HEMOFILIA

BOALA von WILLEBRAND

HEMOFILIA
afectiune hemoragica ereditara cu transmitere recesiva legata de sex

hemofilii de novo- mutatii aparute in viata intra uterina -20-25% din

cazuri
afectata calea intrinseca a coagularii

hemofilia A- deficit de FVIII-C, prevalenta 1/10000 cazuri

barbati
hemofilia B- deficit de FIX (F Christmas), prevalenta 1/50000

cazuri barbati
au simptomatologie clinica asemanatoare- sdr. hemoragipar osteo-

articular (hemartroze) si muscular (hematoame)

afectiunea se transmite cu aceeasi intensitate in cadrul aceleasi familii
HEMOFILIA

Afectiune ereditara, transmitere recesiva,

legata de sex
Simtomatologie clinica asemanatoare-sdr.
Hemoragipar ce afecteaza sistemul osteo-
articular (hemartroze) si muscular
(hematoame)
Hemofilia A- deficit de FVIII-C
Hemofilia B- deficit de FIX
FVIII
gena situata pe bratul lung al cr.X
in coagulare accelereaza clivajul FX de catre
FIXa
in plasma circula legat de FvW pe care il
protejeaza de proteoliza, ii creste sinteza, ii
permite sa se concentreze in locul unde se
produce hemostaza activa
pentru a deveni activ si a se fixa pe suprafetele
fosfolipidice (celule endoteliale, trombocite
activate) se separa de FvW sub actiunea IIa si
FXa
FVIII
sinteza in celule endoteliale, ficat (celulele
endoteliale din sinusoidele hepatice si
hepatocite)
F VIII- reactant de faza acuta-sinteza mediata
sub actiunea factorului nuclear FNkB
estrogenii cresc sinteza de FVIII

Format din 3 fractiuni:

fractiunea coagulanta - FVIII-C
fractiunea antigenica FVIII-Ag
fractiunea von Willebrand- FVIIIvW-agregare
la ristocetina in vitro
Structura:
3 tipuri de domenii:
3 domenii A-secvente omoloage cu
ceruloplasmina si FV
1 domeniu central B
2 domenii terminale C-secvente omoloage
cu ceruloplasmina si FV
3 domenii mici a- sulfatate, au functie de
cofactor ce interactioneaza cu FvW
 FVIII-C - gena cr.X, sintetizat de hepatocite, sub
actiunea FVIIIAg
- 50-150U/100ml
- t 12h
- GM 20000daltoni
FVIII-Ag -inactiv in coagulare, sintetizat de celule
endoteliale
- comanda sinteza de FVIII-C
- gena cr. 12
- t 36h
- 60-140 U/100ml, GM 1milion de daltoni
FVIII-vW ( von Willebrand)
- mediaza adeziunea trombocitelor la
subendoteliu si la ristocetina in vitro
- t 12h
- 70-120U/100ml
- GM 200000 daltoni
- circula strans legat de FVIII-Ag
FIX
sinteza in ficat, dependenta de vit.K

nivel plasmatic- 50-150U/100ml

t 30h
Tabloul clinic
debut in primul an de viata, in momentul cand
copilul incepe sa mearga
manifestarile nu apar la nastere (taierea
cordonului ombilical)
episoadele hemoragice spontan, la
traumatisme minore
declansate de extractii dentare, injectii i.m.,
s.c., interventii chirurgicale
epistaxis, gingivoragii, hematurie,
sangerari intracavitare: pleurale, abdominale,
articulatii, spatiul subarahnoidian
Hemartroze, hematoame spontane
dupa traumatism se formeaza dopul plachetar al

hemostazei primare, sangerarea apare in cateva ore

sangerare articulara instalata rapid in cateva ore, se

resoarbe lent (saptamani, luni), nu este mereu

completa- spina iritativa
anchiloze articulare in pozitii vicioase

hematoamele pot da compresiuni pe organele adiacente

hematom de muschi psoas, de planseu bucal, laringe,

faringe (obstructie de cai aeriene), de orbita

risc de suprainfectie, septicemie, fistulizare
Hemartrozele: -artropatia hemofilica
75%
1-5 ani
declansate de traumatism neobservate
genunchi, glezna, cot, mana, umar,
recidive frecvente pe aceeasi articulatie
durere vie, tumefactie, imobilizare antalgica
cavitate articulara lichid in tensiune-nu se
punctioneaza
regresie spontana in 2 saptamani, resorbitia
sangelui lent
recidiva locala- mecanica articulara deficitara,
muschii se atrofiaza, sinoviala se hipertrofiza, usor
hemoragica-cerc vicios
Hematoamele:
65%
superficiale-coloreaza pielea albastru-violaceu-
scalp, orbita, planseu bucal si gat
profunde: nu modifica culoarea tegumentelor
muschi:biceps, psoas, triceps, muschi fesieri,
deltoid, muschi abdominali
pot interesa vase, muschi-compresiuni-
contracturi, necroze, gangrene, paralizii
paralizia de nerv femural-hematomul de m. psoas
hematomul de psoas iliac drept-poate simula
apendicita
sinovita- primul pas in dezvoltarea artropatiei
hemofilice

Stadiul precoce:
hiperplazie sinoviala
distructia cartilajului articular
scaderea progresiva a spatiului articular
modificari chistice in osul subcondral
osteoporoza
atrofia musculaturii din jurul articulatiei

Stadiul final-deformarea si disfunctionalitatea

articulatiei
Forme clinice-in functie de nivelul
factorulului de coangulare :

forma severa sub 1% 45% din

cazuri
forma medie-severa 1-2% 20 % din cazuri
forma medie 2-5% 20 % din cazuri
forma usoara 5-25% 15 % din cazuri
forma inaparenta 25-40%
Diagnostic de laborator:
teste normale: nr.Tr, TS, timpul de
trombina, FVIII-Ag, FVIII-vW
aPTT alungit
determinarea FVIII-C, FIX tipul de
hemofilie, severitatea bolii
manifestari hemoragipare ce apar din
copilarie
antecedente heredo-colaterale la sexul
masculin asemanatoare
transmitere pe linie feminina
Diagnostic prenatal:
analiza celulelor amniotice in saptamana
18-20, vilozitatile corionice saptamana 12,
sau sangele fetal din vasele ombilicale
determinarea sexului- AND-ul cr. Y in
sangele matern in sapt.10
diagnostic de preimplantare
Tratament:
Obiective:
oprirea sangerarii
prevenirea sechelelor
instruirea bolnavilor si a familiei
psihoterapie
orientarea socio-profesionala
tratament antifibrinolitic: acid tranexamic,
acid epsilon amino-capronic
Local: bureti de fibrina, imobilizare, substitutie
artropatie-chirurgie ortopedica de corectie a
sechelelor
Imobilizare
tratament chirurgical al artropatiei:
sinovectomie, artrodeza (fixarea
articulatiei)
Tratament substitutiv al factorului de
coagulare deficitar: doza si durata
tratamentului depinde de severitatea
sangerarii
 TRATAMENT:
Hemofilia A - crioprecipitat ( concentrat de FVIII, FI) -400U/150
ml
- concentrat deFVIII-C
- FVIII recombinat
- 1 U/kg de FVIII creste nivelul plasmatic cu 2%
- concentrat de FVIII si anti-inhibitor in formele cu

inhibitor
- Desmopresina-DDVAP 0,3-0, 4g/kg iv in 20-30
min-
formele usoare creste nivelul de FVIII-C de 3-5 ori
- concentrat de FVIIa ( Novoseven)
Hemofilia B:
PPC 1U/ml de PPC
1U/kg c creste nivelul de FIX cu 1%
F IX recombinat 1U/kg creste nivelul
plasmatic cu 0,8%
FEIBA preparat liofilizat de FVII, FIX,
Fxconcentrat, proteina S, proteina C
Schema de tratament:
epistaxis, sangerari deschise ale gurii, hemartoze,
hematurii usoare - niv 20% (10U/kgc)-3-5 zile
hematoame de psoas, gat, planseu bucal, extractii
dentare, interventii chirurgicale usoare, hematurii
medii- niv 30%
(15U/kgc)-5-7 zile
hemoragii abdominale, hemoragie subperitoneala,
hematurii masive, interventii laringe, ochi,
tonsilectomii - niv 50%
(25U/kgc)-7-14 zile
hemoragii in SNC, interventii chirurgicale pe abdomen,
torace, amputatii, operatii maxilo-faciale- niv 80%
( 40U/kgc)-10-21 zile
Dezvoltarea inhibitorilor anti- FVIII, anti FIX
cea mai de temut a complicatie- dezvolatrea inhibitorilor
allo-acp anti F VIII
frecventa: HA severa 15-20%, Hob 1-3%
absenta formarii cheagului la administrarea corecta a
produselor de FVIII
tratamentul sangerarilor acute- agenti care bypass FVIII
FEIBA: FVII(a), FII, FIX, FX:
sangerari minore: 50-75U/kg c la 12 h
sangerari majore: 100U/kg c la 12 h
Novo-Seven F VIIa: 90g/kg, in bolus, iv la 2-3 ore
imunosupresia ( corticoterapie+/-ciclofosfamida )
 interzis consumul de AINS

Prednisonul: hematoame voluminoase, hematurie

Complicatii:
hepatite virale VHB, VHC-vaccinare anti-VHB

HIV

Deces:
hemoragie cerebrala

hemoragie postoperatorie

septicemie (suprainfectarea unui hematom)

 BOALA von WILLEBRAND
angiohemofilie, pseudohemofilie
cea mai frecventa afectiune hemoragica ereditara
(0,1-1%)
transmitere autosomala - 80% transmitere
dominanta
defect in sinteza FVIIIvW- gene cr. 12
FVIII-vW controleaza genele care sintetizeaza
celelalte componente ale FVIII (FVIII-C, FVIII-Ag),
scazute in BvW, dar nu la nivele atat de mici ca in
hemofilie
cele mai frecvente sangerari-defect in hemostaza
primara-sangerari cutaneo-mucoase (epistaxis,
menoragii)
FvW in hemostaza primara initiaza aderarea Tr. la colagenul
subendotelial (GP Ib/IX/V), si aderarea Tr activat la GP IIb/IIIa
 FvW, FVIII-Ag- sintetizate in celula endoteliala
FVIII-C sintetizat in celulele hepatice
Cr 12- 2 perechi de gene -pentru FvW
- pentru FVIII-Ag
In BvW- molecula FVIII-Ag este stimul pentru
nivelul productiei de FVIII-C

BvW dobandita in boli mieloproliferative, boli

limfoproliferative, gamapatia monoclonala,
macroglobulinemia Waldenstrom
FvW
nivelul de FvW este variabil in populatie
FvW si FVIII sunt sinteteizate in celule endoteliale
si megacariocite
este o proteina cu greutate moleculara de 250
kDa
este sintetizata ca o subunitate proteica care
sufera modificari complexe: dimerizari, glicozilari,
sulfatari, polimerizari, si secretie sub forma de
multimeri mari
aceasta proteina este secretata in circularie sau
stocata in corpii Weibel-Palade din celulele
endoteliale sau granulele alfa din trombocite
multimerii cu greutate moleculara mare de 20x10 Da

sunt activi in hemostaza

nivelul de FvW variaza intre 50-200 UI/dl

este o proteina de faza acuta- creste in stres, administare

de estrogeni, sarcina, malignitati, tireotoxicoza

nivelul depinde de grupul de sange ABO-este cu 25%

mai scazut la grupul O (alterarea glicozilarii FvW, mai

susceptibil de proteoliza ADAMTS13)
ADAMTS13
este o proteaza plasmatica care cliveaza
FvW circulant la multimeri mai mici, mai
putin actividin punct de vedere hemostatic

deficit congenital sau dobandit de

ADAMTS1: PTT
FvW-functii
in hemostaza primara initiaza adeziunea trombocitelor
la locul injuriri vasculare
in coagulare este proteina transportoare pentru FVIII
pe care il protezeaza de proteoliza

Boala FvW dobandita:

- boli limfoproliferative, gamapatii monoclonale
- depletia de FvW pe receptori (TH, tumori care exprima
receptori pentru FvW)
4 tipuri de genotipuri:
homozigotii formei dominante-f. putini, formele
cele mai severe

homozigotii formei recesive-forme destul de

severe (~hemofilia medie-severa)

heterozigotii formei dominante-majoritatea

pacientilor

heterozigotii formei recesive-nu prezinta

exprisie clinica a bolii
Manifestari clinice:
clinic-hemoragii de tip capilar
manifestari clinice usoare- hemoragii
mucoase: gingivoragii, gastro-intestinale,
epistaxis, genitale, hematurie
rar manifestari de tip hemofilic- nu lasa
sechele
se manifesta la ambele sexe
manifestarile hemoragice au severitate
diferita la membrii aceleasi familii
DATE DE LABORATOR:
Nr. Tr., TQ-N
TS alungit~15, aspirina creste de2-3 ori TS
aPTT alungit
agregarea Tr la ristocetina scazuta
(crescuta in forma IIb )
FVIII-Ag- scazut-10-35%
FVIII-C scazut- heterozigoti- 10-35U/100ml
- homozigoti-5U/100ml
FVIII-vW scazut-10-35 U/ml
TIPURI DE BvW
Tipul I AD, forma cea mai raspandita, deficit partial
cantitativ
- toate componentele FVIII sunt scazute
Tipul II calitativ:
- tipul 2A: AD, asamblare anormala a multimerilor cu
greutate moleculara mare de factor vW
- tipul 2B: AD, legare crescuta a FvW la trombocite, cu
depletia de multimeri cu greutate moleculara mare de
factor vW si trombocitopenie
- tipul 2M: AD, legare scazuta a FvW la FVIII, dar cu
distributia normala a multimerilor de factor vW si
trombocitopenie
- tipul 2N: AR, legare scazuta a FvW la FVIII, cu
scaderea nivelului de FVIII
Tipul 3: AR, deficit complet de FvW, deficit
de F VIII
Pseudoboala Vw( tipul Vw plachetar): GP Ib-
IX-V plachetar anormal cu afinitate crescuta
pentru multimerii mari de factor vW, care
nu poate fi deosebit de tipul 2B
Tratament:
- Desmopresina-DDVAP
- preparat de sinteza analog vasopresinei fiziologice
0,3-0,4g/kg iv in 20-30 min, intranazal
- nu in forma 2B ( risc de tromboze), ineficient in
forma III
- elibereaza FvW din depozitele endoteliale, utilizat
3- 4 zile
- PPC, crioprecipitat
- concentrat de FvW/FVIII
- inhibitori ai fibrinolizei: acid tranexamic care inhiba
conversia plasminogenului la plasmina
- menometroragii severe-anticoceptionale
 Hemofilie A BvW
TRANSMITERE Legata de sex-cr x Autosamala cr.12
SEXUL B B, F
TS N
aPTT
FVIII-C (30-35%)

FVIII-Ag N
FVIII-vW N
REZISTENTA N
CAPILARA
AGREGAREA LA N
RISTOCETINA
ADEZIVITATEA N
Manifesteri asemanatoare Manifesteri diferite in
in cadrul aceleasi familii cadrul aceleasi familii
Patologia hemostazei primare:
-
- vasculopatii
- trombopatii ereditare si non-
ereditare
 CLASIFICAREA SDR. HEMORAGIPARE DE
ORIGINE VASCULARA
Sdr hemoragice prin anomalii ale peretelui vascular:
Teleangiectazia hemoragica ereditara (Rendu-Osler)
Teleangiectazia capilara cu ataxie si infectie pulmonara
Sdr. hemoragice prin cresterea permeabilitatii capilare:
scorbutul
Sdr. hemoragice prin alterarea rezistentei capilare:
fragilitate capilara costitutionala: sdr. Ehlers-Danlos
sdr. Marfan
ostegenesis imperfecta
fragilitate capilara dobandita:
afectiuni generale: diabet, uremie, afectiuni hepatice, HTA
fara context patologic: purpura senila, purpura ortostatica
Sdr. hemoragice prin agresiune le nivelul peretelui capilar:
purpura infectioasa, purpura prin microemboli tumorali, purpura
alergica Henoch-Schonlein
purpura asociata cu paraproteinemii
sarcomul Kaposi

Sdr. hemoragice de origine hormonala:

menstre vicariante in hipertiroidie
hipercorticism
tratament cu cortizon

Purpure dermatologice:
angiomul serpingios
Sdr hemoragice prin anomalii ale peretelui
vascular:
Teleangiectazia hemoragica ereditara (boala Rendu-
Osler):
boala cu transmitere AD la ambele sexe
dilatarea venulelor si capilarelor- perete un strat unicelular
teleangiectaziile-distribuite difuz in toate organele
sangerari-din copilarie, epistaxis, teleangiectazii cutanate
si mucoase ( buze, varful nasului, pleoape, barbie, pielea
obrazului, in orice organ( intestin, cai urinare, creier)
nu apar petesii, echimoze
diagnostic: ancheta familiala
teleangiectazii- angiografia viscerala
testele de hemostaza nu sunt modificate
Teleangiectazia hemoragica
ereditara-leziuni vasculare mici
pe buze si limba
Sdr. hemoragice prin cresterea
permeabilitatii capilare:
SCORBUTUL (AVITAMINOZA C)
carenta de cruditati+ gingivita hemoragica caderea
dintilor + petesii in jurul foliculilor de par ( membre
inferioare)-fire de par in tirbuson
hematoame intramusculare profunde

astenie marcata, predispozitie la infectii

edeme, oligurie, neuropatie

la copii- tulburari de dezvoltare a oaselor, dintilor, vaselor

diagnostic: semnul garoului (Rumpel-Leed)+

trombocitopenie, carenta de acid folic

dozare de vit. C in ser si urina

raspuns prompt la adm. de vit C

Scorbut-petesii perifoliculare cu
tendinta la confluare, hematom
profund
 Sdr. Ehlers-Danlos:
sinteza defectuoasa a colagenului tip III,I
hiperlaxitate cutanata, articulara
fragilitate cutanata a vaselor sanguine cu tendinta la
sangerare
noduli subcutanati mobili
pseudotumori la nivelul proeminentelor osoase
tendinta anormala la cicatrizare cutanata
echimoze, hematoame (deficit de suport
perivascular)anevrisme disecante si rupturi vasculare
Sdr. hemoragice prin alterarea rezistentei capilare:
Testul Rumpel-Leed +
Fragilitate capilara costitutionala:
Sdr. Ehlers-Danlos:hiperlaxitate
articulara, cicatrici cutanate in
special in jurul articulatiilor,
vindecare defectuaosa
 Sdr. hemoragice prin alterarea
rezistentei capilare:
fragilitate capilara dobandita
Purpura senila :
atrofie cutanata (degenerescenta si pierderea
colagenului dermic si a elastinei)
petesii, mici ehimoze pe maini, picioare,
Secundare unor afectiuni:
microangiopatia diabetica- hemoragii retiniene
hipertensivi, ateromatosi-hemoragii cerebrale, oculare,
cutanate
uremici +/- trombocitopenie
hepatici- tulburari de coagulare, trombocitopenie,
anomalii vasculare in hipertensiunea portala
purpura casectica degenerescenta de perete vascular
in afectiuni cronice
Purpura senila
Sdr. hemoragice prin agresiune
le nivelul peretelui capilar
purpura infectioasa- determinate de germeni
(rujeola, varicela, scarlatina) sau toxine
meningococemie (lezini petesiale cu centrul necrotic)
in tegumente si organele interne, difterie, endocardita
infectioasa supra-acuta (hemoragii subunghiale)
Purpura fulminans:
- Sdr. Waterhouse-Friederichsen septicemie cu
G- (meningococ), G+leziune petesiale determinate de
endotoxina +CID
- Purpura fulminans Henoch infectii streptococice:
CID+ hemoragii difuze mucoase, cutanate ce se
instaleaza in 24-48h

Purpura prin microemboli tumorali

Purpura alergica in sdr Henoch
Schonlein
Septicemia cu meningococ:
leziuni cutanate tipice cu
evolutie fulminanta si CID
Purpura fulminans: leziuni
necrotice intinse la copil dupa
infectie cu varicela
TROMBOPATII EREDITARE SI NON-
EREDITARE
BOLI EREDITARE ALE FUNCTIILOR
PLACHETARE:
1)anomalii ale membranei plachetare
2)anomalii ale granulelor plachetare
3)anomalii ale mecanismului secretor
4)defect primar al activitatii procoagulante
(f3p)- sdr. Scott
5)defecte ale functiei plachetare asociata
cu alte boli congenitale
ANOMALII ALE MEMBRANEI
PLACHETARE
Anomalia GPIIb/IIIa- receptor pentru Fbg.,
FvW, fibronectina, alte GP de adeziune-
Trombastenia Glanzmann

anomalie GPIb/IX/V receptor pentru FvW,

cu rol in adeziunea initiala a trombocitelor
la subendoteliu vascular- Sdr. Bernard-
Soulier
 Trombastenia Glanzmann
boala hemoragica ereditara AR prin defect genetic al
receptorului GPIIb-IIIa (cr. 17q21-22)
absenta/scaderea functiei de agregare plachetara si
formarea unui dop hemostatic ineficient
GPIIb-IIIa familia integrinelor
recunoaste secventa de - 3 aminoacizi R.G.D.( arginina-
glicocol-
acid aspartic) de pe: Fbg, FvW,
fibronectina, vitronectina,
- 12 aminoacizi (dodecapeptid) de
pe
lantul al Fbg.
1) Variatii cantitative ale GPIIbIIIa
Tipul I-80% din bolnavi- GPIIbIIIa<5%
- sdr hemoragipar sever
- agregarea si retractia cheagului
absente

Tipul II- 15% din bolnavi- GPIIbIIIa 13-15%

- hemoragii usoare sau absente

2) Forma varianta: GPIIbIIIa 50-100%

anomalie functionala
Sdr. Bernard Soulier
sdr. hemoragipar ereditar AR determinat prin defect
genetic al complexului GPIb-IX ( GPIb = rec. specific
pentru FvW) si trombocitopenie variabila
GP Ib- subunitatea -cr. 17, subunitatea -cr 22,
GPIX- cr. 3
defect pe oricare din aceste gene determina expresia
anormala a complexului
anomalii ale structurii trombocitelor- trombocite
gigante 20um, forme variate
anomalii funtionale ale trombocitelor : absenta
agregarii la FvW si ristocetina ( echivalentul in vitro al
subendoteliului vascular si mimeaza legarea Tr. pe FvW
fixat pe subendoteliul lezat)
Manifestari clinice:
hemoragii cutaneo-mucoase ( gingivoragii,
epistaxis, hemoragii gastro-intestinale,
echimoze)
antecedente heredo-colaterale
debutul simptomatologiei din copilarie
sdr hemoragipar poate fi sever,
amenintator de viata- trombastenia
Glanzmann
TS- anormal
 Teste de laborator:
-flow citometrie GPIIb/IIIa, GPIb
Nr Tr Marim ADP COLAGE RISTOCETI
ea Tr. N NA
Trombasteina N N ABSENTA ABSENTA N
Glanzmann
Sdr. Bernard N N ABSENTA
Soulier
Anomaliile N N N/anormal N/anorm N/anormal
granulelor al
plachetare
Ingestia N N N/anormal N/anorm N/anormal
aspirina al

Boala von N N N N anormal

Willebrand
Tratament:
evitarea tratamentelor antitrombocitare
presiune la locul sangerarii pentru
hemoragii minore
DDVAP
acid tranexamic ( agent anti-fibrinolitic)
transfuzii cu masa trombocitara
FVII recombinat