FUNCIA GENEI

A.1. GENERALITATI

Relaia "o gen un caracter

O GEN BOAL UN CARACTER FENOTIPIC

FUNCTIE GENIC

Excepii de la regula "o gen un caracter:

Poligenie; Pleiotropie; Interaciuni genice; Eterogenitatea genetic
2

A.2. POLIGENIA

unele caractere sunt determinate prin aciunea conjugat a mai multor perechi de gene alele, care ocup loci diferii; fiecare pereche de gene are efecte cantitative mici i aditive
MAI MULTE GENE UN CARACTER FENOTIPIC

abaterea de la regula "o gen un caracter" este aparent, deoarece fiecare gen determin o parte din caracter
3

A.2. POLIGENIA

distribuia caracterului n populaie corespunde unei curbe de tip Gaussian (distribuie continu); genele implicate acioneaz independent, iar expresia lor este influenat de factori de mediu caractere multifactoriale normale (talia, tensiunea arterial, culoarea pielii, inteligena) sau anormale (bolile comune ale adultului, malformaiile congenitale izolate, unele forme de cancer )
4

A.2. POLIGENIA

70

80

90

100 110

120 130 140 150 160

Distribuia valorilor normale ale tensiunii arteriale sistolice ntr-un lot populaional neselecionat

A.3. PLEIOTROPIA

efecte fenotipice multiple determinate de o singur gen mutant (dominant) sau o pereche de gene mutante (recesive);
dou tipuri de pleiotropie:
pleiotropie relaional pleiotropie nerelaional
6

A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie relaional corelaie patogenic mutaia genic efectele fenotipice; exemple:

sindromul Marfan, osteogenesis imperfecta, fibroza chistic albinismul

Sindromul Marfan Inciden 1/10.000 de nou-nscui Tip de transmitere dominant autosomal Genetic mutaia genei fibrilinei Patogenie prezena unei fibriline anormale determin modificri ale esutului conjunctiv din sistemul osteoarticular, pereii vasculari i ligamentul suspensor al cristalinului. Diagnostic clinic se bazeaz pe evidenierea a trei categorii de semne i simptome: -oculare miopie, ectopie cristalinian; -scheletice membre lungi i subiri (dolicostenomelie) deformri sternale (pectus excavatum sau carinatum) scolioz, degete lungi i subiri (arahnodactilie) i hipermobilitate articular (luxaii frecvente); -cardiovasculare regurgitaie a sngelui din ventricolul n atriul stng datorit prolapsului de valv mitral i dilataii ale peretelui aortic (anevrisme) care induc o insuficien ventricular stng. Diagnostic paraclinic radiografii scheletice, ecografie cardiac, aortografie, examene oculare. Prognostic risc crescut de moarte subit prin ruptura peretelui aortic i risc de moarte prin insuficien cardiac. Tratament corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari, 9 medicaie -blocant pentru a reduce fora contraciei cardiace.

HIPERMOBILITATE ARTICULAR

10

ARAHNODACTILIE

11

DEFORMAII SCHELETICE

12

SUBLUXAIE DE CRISTALIN

13

PROLAPS DE VALV MITRAL

14

ANEVRISM AORTIC

15

A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie nerelaional Nu exist corelaie patogenic mutaia genic efectele fenotipice; exemplu:
sindromul Moon - Bardet Biedl:
polidactilie obezitate, surditate, hipogonadism, retinit pigmentar retard mintal
16

OBEZITATE

17

HIPOGONADISM

POLIDACTILIE

18

RETINIT PIGMENTAR

19

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Interaciuni non-alelice; Interaciuni cu mediul.

20

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice; Dominan-recesivitate.

A1>0 sau B > 0
A1 > 0
Genotip Antigen A1A1 A10 00 A1 H Fenotip Anticorpi i anti-H i Grup sanguin A1 0
21

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Codominan.
A1 = B
A1 = B Genotip Antigen A1A1 A1B BB A1 A1 i B B Fenotip Anticorpi i anti-H anti-H i anti-H Grup sanguin A1 A1B B
22

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni non-alelice;
epistazie.
Expresia fenotipic a unei perechi de gene alele poate fi influenat de aciunea altor perechi de gene alele, care ocup loci diferii de pe acelai cromosom sau de pe cromosomi diferii; lanuri metabolice > enzime (gene diferite) caracter fenotipic:
mutaia oricrei gene caracter anormal

23

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni cu mediul
Modificarea aciunii unor gene de ctre factori de mediu.
Expresivitate variabil Penetran incomplet

24

Interaciuni gene - mediu

EXPRESIVITATE VARIABIL

GEN

FENOTIP MODIFICAT

MEDIU

PENETRAN INCOMPLET

25

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni cu mediul
Expresivitate variabil
manifestarea variabil a aceleiai boli la indivizi afectai din aceeai familie sau din familii diferite; expresivitatea variabil poate interesa:
spectrul de semne manifeste, severitatea afeciunii, vrsta de debut a bolii

26

PENETRAN INCOMPLET
Penetrana - noiune cantitativ evideniat n bolile dominante raportul nmulit cu 100 dintre numrul de indivizi care manifest boala i numrul de purttori ai genei mutante A

B p= 100 AA + An
Penetran - complet toi heterozigoii = bolnavi p = 1;
Penetran incomplet unii heterozigoi = sntoi p < 1 Exemple de boli cu penetran incomplet:
exostoza multipl p = 60%,

otoscleroza p = 50%,
retinoblastomul p= 80% osteogenesis imperfecta p = 90%.
27

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

fenotipuri identice (asemntore) mutaii genice diferite Tipuri:

eterogenitate de locus sau nonalelic, eterogenitate alelic eterogenitate clinic ;

28

Boal

Caracteristici clinice Retinopatie progresiv cu pierderea vederii Fracturi la traumatisme surditate, sclere albastre Neuropatie periferic minore,

Loci 20 loci 7, 17 1, 5, 8, 11, 17, X 1, 14, 19, 21 de

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

Retinit pigmentar Osteogenesis imperfecta Boala CharcotMarie-Tooth

Eterogenitatea de locus fenotipuri identice (asemntore) mutaii diferite n gene diferite

Boala Alzheimer

Demen senil progresiv

Melanomul familial
Hemofilia

Tumori maligne melanocite

derivate

din

1, 9
X

Tulburri de coagulare, sngerri masive, hemoragii interne i intraarticulare Cancer colorectal cu dominant autosomal transmitere

Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar Cancer de sn dominant autosomal Scleroza tuberoas

2p, 2q, 3, 7 13, 17 9, 16

Debut precoce al cancerului de sn i ovarian Crize comiiale, angiofibroame faciale, macule tegumentare hipopigmentate, retard mental Chiti diseminai n ambii rinichi insuficiene renale cronice

Boala polichistic renal a adultului

4, 16

29

RETINIT PIGMENTAR
GENE AUTOSOMALE
TRANSMITERE RECESIV 12 FORME TRANSMITERE DOMINANT 5 FORME

GENE PE CRS. X
TRANSMITERE RECESIV 3 FORME

Degenerescena celulelor cu bastonae

Degenerescena celulelor cu conuri

Degenerescena vaselor retiniene

Depunere de pigment pe retin

MODIFICRI FIZIOPATOLOGICE
Pierderea vederii nocturne Pierderea vederii diurne Vedere n tunel

ORBIRE

MODIFICRI CLINICE
30

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

Eterogenitatea alelic
mutaii genice diferite n aceeai gen boli diferite exemplu mutaii n gena distrofinei:
Distrofia muscular Duchenne; Distrofia muscular Becker

31

DISTROFIA DUCHENNE Inciden 22/100.000 nou-nscui biei; Transmitere recesiv legat de cromosomul X; Genetic deleia genei distrofinei (localizat Xp21) determin absena sintezei distrofinei Patogenie absena distrofinei determin: leziuni membranare ale fibrei musculare i anomalii ale jonciunii sinaptice; fibrele musculare sunt nlocuite cu esut conjunctiv; Diagnosticul clinic se bazeaz pe: -apariia de slbiciune muscular la nivelul membrelor inferioare, asociat cu probleme de mers (urcatul scrilor) i greuti la ridicatul de pe scaun, ncepnd cu vrsta de 3 ani; -paralizie a membrelor inferioare ncepnd cu vrsta de 10 12 ani; -deces la 20 de ani prin insuficien respiratorie sau cardiac; Diagnostic paraclinic nivel crescut de 50-100 de ori al creatininei serice, absena distrofinei n muchi, identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului; Prognostic deces la 20-25 de ani; Tratament nu exist tratament.

DISTROFIA BECKER Inciden 3,8/100.000 biei; Transmitere recesiv legat de cromosomul X; Genetic mutaia genei distrofinei determin sinteza unei proteine anormale; Patogenie prezena distrofinei anormale are efecte mai reduse asupra fibrei musculare dect absena complet a proteinei; Diagnosticul clinic: -apariia tardiv (dup 20-25 de ani) a slbiciunii musculare la nivelul membrelor inferioare; -paralizia membrelor inferioare poate fi absent sau apare tardiv; -rareori decesul se produce prin insuficien respiratorie sau cardiac;

Diagnostic paraclinic nivel crescut al creatininei serice, prezena unei cantiti reduse de distrofin n muchi, identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului; Prognostic deces la 50-60 de ani; Tratament nu exist tratament. 32

Mutaia genei distrofinei

Modificri ireversibile musculare

Distrofin normal stabilizarea membranei musculare

Distrofin anormal distrugerea membranei musculare

33

34

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

Eterogenitatea clinic
mutaii genice diferite n aceeai manifestri clinice de severitate diferit gen

exemplu mutaii n gena -L-iduronidazei:

Sindrom Hurler; Sindrom Scheie

35

MUTAIA GENEI -L-IDURONIDAZEI

ACTIVITATE ENZIMATIC NUL

ACTIVITATE ENZIMATIC DEFICITAR

SINDROM HURLER
debut - 6-18 luni dizostoze multiple blocaje articulare hepatosplenomegalie deces < 10 ani facies grosolan hidrocefalie opacifieri corneene retard mental

SINDROM SCHEIE
debut > 5 ani blocaje articulare boli cardiace valvulare opacifieri corneene deficite vizuale intelect normal

speran de via N

36

CONCEPTIA ACTUAL REFERITOARE LA FUNCTIA GENEI

Genele controleaz sinteza proteinelor

37

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR

Genetica clasic:

O gen un caracter fenotipic

Descifrarea erorilor nscute de metabolism:

O gen o protein O gen un polipeptid

Introducerea molecular: tehnicilor de genetic

O gen un produs funcional

38

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR

GENA ESTE SEGMENTUL DE ADN CARE CONINE INFORMAIA GENETIC NECESAR SINTEZEI UNUI PRODUS FUNCIONAL.
Genele care codific proteine considerate gene structurale sunt
39

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

A fost descifrat efectelor mutaiilor

pe

baza

studiului

Exemplu: drepanocitoza (sicklemia, anemia cu hematii n form de secer)

40

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA Transmitere recesiv autosomal. Incidena bolii - 1/400 1/600 de nounscui la populaiile originare din Africa, bazinul mediteranean, Orientul mijlociu i India.
Incidena crescut avantaj selectiv al heterozigoilor Na = imunitate natural la malarie.
41

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA se manifest la homozigoiii aa anemie hemolitic sever. dureri la diverse niveluri (mini, picioare, abdomen splin, mezenter, ficat, pancreas) microinfarcte obstrucia capilarelor. hemoliza cronic splenomegalie pierderea funciei imune a splinei susceptibilitate la infecii bacteriene cauza principal de deces.
42

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA Mecanism patogenic:

1949 - Pauling n sicklemie hemoglobina S (migrare electroforetic diferit de HbA). 1956 - Ingram - HbS - catena a globinei (poziia 6) valin acid glutamic HbS afinitate N pt. O2 n condiii normale de oxigenare n hipoxie (microcirculaia capilar) 50% afinitate O2 solubilitate Hb precipitare bastonae hematii n secer
43

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA

Mecanism patogenic:
Hematii n secer lezarea membranei eritrocitare (capilare) + blocarea microcirculaiei (microtrombusuri).
Lezarea membranei distrugerea hematiilor anemie hemolitic microtrombozele dureri cronice n diverse organe

1975 - secvenierea genei -globinei.

sicklemie - mutaie punctiform = substituia adeninei cu timina codon 6 lan -globin GAAGTT acid glutamic valin
44

NORMAL
ADN ARNm

SICKLEMIE

peptid

HbA
Form solubil

HbS

HIPOXIE

Precipitare

Celul normal

Celul n form de secer

45

Lezare membran

Hemoliz intravascular

ANEMIE
sechestrrii splenice de hematii

Fibroz splenic

cardiace pulmonare

imunitii
RISC INFECII

INFARCTE

renale

cerebrale Microtromboze musculare

46

RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA concluzii:
genele = secvene de nucleotide informaia genetic pentru asamblarea specific a aminoacizilor. Mutaiile genice schimbarea secvenei de nucleotide sinteza de proteine anormale boal molecular gena are trei categorii de efecte:
efectul primar la nivel molecular n sicklemie substituia acidului glutamic cu valina n poziia 6 a -globinei, cu apariia HbS; efectul secundar la nivel celular n sicklemie modificarea formei hematiei (din disc biconcav n secer) efectul teriar la nivel de organ sau organism (semne i simptome) n sicklemie: anemie hemolitic cronic, dureri de tip infarctic, infecii recurente.
47

EXPRESIA GENIC
48

Date generale

dou procese corelate funcional: transcripia i translaia; necesit:

un sistem de transfer al informaiei genetice din nucleul celulei n citoplasm; un cod genetic.

49

Date generale

Transcripie

Translaie

ADN
Replicare

ARNm

PROTEINE

ADN

50

Transcripia 2. Mecanismul transcripiei

copierea unui segment limitat din molecula de ADN. transcripia se face pe o singur caten a moleculei de ADN.. catena transcris are ntotdeauna o polaritate 3' 5'. catena transcris = matri pentru ARNm (TA, GC, CG, AU). molecula de ARNm polaritate i secven nucleotidic identic cu catena de ADN netranscris. catena netranscris = caten sens, catena transcris = caten antisens.
51

Transcripia

3. Formarea preARNm
Iniierea transcripiei - regiunea promotor a genei, prin fixarea factorilor proteici de transcripie.
FP FP TBP ARN-polimeraza II TATA ATAT FP

INIIEREA TRANSCRIPIEI

52

Transcripia

3. Formarea preARNm

fixarea ARN-polimerazei II fixare ADNhelicaz scindare legturi de hidrogen. creterea catenei de ARNm n direcia 5 3 formare de legturi esterice ntre riboza i acidul fosforic. copiere exoni + introni transcript primar sau preARNm. ncheiere transcripie situs AATAAA (aval de ultimul exon) oprire 18-20 pb n aval (zon bogat n pb GC)
53

UNITATE TRANSCRIPIONAL
Exon 1 Intron 1 GT--- ----------------AG Exon 2 Intron 2 GT---------------AG Exon 3

FORMARE preARNm
GEN

Promotor

TRANSCRIPIE

Exon 1 GU---------------------AG

Exon 2 GU--------------AG

Exon 3

TRANSCRIPT PRIMAR

CLIVARE LA NIVELUL

Eliminare introni
GU---------------------AG GU --------------AG

Eliminare introni

MATISARE

ARN MATUR
54

Transcripia

3. Maturarea preARNm
n regiunea 5 a moleculei este adugat un rest de 7-metilguanin rezisten la aciunea ribonucleazelor din citoplasm; o ribonucleaz secioneaz preARNm la 11-30 de nucleotide n aval de situsul AAUAAA fixare poliA-polimeraza ataarea mai multor nucleotide cu adenin (50-250) "coad poliadenilic stabilizare preARNm n timpul transportului din nucleu n citoplasm
55

Transcripia

3. Maturarea preARNm
Matisare
secionarea capetelor intronilor + eliminarea intronilor racordarea exonilor; recunoaterea balizelor dinucleotidice ale intronilor: GU i AG; Secionare enzimatic; Excludere introni; Racordare exoni.

56

UNITATE TRANSCRIPIONAL
Exon 1 Intron 1 GT--- ----------------AG Exon 2 Intron 2 GT---------------AG Exon 3

GEN

Promotor

TRANSCRIPIE

Exon 1 GU---------------------AG

Exon 2 GU--------------AG

Exon 3

TRANSCRIPT PRIMAR

CLIVARE LA NIVELUL

Eliminare introni
GU---------------------AG GU --------------AG

Eliminare introni

MATISARE

MATURARE ARN MATUR

57

Translaia

1. Aparatul de translaie 2. Codul genetic

3. Etapele translaiei

58

Aparatul de translaie

1. ARNm matur 2. Ribosomii 3. ARN transfer 4. Proteine

5. Surse energetice
59

RIBOSOMII

60

ARN RIBOSOMAL

61

Codul genetic sistem de coresponden ntre o anumit succesiune de nucleotide din structura unei molecule de ARNm i un anumit aminoacid din structura peptidei sintetizat pe baza informaiei genetice a moleculei de ARNm

62

Codul genetic Proprieti:

triplet; fr echivoc degenerat are o serie de codoni speciali:
AUG; UAA, UAG, UGA

lipsit de semne de punctuaie nesuperpozabil universal

63

Primul nucleotid U U U U U C C C C A A A A G G G G Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ile Ile Ile Met Val Val Val Val

Al doilea nucleotid C Ser Ser Ser Ser Pro Pro Pro Pro Thr Thr Thr Thr Ala Ala Ala Ala A Tyr Tyr STOP STOP His His Gln Gln Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu G Cys Cys STOP Trp Arg Arg Arg Arg Ser Ser Arg Arg Gly Gly Gly Gly

Ultimul nucleotid U C A G U C A G U C A G U C A G
64

Aminoacid codificat

Cunoaterea codului genetic nelegerea mecanismelor mutaiilor !!!

U.M.F IAI

Substituia unui nucleotid AUG UGU AAA CCA Met cis lys pro MUTAIE SILENTIOAS (silent m.) AUG UGC AAA CCA Met cis lys pro MUTAIE CU SENS GRESIT (missens m.) AUG UGG AAA CCA Met trp lys pro Inseria sau deleia unui nucleotid AUG UUU AAA GUU UCG Met Phe Lys Val Ser Mutaii frameshift (mutaii cu decalarea cadrului) AUG UUU GAA AGU UUC G MetPhe Glu Ser Phe AUG UUU AA G UUU CGA Met Phe Lys Leu Arg 65 MUTATIE NONSENS (nonsens m.) AUG UGA AAA CCA Met Stop ................

TRANSLAIA

66

Mecanismul translaiei Iniiere

aminoacil-ARNt-sintetaza + ATP activarea complexelor aminoacid-ARNt; fixarea complex metionil-ARNt la subunitatea mic a ribosomului (40S); deplasare spre captul 3 al ARNm codonul iniiator AUG ataare subunitate mare ribosom (60S) situsuri funcionale: aminoacil, peptidil i de ieire
67

Met

Met

Ser

GTP/EF
5 AUG
AUG

UCU

UCU

AUG

UCU Peptidil transfer az

Ser-ARNt
EF, GDP, Pi

Met Ser Translocaz

5 AUG UCU CGU
GTP/EF, Arg-ARNt

Met

Ser

AUG

UCU

ARNt
Met

Met

Ser

Ser

Arg

INIIEREA TRANSLAIEI
Peptidiltransferaz 3 5
AUG UCU

Arg

68
CGU

AUG

UCU

CGU

Mecanismul translaiei Elongaie

fixarea n situsul peptidil, a complexului aminoacid2-ARNt; Peptidiltransferaza transfer metionin pe aminoacid2 formare dipeptid ataat la situsul peptidil; Translocaza deplasare ribosom activ trei nucleotide, n direcia 53:
Dipeptid situs aminoacil; Situs peptidil liber fixare aminoacid3

Repetare ciclu de elongaie

69

EF, GDP, Pi

Met

Ser
Translocaz

ELONGAIE
Ser

Met

AUG

UCU

CGU GTP/EF, Arg-ARNt

3
ARNt

AUG

UCU

Met Met Ser Arg Peptidiltransferaz

5 AUG UCU CGU 3 5 AUG UCU CGU 3

Ser Arg

EF, GDP, Pi

MetSerArg.IleThr

aan-2ArgSerMet

ARNm ncheierea translaiei Ribosom Subunitate 60S

Ile

Thr RF/GTP

Ribosom 40S

CUC

ACU

UGA

70

Mecanismul translaiei ncheiere

situs peptidil codon stop fixare factor de eliberare ; desprindere complexul peptidil-ARNt trecere n citoplasm dezasamblare eliberare peptid; Dezasamblare ribosom 40S + 60S Distrugere ARNm

71

Translocaz 5
AUG UCU CGU

AUG

UCU

NCHEIEREA TRANSLAIEI
GTP/EF, Arg-ARNt

ARNt

Met Ser

Met

Ser

Arg

Arg
Peptidiltransferaz

AUG

UCU

CGU

AUG

UCU

CGU

EF, GDP, Pi

MetSerArg.IleThr ARNm Ribosom Subunitate 60S ncheierea translaiei

aan-2ArgSerMet Ile Thr RF/GTP

Ribosom 40S

CUC

ACU

UGA

72

TRANSMITEREA INFORMAIEI GENETICE

73

U.M.F IAI

TRANSMITEREA INFORMAIEI EREDITARE

Informaia ereditar se transmite n succesiunea generaiilor de celule i organisme n dou etape: replicare semiconservativ = biosinteza unor noi molecule de ADN identice cu molecula iniial dublarea cantitii de ADN; diviziune celular = distribuia egal, total i precis a materialului genetic dublat.

74

U.M.F IAI

Date generale despre replicarea ADN

Sinteza a dou molecule de ADN identice prin copierea unei molecule de ADN iniiale (parentale) = re(du)plicare. Pentru c cele dou catene ale ADN parental se separ i fiecare molecul sintetizat are o caten parental i o caten neoformat replicarea este semiconservativ.

75

U.M.F IAI

Ambele procese:
riguros controlate se desfoar de obicei cu mare exactitate stabilitatea proceselor ereditare; Se pot produce ns erori de replicare sau erori de distribuie BOLI

76

A.

U.M.F IAI

REPLICAREA

ADN.

1. Date generale
Mecanismul de copiere i transmitere a informaiei genetice a fost intuit de Watson i Crick :
Fiecare caten a ADN servete drept matri sau tipar pentru formarea unei noi catene: Dezoxiribonucleotidele activate se aranjeaz complementar (A-T, G-C), n direcia 53, i sunt polimerizate, sub aciunea ADN polimerazei.
77

U.M.F IAI

Date generale despre replicarea ADN

Procesul de replicare la eucariote:

foarte complex datorit structurii genomului:

enorm (+ fragmentat n cromozomi) asociat cu proteine, compactat n fibre de cromatin

se desfoar n condiii stricte:

n faz S a ciclului celular, naintea diviziunii, rapid (faza S = 8 ore), impecabil, cu foarte mare fidelitate deoarece erorile = mutaii.
78

U.M.F IAI

(1). Iniierea replicrii

Replicarea ncepe n mai multe puncte, bine definite, ale genomului = origini ale replicrii (ori), Ele sunt recunoscute de proteinele ce iniiaz replicarea (complexul pre-RC) care asigur: despiralizarea ADN topoizomeraze; desfacerea catenelor helicaze furci de replicare; meninerea separat a catenelor proteinele SSB (sau RPA) prevenirea respiralizrii
ori

Helicaze

ori

Proteine SSB

79

U.M.F IAI

De la origini replicarea progreseaz n ambele direcii (bidirecional) pe anumite segmente = repliconi

Replicarea unor repliconi diferii este asincron (eucromatina R

precoce; hetrocromatina R tardiv) i se face ntr-o anumit ordine 80

U.M.F IAI

(2). Elongaia
= formarea replizomului i sinteza unei catene de ADN n sensul 53, de ctre ADN polimeraz ADN polimeraza NU poate ncepe sinteza ci numai extinde catena de acid nucleic adugnd dRnucleotide complementare catenei matri

Debutul repilcrii este asigurat de primaz care sintetizeaz o amors de ARN

amors
81

U.M.F IAI

Deoarece catenele matri sunt antiparalele, sinteza catenelor noi (n direcia 53) se va face diferit pe fiecare caten:
Pe o caten (35, direct sau precoce) sinteza este continu i rapid (pe msur ce se formeaz furca de replicare);

Elongaia

Pe cealalt caten (5 3, indirect sau ntrziat) sinteza este discontinu (n fragmente scurte = piese Okazaki) i lent;

82

U.M.F IAI

(3). Terminarea replicrii

Replicarea se oprete atunci cnd furcile de replicare (a doi repliconi vecini) se ntlnesc sau cnd o furc de replicare ntlnete un semnal de terminare (ter). Replicarea capetelor ADN (ce formeaz telomerele cromozomilor) este incomplet (!!!) pe catena indirect:
Eliminarea ultimei amorse las la captul 5 al catenei noi sintetizate o mic regiune nereplicat amplificarea zonei lacunare la fiecare ciclu replicare/diviziune dimensiune critic apoptoz

83

U.M.F IAI

B. TRANSMITEREA INFORMAIEI GENETICE DE LA O CELUL LA CELULE FIICE

n celulele somatice, materialul genetic dublat n interfaz, se distribuie n mod egal i total celulelor fiice, prin MITOZ.
Rezult dou celule noi (fiice), identice din punct de vedere genetic, att ntre ele, ct i cu celula (mam) din care provin.

84

U.M.F IAI

1. CICLUL CELULAR
Procesele prin care o celul i replic materialul genetic, i l transfer celulelor fiice se desfoar ntr-o ordine progresiv, precis reglat, ce formeaz ciclul celular. CC interfaza (faza G1, S, G2) i mitoza (faza M) vezi LP. Evoluia celulelor dup diviziune:
proliferare: nceperea unui nou ciclu; difereniere celular; stare de repaus proliferativ GO

85

U.M.F IAI

2. MITOZA
Mitoza asigur:
creterea organismului (1014) renoirea celular repararea leziunilor.

Mitoza transmiterea cu mare fidelitate a informaiei genetice n succesiunea generaiilor de celule toate celulele somatice sunt identice genetic.
A

(1). Fazele mitozei: P, PM, M, A, T vezi LP

86

U.M.F IAI

Erorile de aliniere erori de migrare pierdere anafazic

87

U.M.F IAI

(3). Erori de distribuie a materialului genetic n mitoz:

Nedisjuncia cromatidian ntrzierea anafazic Clivarea transversal a centromerului Absena citokinezei

anomalii cromozomiale (vezi LP)

Consecine: celulele viabile cu anomalii cromozomiale produc o clon anormal MOZAIC CROMOZOMIAL
Efectele depind de: momentul ontogentic n care s-a produs eroarea, distribuia lor n diferite esuturi.

88

U.M.F IAI

C. TRANSMITEREA INFORMAIEI GENETICE DE LA PRINI LA DESCENDENI

Dou etape: formarea gameilor + fecundarea lor

1. GAMETOGENEZA
Formarea gameilor prin meioz. Meioza = dou diviziuni succesive, neseparate de interfaz (ADN se replic o singur dat), care genereaz 4 celule haploide (!) i diferite genetic*
Meioza I primar; reducional; Meioza II secundar; ecuaional

Funcii:
reduce la jumtate (n=23) numrul de cromozomi; genereaz diversitatea / variabilitatea genetic
89

Meioza primar (vezi LP)

PROFAZA I
Leptoten Zigoten: sinapsa gen la gen a cromozomilor omologi; Pahiten Diploten Diakinez

METAFAZA I

ncruciarea cromozomilor omologi (CO) schimb reciproc de fragmente egale = recombinare genic omoloag sau recombinare intracromozomial surs major de variabilitate
90

U.M.F IAI

ANAFAZA I: Disjuncia cromozomial + migrarea (simultan i cu aceeai vitez) reducerea nr cromozomilor: 2n n. Segregarea aleatorie a fiecrei perechi de omologi asortarea independent a cromozomilor (recombinare inter cromozomial) surs major de variabilitate (223 combinaii) TELOFAZA I
91

U.M.F IAI

2. ERORI N DESFURAREA MEIOZEI

Erori de segregare Erori de (distribuie) anafazic recombinare genic ale cromozomilor CO inegal

92

U.M.F IAI

CO INEGAL: mperechere greit a unor secvene asemntoare dar neomolage, situate pe cromosomii omologi (RECOMBINARE OMOLOAG NEALELIC) prin CO schimbul inegal de segmente deleii i duplicaii genice BOLI GENOMICE.
Boala Charcot-Marie-Tooth = neuropatie ereditar motorie i senzorial (1:2500nn) Neuropatie ereditar cu predispoziie la pareze presionale 93

Erori de segregare (distribuie) anafazic ale cromozomilor gamei cu anomalii cromozomiale Nedisjuncia:
cromozomial (n meioza I) toi gameii anormali cromatidian (n meioza II) jumtate din gamei anormali, cu disomie uniparental.

U.M.F IAI

ntrzierea anafazic Nesepararea citelor de ordinul II gamei diplozi

(diandrie / diginie) zigoi cu tripoidie (3n)

94

NEDISJUNCIA ND este frecvent, mai ales n meioza matern 8%

zigoi au anomalii cromozomiale, majoritatea neviabile 0,7-1% nn Originea matern sau patern a ND se poate stabili cu markeri ADN polimorfici:
ND este frecvent n ovogenez, mai ales n MI (92% copii cu S. Down) Riscul ND crete odat cu creterea vrstei materne (peste 35 de ani) ND patern este regul n trisomia XYY i 70% n sdr. Turner ACCIDENT Cauzele ND ??? Efectul vrstei materne este cert (ovulele au vrsta femeii) dar NU se tie de ce Factorii externi (radiaii, infecii, medicamente, cafea, alcool etc) NU au un rol n ND NU s-au identificat factori genetici care s creasc riscul de ND
95

U.M.F IAI

3. PARTICULARITILE GAMETOGENEZEI LA BRBAT I LA FEMEIE

BRBAT ncepe la pubertate Este continu toat viaa adult. O spermatogonie 4 spermatozoizi cu X i Y Proces rapid 64 zile.

FEMEIE
ncepe prenatal. Este discontinu se oprete luna VII (capital ovocite limitat) O ovogonie 1 ovul cu X Proces lent (ovulele au vrsta femeii). Proces redus (1 ovul / ciclu) Condiionat de: factori hormonali, ovulaie, fecundare VM erori de distribuie gamei cu an.cromozomiale
96

Proces intens (70mil S/ml) Autoreglabil dar sensibil la factori externi VP erori de copiere gamei cu mutaii genice noi (AD)

U.M.F IAI

4. FECUNDAREA
Monospermic Evenimente genetice: (1) La Zigot: - se reface numrul diploid (2n=46) - se stabilete identitatea genetic a organismului (2) Se determin sexul genetic: XX sau XY (raportul sexelor la natere este ~ 1:1)

97

U.M.F IAI

FECUNDAREA
ERORI: (1). Dubla fecundare: - zigoi: XX
XY

GEMENI DIZIGOI

HIMER

(2) Dispermia : n + n + n triploidie

98