralele portosistemice
 Fiziopatologie. Consecinţele HTP
• Apariţia circulaţiei colaterale
• Gastropatia portal-hipertensivă şi vasculopatia
intestinală portal-hipertensivă
• Splenomegalia congestivă
• Scăderea debitului portal efectiv hepatic
• Sindromul hepatopulmonar
• Hipertensiunea arterială pulmonară
• Ascita
• Sindromul hepatorenal
• Altele: bacteriemie, perturbarea metabolismului
medicamentelor şi ale unor substanţe endogene
 Fiziopatologie. Insuficienţa
hepatică
• Reducerea cantitativă a parenchimului prin
necroză
• Afectarea funcţiei parenchimului hepatic
viabil:
-vascularizaţia insuficientă a nodulilor de
regenerare (privaţi de sânge portal)
-colagenizarea spaţiilor Disse (perturbă
schimburile hepatocit-sinusoid)
 Morfopatologie. Macroscopic
• Suprafaţa neregulată
• Coloraţia pe secţiune: galben-auriu, brun-
verzui, roşcat
• Dimensiunea: atrofic, hipertrofic
• Mărimea nodulilor: ciroze micronodulare
(sub 3 mm), ciroze macronodulare (peste 3
mm), sau mixte
 Morfopatologie. Microscopic
• Distorsionarea arhitecturii lobulare normale
prin cicatricile fibroase
• Benzile fibroase: coloraţia pentru reticulină
• Încărcarea grasă: ciroza alcoolică, hepatitele
virale C, steatohepatita nonalcoolică
• Aspect ground-glass al hepatocitelor: VHB
• Corpusculii Mallory: alcool, CBP,
colestază, Wilson
 Clasificarea
• Clasificarea etiologică
• Clasificarea histologică:
-micronodulară: alcoolice, hemocromatoză, obstrucţii
biliare
-macronodulară: postnecrotice, Wilson, CBP,
autoimune
• Clasificare patogenetică:
-ciroze portale: alcoolice, metabolice
-ciroze biliare: CBP, CBS, CSP
-ciroze postnecrotice: virale, autoimune
 Tablou clinic. Simptome
• Determinate de insuficienţa hepatică şi de
existenţa HTP
• Manifestări specifice determinate de
etiologie: alcoolism (dispepsie, parestezii,
polinevrite, diaree), hepatite C (artralgii,
criopatii), autoimune, CBP, Wilson,
hemocromatoza
 Tablou clinic. Simptome
• Disfuncţia parenchimală • HTP
-anorexie -meteorism
-astenie
-flatulenţă
-scăderea G
-hepatalgii
-disconfort, dureri
abdominale
-febra
-epistaxis
-gingivoragii
-amenoree
 Tablou clinic. EO
• Icterul • Atrofia musculară
• Steluţele vasculare • Ginecomastia
• Rubeoza palmară • Circulaţia colaterală
• Unghii albe • Ascita
• Degetele hipocratice • Edeme gambiere
• Hipertrofia parotidiană • Ficatul
• Contractura Dupuytren • Splenomegalia
 Boli asociate cirozei
• Pancreatita acută sau cronică (alcoolul)
• Esofagita de reflux (ascita)
• Gastrita (alcoolică, HP, gastropatia HTP)
• Ulcerul gastric sau duodenal
• Steatoreea (secreţie redusă de SB)
• Litiaza biliară
• Hepatocarcinomul
 Tulburări hematologice
• Anemia: pierderi digestive, deficitul de AF, B12,
hemoliza indusă de RBV, aplazia medulară,
hipersplenismul
• Leucopenia: aplazia medulară, hipersplenism
• Trombocitopenia: hipersplenismul, deficitul de
sinteză a TPO, aplazia medulară
• Deficitul de sinteză a factorilor de coagulare
-gingivoragii, epistaxis, peteşii, echimoze,
prelungirea Ts, t de protrombină
• Alterări ale fibrinolizei: CIVD
 Sistemul nervos
• Encefalopatia hepatică
• Neuropatia periferică
• Degenerescenţa lenticulară din boala
Wilson
 Manifestări pulmonare
• Sindromul • HTAP
hepatopulmonar -hipoxemie arterială
-hipoxemie arterială
-fără dilatare vasculară
-vasodilataţie intrapulmonară pulmonară
(NO)
-şunturi intrapulmonare -şunturi portopulmonare
arteriovenoase -mediatori vasoconstrictori în
-steluţe vasculare pleurale circ pulmonară
-dispare după TH -Ci de transplant hepatic

Colecţii pleurale
 Manifestări cardiovasculare
• Frecvenţa mai scăzută a cardiopatiei
ischemice
• DC crescut, tahicardie, hipotensiune
• Prelungirea QT
• Cardiomiopatia ciroticului
• Cardiomiopatia alcoolică
• Cardiomiopatia din hemocromatoză
 Manifestări endocrine
• Deficit de conjugare sau metabolizare a
hormonilor
• Feminizarea: steluţe vasculare, eritem
palmar, ginecomastie, atrofie testiculară
• Amenoree
• Hiperaldosteronismul secundar
• Hiperinsulinism, rezistenţa crescută la
insulină
 Sistem osteoarticular

• Osteoporoza
• Artralgii: CBP, ciroza autoimună
• Osteoartropatia hipertrofică
 Manifestări renale
• Sindrom hepatorenal
• Nefropatia cu IgA (CH alcoolică)
• Glomerulonefrita membranoproliferativă
din infecţiile VHC (prin crioglobulinemie)
 Infecţii
• Reducerea activ fagocitare a SRE
• Popularea bacteriană intestinală
• Bacteriemii, septicemii (după HDS)
• Pneumonii
• Infecţii urinare
• Peritonita bacteriană spontană
• Empiem bacterian spontan
• Tuberculoza şi peritonita bacilară
 Metabolismul medicamentelor

• Reducerea eliminării (scăderea masei

hepatocitare şi şuntarea hepatică)
• Dozajul trebuie redus în concordanţă cu
severitatea bolii hepatice
 Explorări biochimice
• Probele funcţionale hepatice:
-funcţia de sinteză: albumina, colinesteraza,
tQ
-hepatocitoliză: ASAT, ALAT
-colestaza: FAL, GGT
-bilioexcretor: B
-activitate mezenchimală: hipergamma
globulinemie
 Explorări biochimice
• Hematologice: Hb (anemie normocromă,
normocitară, fie macrocitară, fie hipocromă), L
(leucopenie), T(trombocitopenie), tQ
• Ascita+: Na, K, uree, creatinina
• Imunologie: AgHBs, antiHCV, ANA, SMA,
LKM1, AMA, alfa FP
• Urina: UBG, pigmenţi biliari, excreţia urinară de
sodiu
 Explorări imagistice şi
morfologice
• Ecografia
• CT şi RMN
• Scintigrafia hepatică şi
rectoscintiportografia
• Endoscopia
• PBH
• Laparoscopia
• Paracenteza şi examenul lichidului ascitic
 Ciroza compensată
• Dg cu ocazia unor examinări de rutină
(transaminaze, hepatosplenomegalia)
• Prezenţa de steluţe vasculare, eriteme
palmare, epistaxis, astenie
• Biochimia poate fi normală (eventual
citoliză, GGT)
 Ciroza decompensată
• Parenchimatos: denutriţie, icter, sindrom
hemoragipar, steluţe vasculare, feminizare,
febră, ficat atrofic, ascită, edeme,
encefalopatie
• Vascular: ascita
 Plan de investigaţii. Istoric
• Vârsta, sex, profesia, domiciliu
• Fatigabilitatea şi scăderea ponderală
• Anorexia, dispepsia de tip gazos
• Dureri abdominale
• Icterul, coloraţia urinii şi a materiilor fecale
• Edeme şi creştere în volum a abdomenului
• Hemoragii: gingii, nas, cutanat, digestive
• APP: icter, hepatite, medicamnete, transfuzii
• AHC
• Consumul de alcool
 Plan de investigaţii. EO
• Nutriţia, febra, foetor hepatic, icter, pigmentare,
purpura, degete hipocratice, unghii albe, steluţe,
eritem palmar, ginecomastia, atrofia testiculară,
distribuţia pilozităţii, hipertrofia parotidiană,
contractura Dupuytren, TA
• Abdomen: circulaţia colaterală, ficatul, splina,
ascita
• Edemele periferice
• Evaluarea neurologică: funcţiile mentale, tremor
 Plan de investigaţii paraclinice
• Hematologice: Hb, L, T, tQ
• Biochimie: B, ASAT, ALAT, FAL, GGT,
albumina, globuline, Ig
• Ascita+: Na, K, uree, creatinina, diureza şi
excreţia de Na pe 24 h
• Imunologie: markeri virali, ANA, SMA, pANCA,
LKM1, AMA, alfa FP
• Ecografie
• Endoscopie
• PBH (tQ peste 60%, T peste 50 000)
• EEG
 Diagnostic pozitiv
• Afirmarea suferinţei hepatice cronice
• Ficatul de consistenţă fermă şi cu marginea
ascuţită
• Semnele de insuficienţă hepatică: sindrom
hemoragipar, icterul, encefalopatia
• HTP: circulaţia colaterală, splenomegalia, ascita,
ecografia, endoscopia
• Explorarea funcţională hepatică: gradul disfuncţiei
hepatice
• Stabilirea etiologiei
 Diagnostic diferenţial

• Hepatitele cronice
• Alte cauze de HTP
• Diagnosticul diferenţial al icterelor
• Diagnosticul diferenţial al ascitei
 Evoluţie şi prognostic
• Fibroza poate fi influenţată medicamentos
(hemocromatoza, boala Wilson)
• Ciroza compensată: simptome minore, probele
hepatice normale sau uşor alterate
• Ciroza decompensată: icter, steluţe vasculare,
sindrom hemoragipar, encefalopatie, ascită,
edeme, sindrom hepatopriv
• Hepatite acute suprapuse pe ciroză: virale sau
alcoolice
 Factori de prognostic
• Etiologia: abstinenţa la alcool
• Factor precipitant al decompensării corectabil:
hemoragie, infecţie, alcool
• Răspunsul la tratament
• Icterul
• Encefalopatia
• Ascita
• Dimensiunea ficatului
• Hemoragia variceală
• Teste biochimice: alb sub 2,5 g%, hipoNa
• Hipotensiunea arterială
 Clasificarea Child-Turcotte

Stadiul Ascita EPS Nutri-

Biliru- Albu- IP
ţiabina mina
A absentă absentă F bună Sub 2 Peste Peste
3,5 70%
B Uşor episodi Conve- 2-3 3-3,5 40-
contro- că nabilă 70%
labilă
C Mare, Avansa precară Peste 3 Sub 3 Sub
greu tă, cr. 40%
control
 Clasificarea Child-Turcotte-Pugh

Parametri 1 2 3
Ascita Absentă Moderată Sub tensiune
EPS Absentă Gradul I-II Gradul III-IV
Alb (g%) Peste 3,5 2,8-3,5 Sub 2,8
B (mg%) Sub 2 2-3 Peste 3
tQ (s peste Sub 4s 4-6 Peste 6
VN)

Clasele A=5-6 puncte, B=7-9 puncte, C=10-15 puncte

 Complicaţiile cirozei
• Ascita
• Peritonita bacteriană spontană
• Complicaţiile renale
• Hemoragia digestivă superioară
• Encefalopatia hepatică
• Cancerul hepatic
 Tratament. Obiective
• Îndepărtarea agentului etiologic (alcool,
virus)
• Oprirea evoluţiei (trat antifibrotic)
• Prevenirea decompensării
• Prevenirea complicaţiilor
• Tratamentul complicaţiilor
 Măsuri generale
• Repausul
• Alimentaţia:
-evitarea meselor abundente
-prevenirea constipaţiei
-se interzice alcoolul
-consumul de proteine- 1g/kg corp/24h; se reduce la
20-40g/24h la cei cu EPS
-lichidele: 1500 ml/zi
-reducerea consumului de sare la 2-4 g/zi
 Tratamentul etiologic

• Antiviral în cirozele Child A

• Oprirea consumului de alcool
• Chelator de cupru în boala Wilson
• Venesecţii sau chelarea fierului în
hemocromatoză
 Tratamentul patogenetic
• Corticoterapie: cirozele autoimune, hepatita
ac etanolică suprapusă pe ciroză
• UDCA: în CBP şi în formele colestatice ale
cirozelor alcoolice şi virale
• Tratamentul antifibrotic: tuturor cirozelor
 Tratamentul antifibrotic
• Compuşii imunomodulatori: corticosteroizi,
interferonul alfa (efect antifibrotic indiferent de
efectul antiviral), colchicina
• Inhibitorii CHS
- pentoxifilinul, spironolactona
-antioxidanţi: vit E, Silimarina
-acid ursodezoxicolic
• Modulatorii sintezei şi degradării colagenului
-inhibitorii prolilhidroxilazei: Safironil
-octreotid
 Tratamentul medicamentos al
HTP
• Medicamente corectoare ale rezistenţei
intrahepatice crescute
-antifibrotice, chelatori
-nitrovasodilatatorii
-molsidomina
-antiserotoninergice: ritanserina
-blocante ale angiotensinei
-antagoniştii endotelinei
 Tratamentul HTP
• Medicamente ce corectează creşterea fluxului
venos
-vasopresina
-terlipresina
-somatostatina
-octreotidul
-betablocantele neselective
-reducerea volumului plasmatic: spironolactona
 Tratamentul HTP
• Medicamente ce acţionează pe rezistenţă
şi pe fluxul portal
-carvedilolul
-terapia combinată: Propranolol+ISMN
• Alte mecanisme
-metoclopramid
-sumatriptan
 Tratamentul complicaţiilor
• Tratamentul ascitei
• Tratamentul PBS
• Tratamentul SHR
• Tratamentul EPS
• Tratamentul HDS
• Tratamentul hepatocarcinomului
 Ficatul artificial
• Susţine funcţia hepatică până la recuperarea
funcţională a ficatului nativ sau până la apariţia
unui donor de ficat
• Sistemul MARS (Molecular Absorbent
Recirculating System): utilizează membrane de
dializă impregnate cu albumină, înlătură toxinele
hidrosolubile şi amoniacul
• Suportul hepatic bioartificial: utilizează culturi de
hepatocite (porcine sau linie celulară de
hepatoblastom)
 Transplantul hepatic
• 1963: Starzl a realizat primul TH
• Indicaţii:
-CH cu Child peste 10 sau peste 7 cu unul sau mai
multe din următoarele:
- HDS nonresponsivă la trat şi cu eşec sau Ci la trat
chir sau TIPSS
- sindrom hepatorenal
- ascită refractară
- EPS III-IV
- HCC nerezecabil (1 nodul sub 5 cm sau mai puţin
de 3 noduli sub 3 cm)