CANCEROGENEZA i FENOTIPUL MALIGN

Valentin CERNEA MD PhD Institutul Oncologic Prof. Dr. I. Chiricu Cluj, ROMANIA

Cancerogeneza

Procesul de transformare a unei celule tumorale ntr-o celul canceroas Dificil de explicat transformarea primei celule !! Factorii implicai

Exogeni Endogeni- profilul genetic

Cancerogeneza- proces multistadial

Iniierea

Promoia

Una sau mai multe modificri ale genomului (3-12 modificri) Acumulare de mutaii Exprimarea oncogenelor, pierderea genelor supresoare mecanisme epigenetice care alteraz transducia semnalelor intercelulare Promotorii nu au aciune carcinogenic direct dar asociai cu carcinogeni efectul este sinergic Procesul tumoral constituit, invazie, metastazare

Progresia

Ageni carcinogeni

Chimici

Virali

Xenobiotice, compusi chimici intens reactivi, radicali liberi n general curate de sistemele enzimatice ale organismului Virusuri cu ADN (oncodnavirusuri) Virusuri cu ARN (retrovirusuri) Radiaii UV, Radiaii ionizante Determin leziuni ale ADN, simple, duble Oxidani rezultai din procesele metabolice care produc leziuni ale ADN

Fizici

Endogeni

Virusuri potential implicate n cancerogenez

Familia
Adenovirus Hepadnavirus 2; 5; 12 Virusul HB Hepatocarcinom Aflatoxina Alcool Fumat malarie imunodeficien

Tip

Tumor

Co-factor

Herpesvirus

Epstein-Barr

Limfom: Burkit,imunoblastic imunoblastic

Flavovirus Papilomavirus Poliomavirus

Virusul Hepatitei HPV: 16,18,33,39 BKJC

Hodgkin? CC rinofaringe Hepatocarcinom CC ano-genitale CC ORL Tumori neurale? Insulinom? leucemie/limfom cu celule T Leucemia cu celule Proase

Genotip HLA Nitrozamine Fumat Anomalii genetice Expuneri solare

Retrovirusuri

HTLV-1 HTLV-2

INIIEREA

Este un punct n care o alterare genetic apare la nivelul unei celule

Ireversibil Cauzate de un compus carcinogenic Apare rapid dup expunerea la carcinogen Singur nu determin apariia tumorii Intervenia promotorului necesar

PROMOIA

Reversibil Acioneaz doar dup expunerea la un agent iniiator Necesit expunerea repetat la agentul promotor Nu este carcinogenetic n sine Creeaz un mediu mitogenic Promotori endogeni

Hormonii steroizi- estrogenii !!

Genele cancerogenezei

Proto-oncogene

Oncogene- sunt proto-oncogene activate

Uniti de informaie genetic care codific proteine cu rol n reglarea proliferrii i diferenierii celulare Sunt un constituent normal al genomului

Gene supresoare

Implicate n cancerogenez, cresc proliferarea celular Uniti de informaie genetic, codific proteine care inhib proliferarea celular

Invazia local (1)

Faza pre-invaziv

Pierderea adezivitii celulare Proliferarea i creterea celulelor este limitat la epiteliul de origine Membrana bazal

colagen tipe IV laminin

Tesut normal

Carcinom in situ

Carcinom invaziv

Proliferare iniial

Carcinom in situ (faza alba a neoplaziei

Invazia local (2)

Faza invaziv (roie)

Celule canceroase

Penetrarea membranei bazale Cancer microinvaziv Cancer invaziv

Normal tissue

In situ carcinoma

Invazive cancer

Mas tumoral

Invazia limfaticelor Invazia vaselor sanguine Metastaze

Invazia local (3)

Importana membranei bazale

MB prima bariera n calea invaziei tumorale. Matricea extracelular i esutul conjunctiv esuturi specializate de tip barier MB elemente constitutive

Laminin Colagen de tip IV Fibronectin morfogenez difereniere Meninerea arhitecturii celulare i a adezivitii celulare

Rol fiziologic

Fenotipul angiogenic

Metastaze dormante & active

(A) celule fr capacitate angiogenic

Activitate mitotic Mor datorit hipoxiei i apaptozei Neovascularizaie Dezvot clone celulare autonome

(B) celule cu capacitate angiogenic

Efectele paracrine ale neovascularizaiei

Celule tumorale

Producia de factori specifici (VGEF, bFGF) Creterea celuleor endoteliale Aport de oxigen pentru celulele tumorale

Celulele endoteliale

Bazele angiogenezei tumorale

Fazele procesului metastatic (1)

Migrarea celulelor n circulaie

Fazele procesului metastatic

(2)

Celulele tumorale n fluxul sanguin

Reacie inflamatorie mediat de trombocite Coagulare intravascular diseminat

Fazele procesului metastatic

(3)

Extravazarea celulelor tumorale

Stabilirea i creterea metastazelor n alt organ

Cascada metastatic (sintez)

Faz
1. Iniierea tumoral

Mecanisme posibile
Aciune carcinogenic (tutun, ageni virali etc) Activarea oncogenelor, Rearanjare a cromozomilor Promoie si progresie

2. Promoie si progresie

Inastabilitate genetic, Amplificare genic, Pierderea sau mutaii ale genelor supresoare. Proliferare necontrolat Producie autocrin a factorilor de cretere Reglare defectoas a receptorilor, Transmitere anarhic a semnalelor

3. Proliferare necontrolat

4. Angiogenez

Producia de factori angiiogenetici i de crestere celular

Cascada metastatic (sintez)

Faz
7. Formarea clonelor metastatice

Mecanisme posibile
Receptori pentru creterea celular Factori de angiogenez Mutaii i pierderea genelor supresoare

8. Escape de mecanismele de aparare ale gazdei

Rezisten la: Limfocitele Natural Killer Limfocite T activate Achiziia rezistenei la citostatice

9.Rezistena la tratamente

121 citari n 2007

Compartimente celulare tumorale

Compartimentul proliferativ

Compartimetul celulelor n repaus

celule sue cu capacitate de autoreplicare i proliferare celule proliferative care nu au capacitatea de autoreplicare.

Compartimentul celulelor mature

G0 - celulele nafara ciclului celular care pot fi recrutate n compartimentul proliferativ n anumite condiii
celule mai mult sau mai puin difereniate capabile de unele activiti metabolice incapabile de cretere clonal

Compartimentul de pierderi celulare

celulele care mor sau sunt eliberate din tumor prin exfoliere sau diseminare

Modele de cretere tumoral (1)

Logaritmic scale

Model exponenial
Faza subclinic mult mai lung dect faza clinic manifest

Subclinical phase

Clinical phase

Modele de cretere tumoral (2)

Modelule de cretere gompertzian

Logaritmic scale

Subclinical phase

Clinical phase

Diminuarea progresiv a ratei de cretere

Fenomene de hipoxie i disponibil redus de nutrieni

Evoluia clinic a unui cancer

1 celul n momentul iniierii

1 gram de tumor

Cca. 30 de dublri

Death of the host

10 dublri suplimentare

1 kg de tumor Evoluia clinic reprezint mai puin de din ntreaga evoluie a unui cancer
10 ani de evoluie

Number of cells

30 de dublri

Number of cell divisions

Cancerogeneza & fenotipul malign

Rezultatul unor dereglri ale procesului de cretere i difereniere celular la 2 nivele:

GENETIC

Activarea unor oncogene Inactivarea genelor supresoare Interfaa celul-micromediu

EPIGENETIC

Cancer control
New Paradigm-New Hope

Discovery

Development

Delivery

Discovery of relevant mechanisms Development of interventions for better detection, diagnosis, treatment, and prevention Delivery to all in need

Advanced Biomedical Research

Centers of Technology Excellence Academic Medical Centers Biotechnology and Pharmaceutical Industry Universities and Research Institutes
Enabling Critical Multidisciplinary Biomedical Research

Other Federal Science Agencies

Advanced Imaging Integrative Computational Biology and Bioinformatics

Bioengineering and Advanced Prototyping Integrative Core Enabling Research Technologies Applications cGMP Facility