Epilepsia i deficitul cognitiv mediu -

mecanisme consecutive sau paralele ?

Conf dr. Cuciureanu Dan

Asist. Univ. dr. I Moisei Constantinescu

UMF "Gr.T.Popa" Iasi

Spital clinic de urgenta "Prof.dr. N Oblu" Iasi
 Plan de expunere
MCI si noua clasificare DSM V: noutati
MCI la pacientii epileptici : factori
contributivi, modelul epilepsiei de lob
temporal, evolutie
Modificari structurale si functionale
implicate in MCI: epilepsia temporala
versus boala Alzheimer
Perspective terapeutice bazate pe
modularea retelelor neuronale
 Epilepsie

CLASIFICAREA TULBURRILOR PSIHICE DIN EPILEPSIE

1.tulburripsihiceasociatecucauzadebaz
2.perturbridecomportamentasociatecucriza:
a.precritice:statusprodromaliperturbarialedispoziei
b.critice:
crizefocalecomplexe
absena
statusfocalcomplex
c.post-critice:
automatisme
afectareacontiinei
3.tulburri intercritice:
a.Cognitive (atenie, memorie) 20 50 %, debilitante > crizele
b.depersonalitate
c.decomportamentsexual
d.depresieitulburriemotionale
e.suicidiautoagresiune
f.psihoze
 Epilepsiaoboalextremdeheterogenncluzndpacienicuperformane

intelectualenalte,intactepnlapacienticuretardmental.

Cauzatde:lezareacreierului,deexistenafactorilorgeneticisaudealtnatur,

toiputndcontribuiladisfunciacognitivlacareinmodevidentparticipi

descrcareaepilepticnsi.

Exist leziuni ce produc crizele dar exist i leziuni produse de crize precum

i efecte secundare ale medicaiei sau ale chirurgiei antiepileptice.

Crizeleepilepticeirecurenalorreprezintdoaroparteaproblematiciideficitului

cognitivdinepilepsie,cciexistodisfunciecomplexmolecular,celular,

sinapticidereeleneuronale. (Sutula and Pitkanen, 2002).

 Formedeepilepsiensoitededeclincognitiv

Epilepsia generalizat

Sdrundelorascuitecontinuinsomnulcuundelente(Continuousspike-
waveduringSWS)

Sdr.Sturge-Weber

EncefalitaRasmussen

Epilepsia de lob temporal

Sdr.metaboliceigenetice(ex.epilepsiamioclonicaprogresiva)
Corelaiiepilepsie-tulburricognitive
Epilepsiageneralizat-Pacieniicucrizegeneralizatedezvoltcertntimp
tulburricognitive,cuattmairepedecuctauperioadedestatus
epilepticussaucrizefrecvente

Afectarea cognitiva global la pacienii cu

evoluie ndelungat a epilepsiei i cu numr
mare de crize tonico-clonice (peste 10 crize Stefan and Pauli, 2002
TC/an)
 Corelatiiepilepsie-tulburaricognitive

Epilepsiadelobtemporal,ceamaifrecventform,estecauzatdemodificrianatomicedin

structurile relevante i pentru procesarea memoriei disfuncia memoriei episodice

reprezentndceamaifrecventcomorbiditate

(C.Helmstaedter,2010)

Problema nc n dezbatere este dac crizele epileptice determin modificri de maturare ale

creierului sau dac repetarea i lipsa de control a acestora interfer cu procesul natural de

mbtrniredeterminnddemen.

Datetiinificerecentesugereazcdeficitulcognitivileziunilereelelorneuronalesubjacente

din epilepsie evolueaz n corelaie cu vechimea bolii i ar putea fi potenate de procesul de

mbtrnire,reducndprogresivisemnificativcapacitilecognitivealepacienilor.

(Helmstaedter,2005;Cormacketal.,2007)

LapacienticuTLEchiardacaucrizerare,osupravegherededurataa2030aniscoatein

evidendeficitulcognitiv.(MeadorJ,2005)
Tipuridealterareamemorieinepilepsiadelobtemporal

Amneziaepileptictranzitorie(Transientepilepticamnesia)

Uitareaacceleratpetermenlung(Acceleratinglong-termforgetting)

Tulburrilememorieindeprtate(Remotememoryimpairment)

Buttler et al., 2008

 Factoriceinfluienteazamemorialapacientiiepileptici

Leziunianatomopatologicesubjacente
(Lenczetal.,1992)

Descrcrileepileptice
(Jokeitetal.,2005)

Medicaiaanticonvulsivant
(MotamediandMeador,2004)

Chirurgiaepilepsiei
(Tellez-Zentenoetal.,2007)

Vrsta
(Lespinetetal.,2002)

Fondulgenetic
(Buschetal.,2007)

Factoripsihologici
(Elixhauseretal.,1999)
 Intensitateaafectriimemorieinepilepsiadelobtemoral

Modificrileanatomopatologice
(Rausch and Babb, 1993; Pauli, 2006)

AtrofiahipocampicdecelatlaMRI
(Reminger et al., 2004)

Vrstadedebut

Frecvenacrizelor

Numrulcrizelorsuferitentimpulvieii(seizureburden)
(Oyegbile et al., 2004)
 Evoluiatipicaepilepsieiincludeladebutoperioadlungdelinitedup
insultacerebralpnlancepereacrizelorrecurentecndsestabiletei
diagnosticul.
Deficitelecognitivesecoreleazbinecuvrstadeapariieaevenimentului
precipitant.
Aceasta ar putea sugera o corelaie artificial ntre durata epilepsiei i
apariiatulburrilorcognitive
ikisicolabnuconstatdiferenecognitiventremomentuldiagnosticriii
la5anideevoluie,sugerndoevoluienonprogresivadeficituluicognitiv.
(iki et al., 2001)

DupHelmstaedtericolab.separecdeclinulmemorieisurvinen
copilrieiadolesceniarnrestacestdeficitevolueaznparalelcu
declinulcorespunztornbtrniriinormale

(Helmstaedter and Elger, 2009)

 CuctevoluiaTLErefractarestemaiindelungatcuattdeficitulcognitivpareafi
maiimportant. (Mantoan et al.,2009)

UlteriorDuncanafirmintr-ustudiudepeste10anicduratanuarfiattdecorelat
cimaidegrabfrecvenacrescutacrizelorgeneralizateTC.
(Duncan et al, 2011)
Cutoateacesteaexistocorelaietemporalcuseveritateadeficituluicognitivla
pacieniicuoevoluiendelungat>27anidarnumailaaceicu>10crizecu
generalizaresecundar/aninulaceidoarcucrizeparialecomplexe.
(Stefan and Pauli,2002)

Cutoateacesteatrebuiedistinsntreactivitateaepilepticieventualealtecauzeale
boliidebaz(inflamaiidisfunciimitocondriale)
(Helmstaedter, 2007).
nfinaldeficiteledememorienTLEpotficauzatedeactivitateaepilepticclinicsau
subclinic,leziunistructuralecerebraleconcomitente,efecteadversealeAED,sau
prinmecanismepsihologice.
(Butler and Zeman, 2008; Hermann et al., 2010)
Memoriaverbalafectatlapacieniicuevoluiendelungata
epilepsieifocaleicunumrmaredecrizetonico-clonice(peste10
crizeTC/an)
Stefan and Pauli,
 nstadiiletardivealeTLEseproduceopierdere neuronal ioreducerea
neurogenezeilanivelulhipocampului i a cortexului entorinal,structuriceparafi
strnslegatededificultateannvare,tulburridememorieidealtefunciicognitive.
Crizeleepilepticepotdeclaamodificrineurodegenerativecaresprovoaceeventuali
deficitedememorie. (Helmstdter, 2002; Stefan and Pauli, 2008)

Scleroza hipocampic seasociazcudificultidememorielaoricevrst.

VolumulhipocampuluipoatefacedistinciantrepacieniicuAlzheimerisecoreleaz
cuperformanelememorieiepisodice=biomarkervalid

Atrofiaambelorstructurianatomiceiatrofiaglobalsntfactoripredictivimai
performani. ( Winblad et al. , 2004, Spulber et al.,
2010)

Cciodatcumbtrnireanormalvolumulisuprafaacortexuluientorinalsntstabile

(Lemaitre et al., 2012)

nmodsimilarsipentrupacieniicuTLEcortexulentorinaliperirinalsntreduseca
volum,atrofiacorticalglobalcucretereaspaiilorlichidienesugereazconversia
http://www.alz.uci.edu/alzheimers-disease/what-is-
alzheimers/mild-cognitive-impairment/
Clasificarea MCI dupa Scala globala de deteriorare pentru dementa
(Reisberg et al., 1982).
Grad 1 fr deficite subiective sau obiective
Grad 2 deficite doar subiective
Grad 3 deficite subtile n cogniie, n funcii executive, care
afecteaz activitatile
profesionale i sociale
Grad 4 deficite clare cu reducerea performanelor n activitile
 Tulburridememoriesubiective=nundeplinesccriteriiledeMCIdarauacuzedealterarea

memoriei,nusintlegatedemodificripescaleleneuropsihologicepotfitotuiformetimpuriiale

unorbolineurodegenerativesauformedembtrnirenormal(age-associatedmemory

impairment).(Reisberg et al., 2010,Frstl, 1995)

Trebuienuanatdacniveluldeperformanafostmareatuncideiexistundeclinimportant

testelesintncnormale.
Tulburrile de memorie reprezint un element comun al aMCI i al epilepsiei de lob
temporal

(Stewart 2012, Helmstdter, 2002; Butler and Zeman, 2008)

TLEesteasociatcudeclinulmemorieidedurat(Hermannetal.,1997),iarinMCIseadaugi
deficitulmemorieiprospective (den Bergetal.,2012)

Deteciaprecoceaunormarkeriadeficituluidememoriearfacilitadezvoltareaunorprograme

terapeuticecaresreducdeficitulisameliorezecalitateavieiiacestorpacieni.
.
NuexistncmarkeripreciicaresdifereniezeMCIdeb.Alzheimer

Testelepsihologicenupotdepistasingureprogresivitateaunuideclinalmemoriei.

3050%dintreMCInoudiagnosticainusedegradeazainurmatoriianiiarunii

revin.

50-70%sedegradeaz (Rossini et al., 2007)

Neuroimagistica

nMCIcaracteristicesteatrofialobuluitemporalmedialiastructurilorlegatede

memorie:hipocampul

Atrofiacerebralsecoreleazcuprogresiadeclinuluicognitivncdinstadiulde

acuzecognitivesubiective,avndvaloarepredictivpentruevoluiaspre

b.Alzheimer
(Frstl et al., 1995)

MarkeriEEGpotdiferentiaMCIdeAlzheimer (Rossini et al., 2007)

CeamaibinecunoscutamodificareaEEGulestedominatdefrecvene lente

(Dauwels et al., 2010, Bonanni et al., 2008)

CrizeleepilepticepotsurveniinstadiuldeMCIsauAlzheimerladebutinepilepsiaLT
cudebuttardiv.
ApariiasindromuluiamnesticpoatefipredictivpentruapariiaMCIsauabolii
Alzheimer (Cretin et al., 2012)
Vosselsicolab.auconstatatcdeclinulcognitivestedetectabillaMCIcu6,8siinb.
Alzheimercu5,5aniinaintedacapacientulestesiepilepticsicaepilepsiaestede
obiceiprecedentatulburarilorcognitive. (Vossel et al., 2013)

Existipotezediferiteprivindrelaiadintrecrizeleepileptice,aMCIsistadiileiniialealeb.
Alzheimer:

crizelearputeafioconsecinaneurodegenerriimaimultdectunfactorcontributor.
crizelearputeafacilitaproducereadeamiloidproducindastfeldisfunctionalitiale
cogniieiicomportamentuluilapacieniicuaMCIiAlzheimer

(China J, 2014)
 Studiilepeoarecitransgeniciaurelevatfaptulcexistsimilitudinintremecanismelece
determinanomaliialeexcitabilittiisimilarenepilepsieinBAlzheimer
Separecnuntinderealeziunilorcerebralesauetiologiaacestorasntdeterminanteci
este vorba de modificri specifice COMUNE ale mecanismelor moleculare de reglare a
excitabilitii n particular canalopatii comune dar de intensiti diferite cu repercursiuni
asupraintensitiimanifestrilorclinice
PacieniicuaMCIsauAlzheimeruitrapidinformaiaiaudeficiteattlarecunoaterecti
larememorareaunorsarcini(freerecalltasks)sugerndcoinsuficientconsolidarea
depozitriiunornoiinformaiiestecauzadeficituluimemorieiepisodicenb.Alzheimer
(Weintraub S, 2012 )

Aceast presupunere este n corelaie cu aspectele imagistice care sugereaz leziuni

hipocampiceientorinale. (Scharfman HE,
2012 )

inepilepsieexistdeficitalmemorieiepisodice,strnslegatdehipocamp.
DeficituleiinTLEestelegatdedurataepilepsieisugerndccrizelerepetatepotimpieta
cumulativmemoria
Exist o corelare evident ntre nivelul educaional i durata epilepsiei pe de o parte si
graduldeafectarecognitivpedealtpartecadealtfeliinAlzheimer. (Dodrill CB, 2002)
 Concluzii
ExistaargumentecaresasugerezecadeficitulmemorieidinTLEaparela
pacientiicudebutprecoce(initialhit)dardupaoanumitavirstaacestdeficit
evolueaznparalelcudeclinulcorespunztornbtrniriinormale.

EsteposibilcasaexistepacientivirstnicicusemnedeaMCIsicarepotaveaepilepsie
cudebuttardivsicarepotfidiagnosticatigresit.Markeriibiologiciprezentatipotlamuri.

ModificareatransmiteriisinapticelanivelcerebrallapersoanelecuMCI.

Markerigenetici(ARNm)aihiperexcitabilitatiihipocampicesiplasticitateaberanta
corelaticuseveritateaafectariicognitive(MMSE)lapacientiicuMCI.

Berchtold et al. 2014

 HIPERACTIVAREA HIPOCAMPULUI
InTLEactivitateahipocampicaalterneazaintreunhipometabolismbazalsiperioadede

hipermetabolismdintimpulcrizelorcaresepoatepropagalacortexdeterminindinfinalo

hiperactivitate hipocampica evidentiataprinstudiiimagisticefunctionale.

InaMCIseadaugasihiperactivareacortexului entorinal.

Activareahipocampicapoatereflectaunmecanismcompensatortemporarcaciintimp

crestereaactivariihipocampice(DentatGirus/CA3)seasociazacuunritmdedeclincognivmai

rapid. (SternY,2006)

Inepilepsie,seproducealterarearetelelordebazaalecreierului,cumarfidefault-mode

network,darsireteleleatentionale,etc(studiiIRMfunctionalsiEEG).

Efectbeneficasupracognitieiprinreducereahiperactivariihipocampiceprinadministrareaunor

dozescazutedelevetiracetam. (Bakker et al, 2015)

GD/CA3:componentecheieinmodulareacorecta
areprezentarilormnezice
Girusuldentat
(GD) :rolin
incodarea
diferentiataa
informatiei,pattern
separation(reduce
interferentele);

CA3:
recuperarea/comple
tareainformatiei
initial
incompleta/degrada
ta,pattern
completition.
http://ccn.ucla.e
du
 Activarea GD/CA3 (IRMf) si afectarea
performantei mnezice in pacientii cu aMCI

Cresterea activitatii Testarea cognitiva (recunoastere imagini

hipocampice la pacientii cu
aMCI comparativ cu grupul
control, masurata prin
IRMfunctional (semnal BOLD,
hemodinamic) in timpul
testelor cognitive
similare, noi sau vechi), imaginile
similare fiind reduse ca numar si
trecute, eronat, ca fiind vechi Afectarea
incodarii diferentiate a informatiei similare
la pacientii cu aMCI (mai putine
Bakker et al, 2015
raspunsuri corecte) fata de grupul control
 Dozescazutedelevetiracetam(125mg,efectmaxim)
normalizeazaactivitateahipocampica,cuconsecinte
favorabileasupramemorieilapacientiicuICMa
Bakker et al, 2015

Activitate
hipocamp Drug

Placeb
o

Afectarea
mnezica
Doze scazute de Levetiracetam (125 mg), produc o scadere a
hiperactivitatii hipocampice (masurat in semnal hemodinamic, BOLD,
IRM functional), comparat cu placebo, in timpul identificarii corecte a
 ModificarideconectivitatefunctionalainaMCI,folosind
IRMfunctional
Das et al, 2013

- Cresterea conectivitatii
functionale intre sub-
regiunile lobului temporal
medial (cortex entorinal cu
sub-unitatile hipocampului)
la pacientii cu aMCI (rosu)
fata de control (albastru)

- Scaderea conectivitatii
intre diferitele regiuni
corticale din reteaua
default mode(medial
prefrontal cortex (MPFC),
posterior cingulate cortex
(PCC), cortexul inferior
parietal bilateral (LIPC,
RIPC)) cu lobul temporal
- Alterarea conectivitatii functionale in aMCI; cresterea
medialconectivitatii
la pacientii cu aMCI
intre structurile lobului temporal medial (intra-lob temporal),
(rosu) fata decucontrol
scaderea conectivitatii intre structurile medio-temporale si alte arii
 take home messages
Afectarea memoriei in epilepsie: multifactoriala (durata,
frecventa crizelor, anomalii structurale, medicatia, etc)
Modelul epilepsiei temporale: cel mai studiat, insa
problematica evaluarii disfunctiei cognitive ramane
complexa
Afectarea memoriei de lunga durata: degradarea
conexiunilor intre modulele neo-corticale si hipocamp.
Teoria afectarii memoriei inca de la initierea
epileptogenezei (initial hit) (Helmstaedter et al., Brain,
2009)
Evaluarea neuropsihologica - parte esentiala a evaluarii
initiale a pacientilor epileptici
Necesitatea controlului terapeutic al epilepsiei inca din
fazele precoce de evolutie
 Perspectiveterapeutice
Sepotincerca:agentinootropici,stimularecerebrala,strategiimnemo,etc.

Stimulareaelectricaarecatintaevidentahipocampul,sicortexulentorinalcarestimulatla
pacientiiepilepticimarestememoriaspatiala,modulindperformantelememoriei

(Suthana et al., 2012, Fell et al., 2013)

SimilarstimulareafornixuluilapacientiicuAlzheimeractiveazacortexulentorinalsi
hipocampuldeterminindastfeloimbunatatireamemoriei

.AstfelboalaAlzheimersiTLEsinttintepropusecatinteposibilepentrustimularea
cerebralaprofunda(SuthanaandFried,2014).

Tehnicilesintinstadiuldeexperimente,inspeciallaepilepticicuelectroziimplantatiin
explorareapreoperatorieaepilepsiei.

Modulareaprecoceahiperactivitatiihipocampicepentruarestaurapaternurilede
interconectareneuronalaafectateinboalaAlzheimer/ELT

Levetiracetamareunefectbeneficasupraretelelorneuronaleimplicateinprocesele
mnezicealelobuluitemporal (Baker et al, 2015)
Deafault-mode network si epilepsia
Semnalul BOLD (blood oxygenation level-dependent) si fluxul
cerebral in regiunile sistemului default-mode, masurate prin IRM
functional si SPECT, sunt reduse in timpul activitatii epileptice
focale sau generalizate (ceea ce explica suspendarea starii de
constienta).
Gotman et al, PNAS, 2005

Teoria inhibitiei retelei (the network inhibition hypothesis)

propune ca propagarea crizei epileptice afecteaza activitatea
normala in sistemul subcortical care influenteaza negativ
activitatea retelei default.
Blumenfeld, Neuroscientist, 2003
Activitatea epileptica afecteaza sistemul default-mode, cu efect
negativ asupra rezervei cognitive la pacientii epileptici.
Fahoum et al, PLOS ONE, 2013
 Default-mode network
Studii de neuroimagistica functionala la subiectii sanatosi
au aratat existenta unei retele, interconectand arii
cerebrale diferite, activa in starea de repaos (rest) si cu
activitate redusa in timpul activitatilor directionate spre
un scop (goal-directed behavior).

Este formata din: cortexul cingulat posterior, pre-cuneus,

cortexul medial pre-frontal si parietal lateral

Disfunctionalitatea acestei retele este asociata cu diferite

afectiuni, implicand afectarea functiilor cognitive,
incluzand tulburari de dezvoltare a conectivitatii cerebrale
la copii, boala Alzheimer, schizofrenia si depresia.