Toxicitarea alcoolilor

Variatia toxicitatii
Legea lui Richardson: toxicitatea crete
cu nr. atomi C, cu excepia metanolului,
care e mai toxic pentru animalele
superioare dect pentru cele inferioare.
Intensitatea aciunii narcotice in
seriile omoloage crete cu nr.atomi C
Toxicitatea crete cnd viteza de
metabolizare este mica (ex: MetOH)

03/13/17 1
 Actiune toxic a alcoolilor

Actiunea EBIOASA, NARCOTICA,

DEPRIMANTA SNC
Neurotoxicitate
Lezarea ficatului, miocardului

Cei mai toxici: MetOH, n-amilic, alilic, dar

si etanolul.

03/13/17 2
 Metanol
Intoxicatii acute accidentale (prin ingerare sau
inhalare), rar intenionale; cronice (profesionale)
Toxicocinetic:
Ptrunde respirator, digestiv si cutanat
Absorbie rapid
Difuzie localizat in tesuturi cu coninut
crescut in apa (LCR, sange, umoare
apoas)
Biotransformare: lenta, calea oxidativ
Eliminare: respirator (ca atare/CO2), renal (ca
atare, acid formic i formiai)

03/13/17 3
 Biotransformarea MetOH

03/13/17 4
03/13/17 5
 Oxidare HCOOH la CO2

03/13/17 6
 Aciune toxic
Deprimant SNC, toxic narcotic
Ac. asupra retinei i a nervului
optic
Metaboliii sunt mai toxici dect MetOH:
HCOH blocheaza grupele NH2 ale unor
enzime, inhiband astfel:
a. fosforilarea la nivelul retinei (tulburarea
vederii)
b. inhib oxicitocromul: lezarea nervului optic i
a retinei

03/13/17 7
 HCOOH
a. complexeaz Fe3+ din enzimele lanului
respirator: anoxie celulara, degenerescen
grsoas a ficatului, hemoragii pulmonare,
retiniene (lezarea nervului optic i a
retinei), renale, lezarea nucleilor centrali de
la nivel SNC
b. acidoza
c. inhib oxicitocromul, asemanator HCOH

Formiatul de metil (HCOOCH3)- liposolibil,

toxicitate crescut fat de MetOH- donor intra-
organic de CH3
15 ml ingerati : orbire ireversibil
DL: 30-100 ml
03/13/17 8
 Corelarea concentraie MetOH in snge si a HCOOH cu
simptomele intoxicaiei metilice

03/13/17 9
 Simptomele intoxicaiei acute prin ingerare

Laten- cateva ore

Stare ebrioas
Tulburri digestive (durere, vom)
Tulburri nervoase (cefalee, ameeli)
Tulburri respiratorii (EP), circulatorii
(hTA)
Tulburri neuropsihice (agitaie cu furie,
convulsii, com cu hipotermie)

03/13/17 10
 Tulburari caracteristice:
Tulburri vizuale care se instaleaz
progresiv:
diminuarea treptat a vederii
dilatatea pupilelor
dureri n globii oculari
cecitate
Moartea: paralizie respiratorie
Spre deosebire de EtOH , simptomele
evoleaz n timp, apar cu ntarziere

03/13/17 11
 I cronic prin inhalare
Tulburrii generale, nespecifice: cefalee,
zgomote in urechi, iritarea mucoaselor,
tulburari digestive si respiratorii
Tulburri specifice: leziuni oculare,
diminuarea vederii, orbirea progresiv, EP,
coma convulsiv

Anatomo-patologic: modificri
degenerative retiniene, EP, cerebral;
congestie pulmonar
03/13/17 12
 Tratament
Masuri generale: provocarea vomei (sirop Ipeca),
spalatura stomacala cu C, purgative saline, combaterea
hipotermie (pat cald), ochii se apara de lumina,
oxigenoterapie, analgezice, pentobarbital sodic (pentru
convulsii), diuretice osmotice (pentru edem cerebral)

Antidotism:
1. Terapia alcalin: NaHCO3 sau THAM pentru
combaterea acidozei
2. Terapia cu etanol: inhibarea oxidrii CH3OH si
combate acumularea HCOO-
3. Terapia cu acid folic (10 mg iv/zi) pentru accelerarea
oxidarii si eliminarii acidului formic
4. Fomepizol (4-metil pirazol)- util in intox certe cu
acidoza sever i dezechilibru hidroelectrolitic
13
03/13/17
 ALCOOL ETILIC
Alcoolismul: pandemie toxic, intoxicaie cronic,
voluntar;
OMS(2013) 1: 5 aduli- alcoolic
Toxicocinetic: n sngele circulant, n mod
normal, se gsesc 20-40 mg alcool/l snge
(rezultat din biotransformarea avansat a ureei);
acest alcool sanguin nu are nici un mecanism
reglator al propriului metabolism.
esutul osos i adipos nu conin alcool. Alcoolul
ajunge la nivelul SNC n cteva secunde de la
absorbie. Nu se acumuleaz.
Grasimile , proteine, prezenta alimentelor in
stomac ntarzie absorbtia etanolului!!!

03/13/17 14
03/13/17 15
 Curba de alcoolemie
Prezint o pant de cretere (de invazie)- intr-o
perioada de 30-60-120 minute si alta de
descretere sau eliminare (2-12-24 ore), prin
metabolizare sau eliminare ca atare
Panta resorbtiv este rezultatul raportului
viteza de difuziune/ viteza de metabolizare.
Alura curbei permite calculul retroactiv al
alcolemiei, inandu-se seama de 2 factori:
Factorul care reprezinta raportul dintre alcoolul in
organe si alcolemie (0,46- 0,86)
Factorul care reprezint viteza de disparitie, scadere
a alcoolemie (0,0022-0,0023 mg/kg/min)

03/13/17 16
03/13/17 17
 Enzime implicate in biotransformarea
EtOH la nivel hepatic
ADH (alcooldehidrogenaza) neinductibila
MEOS (CYP2E1) sistemul microzomal
de oxidare a EtOH
Inducerea CYP 450 de ctre alcool
explic, n parte, dependena alcoolic
Catalaza (calea catalazic)

03/13/17 18
 Biotransformarea (oxidativa- la nivelul hepatocitului)

ADH (alcooldehidrogenaza) din citosol

este o enzim parametabolic,
neinductibila, biotransforma 90-95% din
etanolul ingerat, aproximativ 8g/h).
ADH implicata si in dehidrogenarea MetOH
(cu o vitez de 4-5 ori mai mic- justific
folosirea EtOH drept antidot).
Femeile au mai puin ADH, avnd astfel o
susceptibilitate mai mare dect brbaii
fa de alcool.

03/13/17 19
 MEOS (CYP2E1) biotransform 20%
din alcoolul ingerat dar devine mai
important dect ADH la alcoolemii
>1.

MEOS este inductibil i nespecific

pentru alcool, intervenind i n
biotransformarea unor xenobiotice.

Inducerea CYP 450 de ctre alcool

explic, n parte, dependena
alcoolic.
03/13/17 20
 Calea catalazic (CAT) este dependent
de xantinoxidaz (XOD) i necesit H2O2
furnizat de sistemul xantin-
hipoxantin;
Catalaza este localizat n peroxizomi,
biotansformnd 2% din alcoolul ingerat;
Cnd H2O2 este insuficient, organismul
biotransform peptidele endogene
pentru a o obine, rezultnd astfel
hiperuricemie i denutriie proteic.
03/13/17 21
03/13/17 22
 n cazul depirii capacitii de oxidare
a lanului respirator mitocondrial, are
loc o acumulare de NADH (crete
raportul NADH/NAD+); organismul
reface NAD+ prin:
reducerea acidului piruvic la acid lactic (n
citoplasm); aceasta ns priveaz
organismul de acid piruvic i duce la acidoz
lactic, specific alcoolicilor
Utilizarea navetei malat-aspartat cale
fiziologica, bidirectionala

03/13/17 23
 Naveta malat-aspartat
CH3CH2OH NAD+ Malat Malat
HOOC-CH2-CH-COOH NAD+ H2O
OH
MDH cit. MDH cit.

CH3CHO NADH Oxalacetat Oxalacetat NADH O2

HOOC-CH2-C-COOH
O

Glutamat Glutamat

TGO emit. HOOC-CH2-CH2-C-COOH TGO mit.

NH2

alfa-cetoglutarat alfa-cetoglutarat

HOOC-CH2-CH2-C-COOH
O

Aspartat Aspartat
HOOC-CH2-C-COOH
Mitocondrie
NH2 Citoplasma
03/13/17 24
 Eliminarea:
ca atare- prin urin (2-4%), aer expirat,
saliv, transpiraie, lapte matern (poate
atinge concentraii mai mari n lapte dect
n plasm)
sub form de metabolii, pe cale urinar
(CH3CHO, CH3COOH)
Eliminarea dureaz 2-24 ore. n
aceast faz alcooluria este mai mare
dect alcoolemia (raport 1.35-1.40).
Concentraia maxim n urin este atins
la aproximativ 1 or dup peak-ul
sanguin.
Traverseaz bariera placentar.
03/13/17 25
 Actiune toxica
Efectele toxice sunt induse de alcool ca atare,
de metaboliii acestuia, de creterea raportului
NADH/NAD+ i de stresul oxidativ.

Aparatul digestiv.
Tractul gastrointestinal
La conc =10% are efect iritant la locul de stagnare
cu apariia unui edem;
La 15-20% apare inhibarea secreiei gastrice, cu
evidenierea gastritei alcoolice (prin precipitarea
mucusului protector) care n timp se cronicizeaz.
La consumatorii cronici este afectat transportul
intestinal cu instalarea malabsorbiei, n
consecin cu apariia denutriiei i a
hipovitaminozelor.
03/13/17 26
 Ficat
Prin modificarea raportului NADH/NAD+ apare
toxicitatea biochimic:
afectarea metabolismului lipidic i inhibarea
catabolismului acizilor grai, cu acumulare de lipide i
degenerescen gras a ficatului
Clinic, n afar de steatoz, mai poate apare
hepatit, ciroz i necroz hepatic.
Hepatita alcoolic subacut reprezint forma
anatomo-clinic tipic pentru alcoolism. Din
punct de vedere clinic, simptomatologia este
srac i necaracteristic: inapeten, grea,
vrsturi, scdere ponderal. Apare
hepatomegalie i, consecutiv, dureri n loja
hepatic.
03/13/17 27
 Ciroza hepatic din alcoolism poate fi
considerat ultima etapa n evoluia
acestui proces ndelungat ce se poate
ntinde pe perioade ntre 10 i 40 de ani.

Pancreasul.
Afectarea pancreatic se manifest prin:
hipersecreie pancreatic
pancreatit (prin precipitarea
proteinelor n canalele pancreatice)
cancer de cap de pancreas, cu evoluie
rapid spre deces
03/13/17 28
 Sistemul nervos central i periferic
Deprimarea ncepe cu scoara cerebral i
se continu pn la bulb;
Inhibarea centrilor superiori antreneaz
i relaxarea centrilor inferiori care duce la
efectul stimulator (aparent) al buturilor
alcoolice (neuronii inhibitori prezint o
sensibilitate mai mare la efectul deprimant
al alcoolului).

03/13/17 29
 La nivelul celulei neuronale apar:
modificarea stratului lipidic membranar, cu
fluidizarea membranei neuronale i efect
deshidratant (mecanism implicat n instalarea
dependenei alcoolice)
perturbarea biosintezei neurotransmitorilor
(GABA, catecolamine)- explic de asemenea
dependena alcoolic
apariia de fali neurotransmitori (CH3CHO se
condenseaz cu amine i peptide endogene
formnd compui de tip morfinic), cu apariia
dependenei alcoolice

03/13/17 30
Aparatul cardiovascular. Pot aprea:
insuficiena cardiac, HTA, tahicardie, tulburri
de ritm, cardiomiopatie alcoolic.

!!!!Consumul de cantiti mici, repetate,

reduce riscul de boli coronariene prin efect
antiagregant i antiaterogen, efect
supranumitparadoxul francez.

Sngele i organele hematoformatoare

- induce anemii de tip megaloblastic sau
sideroblastic (este slab antagonist al acidului
folic), hemoliz prin acidoz, trombocitopenie,
leucocitoz, slaba rezisten la infecii.

03/13/17 31
 Aparatul renal. Rinichiul consumatorilor sntoi
nu este afectat: rinichiul ignor alcoolul.
Musculatura striat. La doze mici totalul lucrului
mecanic este crescut, mai ales ca urmare a
scderii senzaiei de oboseal.
Consumatorii cronici fac febr muscular la efort
mic datorit hiperlactacidemiei.
La nivelul ochilor. Ocuparea ADH-ului cu
biotransformarea etanolului explic amauroza etilic
(prin deficit de vitamina A, deoarece ADH-ul
transform i retinolul n retinal) cu reducerea
parial sau total a vederii. n plus poate produce
midriaz, nistagmus, nevrit optic bulbar.

03/13/17 32
 La nivelul urechilor. Alcoolul are efect
ototoxic.
Nivelul endocrin. La acest nivel au loc
urmtoarele modificri:
sindrom pseudo-Cushing
infertilitate prin inhibarea spermatogenezei
i deficit de Zn
hipogonadism
cetoacidoz metabolic
osteoporoz

03/13/17 33
Alcoolul i CH3CHO traverseaz bariera
placentar i determin efecte teratogene. Pot
apare:
sindromul alcoolic fetal (1973)
embrio-fetopatie alcoolic (EFA) care se
caracterizeaz prin: retardarea dezvoltrii pre- i
postnatale (lungime, greutate i circumferina
capului), dismorfism cranio-facial, anomalii ale
membrelor i articulaiilor, anomalii cardiace, deficit
psihic i retardarea dezvoltrii motorii.

Toxicitatea alcoolului este potenat de:

barbiturice, hipnotice, tranchilizante
compui ai Hg, Pb, As
CS2, anilin, benzen, CHCl3, nitroderivai
unele sulfoniluree, disulfiramul
03/13/17 34
 Intoxicaia acut
Prezint 3 faze: de excitaie, faza
medico-legal i faza comatoas (beia
comatoas)
Faza de excitaie (beie uoar) alcoolemia
0.5-1g o/oo: se caracterizeaz pe scderea
inhibiiilor (dezinhibarea), tulburri vizuale
uoare, scderea vitezei de reacie, creterea
ncrederii n propria persoan, stare euforic
(logoree); tahicardie, vasodilataie periferic
(senzaia de cldur)

03/13/17 35
 Faza medico-legal (beia propriu-
zis) alcoolemia 1.53g o/oo:
ataxie, tulburri de vorbire, scderea
performanelor motorii, scderea
ateniei, diplopie, alterarea percepiei,
tulburari de echilibru, usoara analgezie
(lipsa sensibilitii la traumatisme),
respiratie accelerat, tulburri digestive
(greuri, voma).

03/13/17 36
 Faza comatoas (beie comatoas)
alcoolemia peste 3g o/oo:
abolirea reflexelor si incetinirea
funciilor vitale (alterarea vederii,
tulburri grave de echilibru, stupor,
insuficien respiratorie i circulatorie),
hipotermie grav (35o datorat
vasodilataiei), colaps i (prin
obstrucia cailor respiratorii cu
vomismente sau prin coma respiratorie
si cardiac)
03/13/17 37
 Intoxicaia cronic (alcoolism)
Se instaleaz n timp, descriindu-se
patru faze:
1.Faza prealcoolic: de la 2-3 luni pn la
3 ani, este faza n care subiectul caut
diverse pretexte pentru a putea consuma
alcool, iar tolerana fa de alcool crete.

2. Faza de alcoolizare, cu o durat ntre

6 luni i 4 ani, se caracterizeaz prin
aviditate fa de alcool i consum n
secret; n aceast faz, apar tulburri de
memorie, situaii conflictuale.
03/13/17 38
3. Faza de alcoolism cronic reprezint un stadiu
mai avansat n care apare necesitatea fizic de
a bea; n plus, apar treptat modificri de
caracter i comportament, iar clinic se
constat tremorul minilor i hepatomegalia.
4. Faza de alcoolomanie, caracterizat prin
consumarea motivat a buturii, starea de
ebrietate n timpul zilei (ncepnd cu dimineaa)
i perioade de beie prelungit; n aceast faz
scade tolerana fa de alcool, apare lezarea
hepatic, se accentueaz tremorul minilor, iar
modificrile psihice evolueaz spre psihoza
alcoolic.
03/13/17 39
 n mod obinuit tolerana fa de alcool este
cronic, dobandita, fiind consecina ingerrii
repetate, n timp, a unor cantiti moderate
de alcool.

Tolerana este dobndit printre urmatoarele

mecanismele:
Cresterea ratei de biotransformare a
alcoolului (tolerana metabolic)- inductie
MEOS
Modificri adaptative n ceea ce privete
rspunsul SNC la alcool;
Alterarea distribuiei alcoolului n esuturi, n
sensul scderii permisivitii la nivelul SNC
03/13/17 40
 Dependenta psihic reprezint impulsul
psihic irezistibil, pe care l au alcoolicii cronici,
de a continua consumul alcoolului; sub
influena alcoolului apare o impresie de
satisfacie, de relaxare, de simplificare a
unor preocupri sau dificulti, ceea ce duce
la dorina repetrii consumului, conducnd la
dependen psihic.
Dependena fizic evolueaz paralel cu
dezvoltarea toleranei, fiind consecina
meninerii permanente a unei concentraii de
alcool n snge. Dependena fizic se dezvolt
treptat (zile, sptmni, luni)
03/13/17 41
 Sindromul de retragere n cazul alcoolismului
se manifest prin: transpiraii, grea, vom,
tahicardie sau HTA, agitaie, cefalee,
insomnie, slbiciune, halucinaii sau iluzii
vizuale, tactile, auditive tranzitorii, convulsii
de tip grand mal, tremor al limbii, pleoapelor,
minilor ntinse.

Sindromul de retragere la alcool se poate

complica prin dezvoltarea delirium tremens,
caracterizat prin agitaie sever,
hiperactivitate autonom, halucinaii i iluzii.

03/13/17 42
 Tratamentul intoxicatiei cronice

Cuprinde dou etape:

Detoxifierea (realizarea sevrajului): prin
tratament medicamentos pentru diminuarea
simptomelor de abstinen
Terapia medicamentoas urmrete
prevenirea delirului i a aritmiilor. Se
utilizeaz benzodiazepine (oxazepamul)
deoarece acestea reduc simptomele
sindromului de retragere
Reabilitarea (combaterea dependenei de
alcool): prin tratament medicamentos i
psihosocial pentru a ajuta pacienii s rmn
abstineni

03/13/17 43
 n cadrul combaterii dependenei alcoolice, cel
mai frecvent utilizat este disulfiramul (Antalcool,
Antabuse, Aversan, Abstinil).

Asociat cu alcoolul, disulfiramul inhib

biotransformarea acestuia la stadiul de
acetaldehid, care se acumuleaz n organism i
produce efecte adverse respiratorii (dispnee,
tuse), digestive (greuri, vrsturi), circulatorii
(hiperemia tegumentelor, senzaia de cldur,
tahicardie, HTA), nervoase (cefalee pulsatil).
Asocierea repetat (zilnic sau la 2 4 zile)
permite stabilirea unui reflex condiionat
negativ, util n tratamentul alcoolismului.

03/13/17 44
 Etilenglicol (Etandiol)

folosit ca solvent, lichid de rcire (antigel)

lichid siropos, gust dulceag, higroscopic, solubil in
ap
Cinetic:
ptrunde digestiv, respirator, cutanat; absorbtia
este rapid; difuzia asemanatoare etanolului
biotransformarea: oxidativ (la nivelul ficatului i
rinichilor) in glicoaldehida; ac. glicolic; ac. glioxilic,
ac oxalic; CO2 sau glioxal;
eliminarea: pulmonara (ca CO2 60%), restul renal
(nebiotransformat i ca metabolii); oxalatul de
calciu conduce la afectarea renala (prin pp la nivelul
tubilor renali)- hematurie, oligurie, anurie, coma
uremica
03/13/17 45
03/13/17 46
Aciune toxic

actiune iritant asupra mucoaselor

asupra SNC: stare de
beie(excitant), apoi efect
deprimant (toxic de tip narcotic)
afectare renala (oxalatul de calciu
+ acidul glioxilic): albuminurie,
hematurie, uremia,
acidoza metabolica (acidul glioxilic)

03/13/17 47
Simptomatologie
IA: stare de beie, mers sigur, varsaturi,
tulburrii respiratorii, hepatice (icter), renale
(albuminurie, hematurie, oligurie, uneori
anurie), acidoza metabolic i hipocalcemie
tetanic
se datoreaz comei uremice
Leziuni anatomo-patologice: nefroz cu
hemoragii i prezena cristalelor de oxalat de
calciu n tubii renali

03/13/17 48