 Homozigot = Gene alele identice (normale N- NN

sau anormale A - AA),

 Heterozigot = Gene alele diferite (NA)

 Gena şi caracterul care se manifestă la heterozigoţi

= DOMINANTE.

 Gena şi caracterul care se manifestă numai în stare

homozigotă = RECESIVE
 Ereditatea AD

 Notarea alelelor: Genotip Fenotip

A – alela dominantă
AA – homozigot bolnav
(patologică) dominant
a – alela recesivă Aa – heterozigot bolnav
(normală) dominant
aa – homozigot sănătos
recesiv
Genotipurile parentale Genotipul Raportul de
descendenţilor segregare fenotipică
la descendenţi

AA x AA  4 AA 4 homozigoţi dominanţi 100% bolnavi

AA x Aa  2 AA + 2 Aa 2 homozigoţi dominanţi 100% bolnavi

+2 heterozigoţi
dominanţi

AA x aa  4 Aa 4 heterozigoţi dominanţi 100% bolnavi

Aa x Aa  1 homozigot dominant + 75% bolnavi

1 AA + 2 Aa + 1aa 2 heterozigoţi dominanţi 25% sănătoşi
+1 homozigot recesiv

Aa x aa  2 Aa + 2 aa 2 heterozigoţi dominanţi 50% bolnavi

+2 homozigoţi recesivi 50% sănătoşi

aa x aa  4 aa 4 homozigoţi recesivi 100% sănătoşi

 Ereditatea AD
 Transmitere verticală şi continuă,
 Doi părinţi sănătoşi nu au copii bolnavi (cu excepţia
mutaţiei de novo);
- Rudele sănătoase nu transmit boala (atenţie la penetranţă
incompletă şi debut tardiv);
 Doi părinţi bolnavi pot avea copii sănătoşi (Aa+Aa)
Aa x Aa  1 AA + 2 Aa + 1aa
 Ereditatea AD
 În general un părinte este afectat,
 Un părinte afectat poate avea şi copii sănătoşi,
 Ambele sexe sunt egal afectate;
 Riscul de recurenţă variază între 50 - 100%;
 Frecvent se întâlneşte:
- penetranţa incompletă,
- expresivitatea clinică variabilă.
 Ereditatea AD - excepţii
 Neomutaţii spontane germinale
 în gametogeneză (predominant paternă),

 Mutaţii dominante în forma homozigotă

 Atentie la formele severe!!!

 Mozaicismul germinal
 Mai mulţi copii afectaţi din părinţi sănătoşi,

 Penetranţa redusă,

 Expresivitatea variabilă.
 Penetranţa
 Probabilitatea unei gene mutante de a se manifesta
fenotipic (indiferent de intensitate).
 Frecvenţa cu care gena dominantă produce efecte
decelabile la heterozigoţi.
 Noţiune cantitativă
 Penetranţă completă
 toţi purtătorii genei manifestă boala
 Penetranţă incompletă sau redusă
 Non penetranţa.
 Penetranţă

 boli cu penetranţă
incompletă:
 Brahidactilia,
 Camptodactilia,
 Cataracta,
 Anoftalmia,
 Microoftalmia.
 Expresivitate

 Gradul (intensitatea sau severitatea) de

manifestare clinică a unei gene mutante şi
penetrante la bolnavii din aceiaşi familie sau în
familii diferite

 Noţiune calitativă.

 Afectează gene dominante cu efecte multiple

 Expresivitatea variabilă
 Interesează:
 Spectrul de manifestare a simptomelor
 Vârsta de debut,

 Intensitatea exprimării,

 Limitarea manifestării la pacienţii de un anumit sex.

 Exemple de boli cu transmitere
AD
 Neurofibromatoza,
 Boala Huntigton,
 Osteogeneza imperfecta,
 Sindromul Marfan,
 Acondroplazia,
 ADPKD
 Hipercolesterolemia familială
 Exemple de caractere cu
transmitere AD

 Polidactilia,
 Brahidactilia,
 Ectrodactilia,
 Camptodactilie,
 Prognatismul.
 Charles V (1500-1558)
Leopold I (1640-1705)

Philip IV (1605-1665)

Charles II (1661-1700)
Ectrodactilia
Camptodactilie
transmitere AD
 Genetica
 transmiterea autozomal-dominantă;

? ?
 Choreea Huntington
Boală neurologică degenerativă, progresivă,
caracterizată printr-un sindrom extrapiramidal,
însoţit de tulburări psihice ce evoluează spre
demenţă.

Boala se transmite autozomal dominant şi este determinată

de mutaţii dinamice ale genei HD pentru huntingtină.

Prevalenţa bolii în populaţia europeană este de

circa 1:20.000 de persoane.
 Patogenia
 Gena HD codează proteina huntingtina cu funcţii
puţin elucidate.

Se presupune, că această proteină e implicată în:

 acetilarea histonelor (în celulele bolnavilor HD a fost
identificată dereglarea acetilării histonelor H3 şi H4);
 producerea receptorilor pentru serotonina (la bolnavii HD
numărul receptorilor de serotonină în nucleii caudaţi
diminuează cu 50%);
 apoptoza neuronilor, ceea ce duce la degenerarea lor (în
celulele bolnavilor e prezent un număr mare de caspaze 8
şi 9 şi cit c, implicaţi în apoptoză).
 •PATOGENIE:

HD rezultă în urma degradării

celulelor creierului (neuroni) în
anumite arii ale encefalului.

Sunt afectaţi:
- ganglionii bazali -
structurile din profunzimea
encefalului;
- responsabili de mişcările
coordonative;
- Partea periferică a encefalului
- cruciale pentru:
* gîndire;
* percepţie;
* memorie.
 •GENA HUNTINGTON= gena
HD
 pe crs 4p16.3.
 localizată între markerii DAS127 şi DAS180;
 lungimea în genom = 200kb;
 formată din 67 exoni;
 conţine repetiţiile trinucleotidice CAG;

Structura:
 la capătul 5’ la nivelul exonului 1 în genă este o
secvenţă (CAG)n;
 o genă normală – 7-36 repetiţii;
 CAG codifică acidul glutamic;
 mai multe triplete CAG formează un lanţ de
glutamine ce codifică polyglutamina (poly E);
 o genă mutantă – 36-121 repetiţii.
 • FUNCŢIILE genei HD

Nivel molecular:
- sinteza proteinei HD;

Nivel celular:
- direcţionează livrarea veziculelor (cu un
conţinut molecular important) în exteriorul
celulei;

Nivel de organism:
- mişcări controlate;
- capacităţi intelecuale.
•PROTEINA NORMALĂ = huntingtina (htt)

- o polyglutamină cu o lungime de cca 36 glutamine produce o proteină

citoplasmatică – huntingtina;
- localizarea – în citoplasma celulelor;
- prezenţa: * pe toată suprafaţa encefalului;
* în ţesuturile periferice;

Funcţia htt:
Nivel molecular:
- efect anti-apoptotic protector în celulă;
- este implicată în traficul vezicular la interacţiunea cu H1T1 (clatrina
legată cu proteină);
Nivel celular:
- menţinerea vitalităţii celulei;
- împiedică apoptoza prematură;
Nivel de organism:
- dezvoltarea corectă a encefalului.
 •PROTEINA MUTANTĂ = mhtt
- o polyE mai lungă de 40 triplete formează huntingtina mutantă
(mhtt);
- localizare – în nucleu;

Efectele mhtt:
- afectează expresia unui set de gene implicate în funcţionarea
neuronilor şi a striatumului;
- se acumulează agregate în citoplasmă şi în nucleii neuronilor de
la nivelul neostriatului => modificări consecutive al
receptorilor;
- duce la moartea celulelor ce nu urmează calea apoptotică.
 •GENETICA PATOLOGIEI:

Procesarea mhtt va genera sinteza unui fragment

amino-terminal care se transferă în nucleu şi o
porţiune carboxi-terminală care rămîne în
citoplasmă.
*în nucleu se transportă totodată şi alte proteine
întregi.
Generarea fragmentelor amino-terminale şi corpurile
de incluziune vor coincide cu activitatea toxică
mărită în celule.
În acelaşi timp (a) extensia repetiţiilor CAG poate
cauza pierderea funcţiei proteinei mutante şi/sau (b)
proteina mutantă poate avea un efect negativ
asupra proteinei normale.
 Expansiunea CAG expansiunea
tractului poliglutamic din structura huntingtinei
mutaţia cu cîştig de funcţie.
 Huntingtina mutantă duce la acumulări a unor
agregate în citoplasma şi nucleii neuronilor, ce
implică modificarea neuroreceptorilor şi are ca
rezultat moartea neuronală.
 Afectarea: nucleii bazali, putamen,
cortex.
 Cauza HD sunt mutaţiile trinucleotidice
(dinamice) (CAG)n

Numărul de repetiţii
Alele normale 10-26
Premutaţii (pînă la mutaţii 27-35
complete în cursul
gametogenezei)
Penetranţa redusă 36-41
Debut la adult 40-45
Debut la copil >60
 Simptomatologia (expresia la nivel
fenotipic a genei)
 Coreea (din greaca “ horea”=dans):
 apariţia unor tulburări neurologice motorii (mişcări forţate
(coreice), începînd cu faţa şi predominînd la nivelul mîinilor;
rigiditate, akinezie, uneori - epilepsie),
 tulburări cognitive şi de personalitate (impulsivitate,
agresivitate, depresia, deficienţa intelectuală).
 În stadiile avansate - tulburări motorii severe, afectînd şi
mersul, caşexia, tulburări de somn, demenţa şi mutism.
 La nivel anatomic se atestă atrofia nucleului caudat,
afecţiunile cortexului cerebral, dereglarea funcţiilor
neuromediatorilor.
 • SIMPTOMATOLOGIA:

În stadiile iniţiale:
* tulburări neurologice motorii;
* tulburări de personalitate;
* tulburări emoţionale;
* pierderi de memorie;

În stadiile avansate:
* tulburări motorii severe;
* pierdere ponderală;
* tulburări de somn;
* demenţă;
* mutism.

!!! Indivizii ce suferă de boala Huntington, de obicei supravieţuiesc 12 - 25 de

ani din momentul manifestării primelor simptome.
 • DIAGNOSTIC:
Investigaţii imagistice:
- tomografie computerizată (CT);
- imaginile rezonanţei magnetice (MRI) – oferă imagini
pentru studierea structurii encefalului;

Genetic:
- Analiza genealogică – agregare familială;

Molecular:
- PCR – determinarea expansiunii CAG din gena HD.
 • SOLUŢII DE PREVENIRE:

 Testarea a 12 markeri
polimorfici ce ajută la
indentificarea (cu o sondă
numită G8) un polimorfism al
enzimei de restricţie Hind III
care produce, pentru locusul
D4S10, patru alele diferite,
asociate cu gena HD =>
depistarea presimptoamtică a
bolii Huntington;
 Pronostic
 De obicei, decesul survine peste 10 - 17-30 de ani (vîrsta
medie a decedaţilor– 55 de ani).
 Boala manifestă penetranţa dependentă de vîrstă. În
medie, primele semne apar la 25-45 (după altă sursă: 37-
40) de ani.

Naştere 0%
30 de ani 25%
40 de ani 50%
70 de ani 100%
 •TIP TRANSMITERE:

 Autosomal dominantă;
 Instabilitatea genei este
legată de
spermatogeneză;
 Penetranţă completă
dependentă de vîrstă;

!!! Vîrsta de debut şi severitatea

patologiei sunt direct
proporţionale cu mărimea
expansiunii.
 - un părinte cu mutaţia în gena HD are şansa
ca 50% din descendenţi sa fie infectaţi:

!!! Indivizii care moştenesc o alelă mutantă de la tată au

risc mai mare de a dezvolta forme de boala de debut
juvenil.
 Există variaţii considerabile ale simptomatologiei HD. Astfel
Scwach (1994), efectuînd studiul asupra 110 de pacienţi a
atestat :
 Depresia – la 39%;
 Schizofrenia – la 20%;
 Schimbări ale personalităţii – la 92%.
Lovestone (1996), studiind o familie cu 5 membri afectaţi de
HD, a costatat la 2 dintre ei o varietate a coreii fără dereglări
motorii.
Behan şi Bone (1977) au atestat cazul coreii Huntington fără
demenţă.
Wolf (1989) a depistat cazul mutaţiei de novo a genei HD (riscul
teoretic e de 1:10 mln gameţi (0,1-10%), e mai frecventă în
gametogeneza masculină).
 Fenomenul de anticipaţie
 Transmiterea mutaţiilor dinamice, din care face parte şi cauza
HD, în succesiunea generaţiilor se însoţeştecu un risc de
amplificare a numărului de repetiţii trinucleotidice, ceea ce
determină fenomenul de anticipaţie - agravarea simtomelor din
generaţie în generaţie.
 Este mai mare, în cazul genei HD, în gametogeneza masculină,
ceea ce explică efectul patern (indivizii ce moştenesc alela
mutantă de la tata au un risc mai mare de a dezvolta forme de
boală cu debut juvenil (80% de cazuri severe).
 În 1970, Barbeau a evidenţiat cazul unic al efectului matern.
 Efectul de anticipaţie

Debut: 67 ani;
Mort: 91 ani.

Debut:
40 ani;
Mort:50 ani.

Debut: 16 ani;
Mort: 30 ani.
 Efectul patern

29 ani

8 ani 8 ani
(mort la 10 ani)
 În cazul HD se atestă efectele heterogenităţii de
locus – sunt prezente bolile cu simtomatica
asemănătoare celei ale HD. (HDL=Huntington
desease like) :
 HDL1 (cauzată de repetarea a 8 octapeptizi de
pe crs 20p12-pter);
 HDL2 ( 50 de repetiţii CAG/GTG);
 HDL3 (legată de aberaţiile genei de pe crs
4p15.3).
 Diagnosticul:
 Testarea prenatală
 Testarea presimptomatică
 Teste de confirmare (simptomatic, MRI, PET)
 Tratament
 În prezent nu există nici un tratament
curativ, se utilizează numai cel de suport şi
ameliorarea tulburărilor neurologice ţi
comportamentale ( vitamine B6, B1, C,
gimnastica curativă etc.).
 Psihocorecţia individualizată
 Recent au fost încercate metode operatorii.
 Cercetări:
 CoQ10
 Molecula C2-8
 Cisteamina
 Tratament chirurgical, celule-stem
-> rezultate insuficiente

A protein that "releases" BDNF BDNF (green) and clathrin

(red), a marker of BDNF-containing vesicles, are abundant
in the Golgi apparatus of neurons. (Image Credit: copyright
S. Humbert-F. Saudou/Institut Curie)
 • TRATAMENT:
Tratamentul Nu stopează evoluţia bolii,
însă poate ajuta pacientul să se simtă mai bine.

Medicamentele liniştesc sentimentele de depresie

şi de nelinişte.
- altele controlează mişcările involuntare.

Terapia fizică şi discuţiile ajută persoanele bolnave

de CH să ducă un mod de viaţa cît se poate de
normal.

Majoritatea medicamentelor ce sunt folosite de aceşti

pacienţi,
pot cauza efecte secundare:
- oboseală;
- insomnie;
- hiperexcitaţii.
 Sfat genetic
 probabilitatea mare de transmitere la
descendenţi;
 riscul de transmitere a mutaţiei complete e de
50%;
 purtătorii de premutaţii în cazul meiozei
masculine au riscul de expansiune de circa
3%.
 • Concluzii:

 Gena HD – crs 4p16.3;

 Boala Huntington este o boală genetică cu transmitere
AD;
 Vîrsta de debut şi severitatea patologiei sunt direct
proporţionale cu mărimea expansiunii (CAG)n;
 Fenomen mai frecvent în gametogeneza masculină;
 Indivizii care moştenesc o alelă mutantă de la tată au
risc mai mare de a dezvolta forme de boala de debut
juvenit.
 Indivizii ce suferă de boala Huntington, de obicei
supravieţuiesc 12 - 25 de ani din momentul
manifestării primelelor simptome;
 Tratamentul Nu stopează evoluţia bolii, însă poate ajuta
pacientul să se simtă mai bine.
 NEUROFIBROMATOZA TIP I
= MALADIA RECKLINGHAUSEN

În 1882, F. D. von
Recklinghausen (foto) a
descris pentru prima
datã caracteristicile
acestei boli, denumind-o
neurofibromatozã.
 DEFINIŢIE
Maladia Recklinghausen sau NF de tip I (NF1) este cea mai
frecventă dintre phacomatose (boală neuroectodermală)
cauzata de o anomalie a crs. 17 cu debutul manifestărilor
clinice cel mai des în adolescenţă.

NF de tip II (NF2) (neurofibromatoză centrală sau sindromul de

neurinom acustic bilateral) foarte rară, care este provocată de
mutaţii la nivelul crs. 22.
 Nf- rezultatul unei mutatii genetice.
 O persoana afectata de Nf 1 nu poate transmite NF 2
si viceversa.
 Boala fiind cauzată de o mutaţie de novo în gena
NF1
 Gena NF1 (350kb si 60 de exoni), localizată pe
cromosomul 17q codifică pentru neurofibromină, o
proteină care controlează proliferarea celulară şi
acţionează ca factor supresor tumoral.
 GENETICA
Modul de transmitere
 Neurofibromatoza de tip 1 este o boala autozomal dominantă care
se poate transmite la fiecare din copii cu risc de 50% indiferent de
sex. Circa 30 - 50 % din pacienţi prezintă manifestări neurologice.
Variabilitatea fenotipica a NF1 poate face necunoscută prezenta
antecedentelor.
NF1
 Identificată in 1990 la om, locallizată la nivelul regiunii
pericentromerice a bratului lung a crs. 17: 17q11.2.

Gena NF1
 Gena NF1 cu lungimea 350 kb d'ADN genomic. Este format din 60 exoni
separati prin introni cu talia ce variaza de la 60 - 40 000 perechi de baze azotate.
 Ea inglobeaza 3 alte gene : EVI2A, EVI2B si OMGP (Olidodendrocyte Myelin
GlycoProtein) care sunt localizate in intron 27b si care sunt transcrise in sensul
invers a genei NF1. O pseudogena AK3 (Adenylate Kinase 3), situata in intronul
37, este orientata in acelasi sens ca si NF1.
Rolul biologic al neurofibrominei
 Gena NF1 codeaza o proteina citoplasmatică:
neurofibromina.
Rolul tumoral al genei NF1
 Gena NF1 este o gena supresoare a tumorilor.
Indivizii care posedă mutaţii la nivelul NF1
au predispunere la dezvoltarea tumorilor.
 Frecvenţa:
NF1 –afectează 1,5 milioane de persoane ( 1:3000) , NF-2 1:50-100000.
Vîrsta şi debutul:
NF1 corespunde unei maladii în evoluţie, unele semne clinice sunt prezente la naştere, iar altele apar
progresiv o dată cu vîrsta.
Sexul
 Barbaţii si femeile sunt afectateîin aceeaşi proporţie.
 Sarcina

Nu exista un risc crescut de pre-eclampsie, de

naştere prematură, de retard în crestere, de HTA, de
fetuşi morţi la mamele afectate de NF1.

 Cezariana este o indicaţie pentru pacientele cu NF1,

de altfel survin complicaţii (neurofibroame pelviene,
anomalii ale oaselor, feocromocitom).
 Raspîndirea neurofibroamelor cutanate în număr şi
dimensiuni nu variază în funcţie de sarcină.
 NEUROFIBROMATOSA TIP I
= RECKLINGHAUSEN

 Gena NF1=> neurofibromina = regulator al

cresterii si diferentierii.

Gravitatea poate varia:

- citeva pete café au lait
- scolioza
- retard mental
- tumori cerebrale etc..
Neurofibroame dermo-epidermice

Imagine originala Von Recklinghausen in 1882

A) Petele café-au-lait (TCL) sunt repartizate pe suprafaţa
corpului şi orientează precoce diagnosticul.

 Pentru a diagnostica maladia Recklinghausen:

la adulţi - dimensiunea mai mare de 1,5 cm,
la copii - 0,5 cm.
 Numărul - mai mult de 6 pete.
 Sunt prezente in 99% cazuri, şi poate să aibă dimensiuni
variabile de la 1 mm la 50 cm.
 La biopsia acestor pete se evidentiază densitate crescută a
celulelor, ce contin pigment –melanina. Numarul
melanocitelor este normal.
 NEUROFIBROMATOZA TIP I
RECKLINGHAUSEN

(TCL)

pete café au lait (TCL)

éphélides axillaire
 B) neurofibromele sunt de 4
tipuri:

 Cutanată
 Subcutanată
 Nevromul plexiform
 Neurofibroame plexiforme difuze
 neurofibroamele

neurofibroame dermo-epidermice

neurofibroame plexiforme

Pete café au lait

 NF1 a fetei
Cel mai mare NF al fetei
"Elephant man"
c) Complicaţii neurologice

 Retard mental mai mult sau mai puţin

pronunţat;
 Cefalee;
 Prurit;
 Dureri abdominale;
 Simptome de focar;
 Simptome de afectare a nervilor cranieni etc.
scolioză pronunţată NF1
 MANIFESTĂRI OCULARE
a) Uveea
 Nodulii Sakurai-Lisch
Semn pathognomonic al afectiunii si corespunde melanocitelor grupate
cu celulele gliale. Depistate in 95% cazuri.
 b) Nevrom plexiform al pleoapei superioare
 Aceasta tumoare pe rebordul palpebral provoacă ptoza.
 c) Gliomul nervului optic
 tumoare prezenta pe nervul optic ce cauzează perderea
vederii la ochiul afectat.

Chiasma optică – mărită

in dimensiuni, Calcificari
msi zone de opalescenta
la nivelul globului drept,
Kist arachnoidian

d) Alte patologii
Îngrosarea nervului intracornean, unghiul irido-
cornean patologic, hemangiom retinian.
Neurofibromatoza tip 2 (NF2)
- Este de două ori mai rară comparativ cu NF1;

- Incidenţa 1 : 2000 n-n;

- Se manifestă prin neurinoame şi schwannome şi

provoacă tumori ale SNC

- Este transmisă autosomal dominant

- 50% sunt mutaţii “de novo”.

 CRITERII DE DIAGNOSTIC:
 Minim şase pete café au lait de mimim 5 mm diametru pentru
pacienţii cu vârsta sub 10 ani şi minim 15 mm în diametru pentru
pacienţii mai mari de 10 ani
 Două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un
neurofibrom plexiform
 Pete freckling în regiunea axilară şi inghinală
 Gliom optic
 Doi sau mai mulţi noduli Lisch (hamartoame iriene)
 Leziuni osoase distincte-displazie sfenoidă, pseudoartroză tibială
 O rudă de grad I afectată de neurofibromatoză periferică
 Diagnosticul clinic pozitiv trebuie urmat de evaluări seriate:
 Istoricul familial, urmărind atent trăsături de NF1
Radiografii de torace, craniu, coloană vertebrală
Evaluarea oftamologică; Examinarea neurospihologică
Examinarea RMN a orbitei şi cerebrală
Electroencefalogramă; Audiogramă
CRITERII DE DIAGNOSTIC NF 2
 TRATAMENTUL

Nu există un tratament specific pentru această

patologie ci doar pentru ameliorarea complicaţiilor:
- Distrucţia neurofibroamelor cutanate cu laser-
coagulare;
- Înlăturarea pe cale chirurgicală a neurofibroamelor
plexiforme dacă devin masive şi jenante;
- Corecţia deformaţiilor coloanei-vertebrale;
- Glaucomul depistat se va opera;
- Tratamentul complicaţiilor implică o decizie
multidisciplinară ţinînd cont de specificitatea
patologiei.
 afecţiune ereditară monogenică, autozomal-dominantă,
caracterizată prin afectarea preponderentă a ţesutului
conjunctiv, având o mare variabilitate clinică şi
manifestări pleiotrope, însoţite de dereglări ale sistemului
scheletic, manifestări cardiovasculare şi oculare.
 incidenţa - 1 la 5000 de indivizi.
 mutaţii în gena FBN1 localizată pe
cromozomul 15 banda 15q 21.1;
 FBN1 codifică glicoproteina numită fibrilina 1,
esenţială pentru formarea corespunzătoare a
matricei extracelulare, încluzând biogeneza şi
menţinerea fibrelor elastice din structura
normală a ţesutului conjunctiv.
În matrice moleculele fibrilinei 1 şi a altor
proteine formează microfibrilii, aceştea din
urmă devenind o parte a fibrelor elastice, care
penetrază în piele, ligamente şi vasele
sangvine.
• Mutaţiile FBN1 sunt foarte variate (peste 500 de mutaţii
diferite) şi produc boala printr-un fenomen de dominanţă
negativă (la heterozigoţi An, fibrilina modificată produsă de
gena A inhibă formarea de microfibrile, deşi gena n codifică
o fibrilina normală). Produsul genei alterate antagonizează
produsul genei normale.

• Circa 20% din cazuri sunt cauzate

de mutaţii noi “de novo”.

• Unele mutaţii produc sindroame

înrudite cu SM: arahnodactilia familială,
fenotipul MASS (de la mitral, aorta,
skeletal, skin), ectopia de cristalin AD.
 Manifestări scheletale:
talie înaltă, membrele superioare şi
inferioare extrem de lungi,
arahnodactilie, facies alungit,
hipermobilitate articulară, deformări ale
coloanei vertebrale şi ale cutiei toracice
(pectus carinatum sau excavatum);
 Arahnodactilie
1. semnul Walker - al încheieturii mîinii,
2. semnul Steinberg – al policelui.
 Manifestări cardiovasculare –
dilataţia aortică, prolapsul de
valvă mitrală, aneurism de aortă,
aritmii ventriculare şi
supraventriculare;

 Manifestări oculare - luxaţie de

cristalin, cornee aplatizată,
lungime axială crescută a globului
ocular, cataractă, glaucom.

 Afectarea pielii – vergeturi, hernii.

 Investigaţii paraclinice
 Electrocardiograma este investigaţia de primă intenţie
pentru evidenţierea anomaliilor cardiace, putând arăta
inversarea undelor T (în prolapsul de valvă mitrală),
anomalii de conducere, aritmii, deviere axială stângă (în
caz de cardiomegalie).
 Investigaţiile imagistice pot fi utile pentru susţinerea
diagnosticului:
Radiografiile standard evidenţiază modificarile scheletice.
Examenul computer tomografic poate arăta protruzia
acetabulară.
Studiile de rezonanţă magnetică sunt utile pentru ectazia
durală şi protruzia acetabulară.
 Prin ultrasonografia oculară se pot măsura axele globului
ocular.
 O serie de alte afecţiuni autozomal-dominante,
asociate cu mutaţii în gena FBN1, au fenotip similar
sindromului Marfan:
 Sindromul de prolaps de valvă mitrală (cu sau fără modificări
scheletice);
 Fenotipul MASS - miopie, prolaps de valvă mitrală, dilatare
aortică moderată şi nonprogresivă, modificări scheletice
nespecifice;
 Homocistinuria - modificări scheletice caracteristice
sindromului Marfan, însoţite de deficienţă mentală;
 Ectopia de cristalin familială;
 Sindromul Shprintzen Goldberg - modificări scheletice şi
cardiace tipice sindromului Marfan asociate cu
craniostenoza.
 Sinonime: bolile ereditare ale ţesutului conjunctiv,
colagenopatiile ereditare.
 reprezintă un grup de patologii ereditare,
monogenice, determinate de mutaţii în
genele responsabile de sinteza şi
metabolismul colagenului,
 pot avea manifestări severe,
 sunt relativ frecvente şi suficient înţelese
la nivel molecular pentru a asigura
paradigme utile pentru un număr de boli
asociate.
Structura colagenului
Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Colagen I COL1A1, COL1A2 Oase, dinţi Osteogeneza imperfectă AD
COL1A1, COL1A2 Piele, ligamente s. Ehlers-Danlos, tip VII
COL1A2 Piele, ligamente, inimă s. Ehlers-Danlos, f. cardio-valvulară
Colagen II COL 2A1 Cartilaj, ochi Displazia spondiloepifizală, AD
acondrogeneza, sindr. Stickler
Colagen III COL3A1 tip IVAD Vasele sanguine s. Ehlers-Danlos, tip IV AD
Colagen IV COL4A1, COL4A3, Rinichii, pielea, Angiopatia ereditară, s. Alport, AD
COL4A4, COL4A5, membrana bazală hematuria familială benignă, AR, AD
COL4A6 sindromul Alport X-lincat
Colagen V COL5A1, COL5A2 Pielea, articulaţiile s. Ehlers-Danlos, tip I, II AD
Colagen VI COL6A1, Muşchii Miopatia Bethlem, distrofia AD
COL6A2COL6A3 musculară congenitală Ullrich AR
Colagen COL7A1 Pielea, joncţiunile Epidermoliza buloasă distrofică AD, AR
VII desmal-epidermale
Colagen COL8A2 Corneea Distrofia corneală Fuchs AD AD
VIII
Colagen IX COL9A1, COL9A2 Cartilaj Displazia epifizală multiplă, AD
COL9A3, COL9A1 Sindr. Stickler autozomal-recesiv AR
Colagen X COL10A1 Cartilaj, placa de creşte Condrodisplazia metafizară Schmid AD
Colagen XI COL11A1, COL11A2 Cartilaj, ochi Sindromul Stickler, sindr. Marschall AD, AR
COL11A2 Urechi Displazia otospondilomegaepifizară AD, AR
Vertijii
Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Decorin DCN Corneea Distrofia corneală stromală AD
ereditară
Elastin ELN Arterele, pielea Stenoza aortală supravalvulară, AD,
Cutis laxa AD
Fibrilin 1 FBN1 Scheletul, ochii, sist. Sindr. Marfan, ectopia lentis, AD
cardiovascular sindr. Shprintzen-Golberg,
sindr. Weill-Marchesani
Fibrilin 2 FBN2 Scheletul Arahnodactilia contracturală AD
Fibronectina FN1 Rinichii Glomerulopatia ereditară AD
Fibulin 4 FBLN4 Pielea Cutis laxa AD, AR
Fibulin 5 FBLN5 Ochii Degenerarea maculară senilă AD
FBLN5 Pielea Cutis laxa AD, AR
Laminin LAMA2, Muşchii, Pielea, Distrofia musculară congenitală, AR
LAMA3, Joncţ. dermal- Epidermoliza buloasă AR
LAMB3, epiderm, Sindromul Pierson
LAMC2 Rinichii, ochii
Matrilin 3 MATN3 Cartilaj Displazia epifizală multiplă AD
Perlecan HSPG2 Cartilaj, membrana Sindr. Schwartz-Jampel, displazia AR
bazală disegmentală tip Silverman-
Handmaker
Tenaschin XB TNXB Piele Sindromul Ehlers-Danlos, tip III AD
 reprezintă un grup heterogen de boli ereditare ale
ţesutului conjunctiv cauzate de mutaţii ale genelor care
specifică diferite tipuri de colagen (I, III, V, etc), caracterizat
prin hiperextensibilitatea pielii, hipermobilitate articulară şi
fragilitate tisulară.

 incidenţa patologiei - 1: 5000 şi 1: 50000.

 Modul de transmitere:
Sunt descrise trei tipuri de transmitere ereditară a SED.

Transmiterea

Autozomal X-lincată Autozomal

Dominantă recesivă Recesivă

În unele cazuri, anamneza familială este negativă,

putând fi vorba de o mutaţie izolată, “de novo”, produsă
spontan şi care va putea fi ulterior transmisă
descendenţilor după tipul mendelian.
Sindromul Ehlers-Danlos se caracterizează prin:
1. heterogenitate genetică:
 heterogenitate de locus (crs 1, 2, 5, 7, 9, 17, X)

 heterogenitate alelică (substituţii, deleţii,

inversii etc.)

2. Penetranţă incompletă

3. Expresivitate variabilă
(EDS se manifestă diferit la
diferite persoane, în
dependenţă de mutaţie).
Clasificarea Villefranche a sindromului Ehlers-
Danlos (a.1997) diferenţiază 6 tipuri :

Clasic
tip I - II (gravis şi mitis)

Hipermobil Vascular
tip III tip IV

Cifoscoliotic Artrocalasis Dermatosparaxis

tip VI tip VII (A/B) tip VII C

Mai mult din 90% din pacienţi au fie forma clasică, fie hipermobilă.
 Sindromul Ehlers-Danlos
NOMENCL PROTEINA GENA MUTANTA LOCUS IN
TIPUL SED ATURA MUTANTA CROMOSOM
VECHE

CLASIC TIP I-II COLAGEN V COL5A1 9q34.2-34.3

(AD) COL5A2 2q31
HIPERMOBIL TIP III COLAGEN III COL3A1 NECUNOSCUT

VASCULAR ТIP IV COLAGEN III COL3A1 2q31

CIFOSCOLIOTIC ТIP VI DEFICIT DE PLOD1 1p36.3-36.2

(AR) LIZILHIDROX
ILAZA
ARTROCALASIS ТIP VII A\B COLAGEN I COL1A1 17q31-22.5
(AD) COL1A2 7q22.1
DERMATOSPARAX ТIP VIIC N- ADAMST2 5q23-24
(AR) PROTEINAZA
IS
Genetica SED, tip IV

gena: COL3A1
Locus

2q31 (2q31-q32.3)
 Tipul genei : codificatoare de proteină
(colagen, tipul III, alpha 1 ),
 Tipul de transmitere: autozomal dominant,
 Lungimea: 38.373 baze.
 Funcţia genei COL3A1:
 La nivel molecular : codifică colagenul fibrilar tip III.
Colagenul tip III intră în componenţa:
 pielii,

 organelor cavitare,

 sistemului vascular.

 Astfel la nivel de organism se asigură :

 rezistenţa,

 elasticitatea,

 activitatea normală a ţesutului conjunctiv din

structura vaselor sanguine şi organelor cavitare.
 Compararea genei normale şi mutantă

Normal Patologic
-Nivel molecular: Sinteza -Nivel molecular: Sinteza
colagenului de tip III colagenului de tip III – defect
-Nivel celular: Formarea ţesutului -Nivel celular: Formarea
conjunctiv normal tesutului conjunctiv anormal
-Nivel de organism: Formarea -Nivel de organism:
unui organism sănătos. Manifestarea sindromul
Ehlers-Danlos, tip IV.
 Mutaţiile la nivelul genei COL3A1

180
165
160
140
120 108
100
80
60 38
40
20 14 4
1
0
Substituţii Deleţii Inversii Mutaţii de Inserţii Total
splicing
 Consecinţele mutaţiilor
La nivel molecular:
 Substituţia nucleotidelor (cel mai des a Gly),
 fibroblaştii sintetizează o cantitate diminuată de
colagen III,
 se sintetizează 2 tipuri de col III
 normal
 anormal

 proteina migrează încet în soluţie,

 rezistenţă termică scăzută.
•La nivel celular-tisular
 •La nivel
organismic –
manifestări clinice
(afectare
multisistemică)
 Tipul de
Tipul Forma Manifestări caracterisitce Mutaţia Locusul
transmitere
Proprietăţi clasice severe,
-pielea hiperextensibilă, Tipul V colagen
-hipermobilitatea articulară, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
I Clasică (gravă)
-fragilitatea tisulară, dominant Tipul V colagen 2q31
-cicatrizare dificilă şi îndelungată a (COL5A2)
plăgilor.

Tipul V colagen
Clasică Proprietăţi clasice, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
II
(medie) doar că, cu o expresie mai lejeră. dominant Tipul V colagen 2q31
(COL5A2)

-Laxitatearticulară acccentuată, autozomal Probabil Alela potenţiala

III Hipermobilă
-schimbări minime la nivelul pielii. dominant heterogenic pentru tipul IV

Rupturi severe la nivelul

Vascualar -vaselor, autozomal Tipul III colagen
IV 2q31
/ echimiotică -tractului digestiv, dominant (COL3A1)
-uterului.

V X-linkat Similar tipului II X-recesiv ═ X

Probleme oculare serioase:
-rupturi retiniene,
-microcornea,
autosomal Lysyl hydroxylase
VI Ocular/scoliotică -miopie, 1p36.3-36.2
recesiv (unele)
Altele:
-scolioză
-hipotonie neonatală.
 Tipul de
Tipul Forma Manifestări caracterisitce Mutaţia Locusul
transmitere

Arthrochalasis - Hiperlaxitate articulară cu multiple A: Colagen

tipurile VIIA şi
Deficienţă de luxaţii congenintale, (COL1A1) 17q31-22.5
VII VIIB -autozomal
protează pentru - statură joasă, B: Colagen 7q22.1
dominant;
procolagen - micrognaţia (COL1A2)

tipul VIIC,
Dermatosparaxis ═ autosomal C: ADAMST2 5q23-q24
recesiv

- Proprietăţi clasice,
- multiple strii cutanate,
- probleme dentare autozomal Alela potenţială
VIII Peridontală ═
- pierderea dinţilor la o vârstă tânără, dominant pentru tipul IV
- peridontoză,
- pierderea oaselor alveolare.

IX Vacantă Vacant ═ ═ ═

-Tulburări de regenerarea ţesuturilor,

autozomal
X Disfibronectinică -Tulburări de coagulare a sângelui, ═ ═
recesiv
-Peteşii cutanate.
 Diagnosticul clinic
Trăsături comune pentru toate formele SED:

I. Manifestări cutanate
 Cutix laxa
(hiperextensibilitatea pielii);
 Textură moale şi catifelată;
 Escare atrofice ;
 Echimoze;
 Hemoragii frecvente;
 Cicatrizarea complicată şi
îndelungată a plăgilor
 II. Manifestări osteo-articulare

 Hiperlaxitate articulară
 Luxaţii şi subluxaţii chiar
până la dislocaţii ale şoldului;
 Entorse;
 Artrocaloze;
 Cifoscolioză;
 Hipotonie musculară;
 Picior plat etc.
 Teste diagnostice în SED

 apoziţia policelui în extensia spre antebraţ,

 apoziţia policelui în flexia spre antebraţ,

 dorsoflexiunea degetului mic >90º,

 dorsoflexiunea mâinii >90º,

 flexie completă înainte,

 semnul lui Metenier

(torsiunea pleoapei superioare),

 semnul lui Gorlin (atingerea

vârfului nasului cu vârful limbei).

 III. Manifestari oculare

 Cheratoconus;
 Sclere albastre;
 Subluxaţie de cristalin;
 Dezlipirea de retină.
Fragiliatate tisulară crescută
 Tipul VASCULAR
al sindromului Ehlers-Danlos (IV)
 Fragilitate a vaselor.
(Complicaţiile acestui tip sunt rupturile
vasculare sau un anevrism disecant de
aortă);
 Perforaţii intestinale;

 Rupturi uterine;

 25 % din pacienţi suferă de o

complicaţie gravă până la vârsta de 20
ani, iar 80 % până la 40 ani ;
 Riscul de deces în jurul vârstei de 48 ani
este de cca. 50 %.
 Diagnostic
 Clinic - aspectul fenotipic,
 Morfologic – biopsie cutanată, pentru a determina care
tip al maladiei este implicat,
 Biochimic,
 Diagnostic prenatal: amniocenteza,
 Metode molecular-genetice: identificarea mutaţiilor
specifice la nivelul genelor colagenului.

Alte investigaţii:
 Ecocardiograma,
 Tomografia computerizată,
 Angiografia.
 Profilaxia
I. Profilaxia primară:
Consultul medico-genetic, aprecierea riscului genetic.
 Alimentaţie sănătoasă;
 Evitarea factorilor teratogeni periconcepţional;
 Administrarea de complexe vitaminice (vit.C) şi acid folic
înainte de concepere cu 3 luni, şi pe parcursul primului
trimestru de sarcină;
II. Profilaxia secundară:
Consultul medico-genetic – pentru a stabili diagnosticul şi
prognosticul naşterii unui copil cu SED;
III. Profilaxia terţiară.
 colagen
Osteogeneza imperfecta
reuneşte un grup de afecţiuni
monogenice cauzate de mutaţii în
genele COL1A1 şi COL1A2
Sclere “albastre”
(responsabile de sinteza
procolagenului tip I) şi care se
manifestă prin: fragilitatea oaselor,
sclere albastre, hipoacuzie
fracturi în OI
progresivă, dentiţie defectivă şi
retard al creşterii.
Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor fragile
este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice.
Frecvenţa bolii este de 1:10000 – 1:20000.
Modul de transmitere: autozomal dominant (85-90%
cazuri), autozomal-recesiv, mutaţii “de novo”.
 Aspecte genetice
OI este determinată de mutaţii în genele COL1A1,
COL1A2, responsabile de sinteza procolagenului tip I.
Moleculele de procolagen tip I sunt alcătuite din două lanţuri
alfa1(I), codificat de gena COL1A1 de pe cromosomul 17, şi un
lanţ alfa2 (II) codificat de gena COL1A2 de pe cromosomul 7.
Alte mutaţii: LEPRE1 (leprecan), CRTAP (proteina
cartilaj asociată).

COL1A1 17q21-22 COL1A2 7q21-22

 Diagnosticul clinic
I. Manifestări scheletale:
 Susceptibilitate crescută la
fracturi – fragilitate osoasă
excesivă cu fracturi
nontraumatice;
 Deformaţii osoase: cifoscolioză,
torace “în butoi”, coxa valga,
macrocefalie, faţa “triunghiulară”,
platispondilie.
 Nanism disproporţional.
II. Manifestări extrascheletale:
 Sclere albastre
 Dentinogeneză imperfectă
 Hipoacuzie progresivă
 Laxitate ligamentară
 Slăbiciune musculară
 Insufucienţă cardiopulmonară
 Nefrolitiază
Tabloul clinic se caracterizează printr-o
expresivitate variabilă a manifestărilor clinice de la
deces intrauterin a fătului până la simptome minime.
 Clasificarea Sillence (1979, 2002, 2007) descrie 8 tipuri de OI.
 Pentru toate tipurile de OI este caracteristică osteopenia şi
tendinţa spre o deformare progresivă a oaselor.

Tipurile 1-5 - cauzate de mutaţii cu mod de transmitere AD

 Tipul 1 (maladia Lobstein) este cea mai usoară formă a
bolii şi este, de asemenea, şi cea mai frecvent întâlnită.
 Tipul 2 - forma letală, deseori duce la deces în primul
an de viaţă sau chiar din perioada intrauterină.
 Tipul 3 - forma gravă. Cei afectaţi au o sperantă de
viată scurtă, necesitând deplasarea în scaunul cu rotile.
 Tipul 4 este de gravitate medie. Bolnavii au o speranţă
de viaţă relativ satisfăcătoare.
Tipurile 6-8 rezultă ca urmare a mutaţiilor AR şi sunt de
gravitate medie-gravă.
 Diagnostic
 Clinic – manifestări fenotipice caracteristice (OI poate fi
uneori dificil de diagnosticat).
 Formele grave pot fi diagnosticate prenatal prin examen
ecografic sau imediat postnatal datorită fracturilor frecvente.
 Formele moderate sunt adesea târziu diagnosticate, prin
acumularea unui număr mare de fracturi cu deformări
evidente ale oaselor şi retard statural.
 Examinările radiografice ale oaselor lungi evidenţiază
fracturile, calusurile vicioase postfractură şi osteoporoza.
 Consultul medico-genetic, testarea genetică (diagnosticarea
molecular-genetică), diagnosticul prenatal al OI.
 Bibliografie:
1. Cemortan I., Capcelea S., Ţaranov L., Amoaşii D. Curs de biologie moleculară. 2000
2. Covic M., Ştefănescu D., Sandovici I. Genetica Medicală, 2011
3. Gorduza E. V. Compendiu de genetică umană şi medicală. Iaşi, 2007
4. Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-Mureş, 2013
5. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău, 2013
6. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa, 2006
7. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. Пер с
англ. Москва, 2011
8. Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и медико-генетическое
консультирование. Атлас-справочник. Изд. 3-е дополн. Москва, 2007

http://genetica.meduniver.com/
http://www.britannica.com/EBchecked/topic/720739/connective-tissue-disease
http://www.ctds.info/connective_disorders1.html
http://www.scientific.ru/journal/
http://sifxpert.net/glava-13/page/29/
http://www.medscape.org/viewarticle/744153
http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4295/
http://medicalplanet.su/Patfiz/59.html