1

SINDROM
LIMFOPROLIFERATIV

DEFINITIE

Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin

proliferarea maligna si acumularea unei clone de limfocite
mici, imunologic incompetente,
CLASIFICARE
-LLC cu limfocite B
-LLC cu limfocite T
EPIDEMIOLOGIE
In Europa de Vest si SUA,LLC reprezinta 25-30% din totalul
leucemiilor.Este mai frecventa la batranii decadelor VII si
VIII de viata. In SUA se inregistreaza 20 cazuri noi la
100,000 loc/an. Diagnosticul este astfel stabilit la
aproximativ 10.000 persoane. Varsta medie este la
diagnostic de 55 ani, Raportul B/F=1,7/1. In China si
Japonia, boala este mai rara. Aprox 95 % din cazuri sunt 2de
imunofenotip B si numai 2-5 % din cazuri sunt LLC de tip T.

LEUCEMIE LIMFATICA CRONICA

LEUCEMIE
LIMFATICA
CRONICA

ETIOLOGIE
-Cauzele aparitiei bolii sunt necunoscute
-RADIATIILE IONIZANTE ?
-HTLV 1 VEB ?
1988-MANU comunica doua cazuri de LLC de tip B care
prezentau ac-anti HTLV 1 dar virusul nu era prezent in
genomul celular.
-PESTICIDE ? IERBICIDE ?
Sunt citate in literatura doua gemene homozigote dar nonidentice care au avut LLC dar, rearanjamentul genelor de
Ig a fost diferit la cele doua cazuri.
Aglomerari de neoplazii limfoide de tip B la rudele
pacientilor cu LLC de tip B si mai ales la rudele de grd. I
-Fara legaturi cu sist. HLA.
5

FIZIOPATOLOGIE
Sindromul tumoral se datoreaza acumularii celulelor leucemice in organele limfoide. Exista si un
contingent de ly mai mari, al caror procent poate creste odata cu progresia bolii. Exista
monomorfism morphologic. Dovezile monoclonalitatii bolii sunt :
-prezenta membranara a unui singur izotip de Ig (k sau lambda )
-prin markerul G-6-PD
-prezenta rearanjamentului genelor de Ig.
In LLC de tip B au fost descrise :
-o scadere a numarului de receptori pt complement
-o scadere a receptorilor pt.fragmentul Fc al Ig
-o scadere a receptorilor pt.PHA, con A,sip t.catecolamine
-o scadere a radicalilor acizi sialici
-o scadere a activitatii 5-nucleotidazei si glicozil-transferazei
-o scadere a titrului colesterolului din membrane citoplasmatica
-defect deactina,vimentina si structure filamentare intracitoplasmatice.
TRANSDUCTIA,REGRUPAREA POLARA, PERMEABILITATEA MEMBRANARA SUNT ASTFEL
PERTURBATE.La fel si KINETICA CELULARA
Capacitatea Ly de tip B de stimula LY T ALLOGENICE ESTE DIMINUATA
-CD 19 si CD 20 sunt prezenti.(identif cu ajutorul AcMo )
-prez CD 5 si receptorului pt,eritrocitele de soarece subpopulatie de Ly B minoritara,existent in
amigdale ,ggl,si sangele normal.
LLC este deci o acumulare progresiva de limfocite leucemice cu o rata scazuta a proliferarii si o
6
durata lunga de viata.Ele sunt immunologic incompetente.Apoptoza acestor celule este impiediccata
de titrurile mari de bcl 2,existente in LLC de tip B.Celulele sufera un arrest de maturatie in faza Go
a ciclului cellular.

STUDII CITOGENETICE
Triarurile prg efectuate in 2004-2014 gasesc prin tehnica FISH urmatoarele
incidente ale aberatiilor cromozomiale prezente in LLC:
13q- 48-55%
13q+ 14-40%
11q- 10-32%
12q+ 11-18%
17q- 6-9%
MUTATIILE GENEI VH ALE LANTULUI IMUNOGLOBULINELOR
ESTE NON MUTANT CU O FRECVENTA DE 41-81% SAU MUTANT 1944%
Imunofenotipul celulei proliferante :
sIg+ (IgM sau IgM+IgD)
rozete M
CD19+, CD20+, CD21+, CD23+, CD24+
HLA-DR +,
CD5+
7
CD11c+
CD54+, CD58+, L-Selectina, CD25+

CRITERII DE DIAGNOSTIC (NCI-SWG)

Criterii obligatorii:
-leucocitoza cu limfocitoza >5000/mm3 daca este dovedita
monoclonalitatea proliferarii persistenta peste 4 saptamani
infiltratia M.O. hematogene cu limfocite de tip adult 30%
imunofenotip B monoclonal, cu scaderea concentratiei sIg si
prezenta markerului CD5
In 1989 se defineste si tipul de LLC B de tip mixt cu un
procente de prolimfocite >10% (10-54%)
SIMPTOMATOLOGIE CLINICA
astenie fizica progresiva
subfebra in absenta infectiilor
tendinta excesiva la sangerari
reactii exaggerate la intepaturile de tantari sau alte insecte
8
absenta simptomelor , boala descoperita intamplator

STADIALIZARI
1 Stadializarea Binet
stadiul I (A)
mai

putin de 3 arii limfatice interesate, daca exista bilateralitate aria ganglionara interesata se numara o
singura data
splenomegalia si hepatomegalia atunci cand exista se numara ca arii limfatice interesate
adenopatii simetrice si indolore
leucocitoza cu limfocitoza persistenta si semnificativa aprox 50 000 limfocite/mm 3
Hb >10g/dl
T > 100 000/mm 3
Infiltrarie medualra > 30% cu limfocite de tip adult. La o infiltratie de aprox 20% - PBO

Stadiul II (B)
Mai

mult de 3 arii limfatice interesate

Splenomegalie
Hepatomegalie +/ Particularitai : adenopatii simetrice , superficiale, indolore. Ganglioni de talie mica si varste egale. Pot
coexista si adenopatii profunde care sunt non-compresive
Atingeri parenchimatoase rare
Pleurezii frecvente
Atingeri neurologice traduse clinic prin neuropatie mixta
Determinari SNC, intraparenchimatoase sugereaza asocierea unui LMNH cu cel mare (Sdr Richter)
Hb > 10g/dl
T > 100 000/mm 3

Stadiul III (C)

Criteriile obligatorii prezente:

Hb

<10g/dl
T < 100 000/mm 3

Stadializarea RAI modificata

Stadiul O limfocitoza >5000/mm3 in SP si > 30% in MO
hematogena, persistenta peste 4 saptamani
Stadiul I limfocitoza + adenopatii
Stadiul II limfocitoza + splenomegalie sau hepatomegalie
+/- adenopatii
Stadiul III limfocitoza + anemie( Hb<10g/dl) +/-, adenopatii
+/-, splenomegalie +/-, hepatomegalie +/ Stadiul IV limfocitoza + trombocitopenie ( T <100 000/mm 3),
+/- anemie
(Hb<10g/dl), adenopatii +/-, splenomegalie +/-, hepatomegalie
+/10

EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

-anemie moderata in std I si std II, severa in std III de boala
-anemie normocitara, normocroma , hiporegenerativa
-mecanism de producere mixt (insf med + hipersplenism) +/- mecanism autoimun
-leucocitoza cu limfocitoza semnificativa si persistenta
-trombocitopenie prin insuf med +/- hipersplenism
-anemia si trombocitopenia se asoc in 65% din cazuri
-in SP umbre nucleare GUMPRECHT
-examen M.O. hematogene inflitrate cu limcofite mici 30-99%
-PBO efectuata numai in cazuri de limfocitoza de aprox 20%
-la PBO se obs tipul de infiltratii: interstitiala, mixta sau tipul difuz
-biopsia ganglionara nu este obligatorie in LLC, daca este efectuata-stergere
structura ganglionara si infiltratie difuza monomorfa cu limfocite mici
-exista si cateva celule de talie mai mare
-nu se observa mitoze ca in LMNH difuz cu limfocite mici
-PBH infiltratie tumorala hepatica localizata portal sau periportal
-RX cord pulmon PA diagnosticul interesarilor pleurale
-biopsia de nerv periferic, obligatorie in cazul neuropatiei periferice mixte 11
-preparetele se studiaza in imunofluorescenta, depozite de Ig situate in perinerv

Studiul imunitatii umorale

Deficit global sau elective al uneia din clasele de imunoglobuline
Hipogamaglobulinemie globala
Exista uneori un PICK seric de imunoglobulina monoclonala
Proteinuria Bence Jones in 30% din cazuri
Interactiuni influentate negative intre limfocitul T si limfocitul B, intre
limfocitul normal si macrofag
Aparitia manif autoimmune prin insuf imunitare :
FAN
FR
Atc anti muschi neted
Deficit in inhibitor al C1 esterazei
Test Coombs indirect pozitiv
Prezenta unei aglutinine reci de tip IgM sau antiI sau antii
Eritroblastopenie autoimuna
Trombocitopenie autoimuna cu test Coombs si Dicson positive
Posibila asociere cu poliartrita reumatoida, LES sau dermatoza buloasa
Limfocitele CD5 rol in secretia anticorpilor de tip IgM
PRCA rar intalnita
Neutropenia autoimuna rar observata

12

Studiul imunitatii celulare

Scadere raportului CD4/CD8 cu o crestera a CD8 indiferent de
stadiul bolii
Crestere a numarului de limfocite ce formeaza rozete M, limfocite
leucemie de tip B ce exprima atgCD2
Scaderea globala a raspunsului proliferative in vitro a limfocitelor
T, deficit de expresie al receptrolui T, deficit de productie a IL-2
Afectare functiilor reglatoare a limfocitului T
IDR la 2 unitati PPD uneori pozitiv
Deficit la DNCB
Deficit de raspuns alogenic in vitro
Intarzierea rejetului grefelor cutanate
Scadera citotoxicitatii mediate de anticorpi
Scaderea titrului de IL-2
Scaderea secretiei de limfochine
13
Scaderea activitatii celulelor NK

DIAGNOSTIC POZITIV
Pacient cu leucocitoza si limfocitoza perifierica
semnificativa,
Infiltratia MO cu limfocite mici de tip adult 30%,
Adenopatii cu caracter simetric +/- splenomegalie, +/hepatomegalie
Diagnostic confirmat de imunofenotipare

14

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
Leucemia prolimfocitara de tip B :
Evolutie mai agresiva
Prolimfocite > 55% in SP
Limfocitoza forte > 100 000/mm 3
Varsta > 70ani
sIg numeroase spre deosebire de LLC de tipB
nu exista rozete de tip M ca in LLC de tip B
lipseste markerul CD23
LLC de tip T:
Clinic

asemanatoare
lipsesc sIg
lipsesc rozetele M
sunt prezente rozetele de tip E
exista markerii CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8+
exista sindrom febril
exista manifestari cutanate
exista dureri osoase traduse radiologic prin zone de osteoliza
apare in zone endemice pentru HTLV1

15

LEUCEMIE
PROLIMFOCITARA

16

Hairy Cell Leukemia :

Splenomegalie

importanta grad III, IV si V

Absenta sau prezenta de adenopatii in 6% din cazuri
Exista pancitopenie
Exista neutropenia
MO este infiltrate cu celule hairy evidentiate numai in
microscopia cu contrast defaza sau in ME
sIg numeroase
lipseste markerul CD5
exista CD10+, CD22+ si CD25+, CD 38 +/-

Boala Waldenstrom,
clinic

asemantoare
MO infiltrate cu limfoplasmocite >10%
Exista organomegalii : adenopatii + hepatosplenomegalie
Exista pick de tip IgM

17

HAIRY CELL LEUKEMIA

18

FOSFATAZA ACIDA TARTRAT REZISTENTA

19

LIMFOM LIMFOPLASMOCITOID

20

Limfomul limfocitic difuz cu descarcare leucemica:

Leucocitoza

cu limfocitoza moderata
Biopsia ganglionara : structura ganglionara stearsa cu proliferare monomorfa de
limfocite mici
Infiltratie difuza cu mitoze frecvente
sIg numeroase
CD23 absent
CD10, CD 22, CD 38 pot fi prezenti
Diagnostic sugerat de o descarcare leucemica moderata contrastand cu o inflitratie
importanta a MO hematogena

Limfomul zonei de manta:

Lipsesc

rozetele M
Lipsesc rozetele E
Concentratie de sIg bogata
Exista CD5+
Lipsesc markerii CD19, CD20, CD24 si chiar CD23

Limfoamele cutanate (M fungoides, sdr Sezary):

Clinic

sugestiva prin manifestari cutanate

Nu exista sIg
Sunt prezente rozetele E
21
Exista CD2+, CD3+, CD4+, CD5+
Celulele au nucleu cerebriorm iar in sindromul Sezary ele sunt descarcate in SP

LIMFOM CU DESCARCARE LEUCEMICA

22

LIMFOM/LEUCEMIE CU CELULE T PERIFERICE

23

SINDROM SEZARY

24

EVOLUTIE , COMPLICATII , PROGNOSTIC:

Exista 4 faze de boala:
O faza linistita caracterizata prin limfocitoza sangvina
O faza tumorala caracteriazta prin adenopatie si splenomegalie
O faza de aparitie a complicatiilor
O faza terminal cu infectii grave si casecsie
Complicatiile sunt :
Infectii
AHAI
Sdr Richter, aparitia celei de a 2-a neoplazii
Transformare rarisima in LA

Infectiile:

Cele mai grave complicatii ale boli

Cause frecvente de deces
Favorizate de deficitul imun-umoral, neutropenia si corticoterapie
Recidivante cu caracter extensive
Germeni implicate : gram negative, stafilococ, pneumococ
Infectii microbacteriene rare
Infectii virale posibile in special CMV sau virusul varicelo-zosterian
Infectii micotice : Aspergilius Candida
Germeni oportunisti: pneumocistis carini, toxoplasma gondii ( candidozele sistemice, diagnostic prin
IOT si ventilatie asistata)

AHAI :

Complicatie majora a boli

Corticoterapia, splenectomia predispun la infectii grave respiratorii
Trombocitopenia autoimuna predispun la complicatii hemoragice grave

25

Sindromul Richter:

Stare general ace se agraveaza

Instalarea treptata a casexiei
Modificarea caracterului adenopatiilor
Aparitia unor tumori extraganglionare
Diagnosticul de LMNH cu celula mare este stabilit prin biopsie ganglionara,
LMNH cu celula mare se poate dezvolta intr-un teritoriu ganglionar ,
splenic, hepatic sau extranodal.
Este vorba de un limfom imuno-blastic cu supravietuire maxima 2 luni

LA:

LAL rarisima desi descrisa in cateva cazuri, simple coincidente deoarece

imunofenotipul celulei blastice a fost diferit de imunofenotipul de LLC tip B
LAM mai frecventa, datorata tratamentului relungit cu substante alchilante
Leucemia prolimfocitara, daca nr prolimfocitele 55%

Aparitia celei de a 2-a neoplazii:

P. Vera
Neoplasme mieloproliferative
Mielodisplazii
LMNH cu cel mari
Epitelioame cutanate

26

Supravietuire (DMV)
Grupa A Binet DMV echivalenta cu DMV a populatiei
sanatoase de aceasi varsta si sex.
Grupa B Binet DMV 54 luni
Grupa C Binet DMV 24 luni
Factori de prognostic infaust:

Status

scazut de performanta a pacientului, comorbiditati

Masa tumorala importanta, limfocitoza importanta, titrul LDH seric
crescut
Tipul patternului de infiltrare
Timpul TDL
Nivel crescut al beta2 microglobuline in ser
Titru crescut al timidinkiniazei serice
Aberatii ale genomului prezente ( proteina P53, absenta mutatiilor
genei lantului greu de imunoglobulina si a markerilor acesteia)
Prezenta CD38+
27
Prezenta ZAP-70
Procent crescut de prolimfocite in SP

Statusul de performanta a pacientului

Scor

Karnovsky
Performanta ECOG

Aprecierea masei tumorale

Numar

limfocite apreciat periodic

Dublare numarului intr-un interval mai mic de 12 luni,
necesitatea instituirii terapiei
Titrul LDH seric crescut, mai ales in formele bulky, formele
splenomegalice sau in special in formele cu organomegalie
importanta
Pattern non difuz , prognostic mai bun
Patter difuz factor de prognostic advers

28

Deletii ale p53 prg advers. Non responsive la terapia cu analogi purinici
sau antiCD20 sau anti CD 52

Statusul mutational al genei lantului greu de imunoglobulinei V H

Mutatii somatice prezente in 50% din cazuri LLC de tip B
Genele non mutante, origine centrocitica pregerminala
Genele mutante, origine centrocitica postgerminala
Genele non mutante prg si evolutie fav
Genele mutante marker de supravietuire indelungata
G Tobin impactul prg al mutatiilor somatice ale genei V H asupra evolutiei si
supravietuirii bolnavilor cu LLC. Autorul indentifica ogrupa de LLC de tip B cu
prg destul de sumbru si anume cazurile cu gena V H 3-21+. Hiperexpresia acestor
tipuri de gene este de prg infaust
Supravietuirea in cazul unor gene hipermutante este de 24luni fata de cazurile
cu gene non mutante unde supravietuire este de 71 luni
Genele non mutante VH3-21 se constituie intr-o entitate prg severa de LLC tip B
Expresia profilului de gena VH mutant sau non mutant releva diferite titrui ale
tirozinkinazei ZAP-70, titruri mult mai mari in cazurile non mutante
Ascocierea statusului mutational al genei IgH cu titrurile ZAP-70 a confirmat
faptul ca aceasta tirozinkinaza poate constitui un factor predictive de mare
acuratete pentru mutatiile genei VH
29
Tirozinkinaza ZAP-70 se constituie ca un marker surogat pentru mutatiile
genei lantului greu de imunoglobulina, mutatii cu conotatii prognostice

Expresia CD38+, corelata cu statusul mutational al genei V H,

constituindu-se si ea intr-un veritabil factori prognostic
Factori citogenetici:

11q-

si 17p- apar frecvent in formele de boala in care genele V H sunt

non mutante deci exista un factor de prg infaus
13q- asociata cu un status mutationala al genelor V H prg favorabil
supravietuirii indelungate
Sunt identificati ca factori de prognostic separat:
Statusul mutational al genei IgH
Del 17p - supravietuire medie 30 luni
Del 11q DMV 70luni
Varsta
Numarul de lecucocite din SP
Titrul de LDH seric
DMV in trisomia 12 este mai mare ca si in del 13q
Pacienti cu 17p- si anomalii ale p53 au rapsuns mediocre la anticorpi
monoclonali CD 52
17p- se insoteste de rezistenta la fludarabina
30
antiCD52 uneori utili in cazurile cu 11q-, 17p- si status non mutant al genei
VH

TRATAMENTUL LLC de tip B

TRATAMENTUL SIMPTOMATIC
-IMUNOGLOBULINE IN DOZE MARI INJ.pev (OCTAGAM)
-IN CAZURILE SPLENECTOMIZATE-O PENICILINA PER OS,TOATA VIATA
(0RACILINE )
-TRATAMENTUL INFECTIILOR
-DG,ETIOLOGIC TREBUIE STABILIT,CHIAR PRIN METODE INVAZIVE
-ADM,ANTIBIOTICELOR DUPA ANTIBIOGRAMA
-DG,ETIOLOGIC INCERT-ASOCIERI DE ANTIBIOTICE CU SPECTRU
LARG-mare incidenta a infectiilor cu Gram negativi si a celor cu pneumococ
-febra.>48 ore-schimbarea antibioticelor (germeni oportunisti ? )
TRATAMENTUL COMPLICATIILOR AUTOIMUNE:
-AHAI SI TROMBOCITOPENIILE AUTOIMUNE-CORTICOTERAPIE-PDN 1
MG/KG CORP
FARCET J. P.RECOMANDA PDN+ENDOXAN 100mg/zi,in scopul reducerii
duratei corticoterapiei,
-IN CAZUL RECADERILOR SAU ESECULUI TERAPEUTIC VOM RECURGE
LA SPLENECTOMIE,SI IN CAZURILE CU HIPERSPLENISM.SAU IN 31
CAZUL FENOMENELOR DE COMPRESIUNE PRINTR-O SPLENOMEGALIE
IMPORTANTA.

TRATAMENTUL INSUFICIENTEI MEDULARE

-ADM.de MASA ERITROCITARA,IN CAZ DE AHAI SAU A UNUI MECANISM
MIXT-TRANSFUZIILE VOR FI IN GENERAL EVITATE,RISC DE FEN.DE
ALLOIMUNIZARE,APARITIA UNOR ANTICORPI ANTI-HLA,REDUCE
POSIBILITATEA DE ADM. ULTERIOARA A TRANSFUZIILOR DE M.T.
TRATAMENTUL LEUCOSTAZEI-LEUCAFEREZA
TRATAMENTUL celei de a II-a NEOPLAZII:-IN CAZ DE LMNH cu CELULA
MARE ,VOM TRATA LMNH.
-IN CAZUL UNEI TUMORI SOLIDE CT+RT.
TRATAMENTUL SPECIFIC
INDICATIILE INSTITUIRII TERAPIEI SPECIFICE SUNT
-FEBRA IN ABSENTA INFECTIEI,ACCENTUAREA SIMPTOMATOLOGIEI
de TIP B
-APARITIA ANEMIEI+/_TROMBOCITOPENIEI
-APARITIA COMPLICATIILOR DE TIP AUTOIMUN
-APARITIA UNEI ADENOPATII DE TIP BULKY
-SPLENOMEGALIA IMPORTANTA +/_FEN DE HIPERSPLENISM
32
-FORMELE HIPERLEUCOCITARE DE BOALA

SUSCEBILITATEAA CRESCUTA LA
INFECTII,GAMAGLOBULINE IN DOZE MARI,I,V.
SUBSTANTELE ALCHILANTE
LEUKERAN 0,07mg/kg cu monitorizarea saptamanala a HLG, efecte
adverse greturi , varsaturi, mucozite
CICLOFOSFAMIDA (ENDXOAN) admin zilnica 50-150mg per os +/PREDNISON efecte adverse citopenii reversibile, greturi, varsaturi,
alopecie , cistita hemoragica
In stadiul A de boala abtinere de la orice trat, caz care au fost tratate
au auvt un DMV mai mic decat cele netratate
Stadiul B Binet cure CVP, Vincirstina 1mg/fII/zi pe tub dupa
spalarea venei cu glucoza 5%, endoxan 600mg/zi in PEV cu glucoza
5% zilele 1-4, prednison 40 mg/m2 de suprafata corp zilele 1-5. 1 ciclu
la 21 zile, 6 asemenea zile, apoi 1 ciclu la fiecare 3 luni timp de 2 ani
Stadiul C Binet cura CHOP adribralstina ziua 1 50mg in PEV cu
glucoza 5% + Endoxan 600mg/zi, zilele 1-3 in PEV cu glucoza 5% +
Prednison 40mg/m2 supraf corp x 5zile + vincristina 2 mg pe tub ziua
33la
1 dupa spalarea venei cu glucoza 5%, se admin 12 asemenea cicluri
21 de zile. Supravietuire la 1 an 93%, supravietuire la 2 ani 77%

TRATAMENTUL CU ANALOGI PURINICI :

-FLUDARABINA-ANALOG PURININC REZISTENT LA ADA. Apooptoza rezultata la

acumularea de fragmente oligonucleozomale, posibil mecanism antitumoral la nivelelul cel
leucemice aflate sau nu in diviziune
-Keating si colaboratorii recomanda fludarabina ca trat de prima linie in LLC. Pe un lot de 191 de
pac tratati cu fludara se obt 30% RC si 78% raspunsuri globale (RC+RP). Proportia de decese 3%
-Fludarabina per os ca prima linie terapeutica 40-51% rata de rasp
-Asocierea Fuladarabina + Ciclofosfamida cresterata raspunsurilor globale la 80%
-Preparatul oral se util in doza de 40mg/m2 x 5zile lunar minimium 6 maximum 12 cure, rata de
raspuns 71,6% cu RC 37%
-efecte adverse granulocitopenie 32%, leucopenie 18%, anemie 10%, infectiile 5%, greturi si
varsaturi 1,2%
-Asocierea Fludara + Ciclofosfamida INTERZISE la cei cu complicatii de tip autoimun
-CLADRIBINA 2CdA- rata de rasp global 79-85%, asemanator cu rata raspunsurilor la
fludarabina
INCONVENIENTE :
-Durata RASPUNSURILOR - mai scazuta decat la FLUDARABINA,cu raspunsuri complete de
scurta durata
Efecte avdverse redutabile :
Infectii cu germeni oportunisiti
Imunosupresie
Probabilitate mica de RC in decadele 6-8 de viata
PENTOSTATINUL- 2`DF
34
Rata raspunsurilor globale = 46%, RC=0
Rezultate terapeutice modeste cu reactii adverse redutabile = citopenii

COMBINATIA FLUDARABINA +ENDOXAN (FC)

Mecanism de actiune: CICLOFOSFAMIDA induce alterarea lanturilor de ADN
iar repararea acestora este inhibata de fludarabina.
Doze utilizate fludara 30mg/m2 zielele 1-2-3+ Ciclofosfamida: 500mg/m2 zilele 12-3
Rezultate 80% raspunsuri globale (RC+RP). Inconveniente : infectii, stari septice
RITUXIMABUL= Ac Mo anti-CD20 = MABTHERA
anticorp himeric anti -CD20. Rata mica de raspunsuri daca este utilizat in
monoterapie in doza de 375mg/m2 sc. saptamanal, 4 asemenea doze, rata R C
=45%, daca doza se escaladeaza la 2250mg/m2 / sapt x 4 sapt = 75% RC
Ac Mo anti-CD-52 (ALEMBTUZUMAB )
RASPUNSURI GLOBALE = 87%
19% RC, 68 % RP, dupa 18 sapt de terapie, la pacienti netratati anterior
efecte adverse : rigor , greturi, varsaturi, dispnee, rash-uri cutatante si 90%
reactii cutanate usoare la locul de injectie, limfopenii absolute cu risc de
complicatii infectioase grave, de aceea se utilizeaza IN ASOCIERE cu biseptol,
aciclovir si fluconazol. Reactivarea CMV se produce la 10% din pacienti.
doze : 30mg sub cutantat x 3/sapt timp de 12 sapt (Ostemborg, 29 pacienti astfel
35
tratati cu 42% raspunsuri globale, dintre care numai 1 RC)
Keating obtine pe un lot de 93 pacienti 35 raspunsuri globale (RP+RC)

TERAPII COMBINATE CT+AcMo

eficiente si bine tolerate in LLC de tip B
curele R-FC foarte eficiente cu 90-95% raspunsuri globale si
33-67% RC
Byrt comunica o rata a raspunsului de 90% cu 47% RC
in SUA combinatia R-FC consitituie prima linie de trat in LLC
DE TIP B din 2005 cu 71 %RC din care 57% RM
TERAPII NOI
AcMO anti-CD20 obtinut prin inginerie genetica
ac mo anti-HLA-DR
Ac Mo anti-CD40
Ac Mo anti HLA-DR4 SI DR5
Ac. Mo anti -CD37
tratament cu ontak = denileukin diflitox = toxina difterica+IL2
36
+ CD25( R-IL2). legaturile IL2 R-IL2 favorizeaza
internalizarea complexului cu inhibitia sintezei proteice

ALLO-TMO
indicatii la pacientii cu rasp minimal, la cei refractari
la cei recazuti la terapiile anterioare
se va proceda la evaluare citogenetica
evaluare status mutational
evaluare timp diagnostic -moment transplant, se vor lua in
considerare nr. terapiilor anterioare si eventala rezistenta
la acestea
prezenta unui donator inrudit sau neinrudit in sistemul
HLA
dupa datele IMBTR pe o seria de 242 pacienti cu allo- TMO
,supravietuiri la 3 ani 49% ,cu 16% RC.
data varsta este mai tanara si boala mai putin avansata
este de bun augur
37
dupa grupul Seattle supravietuirile la 5 ani sunt de 31% ,cu
RC 76%

LLC CU LIMFOCITE DE TIP T

DEFINITIE
Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin proliferearea si
acumularea unei clone de limofice T
ETIOLOGIE
HTLV1- LLC DE TIP T
CLASIFICARE:
LLC de tip T cu limfocite mari granulare
LLC de tip T a adultului legata de virusul HTLV1
celula proliferanta:
- limfocit mare
-citoplasma abundenta
-granulatii azurofile
imunofenotip CD 2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, HNK+, CD16+, CD25+,
CD38+, HLA-DR +
-nu este sigur o boala maligna
-expansiunea limfocitelor mari granulare este de natura heterogena, cu38
populatii normale mari de limfocitare mari granulare din sange ,capabile,
sa produca IFN in mod spontan

SIMPTOMATOLOGIE CLINICA
oboseala moderata la pacienti in decada 3 de viata
rareroi adenopatii superficiale
50% spelonemaglie , hepoatomegalie +/pacienti cu infectii virale frecvente
EXAMENE PARACLINICE
neutropenie la un pacient splenomegalic
limfocitoza, 89% din limfocite prezentand granulatii
anemia si trombocitopenia sunt rare
hipergamaglobulinemia policlonala sau chiar pick de imunoglobulina
test Combs pozitiv, FAN prezenti, factor reumatoid prezent
EVOLUTIE:
in mod exceptional poate progresa sdr. tumoral
se asoc cu PR, alte neoplazii, AHAI
prognostic bun cu supravietuiri > 10 ani
TRATAMENT:
- splenectomie
- chimioterapie

39

LLC DE TIP T LEGATA DE HTLV1:

-este o leucemie cu cel CD4+,
- in genomul celular se identifica HTLV1
-debuteaza la pacienti > mai varstnici de 40 ani, cu o infectie virala
-descrisa in 1977 in Japonia, ca o boala rapid fatala, la adulti.
-Viruslui HTLV1 caract prin p 24 si p19, purtatorii si rudele acestora din
insulia Kyutsu ca si cei din Caraibe poseda atc .anti-p24 si anti-p19
-atc sunt prezenti la toti pacientii cu LLC de tip T a adultului, indiferent de
stadiul de boala
ZONE ENDEMICE :
-sudul Japoniei,
-Caraiabe
-America Centrala
- S-E SUA
-Africa ,SV
-Orientul Mijlociu
Recent,a fost identificata si o zona cu penetratie medie ,in jurul orasului
40
BUCURESTI.(Teza de doctorat,dr Diana Cisleanu,2012. )
transmiterea HTLV1: transplacentar, produse sangvine, cale sexuala

TABLOU CLINIC
leziuni cutanate
poliadenopatii
splenomegalie
hepatomegalie
dureri osoase
mielopatie spastica
determinari digestive posibile gastrice si hepatice
EXAMENE PARACLINICE
& leucocitoza cu limfocitoza >= 10 000/mm3
& atingerea recventa a MO
& PBO poate evidentia patternul infliltratiei
& cel polimorfe cu nuclei convoluti, neregulati, lobulati si nucleoli proeminenti
& Radiografii osoase-lez osteolitice
& FAS crescuta, LDH seric crescut,hipercalcemie.
& Biopsie ganglionara: inliftratie paracorticala, apoi difuza cu stergerea
citoarhitectonicii normale
& infiltratii subcutantate
41
& epansamente pleurale si pericardice, cu cel atipice
& imunofenotipare :CD2+ , CD3+, CD4+, CD8+, CD 25+, CD 29+, HLA-DR+

Exista 4 forme clinice

acuta tipica
cronica
froma smoldering
forma limfomatoasa 10%
FORMELE CLINICE CELE MAI FRECVENTE SUNT cele
acute si cele subacute, forme tumorale.
DIAGNOSTIC POZITIV :morfologia Ly T= evocatoare,
serologie poz pt HTLV1
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-cu celelalte neoplazii CD4+,
-LLC PROLIMFOCITARA
-LLC DE TIP B, LMNH, HCL
42

EVOLUTIE,COMPLICATII,PROGNOSTIC.
boala grava cu deces <1an prin:
hipercalcemie greu controlabila therapeutic
insuf hepatica
penumonie cu pneumocistic carinii
meningita cu critpococ
TRATAMENT
cure de tip CHOP
MTX uneori util
leustatin -RP

43