SINDROAMELE

MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
Trombocitemia Esentiala (TE)
LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA
 LMC: Definitie

Boala mieloproliferativa clonala a celulei stem

pluripotente
proliferare, apoptoza
Marker citogenetic: Cromozom Philadelphia (Ph)
Marker Molecular: oncogena Bcr-Abl
7% - 15% din totalul leucemiilor la adult
Incidenta: 1-2 cazuri noi / 100 000 loc / an
Varsta mediana la diagnostic 55 ani (20% - 30% din
pacienti 60 ani)
LMC: Patogeneza
 Cromozom Philadelphia

p190BCR-ABL

p210BCR-ABL

p230BCR-ABL
BCR-ABL codifica proteina p210 cu activitate tirozin- kinazica
Structure of the p210Bcr-Abl fusion protein and mechanisms of leukemogenesis

Hematology 2003;2003:597-618
 Ce sunt tyrosine kinazele?

Enzima care transfera gruparea fosfat de la ATP la

un rest tirozina din structura unei proteine.

Fosforilarea proteinelor de catre kinaze este un

mecanism important in transductia semnalului
pentru reglarea activitatii enzimatice.

Tirozin kinazele sunt impartite in doua grupe;

kinaze citoplasmatice si kinaze membranare
(receptori).
Diagnosticul leucemiei mieloide cronice
 Diagnostic clinic
10% dintre pacieni: nu prezint simptome, iar boala
este diagnosticat accidental

La 10% dintre pacieni, boala apare n faza blastic

(stadiul terminal)

80% au
- Simptome generale: oboseal, anorexie, scdere n
greutate, transpiraii i
- Simptome specifice
Simptome
legate de
mrirea de
volum a
splinei i
ficatului:

- balonri,
- dureri
abdominale,
- senzaie de
apsare n
partea stng a
abdomenului
 LMC: diagnostic de laborator

Hemograma
FAL (Fosfataza Alcalina Leucocitara)
Medulograma
Examen citogenetic
Examen Molecular
 LMC: evolutie

Faza Cronica: durata mediana 4-5 ani

Faza Accelerata: durata mediana 6- 9 luni

Faza Blastica (criza blastica): supravietuire

mediana 3-6 luni
 LMC faza cronica: criterii de diagnostic

Hemograma:
- leucocitoza importanta cu neutrofilie
- deviere la stanga a formulei leucocitare
(curba de distributie cu doua varfuri la Mi /
Mt, Ns/ S)
- Bazofilie 5-10%
- Monocite sub 3%
 Dg diferential: LMC faza cronica vs
reactie leucemoida
Reactia leucemoida:
- leucocitoza importanta cu neutrofilie (rar
peste 50 000/mmc)
- deviere la stanga a formulei leucocitare, dar
fara Mbl
- Bazofilie absenta
 Dg diferential: LMC faza cronica vs
reactie leucemoida
Tabloul clinic:
- cancer
- inflamatii
- sepsis
 LMC: evolutie

Faza Cronica: blasti < 10%

Faza Accelerata: absenta raspunsului la

terapie, febra, splenomegalie, anemie,
bazofilie, anomalii cromozomiale aditionale
blasti peste 10%

Faza Blastica (criza blastica):

blasti peste 30%
LMC: dg citogenetic
 BCR BCR
22q11 22q11

ABL ABL
9q34 9q34

9 9 22 22

Semnal Normal

BCR/ABL
t(9;22)(q34;q11)

BCR
BCR
22q11 ABL

ABL ABL
9q34
BCR

9 der(9) 22 der(22)

Semnal anormal FISH

Fluorescent In Situ Hybridisation
IDENTIFICAREA TRANSCRIPTILOR BCR-
ABL PRIN PCR CALITATIV

Multiplex PCR probe migrate n gel de agaroz 2%.

Imagine captat cu camer foto digital (sistem BioCaptTM).
IDENTIFICAREA TRANSCRIPTILOR BCR-
ABL PRIN PCR CALITATIV

Multiplex PCR probe migrate n gel de agaroz 2%.

Imagine captat cu camer foto digital (sistem BioCaptTM).
 LMC: tratament

agenti citostatici ( busulfan , hydroxiuree)

Interferon
Transplant medular
Inhibitori de tirozin kinaze
 Survival in Early Chronic-Phase CML
1.0 Year Total Dead
Imatinib 276 14
1990-2000 960 357
0.8 90% 1982-1989 365 266
Proportion Surviving

1975-1981 132 127

1965-1975 123 122
0.6

0.4

0.2

0.0
0 3 6 9 12 15
Years From Referral
The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center database.
STI 571; 2- phenylaminopyrimidina (IMATINIB, GLIVEEC)

Competitor de ATP in legarea specifica din situsul domeniului

kinazic
 LMC: pana in 2000
Boala fatala cu supravietuire mediana : 3-5 years
Transpant medular allogeneic curativ in 40% - 70% din
pacienti
mortalitate si toxicitate mare
Interferon alfa cytarabine:
supravietuirea mediana : 6-7 ani
efecte adverse
Alte optiuni: hydroxyurea, busulfan
 LMC: dupa 2000
Boala indolenta cu prognostic excelent
Supravietuire la 5-ani : 90%
supravietuire mediana: 25 ani
Terapie de prima linie: imatinib mesylate
Terapie de a doua linia: inhibitori TK gen II,
transplant medular
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
Trombocitemia Esentiala (TE)
POLICITEMIA
VERA
 Incidenta
Varsta mediana la diagnostic este 60 ani
( 20 85)
B>F
Incidenta 1,3 2,8 cazuri noi /100,000 /
an
Supravietuire PV netratat 6 18 luni
tratat > 10 ani
Policitemia Vera: patogeneza
Mutatia punctiforma (JAK2 V617F)
Tirozin kinaza constitutiv activata

Identificata in SMPC : PV (60-90%), TE si MMM (30-50%)

gena kinazei JAK2

 Policitemia Vera: patogeneza

Janus Kinase 2 (JAK2) => activitate tirozin kinazica

si este implicata in transductia semnalului de la
nivelul EPOR (erythropoietin receptor) la nucleu
pentru expresia genica
 Cauza de deces in PV
Tromboza - 29%
Boli maligne hematologice : LAM sau SMD
23%
Alte cancere 16%
Hemoragie 7%
Metaplazia mieloida cu mielofibroza - 3%
 PV: tablou clinic

Prurit (in special dupa baie calda)

Eritromelalgia (tromboze in microcirculatie)
Tromboze ( ex sindr Budd Chiari.)
Eritroza tegumentelor
Splenomegalie
 PV: diagnostic de laborator
- Hemograma: Hb, Ht, RBC crescute. trombocitoza
- Masa Eritrocitara Totala ( MET ) : 36 ml / kg ; 32
ml / kg - crescuta
- Medulograma/ Biopsia osteomedulara : hiperplazie
eritroida
- Eritropoietina serica : scazuta
- Sa O2 (arterial) > 92%
- Colonii eritroide endogene
- Biologie moleculara: identificare mutatiei JAK 2
EPO: N POLICITEMIA VERA
EPO: - POLIGLOBULII SECUNDARE:
A. Hipoxie tisulara generalizata:
- incarcare redusa cu O2 a eritrocitelor:
hipoxia de altitudine
pneumopatii cronice BPOC
boli congenitale de cord
met-Hb.emie; sulf-Hb.emie
- sunt A-V: cord, pulmon, vase mari
- eliberarea redusa de O2 catre tesuturi:
Hb.patii eritrogene
scaderea ereditara a 2.3-DPG
carboxiHb.

B. Hipoxie renala localizata: - hidronefroza

- chisturi - stenoza arterei renale
- tumori - transplant renal.

C. Productie autonoma de EPO sau de substante EPO-like:

- hepatom - feocromocitom
- fibrom uterin - hemangiom cerebelos.

- POLIGLOBULII RELATIVE
Sdr. Gaisbck
 CRITERII PROPUSE PENTRU PV
(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Masa eritrocitara crescuta (> 25% fata de cea prezisa sau
Ht >/= 60% la barbati si Ht >/= 56% la femei
A2. Absenta cauzelor de eritrocitoza secundara (SaO2 normala;
valori normale ale EPO)
A3. Splenomegalie (palpare)
A4. Prezenta mutatiei JAK2 V617F sau a altor anomalii
citogenetice in celulele hematopoietice ( excluzand BCR-ABL)

B1. Trombocitoza ( Tr > 400.000/mmc)

B2. Neutrofilie ( Neutrofile > 10 x 109/L; 12,5 x 109/L la fumatori)
B3. Splenomegalie (investigatii imagistice)
B4. Colonii eritroide endogene sau nivel al EPO scazut.

PV = A1 + A2 + alt criteriu A sau doua criterii B

PV
PV

Complicatii: tromboembolii, hemoragii

Evolutie: faza asimptomatica

faza eritroida activa
faza de epuizare MMM post PV; LA

Tratament: Flebotomii, antiagregant

Mielosupresive : Hyo, BUS, 32P
IFN
Anagrelide pt. trombocitoza

DMS: 10 20 ani
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Trombocitemia Esentiala (TE)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
TROMBOCITEMIA
ESENTIALA
TE

Clinic: -varsta: 50 70 ani, B/F = 1

- ~ 2/3 asimptomatici
- simptomatici:
- Tromboze:
a) manifestari vaso-oclusive ale microcirculatiei:
eritromelalgie
accidente ischemice cerebrale tranzitorii
b) tromboze arteriale a. splenica atrofie
c) tromboze venoase v. splenica

- Hemoragii :
a) trombopatie
b) tromboza + infarct hemoragic

- sangerari cutaneo-mucoase, post-operatorii,

post-ingestie de Aspirina
- splina +/-
TE
Hematologie:
Tr > 600.000 1.200.000/mmc
L ( moderat) < 30.000/mmc, FL Mc+/- Ba
Er normocromie hipocromie (sangerari)
(Er. in semn de tras la tinta, corpi Jolly, Ebl = atrofie spenica)
MO: hipercelulara, Mgk (gramezi), Fe +
 Trombocitozelor secundare
Hemoragii acute

Status post-splenectomie

Hiposplenism

Boli maligne

Boli inflamatorii cronice

Infectii cronice

Anemii hemolitice

Anemia feripriva

Medicamente

Rebound dupa refacerea unei trombocitopenii

Efort fizic
 CRITERII DE DG. PROPUSE PENTRU TE
(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Nr. de trombocite > 600.000/mmc ( cel putin doua luni)

A2. Mutatie JAK2 castigata

B1. Fara cauze de trombocitoza reactiva (probe inflamatorii normale)

B2. Fara evidenta de deficit de fier ( HSM in Mcf. prezenta si VEM = N )
B3. Fara evidenta de PV ( Ht < media nivelului normal sau
MEr = N cu rezerve de Fier = N )
B4. Fara evidenta de LMC ( fara cromozom Ph sau rearanjare bcr/abl )
B5. Fara evidenta de mielofibroza ( fara fibroza colagenica si
</= 2 fibroza reticulinica - scara 0-4 )
B6. Fara evidenta de SMD (fara displazie semnificativa,
fara anomalii citogenetice sugestive de SMD)

TE = A1 + A2 + B3 6 ( TE V617F + )
A1 + B1 6 ( TE V617F - )
TE
TE

Evolutie: LA, MMM, PV

Tratament:
Trombocitofereza,
Hyo, BUS, 32P
IFN
Anagrelide ! Aspirina !

DMS: 10ani
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Trombocitemia Esentiala (TE)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
METAPLAZIE MIELOIDA
CU MIELOFIBROZA
MFI
MMM: evolutie
Faza de proliferare=> insuficienta medulara
1=> 15 ani

MMM : tratament
Substitutie ME
Androgeni
Interferon
Anagrelida
Thalidomida